JP2014521729A - ピラゾロピリミジノン化合物の塩、多形体およびその薬物組成物、製造方法および応用 - Google Patents

ピラゾロピリミジノン化合物の塩、多形体およびその薬物組成物、製造方法および応用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）で表される新規なピラゾロピリミジノン化合物の塩、およびその薬理的に許容しうる多形体、溶媒和化合物、水和物、脱水物、共結晶、無水物もしくは非晶形、およびそれらを含む薬物組成物と薬物の単位剤形に関するものであり、Ｘは、有機酸もしくは無機酸であり、本発明に係る他の当該ピラゾロピリミジノン化合物の共結晶もしくは複合体であるマイレン酸、コハク酸、塩酸、メタンスルホン酸およびそれらを含む薬物組成物であることが好ましい。本発明は、上述した物質の製造方法、それらの用途、およびそれらの塩と結晶形を含む薬物製剤にも関する。

Description

本発明は、１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（化合物Ｚ）の塩、多形体、およびそれらの化合物を含有する薬物組成物、種々の塩および多形の製造方法、およびそれが薬物組成物の製造における用途に関するものである。
国際出願ＷＯ９４／２８９０２（ＣＮ１１２４９２６Ａ）には、ｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤として一類のピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オン誘導体の勃起不全の治療用途が開示され、その後、ＷＯ０２／２７８４８（ＣＮ１３２５３９８Ｔ）には、別の一連の強力なＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ５）阻害活性を有するピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンの誘導体が公開されている。これは、ＰＤＥ酵素と関連する疾患の治療にも用いられる。
国際出願ＷＯ２００７／０５６９５５には、体外で酵素阻害剤のスクリーニング実験においてＰＤＥ５酵素に対して極めて高い活性と選択性が示されたＰＤＥ５阻害活性を有する一連の化合物が公開されている。その中、化合物１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（化合物Ｚ、ＷＯ２００７／０５６９５５の実施例８０）が含まれており、その構造式は、以下の通りである。
化合物ｚ：
しかしながら、該化合物は、強光と高温の条件下で顕著に分解して化学的安定性が低くなるため、化合物ｚの安定な形態を発見することは特に重要になる。また、難水溶性の問題点がある溶解しにくい該化合物は、薬物製剤として応用される際に製剤プロセスに対してある程度の影響を与えている。一方で、刺激臭を持つ該化合物自体は、人用医薬品への応用についてもある程度の影響がある。そのため、本発明の目的として、薬に適した化合物Ｚの形を求め、この形は、高安定性、高水溶性、低吸湿性、無悪臭など利点を有するべきである。
医薬品への応用として化合物およびその塩、その結晶および非晶質の物性は、薬物の生物学的利用能、原薬の純度、製剤の処方などに対して大きく影響を与えるため、医薬品開発においては、当該化合物に関し、どの塩・結晶形・非晶質が医薬品として最も優れているかを、研究する必要がある。すなわち、上述した物性は、各種化合物の属性に依存するため、一般的に、良好な物性を有する原薬用の塩・結晶形・非晶質を予測することは困難であり、各化合物ごとに種々実験研究を行うことが求められる。
国際特許出願公開第９４／０２８９０２号パンフレット 国際特許出願公開第０２／０２７８４８号パンフレット 国際特許出願公開第２００７／０５６９５５号パンフレット
そこで、本発明は、化合物ｚの種々の塩およびそれらの結晶およびに非晶質を提供することを目的とする。また、本発明は、化合物（Ｉ）の結晶および非晶質を提供することも目的とする。
本発明者らは、化合物ｚについて、各種の塩、結晶を合成、単離し、種々の物理化学的性質に関する研究を行った結果、良好な物性を有する原薬用もしくは原薬製造のための中間体としての化合物ｚの塩およびその結晶、溶媒和化合物を見出し、本発明を完成した。
本発明は、化合物１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル；）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オン（即ち、化合物Ｚ）の新規な塩、およびその薬理的に許容しうる多形体、溶媒和化合物、水和物、脱水物、共結晶、無水物もしくは非晶形形態、およびそれらを含む薬物組成物と薬物の単位剤形に関する。本発明は、１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンの共結晶または複合体、およびそれらを含む薬物組成物にも関する。本発明は、上述した物質の製造方法にも関する。
本発明の他の目的として、高安定性、低吸湿性、高純度、薬物の製造と調製が簡単である１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンの塩およびその結晶形態を提供することである。
本発明の他の目的として、式（Ｉ）に示された化合物（即ち、化合物１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンと酸Ｘとの酸付加造塩）およびその薬理的に許容しうる多形体、溶媒和化合物、水和物、脱水物、共結晶、無水物もしくは非晶形を提供することである。
式（Ｉ）：
式（Ｉ）中、Ｘは、有機酸もしくは無機酸を含むが、これらに限るものではない。例えば、前述有機酸は、マイレン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、マロン酸、シュウ酸、安息香酸、フタル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、没食子酸、マンデル酸、リンゴ酸、ソルビン酸、トリフルオロ酢酸、タウリン、高タウリン、２−イセチオン酸、ケイ皮酸を含むが、これらに限るものではない。前述無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸および他の類似プロトン酸を含むが、これらに限られるものではない。
そのうち、Ｘは、有機酸、塩酸、硝酸もしくは硫酸であることが好ましい。
Ｘは、マイレン酸、コハク酸、クエン酸、メタンスルホン酸、塩酸、硝酸もしくは硫酸であることがより好ましい。
Ｘは、マイレン酸もしくはコハク酸であることが更に好ましい。
式（Ｉ）化合物は、化合物Ｚのマイレン酸塩の結晶形Ａであることが最も好ましい。
本文に前述した“塩”は、薬理的に許容しうる塩、および薬理的に許容しえない塩が含まれている。患者に対して薬理的に許容しえない塩を使用するのは好ましくないが、前述した塩は、薬物中間体と分散装薬の形を提供することができる。
本文に前述した“薬理的に許容しうる塩”または“薬理的に許容しうる酸付加塩”とは、異なる薬理的に許容しうる酸を使用して製造された塩を指す。有機酸塩と無機酸塩を含むが、これらに限られるものではない。マイレン酸、コハク酸、クエン酸、メタンスルホン酸、塩酸、硝酸もしくは硫酸が好ましいが、マイレン酸、コハク酸が最も好ましい。
本発明の他の実施形態は、治療もしくは予防の有効量としての１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンの薬理的に許容しうる塩、または、その多形体、溶媒和化合物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶形の薬物組成物と剤形を含むことに関する。
必須ではないが、本発明の１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンの酸付加塩を空気中に放置し、あるいは重結晶によって水分を吸収して水分吸着の形の水和物が生じ、このような水分の酸付加塩も本発明に含まれている。
本発明に記載の“溶媒和”は、塩および結晶の製造時に使用された溶剤であればよく、特に限定されていない。具体的には、例えば、水和物、アルコラート、アセトン付加物、トルエン付加物等であってもよく、水和物、アルコラートが好ましい。
本発明の他の実施形態は、治療もしくは予防の有効量としての１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンの薬理的に許容しうる塩、または、その多形体、溶媒和化合物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶形の薬物組成物と剤形を含む化合物の製造方法に関する。具体的な製造方法は、以下の通りである。
