WO2012057300A1 - 新規ピリジン誘導体 - Google Patents

新規ピリジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2012057300A1
WO2012057300A1 PCT/JP2011/074894 JP2011074894W WO2012057300A1 WO 2012057300 A1 WO2012057300 A1 WO 2012057300A1 JP 2011074894 W JP2011074894 W JP 2011074894W WO 2012057300 A1 WO2012057300 A1 WO 2012057300A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
compound according
hydrogen atom
Prior art date
Application number
PCT/JP2011/074894
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
聖司 岩間
友子 池田
知法 小林
Original Assignee
大日本住友製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大日本住友製薬株式会社 filed Critical 大日本住友製薬株式会社
Publication of WO2012057300A1 publication Critical patent/WO2012057300A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyridine derivative useful as a medicine having a beta amyloid (A ⁇ ) production inhibitory action. More specifically, the present invention relates to a novel pyridine derivative useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for neurodegenerative diseases involving A ⁇ such as Alzheimer's disease and Down's syndrome.
  • a ⁇ beta amyloid
  • Alzheimer's disease is a neurodegenerative disease characterized by senile plaque formation and neurofibrillary tangles as well as neuronal degeneration and loss, and is a type of dementia that causes cognitive decline and personality changes.
  • treatment of Alzheimer's disease is limited to symptomatic treatment with drugs aimed at symptom improvement using acetylcholinesterase inhibitors and the like, and there is no effective method for treatment and / or prevention of the cause of Alzheimer's disease .
  • a ⁇ aggregates to form senile plaques and causes neuronal degeneration and loss.
  • a ⁇ can be divided into several types depending on the number of amino acids. Among them, A ⁇ 40 with 40 amino acids and A ⁇ 42 with 42 amino acids are highly aggregated, and are easily deposited in the brain earlier than other species. Is known to be strong. In familial Alzheimer's disease, it is known that production of A ⁇ 42 with higher aggregation is enhanced. For these reasons, the expression of Alzheimer's disease is thought to be closely related to the production of A ⁇ . Therefore, it is considered that a drug that suppresses the production of A ⁇ 40 and A ⁇ 42 can be a therapeutic and / or prophylactic agent for Alzheimer's disease.
  • a ⁇ is considered as one of the causes of Down's syndrome or other diseases caused by A ⁇ (for example, cognitive impairment, memory / learning impairment, mild cognitive impairment, cerebrovascular angiopathy, etc.).
  • a ⁇ is produced by amyloid precursor protein (APP) being first cleaved by beta secretase and then cleaved by gamma secretase having presenilin as a constituent factor. Therefore, a drug targeting beta and gamma secretase suppresses A ⁇ production and is expected to be a therapeutic and / or prophylactic agent for Alzheimer's disease.
  • APP amyloid precursor protein
  • Various compounds that suppress A ⁇ production have been known so far, but the chemical structure is different from the compound of the present invention having pyridine as the main structure (for example, the following formula (A) and patent described in Patent Document 1) (See the following formula (B) described in Document 2).
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having a strong A ⁇ 40 and A ⁇ 42 production inhibitory effect and useful as a therapeutic and / or preventive agent for a neuropsychiatric disorder caused by A ⁇ represented by Alzheimer's disease.
  • a novel compound represented by the following formula (I) has a strong A ⁇ production inhibitory action and completed the present invention.
  • a pyridine derivative represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof hereinafter sometimes referred to as “the compound of the present invention”.
  • X 3 is CQ 3 .
  • Item 12. The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 4 is a hydrogen atom or C 1-6 alkoxy.
  • Item 3 The compound according to Item 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl.
  • Item 4. The compound according to any one of Items 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • n 1 or 2.
  • Item 5 The compound according to any one of Items 1 to 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Q 1 , Q 2 and Q 3 are each a hydrogen atom, Item 6.
  • X 1 is CH.
  • Item 7. The compound according to any one of Items 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X 1 is a nitrogen atom.
  • Item 7 The compound according to any one of Items 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 5 is halogen, CF 3 , CF 3 O, hydroxy, cyano, nitro, aryl-C 0-4 alkyl-, heteroaryl-C 0-4 alkyl-, C 1-6 alkyl, C 3 -8 cycloalkyl-C 0-4 alkyl-, 4-8 membered saturated heterocycle-C 0-4 alkyl- and C 1-6 alkoxy selected from the same or different 1-5 substituents Is aryl optionally substituted with Item 9.
  • R 1 and R 5 in formula (I) are substitution positions represented by the following formula (Ia) or (Ib).
  • Item 10 The compound according to any one of Items 2 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl
  • R 2 and R 3 are hydrogen atoms.
  • Item 11 The compound according to any one of Items 1 to 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 6 and R 7 are the same or different and each is a hydrogen atom, hydroxy, a fluorine atom or C 1-6 alkyl, and R 8 is a hydrogen atom.
  • Item 12 The compound according to any one of Items 1 to 11 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 4 is C 1-6 alkoxy.
  • Item 13 The compound according to any one of Items 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is C 1-6 alkyl, and R 2 and R 3 are hydrogen atoms.
  • Item 14 The compound according to any one of Items 1 to 13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Y is —CH ⁇ CH—.
  • Item 15 The compound according to any one of Items 1 to 14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by formula (I) is: 2- ⁇ (E) -2- [3-methoxy-4- (2-methylpyridin-4-yl) phenyl] ethenyl ⁇ -8- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7, 8-tetrahydro [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine (the compound of Example 1), 2- ⁇ (E) -2- [3-methoxy-4- (pyridin-4-yl) phenyl] ethenyl ⁇ -8- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7,8-tetrahydro [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine (compound of Example 2), 8- (3,4-difluorophenyl) -2- ⁇ (E) -2- [3-methoxy-4- (2-methylpyridin-4-yl) phenyl] etheny
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of items 1 to 16 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a drug for the treatment or prevention of a disease caused by beta amyloid which comprises the compound according to any one of items 1 to 16 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the therapeutic or preventive drug according to Item 18, wherein the disease caused by beta amyloid is Alzheimer's disease, Down's syndrome, cognitive impairment, memory impairment / learning impairment, mild cognitive impairment, or cerebrovascular angiopathy.
  • the compound of the present invention is used as treatment and / or prevention for Alzheimer's disease, Down's syndrome or other diseases caused by A ⁇ (for example, cognitive impairment, memory impairment / learning impairment, mild cognitive impairment, senile dementia, amyloidosis, cerebrovascular angiopathy, etc.) Useful.
  • a ⁇ for example, cognitive impairment, memory impairment / learning impairment, mild cognitive impairment, senile dementia, amyloidosis, cerebrovascular angiopathy, etc.
  • the compounds of the present invention may exist in the form of hydrates and / or solvates, these hydrates and / or solvates are also included in the compounds of the present invention.
  • the compound of the present invention may have one or more asymmetric carbon atoms, and may cause geometric isomerism and axial chirality, so that it exists as several stereoisomers. There is. In the present invention, these stereoisomers, mixtures thereof and racemates are included in the compound represented by the formula (I) of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) includes a deuterium converter obtained by converting any one or two or more 1 H of the compound represented by the general formula (I) to 2 H (D). Is done.
  • Alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group, for example, “C 0-4 alkyl” or “C 1-6 alkyl” means 0 to 4 carbon atoms or Each of 1 to 6 alkyls. Specific examples thereof include “C 0-4 alkyl”, a single bond (meaning C 0 alkyl), methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, and the like.
  • C 1-6 alkyl methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl or hexyl can be mentioned.
  • methyl and ethyl are preferable, and methyl is more preferable.
  • Alkoxy means a group in which a linear or branched saturated hydrocarbon group is bonded via an oxygen atom.
  • C 1-3 alkoxy or “C 1-6 alkoxy” "Means alkoxy having 1 to 3 or 1 to 6 carbon atoms, respectively. Specific examples thereof include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and the like in the case of “C 1-3 alkoxy”, and in the case of “C 1-6 alkoxy”, in addition to the above, butyloxy, pentyloxy And hexyloxy. Of these, methoxy and ethoxy are preferable, and methoxy is more preferable.
  • Halogen means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. Among them, preferred is a fluorine atom or a chlorine atom.
  • Aryl means 1 to 3 aromatic ring groups containing 1 to 2 aromatic rings having 6 to 15 carbon atoms. Specific examples include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, fluorenyl, 9,10-dihydroanthracen-9-yl, 10,11-dihydro-5H-dibenzo [A, D] cyclohepten-5-yl, and the like. . Of these, phenyl is preferable.
  • the “saturated carbocycle” includes a 3- to 11-membered monocyclic or polycyclic saturated carbocyclic group, and the polycyclic saturated carbocyclic group includes a group that partially forms an aromatic ring. . Specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, norbornyl, bornyl, pinanyl, noradamantyl, adamantyl, 2-indanyl, 2-indenyl, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl, 3,4-ethylenedioxyphenyl, 3,4- (methylenedioxy) phenyl and the like can be mentioned. Among them, preferred is cyclopentyl or cyclohexyl.
