CN102172352B - 一种供注射用的硫辛酸组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及的是一种供注射用的硫辛酸组合物及其制备方法，通过该方法制备的硫辛酸组合物适用于肝功能障碍、亚急性坏死性脑病和毒蘑菇中毒的治疗。一种供注射用的硫辛酸组合物，含有硫辛酸、甘露醇和枸橼酸，其制备方法为：1）配制：按硫辛酸重量的2%称取枸橼酸，加注射用水使溶，并调节pH值至6.2，再将硫辛酸及甘露醇按重量比例为1:1～3加入其中，搅拌使分散，最后缓慢加入pH值为9.0～9.3的枸橼酸溶液，直至完全溶解并调节pH值至8.2～8.6，加注射用水至处方全量并搅拌均匀；2）无菌过滤、分装、半加塞；3）真空冷冻干燥，即得。配方简单，工艺先进，质量均一稳定，杂质含量低，临床使用安全性更好。

Description

一种供注射用的硫辛酸组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及的是一种供注射用的硫辛酸组合物及其制备方法，通过该方法制备的硫辛酸组合物适用于肝功能障碍、亚急性坏死性脑病和毒蘑菇中毒的治疗。

背景技术

硫辛酸化学名称为5-（1，2-二噻戊烷基-3）-戊酸。

其结构式为：

分子式：C₈H₁₄O₂S₂

分子量：206.33

硫辛酸（1ipoic acid），亦称α-—硫辛酸（LA），是1951年由Reed首次从猪肝中分离出来的天然产物，它作为辅酶参与三羧酸循环中。一酮酸的氧化脱羧反应。最初，α-—硫辛酸被列入维生素类，但随后的研究发现，人和动物均能自行合成。40年来，对它的认识一直停留在其能量代谢方面的作用；而今，大量的研究工作表明了α-—硫辛酸及其还原态二氢硫辛酸的抗氧化作用以及其在多种疾病中的预防和治疗作用。

由于α-—硫辛酸的氧化还原电位很低，分子又小，又是存在于体内的天然型的代谢物质。近年来对它的抗氧化性引起了生物学家和医药学家的高度重视．国际自由基生物学和自由基医学科学家大力开展α-—硫辛酸的抗氧化和医药应用研究，成为国际性的热门的研究课题。

为进一步提高硫辛酸制剂的稳定性，临床使用时可采用冻干粉针的制剂形式，硫辛酸本身溶解性差，制成制剂前需要加入大量的碱来使之溶解，但硫辛酸在碱量不足时很快形成胶团，阻碍了进一步的溶解，往往需要加入过量的碱才能使之完全溶解，一方面过量的碱给患者带来了更多的临床刺激性和用药不适，另一方面，硫辛酸在强碱环境下不稳定，过量的碱意味着更多的杂质、临床用药风险和毒副反应。迫切需要一种既能快速溶解硫辛酸，又能充分保证其制备过程和成品稳定性的技术方案。

CN01813578.1公开了一种制备R-硫辛酸或S-硫辛酸的方法，没有解决上述技术缺陷。

CN00806977.8公开了一种新的硫辛酸衍生物，对产生一氧化氮NO的NO－合酶具有抑制活性和/或是抗氧化剂再生的试剂或捕集活性氧物质(ROS)并以更通常的方式参与硫羟基氧化还原反应的物质，没有解决上述技术缺陷。

CN00813700.5公开了一种包含α－硫辛酸(衍生物)的延时释放剂型，由(a)至少一种产生阳离子的聚合物，(b)α－硫辛酸(衍生物)和(c)至少一种不同于(b)的酸构成。该剂型除受控的活性成分释放超过8小时和延长的CI通过时间外，还具有更快速的活性成分渗透，没有解决上述技术缺陷。

CN 200610030785.2公开了一种硫辛酸保健食品，没有解决上述技术缺陷。

CN 200580043186.8公开了含硫辛酸的环糊精复合物在非医学应用领域内用于制备食品添加剂、功能性食品、临床营养用品和/或化妆品制剂的用途，没有解决上述技术缺陷。