１． １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オン塩（式Ｉ化合物）の製造方法であって、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オン（化合物Ｚ）は、ＷＯ２００７０５６９５５の実施例８０の製造方法を参照して製造された。式（Ｉ）化合物は、対応する酸と化合物Ｚからなる塩によって製造された本発明の製造方法は、以下の通りである。
方法一は、
１）化合物Ｚを甲溶剤に溶解し、溶液ａが調製され、
２）相応する酸Ｘを乙溶剤に溶解し、溶液が調製され、
３）溶液ａを溶液ｂにあるいは溶液ｂを溶液ａに加入し、調製した混合溶液から分離して化合物Ｚの塩が得られた方法である（即ち、式Ｉ化合物）。
方法二は、
１）化合物Ｚを甲溶剤に溶解し、溶液ａが調製され、
２）溶液ａに直接に相応する酸Ｘを加入し、さらに溶液から分離して化合物Ｚの塩（即ち、式Ｉ化合物）が得られた方法である。
方法三は、
１）相応する酸Ｘを乙溶剤に溶解し、溶液ｂが調製され、
２）化合物Ｚを溶液ｂに直接に加入し、溶液から分離して化合物Ｚの塩（即ち、式Ｉ化合物）が得られた方法である。
上述した方法において、前述した甲、乙溶剤のそれぞれは、個別に水および非水溶剤もしくはその混合溶剤から選ばれてよく、より具体的に、水、アルコール類、エーテル類、エステル類、炭化水素類、ケトン類などが含まる。前述した甲溶剤、乙溶剤のそれぞれは、個別に、水；エステル類（例えば酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチル；アルコール類（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール）；エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、石油エーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノジエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノジエチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグリム）；ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジエチルケトン）；炭化水素類（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン）；ハロゲン化アルキル類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムもしくは１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素）；酸類（酢酸、プロピオン酸）；ニトリル類（例えば：アセトニトリル、プロパンニトリル）から選ばれた１種または多種である。
前記相応する酸の定義は、式（Ｉ）におけるＸの定義と同様である。
反応温度は、試剤もしくは溶剤などに応じて変化し、通常は−２０℃〜２００℃であり、０℃〜１００℃が好ましい。反応時間は特に限定されていないが、通常は１０分〜１０時間である。
２．化合物Ｚ塩（式Ｉ化合物）の種々の結晶形の製造方法
本発明は、化合物Ｚ塩（即ち、式Ｉ化合物）の多形体およびその溶媒和化合物およびそれらの製造方法も提供している。前述した方法において、必要に応じて晶種を添加しても良い。ここで、晶種とは、結晶誘導である式（Ｉ）化合物もしくは自製の式（Ｉ）化合物結晶質の“種子”を指す。
方法一は、
１）化合物ｚを丙溶剤に溶解し、溶液Ｃが調製され、
２）相応する酸Ｘを丁溶剤に溶解し、溶液Ｄが調製され、
３）溶液Ｃを溶液Ｄにまたは溶液Ｄを溶液Ｃに加入し、もしくは溶液Ｃに相応する酸Ｘを直接に加入し、混合溶液Ｅが調製され、
４）選択的に、混合溶液Ｅに戊溶剤を加入し、
５）静置により目標物が析出され、または撹拌により目標物が析出され、もしくはステップ４）により製造された溶液に相応する晶種を加入することにより目標物が析出される方法である。
方法二は、
１）化合物Ｚ塩（即ち、式（Ｉ）化合物）を丙溶剤に溶解し、溶液Ｆが調製され、
２）選択的に、溶液Ｆに戊溶剤を加入し、
３）静置により目標物がゆっくり析出され、または撹拌により目標物が析出され、もしくはステップ２）により製造された溶液に相応する晶種を加入することにより目標物が析出される方法である。
方法三は、
１）化合物Ｚ塩（即ち、式（Ｉ）化合物）を丙溶剤に懸濁し、懸濁液Ｇが調製され、
２）選択的に、溶液Ｇに戊溶剤を加入し、
３）加熱、撹拌、放冷することにより目標物が析出され、もしくはステップ２）により製造された溶液に晶種を加入することにより目標物が析出される方法である。
そのうち、前記丙溶剤、丁溶剤、戊溶剤は同じものであっても良く、異なるものであってもいい。溶剤丙、丁と戊の定義は上述した甲、乙溶剤の定義と同様であり、上述した温度範囲は製造化合物Ｚの塩（即ち、式Ｉ化合物）の温度範囲と同じである。
特に、前述した化合物Ｚマイレン酸塩の結晶形Ａの好ましい製造方法は、以下の通りである。
化合物Ｚをアルコールに懸濁させ、６５℃までに加熱し、１当量のマイレン酸を加入し、６５℃温度下で０．５〜３時間加熱する。選択的に、活性炭で脱色し、得られた濾液を室温に静置するか撹拌することによって、固体が析出され、更に分離を行う。すなわち、常規方法により反応混合物からの分離によって化合物Ｚのマイレン酸塩の結晶形Ａが得られた。
３．化合物Ｚ塩（式Ｉ化合物）の多形体の結晶形特性評価
一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は、±０．２°の範囲に誤差が生じるので、下述の回折角度の値は、±０．２°程度の範囲内の値を含むべきである。そのため、本発明は、粉末Ｘ線回折におけるピーク（回折角度）と完全に一致する結晶を含むだけでなく、±０．２°程度の誤差を有してピーク（回折角度）と一致する結晶も含まれている。
（１）化合物Ｚマイレン酸塩の結晶形Ａの結晶形特性評価
本発明は、化合物Ｚマイレン酸塩的結晶形Ａを提供している。
化合物Ｚマイレン酸塩の結晶形ＡのＤＳＣスペクトルグラム（図１参照）のデータは、以下の通りである。
初期値（Ｏｎｓｅｔ）＝１６６．１６４±１℃、ピーク（Ｐｅａｋ）＝１６８．１６６±１℃
化合物Ｚマイレン酸塩の結晶形Ａの融点は、１６２±２℃〜１６３±２℃である。
化合物Ｚマイレン酸塩の結晶形Ａの粉末Ｘ線回折（図２参照）のデータは、以下の通りである（表１）。
２θ角度で粉末Ｘ線回折を示し、その中に、当該結晶形は、６．３０°±０．２°、２０．１８°±０．２°、２２．３０°±０．２°と２４．０２°±０．２°に回折ピークがある。
（２）化合物Ζマイレン酸塩の非晶質の特性評価
本発明は、化合物Ζマイレン酸塩の非晶形、およびその粉末Ｘ線回折図（図３参照）を提供している。
（３）化合物Ｚコハク酸塩の結晶形Ｉの結晶形特性評価
本発明は、化合物ｚコハク酸塩の結晶形Ｉを提供している。
化合物Ｚコハク酸塩の結晶形ＩのＤＳＣスペクトルグラム（図４参照）のデータは、以下の通りである。
初期値（Ｏｎｓｅｔ）＝１５１．２１４±１℃、ピーク（Ｐｅａｋ）＝１５４．１６６±１℃
化合物Ｚコハク酸塩の結晶形Ｉの融点は、１４８±２℃〜１４９±２℃である。
化合物Ｚコハク酸塩の結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折（図５参照）のデータは、以下の通りである（表２）。
２θ角度で粉末Ｘ線回折を示し、その中に、当該結晶形は、６．４２°±０．２°、８．００°±０．２°、１８．３４°±０．２°と２４．５６°±０．２°に回折ピークがある。
（４）化合物Ｚメタンスルホン酸の結晶形Ｉの結晶形特性評価
本発明は、化合物ｚメタンスルホン酸の結晶形Ｉを提供している。
化合物Ｚメタンスルホン酸結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折（図６参照）のデータは、以下の通りである（表３）。
２θ角度で粉末Ｘ線回折を示すと、その中に、当該結晶形は、６．６２°±０．２°、１７．９４°±０．２°、２２．２４°±０．２°と２６．４５°±０．２°に回折ピークがある。
（５）化合物Ζ塩酸塩の結晶形Ｉの結晶形特性評価
本発明は、化合物ｚ塩酸塩の結晶形Ｉを提供している。
化合物Ｚ塩酸塩の結晶形ＩのＤＳＣスペクトルグラム（図７参照）のデータは、以下の通りである。
ピーク１：初期値（Ｏｎｓｅｔ）＝１３７．３３１±１℃、ピーク（Ｐｅａｋ）＝１４３．０００±１℃
ピーク２：初期値（Ｏｎｓｅｔ）＝１９７．８９１±１℃、ピーク（Ｐｅａｋ）＝２０１．３３３±１℃
化合物Ｚ塩酸塩の結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折（図８参照）のデータは、以下の通りである（表４）。
２θ角度で粉末Ｘ線回折を示すと、その中に、当該結晶形は、７．２１°±０．２°、８．０５°±０．２°、１２．４４°±０．２°と１６．３２°±０．２°に回折ピークがある。
（６）化合物Ζ塩酸塩の結晶形ＩＩの結晶形特性評価
本発明は、化合物Ｚ塩酸塩の結晶形ＩＩを提供している。
化合物Ζ塩酸塩の結晶形ＩＩのＤＳＣスペクトルグラム（図９参照）のデータは以下の通りである。
初期値（Ｏｎｓｅｔ）＝１９４．１６８±２℃、ピーク（Ｐｅａｋ）＝１９６．０００±２℃
