MX2014001756A - Compuesto de sal y polimorfo de pirazolopirimidinona, y composición farmacéutica que lo contiene, método de preparación y uso del mismo. - Google Patents

Compuesto de sal y polimorfo de pirazolopirimidinona, y composición farmacéutica que lo contiene, método de preparación y uso del mismo.

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Guanghui Tian
Jin Suo
Xiangrui Jiang
Zheng Liu
Xiaojun Yang
Zhu Xie
Xianguo Zhao
Weiliang Zhu
Hualiang Jiang
Jingshan Shen
Zhen Wang
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevas sales de pirazolopirimidona representada por la fórmula (I), y su polimorfo, solvato, hidrato, dehidrato, co-cristalización, anhidro farmacéuticamente aceptable o forma amorfa, las composiciones farmacéuticas, y una forma de dosis unitaria farmacéutica que contiene las mismas, en donde x representa ácidos orgánicos o inorgánicos, preferiblemente ácido maleico, ácido succínico, ácido metanosulfórico, ácido clorhídrico, etc. La invención se refiere, además, a co-cristales o complejos de compuestos de pirazolopirimidinona y compuestos farmacéuticos que la contienen. La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación, su uso y preparación farmacéutica que contiene sus sales o formas cristalinas.

Description

COMPUESTO DE SAL Y POLIMORFO DE PIRAZOLOPIRIMIDINONA, Y COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE LO CONTIENE, MÉTODO DE PREPARACIÓN Y USO DEL MISMO Campo Técnico La presente invención se refiere a una sal y polimorfo de l-metil-5- { 2-propoxi-5- [ [ 1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il)etil] aminosulfonil ] fenil } -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [ 4 , 3-d] pirimidin-7-ona (compuesto Z), las composiciones farmacéuticas que contienen el mismo, el método para la preparación de diversas sales y polimorfos y el uso de los mismos en la preparación de una composición farmacéutica .
Antecedentes de la Invención Se divulga el uso de una clase de derivados de pirazolo [4, 3-d] irimidina-7-ona como inhibidores cGMP-específicos de la fosfodiesterasa para tratar la disfunción eréctil en la solicitud internacional O94/28902 (CN1124926A) . Después, en el documento WO02/27848 (CN1325398T) , se divulga otra clase de derivados de pirazolo [ 4 , 3-d] pirimidina-7-ona que tienen una potente actividad inhibitoria de la fosfodiesterasa tipo V (PDE5) , que se puede utilizar para el tratamiento de las enfermedades relevantes a las enzimas PDE.
Una serie de compuestos con actividad inhibitoria contra PDE5 son divulgados en la solicitud internacional WO2007056955, que presentan una gran actividad y selectividad para la enzima PDE5 en la prueba de detección in vitro de los inhibidores de la enzima y en los que se incluye el compuesto l-metil-5- { 2-propoxi-5- [ [ 1-metil-l- ( 2-pirrolidin-l-il ) etil] aminosulfonil ] fenil } -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [ , 3-d] pirimidin-7-ona (compuesto Z, en el ejemplo 80 en WO2007056955 ) representado por la siguiente fórmula: Compuesto Z Sin embargo, el compuesto se degradará de forma significativa a alta temperatura y en presencia de luz brillante, y tiene mala estabilidad química. Por lo tanto, es particularmente importante desarrollar una forma estable del complejo Z. Por otra parte, el compuesto tiene desventaja con mala solubilidad en agua y es difícil de ser disuelto, lo que causará un impacto negativo en el proceso de la preparación farmacéutica. Por otro lado, el compuesto en si tiene un olor acre, que tiene también un impacto negativo en la aplicación de productos farmacéuticos para los humanos. Por lo tanto, el objeto de la invención es el de desarrollar una forma de compuesto Z adecuada para preparar el medicamento, que debe tener una buena estabilidad y alta solubilidad en agua, baja higroscopicidad, sin olor acre y asi sucesivamente.
Las propiedades físicas de los compuestos farmacéuticos y sus sales, así como de sus cristales y amorfos, tienen un mayor impacto sobre la biodisponibilidad de los fármacos, la pureza de la sustancia activa, la prescripción de las preparaciones, etc., por lo que en el desarrollo farmacéutico, es necesario estudiar qué tipo de sales, formas cristalinas y amorfos de los compuestos son los mejores para ser como una fármaco. Es decir, debido a que las propiedades físicas mencionadas dependen de las características de los diversos compuestos, generalmente es difícil predecir las sales farmacéuticamente aceptables, los cristales y la amorfosidad de las sustancias originales que tienenbuenas propiedades; por lo tanto existe una continua necesidad de estudiar una variedad de compuestos.
Por lo tanto, un objeto de la invención es proporcionar distintas sales, cristales y amorfosidades del compuesto Z. Además, otro objeto de la invención es proporcionar cristales y aitiorfosidades de los compuestos (I) · Con base en el estudio más exhaustivo sobre la síntesis y la separación de diversas sales y cristales del complejo Z, y el trabajo de investigación de las propiedades físicas y químicas de los mismos, los presentes inventores encuentran las formas de sales, cristales y solvatos del compuesto de Z con excelentes propiedades físicas, que pueden ser utilizadas como materia prima para medicina directamente o para productos intermedios para la fabricación de materias primas farmacéuticas, completando así la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una nueva sal de l-metil-5-{2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil } -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [ , 3-d] pirimidin-7-ona (compuesto Z), y su polimorfo, solvato, hidrato, dehidrato, co-cristal, anhidro farmacéuticamente aceptable, o su forma amorfa, las composiciones farmacéuticas y una forma de dosis farmacéutica unitaria que contiene el mismo. La invención se refiere además a co-cristales o complejos de l-metil-5- { 2-propoxi-5- [ [1-metil-l- ( 2-pirrolidin-l- il ) etil ] aminosulfonil] fenil } -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [ 4 , 3-d] pirimidin-7-ona y composiciones farmacéuticas que contienen el mismo. La presente invención también se refiere a un procedimiento para la elaboración del mismo.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, un objeto de la presente invención es proporcionar una sal del compuesto l-metil-5- { 2-propoxi-5-[ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil ] fenil} -3-propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo [4, 3-d] pirimidin-7-ona y su forma de cocristalización, con una alta estabilidad, baja absorción de humedad, alta pureza, y más fácilmente formulado en el proceso farmacéutico.
De acuerdo con uno de los aspectos de la presente invención, otro objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I) (es decir, las sales de adición de ácido del compuesto 1-metil-5-{ 2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il ) etil] aminosulfonil ] fenil } -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [4 , 3-d] pirimidin-7-ona y X ácido), y su polimorfo, solvato, hidrato, dehidrato, co-cristal, anhidro farmacéuticamente aceptable, o su forma amorfa.
(I) En donde, X incluye, pero no se limita a, ácidos orgánicos o inorgánicos. Por ejemplo, el ácido orgánico incluye, pero no se limita a, ácido maleico, ácido succinico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido ftálico, ácido metanosulfórico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácidol,5-naftalenodisulfónico, ácido camfánico, ácido canforsulfónico, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido láctico, ácido glucónico, ácido de vitamina C, ácido gálico, ácido mandélico, ácido mélico, ácido sórbico, ácido trifluoroacético, taurina, alta taurina, ácido 2-hidroxi-etil sulfónico, ácido cinámico. El ácido inorgánico incluye, pero no se limita a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido perclórico; y el ácido próctico similar.
En donde, X es preferentemente seleccionada del grupo que consiste de un ácido orgánico, ácido clorhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico.
X es más preferentemente seleccionada del grupo que comprende ácido maleico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido metanosulfórico, ácido clorhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico.
X es más preferiblemente ácido maleico o ácido succínico .
El compuesto más preferiblemente representado por la fórmula (I) es la forma cristalina A del maleato del compuesto Z.
El término "sal" que se describe en este documento incluye las sales farmacéuticamente aceptables y sales farmacéuticamente no aceptables. Las sales farmacéuticamente no aceptables no son preferibles para ser administradas al paciente, sin embargo, se pueden utilizar para proporcionar los productos intermedios farmacéuticos y la forma farmacéutica del fármaco a granel.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" o "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales preparadas mediante el uso de diferentes ácidos farmacéuticamente aceptables. Las sales incluyen, pero no se limitan a, sales orgánicas y sales inorgánicas, de preferencia, que son las sales del ácido maleico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido metanosulfórico, ácido clorhídrico, ácido nítrico o ácido sulfúrico, y más preferiblemente las sales de ácido maleico o de ácido succínico.
Otra modalidad de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y las formas de dosis que contienen una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto l-metil-5- { 2-propoxi-5- [ [ 1-metil-1- ( 2-pirrolidin-l-il ) etil ] aminosulfonil ] fenil } -3-propil- 1, 6-dihidro-7H-pirazólo [4 , 3-d] pirimidin-7-ona (compuesto Z), y su polimorfo, solvato, hidrato, dehidrato, co-cristal, anhidro farmacéuticamente aceptable, o su forma amorfa .
Opcionalmente, el la sal de adición de ácido de l-metil-5- { 2-propoxi-5- [ [ 1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil } -3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo [4, 3-d] irimidin-7-ona (compuesto Z) , puede absorber humedad para formar un hidrato con agua planar al colocarlo en el aire o por recristalización. Dichas sales de adición de ácido que contienen humedad aún se incluyen en la presente invención.
El disolvente en "solvato" en la presente invención puede ser cualquier disolvente que se utilice en la fabricación de las sales y la cristalización y no está particularmente limitado. En concreto, por ejemplo, el solvato puede ser hidratado, alcoholato, solvato de acetona o solvato de tolueno, y preferiblemente hidrato o alcohólate .