  • Heteroaryl refers to a monocyclic 5- to 7-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, or a bicyclic 8- to 8- An 11-membered aromatic heterocyclic group is mentioned.
  • examples include quinolyl, isoquinolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, benzimidazolyl and the like. Among them, preferred is pyridyl, pyrimidinyl, quinolyl,
  • the “4- to 8-membered saturated heterocyclic ring” means a heterocyclic group composed of 4 to 8 atoms including 1 to 2 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms in addition to carbon atoms.
  • Examples include azetidinyl, pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, azepanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl and the like.
  • pyrrolidyl, piperidyl or morpholinyl is preferable, and piperidyl is more preferable.
  • “Saturated carbocycle —C 0-4 alkyl-” means a group in which one hydrogen atom of C 1-4 alkyl is replaced by a saturated carbocycle or a saturated carbocycle (C 0-4 alkyl is C 0 alkyl, That is, in the case of a single bond).
  • the position to be replaced is not limited to the end but is an arbitrary position.
  • X 1 to X 3 , Y, Z 1 , Z 2 , R 1 to R 8 and n are preferably as follows.
  • the technical scope is not limited to the scope of the compounds listed below.
  • X 1, X 2 and X 3 is a benzene ring or X 1 is CQ 1, CQ 2 and CQ 3 is a nitrogen atom, is X 2 and X 3 Examples include pyridine rings which are CQ 2 and CQ 3 respectively.
  • Q 1 , Q 2 and Q 3 are preferably the same or different and include a hydrogen atom, halogen or C 1-6 alkyl. More preferably, they are a hydrogen atom or a halogen, Most preferably, a hydrogen atom is mentioned.
  • Y is preferably a single bond or —CH ⁇ CH—. More preferred is —CH ⁇ CH—, and still more preferred are those in which the double bond is in the trans configuration.
  • Z 1 is CQ 6 and Z 2 is CQ 7 pyrrole ring
  • Z 1 is CQ 6 and Z 2 is nitrogen
  • examples thereof include an imidazole ring as an atom, a pyrazole ring in which Z 1 is a nitrogen atom and Z 2 is CQ 7 , and a 1,2,4-triazole ring in which both Z 1 and Z 2 are nitrogen atoms. More preferably, a triazole ring in which Z 1 and Z 2 are both nitrogen atoms is exemplified.
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and include a hydrogen atom, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy. Among them, preferred is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl, more preferred is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl, and still more preferred is a hydrogen atom or methyl.
  • the combination of R 1 , R 2 , and R 3 is preferably a mono-substituted product in which R 1 is selected from the substituents listed above, and R 2 and R 3 are hydrogen atoms.
  • R 1 , R 2 and R 3 are bonded to substitutable positions on the pyridine ring to which they are bonded, and each one is located at any of positions 2, 3, 5 and 6 of the pyridine ring. Join one by one. If substitution is possible, it may be combined with a nitrogen atom of the pyridine ring to form a quaternary nitrogen.
  • R 4 includes a hydrogen atom, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkoxy-. Among them, preferred is a hydrogen atom or C 1-6 alkoxy, more preferred is C 1-3 alkoxy, and further preferred is methoxy.
  • R 5 is halogen, CF 3 , CF 3 O, hydroxy, cyano, nitro, aryl-C 0-4 alkyl-, heteroaryl-C 0-4 alkyl-, C 1-6 alkyl, saturated carbocycle-C 0-4 alkyl-, 4- to 8-membered saturated heterocycle--substituted with the same or different 1-5 substituents selected from the group consisting of C 0-4 alkyl- and C 1-6 alkoxy Good aryl, saturated carbocycle or heteroaryl.
  • preferred is aryl or heteroaryl which may be substituted with the above substituent, and more preferred is aryl which may be substituted with the above substituent.
  • the bonding position of R 5 may be any substitutable position on the A ring, but is preferably bonded to the carbon adjacent to the carbon atom of the condensation site NC.
  • R 6 , R 7 and R 8 are preferably the same or different and include a hydrogen atom, hydroxy, fluorine atom or C 1-3 alkyl bonded to a substitutable position on the A ring, more preferably a hydrogen atom. , Hydroxy, fluorine atom or methyl.
  • R 6 , R 7 and R 8 , R 6 and R 7 are preferably selected from the above-listed substituents, R 8 is a hydrogen atom, and R 6 is listed above. And monosubstituted compounds in which R 7 and R 8 are hydrogen atoms.
  • N is 0, 1 or 2, preferably 0 or 1, more preferably 1.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (I) means a pharmaceutically acceptable acid addition salt of the compound of the formula (I) having a group capable of forming an acid addition salt in the structure.
  • acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, perchlorate, phosphate and other inorganic acid salts, oxalate, malonate, maleate Acid, fumarate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, trifluoroacetate, acetate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, trifluoromethanesulfonate And organic acid salts such as glutamic acid salts and aspartic acid salts.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) can be produced by the production method shown below.
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a novel compound and can be produced, for example, by the method described below, the examples described later and a method analogous thereto.
  • the compound used in the following production method may form a salt as long as the reaction is not hindered.
  • the compound of the formula (I) can be produced by the following production method. (Wherein X 1 to X 3 , Y, Z 1 , Z 2 , R 1 to R 8 , n are the same as defined in item 1. Hal is halogen, R 9 and R 10 are Both are hydrogen atoms or alkyl groups that can exist as boronic acid derivatives applied to coupling.)
  • Compound (I) is obtained by coupling compound (II) with various substituted pyridine boronic acids.
  • This reaction can be performed according to a conventional method.
  • compound (I) is a transition of compound (II) and various substituted pyridine boronic acids such as palladium catalyst represented by palladium acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, trisdibenzylideneacetone dipalladium in an appropriate solvent. It can be obtained by performing a coupling reaction with a metal catalyst.
  • These coupling reactions can also be performed in the presence of a ligand typified by triphenylphosphine, 2- (di-t-butylphosphino) biphenyl, etc.
  • alkali metal carbonates for example, sodium carbonate
  • Potassium carbonate cesium carbonate
  • inorganic phosphates such as potassium phosphate, alkali metal alkoxides (eg, sodium t-butoxide), organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and lithium chloride, cesium fluoride, etc. It can also be performed in the presence of an inorganic salt.
  • specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound and the type of reagent used.
  • reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally 0 to 200 ° C, preferably 60 to 150 ° C.
  • the compound of the formula (I) produced by the above production method can be isolated and purified by usual methods such as chromatography and recrystallization.
  • compound (IIa) in which Z 1 and Z 2 are nitrogen atoms can be produced by the following method.
  • X 1 to X 3 , Y, n, and R 4 to R 8 are the same as defined in Item 1.
  • Hal is halogen
  • P is, for example, a document (Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition). (John Wiley & Sons, Inc.)).
  • Step 1 Compound (IV) is obtained by conducting a halogenation reaction in compound (III) via a diazonium compound.
  • This reaction can be performed according to a conventional method. For example, this reaction is carried out by reacting (III) with a nitrite such as sodium nitrite or potassium nitrite or a nitrite ester in an appropriate solvent under acidic or neutral conditions, and then preparing a diazonium compound, followed by halogenation. It is performed by reacting copper (I), copper (II) halide, and potassium halide. This reaction can also be carried out by reacting nitrous acid, nitrite and the like in the presence of copper halide.
  • a nitrite such as sodium nitrite or potassium nitrite or a nitrite ester
  • the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., for example, THF, 1,4-dioxane, toluene, DME, acetone, acetonitrile, DMSO, acetic acid or methanol, ethanol, isopropanol, etc.
  • examples thereof include alcohols and water, and they can be used alone or as a mixed solvent.
  • Specific examples of the acid used include hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and the like.
  • Specific examples of the base used include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 150 ° C., preferably ⁇ 10 to 80 ° C.
  • Step 2 Compound (V) is obtained by deprotecting compound (IV).
  • This reaction can be performed according to a conventional method. For example, this reaction is carried out by contacting compound (IV) with water in an appropriate solvent under acidic or basic conditions.
  • Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc.
  • THF, 1,4-dioxane, DME, acetone, acetonitrile, DMF or alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, water, etc. Can be used alone or as a mixed solvent.
  • the acid used include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, HCl / ethyl acetate, HCl / 1,4-dioxane.
  • Specific examples of the base used include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally 0 to 150 ° C., preferably 10 to 100 ° C.
  • Compound (V) can be synthesized by a method according to a known method (for example, WO2006 / 18326, WO2007 / 15744, WO2008 / 51475, Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47, 3518) or commercially available. You can also use what is being done.
  • Step 3 Compound (VII) is obtained by performing a condensation reaction between compound (V) and compound (VI).
  • This reaction can be performed according to a conventional method.
  • this reaction is achieved by converting the compound (V) into a reactive derivative (for example, a lower alkyl ester, an active ester, an acid anhydride, an acid halide, etc.) and reacting with the compound (VI).