化合物Ｚ塩酸塩の結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折（図１０参照）のデータは、以下の通りである（表５）。
２θ角度で粉末Ｘ線回折を示すと、その中に、当該結晶形は、６．２１°±０．２°、１９．２８°±０．２°、２０．７９°±０．２°と２４．４５°±０．２°に回折ピークがある。
（７）化合物Ζ塩酸塩の結晶形ＩＩＩの結晶形特性評価
本発明は、化合物ｚ塩酸塩の結晶形ＩＩＩを提供している。
化合物Ｚ塩酸塩の結晶形ＩＩＩのＤＳＣスペクトルグラム（図１１参照）のデータは、以下の通りである。
初期値（Ｏｎｓｅｔ）＝１８０．９７８±１℃、ピーク（Ｐｅａｋ）＝１８２．６６６±１℃
化合物Ｚ塩酸塩の結晶形ＩＩＩの粉末Ｘ線回折（図１２参照）のデータは、以下の通りである（表６）。
２θ角度で粉末Ｘ線回折を示すと、その中に、当該結晶形は、７．２２°±０．２°、１６．６４°±０．２°、２４．８６°±０．２°と２５．４８°±０．２°に回折ピークがある。
（８）化合物Ｚ塩酸塩の結晶形ＩＶの結晶形特性評価
本発明は、化合物ｚ塩酸塩の結晶形ＩＶを提供している。
化合物Ｚ塩酸塩の結晶形ＩＶのＤＳＣスペクトルグラム（図１３参照）のデータは、以下の通りである。
初期温度（Ｏｎｓｅｔ）＝１８０．０５０±１℃、ピーク温度（Ｐｅａｋ）＝１８４．３３３±１℃
初期温度（Ｏｎｓｅｔ）＝１９６．７１５±１℃、ピーク温度（Ｐｅａｋ）＝１９９．３３３±１℃
化合物Ｚ塩酸塩の結晶形ＩＶの粉末Ｘ線回折（図１４参照）のデータは、以下の通りである（表７）。
２θ角度で粉末Ｘ線回折を示すと、その中に、当該結晶形は、７．４１°±０．２°、７．６４°±０．２°、１７．５５°±０．２°と２５．８３°±０．２°に回折ピークがある。
そのため、一方で、本発明の目的として、１種または多種の式（Ｉ）に示された化合物および薬理的に許容しうる補助剤の薬物組成物を含むものを提供することである。化合物Ｚマイレン酸塩、化合物Ｚコハク酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、硫酸塩を含む薬物組成物が好ましい。表１に挙げられた粉末Ｘ線回折スペクトルグラムの化合物Ｚマイレン酸塩結晶形Ａを含む薬物組成物がより好ましい。
前述した補助剤は、医薬領域における通常に使われている付形剤、粘着剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張液、緩衝液、防腐剤、抗酸化剤、安定剤、吸収促進剤であってもよく、必要に応じて上述した添加剤を適切に組み合わせて使用しても良い。
本発明の化合物Ｚの塩は、経口投与薬物組成物において少なくとも１種の薬物付形剤と混合することにより調製し、用量ごとに１０ｍｇ〜２００ｍｇの有効成分を含むことが好ましい。
錠剤型の固体組成物を製造する際に、主な有効成分と、例えば、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウムなどから選ばれた薬物担体の一種とを混合して、錠剤の効果を延長もしくはスローダウンし、および当該錠剤が連続で所定量の有効成分を放出するように、錠剤に糖衣もしくは他の適宜の物質を覆い、もしくは錠剤に対して処理を行う。
もしくは、有効成分を希釈剤の一種と混合するとともに、得られた混合物をカプセルに装入して、カプセル剤を得る。
本発明の化合物Ｚの酸付加塩（即ち、式Ｉ化合物）は、上述した疾患の治療薬物または予防薬物として使用するときに、化合物Ｚの酸付加塩または適宜的な薬理的に許容しうる付形剤、希釈剤などと混合する。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤もしくはシロップ剤などの形で経口投与を行い、もしくは、注射剤、粉末注射剤、スプレー剤または坐剤等の形で、非経口投与を行う。
これらの製剤は、常規方法によって製造された。
薬物の用量は、症状、年齢などにより異なる。たとえば、成年人を例として、症状によって１〜７日ごとに１〜７回を投与し、投与量が０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇであり、投与方式は限定されない。
本発明の他の目的として、式（Ｉ）に示された化合物は、ＰＤＥ５酵素と相関する疾患を予防または治療する薬物における用途を提供することである。前述したＰＤＥ５酵素と相関する疾患は、勃起不全、肺高血圧症、雌性性的機能障害、早産、生理痛、良性前立腺肥大症、膀胱下尿道閉塞、失禁、不安定および異型狭心症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、末梢血管疾患、レイノー病、炎症性疾患、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障もしくは腸蠕動障害を特徴とする疾患などである。
本発明の目的として、高溶解性、高安定性、良い薬物動態学、薬に適した化合物の存在形態を提供することである。以下の実験において、特に説明がされない場合、前述した化合物Ｚの塩（即ち、式Ｉ化合物）は、該塩のすべての結晶形およびその混晶もしくは非晶質、溶媒和に対しても適用できる。
本発明の第一の形態は、高安定性、水溶性改善、無悪臭などの利点を有する化合物ｚの塩を提供するものである。
本発明の他の形態は、低吸湿性、高化学安定性、高純度、一定組成、簡単な製造方法および簡単に重複するとともに、簡単なサンプルの保存などの利点を有する化合物ｚの異なる塩の多種結晶形を提供するものである。
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンマイレン酸塩の示差熱分析図（結晶形Ａ）である。 １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンマイレン酸塩の粉末Ｘ線回折図（結晶形Ａ）である。 無定形１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル；）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンマイレン酸塩の粉末Ｘ線回折図（無定形）である。 １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンコハク酸塩の示差熱分析図（結晶形Ｉ）である。 １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンコハク酸塩の粉末Ｘ線回折図（結晶形Ｉ）である。 １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンメタンスルホン酸の粉末Ｘ線回折図（結晶形Ｉ）である。 １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩の示差熱分析図（結晶形Ｉ）である。 １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩の粉末Ｘ線回折図（結晶形Ｉ）である。 １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩の示差熱分析図（結晶形ＩＩ）である。 １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩の粉末Ｘ線回折図（結晶形ＩＩ）である。 １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩の示差熱分析図（結晶形ＩＩＩ）である。 １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩の粉末Ｘ線回折図（結晶形ＩＩＩ）である。 １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩の示差熱分析図（結晶形ＩＶ）である。 実施例２３により得られた１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル小（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩の粉末Ｘ線回折図（結晶形ＩＶ）である。 １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オン（塩基性）およびその異なる塩を投与した後の血中濃度−時間グラフである。 １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オン（塩基性）およびその塩酸塩を投与した後の血中濃度−時間グラフである。 ラットの肺動脈圧に対して、１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンマイレン酸塩の慢性経口投与の効果である。 ラットの肺動脈圧に対する、１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンマイレン酸塩経静脈単一投与の効果である。 ラットＥＤに対する、１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンマイレン酸塩の薬効である。 犬ＥＤに対する、１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンマイレン酸塩の薬効である。