Otra modalidad de la presente invención se refiere al método de preparación de las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis que contienen una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto l-metil-5-{ 2-propoxi-5- [ [ 1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil } -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [4 , 3-d] pirimidin-7-ona (compuesto Z), y su polimorfo, solvato, hidrato, dehidrato, co-cristal, anhidro farmacéuticamente aceptable, o su forma amorfa. El método de preparación es el siguiente: 1. Método de preparación de la sal de l-metil-5-{2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil} -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [4 , 3-d]pirimidin-7-ona (compuesto representado por la fórmula I) Haciendo referencia al Ejemplo de Preparción 80 de WO2007056955, se prepara el compuesto l-metil-5- { 2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il ) etil ] aminosulfonil ] fenil } -3-propil-l , 6-dihidro-7H- pirazolo [ 4 , 3-d] pirimidin-7-ona (Compuesto Z) . El compuesto representado por la fórmula (I) puede ser preparado como la sal al reaccionar el correspondiente ácido con el compuesto Z, el método de la presente invención es el siguiente: Método I : 1) Disolver el compuesto Z en un primer disolvente para formar una solución a; 2) Disolver el ácido X correspondiente en un segundo disolvente para formar una solución b; 3) Agregar la solución a a la solución b, o agregar la solución b a la solución a, con el fin de obtener una solución mixta, y, a continuación, separar la sal del compuesto Z de la solución mezclada (es decir, un compuesto representado por la fórmula I); Método II: 1) Disolver el compuesto Z en un primer disolvente para formar una solución a; 2) Agregar el ácido X correspondiente directamente a la solución a, y, a continuación, separar la sal del compuesto Z de la solución (es decir, un compuesto representado por la fórmula I); Método III: 1) Disolver el ácido X correspondiente en un segundo disolvente para formar una solución b; 2) Agregar el compuesto Z directamente a la solución b, y, a continuación, separar la sal del compuesto Z de la solución (es decir, un compuesto representado por la fórmula I ) ; En el método descrito anteriormente, el primero y el segundo disolventes pueden ser seleccionados de manera independiente cada uno de agua, disolvente no acuoso o disolvente mezclado de los mismos, más en particular, se incluyen agua, alcoholes, éteres, ésteres, hidrocarburos, cetonas. El primero y el segundo disolventes se pueden seleccionar independientemente cada uno de uno o más de agua; ésteres (tales como acetato de etilo, acetato de metilo, propilo acetato, acetato de butilo, formiato de metilo, formiato de etilo, formiato de propilo, formiato de butilo) ; los alcoholes (tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, etilenglicol, propilen glicol); éteres (por ejemplo, éter dietilico y dipropil éter, diisopropil éter, éter de petróleo, etilen glicol monometil éter, éter monoetilico de etilenglicol, etilenglicol monopropil éter, dimetil éter glicol de etileno, glicol de etileno, éter dietilico, propilen glicol monometil éter, éter monoetilico glicol de propilen glicol, dimetil éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, dietilenglicol dimetil éter) ; cetonas (tales como acetona, butanona, N-metilpirrolidona, dietil cetona) ; hidrocarburos (como n-pentano, n-hexano, heptano) ; hidrocarburos aromáticos (como tolueno, benceno, xileno, clorobenceno, diclorobenceno) ; alquilógenos (tales como cloruro de metileno, cloroformo o 1, 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono) ; ácidos (ácido acético, ácido propiónico) ; y nitrilos (como acetonitrilo, propionitrilo) .
La definición del ácido correspondiente es la misma que la definición de X en la fórmula (I) .
La temperatura de reacción puede variar de acuerdo a los reactivos o solventes, etc., y es generalmente de-20 °C a 200 °C, preferiblemente de 0 °C a 100 °C.
El tiempo de reacción no está limitado y por lo general es de 10 minutos a 10 horas. 2. Método de preparación de diferentes formas cristalinas del complejo Z (Compuesto representado por la fórmula I) Otro aspecto de la presente invención proporciona un polimorfo y solvato de la sal del Complejo Z (compuesto representado por la fórmula I) y su método de preparación. En el mencionado método, la semilla de cristal puede añadirse como sea necesario en el proceso. La "semilla de cristal" en este documento se refiere a la "semilla" del compuesto representado por la fórmula (I) o un material de cristal casero del compuesto representado por la fórmula (I), que se usa para inducir la cristalización.
Método I 1) Disolver el compuesto Z en un tercer disolvente para formar una solución C; 2) Disolver el ácido X correspondiente en un cuarto disolvente para formar una solución D; 3) Agregar la solución C en la solución D, o agregar la solución D a la solución C, o agregar el ácido X correspondiente directamente a la solución C, con el fin de obtener una solución mezclada E; 4) Opcionalmente, agregar un quinto disolvente a la solución mezclada E; 5) Precipitar el cristal objetivo al detener, agitar o añadir la semilla de cristal correspondiente a la solución preparada en el paso 4); Método II 1) Disolver la sal del compuesto Z (compuesto representado por la fórmula (I) en el tercer disolvente para formar la solución F; 2) Opcionalmente, agregar el quinto disolvente a la solución F; 3) Precipitar el cristal objetivo al detener, agitar o añadir la semilla de cristal correspondiente a la solución preparada en el paso 2); Método III 1) Suspender la sal del compuesto Z (compuesto representado por la fórmula (I) en el tercer disolvente para formar la solución G; 2) Opcionalmente, agregar el quinto disolvente a la solución G; 3) Precipitar el cristal objetivo al calentar, agitar y enfriar la solución obtenida, o al agregar la semilla de cristal a la solución preparada en el paso 2); En donde, el tercer disolvente, el cuarto disolvente y el quinto disolvente pueden ser iguales o diferentes. Y las definiciones del tercero, cuarto y quinto disolventes son las mismas que los del primero y segundo disolventes anteriores. El rango de la temperatura de reacción es el mismo que para preparar la sal del compuesto Z (compuesto representado por la fórmula I) .
En particular, el método preferido para preparar la forma cristalina A del maleato del compuesto Z es el siguiente : El Compuesto Z es suspendido en alcohol y se calienta a 65°C, a continuación, un equivalente de ácido maleico se añade al mismo, y la mezcla se calienta a temperatura de 65°C de 0.5 a 3 horas. Opcionalmente, se agrega carbón activo para realizar la decoloración. Y a la solución de filtrado resultante se le permite detenerse o agitarse a temperatura ambiente para precipitar el solido, después de eso, el sólido precipitado es aislado, es decir una forma cristalina del maleato del compuesto Z, el cual puede ser aislado de la mezcla de reacción por medios convencionales . 3. Caracterización del tipo cristalino de la sal del compuesto Z (compuesto representado por la fórmula I) en el polimorfo En general, el ángulo de difracción (2T) en la difracción en polvo de rayos-X puede tener una desviación de ± 0.2°. Por lo tanto, los siguientes valores del ángulo de difracción se deben entender como que incluyen un amplio rango que contiene una desviación de ± 0.2°. En consecuencia, la presente invención incluye no sólo los cristales que son idénticamente consistentes con los picos de la difracción en polvo de rayos-X (ángulo de dif acción) , sino también los cristales consistentes con el pico (ángulo de difracción) con una desviación de ± 0.2°. (1) Caracterización de la forma cristalina del maleato del compuesto Z La presente invención proporciona una forma cristalina A del maleato del compuesto Z.
Los datos de espectro DSC (Figura 1) de la forma cristalina A del maleato del compuesto Z son los siguientes : El valor inicial (inicio) = 166.164 ± 1°C, valor pico (pico) = 168.166 ± 1°C.
El punto de fusión de la forma cristalina del maleato del compuesto Z es entre 162 ± 2°C y 163 ± 2°C.
Los datos del patrón de la difracción en polvo de rayos-X (ver figura 2) de la forma cristalina A del maleato del compuesto Z son los siguientes (Tabla 1) : el ángulo de difracción 2T es usado para expresar la difracción en polvo de rayos X, en la cual la forma cristalina tiene picos de difracción de 6.30°±0.2°, 20.18°+0.2°, 22.30°±0.2° y 24.02°±0.2°.
Tabla 1 : Datos de difracción en polvo de rayos-X de la forma cristalina A del maleato del compuesto Z (2) Caracterización de la forma amorfa del maleato del compuesto Z La presente invención proporciona una forma amorfa dle maletao del compuesto Z, cuyo patrón de difracción en polvo de rayos-X se muestra en la Figura 3. (3) Caracterización de la forma cristalina I del succinato del compuesto Z La presente invención proporciona una forma cristalina I del succinato del compuesto Z.
Los datos de espectro DSC (Figura 4) del succinato del compuesto Z son los siguientes: El valor inicial (inicio) = 151.214 ± 1°C, valor pico (pico) = 154.166 ± 1°C.
El punto de fusión de la forma cristalina I del succinato del compuesto Z es entre 148 ± 2°C y 149 ± 2°C.
Los datos del patrón de la difracción en polvo de rayos-X (ver figura 5) de la forma cristalina I del succinato del compuesto Z son los siguientes (Tabla 2) : el ángulo de difracción 2T es usado para expresar la difracción en polvo de rayos X, en la cual la forma cristalina tiene picos de difracción en 6.42°±0.2°, 8.00°±0.2°, 18.34°±0.2° y 24.56°±0.2°.
Tabla 2 : Datos de difracción en polvo de rayos-X de la forma cristalina I del succinato del compuesto Z (4) Caracterización de la forma amorfa I del metanosulfonato del compuesto Z La presente invención proporciona la forma cristalina I del metanosulfonato del compuesto Z.
Los datos del patrón de la difracción en polvo de rayos-X (ver figura 6) de la forma cristalina I del metanosulfonato del compuesto Z son los siguientes (Tabla 3) : el ángulo de difracción 2T es usado para expresar la difracción en polvo de rayos X, en la cual la forma cristalina tiene picos de difracción en 6.62°±0.2°, 17.94°±0.2°, 22.24°± 0.2° y 26.45° ±0.2°.
Tabla 3 : Datos de difracción en polvo de rayos-X de la forma cristalina I del metanosul onato del compuesto Z (5) Caracterización de la forma cristalina I del clorhidrato del compuesto Z La presente invención proporciona una forma cristalina I del clorhidrato del compuesto Z.
Los datos de espectro DSC (Figura 7) de la forma cristalina I del clorhidrato del compuesto Z son los siguientes : Pico 1: El valor inicial (inicio) = 137.331 ± 1°C, valor pico (pico) = 143.000 ± 1°C.
Pico 2: El valor inicial (inicio) = 197.891 ± 1°C, valor pico (pico) = 201.333 + 1°C.
Los datos del patrón de la difracción en polvo de rayos-X (ver figura 8) de la forma cristalina I del clorhidrato del compuesto Z son los siguientes (Tabla 4): el ángulo de difracción 2T es usado para expresar la difracción en polvo de rayos X, en la cual la forma cristalina tiene picos de difracción de 7.21°±0.2°, 8.05°±0.2°, 12.44°±0.2° y 16.32°±0.2°.
Tabla 4 : Datos de difracción en polvo de rayos-X de la forma cristalina I del clorhidrato del compuesto Z (6) Caracterización de la forma cristalina II del clorhidrato del compuesto Z La presente invención proporciona una forma cristalina II del clorhidrato del compuesto Z.
Los datos de espectro DSC (Figura 9) de la forma cristalina II del clorhidrato del compuesto Z son los siguientes : El valor inicial (inicio) = 194.168 + 1°C, valor pico (pico) = 196.000 + 1°C.
Los datos del patrón de la difracción en polvo de rayos-X (ver figura 10) de la forma cristalina II del clorhidrato del compuesto Z son los siguientes (Tabla 5) : el ángulo de difracción 2T es usado para expresar la difracción en polvo de rayos X, en la cual la forma cristalina tiene picos de difracción de 6.21°±0.2°, 19.28°±0.2°, 20.79°±0.2° y 24.45°±0.2°.
