CN104129803A - 稳定的硝普钠晶体化合物、其药物组合物及制备方法 - Google Patents

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CN104129803A CN201410393755.2A CN201410393755A CN104129803A CN 104129803 A CN104129803 A CN 104129803A CN 201410393755 A CN201410393755 A CN 201410393755A CN 104129803 A CN104129803 A CN 104129803A
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张昊
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Abstract

本发明属于医药技术领域，本发明提供一种稳定的硝普钠晶体化合物，其药物组合物及制备方法，将硝普钠固体溶解于水中，滴加无水环己醇，无水乙醇与无水异丙醇的混合溶剂，保温搅拌，降温，保温搅拌，过滤，洗涤，真空干燥，得到硝普钠晶体化合物，收率高，纯度高，质量稳定；本发明还提供一种供注射用的硝普钠药物组合物及其制备方法，采用该制剂配方及制剂工艺制得的供注射用的硝普钠药物组合物质量稳定，易于产业化实施。

Description

稳定的硝普钠晶体化合物、其药物组合物及制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说涉及一种稳定的硝普钠晶体化合物，其药物组合物及制备方法。
背景技术
硝普钠
化学名称：亚硝基铁氰化钠一水合物；
分子式：Na2Fe(CN)5NO2H2O；
分子量：279.93；
结构式：
性状：红棕色的结晶或粉末；无臭或几乎无臭。在水中易溶，在乙醇中微溶。
硝普钠一般以二水合物的形式出售，它是鲜红色无臭无味的固体或结晶，易溶于水，微溶于醇，其中含有[Fe(CN)5NO]2-阴离子，即一个铁原子与五个氰基和一个直线型的亚硝基相配位形成的八面体型配离子。它属于[Fe(CN)5L]2-类型，是亚铁氰化物([Fe(CN)6]4-)或铁氰化物([Fe(CN)6]3-)的取代产物，化学性质相当丰富。固体对光敏感，易分解产生氰化物。水溶液不稳定，容易分解从褐色变为蓝色。加碱金属氢氧化物(如氢氧化钾)时沉淀出氢氧化铁，生成黄血盐和硝酸钠。硝普盐与碱反应生成[Fe(CN)5NO2]4-离子，与氨反应生成[Fe(CN)5(NH3)]4-，后者中的铁为+Ⅰ氧化态。
亚硝基配体为其中的活性部分。硝普钠一般通过静脉滴注形式给药，在进入血液以后，它便释放出信使分子一氧化氮，一氧化氮能够松弛小动脉与静脉血管平滑肌，降低血压，降低左右心室的前负荷，从而减少左心室的容量及压力。
硝普钠在体内也会迅速代谢为有毒的氰化物，而氰化物又可在肝中与供硫化合物(如硫代硫酸盐)被硫氰酸生成酶代谢为硫氰酸盐，或与正铁血红蛋白反应生成氰化正铁血红蛋白。硫氰酸盐可被肾脏代谢，排泄半衰期为数天。如果硫代硫酸盐含量低，病人肝肾功能不全，或用药超过72小时，氰化物或硫氰酸盐可能发生积累，使病人出现氰化物和硫氰酸盐中毒的迹象，因此静滴时应当及时监控血浆中的硫氰化物浓度。
硝普钠的不良反应有：头痛、腹痛、精神不安、恶心、呕吐、肌肉痉挛、出汗、皮疹、眩晕、发热等。还可导致氰化物中毒和硫氰酸盐中毒——高铁血红蛋白血症、代谢性酸中毒、甲状腺功能衰退和静脉炎。
中国专利CN200910244410.X公开了含有硝普钠和中药提取物的协同药用组合物，以及该组合物在制备治疗高血压的药物中的应用。
中国专利CN201110406273.2公开了硝普钠(亚硝基铁氰化钠)的一种合成工艺，以亚硝基铁氰化钾、五水硫酸铜为反应原料在适宜的条件下反应生成亚硝基铁氰化铜，亚硝基铁氰化铜再与碳酸氢反应生成硝普钠(亚硝基铁氰化钠)。反应完全后经浓缩析晶、离心、真空干燥即得本品。本发明工艺简单，操作简便，所得产品纯度高，收率高，适合工业化大生产。
发明人对硝普钠的结晶形态做了进一步的研究，通过反复试验得到了一种稳定性、复溶性良好的硝普钠晶体化合物，该晶体通过热重分析实验证实具有1个结晶水，并且与现有硝普钠不同的特征峰参数。