本発明は、以下の実施例によって更に詳述する。以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態をより具体的に説明するためのものであり、本発明の技術案を限定するものではない。以下の実施例に採用された温度と試剤は、本発明の目的を実現するように、前記の相応する温度と試剤で取り替えて使用してもよい。
下述の各実施例において、融点は、温度を調節していないＷＲＲ融点測定装置で測定される。元素分析は、Ｅｌｅｍｅｎｔａｒ Ｖａｒｉｏ ＥＬ装置で測定される。核磁気共鳴スペクトルは、Ｍｅｒｃｕｒｙ−４００とＭｅｒｃｕｒｙ３００核磁気共鳴装置（Ｖａｒｉａｎ社）で測定される。マススペクトルは、ＭＡＴ−９５型質量分析計（Ｆｉｎｎｉｇａｎ社）で測定される。赤外分光は、米国のＮｉｃｏｌｅｔＦＴＩＲ−６７００型フーリエ変換赤外分光光度計で測定される。熱分析は、Ｐｙｒｉｓ １ ＤＳＣ（ＰＥＲＫＩＮ−ＥＬＭＥＲ）装置で測定される。Ｘ線回折は、Ｒｉｇａｋｕ Ｄ／ｍａｘ−ｒＢ Ｘ 転移目標多結晶回折装置またはＤ８ ＡＤＶＡＮＣＥ Ｘ−ＲＡＹ ＤＩＦＦＲＡＣＴＯＭＥＴＥＲ多結晶回折装置で測定される。
＜実施例１：１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンマイレン酸塩の製造＞
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オン（即ち、化合物Ｚ、以下とも同様）（４８．５ｇ、０．０９４ｍｏｌ）を５００ｍｌ無水エタノールに懸濁させ、６５℃まで加熱してサンプルが溶解され、マイレン酸（１１．０ｇ、０．０９５ｍｏｌ）を加入し、６５℃の温度で４０分加熱し、少し冷却した後に活性炭（２ｇ）を加入し、当該温度下で３０分維持し、活性炭を濾過して、得られた濾液を室温下で３０分撹拌し、固体が析出され、濾過して、濾物を６０℃下で４時間乾燥し、白色固体である目標化合物（４２ｇ）が得られた。収率は７０．７％であり、純度は９９％（ＨＰＬＣ）である。ｍｐ：１６２．５−１６３．３℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（ｔ，３Ｈ）、１．１６（ｔ，３Ｈ）、１．８０〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｂｒｓ，４Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｔ，２Ｈ）、３．００（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．４２（ｂｒｓ，４Ｈ）、３．８５（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，３Ｈ）、４．２６（ｔ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，１Ｈ）、１０．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１２．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＥＩ／ＭＳ：５１６（Ｍ＋）、５１５（Ｍ−１）。ＩＲ（ｃｍ−１）：３２９３．９、２９６８．０、２８７３．５、１７０４．８、１６１９．９、１５７７．５、１４９０．７、１３３０．７、１１６４．８、９６６．２、８７５．５、５７８．５。
元素分析：
＜実施例２：１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンコハク酸塩の製造＞
塩基性化合物Ｚ（５０ｇ、０．０９７ｍｏｌ）を３００ｍｌの無水エタノールに懸濁させ、６５℃まで加熱してサンプルが溶解され、コハク酸（１１．７ｇ、０．０９９ｍｏｌ）、６５℃温度下４０分撹拌し、少し冷却した後に活性炭（２ｇ）を加入して脱色させ、当該温度下で３０分維持し、活性炭を濾過して、得られた濾液を室温下で３０分撹拌し、固体が析出され、濾過して、濾物を６０℃下で４時間乾燥し、白色結晶固体の目標化合物（２７ｇ）が得られた。収率は４４％であり、純度は９９．４％（ＨＰＬＣ）である。ｍｐ：１４８．６−１４９．６℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００（ｔ，３Ｈ）、１．１６（ｔ，３Ｈ）、１．８１〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．０５（ｂｒｍ，６Ｈ）、２．５２（ｓ，４Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．８８〜２．９３（ｔ，２Ｈ）、３．２１〜３．２８（ｂｒｍ，６Ｈ）、３．３４〜３．３６（ｔ，２Ｈ）、４．２３〜４．２７（ｔ，２Ｈ）、４．２７（ｓ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，１Ｈ）、１１．００（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＥＩ／ＭＳ：５１５（Ｍ−１）。
＜実施例３：１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンメタンスルホン酸の製造＞
塩基性化合物Ｚ（３１ｇ、０．０６ｍｏｌ）を２００ｍｌ無水エタノールに懸濁させ、氷浴下で４ｍｌのメタンスルホン酸を加入した後に、６０〜７０℃までに昇温し、３０分撹拌し、活性炭（２ｇ）で脱色させ、活性炭を濾過して、濾液を小さい体積まで減圧濃縮し、４００ｍｌの酢酸エチルを加入し、２時間撹拌し、産物を徐々に析出し、吸引濾過して、濾物を５５℃で乾燥し、２７．５ｇの目標化合物が得られた。ｍｐ：１７８．９−１７９．３℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００（ｔ，３Ｈ）、１．１７（ｔ，３Ｈ）、１．８１〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．１２〜２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｔ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．９６〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．８９〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｓ，３Ｈ）、４．２４〜４．２９（ｔ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，１Ｈ）、１１．０２（ｂｒｓ＊２，２Ｈ）。ＥＩ／ＭＳ：５１５（Ｍ−１）。
元素分析：
＜実施例４：１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンクエン酸塩の製造＞
塩基性化合物Ｚ（５．１７ｇ、０．０１ｍｏｌ）を２５ｍｌの無水エタノールに溶解し、２．１４ｇのクエン酸を加入し、６０〜７０℃まで加熱し３０分撹拌反応し、室温まで放冷し、一夜撹拌し、白色固体が析出され、濾過して、濾物を５５℃で乾燥し、４．５ｇの目標化合物が得られた。収率は６３．４％である。ｍｐ：１４０℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００（ｔ，３Η）、１．１６（ｔ，３Ｈ）、１．８１〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｂｒｍ、４Ｈ）、２．５２（ｓ，４Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｔ，２Ｈ）、３．０３〜３．０８（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．４５〜３．５５（ｂｒｍ，４Ｈ）、３．８３（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．２７（ｓ，３Ｈ）、４．２３〜４．２７（ｔ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，１Ｈ）、１０．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、１１．８０（ｂｒｓ，３Ｈ）。ＥＩ／ＭＳ：５１５（Ｍ−１）。
＜実施例５：１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンクエン酸塩の製造＞
塩基性化合物Ｚ（５．１７ｇ、０．０１ｍｏｌ）を２５ｍｌの無水エタノールと５ｍｌの水との混合溶剤に溶解して、２．１４ｇのクエン酸を加入し、６０〜７０℃まで加熱し、３０分撹拌し、室温まで放冷し、一夜撹拌し、自製の晶種を加入し、産物が徐々に析出され、吸引濾過して、濾物を５５℃で乾燥し、４．３ｇの目標化合物が得られた。