现有公知技术均没有对以上缺陷提出改善的建议。

发明内容

本发明的目的是针对以上不足之处提供供注射用的硫辛酸组合物及其制备方法，对硫辛酸这种本身溶解性差，制成制剂前需要加入大量的碱来使之溶解，同时在强碱环境下又极易降解的药物，本发明可以更方便准确的控制碱的加入量，有效的避免了降解和过量的碱给患者带来了更多的临床刺激性和用药不适。此外，本发明还解决了硫辛酸配制过程中很快形成胶团阻碍进一步溶解的问题，提高了配制工序的效率，是一种既能快速溶解硫辛酸，又能充分保证其制备过程和成品稳定性的技术方案，所制备的供注射用的硫辛酸组合物具有更好的的质量和临床用药的安全性保证。

本发明的发明人通过研究实验发现，通过先按硫辛酸重量的2%称取枸橼酸，置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.2，再往此缓冲溶液中加入硫辛酸和甘露醇按，可以有效的避免配制过程中出现胶团，获得完全分散的均匀混悬液，有利于下一步的溶解；

其次，采用缓慢加入特定浓度（按枸橼酸和注射用水1:100的重量比例配制）和特定pH值（9.0～9.3）的枸橼酸溶液而不是普通碱液来溶解，有效的避免了硫辛酸在强碱环境下的降解，同时可以很方便和准确的控制碱的加入量；

最后，继续用特定浓度（按枸橼酸和注射用水1:100的重量比例配制）和特定pH值（9.0～9.3）的枸橼酸溶液调节pH值至8.2～8.6，最大限度的保证了本品制剂的稳定性和复溶性能。

通过上述方法解决了硫辛酸配制过程中很快形成胶团阻碍进一步溶解的问题，提高了配制工序的效率，既能快速溶解硫辛酸，又有效避免了硫辛酸在强碱环境下发生降解，同时可以更方便准确的控制碱的加入量，避免了过量的碱给患者带来了更多的临床刺激性和用药不适，是一种又能充分保证其制备过程和成品稳定性的技术方案，所制备的供注射用的硫辛酸组合物具有更好的的质量和临床用药的安全性保证。

本发明提供的供注射用的硫辛酸组合物，具体如下：

一种供注射用的硫辛酸组合物，含有硫辛酸、甘露醇和枸橼酸，按照如下方法制备：

1）配制：

a、按硫辛酸重量的2%称取枸橼酸，置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.2；

b、将硫辛酸及甘露醇按重量比例为1:1～3加入到a溶液中，搅拌使之完全分散均匀；

c、取枸橼酸，按枸橼酸和注射用水1:100的重量比例加入注射用水，搅拌溶解后用氢氧化钠调节pH值至9.0～9.3；

d、向搅拌中的b混悬液中缓慢加入c溶液，直至完全溶解，继续添加c溶液调节pH值至8.2～8.6，加注射用水至处方全量并搅拌均匀；

2）无菌过滤、分装：将步聚1）得到的硫辛酸溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

3）真空冷冻干燥：将制品置于冻干箱中，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达–33℃继续保温4小时，开启冷凝器，当冷凝至–40℃，开启真空系统，加热搁板进行升温升华干燥，最后干燥温度为37℃，待品温与板温基本重合时，持续保温2～4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。

一种供注射用的硫辛酸组合物的制备方法为：

1）配制：

a、按硫辛酸重量的2%称取枸橼酸，置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.2；

b、将硫辛酸及甘露醇按重量比例为1:1～3加入到a溶液中，搅拌使之完全分散均匀；

c、取枸橼酸，按枸橼酸和注射用水1:100的重量比例加入注射用水，搅拌溶解后用氢氧化钠调节pH值至9.0～9.3；

d、向搅拌中的b混悬液中缓慢加入c溶液，直至完全溶解，继续添加c溶液调节pH值至8.2～8.6，加注射用水至处方全量并搅拌均匀；

2）无菌过滤、分装：将步聚1）得到的硫辛酸溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

3）真空冷冻干燥：将制品置于冻干箱中，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达–33℃继续保温4小时，开启冷凝器，当冷凝至–40℃，开启真空系统，加热搁板进行升温升华干燥，最后干燥温度为37℃，待品温与板温基本重合时，持续保温2～4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。