发明人还通过大量试验找到了硝普钠结晶化合物的药物组合物处方组成及制备方法，通过采用本发明发现的硝普钠结晶化合物与特定的制剂工艺，彻底解决制剂见光易分解的制剂稳定性问题。
发明内容
本发明的首要发明目的在于提供一种稳定的硝普钠晶体化合物。
本发明的第二目的在于提供一种稳定的硝普钠晶体化合物的制备方法。
本发明的第三目的在于提供一种稳定的硝普钠晶体化合物的药物组合物。
本发明的第四目的在于提供一种稳定的硝普钠晶体化合物的药物组合物的制备方法。
为了实现本发明的第一发明目的，采用的技术方案为：
本发明涉及一种稳定的硝普钠晶体化合物，所述的硝普钠晶体化合物具有1个结晶水，所述的硝普钠晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为18.6°、19.9°、20.4°、22.2°、23.4°、25.6°、26.9°、28.4°、30.4°、33.1°显示有特征峰，其结构式如式Ⅰ所示；其XRD图如图所示：
通过热重分析表明(如图2)，该晶体中含有6.435％的水分，这与1个结晶水(理论值为6.437％)的结果在误差范围之内。
本发明涉及该硝普钠晶体化合物的制备方法：先将硝普钠固体溶解于蒸馏水中，调节溶液的温度为50±5℃、优选50-55℃，条件下滴加无水环己醇，无水乙醇与无水异丙醇的混合溶剂，混合溶剂滴加完后，继续保温搅拌30分钟，降温至30±2℃，优选30-32℃，保温搅拌30分钟，得到晶体：过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥2-4小时，得到硝普钠晶体化合物。
其中，本发明的晶体化合物的制备方法的第一优选方案为：所述的无水环己醇、无水乙醇、与无水异丙醇的体积比为1:1～1.75:1～1.75，优选1:1～1.5:1～1.5，更优选1:1～1.25:1～1.25。
本发明的晶体化合物的制备方法的第二优选方案为：所述的无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇的流加的速度为2-10ml/分钟，优选2-5ml/分钟。
本发明的晶体化合物的制备方法的第三优选方案为：流加无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇时搅拌速度为10-60转/分钟，优选10-30转/分钟。
本发明还涉及一种药物组合物，所述的药物组合物为含有硝普钠晶体化合物和赋形剂的药物组合物，可制备成各种公知剂型，如小针、冻干粉针等。
本发明的药物组合物的优选技术方案为：所述的药物组合物中含有抗氧化剂、防腐剂、稳定剂和pH调节剂。所述的赋形剂选自葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、蔗糖、麦芽糖及盐、氯化钠磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、枸橼酸钠、琥珀酸钠、烟酰胺、环糊精或其衍生物，但不限于此；所述的抗氧化剂和稳定剂选自亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、谷胱甘肽、二硫基丙醇、硫代山梨醇，依地酸二钠、依地酸钙钠、枸橼酸一水化合物、酒石酸、反丁烯二酸等。
本发明的药物组合物的更优选技术方案为：制备1000瓶注射用硝普钠药物组合物，由下列配比重量组成：
本发明还涉及一种药物组合物的制备方法，所述的药物组合物的制备方法包括如下步骤：
1)准备：将硝普钠晶体化合物及辅料领取，备用；
2)取处方量注射用水70％，温度在45±5℃,加入处方量的依地酸钙钠、甘露醇，酒石酸搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的硝普钠，搅拌至溶解完全；
3)向2)项中加入药液体积的0.05％药用炭，搅拌充分后，放置30分钟；
4)将3)采用板框过滤器过滤，补充注射用水至全量，混合均匀，测得初始pH值，根据初始pH值，用4％氢氧化钠溶液及3％酒石酸溶液调节pH值范围在5.5-6.5；
5)中控：进行中间产品检验；
6)精滤：将药液采用0.22μm、0.45μm微孔滤膜精滤至可见异物合格；
7)灌装：根据装量通知单调节装量，分别灌装于低硼硅玻璃管制注射剂瓶中；
8)冻干：
①将药液调整装量，分别灌装于低硼硅玻璃管制注射剂瓶内，半加塞，再排放于平盘中；
②将平盘平稳放入干燥箱中，将温控探头均匀分布，关闭箱门；