＜実施例６：１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩の製造＞
塩基性化合物Ｚ（５１．７ｇ、０．１ｍｏｌ）にアセトニトリル（２００ｍｌ）を加入し、氷浴下で８．６ｍｌの濃塩酸を加入し、滴下した後に１時間加熱還流し、活性炭（５ｇ）で脱色させ、濾過して、濾液が室温まで放冷し、撹拌して産物が徐々に析出された。濾過して、濾物を５５℃で乾燥し、白色固体である３５ｇの目標化合物が得られた。収率は６３．２％である。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（ｔ，３Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）、１．８１〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．０８（ｑ，２Ｈ）、２．１０〜２．２５（ｂｒｍ，４Ｈ）、２．９１（ｔ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．５７〜３．６１（ｂｒｍ，２Ｈ）、３．８４（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．２７（ｓ，３Ｈ）、４．２５〜４．３０（ｔ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，１Ｈ）、１０．８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１２．５７（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＥＩ／ＭＳ：５１５（Ｍ−１）。
元素分析：
＜実施例７：１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩の製造＞
塩基性化合物Ｚ（５１．７ｇ、０．１ｍｏｌ）を４００ｍｌの無水エタノールと１０ｍｌの水との混合溶剤に懸濁させ、氷浴下で８．６ｍｌの濃塩酸を加入し、滴下した後に６０℃で３０分加熱し、活性炭（５ｇ）を加入し、３０分で加熱撹拌し、活性炭を濾過して、一部分の溶剤を減圧濃縮し、６００ｍｌの酢酸エチルを加入し、産物を徐々に析出し、吸引濾過して、濾物は５５℃で乾燥し、３１ｇの目標化合物が得られた。
＜実施例８：１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オン硫酸塩の製造＞
塩基性化合物Ｚ（５ｇ）を１９ｍｌの無水エタノールと０．５ｍｌの水に溶解し、氷浴下で０．７ｍｌの濃硫酸を加入し、３０分で加熱還流し、自然に室温まで冷却し、小さい体積まで減圧濃縮し、３０ｍｌの酢酸エチルを加入し、産物が徐々に析出され、吸引濾過して、濾物を５５℃で乾燥し、３．５ｇの製品が得られた。ＥＩ／ＭＳ：５１５（Ｍ−１）。
元素分析：
＜実施例９：１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンの１／２マイレン酸塩の製造＞
塩基性化合物Ｚ（５．１７ｇ）を１９ｍｌの無水エタノールと１ｍｌの水に懸濁させ、６０〜７０℃まで加熱溶解し、０．５９ｇのマイレン酸を加入し、続いて３０分加熱し、自然に室温まで冷却し、反応液が小体積まで減圧濃縮し、４０ｍｌの酢酸エチルを加入し、産物が徐々に析出され、吸引濾過して、濾物を５５℃で乾燥し、４．６ｇの製品が得られた。
＜実施例１０：１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンの１／２コハク酸塩の製造＞
塩基性化合物Ｚ（５ｇ）を１９ｍｌの無水エタノールと１ｍｌの水に６０〜７０℃まで加熱溶解し、０．５８ｇのコハク酸を加入し、続いて３０分加熱し、自然に室温まで冷却し、小さい体積まで減圧濃縮し、産物が徐々に析出され、吸引濾過して、濾物を５５℃で乾燥し、２．１ｇの目標化合物が得られた。ｍｐ：１３０．５−１３６．６℃。
元素分析：
＜実施例１１：１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンの１／３塩酸塩の製造＞
塩基性化合物Ｚ（５ｇ）を１９ｍｌの無水エタノールと１ｍｌの水に加熱溶解し、０．６９ｇのクエン酸を加入し、６０℃で３０分加熱し、自然に室温まで冷却し、減圧で小さい体積まで濃縮し、３０ｍｌの酢酸エチルを加入し、産物が徐々に析出され、吸引濾過して、濾物を５５℃で乾燥し、４．０ｇの目標化合物が得られた。ｍｐ：１４８℃。
＜実施例１２〜３２：１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オン塩の種々の結晶形の製造＞
通常方法：化合物Ｚ塩のサンプル０．５〜１．５ｇを異なる溶剤（単一溶剤と混合溶剤を含む）に溶解し、静置によって析出させ、もしくは、溶剤（単一溶剤と混合溶剤を含む）に懸濁させ、撹拌し、状況に応じて他の溶剤の一種を加入したりあるいはしなかったりして、固体が析出され、濾過して、濾物を乾燥し、目標化合物が得られた。
＜実施例１２：１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンマイレン酸塩の製造（結晶形Ａ）＞
実施例１の目標化合物をエタノールに溶解し、静置によって析出させ、白色綿針状結晶が得られ、濾過して、乾燥し、目標化合物が得られた。ｍｐ：１６２．５−１６３．３℃、ＤＳＣ（図１参照）、粉末Ｘ線回折（図２参照）。
＜実施例１３：化合物Ｚマイレン酸塩の製造（結晶形Ａ）＞
実施例１の目標化合物をエタノールに溶解し、酢酸エチルを加入することによって析出させ、濾過して、乾燥し、白色結晶状目標化合物が得られた。ｍｐ、ＤＳＣ、粉末Ｘ線回折は実施例１２と同様である。
＜実施例１４：１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンマイレン酸塩の製造（結晶形Ａ）＞
実施例１の目標化合物をアセトンに加熱溶解し、放冷・静置によって析出させ、濾過して、乾燥し、綿状結晶である目標化合物が得られた。ｍｐ、ＤＳＣ、粉末Ｘ線回折は実施例１２と同様である。
＜実施例１５：化合物Ｚマイレン酸塩の製造（結晶形Ａ）＞
実施例１の目標化合物をエチレングリコールジメチルエーテルに加熱溶解し、少量の水を加入し、静置し、白色綿針状結晶が析出され、濾過して、乾燥し、目標化合物が得られた。ｍｐ、ＤＳＣ、粉末Ｘ線回折は実施例１２と同様である。
＜実施例１６：１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンマイレン酸塩の製造（結晶形Ａ）＞
実施例１の目標化合物をイソプロパノールに加熱溶解し、放冷・静置し、白色綿状結晶が析出され、濾過して、乾燥し、目標化合物が得られた。ｍｐ、ＤＳＣ、粉末Ｘ線回折は実施例１２と同様である。
＜実施例１７：化合物Ｚマイレン酸塩の製造（結晶形Ａ）＞
実施例１で得られた目標化合物をアセトニトリルに加熱溶解し、放冷・静置し、白色綿状結晶が析出され、濾過して、乾燥し、目標化合物が得られた。ｍｐ、ＤＳＣ、粉末Ｘ線回折は実施例１２と同様である。
＜実施例１８：１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンマイレン酸塩の製造（非晶質）＞
実施例１で得られた目標化合物をジクロロメタンに溶解し、混濁が出るまで石油エーテルを滴下し、撹拌によって固体が析出され、濾過して、乾燥し、白色固体である目標化合物が得られた。粉末Ｘ線回折（図３参照）。
＜実施例１９：化合物Ｚコハク酸塩の製造（結晶形Ｉ）＞
実施例２で得られた目標化合物（１．５ｇ）を３５ｍｌのアセトンに加熱溶解し、室温まで静置し、短針状結晶が徐々に析出され、濾過して、乾燥し、目標化合物が得られた。ｍｐ：１４８．６−１４９．６℃、ＤＳＣ（図４参照）、粉末Ｘ線回折（図５参照）。
＜実施例２０：１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンコハク酸塩の製造（結晶形Ｉ）＞
実施例２で得られた目標化合物（１．５ｇ）を２５ｍｌのアセトニトリルに加熱溶解し、室温まで静置し、短針状結晶が徐々に析出され、濾過して、乾燥し、目標化合物が得られた。ｍｐ、ＤＳＣ、粉末Ｘ線回折は実施例１９と同様である。
＜実施例２１：１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンコハク酸塩の製造（結晶形Ｉ）＞
実施例２で得られた目標化合物をアセトニトリルと水との混合溶剤に加熱溶解し、室温まで静置し、短針状結晶が徐々に析出され、濾過して、乾燥し、目標化合物が得られた。ｍｐ、ＤＳＣ、粉末Ｘ線回折は実施例１９と同様である。
＜実施例２２：１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンメタンスルホン酸の製造（結晶形Ｉ）＞
実施例３で得られた目標化合物（１．５ｇ）を１０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、室温まで一夜静置し、針状結晶が析出され、濾過して、乾燥し、目標化合物が得られた。ｍｐは実施例３と同様である。粉末Ｘ線回折（図６参照）。