经冻干的产品中仅含硫辛酸、甘露醇、枸橼酸和pH调节剂，成品中组分与原料中比例没有实质性变化。

本发明供注射用的硫辛酸组合物及其制备方法，对硫辛酸这种本身溶解性差，制成制剂前需要加入大量的碱来使之溶解，同时在强碱环境下又极易降解的药物，可以更方便准确的控制碱的加入量，有效的避免了降解和过量的碱给患者带来了更多的临床刺激性和用药不适，还解决了硫辛酸配制过程中很快形成胶团阻碍进一步溶解的问题，提高了配制工序的效率，是一种既能快速溶解硫辛酸，又能充分保证其制备过程和成品稳定性的技术方案，所制备的供注射用的硫辛酸组合物具有良好复溶性能和临床用药的安全性保证，质量均一稳定，含量均匀准确，水分干燥彻底，在运输和贮存过程中的稳定性更好。本发明制备工艺简单，方便可行，重复性好，生产成本较低，很容易实现工业化大生产，从而可以产生可观的经济和社会效益。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

为保证试验结果的一致性，本发明实施例所使用了相同的原料、辅料、西林瓶及胶塞。

实施例1：

处方：

    硫辛酸                           3Kg

    甘露醇                           3Kg

    注射用水       加至             60Kg

配制：将注射用水置配制罐中，加入硫辛酸及甘露醇，充分搅拌，并在搅拌状态下加入1mol/L的氢氧化钠，直至硫辛酸完全溶解，再用1mol/L的盐酸溶液调节pH值至8.2，加注射用水至处方全量并搅拌均匀；

无菌过滤、分装：将上述硫辛酸溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

真空冷冻干燥：将制品置于冻干箱中，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达–33℃继续保温4小时，开启冷凝器，当冷凝至–40℃，开启真空系统，加热搁板进行升温升华干燥，最后干燥温度为37℃，待品温与板温基本重合时，持续保温3小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的硫辛酸组合物。

实施例2：

处方：

    硫辛酸                           3Kg

    甘露醇                           3Kg

    注射用水       加至             80Kg

配制：将注射用水置配制罐中，加入硫辛酸及甘露醇，充分搅拌，并在搅拌状态下加入1mol/L的氢氧化钠，直至硫辛酸完全溶解，再用1mol/L的盐酸溶液调节pH值至8.4，加注射用水至处方全量并搅拌均匀；

无菌过滤、分装：将上述硫辛酸溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

真空冷冻干燥：将制品置于冻干箱中，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达–33℃继续保温4小时，开启冷凝器，当冷凝至–40℃，开启真空系统，加热搁板进行升温升华干燥，最后干燥温度为37℃，待品温与板温基本重合时，持续保温4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的硫辛酸组合物。

实施例3：

处方：

    硫辛酸                           3Kg

    甘露醇                           6Kg

    注射用水       加至             60Kg

配制：将注射用水置配制罐中，加入硫辛酸及甘露醇，充分搅拌，并在搅拌状态下加入1mol/L的氢氧化钠，直至硫辛酸完全溶解，再用1mol/L的盐酸溶液调节pH值至8.6，加注射用水至处方全量并搅拌均匀；

无菌过滤、分装：将上述硫辛酸溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

真空冷冻干燥：将制品置于冻干箱中，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达–33℃继续保温4小时，开启冷凝器，当冷凝至–40℃，开启真空系统，加热搁板进行升温升华干燥，最后干燥温度为37℃，待品温与板温基本重合时，持续保温2小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的硫辛酸组合物。