③设定硅油温度至-50℃使制品温度迅速降温至-40℃至-50℃，保温2-3小时；
④将冷凝器降温至-40℃，温度到达后抽真空至20pa以下；
⑤真空度到达以后，设定硅油温度5℃，在8-20小时内对样品进行第一次升华干燥；
⑥在3-8小时内使样品缓慢升温至约30℃，保温1-3小时使制品充分干燥；
⑦干燥结束后真空压塞；
9)压盖：将已灭菌的铝盖对冻干样品进行锁盖；
10)灯检：剔除外观不合格产品；
11)贴签；
12)成品入库。
下面对本发明的内容做进一步说明：
本发明通过改变硝普钠的结晶条件，制备出一种新的硝普钠晶体化合物，该晶体具有1个结晶水，通过使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为18.6°、19.9°、20.4°、22.2°、23.4°、25.6°、26.9°、28.4°、30.4°、33.1°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图如图1所示。
在本发明的制备方法中，本发明通过对结晶条件的精细控制，得到了一种新的晶体。本发明通过对温度、pH值、流加速度、搅拌速度的控制，从而更加严格的控制溶液的结晶过程，在硝普钠的结晶过程中，采用了三种溶剂形成的混合溶剂，从而使溶液形成硝普钠-环己醇-乙醇-无水异丙醇-水的体系，该体系具有较长的结晶介稳区，有机溶剂的加入使硝普钠的饱和溶解度缓慢下降，从而使体系过饱和度缓慢上升，从而可通过对流加速度的控制控制晶核的生长速度和晶体的生长速度，从而控制晶体的粒度。同时对结晶的温度进行控制，流加有机溶剂时采用的温度为50±5℃，有机溶剂滴加完后，保温30分钟后降温至30±2℃至直至晶体形成，并采用较慢的流加溶剂的速度以及很慢的搅拌速度，降温、慢速流加、慢速搅拌可控制晶体的生长速度。通过上述条件对晶体的控制，得到了一种含1个结晶水，稳定性好的硝普钠晶型化合物。
本发明的制备方法工艺简单，反应温和，操作方便、收率高，反应不需要过分精细的控制即可得到非常良好的效果，适用于大规模工业化的生产。同时，用该方法得到的硝普钠的收率可达到90％以上，大大高于现有技术中的收率，并且得到的硝普钠的纯度高，纯度可达到99.0％，并且质量稳定。
本发明还对得到的硝普钠进行了进一步的结晶，通过热重分析和X射线衍射分析证实，得到了一种具有1个结晶水的新的硝普钠晶体化合物，通过稳定性试验、水溶性试验分析。本发明的硝普钠晶体化合物具有很好的水溶性和稳定性。
本发明所提供的稳定的硝普钠一水化合物奉彻底解决了硝普钠对光稳定性差的问题。本发明所提供的稳定的硝普钠晶体化合物大大提高该产品的收率。本发明所提供的稳定的硝普钠晶体化合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定。本发明所提供的稳定的硝普钠晶体化合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的硝普钠晶体化合物稳定性好。
本发明将得到的更稳定的硝普钠晶体化合物制备成成品冻干制剂满足临床需要，所述的药物组合物中含有抗氧化剂、防腐剂、稳定剂和pH调节剂。所述的赋形剂选自葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、蔗糖、麦芽糖及盐、氯化钠磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、枸橼酸钠、琥珀酸钠、烟酰胺、环糊精或其衍生物，但不限于此；所述的抗氧化剂和稳定剂选自亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、谷胱甘肽、二硫基丙醇、硫代山梨醇，依地酸二钠、依地酸钙钠、枸橼酸一水化合物、酒石酸、反丁烯二酸等。
本发明的药物组合物的更优选技术方案为：制备1000瓶注射用硝普钠药物组合物，由下列配比重量组成：
本发明还涉及一种药物组合物的制备方法，所述的药物组合物的制备方法包括如下步骤：
1)准备：将硝普钠晶体化合物及辅料领取，备用；
2)取处方量注射用水70％，温度在45±5℃,加入处方量的依地酸钙钠、甘露醇，酒石酸搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的硝普钠，搅拌至溶解完全；
3)向2)项中加入药液体积的0.05％药用炭，搅拌充分后，放置30分钟；