＜実施例２３：１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンメタンスルホン酸の製造（結晶形Ｉ）＞
実施例３で得られた目標化合物（１．５ｇ）をトルエンに懸濁させ、加熱還流し、室温まで静置し、得られた固体を濾過して、乾燥し、目標化合物が得られた。ｍｐは実施例３と同様である。粉末Ｘ線回折（図６参照）。
＜実施例２４：１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンメタンスルホン酸の製造（結晶形Ｉ）＞
実施例３で得られた目標化合物（１．５ｇ）をエタノールと水との混合溶剤に溶解し、６０℃で１時間加熱し、室温まで放冷し、得られた固体を濾過して、乾燥し、目標化合物が得られた。ｍｐは実施例３と同様である。粉末Ｘ線回折（図６参照）。
＜実施例２５：１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩の製造（結晶形Ｉ）＞
実施例６または７で得られた目標化合物（１ｇ）をエタノール（８ｍｌ）に加入し、加熱溶解し、自然に室温まで冷却し、綿状白色固体が徐々に析出され、濾過して、濾物を乾燥し、白色固体である０．５１ｇの目標化合物が得られた。ｍｐ：１９３．２−１９４．８℃。ＤＳＣ（図７参照）、粉末Ｘ線回折（図８参照）。
＜実施例２６：１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩の製造（結晶形Ｉ）＞
実施例６または７で得られた目標化合物（１ｇ）をイソプロパノール（１５ｍｌ）に加入し、加熱溶解し、自然に室温までに冷却し、白色固体が徐々に析出され。濾過して、濾物を乾燥し、白色固体である０．６２ｇの目標化合物が得られた。ｍｐ、ＤＳＣ、粉末Ｘ線回折は実施例２５と同様である。
＜実施例２７：１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩の製造（結晶形ＩＩ）＞
実施例６または７で得られた目標化合物（１ｇ）をアセトン（３５ｍｌ）に加入し、１時間加熱還流し、自然に室温まで冷却し、大量な綿状白色固体が析出され、濾過して、濾物を乾燥し、白色固体である０．７１ｇの目標化合物が得られた。ｍｐ：１８７．１−１８８．０℃。ＤＳＣ（図９参照）、粉末Ｘ線回折（図１０参照）。
＜実施例２８：１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩の製造（結晶形ＩＩ）＞
実施例６または７で得られた目標化合物（１ｇ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に加入し、１時間加熱還流し、不溶物を濾過して除き、濾液を自然に室温まで冷却し、綿状固体が析出された。濾過して、濾物を乾燥し、白色固体の０．３２ｇの目標化合物が得られた。ｍｐ、ＤＳＣ、粉末Ｘ線回折は実施例２７と同様である。
＜実施例２９：１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩の製造（結晶形ＩＩ）＞
実施例６または７で得られた目標化合物（１ｇ）をＮ−メチル−２−ピロリドン（５ｍｌ）に加入し、加熱溶解し、４０ｍｌの酢酸エチルを加入し、綿状固体が析出された。濾過して、濾物を乾燥し、白色のような固体である０．７７ｇの目標化合物が得られた。ｍｐ、ＤＳＣ、粉末Ｘ線回折は実施例２７と同様である。
＜実施例３０：１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩の製造（結晶形ＩＩ）＞
実施例６または７で得られた目標化合物（１ｇ）をエタノール（５ｍｌ）とエチレングリコールジメチルエーテル（１５ｍｌ）との混合溶剤に加熱溶解し、室温まで冷却し、綿状固体が徐々に析出された。濾過して、濾物を乾燥し、白色固体である０．４５ｇの目標化合物が得られた。ｍｐ、ＤＳＣ、粉末Ｘ線回折は実施例２７と同様である。
＜実施例３１：１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩の製造（結晶形ＩＩＩ）＞
実施例６または７で得られた目標化合物（１ｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、撹拌下で石油エーテル（６ｍｌ）を滴下し、白色固体が析出され、濾過して、乾燥し、白色固体である０．８９ｇの目標化合物が得られた。ｍｐ：１７６．６−１７８．１℃、ＤＳＣ（図１１参照）、粉末Ｘ線回折（図１２参照）。
＜実施例３２：１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩の製造（結晶形ＩＶ）＞
実施例６または７の目標化合物（０．５ｇ）をトルエン（３０ｍｌ）に懸濁させ、１時間加熱還流し、自然に室温まで冷却し、静置し、得られた固体を濾過して、乾燥し、白色固体である０．４６ｇの目標化合物が得られた。ｍｐ：１８３．８−１８９．２℃、ＤＳＣ（図１３参照）、粉末Ｘ線回折（図１４参照）。
＜実施例３３：１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩一水和物の製造＞
実施例６または７で得られた目標化合物（１ｇ）を１０ｍｌのエタノールと０．５ｍｌの水に懸濁させ、６０℃で１時間加熱し、自然に室温まで冷却した後に、冷蔵庫で一夜静置し、産物が徐々に析出され、吸引濾過して、濾物を５５℃で乾燥し、０．３４ｇの目標化合物が得られた。ＴＧスペクトル：１００℃以内に３．１％減量。
元素分析：
＜実施例３４：１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩二水和物の製造＞
実施例６または７で得られた目標化合物（１ｇ）を６ｍｌのイソプロパノールと０．６ｍｌの水との混合溶剤に加入し、加熱溶解して、室温まで放冷し、冷蔵庫で静置し、産物が徐々に析出され、吸引濾過して、濾物を５５°Ｃで乾燥し、０．２ｇの目標化合物が得られた。
元素分析：
＜実施例３５ 製剤実施例＞
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩カプセル剤
（処方）
化合物Ｚの塩酸塩 ２０．０ｇ
澱粉 ８０．０ｇ
ラクトース ６０．０ｇ
微結晶セルロース ３５ｇ
１０％ポリビニルピロリドンエタノール溶液 適量
ステアリン酸マグネシウム １．０ｇ
総計 １０００粒
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オン塩酸塩および種々の補助剤を８０メッシュに通して、処方量に従って量る。１０％ポリビニルピロリドンエタノール溶液を粘着剤として、１６メッシュで適宜的な顆粒を製造した、６５℃で乾燥し、１４メッシュで整粒し、ステアリン酸マグネシウムを加入して均一に混合し、顆粒の含量を測定し、内容量を計算し、カプセルに装入することによって、得られた。
＜実施例３６ 製剤実施例＞
化合物Ｚマイレン酸塩錠剤
（処方）
化合物Ｚのマイレン酸塩 ２０．０ｇ
ラクトース １２０．０ｇ
微結晶セルロース ４０．０ｇ
８％澱粉糊 適量
デンプングリコール酸ナトリウム １０．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム １．０ｇ
総計 １０００片
化合物Ｚマイレン酸塩、微結晶セルロース、ラクトース、デンプングリコール酸ナトリウムを８０メッシュに通して、均一に混合し、８％澱粉糊製材を用い、１６メッシュで造粒し、乾燥し、整粒した後に、ステアリン酸マグネシウムを加入して均一に混合し、顆粒の含量を測定し、錠剤の重量を計算し、ペレット成形することによって、得られた。
（実験例）
１．化合物Ｚの塩（即ち、式Ｉ化合物）の優越性
（１）化合物安定性の比較
化合物Ｚの塩基性化合物と化合物Ｚのマイレン酸塩を用い、影響要因実験を採用し、化学安定性の比較を行った結果、表８を参照する。
表８の影響要因比較実験の結果によると、化合物Ｚマイレン酸塩は、高温、光照射、高湿の条件下で安定であるが、化合物Ｚ（即ち、塩基性化合物）は光照射条件下で極めて不安定であり、第１０日目に略５０％分解された。表明化合物Ｚの塩基性化合物の安定性が悪く、分解しやすく、特に光照射条件下で安定性が悪く、造塩後に安定性が大きく向上した。
（２）化合物溶解性の比較
化合物Ｚの塩基性化合物と化合物Ｚの異なる塩の溶解度を比較する。適量のサンプルを秤量してガラス状実験管に入れ、選ばれた溶媒を少しずつ添加し、澄清状況を観察する。溶媒は以下の４種が含まれている。純水（ｐＨ６．２）、塩酸溶液（ｐＨ１．０）、フタル酸水素カリウム標準緩衝液（ｐＨ４．０）、混合リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８６）。
上記の表により、化合物Ｚの塩基性化合物の水溶性および他の溶液の溶解性は化合物ｚの塩より顕著に低いが、水溶性の大きさは薬物製剤の製造、経口投与の生物学的利用度などに対して決定的な影響があることが示された。そのため、化合物ｚの塩は、人用医薬品用途に使用するための薬物製剤の製造に対してより有利である。