Tabla 5 : Datos de difracción en polvo de rayos-X de la forma cristalina II del clorhidrato del compuesto Z (7) Caracterización de la forma cristalina III del clorhidrato del compuesto Z La presente invención proporciona una forma cristalina III del clorhidrato del compuesto Z.
Los datos de espectro DSC (Figura 11) de la forma cristalina III del clorhidrato del compuesto Z son los siguientes : El valor inicial (inicio) = 180.978 ± 1°C, valor pico (pico) = 182.666 + 1°C.
Los datos del patrón de la difracción en polvo de rayos-X (ver figura 12) de la forma cristalina III del clorhidrato del compuesto Z son los siguientes (Tabla 6) : el ángulo de difracción 2T es usado para expresar la difracción en polvo de rayos X, en la cual la forma cristalina tiene picos de difracción de 7.22°±0.2°, 16.64°±0.2°, 24.86°±0.2° y 25.48°±0.2°.
Tabla 6: Datos de difracción en polvo de rayos-X de la forma cristalina III del clorhidrato del compuesto Z (8) Caracterización de la forma cristalina IV del clorhidrato del compuesto Z La presente invención proporciona una forma cristalina IV del clorhidrato del compuesto Z.
Los datos de espectro DSC (Figura 13) de la forma cristalina IV del clorhidrato del compuesto Z son los siguientes : El valor inicial (inicio) = 180.050 ± 1°C, valor pico (pico) = 184.333 + 1°C.
El valor inicial (inicio) = 196.715 ± 1°C, valor pico (pico) = 199.333 ± 1°C.
Los datos del patrón de la difracción en polvo de rayos-X (ver figura 14) de la forma cristalina IV del clorhidrato del compuesto Z son los siguientes (Tabla 7): el ángulo de difracción 2T es usado para expresar la difracción en polvo de rayos X, en la cual la forma cristalina tiene picos de difracción de 7.41°±0.2°, 7.64°±0.2°, 17.55°±0.2° y 25.83°±0.2°.
Tabla 7 : Datos de difracción en polvo de rayos-X de la forma cristalina IV del clorhidrato del compuesto Z De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos representados por la fórmula (I) y sus accesorios farmacéuticamente aceptables, preferiblemente una composición farmacéutica que comprende maleato, succinato, metanosulfonato, citrato, clorhidrato, sulfato del compuesto Z, más preferiblemente una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina A del maleato del compuesto Z que tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X que se muestra en la tabla 1.
Los accesorios pueden ser un excipiente, un aglutinante, un lubricante, un agente desintegrante, un agente colorante, un corrector, un agente emulsionante, un surfactante, un solubilizador , un agente de suspensión, un agente isotónico, un agente, un agente tamponador, conservantes, un antioxidante, un estabilizante, un acelerador de absorción y similares comúnmente utilizados en la técnica farmacéutica, y una combinación adecuada de los anteriores accesorios puede ser utilizada si es necesario .
Preferentemente, las sales del compuesto Z de la presente invención pueden ser formuladas con al menos un excipiente farmacéutico en la composición farmacéutica oral, cada dosis puede contener de 10 mg a 200 mg del ingrediente activo.
Cuando se prepara una composición sólida de tipo de tabletas, el principal ingrediente activo puede ser mezclado con un vehículo farmacéutico, tal como almidón, lactosa, estearato de magnesio, etc., o las tabletas pueden ser recubiertas con un recubrimiento de azúcar u otro material adecuado, o pueden ser tratadas de una manera para permitir que la tableta tenga una función de liberación prolongada o lenta, de manera que la tableta pueda liberar una cantidad predeterminada del ingrediente activo de forma continua .
O bien, una forma de dosis en cápsula puede ser obtenida por la mezcla del ingrediente activo con un diluyente y vertiendo la mezcla resultante en una cápsula.
Cuando se utilizan las sales de adición de ácido del compuesto Z (compuesto representado por la fórmula I) de la presente invención como agentes terapéuticos o medicamentos preventivos para tratar las enfermedades antes mencionadas, las mismas (o mezclada con excipiente o diluyente farmacológicamente aceptable, etc.) pueden administrarse por vía oral en forma de tabletas, cápsulas, gránulos, en polvo o en jarabe, etc., o pueden ser administradas por vía no oral, en la forma de inyección, polvo inyectable, aerosoles o supositorios.
Estas formulaciones pueden ser preparadas por los métodos convencionales.
La cantidad de medicina usada será diferente de acuerdo con el síntoma, edad, etc., por ejemplo, a un adulto puede administrársele de 1 a 7 veces en un plazo de uno a siete días de acuerdo con el síntoma, la dosis es de 0.01 mg a lOOOmg, y la forma de administración no está limitada .
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un uso del compuesto representado por la fórmula (I) en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de las enfermedades asociadas a la enzima PDE5. La enfermedad asociada con la enzima PDE5 es disfunción eréctil, hipertensión pulmonar, disfunción sexual femenina, el nacimiento prematuro, dismenorrea, hiperplasia benigna de próstata, obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia urinaria, angina inestable y variante, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal, aterosclerosis, enfermedad cerebrovascular , enfermedad vascular periférica, enfermedad de Raynaud, enfermedades inflamatorias, bronquitis, asma, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma o enfermedades que se caracterizan por trastornos de enterocinesia, etc.
Breve descripción de las Figuras Figura 1: gráfico de análisis térmico diferencial de maleato de l-metil-5- { 2-propoxi-5- [[ 1-metil-l- (2-pi rrol id~in-l- l)etil] aminosulfonil ] fenil } -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [4 , 3-d] irimidin-7-ona (forma cristalina A) ; Figura 2: patrón de difracción en polvo de rayos-X de maleato de l-metil-5- { 2-propoxi-5- [[ 1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il ) etil ] aminosulfonil ] fenil } -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [ 4 , 3-d] pirimidin-7-ona (forma cristalina A) ; Figura 3: patrón de difracción en polvo de rayos-X de maleato de l-metil-5- { 2-propoxi-5- [[ 1-metil-l- (2- pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil ] fenil } -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [4, 3-d] pirimidin-7-ona (amorfa) ; Figura 4: gráfico de análisis térmico diferencial de succinato de l-metil-5- { 2-propoxi-5- [[ 1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil ] fenil } -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [ 4 , 3-d] pirimidin-7-ona (forma cristalina I) ; I Figura 5: patrón de difracción en polvo de rayos-X de succinato de l-metil-5- { 2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil ] fenil } -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [4, 3-d] pirimidin-7-ona (forma cristalina I I) ; Figura 6: patrón de difracción en polvo de rayos-X de metanosulfonato de l-metil-5- { 2-propoxi-5- [[ 1-metil-l- (2 -pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil ] fenil } -3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo [ 4 , 3-d] irimidin-7-ona (forma cristalina I i); Figura 7: gráfico de análisis térmico diferencial de clorhidrato de l-metil-5- { 2-propoxi-5- [[ 1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil ] fenil } -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [ 4 , 3-d] pirimidin-7-ona (forma cristalina I) ; I Figura 8: patrón de difracción en polvo de rayos-X de clorhidrato de l-metil-5- { 2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil ] fenil } -3-propil-l , 6- dihidro-7H-pirazolo [ 4 , 3-d] pirimidin-7-ona (forma cristalina I D; Figura 9: gráfico de análisis térmico diferencial de clorhidrato de l-metil-5- { 2-propoxi-5- [ [ 1-metil-l- ( 2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil ] fenil } -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [ 4 , 3-d] pirimidin-7-ona (forma cristalina II); II Figura 10: patrón de difracción en polvo de rayos-X de clorhidrato de l-metil-5- { 2-propoxi-5- [ [1-metil-l-(2-pirrolidin-l-il)etil] aminosulfonil ] fenil } -3-propil- 1, 6-dihidro-7H-pirazólo [4 , 3-d] pirimidin-7-ona ( forma cristalina II II) ; Figura 11: gráfico de análisis térmico diferencial de clorhidrato de l-metil-5- { 2-propoxi-5- [[ 1-metil-1- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil ] fenil } -3-propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo [4 , 3-d] pirimidin-7-ona ( forma cristalina III III) ; Figura 12: patrón de difracción en polvo de rayos-X de clorhidrato de l-metil-5- { 2-propoxi-5- [[ 1-metil-1- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil ] fenil } -3-propil- 1 , 6-dihidro-7H-pirazólo [4 , 3-d] pirimidin-7-ona ( forma cristalina III III) ; Figura 13: gráfico de análisis térmico diferencial de clorhidrato de l-metil-5- { 2-propoxi-5- [ [1-metil-1- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil ] fenil} -3- propil-1 , 6-dihidro-7H-pirazólo [4 , 3-d] pirimidin-7 -ona ( forma cristalina IV) ; Figura 14: patrón de difracción en polvo de rayos-X de clorhidrato de l-metil-5- { 2-propoxi-5- [ [ 1-metil-l-(2-pirrolidin-l-il)etil] aminosulfonil ] fenil } -3-propil- 1 , 6-dihidro-7H-pirazolo [ 4 , 3-d] irimidin-7 -ona (forma cristalina IV) obtenida en el ejemplo 23; Figura 15: curva de tiempo-concentración plasmática después de la administración de l-metil-5- { 2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil } -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [ 4 , 3-d] irimidin-7-ona (básico) y sus diferentes sales; Figura 16: curva de tiempo-concentración plasmática después de la administración de l-metil-5- { 2-propoxi-5- [ [1-metil-l- ( 2-pirrolidin-l-il ) etil] aminosulfonil] fenil } -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [4 , 3-d] irimidin-7-ona (básico) y su clorhidrato; Figura 17: el efecto de maleato de l-metil-5- { 2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il ) etil ] aminosulfonil ] fenil } -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [ , 3-d] pirimidin-7-ona en la presión arterial pulmonar crónica en ratas por administración oral crónica; Figura 18: el efecto de maleato de l-metil-5- { 2-propoxi-5- [ [1-metil-l- ( 2-pirrolidin-l- il ) etil] aminosulfonil] fenil } -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [ 4 , 3-d] pirimidin-7-ona en la presión arterial pulmonar crónica en ratas por administración intravenosa única ; Figura 19: el efecto de farmacéutico de maleato de l-metil-5- { 2-propoxi-5- [ [1-metil-l- ( 2-pirrolidin-l-il ) etil ] aminosulfonil ] fenil } -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [ 4 , 3-d] pirimidin-7-ona en ratas ED; Figura 20: el efecto de farmacéutico de maleato de l-metil-5-{ 2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil } -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [ 4 , 3-d] pirimidin-7-ona en caninos ED; Efecto Técnico de la Invención El objeto de la presente invención consiste en encontrar una forma de tener un compuesto que tenga alta solubilidad, buena estabilidad, buen farmacocinética y adecuado para preparar medicamentos. En los siguientes experimentos, a menos que se indique lo contrario, la sal del compuesto Z (compuesto representado por la fórmula I) es adecuado para todas las formas cristalinas, cristal mezclado, sustancia amorfa y solvato del mismo.