4)将3)采用板框过滤器过滤，补充注射用水至全量，混合均匀，测得初始pH值，根据初始pH值，用4％氢氧化钠溶液及3％酒石酸溶液调节pH值范围在5.5-6.5；
5)中控：进行中间产品检验；
6)精滤：将药液采用0.22μm、0.45μm微孔滤膜精滤至可见异物合格；
7)灌装：根据装量通知单调节装量，分别灌装于低硼硅玻璃管制注射剂瓶中；
8)冻干：
①将药液调整装量，分别灌装于低硼硅玻璃管制注射剂瓶内，半加塞，再排放于平盘中；
②将平盘平稳放入干燥箱中，将温控探头均匀分布，关闭箱门；
③设定硅油温度至-50℃使制品温度迅速降温至-40℃至-50℃，保温2-3小时；
④将冷凝器降温至-40℃，温度到达后抽真空至20pa以下；
⑤真空度到达以后，设定硅油温度5℃，在8-20小时内对样品进行第一次升华干燥；
⑥在3-8小时内使样品缓慢升温至约30℃，保温1-3小时使制品充分干燥；
⑦干燥结束后真空压塞；
9)压盖：将已灭菌的铝盖对冻干样品进行锁盖；
10)灯检：剔除外观不合格产品；
11)贴签；
12)成品入库。
本发明通过大量的试验筛选出最优的药物组合物的处方组成，处方中采用本发明提供的硝普钠晶体化合物制备注射用硝普钠药物组合物，提高了冻干制剂的稳定性，通过试验筛选，采用稳定剂依地酸钙钠及抗氧化剂酒石酸进一步提高了注射用硝普钠药物组合物的质量稳定性，使得其在临床使用中，配制方法更为简单，质量更为稳定。本发明所提供的供注射用硝普钠晶体化合物药物组合物，质量稳定，有关物质较小可控，对光稳定，产品常温避光保存，质量稳定；本发明所提供的供注射用硝普钠晶体化合物药物组合物的制备方法，工艺简单，适合产业化实施，成品率高。
下面结合实施例对本发明进一步说明。本发明的具体实施方式仅限于对本发明内容做进一步的解释和说明，并不对本发明的内容构成限制，本发明制备过程中所用到的试剂均为市售试剂。
说明书附图：
图1，实施例1制备的硝普钠晶体化合物的X射线衍射图；
图2，实施例1制备的硝普钠晶体化合物的热重分析图；
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步描述，本发明的具体实施方法仅限于进一步的解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制，本发明采用的原料为市售原料。
实施例1
先将硝普钠固体溶解于蒸馏水中，调节溶液的温度为50℃条件下滴加无水环己醇，无水乙醇与无水异丙醇的混合溶剂，所述的无水环己醇、无水乙醇、与无水异丙醇的体积比为1:1.5:1.25，所述的无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇的流加的速度为2ml/分钟；流加无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇时搅拌速度为30转/分钟，混合溶剂滴加完后，继续保温搅拌30分钟，降温至30℃，保温搅拌30分钟，得到晶体：过滤，滤饼用90％乙醇洗涤，真空干燥2小时，得到硝普钠晶体化合物。
通过使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为18.6°、19.9°、20.4°、22.2°、23.4°、25.6°、26.9°、28.4°、30.4°、33.1°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图如图1所示。
实施例2
先将硝普钠固体溶解于蒸馏水中，调节溶液的温度为55℃条件下滴加无水环己醇，无水乙醇与无水异丙醇的混合溶剂，所述的无水环己醇、无水乙醇、与无水异丙醇的体积比为1:1.75:1.75，所述的无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇的流加的速度为5ml/分钟；流加无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇时搅拌速度为30转/分钟，混合溶剂滴加完后，继续保温搅拌30分钟，降温至32℃，保温搅拌30分钟，得到晶体：过滤，滤饼用90％乙醇洗涤，真空干燥4小时，得到硝普钠晶体化合物。