  • a reactive derivative for example, a lower alkyl ester, an active ester, an acid anhydride, an acid halide, etc.
  • the active ester include p-nitrophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, pentafluorophenyl ester and the like.
  • Specific examples of the acid anhydride include mixed acid anhydrides obtained by reaction with ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate, isovaleric acid, pivalic acid and the like.
  • Compound (VII) can also be produced by reacting compound (V) and compound (VI) in the presence of a condensing agent.
  • a condensing agent include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, benzotriazol-1-yl -Oxytris (pyrrolidino) phosphonium-hexafluorophosphate and the like.
  • These condensing agents can be used alone or in combination with these condensing agents and peptide synthesis reagents such as N-hydroxysuccinimide and N-hydroxybenzotriazole.
  • the reaction between the compound (V) and the compound (VI) is performed in a solvent or without a solvent.
  • the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, toluene, THF, 1,4-dioxane, DME, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, acetone, acetonitrile, DMF, DMSO and the like. Can be used alone or as a mixed solvent.
  • Compound (VI) may be used in the form of an acid addition salt such as an aqueous solution or hydrochloride, and a free base may be generated in the reaction system. This reaction is usually carried out in the presence of a base.
  • the base used include inorganic bases such as potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine, pyridine. And organic bases such as 4-dimethylaminopyridine. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally about ⁇ 30 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 ° C. to about 70 ° C.
  • the starting compound (VI) can be synthesized by a method according to WO2007 / 102580.
  • Step 4 Compound (IIa) is obtained by carrying out a two-step reaction from compound (VII), and can be synthesized according to a conventional method.
  • the compound (VII) is reacted with phosphorus oxychloride or the like in a suitable solvent or without a solvent to obtain a chloro compound or the like.
  • the solvent should be selected according to the type of the raw material compound, and include, for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, 1,4-dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, pyridine and the like. Can be used alone or as a mixed solvent.
  • reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 50 to 150 ° C.
  • compound (IIa) is obtained by reacting the chloro compound or the like with various ammonium salts such as ammonium acetate in an appropriate solvent.
  • the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, THF, 1,4-dioxane, DME, acetonitrile, DMF, DMA, NMP, DMSO, acetic acid, etc. Can be used alone or as a mixed solvent.
  • reaction temperature varies depending on the raw material compound and reagent used, etc., it is generally ⁇ 20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.
  • the optical isomers can be separated by performing a known separation step such as a method using an optically active column or a fractional crystallization method in an appropriate step of the production method.
  • An optically active substance can also be used as a starting material.
  • the pharmaceutically acceptable salt of compound (I) may be purified as it is when the salt of compound (I) is obtained by the above production method.
  • compound (I) may be dissolved or suspended in a suitable solvent, and an acid may be added to form a salt.
  • the compound of the present invention can be a useful therapeutic agent for various neuropsychiatric diseases including Alzheimer's therapeutic agents.
  • the administration route of the compound of the present invention may be any of oral administration, parenteral administration and rectal administration, and the daily dose varies depending on the type of compound, administration method, patient symptom / age and the like.
  • oral administration usually about 0.01 to 1000 mg, more preferably about 0.1 to 500 mg per kg body weight of a human or mammal can be administered in 1 to several divided doses.
  • parenteral administration such as intravenous injection, usually, for example, about 0.01 mg to 300 mg, more preferably about 1 mg to 100 mg per kg body weight of a human or mammal can be administered.
  • the compound of the present invention is usually administered in the form of a preparation prepared by mixing with a pharmaceutical carrier when used for pharmaceutical use as described above.
  • a pharmaceutical carrier a non-toxic substance that is commonly used in the pharmaceutical field and does not react with the compound of the present invention is used.
  • citric acid glutamic acid, glycine, lactose, inositol, glucose, mannitol, dextran, sorbitol, cyclodextrin, starch, partially pregelatinized starch, sucrose, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and aluminate metasilicate
  • Magnesium sulfate, synthetic aluminum silicate crystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl starch, carboxymethylcellulose calcium, ion exchange resin, methylcellulose, gelatin, gum arabic, pullulan, hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose , Polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, alginic acid, sodium alginate Light anhydrous silicic acid, magnesium stearate, talc, tragacanth, bentonite, bee gum, carboxyvinyl
  • Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, injections, suppositories, eye drops, ointments, coatings, patches, inhalants and the like. These preparations can be prepared according to a conventional method. In the case of a liquid preparation, it may be dissolved or suspended in water or other appropriate medium at the time of use. Tablets and granules may be coated by a known method. In addition, these formulations may contain other therapeutically valuable ingredients.
  • s is a single line
  • d is a double line
  • dd is a double double line
  • t is a triple line
  • td is a triple double line
  • q is a quadruple line
  • m is Multiple lines
  • br means broad
  • brs means wide single line
  • brd means wide double line
  • brt means wide triple line.
  • LCMS measurement conditions are as follows, and the observed mass spectrometry value [MS (m / z)] is represented by MH +, and the retention time is represented by Rt (min, min). In each actual measurement value, the measurement conditions used for measurement are indicated by A to C.
  • Reference example 1 (2E) -3- (5-Bromo-6-methoxypyridin-2-yl) prop-2-enoic acid [Step 1] After adding tert-butyl nitrite (1.1 ml) to a suspension of copper (II) bromide (2.7 g) in acetonitrile (27 ml) at 0 ° C., tert-butyl (2E) -3 -(5-Amino-6-methoxypyridin-2-yl) prop-2-enoate (2.0 g) was added and stirred at room temperature for 10 minutes.
  • Reference example 2 5-Bromo-6-methoxypyridine-2-carboxylic acid
  • Step 1 To a suspension of copper (II) bromide (7.24 g) in acetonitrile (70 ml) was added tert-butyl nitrite (3 ml) at 0 ° C., followed by methyl 5-amino-6-bromo. Pyridine-2-carboxylate (5 g) was added and stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and the organic layer was washed successively with saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine.
  • Step 2 Methyl 5,6-dibromopyridine-2-carboxylate (2.8 g) obtained in Reference Example 2 and Step 1 was dissolved in methanol (75 ml), and 5 mol / l NaOMe / methanol solution (20 ml) The solution was added dropwise at room temperature and stirred at 80 ° C. overnight. The reaction mixture was neutralized and concentrated with a 10% citric acid solution, and the residue was extracted with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and 5-bromo-6- Methoxypyridine-2-carboxylic acid (2.2 g) was obtained as a solid.
  • 1 H-NMR 300 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ : 13.3 (1H, brs), 8.18 (1H, d), 7.55 (1H, d), 3.97 (3H, s).
  • Step 2 (2E) -3- (4-Iodo-3-methoxyphenyl) prop-2-enoic acid (300 mg) obtained in Reference Example 3 and Step 1, 1-amino-3- [ 2- (trifluoromethyl) phenyl] pyridin-2-one (256 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (286 mg), 1-hydroxybenzotriazole (201 mg) and A solution of N, N-diisopropylethylamine (685 ⁇ l) in DMF (8 ml) was stirred at room temperature for 16 hours.
  • Step 3 (2E) -3- (4-Iodo-3-methoxyphenyl) -N- ⁇ 2-oxo-3- [2- (trifluoromethyl) phenyl obtained in Reference Example 3 and Step 2
  • a solution of piperidin-1-yl ⁇ prop-2-enamide (410 mg) in phosphorus oxychloride (7.5 ml) was stirred at 100 ° C. for 1.5 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, acetic acid (8 ml) and ammonium acetate (578 mg) were added, and the mixture was stirred at 150 ° C. for 4 hr.
  • Reference Example 4-21 Reaction and treatment were performed in the same manner as in Reference Example 3 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 1 were obtained.
  • Example 1 2- ⁇ (E) -2- [3-methoxy-4- (2-methylpyridin-4-yl) phenyl] ethenyl ⁇ -8- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7, 8-tetrahydro [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine 2-[(E) -2- (4-iodo-3-methoxyphenyl) ethenyl] -8- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6,7 obtained in Reference Example 3, Step 3 , 8-Tetrahydro [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine (130 mg), 2-methylpyridine-4-boronic acid (47 mg), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (29 mg) ), Potassium carbonate (137 mg), toluene (2 ml), ethanol (0.8 ml) and water (0.4 ml) were
  • Example 2-31 Reaction and treatment were performed in the same manner as in Example 1 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 2 were obtained.
  • Test Examples The pharmacological test results of the representative compounds of the present invention are shown below, but the present invention is not limited to these test examples.
  • the dispersion reaction was stopped by exchanging the culture solution with 10% fetal bovine serum, and the tissue was physically dispersed by pipetting after washing with Hepes buffer solution.