（３）化合物外観、性状の比較
化合物ｚの塩基性化合物と化合物Ｚの異なる塩を選択して、その外観性状を比較した結果、下記の表の通りである。
上記の表により、化合物ｚの塩基性化合物は造塩後に元の刺激臭が隠されて経口投与に適したことが示された。
（４）化合物薬効の比較
ＷＯ−２００７０５６９５５−Ａ１に記載の実験方法により、化合物ｚの塩基性化合物、化合物Ｚマイレン酸塩、化合物Ｚ塩酸塩についてラット体内において勃起不全（ＥＤ）薬効実験を行い、投与後にラット海綿状圧力／動脈血圧（ＩＣＰ／ＢＰ）値と投与する前と比べて増加率を検討した結果、各化合物薬効がほぼ差がないとともに、シルデナフィルと相当あるいはそれ以上の有効性が示された。
ｎは、分類群ごとに動物数とする。
（５）薬物動態学性質の比較
化合物ｚの塩基性化合物、化合物Ｚマイレン酸塩、化合物Ｚ塩酸塩、化合物Ｚコハク酸塩についてラット体内において薬物動態学実験を行った結果は、明細書添付図面の図１５と１６に示されている。実験結果により、化合物Ｚが造塩後のラット体内における薬物動態学性質は、化合物Ｚの塩基性化合物と相当あるいはそれ以上であり、特に化合物Ｚ塩酸塩の体内薬物動態学性質は、化合物Ｚより顕著に優れることが示された。
実験結果により、化合物Ｚ塩基性化合物が造塩後（即ち、式Ｉ化合物）に、化合物Ｚの薬効と薬物動態学の優れた性質が維持または向上されたとともに、化合物の安定性が大幅に向上され、化合物の水溶性を改善し、塩基性化合物の悪臭が隠されたため、薬物製剤の製造応用により好適に使用できるとともに、より好適に保存することもできる。
２．化合物Ｚマイレン酸塩、化合物Ｚマイレン酸塩の結晶形Ａの優越性
化合物Ｚのすべての塩に対して、本発明はさらに種々の塩の長所と短所を比較して、低吸湿性、安定な化学組成を有する化合物Ｚのマイレン酸塩の結晶形Ａを発見した。本発明は、化合物Ｚ塩酸塩とメタンスルホン酸における、高吸湿性、簡単に潮解し、保存し難いという欠点を克服して、薬物製剤の製造により好適に応用できる。
（１）化合物外観性状、組成
化合物ｚの種々の塩の各種結晶形に対して研究を行ったとともに、化合物外観性状、組成、結晶形、プロセス製造の難易程度に対して比較した結果、下記の表の通りである。
上記の表により、化合物Ｚマイレン酸塩は、安定しており、一定な組成があり、結晶形が少なく、結晶形Ａの製造が簡単であるとともに、再現性が良好である。しかし、化合物Ｚの塩酸塩は、種々な結晶形があり、吸湿性が強く、溶媒和化合物、特に水和物に形成しやすく、サンプル成分の決定と質量管理に対して管理できない要因をもたらすことになり、後続の薬物製剤の製造に対して不利になることが示された。
（２）化合物吸湿性の比較
化合物Ｚの異なる塩に対して吸湿性の研究を行った。一定量のサンプルを、精密計量された栓付けガラス製の秤量瓶に入れ、精密秤量を行う。秤量瓶をオープンの状態で乾燥機（飽和硝酸カリウム溶液を下の方に置き、相対湿度は９２．５％）に置き、室温下で４８時間放置し、秤量瓶の栓をかけて、精密秤量を行う。吸湿による重量の増加を算出する。
上記の表により、化合物Ｚマイレン酸塩の吸湿性は最も低い。しかし、化合物Ｚのメタンスルホン酸の吸湿性は非常に強く、潮解しやすく、溶媒和化合物を形成しやすく、サンプル成分の決定に対して管理できない要因をもたらすことになり、医薬品の貯蔵に対しても一定の影響があることが示された。
（３）化合物Ｚマイレン酸塩の薬効
ここで、前述化合物Ｚのマイレン酸塩は、当該塩のすべての結晶形およびその混晶もしくは非晶質、溶媒和に対しても適用でき、結晶形Ａを含むが、これに限ることはない。
１）ＰＤＥ各アイソザイムの体外活性と選択性
化合物Ｚマイレン酸塩は、ＰＤＥ各アイソザイムの体外活性と選択性について下記の表の通りである。
上記の表により、該化合物は、良好な体外活性および選択性を有するとともに、シルデナフィルより良いことが示された。
２）ラット肺高血圧症（ＰＡＨ）の治療効果
参考文献J Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ，１１１，２３５−２４３（２００９）における方法により、化合物Ｚマイレン酸塩について、肺高血圧症ラットの肺動脈圧の影響を検討した。化合物Ｚマイレン酸塩について、各用量群は、肺高血圧症ラットの肺動脈圧を顕著に低下することができ、モデル群と比べ顕著に有意差があって、陽性対照群と顕著に有意差がなかった（図１７、その中の正常の対照群と比べ△△Ｐ＜０．０１、モデル対照群と比べ＊＊Ｐ＜０．０１）。別の組の実験により、ラットに１ｍｇ／ｋｇ単一静脈投与することも肺高血圧症ラットの平均肺動脈圧および平均主動脈圧を顕著に低下させるとともに、化合物Ｚマイレン酸塩は、肺動脈圧の低下に対して強力な選択性を有することが示された（図１８、その中の平均主動脈と比べ＊＊Ｐ＜０．０１、生理食塩水群と比べ△△Ｐ＜０．０１）。
３）勃起神経を電気刺激することによって引き起こされたラットおよび犬海綿状圧力変化の効果（ＥＤに対して体内薬効）
参考文献Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００２）１４，２５１−２５５の方法により、化合物Ｚマイレン酸塩について、海綿状神経を電気刺激することによって誘導されたラット海綿状圧力変化の影響を検討した。
ラット十二指腸は、化合物Ｚマイレン酸塩２．５０−５．００ｍｇ／ｋｇを供与した後に、勃起神経を電気刺激することによって引き起こされ、ラットＩＣＰ値（海綿状ピーク圧力）とＩＣＰ／ＢＰ値（海綿状ピーク圧力／頸動脈血圧）が顕著に増加され、勃起功能効果が顕著に増強された。その化合物Ｚマイレン酸塩の増強効果と同じ用量の陽性対照シルデナフィルと比較して、効果強度がほぼ同じである（図１９）。
参考文献ＪＵｒｏｌ．１９９８Ｊｕｌ；１６０（１）：２４２−６の実験方法により、化合物Ｚマイレン酸塩について、海綿状神経を電気刺激することによって誘導された犬海綿状圧力変化の影響を検討した。犬十二指腸について、化合物Ｚマイレン酸塩３．７５−１５．００ｍｇ／ｋｇ後、同様の方法でＩＣＰ／ＢＰ値を測定した結果は有効であることが示された（図２０）。
要約すると、化合物Ｚマイレン酸塩結晶形Ａは、造塩化合物の上述した共通な利点を有する以外に、結晶形が単一、安定、一定組成、吸湿しない、強力な合成プロセスの操作性、簡単な製造、安定な性状などの利点を有するとともに、簡単な保存が、最も好ましい薬物製剤の製造応用の薬物存在形態に適した。そして、化合物Ｚのマイレン酸塩は、選択性ＰＤＥ５抑製剤活性を有するとともに、体外酵素阻害剤スクリーニング実験においてＰＤＥ５酵素に対して極めて活性と選択性が示され、体内で動物実験において、治療勃起不全（ＥＤ）と肺高血圧症（ＰＡＨ）の薬効も示した。

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）で表される１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの塩およびその薬理的に許容しうる多形体、溶媒和化合物、水和物、脱水物、共結晶、無水物もしくは非晶形形態。

    （Ｉ）
    （式（Ｉ）において、Ｘは、有機酸もしくは無機酸を示す。）
  2. Ｘが、マイレン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、マロン酸、シュウ酸、安息香酸、フタル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、没食子酸、マンデル酸、リンゴ酸、ソルビン酸、トリフルオロ酢酸、タウリン、高タウリン、２−イセチオン酸、ケイ皮酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、もしくは過塩素酸である、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  3. Ｘが、マイレン酸、コハク酸、クエン酸、メタンスルホン酸、塩酸、硝酸もしくは硫酸である、請求項２に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  4. 当該化合物は、Ｘがマイレン酸であるときに形成された結晶形Ａであり、前記結晶形Ａは、回折角度２θが６．３０°±０．２°、２０．１８°±０．２°、２２．３０°±０．２°または２４．０２°±０．２°である箇所に少なくとも一つのＸ線回折ピークがある、請求項１〜３に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  5. 当該化合物は、Ｘがマイレン酸であるときに形成された結晶形Ａであり、前記結晶形Ａは、図２に示された粉末Ｘ線回折スペクトルグラムで示される、請求項４に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  6. 当該化合物は、Ｘがマイレン酸であるときに形成された非晶質であり、前記非晶質は、図３に示された粉末Ｘ線回折スペクトルグラムで示される、請求項１〜３に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  7. 