通过使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为18.6°、19.9°、20.4°、22.2°、23.4°、25.6°、26.9°、28.4°、30.4°、33.1°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图如图1所示。
实施例3
先将硝普钠固体溶解于蒸馏水中，调节溶液的温度为50-55℃条件下滴加无水环己醇，无水乙醇与无水异丙醇的混合溶剂，所述的无水环己醇、无水乙醇、与无水异丙醇的体积比为1:1:1，所述的无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇的流加的速度为7ml/分钟；流加无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇时搅拌速度为20转/分钟，混合溶剂滴加完后，继续保温搅拌30分钟，降温至30℃，保温搅拌30分钟，得到晶体：过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥2小时，得到硝普钠晶体化合物。
通过使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为18.6°、19.9°、20.4°、22.2°、23.4°、25.6°、26.9°、28.4°、30.4°、33.1°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图如图1所示。
实施例4
先将硝普钠固体溶解于蒸馏水中，调节溶液的温度为45℃条件下滴加无水环己醇，无水乙醇与无水异丙醇的混合溶剂，所述的无水环己醇、无水乙醇、与无水异丙醇的体积比为1:1.5:1.5，所述的无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇的流加的速度为5ml/分钟；流加无水环己醇、无水乙醇与无水异丙醇时搅拌速度为40转/分钟，混合溶剂滴加完后，继续保温搅拌30分钟，降温至28℃，保温搅拌30分钟，得到晶体：过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥2小时，得到硝普钠晶体化合物。
通过使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为18.6°、19.9°、20.4°、22.2°、23.4°、25.6°、26.9°、28.4°、30.4°、33.1°显示有特征峰，其X射线粉末衍射图如图1所示。
实施例5
制备1000瓶注射用硝普钠药物组合物，由下列配比重量组成：
本发明还涉及一种药物组合物的制备方法，所述的药物组合物的制备方法包括如下步骤：
1)准备：将硝普钠晶体化合物及辅料领取，备用；
2)取处方量注射用水70％，温度在45±5℃,加入处方量的依地酸钙钠、甘露醇，酒石酸搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的硝普钠，搅拌至溶解完全；
3)向2)项中加入药液体积的0.05％药用炭，搅拌充分后，放置30分钟；
4)将3)采用板框过滤器过滤，补充注射用水至全量，混合均匀，测得初始pH值，根据初始pH值，用4％氢氧化钠溶液及3％酒石酸溶液调节pH值范围在5.5-6.5；
5)中控：进行中间产品检验；
6)精滤：将药液采用0.22μm、0.45μm微孔滤膜精滤至可见异物合格；
7)灌装：根据装量通知单调节装量，分别灌装于低硼硅玻璃管制注射剂瓶中；
8)冻干：
①将药液调整装量，分别灌装于低硼硅玻璃管制注射剂瓶内，半加塞，再排放于平盘中；
②将平盘平稳放入干燥箱中，将温控探头均匀分布，关闭箱门；
③设定硅油温度至-50℃使制品温度迅速降温至-40℃至-50℃，保温2-3小时；
④将冷凝器降温至-40℃，温度到达后抽真空至20pa以下；
⑤真空度到达以后，设定硅油温度5℃，在8-20小时内对样品进行第一次升华干燥；
⑥在3-8小时内使样品缓慢升温至约30℃，保温1-3小时使制品充分干燥；
⑦干燥结束后真空压塞；
9)压盖：将已灭菌的铝盖对冻干样品进行锁盖；
10)灯检：剔除外观不合格产品；
11)贴签；
12)成品入库。
实施例6
制备1000瓶注射用硝普钠药物组合物，由下列配比重量组成：
本发明还涉及一种药物组合物的制备方法，所述的药物组合物的制备方法包括如下步骤：
1)准备：将硝普钠晶体化合物及辅料领取，备用；