实施例4：

处方：

    硫辛酸                           3Kg

    甘露醇                           6Kg

    注射用水       加至             80Kg

配制：将注射用水置配制罐中，加入硫辛酸及甘露醇，充分搅拌，并在搅拌状态下加入1mol/L的氢氧化钠，直至硫辛酸完全溶解，再用1mol/L的盐酸溶液调节pH值至8.3，加注射用水至处方全量并搅拌均匀；

无菌过滤、分装：将上述硫辛酸溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

真空冷冻干燥：将制品置于冻干箱中，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达–33℃继续保温4小时，开启冷凝器，当冷凝至–40℃，开启真空系统，加热搁板进行升温升华干燥，最后干燥温度为37℃，待品温与板温基本重合时，持续保温4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的硫辛酸组合物。

实施例5：

处方：

    硫辛酸                           3Kg

    甘露醇                           6Kg

    注射用水       加至             60Kg

配制：将注射用水置配制罐中，加入硫辛酸及甘露醇，充分搅拌，并在搅拌状态下加入1mol/L的氢氧化钠，直至硫辛酸完全溶解，再用1mol/L的盐酸溶液调节pH值至8.5，加注射用水至处方全量并搅拌均匀；

无菌过滤、分装：将上述硫辛酸溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

真空冷冻干燥：将制品置于冻干箱中，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达–33℃继续保温4小时，开启冷凝器，当冷凝至–40℃，开启真空系统，加热搁板进行升温升华干燥，最后干燥温度为37℃，待品温与板温基本重合时，持续保温3小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的硫辛酸组合物。

实施例6：

处方：

    硫辛酸                           3Kg

    甘露醇                           9Kg

    注射用水       加至             80Kg

配制：将注射用水置配制罐中，加入硫辛酸及甘露醇，充分搅拌，并在搅拌状态下加入1mol/L的氢氧化钠，直至硫辛酸完全溶解，再用1mol/L的盐酸溶液调节pH值至8.4，加注射用水至处方全量并搅拌均匀；

无菌过滤、分装：将上述硫辛酸溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

真空冷冻干燥：将制品置于冻干箱中，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达–33℃继续保温4小时，开启冷凝器，当冷凝至–40℃，开启真空系统，加热搁板进行升温升华干燥，最后干燥温度为37℃，待品温与板温基本重合时，持续保温2小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的硫辛酸组合物。

实施例7：

处方：

    硫辛酸                           3Kg

    甘露醇                           9Kg

    注射用水       加至             80Kg

配制：将注射用水置配制罐中，加入硫辛酸及甘露醇，充分搅拌，并在搅拌状态下加入1mol/L的氢氧化钠，直至硫辛酸完全溶解，再用1mol/L的盐酸溶液调节pH值至8.2，加注射用水至处方全量并搅拌均匀；

无菌过滤、分装：将上述硫辛酸溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

真空冷冻干燥：将制品置于冻干箱中，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达–33℃继续保温4小时，开启冷凝器，当冷凝至–40℃，开启真空系统，加热搁板进行升温升华干燥，最后干燥温度为37℃，待品温与板温基本重合时，持续保温4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的硫辛酸组合物。

实施例8：

处方：

    硫辛酸                           3Kg

    甘露醇                           3Kg

    注射用水       加至             60Kg

配制：

a、按硫辛酸重量的2%称取枸橼酸，置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.2；

b、将硫辛酸及甘露醇加入到a溶液中，搅拌使之完全分散均匀；

c、取枸橼酸，按枸橼酸和注射用水1:100的重量比例加入注射用水，搅拌溶解后用氢氧化钠调节pH值至9.0；

d、向搅拌中的b混悬液中缓慢加入c溶液，直至完全溶解，继续添加c溶液调节pH值至8.2，加注射用水至处方全量并搅拌均匀；

无菌过滤、分装：将上述硫辛酸溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

真空冷冻干燥：将制品置于冻干箱中，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达–33℃继续保温4小时，开启冷凝器，当冷凝至–40℃，开启真空系统，加热搁板进行升温升华干燥，最后干燥温度为37℃，待品温与板温基本重合时，持续保温3小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的硫辛酸组合物。