  • Nylon mesh (cell strainer, cat # 352350, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA) was used to remove the cell mass, and a neuronal cell suspension was obtained. The suspension was centrifuged at 1000 rpm for 4 minutes, and the supernatant was removed. Next, after the cells were resuspended in a small amount of Hepes buffer, the number of cells was counted, and the neurons were diluted with a medium so as to be 1 ⁇ 10 5 cells per well, and coated with poly-D-lysine.
  • test compound was added as follows. A DMSO solution of the test compound was prepared at a concentration 100 times the final concentration. This solution was diluted 100 times with the medium. The whole amount of the cell culture medium was removed, and 200 ⁇ l / well of a medium containing the test compound was added. A medium containing DMSO containing no test compound was added to the control group. After culturing for 2-3 days after compound addition, the medium was collected and used as a sample for A ⁇ measurement by ELISA. In addition, the cells after recovering the medium were evaluated for survival using Cell Counting Kit-8 (cat # 347-07621, Dojindo, Kumamoto, Japan).
  • % control (A450_sample-A450_bkg) / (A450_ctrl-A450_bkg) x 100
  • a ⁇ ELISA Quantification of A ⁇ by ELISA was performed according to the manufacturer's recommended protocol (method described in the package insert) using Human / Rat ⁇ amyloid (42) ELISA kit, High-Sensitive (cat # 292-64501) of Wako Pure Chemical Industries, Ltd. I went. The measurement results were expressed as a percentage of the inhibitory activity of each test compound with the A ⁇ concentration in the medium of the control group being 100%.
  • Table 3 shows data on the A ⁇ production inhibitory action of typical compounds.
  • the compound of the present invention exhibits a strong beta amyloid production inhibitory effect. Therefore, the compound of the present invention is a therapeutic agent for Alzheimer's disease, Down's syndrome or other diseases caused by beta amyloid (for example, cognitive impairment, memory impairment / learning impairment, mild cognitive impairment, senile dementia, amyloidosis, cerebrovascular angiopathy, etc.) And / or useful as a preventive agent.
  • beta amyloid for example, cognitive impairment, memory impairment / learning impairment, mild cognitive impairment, senile dementia, amyloidosis, cerebrovascular angiopathy, etc.

Abstract

　本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩［式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、同一又は異なって、窒素原子、ＣＨ等を表し、Ｙは、単結合、－ＣＨ＝ＣＨ－等を表し、Ｚ１及びＺ２は、同一又は異なって、ＣＨ、窒素原子等を表し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル等を表し、Ｒ４は、水素原子、Ｃ1-6アルコキシ等を表し、Ｒ５はアリール、ヘテロアリール等を表し、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル等を表し、ｎは０～２の整数を表す］を含むベータアミロイドに起因する精神神経疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規化合物を提供する。

Description

新規ピリジン誘導体
　本発明は、ベータアミロイド（Ａβ）産生抑制作用を有する医薬として有用な新規なピリジン誘導体に関する。より詳しくは、アルツハイマー病、ダウン症などのＡβが関与する神経変性疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規なピリジン誘導体に関する。
　アルツハイマー病は、神経細胞の変性、脱落とともに老人斑の形成と神経原繊維変化を特徴とする神経変性疾患であり、認知機能の低下や人格変化を引き起こす認知症の一種である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤などを用いた症状改善を目的とした薬剤による対症療法に限られており、アルツハイマー病の原因に対する治療及び／又は予防のための有効な方法はない。
　Ａβは、凝集することで老人斑を形成し、神経細胞の変性・脱落を引き起こす。Ａβはアミノ酸数によっていくつかの種類に分けられるが、その中でもアミノ酸が４０個のＡβ４０及び４２個のＡβ４２は凝集性が高く、他種と比較して早期に脳内に沈着し易く、細胞毒性が強いことが知られている。また、家族性アルツハイマー病においては、より凝集性の高いＡβ４２の産生が亢進していることが知られている。これらの理由から、アルツハイマー病の発現はＡβの産生と深く関わっていると考えられている。よって、Ａβ４０及びＡβ４２の産生を抑制する薬剤はアルツハイマー病の治療剤及び／又は予防剤になり得ると考えられている。また、Ａβはダウン症又は他のＡβに起因する疾患（例えば、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、脳血管アンギオパチー等）の原因の１つとして考えられている。
　Ａβは、アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）がまずベータセクレターゼにより切断され、引き続いてプレセニリンを構成因子とするガンマセクレターゼによって切断されることで産生される。そのため、ベータ及びガンマセクレターゼを標的とした薬剤は、Ａβ産生を抑制することとなり、アルツハイマー病の治療剤及び／又は予防剤となることが期待される。これまでに種々のＡβ産生を抑制する化合物が知られているが、ピリジンを主要構造とする本願発明の化合物とは化学構造が異なる（例えば、特許文献１に記載の下記式（Ａ）及び特許文献２に記載の下記式（Ｂ）を参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
国際公開第０７／１０２５８０号パンフレット 国際公開第０９／０７５８７４号パンフレット
　本発明の課題は、強いＡβ４０及びＡβ４２産生抑制作用を有し、アルツハイマー病に代表されるＡβに起因する精神神経疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規化合物を提供することにある。
　本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表される新規化合物が強いＡβ産生抑制作用を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体又はその薬学上許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が提供される。
　［項１］下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、
　Ｘ１は、ＣＱ１又は窒素原子を表し、Ｘ２は、ＣＱ２を表し、Ｘ３は、ＣＱ３又は窒素原子を表し、
ここにおいて、Ｘ１及びＸ３のうち、少なくとも一方は、窒素原子ではなく、
　Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシを表し、
　Ｙは、単結合又は－ＣＱ４＝ＣＱ５－を表し、
　Ｑ４及びＱ５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン又はＣ１－６アルキルを表し、
　Ｚ１は、ＣＱ６又は窒素原子を表し、Ｚ２は、ＣＱ７又は窒素原子を表し、
　Ｑ６およびＱ７は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキルを表し、
　Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシを表し、
　Ｒ４は、水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ又はＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシを表し、
　Ｒ５は、Ａ環上の置換可能な位置に結合するアリール、飽和炭素環又はヘテロアリールを表し、ここにおいて、該アリール、該飽和炭素環又は該へテロアリールは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール－Ｃ０－４アルキル－、ヘテロアリール－Ｃ０－４アルキル－、Ｃ１－６アルキル、飽和炭素環－Ｃ０－４アルキル－、４～８員の飽和複素環－Ｃ０－４アルキル－及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく、
　Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、同一又は異なって、Ａ環上の置換可能な位置に結合する水素原子、ヒドロキシ、フッ素原子又はＣ１－６アルキルを表し、
　ｎは、０～２の整数を表す。]
で表される化合物又はその薬学上許容される塩。
　［項２］Ｘ３が、ＣＱ３である、
項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
　［項３］Ｒ４が、水素原子又はＣ１－６アルコキシである、
項１又は２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
　［項４］Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、水素原子又はＣ１－６アルキルである、
項1～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
　［項５］ｎが、１又は２である、
項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
　［項６］Ｑ１、Ｑ２及びＱ３が、各々水素原子である、
項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
　［項７］Ｘ１が、ＣＨである、
項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
　［項８］Ｘ１が、窒素原子である、
項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
　［項９］Ｒ５が、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール－Ｃ０－４アルキル－、ヘテロアリール－Ｃ０－４アルキル－、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ０－４アルキル－、４～８員の飽和複素環－Ｃ０－４アルキル－及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよいアリールである、
項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
　［項１０］式（Ｉ）中のＲ１及びＲ５が、下記式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表す置換位置である、
項２～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　［項１１］Ｒ１が、水素原子又はＣ１－６アルキルであり、Ｒ２及びＲ３が水素原子である、
項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
　［項１２］Ｒ６及びＲ７が、同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ、フッ素原子又はＣ１－６アルキルであり、Ｒ８が、水素原子である、
項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
　［項１３］Ｒ４が、Ｃ１－６アルコキシである、
項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
　［項１４］Ｒ１が、Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ２及びＲ３が水素原子である、
項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
［項１５］Ｙが、－ＣＨ＝ＣＨ－である、
項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
　［項１６］式（Ｉ）で表される化合物が、
　２－｛（Ｅ）－２－［３－メトキシ－４－（２－メチルピリジン－４－イル）フェニル］エテニル｝－８－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，６，７，８－テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例１の化合物）、
　２－｛（Ｅ）－２－［３－メトキシ－４－（ピリジン－４－イル）フェニル］エテニル｝－８－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，６，７，８－テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例２の化合物）、