2)取处方量注射用水70％，温度在45±5℃,加入处方量的依地酸钙钠、甘露醇，枸橼酸一水合物搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的硝普钠，搅拌至溶解完全；
3)向2)项中加入药液体积的0.05％药用炭，搅拌充分后，放置30分钟；
4)将3)采用板框过滤器过滤，补充注射用水至全量，混合均匀，测得初始pH值，根据初始pH值，用4％氢氧化钠溶液及5％枸橼酸溶液调节pH值范围在5.5-6.5；
5)中控：进行中间产品检验；
6)精滤：将药液采用0.22μm、0.45μm微孔滤膜精滤至可见异物合格；
7)灌装：根据装量通知单调节装量，分别灌装于低硼硅玻璃管制注射剂瓶中；
8)冻干：
①将药液调整装量，分别灌装于低硼硅玻璃管制注射剂瓶内，半加塞，再排放于平盘中；
②将平盘平稳放入干燥箱中，将温控探头均匀分布，关闭箱门；
③设定硅油温度至-50℃使制品温度迅速降温至-40℃至-50℃，保温2-3小时；
④将冷凝器降温至-40℃，温度到达后抽真空至20pa以下；
⑤真空度到达以后，设定硅油温度5℃，在8-20小时内对样品进行第一次升华干燥；
⑥在3-8小时内使样品缓慢升温至约30℃，保温1-3小时使制品充分干燥；
⑦干燥结束后真空压塞；
9)压盖：将已灭菌的铝盖对冻干样品进行锁盖；
10)灯检：剔除外观不合格产品；
11)贴签；
12)成品入库。
实施例7
制备1000瓶注射用硝普钠药物组合物，由下列配比重量组成：
本发明还涉及一种药物组合物的制备方法，所述的药物组合物的制备方法包括如下步骤：
1)准备：将硝普钠晶体化合物及辅料领取，备用；
2)取处方量注射用水70％，温度在45±5℃,加入处方量的依地酸钙钠、甘露醇，反丁烯二酸搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的硝普钠，搅拌至溶解完全；
3)向2)项中加入药液体积的0.05％药用炭，搅拌充分后，放置30分钟；
4)将3)采用板框过滤器过滤，补充注射用水至全量，混合均匀，测得初始pH值，根据初始pH值，用4％氢氧化钠溶液及3％磷酸溶液调节pH值范围在5.5-6.5；
5)中控：进行中间产品检验；
6)精滤：将药液采用0.22μm、0.45μm微孔滤膜精滤至可见异物合格；
7)灌装：根据装量通知单调节装量，分别灌装于低硼硅玻璃管制注射剂瓶中；
8)冻干：
①将药液调整装量，分别灌装于低硼硅玻璃管制注射剂瓶内，半加塞，再排放于平盘中；
②将平盘平稳放入干燥箱中，将温控探头均匀分布，关闭箱门；
③设定硅油温度至-50℃使制品温度迅速降温至-40℃至-50℃，保温2-3小时；
④将冷凝器降温至-40℃，温度到达后抽真空至20pa以下；
⑤真空度到达以后，设定硅油温度5℃，在8-20小时内对样品进行第一次升华干燥；
⑥在3-8小时内使样品缓慢升温至约30℃，保温1-3小时使制品充分干燥；
⑦干燥结束后真空压塞；
9)压盖：将已灭菌的铝盖对冻干样品进行锁盖；
10)灯检：剔除外观不合格产品；
11)贴签；
12)成品入库。
试验例1
取实施例1-实施例4及市售原料(上海迪冉郸城制药有限公司、康普药业股份有限公司、华润双鹤药业股份有限公司、湖北葛店人福药业有限责任公司)，分别制成水溶液，放置于暗室(温度25±2℃)24小时，无避光罩阳光直射下放置60分钟，取样进行稳定性考察；样品溶液的制备：精密称取硝普钠0.5g，准确配置成200ml水溶液，备用；将上述溶液，在395nm波长处测定吸收值：
物料来源 组别 性状 酸碱度 新鲜配制
实施例1 1 红棕色结晶性粉末 6.5 0.308
实施例2 2 红棕色结晶性粉末 6.3 0.316
实施例3 3 红棕色结晶性粉末 6.4 0.310
实施例4 4 红棕色结晶性粉末 6.7 0.313
上海迪冉郸城 5 红棕色结晶性粉末 5.0 0.424
康普药业 6 红棕色结晶性粉末 4.5 0.456
华润双鹤药业 7 红棕色结晶性粉末 5.5 0.414
湖北葛店人福药业 8 红棕色结晶性粉末 5.3 0.442
将上述溶液放置于暗室(温度25±2℃)24小时及无避光罩阳光直射下放置180分钟，取样进行稳定性考察。
不同批次硝普钠水溶液置于暗室(温度25±2℃)24小时，测定溶液稳定性：
试验结果表明，不同批次硝普钠水溶液放置前后溶液几乎无变化。
不同批次硝普钠水溶液置于无避光罩阳光直射下放置180分钟，测定溶液稳定性:
物料来源 组别 新鲜配制 30min 60min 120min 180min
实施例1 1 0.308 0.313 0.316 0.320 0.323
实施例2 2 0.316 0.322 0.326 0.329 0.333
实施例3 3 0.310 0.315 0.319 0.322 0.326
实施例4 4 0.313 0.317 0.321 0.325 0.334
上海迪冉郸城 5 0.424 0.488 0.542 0.598 0.611
康普药业 6 0.456 0.508 0.554 0.611 0.626
华润双鹤药业 7 0.414 0.472 0.534 0.591 0.605
湖北葛店人福药业 8 0.442 0.496 0.548 0.606 0.618
试验结果表明，不同批次硝普钠水溶液放置前后溶液吸光度变化明显，本发明实施例吸收值有增大趋势，但与市售品比较明显低于市售硝普钠溶液的增长趋势；溶液颜色，本发明实施例1-4溶液颜色始终为红棕色；市售原料均从红棕色转变为黄绿色至蓝色。
试验例2
将实施例1所得硝普钠化合物按照市售包装条件包装后置于长期试验条件下放置36个月，于0、3、6、12、18、24、36取样测定：
长期稳定性试验
以上试验结果表明：实施例1在长期试验条件避光放置36个月，各考察项目的各项指标无明显变化，具有较好的稳定性。而市售各厂家硝普钠原料药的保存期限均为24个月，从而表明本发明制备的硝普钠具有更好的质量稳定性。
试验例2
将实施例1  所得硝普钠化合物按照市售包装条件包装后与华润双鹤制药生产的硝普钠原料一起置于加速试验条件下放置6个月，于0、3、6取样测定：
以上试验结果表明：实施例1及华润双鹤药业的硝普钠原料在加速试验放置6个月，实施例1各考察项目的各项指标无明显变化，具有较好的稳定性；华润双鹤药业的硝普钠原料药的酸度和吸光度变化明显，稳定性较差。
试验例3
取实施例1，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)和D值如下，见图1。
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
试验例4
取实施例5-实施例7及市售对照药(华润双鹤药业股份有限公司的注射用硝普钠、武汉人福药业有限责任公司的注射用硝普钠、开封康诺药业有限公司的硝普钠)，分别制成水溶液，放置于暗室(温度25±2℃)24小时，无避光罩阳光直射下放置60分钟，取样进行稳定性考察。
样品溶液的制备：精密称取注射用硝普钠40支，准确配置成200ml水溶液，备用；将上述溶液，在395nm波长处测定吸收值；
物料来源 组别 性状 酸碱度 新鲜配制
实施例5 ① 粉红色块状物及粉末 6.5 0.314
实施例6 ② 粉红色块状物及粉末 6.3 0.322
实施例7 ③ 粉红色块状物及粉末 6.4 0.323
华润双鹤药业 ④ 粉红色块状物及粉末 5.3 0.424
武汉人福药业 ⑤ 粉红色块状物及粉末 5.3 0.436
开封康诺药业 ⑥ 粉红色块状物及粉末 5.5 0.414
将上述配制好溶液放置于暗室(温度25±2℃)24小时，无避光罩阳光直射下放置180分钟，取样进行稳定性考察。
不同批次硝普钠水溶液置于暗室(温度25±2℃)24小时，测定溶液稳定性：
试验结果表明，不同批次硝普钠水溶液放置前后溶液几乎无变化。
将上述硝普钠水溶液置于无避光罩阳光直射下放置180分钟，测定溶液稳定性:
物料来源 组别 新鲜配制 30min 60min 120min 180min
实施例5 ① 0.314 0.320 0.323 0.327 0.330
实施例6 ② 0.322 0.329 0.326 0.333 0.335
实施例7 ③ 0.323 0.330 0.338 0.342 0.346
华润双鹤药业 ④ 0.424 0.477 0.521 0.585 0.604
武汉人福药业 ⑤ 0.436 0.488 0.542 0.598 0.611
开封康诺药业 ⑥ 0.414 0.478 0.514 0.581 0.603
试验结果表明，华润双鹤药业、武汉人福药业、开封康诺药业的注射用硝普钠样品放置前后溶液吸光度变化明显，本发明实施例吸收值有增大趋势，但与市售品比较明显低于市售硝普钠溶液的增长趋势；溶液颜色，本发明实施例5-7溶液颜色始终为红棕色；市售样品均从红棕色转变为黄绿色至蓝色；本发明实施例产品质量优于市售产品。