实施例9：

处方：

    硫辛酸                           3Kg

    甘露醇                           3Kg

    注射用水       加至             80Kg

配制：

a、按硫辛酸重量的2%称取枸橼酸，置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.2；

b、将硫辛酸及甘露醇加入到a溶液中，搅拌使之完全分散均匀；

c、取枸橼酸，按枸橼酸和注射用水1:100的重量比例加入注射用水，搅拌溶解后用氢氧化钠调节pH值至9.3；

d、向搅拌中的b混悬液中缓慢加入c溶液，直至完全溶解，继续添加c溶液调节pH值至8.4，加注射用水至处方全量并搅拌均匀；

无菌过滤、分装：将上述硫辛酸溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

真空冷冻干燥：将制品置于冻干箱中，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达–33℃继续保温4小时，开启冷凝器，当冷凝至–40℃，开启真空系统，加热搁板进行升温升华干燥，最后干燥温度为37℃，待品温与板温基本重合时，持续保温4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的硫辛酸组合物。

实施例10：

处方：

    硫辛酸                           3Kg

    甘露醇                           6Kg

    注射用水       加至             60Kg

配制：

a、按硫辛酸重量的2%称取枸橼酸，置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.2；

b、将硫辛酸及甘露醇加入到a溶液中，搅拌使之完全分散均匀；

c、取枸橼酸，按枸橼酸和注射用水1:100的重量比例加入注射用水，搅拌溶解后用氢氧化钠调节pH值至9.0；

d、向搅拌中的b混悬液中缓慢加入c溶液，直至完全溶解，继续添加c溶液调节pH值至8.6，加注射用水至处方全量并搅拌均匀；

无菌过滤、分装：将上述硫辛酸溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

真空冷冻干燥：将制品置于冻干箱中，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达–33℃继续保温4小时，开启冷凝器，当冷凝至–40℃，开启真空系统，加热搁板进行升温升华干燥，最后干燥温度为37℃，待品温与板温基本重合时，持续保温2小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的硫辛酸组合物。

实施例11：

处方：

    硫辛酸                           3Kg

    甘露醇                           6Kg

    注射用水       加至             80Kg

配制：

a、按硫辛酸重量的2%称取枸橼酸，置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.2；

b、将硫辛酸及甘露醇加入到a溶液中，搅拌使之完全分散均匀；

c、取枸橼酸，按枸橼酸和注射用水1:100的重量比例加入注射用水，搅拌溶解后用氢氧化钠调节pH值至9.1；

d、向搅拌中的b混悬液中缓慢加入c溶液，直至完全溶解，继续添加c溶液调节pH值至8.3，加注射用水至处方全量并搅拌均匀；

无菌过滤、分装：将上述硫辛酸溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

真空冷冻干燥：将制品置于冻干箱中，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达–33℃继续保温4小时，开启冷凝器，当冷凝至–40℃，开启真空系统，加热搁板进行升温升华干燥，最后干燥温度为37℃，待品温与板温基本重合时，持续保温4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的硫辛酸组合物。

实施例12：

处方：

    硫辛酸                           3Kg

    甘露醇                           6Kg

    注射用水       加至             60Kg

配制：

a、按硫辛酸重量的2%称取枸橼酸，置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.2；

b、将硫辛酸及甘露醇加入到a溶液中，搅拌使之完全分散均匀；

c、取枸橼酸，按枸橼酸和注射用水1:100的重量比例加入注射用水，搅拌溶解后用氢氧化钠调节pH值至9.2；

d、向搅拌中的b混悬液中缓慢加入c溶液，直至完全溶解，继续添加c溶液调节pH值至8.5，加注射用水至处方全量并搅拌均匀；

无菌过滤、分装：将上述硫辛酸溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

真空冷冻干燥：将制品置于冻干箱中，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达–33℃继续保温4小时，开启冷凝器，当冷凝至–40℃，开启真空系统，加热搁板进行升温升华干燥，最后干燥温度为37℃，待品温与板温基本重合时，持续保温3小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的硫辛酸组合物。