　８－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－｛（Ｅ）－２－［３－メトキシ－４－（２－メチルピリジン－４－イル）フェニル］エテニル｝－５，６，７，８－テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例３の化合物）、
　２－メトキシ－２’－メチル－６－［（Ｅ）－２－｛８－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，６，７，８－テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル｝エテニル］－３，４’－ビピリジン（実施例９の化合物）、
　２－メトキシ－６－［（Ｅ）－２－｛８－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，６，７，８－テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル｝エテニル］－３，４’－ビピリジン（実施例１０の化合物）、
　２－メトキシ－２’－メチル－６－｛８－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，６，７，８－テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル｝－３，４’－ビピリジン（実施例１５の化合物）、
　２－｛（Ｅ）－２－［３－メトキシ－４－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル］エテニル｝－８－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，６，７，８－テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例１７の化合物）、
　２－｛（Ｅ）－２－［３－メトキシ－４－（２－メチルピリジン－４－イル）フェニル］エテニル｝－８－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，６，７，８－テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例２２の化合物）、
　８－（２－クロロフェニル）－２－｛（Ｅ）－２－［３－メトキシ－４－（２－メチルピリジン－４－イル）フェニル］エテニル｝－５，６，７，８－テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例２３の化合物）、
　８－（３－クロロフェニル）－２－｛（Ｅ）－２－［３－メトキシ－４－（２－メチルピリジン－４－イル）フェニル］エテニル｝－５，６，７，８－テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例２４の化合物）、
　８－（４－クロロフェニル）－２－｛（Ｅ）－２－［３－メトキシ－４－（２－メチルピリジン－４－イル）フェニル］エテニル｝－５，６，７，８－テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例２５の化合物）、
　２－｛（Ｅ）－２－［３－メトキシ－４－（２－メチルピリジン－４－イル）フェニル］エテニル｝－７－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール（実施例２６の化合物）、および
　２－［３－メトキシ－４－（２－メチルピリジン－４－イル）フェニル］-８－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，６，７，８－テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（実施例２７の化合物）
からなる群から選択される項1記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
　［項１７］項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
　［項１８］項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分とするベータアミロイドに起因する疾患の治療又は予防のための薬剤。
　［項１９］ベータアミロイドに起因する疾患が、アルツハイマー病、ダウン症、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害又は脳血管アンギオパチーである、項１８に記載の治療又は予防のための薬剤。
　本発明化合物はアルツハイマー病、ダウン症又は他のＡβに起因する疾患（例えば、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス、脳血管アンギオパチー等）に対する治療及び／又は予防として有用である。
　本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
　また、本発明の化合物は、１個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
　また、一般式（Ｉ）で表される化合物のいずれか１つまたは２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
　つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
　「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ０－４アルキル」又は「Ｃ１－６アルキル」とは炭素原子数が０～４又は１～６のアルキルをそれぞれ意味する。その具体例として、「Ｃ０－４アルキル」の場合には、単結合（Ｃ０アルキルを意味する）、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられ、「Ｃ１－６アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又はヘキシルが挙げられる。中でも好ましくはメチルおよびエチル、より好ましくはメチルが挙げられる。
　「アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介して結合している基を意味し、例えば、「Ｃ１－３アルコキシ」又は「Ｃ１－６アルコキシ」とは炭素原子数が１～３又は１～６のアルコキシをそれぞれ意味する。その具体例として、「Ｃ１－３アルコキシ」の場合には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられ、「Ｃ１－６アルコキシ」の場合には、前記に加え、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。中でも好ましくはメトキシ及びエトキシ、より好ましくはメトキシが挙げられる。
　「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。中でも好ましくはフッ素原子又は塩素原子が挙げられる。
　「アリール」とは、炭素数が６～１５である芳香環を１～２個含む１～３環の芳香環基を意味する。具体的にはフェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、フルオレニル、９，１０－ジヒドロアントラセン－９－イル、１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［Ａ，Ｄ］シクロヘプテン－５－イル等が挙げられる。中でも好ましくは、フェニルが挙げられる。
　「飽和炭素環」としては、３～１１員環の単環又は多環の飽和炭素環基が挙げられ、多環の飽和炭素環基においては一部芳香環を形成している基も含まれる。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、ボルニル、ピナニル、ノルアダマンチル、アダマンチル、２－インダニル、２－インデニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフチル、３，４－エチレンジオキシフェニル、３，４－（メチレンジオキシ）フェニル等が挙げられる。中でも好ましくは、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。
　「ヘテロアリール」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１から４個の原子を含む、単環の５～７員環の芳香族複素環基又は２環の８～１１員の芳香族複素環基が挙げられる。具体的にはピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル等が挙げられる。中でも好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、キノリル又はイソキノリルが挙げられる。より好ましくは、ピリジルが挙げられる。
　「４～８員の飽和複素環」とは、炭素原子以外に１～２個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む４～８個の原子で構成される複素環基を意味する。例えば、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。中でも好ましくはピロリジル、ピペリジルまたはモルホリニル、より好ましくはピペリジルが挙げられる。
　「飽和炭素環－Ｃ０－４アルキル－」とは、Ｃ１－４アルキルの１個の水素原子が飽和炭素環で置き換わった基又は飽和炭素環（Ｃ０－４アルキルが、Ｃ０アルキル、すなわち単結合の場合）を意味する。置き換わる位置は末端に限らず任意の位置である。「飽和炭素環－Ｃ０－４アルキル－」と同様に、「４～８員の飽和複素環－Ｃ０－４アルキル－」、「Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシ－」、「Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ０－４アルキル－」、「アリール－Ｃ０－４アルキル－」、及び「ヘテロアリール－Ｃ０－４アルキル－」は、後者の１個の水素原子が前者の基で置き換わった基を意味する。
　式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中でも、Ｘ１～Ｘ３、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１～Ｒ８及びｎで、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
　Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の組み合わせとして好ましくは、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３がＣＱ１、ＣＱ２及びＣＱ３であるベンゼン環又はＸ１が窒素原子であり、Ｘ２及びＸ３が各々ＣＱ２及びＣＱ３であるピリジン環が挙げられる。
　Ｑ１、Ｑ２及びＱ３として好ましくは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン又はＣ１－６アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子又はハロゲンであり、もっとも好ましくは、水素原子が挙げられる。
　Ｙとして好ましくは、単結合又は－ＣＨ＝ＣＨ－が挙げられる。より好ましくは－ＣＨ＝ＣＨ－が挙げられ、更に好ましくは二重結合がトランスの配置であるものが挙げられる。
　Ｚ１及びＺ２を含んで形成する含窒素ヘテロ５員環の組み合わせとしては、Ｚ１がＣＱ６であり、Ｚ２がＣＱ７であるピロール環、Ｚ１がＣＱ６でありＺ２が窒素原子であるイミダゾール環、Ｚ１が窒素原子でありＺ２がＣＱ７であるピラゾール環、並びにＺ１及びＺ２が共に窒素原子である１，２，４－トリアゾール環が挙げられる。より好ましくは、Ｚ１及びＺ２が共に窒素原子であるトリアゾール環が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ３としては、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシが挙げられる。中でも好ましくは、水素原子又はＣ１－６アルキルが挙げられ、より好ましくは、水素原子又はＣ１－３アルキルが挙げられ、更に好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられる。Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の組み合わせとして好ましくは、Ｒ１が上記に挙げられた置換基から選択され、Ｒ２及びＲ３が水素原子である１置換体が挙げられる。
　なお、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合するピリジン環上の置換可能な位置に結合し、ピリジン環の２、３、５および６位のいずれかの位置に、それぞれが１つずつ結合する。また、置換可能ならピリジン環の窒素原子と結合して四級窒素を形成してもよい。
　Ｒ４としては水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ又はＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシ－が挙げられる。中でも好ましくは、水素原子又はＣ１－６アルコキシが挙げられ、より好ましくは、Ｃ１－３アルコキシが挙げられ、さらに好ましくは、メトキシが挙げられる。
　Ｒ５としては、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール－Ｃ０－４アルキル－、ヘテロアリール－Ｃ０－４アルキル－、Ｃ１－６アルキル、飽和炭素環－Ｃ０－４アルキル－、４～８員の飽和複素環－Ｃ０－４アルキル－及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよいアリール、飽和炭素環又はヘテロアリールが挙げられる。中でも好ましくは上記置換基で置換されてもよいアリール又はヘテロアリールが挙げられ、より好ましくは上記置換基で置換されてもよいアリールが挙げられる。
　Ｒ５の結合位置としては、Ａ環上の置換可能な位置であればいずれでもよいが、好ましくは縮合部位Ｎ－Ｃの炭素原子の隣の炭素に結合する。
　Ｒ６、Ｒ７及びＲ８として好ましくは、同一又は異なって、Ａ環上の置換可能な位置に結合する水素原子、ヒドロキシ、フッ素原子又はＣ１－３アルキルが挙げられ、より好ましくは水素原子、ヒドロキシ、フッ素原子又はメチルが挙げられる。Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の組み合わせとして好ましくは、Ｒ６及びＲ７が上記に挙げられた置換基から選択され、Ｒ８が水素原子である２置換体、及びＲ６が上記に挙げられた置換基から選択され、Ｒ７およびＲ８が水素原子である１置換体が挙げられる。
　ｎとしては、０、１又は２が挙げられ、好ましくは、０又は１が挙げられ、より好ましくは、１が挙げられる。
　式（Ｉ）で表される化合物の薬学上許容される塩とは、構造中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される酸付加塩を意味する。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、又はグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。
　なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。ｐ－：ｐａｒａ－、ｔ－：ｔｅｒｔ－、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル、ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド。
本発明化合物の製造方法