Un aspecto de la presente invención es proporcionar la sal del compuesto Z, que tiene una gran estabilidad, solubilidad en el agua mejorada, sin mal olor y asi sucesivamente.
Otro aspecto de la invención es proporcionar una pluralidad de formas cristalinas de las distintas sales del compuesto Z. Las formas cristalinas tienen una menor absorción de humedad, buena estabilidad química, alta pureza, composición constante, etc. El método de preparación es sencillo y fácil de repetir y la muestra es fácil de almacenar.
Las mejores maneras La presente invención se ilustrará aún más con los siguientes ejemplos. Las siguientes modalidades de la presente invención pretenden ilustrar más específicamente la modalidad preferida de la presente invención y no deben entenderse como limitantes de la presente invención. Tanto la temperatura como el reactivo adoptados en los ejemplos siguientes pueden ser alternativamente sustituidos por la temperatura y el reactivo correspondientes descritos anteriormente para lograr el objeto de la presente invención .
En la siguiente modalidad, el punto de fusión se midió mediante medidor de punto de fusión WRR sin corrección de temperatura; el análisis elemental se llevó a cabo utilizando el instrumento Elementar Vario EL; el espectro de la resonancia magnética nuclear se midió utilizando espectrómetro de resonancia magnética nuclear Mercury-400 y Mercury-300 {Varían Company) ; los espectros de masas se midieron mediante espectrómetro de masas MAT-95 {Finnigan Corporation) ; el espectro infrarrojo se midió mediante espectrómetro de infrarrojos de tipo de transformación FTIR Fourier-6700 de United States Nicolet; el análisis térmico se llevó a cabo utilizando el aparato Pyris 1 DSC ( PERKIN-ELMER) ; la difracción de rayos X se llevó a cabo en difractómetro policristalino de objetivo giratorio Rígaku D/max-rB X o en difractómetro policristalino D8 ADVANCE X-RAY DIFFRACTOMETER.
Ejemplo 1: preparación de maleato de l-metil-5- {2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil} -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [4 , 3-d]pirimidin-7-ona 1-metil-5- { 2-propoxi-5- [ [1-metil-l- ( 2-pirrolidin-l-il)etil] aminosulfonil ] fenil } -3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo [ 4 , 3-d] pirimidin-7-ona (el complejo Z, el misma a continuación) (48.5 g, 0.094mol) fue suspendido en 500 mi de etanol anhidro y se calentó a 65°C para disolver la muestra, a continuación, se agregó ácido maleico (11.0 g, 0.095 mol), y la solución se calentóa 65°C durante 40 minutos. El carbón activo (2g) se añadió después de dejar enfriar ligeramente y la temperatura se mantuvo durante 30 minutos y, a continuación, el carbón activo se filtró y el filtrado obtenido se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos para un precipitado sólido. A continuación, el sólido se fue filtrado, secado durante 4 horas a 60°C para dar el compuesto principal como un sólido blanco (42g), rendimiento: 70.7 %, pureza: 99% (HPLC) . mp .162.5-163.3 °C. 1HRMN (CDC13) d: 0.99 (t, 3H) , 1.16 (t, 3H) , 1.80-1.86 (m, 2H) , 1.99-2.04 (m, 2H) , 2.12 (brs, 4H) , 2.84 (s, 3H) , 2.90 (t, 2H) , 3.00 (brs, 2H) , 3.42 (brs, 4H) , 3.85 (brs, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.26 (t, 2H) , 6.22 (s, 2H) , 7.20 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H) , 8.77 (d, 1H) , 10.89 (brs, 1H) , 12.60 (brs, 1H) . EI/MS: 516 (M + ) , 515 (M-l). IR (cnf1) : 3293.9, 2968.0, 2873.5, 1704.8, 1619.9, 1577.5, 1490.7, 1330.7, 1164.8, 966.2, 875.5, 578.5.
Análisis elemental: Ejemplo 2 : preparación de succinato de l-metil-5-{2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l- il) e'bil] aminosulfonil] fenil} -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [4 , 3-d]pirimidin-7-ona El compuesto Z básico (50g, 0.097mol) fue suspendido en 300ml de etanol anhidro y se calentó a 65°C para disolver la muestra, a continuación, se agregó ácido maleico (11.7g, 0.099mol), y la solución se calentó a 65°C durante 40 minutos. A continuación, el carbón activo (2g) se añadió después de enfriar ligeramente para llevar a cabo la decoloración y se mantuvo a esta temperatura durante 30 minutos. Después de eso, el carbón activo se filtró y el filtrado se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente para precipitar el sólido. El sólido precipitado se filtró y se secó durante 4 horas a 60°C para dar un sólido cristalino blanco como el compuesto principal (27g) , rendimiento: 44 %, pureza: 99.4% (HPLC) . mp .148.6-149.6 °C. ^"HRMN (CDC13) d: 1.00 (t, 3H) , 1.16 (t, 3H) , 1.81-1.88 (m, 2H) , 1.98-2.05 (brm, 6H) , 2.52 (s, 4H) , 2.85 (s, 3H ), 2.88 -2.93 (t, 2H), 3.21-3.28 (brm, 6H) , 3.34-3.36 (t, 2H) , 4.23-4.27 (t, 2H) , 4.27 (s, 3H) , 7.20 (d, 1H ), 7.86 (dd, 1H), 8.73 (d, 1H) , 11.00 (brs, 1H) . EI/MS: 515 (M-l) .
Ejemplo 3: preparación de metanosulfonato de 1-metil-5-{2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil} -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [ , 3-d]pirimidin-7-ona El compuesto básico Z (31g, 00.6 mol) fue suspendido en 200 mi de etanol anhidro y se añadieron 4 mi de ácido metanosulfónico en baño de hielo. Después de completar la adición, la mezcla obtenida fue aumentada a 60 ~ 70°C y agitada durante 30 minutos. A continuación, el carbón activo (2g) se añadió para realizar la decoloración. Después de eso, el carbón activo se filtró y el filtrado se concentró a un pequeño volumen bajo presión reducida. A continuación, 400 mi acetato de etilo se añadieron y se agitó durante 2 horas. El producto fue precipitado gradualmente y después el producto se filtró y se secó a 55°C para obtener el compuesto principal 27.5 g. mp : 178.9-179.3°C. XHRMN (CDC13) d: 1.00 (t, 3H) , 1.17 (t, 3H) , 1.81-1.90 (m, 2H) , 1.99-2.06 (m, 2H) , 2.12-2.20 (m, 4H) , 2.75 (s , 3H) , 2.91 (t, 2H) , 2.93 (s, 3H) , 2.96-3.02 (m, 2H) , 3.45-3.55 (m, 4H) , 3.89-3.94 (m, 2H) , 4.27 (s, 3H ), 4.24-4.29 (t, 2H) , 7.19 (d, 1H) , 7.87 (dd, 1H) , 8.79 (d, 1H), 11.02 (brs*2, 2H) . EI/MS: 515 (M-l) .
Análisis elemental: Ejemplo 4: preparación de citrato de l-metil-5-{2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil} -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [4 , 3-d]pirimidin-7-ona El compuesto básico Z (5.17 g, 0.01 mol) fue suspendido en 25ml de etanol anhidro, 2.14 g de ácido cítrico fueron agregados y, a continuación, la mezcla se calentó a 60~70°C y se agitó durante 30 minutos. Después de eso, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche, y luego el sólido blanco precipitado se filtró y secó a 55°C para dar el compuesto principal 4.5 g, rendimiento: 63.4 %. mp: 140° C 1HRMN (CDC13) d: 1.00 (t, 3H) , 1.16 (t, 3H), 1.81-1.88 (m, 2H) , 1.98-2.05 (m, 2H) , 2.12 (brm, 4H) , 2.52 (s, 4H ), 2.85 (s, 3H) , 2.93 (t, 2H) , 3.03-3.08 (brs, 2H) , 3.45-3.55 (brm, 4H) , 3.83 (brs, 2H) , 4.27 (s, 3H) , 4.23-4.27 (t, 2H) , 7.19 (d, 1H) , 7.86 (dd, 1H), 8.75 (d, 1H) , 10.89 (brs, 1H) , 11.80 (brs, 3H) . EI/MS: 515 (M-l) .
Ejemplo 5: preparación de citrato de l-metil-5- {2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] f nil } -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [4 , 3-d]pirimidin-7-ona El compuesto básico Z (5.17 g, 0.01 mol) fue disuelto en un solvente mezclado de 25ml de etanol anhidro y 5 mi de agua, 2.14 g de ácido cítrico fueron agregados y, a continuación, la mezcla se calentó a 60~70°C y se agitó durante 30 minutos. Después de eso, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche, después la semilla de cristal auto-fabricada se añadió para precipitar gradualmente el producto. El producto obtenido fue filtrado y secado a 55 °C para dar el compuesto principal 4.3 g.
Ejemplo 6: preparación de clorhidrato de 1-metil- 5-{2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil} -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [4 , 3-d]pirimidin-7-ona El compuesto Z básico (51.7 g, 0.1 mol) se agregó en acetonitrilo (200 mi) y después se añadieron 8.6 mi de ácido clorhídrico concentrado en agua helada. Después de que se completó la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante una hora. A continuación, el carbón activo (5g) se añadió para realizar la decoloración. La mezcla obtenida se filtró y el filtrado se enfrió a temperatura ambiente y se agitó para precipitar el producto gradualmente. El producto obtenido fue filtrado y secado a 55°C para dar 35g del compuesto principal como un sólido blanco, Rendimiento: 63.2 %. 1HRMN (CDC13) d: 1.01 (t, 3H) , 1.18 (t, 3H) , 1.81-1.88 (m, 2H) , 1.98-2.08 (q, 2H) , 2.10-2.25 (brm, 4H) , 2.91 (t , 2H), 2.95 (s, 3H) , 3.42 (brs, 2H) , 3.57-3.61 (brm, 2H), 3.84 (brs, 2H) , 4.27 (s, 3?) , 4.25-4.30 (t, 2?) , 7.19 (d, 1?) , 7.86 (dd, 1H) , 8.83 (d, 1H) , 10.84 (brs, 1H) , 12.57 (brs, 1H) . EI/MS: 515 (M-l).