实施例13：

处方：

    硫辛酸                           3Kg

    甘露醇                           9Kg

    注射用水       加至             80Kg

配制：

a、按硫辛酸重量的2%称取枸橼酸，置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.2；

b、将硫辛酸及甘露醇加入到a溶液中，搅拌使之完全分散均匀；

c、取枸橼酸，按枸橼酸和注射用水1:100的重量比例加入注射用水，搅拌溶解后用氢氧化钠调节pH值至9.3；

d、向搅拌中的b混悬液中缓慢加入c溶液，直至完全溶解，继续添加c溶液调节pH值至8.4，加注射用水至处方全量并搅拌均匀；

无菌过滤、分装：将上述硫辛酸溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

真空冷冻干燥：将制品置于冻干箱中，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达–33℃继续保温4小时，开启冷凝器，当冷凝至–40℃，开启真空系统，加热搁板进行升温升华干燥，最后干燥温度为37℃，待品温与板温基本重合时，持续保温2小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的硫辛酸组合物。

实施例14：

处方：

    硫辛酸                           3Kg

    甘露醇                           9Kg

    注射用水       加至             80Kg

配制：

a、按硫辛酸重量的2%称取枸橼酸，置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.2；

b、将硫辛酸及甘露醇加入到a溶液中，搅拌使之完全分散均匀；

c、取枸橼酸，按枸橼酸和注射用水1:100的重量比例加入注射用水，搅拌溶解后用氢氧化钠调节pH值至9.2；

d、向搅拌中的b混悬液中缓慢加入c溶液，直至完全溶解，继续添加c溶液调节pH值至8.2，加注射用水至处方全量并搅拌均匀；

无菌过滤、分装：将上述硫辛酸溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

真空冷冻干燥：将制品置于冻干箱中，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达–33℃继续保温4小时，开启冷凝器，当冷凝至–40℃，开启真空系统，加热搁板进行升温升华干燥，最后干燥温度为37℃，待品温与板温基本重合时，持续保温4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的硫辛酸组合物。

实施例15：

按实施例1～14各分别制备供注射用的硫辛酸组合物，再分别检查pH值、复溶性、有关物质及含量，并统计配制过程中溶解所需时间，结果见表1。

表1 供注射用的硫辛酸组合物检查结果

从表1可以看出，本发明的技术方案（实施例8～14）与现有技术（实施例1～7）比较，所制备的供注射用硫辛酸组合物的复溶性良好，在pH值的稳定性、有关物质（杂质含量）、批间含量均匀性及配制时间的控制上具有明显优势。

Claims (1)

1.一种供注射用的硫辛酸组合物的制备方法，其特征在于制备方法为：

1）配制：

a、按硫辛酸重量的2%称取枸橼酸，置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.2；

b、将硫辛酸及甘露醇按重量比例为1:1～3加入到a溶液中，搅拌使之完全分散均匀；

c、取枸橼酸，按枸橼酸和注射用水1:100的重量比例加入注射用水，搅拌溶解后用氢氧化钠调节pH值至9.0～9.3；

d、向搅拌中的b混悬液中缓慢加入c溶液，直至完全溶解，继续添加c溶液调节pH值至8.2～8.6，加注射用水至处方全量并搅拌均匀；

2）无菌过滤、分装：将步聚1）得到的硫辛酸溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

3）真空冷冻干燥：将制品置于冻干箱中，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达–33℃继续保温4小时，开启冷凝器，当冷凝至–40℃，开启真空系统，加热搁板进行升温升华干燥，最后干燥温度为37℃，待品温与板温基本重合时，持续保温2～4小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。