　式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、下記に示す製造法により製造することができる。式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、新規化合物であり、例えば、以下に述べる方法、後述する実施例及びそれに準じた方法によって製造することができる。下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、塩を形成していてもよい。
［製造法］
　式（Ｉ）の化合物は、下記製造法によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、Ｘ１～Ｘ３、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１～Ｒ８、ｎは、項１の定義に同じである。Ｈａｌは、ハロゲンであり、Ｒ９及びＲ１０は、共に水素原子、又はカップリングに適用するボロン酸誘導体として存在しうるアルキル基である。）
　化合物（ＩＩ）を各種置換ピリジンボロン酸とカップリングすると、化合物（Ｉ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、化合物（Ｉ）は、適当な溶媒中で、化合物（ＩＩ）と各種置換ピリジンボロン酸を、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムに代表されるパラジウム触媒等の遷移金属触媒とカップリング反応を行うことで得られる。これらカップリング反応においては、トリフェニルホスフィン、２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル等に代表されるリガンド存在下で行うこともでき、上記試薬の他に炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）やリン酸カリウム等の無機塩基、あるいはアルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウム－ｔ－ブトキシド）、あるいはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、さらには塩化リチウム、フッ化セシウム等の無機塩共存下で行うこともできる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ－ブタノール等のアルコール類及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０～２００℃、好ましくは６０～１５０℃である。
　上記製造法で製造される式（Ｉ）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶等通常の方法により単離・精製することができる。
　次に、上記製造法で用いられる原料化合物のうち、Ｚ１及びＺ２が窒素原子である化合物（ＩＩａ）は下記の方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、Ｘ１～Ｘ３、Ｙ、ｎ、Ｒ４～Ｒ８は、項１の定義に同じである。Ｈａｌは、ハロゲンであり、Ｐは、例えば文献（Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)）に示されている一般的なカルボン酸の保護基である。)
［工程１］
　化合物（ＩＩＩ）においてジアゾニウム化合物を経由してハロゲン化反応をおこなうことにより、化合物（ＩＶ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は（ＩＩＩ）に酸性または、中性条件下、適当な溶媒中で亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムといった亜硝酸塩等又は、亜硝酸エステル等を反応させジアゾニウム化合物を調製した後、ハロゲン化銅（I）、ハロゲン化銅（II）、ハロゲン化カリウムを作用させることで行なわれる。また、本反応は、ハロゲン化銅共存下で亜硝酸、亜硝酸エステル等を反応させることによっても行なわれる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えば、ＴＨＦ、１，４-ジオキサン、トルエン、ＤＭＥ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、酢酸またはメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類および水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。使用される酸の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸などが挙げられる。また、使用される塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物および試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～１５０℃、好ましくは－１０～８０℃である。
［工程２］
　化合物（ＩＶ）を脱保護することにより、化合物（Ｖ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中で酸性または塩基性条件下に化合物（ＩＶ）と水とを接触させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、１，４-ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦまたはメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類および水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。使用される酸の具体例としては、塩酸、硫酸、ＨＣｌ／酢酸エチル、ＨＣｌ／１，４－ジオキサン等の鉱酸が挙げられる。また、使用される塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物および試薬の種類等によって異なるが、通常０～１５０℃、好ましくは１０～１００℃である。また、化合物（Ｖ）は、公知の方法（例えば、ＷＯ２００６／１８３２６、ＷＯ２００７／１５７４４、ＷＯ２００８／５１４７５、Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47, 3518）に準じた方法により合成することができ、もしくは市販されているものを使うこともできる。
［工程３］
　化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）との縮合反応を行うことで、化合物（ＶＩＩ）が得られる。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は化合物（Ｖ）を反応性誘導体（例えば、低級アルキルエステル、活性エステル、酸無水物、酸ハライド等）に変換し、化合物（ＶＩ）と反応させることによって達成される。活性エステルの具体例としては、ｐ－ニトロフェニルエステル、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル等が挙げられる。酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、イソ吉草酸、ピバリン酸等との反応で得られる混合酸無水物が挙げられる。
　また、化合物（ＶＩＩ）は、化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）とを縮合剤の存在下で反応させることによっても製造される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム－ヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。
　化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。なお、化合物（ＶＩ）は、水溶液又は塩酸塩等の酸付加塩の形で使用され、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。本反応は通常塩基の存在下で行われることもあり、使用される塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等により異なるが、通常、約－３０℃～約１５０℃、好ましくは約－１０℃～約７０℃である。原料化合物（ＶＩ）は、ＷＯ２００７／１０２５８０に準じた方法により合成することができる。
［工程４］
　化合物（ＩＩａ）は、化合物（ＶＩＩ）から２段階の反応を行うことで得られ、常法に従って合成することができる。例えば、第一段階で、化合物（ＶＩＩ）を、適当な溶媒中又は無溶媒下で、オキシ塩化リン等と反応させることによってクロロ体等が得られる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジン等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは５０～１５０℃である。第二段階で、クロロ体等を適当な溶媒中で、例えば酢酸アンモニウム等の各種アンモニウム塩と反応させることで、化合物（ＩＩａ）が得られる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、酢酸等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－２０～２００℃、好ましくは０～１５０℃である。
　光学異性体は、前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
　化合物（Ｉ）の薬学上許容される塩は、上記の製造方法で、化合物（Ｉ）の塩が得られる場合はそのまま精製すればよい。また、化合物（Ｉ）の遊離塩基が得られる場合は、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸を加えて塩を形成させればよい。
　本発明の化合物は、後述のとおり、アルツハイマー治療薬をはじめ種々の精神神経疾病に対して有用な治療薬となり得る。本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１～１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１～５００ｍｇを１～数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ～３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ～１００ｍｇを投与することができる。
　本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、例えばクエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングリコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水等が挙げられる。
　剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。更に、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。
　以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
　明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｄは幅広い二重線及びｂｒｔは幅広い三重線を意味する。
　高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（分、ｍｉｎ）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をＡ～Ｃで付記する。
［条件Ａ］
ＬＣＭＳ：島津LCMS-2010EV
Ｃｏｌｕｍｎ：Shiseido CAPCELL PAK C18 MGII（3μM，4.6 mm×50 mm）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：MeOH、Ｂ液：0.05% TFA/H2O
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
　　0.0-1.0 min；Ａ／Ｂ＝30:70
　　1.0-7.0 min；Ａ／Ｂ＝99:1
　　7.1-12.0 min；Ａ／Ｂ＝30:70
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：2.8 mL/min
ＵＶ：220 nm
カラム温度：40℃
［条件Ｂ］
検出機器：APIシリーズ用Agilent 1100シリーズ（applied Biosystems社製）
ＨＰＬＣ：API150EX LC/MS system（applied Biosystems社製）
Ｃｏｌｕｍｎ：YMC CombiScreen ODS-A（S-5μM，12 nm，4.6×50 mm）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.05% TFA/H2O、Ｂ液：0.035% TFA/MeOH
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
　　0.0-1.0 min；Ａ／Ｂ＝75:25
　　1.0-4.7 min；Ａ／Ｂ＝1:99
　　4.7-5.7 min；Ａ／Ｂ＝1:99
　　5.7-6.1 min；Ａ／Ｂ＝75:25
　　6.1-7.1 min；Ａ／Ｂ＝75:25
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：1.8 mL/min
ＵＶ：220 nm
［条件Ｃ］(２ＦＬＣＭＳ)
ＬＣＭＳ：Waters ACQUITYTM UltraPerformance LC
Ｃｏｌｕｍｎ：Waters ACQUITY UPLC BEH Phenyl（1.7μm，2.1×50 mm）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.05% ギ酸/H2O、Ｂ液：0.05% ギ酸/CH3CN
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
　　0.0 min；Ａ／Ｂ＝90:10
　　0.0-1.5 min；Ａ／Ｂ＝1:99
　　1.5-2.0 min；Ａ／Ｂ＝90:10
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：0.75 mL/min
ＵＶ：220、254 nm
カラム温度：40℃
参考例１：
（２Ｅ）－３－（５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－イル）プロプ－２－エノイックアシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 [工程１]：臭化銅（II）（2.7 g）のアセトニトリル（27 ml）懸濁液に０℃で亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（1.1 ml）を加えた後、ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｅ）－３－（５－アミノ－６－メトキシピリジン－２－イル）プロプ－２－エノエート（2.0 g）を加え室温で１０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｅ）－３－（５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－イル）プロプ－２－エノエートを含む混合物（440 mg）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3）δ：7.79 (1H, d), 7.42 (1H, d), 6.85 (1H, d), 6.84 (1H, d), 4.05 (3H, s), 1.54 (9H, s).