Análisis elemental: Ejemplo 7: preparación de clorhidrato de 1-metil-5-{2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil}-3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [ , 3-d] irimidin-7-ona El compuesto Z básico (51.7 g, 0.1 mol) se suspendió en un disolvente mezclado de 400 mi de etanol anhidro y 10 mi de agua, 8.6 mi de ácido clorhídrico se añadieron en agua helada. Después de que se completó la adición, la mezcla se calentó a reflujo a 60°C durante 30 minutos. El carbón activo (5g) se añadió y se agitó durante 30 minutos. A continuación, la filtración se realizó para extraer el carbón activo. Algunos disolventes fueron eliminados por la concentración bajo presión reducida y, a continuación, 600ml de acetato de etilo se añadieron para precipitar el producto gradualmente. El producto obtenido fue filtrado y secado a 55°C para dar el compuesto principal 31g.
Ejemplo 8: preparación de sulfato de l-metil-5-{2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil} -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [4 , 3-d] pirimidin-7-ona El compuesto Z básico (5g) se disolvió en 19 mi de etanol anhidro y 0.5 mi de agua, después 0.7 mi de ácido sulfúrico concentrado se añadieron en baño de hielo, y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos, después se enfrió naturalmente a temperatura ambiente y se concentró a un pequeño volumen bajo presión reducida. A continuación, 30ml de acetato de etilo se añadieron para realizar la precipitación. El producto precipitado fue filtrado y secado a 55°C para dar 3.5g del producto. EI/MS: 515 (M-l) .
Análisis elemental: Ejemplo 9: preparación de 1/2 maleato de 1-metil-5-{2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil} -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [4 , 3-d]pirimidin-7-ona El compuesto Z básico (5.17g) fue suspendido en 19ml de etanol anhidro y lml de agua, después la suspensión se calentó a 60~70°C para disolver el compuesto. Se añadieron 0.59 G de ácido maleico, la mezcla se calentó durante 30 minutos más, enfriada naturalmente a temperatura ambiente y concentrada a un pequeño volumen bajo presión reducida. A continuación, 40ml de acetato de etilo se añadieron para precipitar el producto gradualmente. El producto precipitado fue filtrado y secado a 55°C para dar 4.6g del producto.
Ejemplo 10: preparación de 1/2 succinato de 1-metil-5- {2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil} -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [ , 3-d]pirimidin-7-ona El compuesto Z básico (5g) fue suspendido en 19ml de etanol anhidro y lml de agua, después la mezcla se calentó a 60-70 °C para disolver el compuesto. Se añadieron 0.59 G de ácido succinico, la mezcla se calentó durante 30 minutos más, enfriada naturalmente a temperatura ambiente y concentrada a un pequeño volumen bajo presión reducida. El producto se precipitó gradualmente y el product precipitado se filtra y seca a 55 OC, para obtener 2.1 del compuesto principal, mp: 130.5 ~ 136.6 °C.
Análisis elemental: Ejemplo 11: preparación de 1/3 citrato de 1-metil-5-{2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil } -3-propil-l , 6-dihidro-7H-p razolo [4 , 3-d]pirimidin-7-ona El compuesto Z básico (5g) fue añadido a 19ml de etanol anhidro y lml de agua, después la mezcla se calentó para disolver el compuesto. Y después se añadieron 0.69 g de ácido cítrico, la mezcla se calentó a 60°C durante 30 minutos más, enfriada naturalmente a temperatura ambiente y concentrada a un pequeño volumen bajo presión reducida. A continuación, 30ml de acetato de etilo se añadieron para precipitar el producto gradualmente. El producto precipitado fue filtrado y secado a 55°C para dar 4.0 g del compuesto principal, mp: 148°C.
Ejemplos 12 a 32: preparación de varias formas cristalinas de sales de l-metil-5-{2-propoxi-5- [ [1-metil-l-(2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil} -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [4 , 3-d]pirimidin-7-ona Método General: 0.5 a 1.5 g de sales de muestra del compuesto Z fueron disueltos en disolventes diversos (incluyendo solo disolvente y disolventes mezclados) y se les dejó reposar para precipitar. O las sales de muestra se suspendieron en un disolvente (incluyendo un solo disolvente y disolventes mezclados) y la suspensión fue agitada, opcionalmente añadida con otro disolvente si era necesario, para precipitar. El sólido precipitado fue filtrado y secado a 55 °C para dar el compuesto principal.
Ejemplo 12 : preparación de maleato de l-metil-5-{2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil} -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [4 , 3-d] irimidin-7-ona (forma cristalina A) El compuesto del ejemplo 1 fue disuelto en etanol, y se le dejó reposar para precipitar un cristal de aguja blanca. El cristal obtenido fue filtrado y secado para dar el compuesto principal, mp: El gráfico de DSC, 162.5-163.3 °C, se muestra en la figura 1, y el patrón de difracción en polvo de rayos-X se muestra en la figura 2.
Ejemplo 13: preparación de maleato del compuesto Z (forma cristalina A) El compuesto del ejemplo 1 fue disuelto en etanol y acetato de etilo se agregó para precipitar. La precipitación obtenida fue filtrada y secada para dar compuesto principal. Los datos de mp, gráfico de DSC y patrón de difracción en polvo de rayos-X fueron los mismos a los mostrados en el Ejemplo 12.
Ejemplo 14: preparación de maleato de l-metil-5- {2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil } -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [4 , 3-d]pirimidin-7-ona (forma cristalina A) El compuesto del ejemplo 1 fue disuelto en acetona por calentamiento, y se le dejó reposar para precipitar. La precipitación obtenida fue filtrada y secada para dar un cristal floculante como el compuesto principal. Los datos de mp, gráfico de DSC y patrón de difracción en polvo de rayos-X fueron los mismos a los mostrados en el Ejemplo 12.
Ejemplo 15: preparación de maleato del compuesto Z (forma cristalina A) El compuesto del Ejemplo 1 fue disuelto en dimetil éter etilenglicol por calentamiento, una pequeña cantidad de agua se añadió, y se le permitió reposar para precipitar un cristal de aguja blanca. La precipitación obtenida fue filtrada y secada para dar compuesto principal. Los datos de mp, gráfico de DSC y patrón de difracción en polvo de rayos-X fueron los mismos a los mostrados en el Ejemplo 12.
Ejemplo 16: preparación de maleato de l-metil-5-{2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil } -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (forma cristalina A) El compuesto del ejemplo 1 fue disuelto en isorporpanol por calentamiento, y se le dejó reposar para precipitar un cristal floculante blanco. La precipitación obtenida fue filtrada y secada para dar el compuesto principal. Los datos de mp, gráfico de DSC y patrón de difracción en polvo de rayos-X fueron los mismos a los mostrados en el Ejemplo 12.
Ejemplo 17: preparación de maleato del compuesto Z (forma cristalina A) El compuesto del ejemplo 1 fue disuelto en acetonitrilo por calentamiento, y se le dejó enfriar y reposar para precipitar un cristal floculante blanco. La precipitación obtenida fue filtrada y secada para dar el compuesto principal. Los datos de mp, gráfico de DSC y patrón de difracción en polvo de rayos-X fueron los mismos a los mostrados en el Ejemplo Ejemplo 18: preparación de maleato de l-metil-5- {2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil } -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [4 , 3-d]pirimidin-7-ona (amorfo) El compuesto del Ejemplo 1 se disolvió en diclorometano y éter de petróleo se añadió gota a gota hasta que la solución dejó de ser clara. El sólido precipitado bajo agitación, se filtró y secó para dar el compuesto principal como un sólido blanco. El patrón de difracción en polvo de rayos-X se muestra en la Figura 3.
Ejemplo 19: preparación de succinato del compuesto Z (forma cristalina I) 1.5 g del compuesto del Ejemplo 2 se disolvieron en 35 mi de acetona por calentamiento, y se le dejó reposar a temperatura ambiente y se precipitó gradualmente en pequeños cristales de aguja. La precipitación obtenida fue filtrada y secada para dar el compuesto principal, mp: El gráfico de DSC, 148.6-163.3 °C, se muestra en la figura 4, y el patrón de difracción en polvo de rayos-X se muestra en la figura 5.
Ejemplo 20: preparación de succinato de 1-metil-5- {2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil} -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [4 , 3-d] irimidin-7-ona (forma cristalina I) 1,5 g del compuesto del Ejemplo 2 se disolvieron en 25 mi de acetonitrilo por calentamiento, y se dejó reposar a temperatura ambiente y se precipitó gradualmente en pequeños cristales de aguja. La precipitación obtenida fue filtrada y secada para dar el compuesto principal. Los datos de mp, gráfico de DSC y patrón de difracción en polvo de rayos-X fueron los mismos a los mostrados en el Ejemplo 19.
Ejemplo 21: preparación de succinato de 1-metil-5-{2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil } -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (forma cristalina I) El compuesto del Ejemplo 2 se disolvió en un disolvente mezclado de acetonitriolo y agua por calentamiento, y se dejó reposar a temperatura ambiente y se precipitó gradualmente en pequeños cristales de aguja. La precipitación obtenida fue filtrada y secada para dar el compuesto principal. Los datos de mp, gráfico de DSC y patrón de difracción en polvo de rayos-X fueron los mismos a los mostrados en el Ejemplo 19.
Ejemplo 22 : preparación de metanosulfonato de 1-metil-5-{2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil } -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [4 , 3-d]pirimidin-7-ona (forma cristalina I) 1,5 g del compuesto del Ejemplo 3 se disolvieron en 10ml de acetonitrilo, y se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente y se precipitó gradualmente en pequeños cristales de aguja. La precipitación obtenida fue filtrada y secada para dar el compuesto principal. El mp fue igual que en el Ejemplo 3. El patrón de difracción en polvo de rayos-X se muestra en la Figura 6.
Ejemplo 23: preparación de metanosul onato de 1-metil-5-{2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil} -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [4 , 3-d] pirimidin-7-ona (forma cristalina I) 1,5 g del compuesto del Ejemplo 3 se suspendieron en tolueno y se calentaron bajo reflujo y se dejaron reposar a temperatura ambiente. El sólido obtenido fue filtrado y secado para dar el compuesto principal. El mp fue igual que en el Ejemplo 3. El patrón de difracción en polvo de rayos-X se muestra en la Figura 6.
Ejemplo 24: preparación de metanosulfonato de 1-metil-5- {2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l- il) etil] aminosulfonil] fenil} -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (forma cristalina I) 1.5 G del compuesto del Ejemplo 3 se disolvieron en una mezcla de disolventes de etanol y agua, se calentó a 60 °C durante 1 hora, y se le permitió reposar a temperatura ambiente. El sólido obtenido fue filtrado y secado para dar el compuesto principal. El mp fue igual que en el Ejemplo 3. El patrón de difracción en polvo de rayos-X se muestra en la Figura 6.