当該化合物は、Ｘがコハク酸であるときに形成された結晶形Ｉであり、前記結晶形Ｉは、回折角度２θが６．４２°±０．２°、８．００°±０．２°、１８．３４°±０．２°と２４．５６°±０．２°である箇所に少なくとも一つのＸ線回折ピークがある、請求項１〜３に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  8. 当該化合物は、Ｘがコハク酸であるときに形成された結晶形Ｉであり、前記結晶形Ｉは、図５に示された粉末Ｘ線回折スペクトルグラムで示される、請求項７に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  9. 当該化合物は、Ｘがメタンスルホン酸であるときに形成された結晶形Ｉであり、前記結晶形Ｉは、回折角度２θが６．６２°±０．２°、１７．９４°±０．２°、２２．２４°±０．２°と２６．４５°±０．２°である箇所に少なくとも一つのＸ線回折ピークがある、請求項３に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  10. 当該化合物は、Ｘがメタンスルホン酸であるときに形成された結晶形Ｉであり、前記結晶形Ｉは、図６に示された粉末Ｘ線回折スペクトルグラムで示される、請求項９に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  11. 当該化合物は、Ｘが塩酸であるときに形成された結晶形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶであり、前記結晶形Ｉは、回折角度２θが７．２１°±０．２°、８．０５°±０．２°、１２．４４°±０．２°と１６．３２°±０．２°である箇所に少なくとも一つのＸ線回折ピークがあり、前記結晶形ＩＩは、回折角度２θが６．２１°±０．２°、１９．２８°±０．２°、２０．７９°±０．２°と２４．４５°±０．２°である箇所に少なくとも一つのＸ線回折ピークがあり、前記結晶形ＩＩＩは、回折角度２θが７．２２°±０．２°、１６．６４°±０．２°、２４．８６°±０．２°と２５．４８°±０．２°である箇所に少なくとも一つのＸ線回折ピークがあり、前記結晶形ＩＶは、回折角度２θが７．４１°±０．２°、７．６４°±０．２°、１７．５５°±０．２°と２５．８３°±０．２°である箇所に少なくとも一つのＸ線回折ピークがある、請求項１〜３に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  12. 当該化合物は、Ｘが塩酸であるときに形成された結晶形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶであり、前記結晶形Ｉは、図８に示された粉末Ｘ線回折スペクトルグラムで示され、前記結晶形ＩＩは、図１０に示された粉末Ｘ線回折スペクトルグラムで示され、前記結晶形ＩＩＩは、図１２に示された粉末Ｘ線回折スペクトルグラムで示され、前記結晶形ＩＶは、図１４に示された粉末Ｘ線回折スペクトルグラムで示される、請求項１１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  13. １）１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンを甲溶剤に溶解し、溶液ａが調製され、
    ２）相応する酸Ｘを乙溶剤に溶解し、溶液ｂが調製され、
    ３）溶液ａを溶液ｂにあるいは溶液ｂを溶液ａに加入して、混合溶液が調製され、更に混合溶液から分離して式（Ｉ）に示された化合物が得られる方法一と、
    １）１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンを甲溶剤に溶解し、溶液ａが調製され、
    ２）溶液ａに直接に相応する酸Ｘを加入し、更に溶液から分離して式（Ｉ）に示された化合物が得られる方法二と、
    １）相応する酸Ｘを乙溶剤に溶解し、溶液ｂが調製され、
    ２）１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンを直接に溶液ｂに加入し、更に溶液から分離して式（Ｉ）に示された化合物が得られる方法三と、
    のいずれか一つにより、
    前記甲溶剤および乙溶剤は、それぞれ水および非水溶剤の１種または多種から選ばれ、 前記相応する酸Ｘの定義は請求項１におけるＸの定義と同様である、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
  14. １）１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンを丙溶剤に溶解し、溶液Ｃが調製され、
    ２）相応する酸Ｘを丁溶剤に溶解し、溶液Ｄが調製され、
    ３）溶液Ｃを溶液Ｄにまたは溶液Ｄを溶液Ｃに加入し、もしくは溶液Ｃに相応する酸Ｘを直接に加入して、混合溶液Ｅが調製され、
    ４）選択的に、混合溶液Ｅに戊溶剤を加入し、
    ５）静置により目標物が析出され、または撹拌により目標物が析出され、またはステップ４）により製造された溶液に相応する晶種を加入することにより目標物が析出される方法一と、
    １）１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンの塩を丙溶剤に溶解し、溶液Ｆが調製され、
    ２）選択的に、溶液Ｆに戊溶剤を加入し、
    ３）静置により目標物がゆっくり析出され、または撹拌により目標物が析出され、またはステップ２）により製造された溶液に相応する晶種を加入することにより目標物が析出される方法二と、
    １）１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンの塩を丙溶剤に懸濁させ、懸濁液Ｇが調製され、
    ２）選択的に、溶液Ｇに戊溶剤を加入し、
    ３）加熱、撹拌、放冷により目標物が析出され、またはステップ２）により製造された溶液に晶種を加入することにより目標物が析出される方法三と、
    のいずれかの一つにより、
    前記相応する酸Ｘの定義は、請求項１におけるＸの定義と同様である、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の多形体の製造方法。
  15. 前記非水溶剤は、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、石油エーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノジエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノジエチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグリム、アセトン、メチルエチルケトン、Ｎ−メチル-2-ピロリドン、ジエチルケトン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、酢酸、プロピオン酸、アセトニトリルもしくはプロパンニトリルである、請求項１３〜１４のいずれか一項に記載の製造方法。
  16. Ｘがマイレン酸であるときに、その製造方法は、１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンをアルコールに懸濁させ、６５℃まで加熱し、マイレン酸を加入し、加熱し、選択的に活性炭で脱色し、得られた濾液を室温に静置または撹拌することによって、固体が析出され、更に分離して１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］アミノスルホニル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｄ］ピリミジン−７−オンをアルコールのマイレン酸塩の結晶形Ａを得る、請求項１４に記載の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
  17. 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物と、薬理的に許容しうる補助剤とを含む薬物組成物。
  18. 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の、ＰＤＥ５酵素と相関する疾患を予防または治療するための薬物を製造する用途。
  19. 前記ＰＤＥ５酵素と相関する疾患は、勃起不全、肺高血圧症、雌性性的機能障害、早産、生理痛、良性前立腺肥大症、膀胱下尿道閉塞、失禁、不安定および異型狭心症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、末梢血管疾患、レイノー病、炎症性疾患、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障もしくは腸蠕動障害を特徴とする疾患である、請求項１８に記載の用途。
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