[工程２]：参考例１、工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル （２Ｅ）－３－（５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－イル）プロプ－２－エノエート（830 mg）に、４Ｍ ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（9 ml）を滴下した。室温で８．５時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、（２Ｅ）－３－（５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－イル）プロプ－２－エノイックアシッドを含む混合物（670 mg）を固体物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（300 MHz, CD3OD）δ：7.92 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.02 (1H, d), 6.89 (1H, d), 4.02 (3H, s).
参考例２：
５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 [工程１]：臭化銅（II）（7.24 ｇ）のアセトニトリル（70 ml）懸濁液に０℃で亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（3 ml）を加えた後、メチル ５－アミノ－６－ブロモピリジン－２－カルボキシラート（5 g）を加え室温で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加えた後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル ５，６－ジブロモピリジン－２－カルボキシラート（4.82 g）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（400 MHz, CDCl3）δ：8.06 (1H, d), 7.95 (1H, d), 3.99 (3H, s)．
[工程２]：参考例２、工程１で得られたメチル ５，６－ジブロモピリジン－２－カルボキシラート（2.8 g）をメタノール（75 ml）に溶解し、５ｍｏｌ／ｌ ＮａＯＭｅ／メタノール溶液（20 ml）溶液を室温で滴下後、８０℃で終夜攪拌した。反応液を１０％クエン酸溶液で中和濃縮した後、残渣をクロロホルムで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－カルボン酸（2.2 g）を固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ （300 MHz, DMSO-d6）δ：13.3 (1H,brs), 8.18 (1H, d), 7.55 (1H, d), 3.97(3H, s).
参考例３：
２－［（Ｅ）－２－（４－ヨード－３－メトキシフェニル）エテニル］－８－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，６，７，８－テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 [工程１]：ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｅ）－３－（４－ヨード－３－メトキシフェニル）プロプ－２－エノエート（360 mg）を１，４－ジオキサン（1 ml）に溶解し、４Ｍ ＨＣｌ／１，４－ジオキサン溶液（20 ml）を滴下した。室温で６．５時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、（２Ｅ）－３－（４－ヨード－３－メトキシフェニル）プロプ－２－エノイックアシッド（308 mg）を固体物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（400 MHz, DMSO-d6）δ：12.46 (1H, br), 7.78 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.04 (1H, dd), 6.64 (1H, d), 3.87 (3H, s)．
[工程２]：参考例３、工程１で得られた（２Ｅ）－３－（４－ヨード－３－メトキシフェニル）プロプ－２－エノイックアシッド（300 mg）、１－アミノ－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン－２－オン（256 mg）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（286 mg）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（201 mg）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（685 μl）のＤＭＦ（8 ml）溶液を室温で１６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）で精製し、（２Ｅ）－３－（４－ヨード－３－メトキシフェニル）－Ｎ－｛２－オキソ－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－１－イル｝プロプ－２－エンアミド（422 mg）を固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（400 MHz, CDCl3）δ：9.34 (1H, br), 7.70-7.63 (2H, m), 7.58-7.50 (2H, m), 7.42-7.32 (2H, m), 6.64-6.55 (2H, m), 6.37 (1H, d), 4.24-4.15 (1H, m), 3.96-3.82 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.68-3.58 (1H, m), 2.35-2.22 (1H, m), 2.17-1.95 (3H, m)．
[工程３]：参考例３、工程２で得られた（２Ｅ）－３－（４－ヨード－３－メトキシフェニル）－Ｎ－｛２－オキソ－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン－１－イル｝プロプ－２－エンアミド（410 mg）のオキシ塩化リン（7.5 ml）溶液を１００℃で１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸（8 ml）、酢酸アンモニウム（578 mg）を加え、１５０℃で４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善製、Hi-FlashTM Column Amino）（メタノール／クロロホルム）で精製し、２－［（Ｅ）－２－（４－ヨード－３－メトキシフェニル）エテニル］－８－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，６，７，８－テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（240 mg）をアモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（400 MHz, CDCl3）δ：7.74-7.68 (2H, m), 7.52-7.35 (3H, m), 7.05 (1H, d), 7.01 (1H, d), 6.93 (1H, d), 6.84 (1H, dd), 4.72-4.64 (1H, m), 4.40-4.25 (2H, m), 3.87 (3H, s), 2.50-2.40 (1H, m), 2.32-2.20 (1H, m), 2.20-2.07 (1H, m), 2.00-1.87 (1H, m)．
LC-MS：[M+H]＋/Rt=526/8.88 min.（条件Ａ）
参考例４－２１：
　対応する原料化合物を用いて参考例３と同様に反応・処理し、表１に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
実施例１：
２－｛（Ｅ）－２－［３－メトキシ－４－（２－メチルピリジン－４－イル）フェニル］エテニル｝－８－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，６，７，８－テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　参考例３、工程３で得られた２－［（Ｅ）－２－（４－ヨード－３－メトキシフェニル）エテニル］－８－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，６，７，８－テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（130 mg）、２－メチルピリジン－４－ボロニックアシッド（47 mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（29 mg）、炭酸カリウム（137 mg）にトルエン（2 ml）、エタノール（0.8 ml）、水（0.4 ml）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２－｛（Ｅ）－２－［３－メトキシ－４－（２－メチルピリジン－４－イル）フェニル］エテニル｝－８－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，６，７，８－テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（74 mg）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3）δ：8.50 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 7.56-7.45 (2H, m), 7.43-7.35 (1H, m), 7.33-7.25 (3H, m), 7.17 (1H, dd), 7.14-7.09 (1H, m), 7.09 (1H, d), 7.03 (1H, d), 4.75-4.65 (1H, m), 4.42-4.25 (2H, m), 3.83 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.53-2.40 (1H, m), 2.35-2.05 (2H, m), 2.03-1.87 (1H, m).
LC-MS：[M+H]＋/Rt=491/7.38 min（条件Ａ）
実施例２－３１：
　対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表２に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
試験例
　以下に、本発明の代表化合物の薬理試験結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
ラット胎仔由来神経細胞を用いたＡβ産生抑制作用評価
（１）ラット胎仔由来初代培養神経細胞
　胎生１６～１７日齢のＷｉｓｔａｒ系ラット（Charles RiverJapan，Yokohama，Japan）より大脳皮質を摘出し、細胞を単離し培養に供した。具体的には、ＣＯ２吸引により安楽死させた妊娠ラットより胎仔を取り出し、氷冷したＨｅｐｅｓ緩衝液中で胎仔脳を摘出した。次に、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取し、０．３ｍｇ／ｍｌ パパイン（papain，Sigma-aldrich，cat# P4762，St．Louis，MO，USA）溶液中で３７℃、５分間振とうすることで組織を分散した。１０％の牛胎仔血清を含む培養液に交換することで分散反応を停止し、Ｈｅｐｅｓ緩衝液で洗浄後ピペッティングにより物理的に組織を分散し、ナイロンメッシュ（セルストレーナー，cat# 352350，Becton Dickinson Labware，Franklin Lakes，NJ，USA）を通し細胞塊を除き、神経細胞懸濁液を得た。懸濁液を１０００ｒｐｍにて４分間遠心分離し、上清を除いた。次に、細胞を少量のＨｅｐｅｓ緩衝液にて再懸濁した後細胞数を計数し、１ ｗｅｌｌあたり１×１０５個となるよう培地で神経細胞を希釈し、ｐｏｌｙ－Ｄ－ｌｙｓｉｎｅでコートした９６ウェルプレート（cat# 356461，Becton Dickinson Labware，Franklin Lakes，NJ，USA）に播種した。培地には０．５ｍＭ Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅ（cat# 25030-081，Invitrogen，Carlsbad，CA，USA）、ペニシリン・ストレプトマイシン（cat# 15140-122，Invitrogen，Carlsbad，CA，USA）及び２％ Ｂ２７Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（cat# 17504-044，Invitrogen，Carlsbad，CA，USA）を含むＮｅｕｒｏｂａｓａｌ ｍｅｄｉｕｍ（cat# 21103-049，Invitrogen，Carlsbad，CA，USA）を使用した。播種した細胞は、５％ ＣＯ２下３７℃インキュベーターにて３日間培養した。
（２）化合物添加及びサンプリング、細胞生存の評価
　培養４または５日目に以下の通り試験化合物の添加を行った。試験化合物のＤＭＳＯ溶液を最終濃度の１００倍濃度で作製した。この溶液を培地で１００倍希釈した。細胞の培地を全量除去し、試験化合物を含む培地を２００μｌ／ｗｅｌｌ添加した。対照群には試験化合物を含まないＤＭＳＯを含有する培地を添加した。化合物添加後２～３日間培養した後培地を回収し、ＥＬＩＳＡによるＡβ測定の試料とした。また、培地を回収後の細胞はＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８（cat# 347-07621，Dojindo， Kumamoto，Japan）を用いて生存の評価を行った。具体的には、培地を除去した細胞にＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８試薬を１０％含む３７℃に温めた培地を１００μｌ／ｗｅｌｌ添加し、５％ ＣＯ２下３７℃インキュベーターにて１～３時間培養した後、各ｗｅｌｌの４５０ｎｍの吸光度を測定した。測定の際、細胞を播種しないｗｅｌｌにＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８試薬を含む培地を加えたものをバックグラウンド（ｂｋｇ）として設定した。以下の数式に従って各ｗｅｌｌの値を算出し、ＤＭＳＯ処理した対照群（ｃｔｒｌ）に対する比率（％ ｃｏｎｔｒｏｌ）として評価を行った。
% control = (A450_sample - A450_bkg) / (A450_ctrl - A450_bkg)×100
　　A450_sample：試験化合物処理したｗｅｌｌの４５０ｎｍの吸光度
　　A450_bkg：バックグラウンドｗｅｌｌの４５０ｎｍの吸光度
　　A450_ctrl：ＤＭＳＯ処理したｗｅｌｌの４５０ｎｍの吸光度