Ejemplo 25: preparación de clorhidrato de 1-metil-5-{2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil } -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (forma cristalina I) lg del compuesto del Ejemplo 6 ó 7 fue disuelto en etanol (8ml) por calentamiento, la mezcla se enfrió naturalmente a temperatura ambiente y se precipitó gradualmente a un sólido floculante blanco. El sólido se filtró y secó para dar 0.51 g del compuesto principal como un sólido blanco, mp: 193, 2-194.8 °c, el gráfico de DSC se muestra en la figura 7, y el patrón de difracción en polvo de rayos-X se muestra en la figura 8.
Ejemplo 26: preparación de clorhidrato de 1-metil-5- {2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l- il) etil] aminosulfonil] fenil } -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (forma cristalina I) lg del compuesto del Ejemplo 6 ó 7 fue disuelto en isopropanol (15ml) por calentamiento, la mezcla se enfrió naturalmente a temperatura ambiente y se precipitó gradualmente a un sólido blanco. El sólido fue filtrado y secado para dar 0.62g del compuesto principal como un sólido blanco. Los datos de mp, gráfico de DSC y patrón de difracción en polvo de rayos-X fueron los mismos a los mostrados en el Ejemplo 25.
Ejemplo 27: preparación de clorhidrato de 1-metil-5- {2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil} -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [4 , 3-d]pirimidin-7-ona (forma cristalina II) lg del compuesto del Ejemplo 6 ó 7 fue disuelto en acetona (35ml) , la mezcla se calentó bajo reflujo, se enfrió naturalmente a temperatura ambiente y se precipitó gradualmente a un sólido floculante blanco grande. El sólido fue filtrado y secado para dar 0.71g del compuesto principal como un sólido blanco, mp: El gráfico de DSC, 187.1-188.0 °C, se muestra en la figura 9, y el patrón de difracción en polvo de rayos-X se muestra en la figura 10.
Ejemplo 28: preparación de clorhidrato de 1- metil-5-{2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil } -3-propil-l , 6-di idro-7H-pirazolo [4 , 3-d]pirimidin-7-ona (forma cristalina II) lg del compuesto del Ejemplo 6 ó 7 fue disuelto en acetonitrilo (20 mi) y calentado bajo reflujo durante 1 hora. La materia insoluole fue filtrada, y el filtrado fue enfriado naturalmente a temperatura ambiente para un precipitado sólido floculante. El sólido resultante fue filtrado y secado para dar 0.32g del compuesto principal como un sólido blanco. Los datos de mp, gráfico de DSC y patrón de difracción en polvo de rayos-X fueron los mismos a los mostrados en el Ejemplo 27.
Ejemplo 29: preparación de clorhidrato de 1-metil-5-{2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] minosulfonil] fenil} -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [4 , 3-d]pirimidin-7-ona (forma cristalina II) lg del compuesto del Ejemplo 6 ó 7 se disolvió en N-metilpirrolidona (5 mi) por calentamiento. 40 mi de acetato de etilo se añadieron para obtener un sólido floculante. El precipitado fue filtrado y secado para dar 0.77g del compuesto principal como un sólido blanco. Los datos de mp, gráfico de DSC y patrón de difracción en polvo de rayos-X fueron los mismos a los mostrados en el Ejemplo 27.
Ejemplo 30: preparación de clorhidrato de 1-metil-5-{2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil}-3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [4 , 3-d]pirimidin-7-ona (forma cristalina II) lg del compuesto del Ejemplo 6 ó 7 fue disuelto, en una mezcla de disolventes de etanol (5ml) y dimetil éter de etilenglicol (15ml) por calentamiento, y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después un sólido floculante fue gradualmente precipitado. El producto precipitado fue filtrado y secado para dar 0.45g del compuesto principal como un sólido blanco. Los datos de mp, gráfico de DSC y patrón de difracción en polvo de rayos-X fueron los mismos a los mostrados en el Ejemplo 27.
Ejemplo 31: preparación de clorhidrato de 1-metil-5-{2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil}-3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [4 , 3-d]pirimidin-7-ona (forma cristalina III) lg del compuesto del Ejemplo 6 ó 7 fue disuelto en diclorometano (5ml) y se añadió éter de petróleo (6 mi) gota a gota para precipitar en sólido blanco. El producto precipitado fue filtrado y secado para dar 0.89g del compuesto principal como un sólido blanco, mp: El gráfico de DSC, 176.6-178.1 °C, se muestra en la figura 11, y el patrón de difracción en polvo de rayos-X se muestra en la figura 12.
Ejemplo 32: preparación de clorhidrato de 1-metil-5-{2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil} -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [4 , 3-d]pirimidin-7-ona (forma cristalina IV) 0.5 g del compuesto del Eejemplo 6 o 7 fue suspendido en tolueno (30ml) , la suspensión se calienta a reflujo durante 1 hora, enfriado a la temperatura de la habitación, y dejar reposar. El sólido resultante fue filtrado y secado para dar 0.46 g del compuesto principal como un sólido blanco. mp: El gráfico de DSC, 183.8-189.2GC, se muestra en la figura 13, y el patrón de difracción en polvo de rayos-X se muestra en la figura 14.
Ejemplo 33 : preparación de monohidrato de clorhidrato de l-metil-5- {2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil} -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [4 , 3-d]pirimidin-7-ona lg del compuesto del Ejemplo 6 ó 7 fue suspendido en 10 mi de etanol y 0.5 mi de agua, la suspensión se calentó a 60°C durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente naturalmente, y se le dejó reposar durante la noche para que el producto precipitara gradualmente. El producto precipitado fue filtrado y secado a 55°C para dar 0.34g del compuesto principal. Espectro TG: pérdida de peso de 3.1 % a 100°C.
Análisis elemental: Ejemplo 34: preparación de dihidrato de clorhidrato de l-metil-5-{2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) e il] aminosulfonil] fenil } -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [4 , 3-d]pirimidin-7-ona lg del compuesto del Ejemplo 6 ó 7 fue suspendido en un disolvente mezclado de 6 mi de isopropanol y 0.6 mi de agua por calentamiento, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le dejó reposar durante la noche en un refrigerador para que el producto precipitara gradualmente. El producto precipitado fue filtrado y secado a 55 °C para dar 0.2g del compuesto principal.
Análisis elemental: Ejemplo 35: Ejemplo de Formulación Preparaciones de cápsulas de clorhidrato de 1-metil-5- { 2-propoxi-5- [ [ 1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil } -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d] pirimidin-7 -ona Prescripción Clorhidrato del Compuesto Z 20.0 g Almidón 80.0 g Lactosa 60.0 g Celulosa Microcristalina 35g 10% Polivilpirrolidona en etanol cantidad adecuada Estearato de Magnesio 0.5 g Total de Cápsulas: 1000 Clorhidrato de l-metil-5- { 2-propoxi-5- [ [ 1-metil-1- ( 2-pirrolidin-l-il ) etil ] aminosulfonil ] fenil } -3-propil-1 , 6-dihidro-7H-pirazolo [ 4 , 3-d] pirimidin-7-ona y varios accesorios fueron detectados por tamiz de malla 80 y pesados de acuerdo con la prescripción. Las partículas adecuadas se hicieron con un tamiz de malla 16-mediante el uso de 10% de polivinilpirrolidona en etanol como aglutinante y secadas a 65°C. Las partículas se granularon mediante tamiz de malla 14, y se añadió estearato de magnesio y se mezcló uniformemente. El producto final se obtuvo mediante la carga de las partículas en las cápsulas con base en la cantidad de carga calculada por la medición del contenido de partículas.
Ejemplo 36: Ejemplo de Formulación Tabletas de maleato del compuesto Z Prescripción Maleato del Complejo Z 20. Og Lactosa 120. Og Celulosa Microcristalina 40. Og 8% De pasta de almidón cantidad adecuada Almidón de sodio carboximetilo 10.0 g Estearato de Magnesio 1.0 g Total de tabletas: 1000 El maleato del compuesto Z, celulosa microcristalina, lactosa, almidón de sodio carboximetilo se detectaron por tamiz de malla 80 y se mezclaron uniformemente. El material suave se hizo con 8% de pasta de almidón. Las partículas fueron granuladas usando tamiz de malla 16, se secaron y se regularon. Después de eso se añadió estearato de magnesio y se mezcló uniformemente. Las tabletas finales se obtuvieron presionando con base en el peso de la tableta calculado midiendo el contenido de partículas .
Ejemplos Experimentales 1. La superioridad de las sales del Compuesto Z (compuesto de fórmula I) (1) Comparación de la estabilidad de los compuestos Los compuestos Z básicos y sus maleatos fueron seleccionados para comparar la estabilidad química a través de una prueba de factor de impacto, y los resultados se muestran en la Tabla 8: Tabla 8: Resultados de la prueba de estabilidad del Compuesto Z y sus sales Se puede ver en la comparación de los resultados de la comparación de experimentos de los factores de la tabla anterior, que el maleato del complejo Z es estable en condiciones de alta temperatura y humedad y exposición a la luz. Sin embargo, el compuesto Z (compuesto básico) es muy inestable a la exposición a la luz, y la degradación es de casi el 50% después de 10 días, lo que demuestra que el compuesto Z básico tiene escasa estabilidad, es fácilmente degradable, y tiene una mala estabilidad, sobre todo en condiciones de iluminación. Pero la estabilidad de sus sales aumentará en gran medida. (2) Comparación de la solubilidad de los compuestos El compuesto Z básico y diversas sales del compuesto Z se seleccionaron para comparar la solubilidad. La cantidad apropiada de la muestra fue pesada, colocada en tubos de vidrio. El disolvente predeterminado fue añadido gradualmente y se observó la extensión de la claridad de la solución. El disolvente incluía lo siguiente: agua pura (pH 6.2 ), solución de ácido clorhídrico (pHl.O), solución estándar de tampón de ftalato de hidrógeno de potasio (pH 4.0 ), y una solución mezclada de tampón de fosfato (pH 6.86 ) .
Tabla : Comparación de solubilidad de varias sales del Compuesto Z Se puede observar de la tabla anterior que la solubilidad del Compuesto Z básico en el agua y otros disolventes es significativamente menor que la de las sales del Compuesto Z. Por lo tanto, transferir el Compuesto Z a una forma de sal es más ventajoso para una preparación farmacéutica de uso en la medicina humana, debido a que la solubilidad en agua tiene una influencia decisiva en la preparación de formulaciones farmacéuticas, biodisponibilidad oral, etc. (3) Comparación de la apariencia y características de los compuestos El compuesto Z básico y diversas sales del compuesto Z se seleccionaron para comparar la apariencia y características. Los resultados se muestran en la tabla a continuación : Tabla 10: Comparación de la apariencia y características de las diversas sales del Compuesto Z Se puede observar de la tabla anterior que las sales del Compuesto Z básico pueden enmascarar el olor acre original, por lo que son más adecuadas para la administración oral. (4) Comparación de la eficacia del compues-bo El Compuesto Z básico, maleato del compuesto de Z y clorhidrato del compuesto Z fueron seleccionados para realizar los ensayos de eficacia sobre la disfunción eréctil (ED) in vivo en ratas según el método experimental descrito en O_2007056955_A1, a fin de determinar el porcentaje creciente del valor cavernoso de presión corporal/presión arterial (ICP/BP) en las ratas después de la administración. Los resultados muestran que las eficacias de diferentes compuestos son similares entre si, y son similares a los del sildenafil, o mejores.
Tabla 11: comparación de la eficacia del compuesto Z y diversas sales del mismo Dosis tasa creciente Compuesto n (ng/kg) de ICP/BP (%) Agua - 5 5.63=14.25 Sildenafil 10 5 73.10i3c.24** Kalea~o del 10 5 80.95il7.01** Coüipuesto Z Clorhidrato de 10 5 75.22il4.43** Compuesto Z Compuesto Z 10 5 72.22il9.28** (básico) n representa el número de animales por grupo. (5) Comparación de propiedades farmacocinéticas El complejo Z, maleato de compuesto Z, clorhidrato de compuesto Z, y succinato de compuesto Z fueron seleccionados para realizar los estudios farmacocinéticos in vivo en ratas, y cuyos resultados se muestran en las figuras 15 y 16 que se acompañan. Los resultados experimentales muestran que las propiedades farmacocinéticas in vivo en ratas de las sales del compuesto Z son similares o mejores al compuesto Z básica, especialmente las propiedades farmacocinéticas in vivo del clorhidrato del compuesto Z que son superiores a las del compuesto Z.
De los resultados experimentales, se puede observar que la forma de sal del compuesto Z básico (compuesto representado por la fórmula I) puede aumentar en gran medida la estabilidad del compuesto, mejorar la solubilidad en agua del compuesto y enmascarar el olor desagradable del compuesto básico, al tiempo que mantiene o mejora la eficacia y las propiedades farmacocinéticas del compuesto Z, por lo tanto, es más adecuado para la fabricación de las preparaciones farmacéuticas y su almacenamiento . 2. Superioridad del maleato del compuesto Z, forma cristalina A del maleato del Compuesto Z Con respecto a las distintas sales del compuesto Z, la presente invención compara, además, las ventajas y desventajas de las diferentes sales. Con base en el estudio anterior, una forma cristalina A del maleato del compuesto Z se encontró que tiene una baja absorción de humedad y estabilidad química. La forma cristalina A de un maleato del compuesto Z ha superado los defectos dle clorhidrato y metanosulfonato del compuesto Z, es decir, son altamente higroscópicos, fácilmente delicuescentes y difíciles de almacenar, y es más adecuada para aplicarla en la preparación farmacéutica. (1) Aspecto, composición de los compuestos El inventor estudió varias formas cristalinas de las distintas sales del compuesto Z y comparó el aspecto, las características, los componentes, la forma cristalina y el grado de dificultad del proceso de fabricación. Los resultados se muestran en la tabla a continuación: Tabla 12 : Comparación del compuesto Z y sus diferentes formas cristalinas Se puede observar de la tabla anterior que el maleato del compuesto Z es estable con composición constante y menos formas cristalinas. La forma cristalina A es muy fácil de preparar y tiene una buena reproducibilidad . Sin embargo, el clorhidrato del compuesto Z tiene una gran variedad de formas cristalinas, higroscopicidad y pretende formar solvatos, especialmente los hidratos, que tendrán algunos efectos incontrolables en la determinación de los componentes de la muestra y el control de la calidad, y tendrán un impacto negativo en la posterior preparación de formulaciones farmacéuticas. (2) Comparación de la higroscopicidad del compuesto La higroscopisidad de distintas sales del compuesto Z fue estudiada. Una cierta cantidad de la muestra se colocó en una botella de vidrio ponderado con precisión con un tapón para pesar de manera adecuada. Después, la botella ponderadora de vidrio ponderado abierto se colocó en un desecador (la solución saturada de nitrato potásico se colocó en la parte inferior del desecador, la humedad relativa fue de 92.5 % ), y se mantuvo durante 48 horas a temperatura ambiente. Y después la botella ponderadora de vidrio fue cubierta con el tapón y se pesó de nuevo. El peso absorbente puede ser calculado.
Tabla 13 : comparación de higroscopicidades de diversas sales del Compuesto Z Se puede observar de la tabla anterior que el maleato del compuesto Z tiene mínima higroscopicidad . Sin embargo, el metanosulfonato del Compuesto Z tiene una fuerte higroscopicidad, es fácil de ser delicuescente y formar solvatos, los cuales tendrán algunos efectos incontrolables en la determinación de los componentes de la muestra y serán negativos para el almacenamiento farmacéutico . (4) La eficacia del malea-bo del Compuesto Z El término "maleato del compuesto Z" en este documento se refiere a las distintas formas cristalinas, cristales mixtos, amorfosidad o solvatos de las sales, incluyendo pero no limitado a forma cristalina A. 1) Actividad in vitro y su selectividad frente a diversas isoenzimas PDE La actividad in vitro y la selectividad del maleato del Compuesto Z frente a varias isoenzimas PDE se mostraron en la siguiente tabla: Tabla 14: Datos de actividad y selectividad del maleato del Compuesto Z contra diversas isoenzimas PDE Se puede observar de la tabla anterior que el compuesto tiene una buena actividad y selectividad in vitro y es superior al sildenafil. 2) El efecto del tratamiento en la hipertensión arterial pulmonar (PAH) en ratas Los efectos del maleato del compuesto Z en la presión de la arteria pulmonar de ratas con hipertensión arterial pulmonar fueron estudiados según el método que se describe en la referencia (J Pharmacol Sci, 111, 235-243 (2009) ) . El maleato del compuesto Z en cada grupo de dosis puede reducir de manera significativa la presión arterial pulmonar en ratas con hipertensión arterial pulmonar, y cada grupo de dosis tiene diferencia significativa en comparación con el grupo modelo y no encontró diferencias significativas al comparar con el grupo de control positivo (Figura 17, en la cual ?? P<0,01 en comparación con el grupo de control normal; ** P<0.01 en comparación con el grupo modelo) . Se ha demostrado en otro grupo de experimentos que una sola administración intravenosa de 1 mg/kg en ratas también puede reducir significativamente la presión de la arteria pulmonar y la presión aórtica en ratas con hipertensión arterial pulmonar, y el maleato del Compuesto Z tiene una fuerte selectividad para la reducción de la presión de la arteria pulmonar (Figura 18, en la que ** P<0.01 en comparación con la media aórtica; ?? P<0,01 en comparación con el grupo que recibió solución salina) . 3) El efecto de la variación en la presión cavernosa en ratas y canldae debido a los estímulos eléctricos al nervio eréctil (eficacia in vivo contra la ED) .
El efecto del maleato del compuesto Z en la variación de la presión cavernosa en ratas inducidas por los estímulos eléctricos al nervio eréctil se estudió de acuerdo con el método descrito en la referencia (International Journal of Impotence Research (2002) 14, 251-255) .
Después de que 2.50 a 5.00 mg/kg de maleato del Compuesto Z se administraron a través del duodeno de la rata, el valor ICP (pico de presión cavernosa) y los valores ICP/BP (pico de presión cavernosa/presión arterial carótida) en ratas inducidas por los estímulos eléctricos al nervio eréctil aumentaron considerablemente, lo que significa un papel importante en la función eréctil. Esta mejora del efecto del maleato del Compuesto Z tiene potencia similar a la del sildenafil de control positivo con la misma dosis (Figura 19) .
El efecto del maleato del compuesto Z en la presión cavernosa en candidatos inducidos por los estímulos eléctricos al nervio eréctil se estudió de acuerdo con el método descrito en la referencia (J Urol 1998 Jul ; 160 (I) : 242-6) . Después de que 3.75-15.00 mg/kg del maleato del Compuesto Z se administraron a través del duodeno canino, el valor ICP/BP fue medido, y los resultados mostraron que los compuestos fueron efectivos (Figura 20) .
En resumen, además de la ventajas comunes de las sales del compuesto, la forma cristalina A del maleato del compuesto Z todavía tiene las ventajas de tener una forma cristalina única y estable, composición constante, no tiene higroscopicidad, buen funcionamiento de proceso sintético, características estables, etc., y es muy fácil de preparar y almacenar. Es la forma de preparación farmacéutica más preferible en la aplicaciones farmacéuticas. Además, el maleato del compuesto Z tiene actividad selectiva como inhibidor de PDE5 y muestra una alta actividad y selectividad de enzima PDE5 en la prueba de detección in vitro de inhibidores de enzima, y muestra eficacia en el tratamiento para la disfunción eréctil (DE) e hipertensión arterial pulmonar (HAP) en las pruebas con animales in vivo .

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Una sal de l-metil-5- { 2-propoxi-5- [ [ 1-metil-l-( 2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil ] fenil } -3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo [ 4 , 3-d] pirimidin-7-ona representada por la siguiente fórmula (I) y su polimorfo, solvato, hidrato, dehidrato, co-cristal, anhidro farmacéuticamente aceptable, o su forma amorfa. (I) en donde, X representa ácido orgánico inorgánico .
2. El compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es ácido maleico, ácido succinico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido itálico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, acid toluenosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido 1 , 5-naftalenosulfónico, ácido canfánico, ácido canforsulfónico, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido láctico, ácido glucónico, ácido de vitamina C, ácido gálico, ácido mandélico, ácido málico, ácido sórbico, ácido trifluoroacético, taurina, alta taurina, ácido 2-hidroxietil sulfónico, ácido cinámico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido perclórico
3. El compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 2, en donde X es ácido maleico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido clorhídrico, ácido nítrico o ácido sulfúrico .
4. El compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto es forma cristalina A cuando X es un ácido maleico, la forma cristalina A tiene al menos un pico de difracción de rayos X en el ángulo de difracción 2T seleccionado de 6.30°±0.2°, 20.18°±0.2°, 22.30°±0.2° y 24.02°±0.2°.
5. El compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto es forma cristalina A cuando X es un ácido maleico, la forma cristalina A tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X como se muestra en la figura 2.
6. El compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto es amorfo cuando X es un ácido maleico, el amorfo tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X como se muestra en la figura 3.
7. El compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto es forma cristalina I I cuando X es un ácido succinico, la forma cristalina I I tiene al menos un pico de difracción de rayos X en el ángulo de difracción 2T seleccionado de 6.42°+0.2°, 8.00°±0.2°, 18.34°±0.2° y 2 .56°±0.2° .
8. El compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el compuesto es forma cristalina I I cuando X es un ácido succinico, la forma cristalina I I tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X como se muestra en la figura 5.
9. El compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el compuesto es forma cristalina I I cuando X es ácido metanosulfónico, la forma cristalina I I tiene al menos un pico de difracción de rayos X en el ángulo de difracción 2T seleccionado de 6.62°±0.2°, 17.94°±0.2°, 22.24°+ 0.2° y 26.45° ±0.2°.
10. El compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la forma cristalina del compuesto es forma cristalina I I cuando X es ácido metanosulfónico, la forma cristalina I I tiene al menos un patrón de difracción de rayos X como se muestra en la Figura 6.
11. El compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto es forma cristalina I, II, III ó IV cuando X es ácido clorhídrico, la forma cristalina I tiene al menos un pico de difracción de rayos X en un ángulo de difracción 2T seleccionado de 7.21° ± 0.2°, 8.05° ± 0.2°, 12.44° ± 0.2° y 16.32° ± 0.2°; la forma cristalina II tiene al menos un pico de difracción de rayos X en un ángulo de difracción 2T seleccionado de 6.21° ± 0.2°, 19.28° ± 0.2°, 20.79° ± 0.2° y 24.45° ± 0.2°; la forma cristalina III tiene al menos un pico de difracción de rayos X en un ángulo de difracción 2T seleccionado de 7.22° ± 0.2°, 16.64° ± 0.2°, 24.86° ± 0.2° y 25.48° ± 0.2°; la forma cristalina IV tiene al menso un pico de difracción de rayos X en un ángulo de difracción 2T seleccionado de 7.41° ± 0.2°, 7.64° ± 0.2°, 17.55° ± 0.2° y 25.83° ± 0.2°.
12. El compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la forma cristalina del compuesto es la forma cristalina I, II, III ó IV, cuando X es ácido clorhídrico, la forma cristalina I tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X como se muestra en la figura 8; la forma cristalina II tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X como se muestra en la figura 10; la forma cristalina III tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X como se muestra en la figura 12; la forma cristalina IV tiene un patrón de difracción en polvo de rayos X como se muestra en la figura 14.
13. Un método para la preparación del compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el método es uno seleccionado de los siguientes métodos: Método I : 1) Disolver el compuesto de-metil-5- { 2-propoxi-5- [ [ 1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il)etil] aminosulfonil ] fenil } -3-propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo [4, 3-d] pirimidin-7-ona en un primer disolvente para formar una solución a; 2) Disolver el ácido X correspondiente en un segundo disolvente para formar una solución b; 3) Agregar la solución a a la solución b, o agregar la solución b a la solución a, con el fin de obtener una solución mixta, y, a continuación, separar la sal del compuesto Z representado por la fórmula (I) de la solución mezclada; Método II: 1) Disolver el compuesto de-metil-5- { 2-propoxi-5- [ [ 1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il ) etil ] aminosulfonil ] fenil}-3-propil-1 , 6-dihidro-7H-pirazolo [ 4 , 3-d] pirimidin-7-ona en un primer disolvente para formar una solución a; 2) Agregar el ácido X correspondiente directamente a la solución a, y, a continuación, separar el compuesto representado por la fórmula (I) de la solución mezclada; Método III: 1) Disolver el ácido X correspondiente en un segundo disolvente para formar una solución b; 2) Agregar el compuesto l-metil-5- { 2-propoxi-5- [ [1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil ] fenil }-3-propil-1 , 6-dihidro-7H-pirazólo [4, 3-d] pirimidin-7-ona directamente en la solución b, y después separar el compuesto representado por la fórmula (I) de la solución mezclada; el primero y el segundo disolventes son cada uno independientemente seleccionados de uno o más de agua y disolvente no acuoso; la definición del correspondiente ácido X es la misma que la de la reivindicación 1.
14. Un método para la preparación del polimorfo del compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el método es uno seleccionado de los siguientes métodos: Método I : 1) Disolver el compuesto de-metil-5- { 2-propoxi-5-[ [ 1-meti 1-1- (2-pirrolidin-l-il)etil] aminosulfonil ] fenil } -3-propil-1, 6-dihidro-7H-pirazolo [4, 3-d] pirimidin-7-ona en un tercer disolvente para formar una solución C; 2) Disolver el ácido X correspondiente en un cuarto disolvente para formar una solución D; 3) Agregar la solución C en la solución D, o agregar la solución D a la solución C, o agregar el ácido X correspondiente directamente a la solución C, con el fin de obtener una solución mezclada E; 4) Opcionalmente, agregar un quinto disolvente a la solución mezclada E; 5) Precipitar el cristal objetivo al detener, agitar o añadir la semilla de cristal correspondiente a la solución preparada en el paso 4) ; Método II: 1) Disolver la sal del compuesto de-metil-5- { 2-propoxi-5- [ [1-metil-l- ( 2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil } -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [ , 3-d] pirimidin-7-ona en un tercer disolvente para formar una solución F; 2) Opcionalmente, agregar un quinto disolvente a la solución F; 3) Precipitar el cristal objetivo al detener, agitar o añadir la semilla de cristal correspondiente a la solución preparada en el paso 2); Método III: 1) suspender la sal del compuesto de l-metil-5- { 2-propoxi-5- [ [ 1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil] fenil } -3-propil-l , 6-dihidro-7H-pirazolo [ 4 , 3-d] pirimidin-7-ona en un tercer disolvente para formar una solución G; 2) Opcionalmente, agregar un quinto disolvente a la solución G; 3) Precipitar el cristal objetivo al calentar, agitar y enfriar la solución obtenida, o al agregar la semilla de cristal a la solución preparada en el paso 2); en donde el tercer disolvente, el cuarto disolvente y el quinto disolvente son cada uno independientemente uno o más de agua y disolvente no acuoso; la definición del ácido X correspondiente es la misma que la de la reivindicación 1.
15. El método de preparación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 y 14, en donde el disolvente no acuoso es acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de propilo, acetato de butilo, formiato de metilo, formiato de etilo, formiato de propilo, formiato de butilo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, etilenglicol , propilenglicol, éter dietilico, dipropil éter, éter diisopropilico, éter de petróleo, etilen glicol monometil éter, éter monoetilico de etilenglicol, etilenglicol monopropil éter, dimetil éter glicol de etileno, éter dietilico, propilen glicol monometil éter, éter monoetilico propilen glicol, dimetil éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, dietilenglicol dimetil éter, acetona, butanona, N-metilpirrolidona, éter cetona, n-pentano, n-hexano, heptano, tolueno, benceno, xileno, clorobenceno, diclorobenceno, cloruro de metileno, cloroformo 1 , 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, ácido acético, ácido propiónico, acetonitrilo o propionitrilo .
16. El método de preparación de acuerdo con la reivindicación 14, en donde cuando X es ácido maleico, el método de preparación es el siguiente: el compuesto de l-metil-5- { 2-propoxi-5- [ [ 1-metil-1- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil ] fenil } -3-propil- 1 , 6-dihidro-7H-pirazolo [ 4 , 3-d] pirimidin-7-ona es suspendido en alcohol, y se calienta a 65°C, agregando ácido maleico y calentando; opcionalmente, se agrega carbón activo para llevar a cabo la decoloración; la solución de filtrado resultante es permitida a estar en reposo o agitada a temperatura ambiente para precipitar; el sólido precipitado es aislado para obtener la forma cristalina de maleato de l-metil-5- { 2-propoxi-5- [ [ 1-metil-l- (2-pirrolidin-l-il) etil] aminosulfonil ] fenil } -3-propil-l, 6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d] pirimidin-7-ona .
17. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y sus accesorios farmacéuticamente aceptables .
18. Un uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de las enfermedades asociadas a la enzima PDE5.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la enfermedad asociada con la enzima PDE5 es disfunción eréctil, hipertensión pulmonar, disfunción sexual femenina, nacimiento prematuro, dismenorrea, hiperplasia benigna de próstata, obstrucción de la salida de la vejiga, incontinencia urinaria, angina inestable y variante, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal, aterosclerosis , enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, enfermedad de Raynaud, enfermedades inflamatorias, bronquitis, asma, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma o enfermedades que se caracterizan por trastornos de enterocinesia .
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104129803A (zh) * 2014-08-12 2014-11-05 天津市嵩锐医药科技有限公司 稳定的硝普钠晶体化合物、其药物组合物及制备方法
CN105055336A (zh) * 2015-09-24 2015-11-18 青岛华之草医药科技有限公司 一种治疗泌尿外科疾病的枸橼酸西地那非组合物颗粒剂
CN113493459B (zh) * 2020-04-07 2022-12-13 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3832460A (en) * 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
US6624138B1 (en) * 2001-09-27 2003-09-23 Gp Medical Drug-loaded biological material chemically treated with genipin
TWI223598B (en) * 1998-06-22 2004-11-11 Pfizer Ireland Pharmaceuticals An intranasal pharmaceutical composition for the treatment of male erectile dysfunction or female sexual disorders, an intranasal delivery system or device and sildenafil mesylate
KR100353014B1 (ko) 1998-11-11 2002-09-18 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US7167750B2 (en) * 2003-02-03 2007-01-23 Enteromedics, Inc. Obesity treatment with electrically induced vagal down regulation
KR100939890B1 (ko) * 2005-05-12 2010-01-29 화이자 인코포레이티드 Ｎ-[1-(2-에톡시에틸)-5-(Ｎ-에틸-Ｎ-메틸아미노)-7-(4-메틸피리딘-2-일-아미노)-1Ｈ-피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘-3-카르보닐]메탄술폰아미드의 무수 결정 형태
PE20070717A1 (es) * 2005-11-08 2007-08-17 Millennium Pharm Inc Sal de maleato y polimorfo de [2-({4-[(dimetilamino)iminometil]fenil}carbonilamino)-5-metoxifenil]-n-(5-cloro-(2-piridil))carboxamida
CN1966506A (zh) * 2005-11-17 2007-05-23 上海特化医药科技有限公司 吡唑并嘧啶酮衍生物及其制备方法和用途
KR101071877B1 (ko) * 2009-02-18 2011-10-10 동아제약주식회사 유데나필 산부가염, 그의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CN101671339B (zh) * 2009-09-27 2012-06-27 刘桂坤 枸橼酸爱地那非晶型b及其制备方法和用途
CN101691372B (zh) * 2009-09-27 2011-11-23 刘桂坤 枸橼酸爱地那非晶型c及其制备方法和用途
CN101671337B (zh) * 2009-09-27 2011-08-10 刘桂坤 枸橼酸爱地那非晶型a及其制备方法和用途
CN101671338B (zh) * 2009-09-27 2012-07-25 刘桂坤 枸橼酸爱地那非晶型d及其制备方法和用途
CN102001045B (zh) * 2010-10-20 2012-05-30 无锡富岛精工有限公司 履带式喷砂清理机

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