试验例5
将实施例1所得硝普钠化合物按照市售包装条件包装后置于长期试验条件下放置36个月，于0、3、6、12、18、24、36取样测定：
长期稳定性试验
以上试验结果表明：实施例5在长期试验条件避光放置36个月，各考察项目的各项指标无明显变化，具有较好的稳定性。而市售各厂家注射用硝普钠的保存期限均为24个月，从而表明本发明制备的注射用硝普钠具有更好的质量稳定性。
试验例6
将实施例5所得硝普钠化合物按照市售包装条件包装后与华润双鹤制药生产注射用的硝普钠一起置于加速试验条件下放置6个月，于0、3、6取样测定：
以上试验结果表明：实施例5及华润双鹤药业的硝普钠原料在加速试验放置6个月，实施例5各考察项目的各项指标无明显变化，具有较好的稳定性；华润双鹤药业的注射用硝普钠的酸度和吸光度变化明显，稳定性较差，本发明实施例质量优于市售样品。

Claims (7)

1.一种稳定的硝普钠晶体化合物，其特征在于，所述的硝普钠晶体化合物具有1个结晶水，所述的硝普钠晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为18.6°、19.9°、20.4°、22.2°、23.4°、25.6°、26.9°、28.4°、30.4°、33.1°显示有特征峰，其结构式如式Ⅰ所示：
2.根据权利要求1所述的硝普钠晶体化合物，其特征在于，所述的硝普钠晶体化合物的制备方法为：先将硝普钠固体溶解于蒸馏水中，调节溶液的温度为50±5℃、优选50-55℃，条件下滴加无水环己醇，无水乙醇与无水异丙醇的混合溶剂，混合溶剂滴加完后，继续保温搅拌30分钟，降温至30±2℃，优选30-32℃，保温搅拌30分钟，得到晶体：过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥2-4小时，得到硝普钠晶体化合物。
3.根据权利要求2所述的硝普钠晶体化合物，其特征在于，所述的无水环己醇、无水丙酮、与无水异丙醇的体积比为1:1～1.75:1～1.75，优选1:1～1.5:1～1.5，更优选1:1～1.25:1～1.25。
4.根据权利要求2所述的硝普钠晶体化合物，其特征在于，所述的无水环己醇、无水丙酮与无水异丙醇的流加的速度为2-10ml/分钟，优选2-5ml/分钟。
5.根据权利要求2所述的硝普钠晶体化合物，其特征在于，所述的无水环己醇、无水丙酮与无水异丙醇时搅拌速度为10-60转/分钟，优选10-30转/分钟。
6.一种含权利要求1所述的硝普钠晶体化合物的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物制备1000瓶，由下列配比重量组成：
7.根据权利要求6所述的硝普钠晶体化合物的药物组合物，其特征在于，该药物组合物的制备方法包括如下步骤：
1)准备：将硝普钠晶体化合物及辅料领取，备用；
2)取处方量注射用水70％，温度在45±5℃,加入处方量的依地酸钙钠、甘露醇，酒石酸搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的硝普钠，搅拌至溶解完全；
3)向2)项中加入药液体积的0.05％药用炭，搅拌充分后，放置30分钟；
4)将3)采用板框过滤器过滤，补充注射用水至全量，混合均匀，测得初始pH值，根据初始pH值，用4％氢氧化钠溶液及3％酒石酸溶液调节pH值范围在5.5-6.5；
5)中控：进行中间产品检验；
6)精滤：将药液采用0.22μm、0.45μm微孔滤膜精滤至可见异物合格；
7)灌装：根据装量通知单调节装量，分别灌装于低性硼硅玻璃管制注射剂瓶中；
8)冻干：
①将药液调整装量，分别灌装于低硼硅玻璃管制注射剂瓶内，半加塞，再排放于平盘中；
②将平盘平稳放入干燥箱中，将温控探头均匀分布，关闭箱门；
③设定硅油温度至-50℃使制品温度迅速降温至-40℃至-50℃，保温2-3小时；
④将冷凝器降温至-40℃，温度到达后抽真空至20pa以下；
⑤真空度到达以后，设定硅油温度5℃，在8-20小时内对样品进行第一次升华干燥；
⑥在3-8小时内使样品缓慢升温至约30℃，保温1-3小时使制品充分干燥；
⑦干燥结束后真空压塞；
9)压盖：将已灭菌的铝盖对冻干样品进行锁盖；
10)灯检：剔除外观不合格产品；
11)贴签；
12)成品入库。
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