（３）ＡβＥＬＩＳＡ
　ＡβのＥＬＩＳＡによる定量は、和光純薬工業株式会社のＨｕｍａｎ／Ｒａｔβａｍｙｌｏｉｄ (４２) ＥＬＩＳＡ ｋｉｔ， Ｈｉｇｈ－Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ（cat# 292-64501）を用いて、メーカー推奨のプロトコール（添付文書に記載の方法）にて行った。測定結果は、対照群の培地中のＡβ濃度を１００％とし、各試験化合物による阻害活性を百分率で表した。
（４）代表的化合物のＡβ産生抑制作用のデータを表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　本発明の代表化合物を上述の生物学的試験で評価したところ、０．５μＭの濃度で、Ａβ産生抑制作用を示す化合物を見出した。特に、実施例１、２、３、９、１０、１５、１７、２２、２３、２４、２５、２６、２７及び３１は、２．５または０．５μＭの濃度で強いＡβ産生抑制作用を示した。
　以上で説明したように、本発明の化合物は強いベータアミロイド産生抑制効果を示す。したがって、本発明の化合物はアルツハイマー病、ダウン症又は他のベータアミロイドに起因する疾患（例えば、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス、脳血管アンギオパチー等）に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。

Claims (18)

  1. 下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　Ｘ１は、ＣＱ１又は窒素原子を表し、Ｘ２は、ＣＱ２を表し、Ｘ３は、ＣＱ３又は窒素原子を表し、
    ここにおいて、Ｘ１及びＸ３のうち、少なくとも一方は、窒素原子ではなく、
    　Ｑ１、Ｑ２及びＱ３は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシを表し、
    　Ｙは、単結合又は－ＣＱ４＝ＣＱ５－を表し、
    　Ｑ４及びＱ５は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン又はＣ１－６アルキルを表し、
    　Ｚ１は、ＣＱ６又は窒素原子を表し、Ｚ２は、ＣＱ７又は窒素原子を表し、
    　Ｑ６およびＱ７は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキルを表し、
    　Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシを表し、
    　Ｒ４は、水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ又はＣ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシを表し、
    　Ｒ５は、Ａ環上の置換可能な位置に結合するアリール、飽和炭素環又はヘテロアリールを表し、ここにおいて、該アリール、該飽和炭素環又は該へテロアリールは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール－Ｃ０－４アルキル－、ヘテロアリール－Ｃ０－４アルキル－、Ｃ１－６アルキル、飽和炭素環－Ｃ０－４アルキル－、４～８員の飽和複素環－Ｃ０－４アルキル－及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく、
    　Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、同一又は異なって、Ａ環上の置換可能な位置に結合する水素原子、ヒドロキシ、フッ素原子又はＣ１－６アルキルを表し、
    　ｎは、０～２の整数を表す。]
    で表される化合物又はその薬学上許容される塩。
  2. 　Ｘ３が、ＣＱ３である、
    　請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  3. 　Ｒ４が、水素原子又はＣ１－６アルコキシである、
    請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  4. 　Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、水素原子又はＣ１－６アルキルである、
    請求項１～３のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  5. 　ｎが、１又は２である、
    請求項１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  6. 　Ｑ１、Ｑ２及びＱ３が、各々水素原子である、
    請求項１～５のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  7. 　Ｘ１が、ＣＨである、
    請求項１～６のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  8. 　Ｘ１が、窒素原子である、
    請求項１～６のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  9. 　Ｒ５が、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール－Ｃ０－４アルキル－、ヘテロアリール－Ｃ０－４アルキル－、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ０－４アルキル－、４～８員の飽和複素環－Ｃ０－４アルキル－及びＣ１－６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１～５個の置換基で置換されていてもよいアリールである、
    請求項１～８のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  10. 　式（Ｉ）中のＲ１及びＲ５が、下記式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表す置換位置である、
    請求項２～９のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  11. 　Ｒ１が、水素原子又はＣ１－６アルキルであり、Ｒ２及びＲ３が水素原子である、
    請求項１～１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  12. 　Ｒ６及びＲ７が、同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ、フッ素原子又はＣ１－６アルキルであり、Ｒ８が、水素原子である、
    請求項１～１１のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  13. 　Ｒ４が、Ｃ１－６アルコキシである、
    請求項１～１２のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  14. 　Ｒ１が、Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ２及びＲ３が水素原子である、
    項１～１３のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  15. 　Ｙが、－ＣＨ＝ＣＨ－である、
    請求項１～１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
  16. 　請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
  17. 　請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分とするベータアミロイドに起因する疾患の治療又は予防のための薬剤。
  18. 　ベータアミロイドに起因する疾患が、アルツハイマー病、ダウン症、認知障害、記憶障害・学習障害、軽度認知障害又は脳血管アンギオパチーである、請求項１７に記載の治療又は予防のための薬剤。
PCT/JP2011/074894 2010-10-29 2011-10-28 新規ピリジン誘導体 WO2012057300A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010-243915 2010-10-29
JP2010243915A JP2014012641A (ja) 2010-10-29 2010-10-29 新規ピリジン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012057300A1 true WO2012057300A1 (ja) 2012-05-03

Family

ID=45994003

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2011/074894 WO2012057300A1 (ja) 2010-10-29 2011-10-28 新規ピリジン誘導体

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP2014012641A (ja)
WO (1) WO2012057300A1 (ja)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002014313A2 (de) * 2000-08-16 2002-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue beta-amyloid inhibitoren, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2007102580A1 (ja) * 2006-03-09 2007-09-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多環式シンナミド誘導体
WO2008091195A1 (en) * 2007-01-22 2008-07-31 Astrazeneca Ab Novel heteroaryl substituted imidazo [1,2 -a] pyridine derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002014313A2 (de) * 2000-08-16 2002-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue beta-amyloid inhibitoren, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2007102580A1 (ja) * 2006-03-09 2007-09-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多環式シンナミド誘導体
WO2008091195A1 (en) * 2007-01-22 2008-07-31 Astrazeneca Ab Novel heteroaryl substituted imidazo [1,2 -a] pyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014012641A (ja) 2014-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2021129824A1 (zh) 新型K-Ras G12C抑制剂
CN113767103B (zh) 新型螺环类K-Ras G12C抑制剂
WO2019158019A1 (zh) 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用
JP6423372B2 (ja) 強力なｒｏｃｋ１およびｒｏｃｋ２阻害剤としてのフェニルピラゾール誘導体
US7456171B2 (en) 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonanecarboxamide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
WO2003074525A1 (fr) Compose heterocyclique azote
EP2757882B1 (en) Imidazopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
WO2017202390A1 (zh) 作为fgfr4抑制剂的杂环化合物
EP3080125A1 (en) Novel azaindole derivatives as selective histone deacetylase (hdac) inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
CA2938187C (en) Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
WO2022199586A1 (zh) 嘧啶并吡啶类抑制剂及其制备方法和应用
RU2771314C1 (ru) Производные хинолинпирролидин-2-она и их применение
JP2021529204A (ja) 化合物、組成物及びその薬物製造における用途
CN116390728B (zh) 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
WO2021115457A1 (zh) 吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用
JP2010517958A (ja) ＰＤＥ５インヒビターとして有用な６−ベンジル−２，３，４，７−テトラヒドロ−インドロ［２，３−ｃ］キノリン化合物
WO2004043959A1 (ja) 新規parp阻害剤
JP7129728B2 (ja) Ｆｇｆｒ４阻害剤として使用される縮環誘導体
JP2015531398A (ja) アルドステロンシンターゼインヒビター関連用途としてのインドリン化合物
EP2757883B1 (en) Triazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
KR20130089089A (ko) 트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물 및 이의 제조방법
WO2018041260A1 (zh) 一类溴结构域识别蛋白抑制剂及其制备方法和用途
CN116162099A (zh) 杂环类衍生物及其制备方法和用途
WO2012057300A1 (ja) 新規ピリジン誘導体
WO2016112863A1 (zh) N-取代-3,5-二取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11836433

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 11836433

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP