CN102327238A - 一种注射用左卡尼汀组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的是一种注射用左卡尼汀组合物，是含有左卡尼汀和甘露醇的冻干粉，其中，左卡尼汀和甘露醇的重量比例为1:0.75～1.25，所述冻干粉的平均粒径为90～130nm，孔隙率为94%～98%。其制备方法为1）配制：称取左卡尼汀及甘露醇，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L盐酸溶液调pH至5.7～6.3；2）脱炭、无菌过滤；3）无菌分装；4）真空冷冻干燥，即得。配方简单，工艺先进，质量均一，稳定性优良，同时具有更好的复溶性能和临床用药安全性。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种注射用左卡尼汀组合物及其制备方法，通过该方法制备的注射用左卡尼汀组合物可以用于促进脂肪酸氧化供能。
背景技术
左卡尼汀化学名称为(R)-3-羧基-2-羟基N，N，N-三甲基-1-丙胺氢氧化物。
其结构式为：
分子式：C7H15NO3
分子量：161.20。
营养不良是尿毒症血液透析(血透)病人常见的并发症，是导致病人发病和死亡的主要原因之一。近年研究发现，血透病人存在明显的卡尼汀缺乏，是引起营养不良的重要因素。左卡尼汀(Levocarnitine)是人体内长链脂肪酸代谢产生能量所必需的一种物质。正常人左卡尼汀来自肉类食物的摄入和体内的合成。每天从肠道摄入的左卡尼汀约为300～400μmol/L，肝、肾和脑组织利用蛋氨酸和赖氨酸每天合成左卡尼汀约100～400μmol/L。吸收人体内及体内合成的左卡尼汀经血液循环到全身各组织，主要分布在心肌和骨骼肌，占98％，肝脏和肾脏占1.6％，细胞外液占0.4％。左卡尼汀主要经肾排泄，排泄量随食物摄入量而不同，通常每天排泄100～400μmol/L。血浆中左卡尼汀分为游离型和结合型。结合型是指左卡尼汀分别与乙酰基短链脂酰基和长链脂酰基结合形成乙酰卡尼汀，短链脂酰卡尼汀和长链脂酰卡尼汀。游离型占总卡尼汀的85.2％，结合型占14.8％，脂酰卡尼汀与游离卡尼汀比值为0.17％～0.19％。
血透病人由于左卡尼汀摄入减少，体内肝、肾合成不足，加之透析清除，从而出现左卡尼汀缺乏症，表现为骨骼肌病、心肌病、心律不齐、血脂异常以及血透过程中肌痉挛、低血压、心律失常等。卡尼丁的缺乏与血透时间长短密切相关，血透时间越长，血浆中游离型左卡尼汀越低，透析中低血压、肌痉挛、透析后无力发生率越高。补充左卡尼汀后，上述症状明显减少。
左卡尼汀用途广泛，除用于长期血透左卡尼汀缺乏症外，还用于肌肉营养不良、心肌病、急、慢性心肌梗塞、心绞痛、三环类抗抑郁药引起的心律失常、早老年性痴呆症等，不良反应少，安全有效。
由于左卡尼汀在水溶液中对热稳定性较差，影响成品质量，制备成注射用左卡尼汀组合物冻干粉针可克服此缺点，从而增加成品的稳定性及便于运输等。
但在制备注射用左卡尼汀组合物的过程中，左卡尼汀配制药液脱炭和过滤十分困难，极大的延长了生产周期，不利于产品的质量控制。另外，由于左卡尼汀配制药液固含量较高，冷冻干燥的周期也较长，并且随着板层温度的升高，必然出现骨架及冻干微结构塌陷，这些都限制了注射用左卡尼汀组合物产品质量和生产效率的提高，最为关键的是，由于骨架及冻干微结构塌陷，还直接影响到了注射用左卡尼汀组合物复溶性能，导致不溶性微粒及澄清度变差，甚至不符合药典规定，造成整批药品的报废。即便是出厂时复溶性能较好的注射用左卡尼汀组合物，由于骨架及冻干微结构塌陷的存在，在放置过程中微结构塌陷继续延伸，导致整个冻干孔隙结构进一步破坏，使得复溶性能逐渐变差。迫切需要一种既可以大幅提升冻干效率，又可有效避免注射用左卡尼汀组合物骨架及冻干微结构塌陷，保障其复溶性能的技术方案。
CN200810183214.1公开了一种左卡尼汀注射用亚微乳制剂及制备方法，没有解决上述技术缺陷。
CN200910015178.2公开了一种左卡尼汀口服溶液及其制备方法，主药是左卡尼汀，药用辅料包括pH调节剂、甜味剂、胶浆剂、芳香剂和防腐剂。制成的口服溶液每1000ml含主药左卡尼汀50～300g，没有解决上述技术缺陷。
CN200910017768.9公开了左卡尼汀脂质体注射剂，由活性成分左卡尼汀、大豆卵磷脂、胆固醇、抗氧剂和药学上可接受的载体组成，其中各组分的重量份数比为：左卡尼汀1份，大豆卵磷脂3-15份，胆固醇0.4-7.5份、抗氧剂0.02-1份，抗氧剂选自L-半胱氨酸、硫脲、维生素E、叔丁基对羟基茴香醚中的一种或多种，最优选维生素E。同时公开左卡尼汀脂质体注射剂优选的制备方法，优选硫酸铵pH梯度法。没有解决上述技术缺陷。
CN201010198458.4公开了一种左卡尼汀化合物及其新方法，以4-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料，应用L-酒石酸修饰Ni-B/SiO2作为催化剂，在氢氧化钠存在条件下，和三甲胺反应生成左卡尼汀化合物，没有解决上述技术缺陷。
CN03100541.1公开了一种复方药物制剂，特别是左卡尼汀与维生素B6混合均匀形成的复方制剂，以及该复方制剂在医疗中的应用，没有解决上述技术缺陷。
CN03147717.8公开了一种左卡尼汀与泛酸钙的复方药物制剂，每单位制剂可以含有左卡尼汀或其生理上可接受的盐0.05-5.0g，泛酸钙或其生理上可接受的盐1mg-100mg，没有解决上述技术缺陷。
CN03147716.X公开了一种左卡尼汀与辅酶Q10复方制剂，每一单位制剂中可以含有左卡尼汀或其生理上可接受的盐0.05-5.0g，辅酶Q10或其生理上可接受的盐1mg-100mg，没有解决上述技术缺陷。
CN03147715.1公开了一种含有左卡尼汀与三磷酸腺苷二钠的复方药物制剂，每单位制剂可以含有左卡尼汀或其生理上可接受的盐0.05-5.0g，三磷酸腺苷或其生理上可接受的盐1mg-100mg，没有很好的解决上述技术缺陷。
CN200510070627.5公开了一种注射用左卡尼汀及其制备方法，该注射剂的配方组成为左卡尼汀1000g或500g；甘露醇1400g或700g；1mol/L盐酸溶液适量；注射用水加至10000ml或加至5000ml；工艺方法为：1.称取甘露醇置配料罐中，加注射用水搅拌溶解；2.往配料罐中加入左卡尼汀，搅拌使左卡尼汀完全溶解，加入活性炭，搅拌吸附，脱炭，取样，测pH值，用1mol/L的盐酸溶液调pH值为6.0～6.5，加注射用水，测含量，确定装量；3.用0.15μm微孔滤膜精滤，检测溶液澄明度合格后分装；4.冷冻干燥：-45℃～-40℃预冻3～5小时，-10℃升华7～8小时，10℃升华6～7小时，最后50℃再干燥5小时；5.压塞、扎盖、包装、全检、入库，没有解决上述技术缺陷。
CN200710063959.X公开了一种含左卡尼汀的药物组合物及其制备方法，其活性成分为左卡尼汀，通过溶解、混悬、乳化的手段将组合物配方中的活性物质与相应辅料混合制备成液体组合物，进一步制备成软胶囊或乳剂，增强了进入人体后的活性成分左卡尼汀的通透性，提高了活性成分左卡尼汀的生物利用度高，从而解决了左卡尼汀口服制剂生物利用度低的缺陷，没有解决上述技术缺陷。
CN201010215998.9公开了一种包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的药物组合物，还涉及用于调节血肌酐(Scr)和/或尿素氮(BUN)水平的方法，以及用于治疗和/或预防影响肾功能的相关疾病例如包括但不限于各种原发性、继发性肾炎，肾脏病变，肾功能不全，肾病综合征，甚至肾功能衰竭、尿毒症，以及由影响肾功能的相关疾病和/或病症引起的并发症，如心血管疾病、糖尿病等疾病和/或病症的方法，没有解决上述技术缺陷。
现有公知技术均没有对以上缺陷提出改善的建议。
发明内容
本发明的目的是针对以上不足之处提供注射用左卡尼汀组合物及其制备方法，对左卡尼汀这种溶液状态热稳定性差，脱炭困难，需要冻干但在冻干过程存在骨架及冻干微结构塌陷的药物，本发明可以大幅提升冻干效率，并有效避免了注射用左卡尼汀组合物骨架及冻干微结构塌陷，从而从根本上保障其复溶性能，临床用药的安全性更有保证。此外，本发明还解决了左卡尼汀配制药液脱炭和过滤十分困难的问题。
本发明的发明人通过研究实验发现，左卡尼汀配制药液近似胶体溶液，这种溶液在通过各种过滤器具的微小孔道时阻力较大，因此在制备注射用左卡尼汀组合物的过程中，左卡尼汀配制药液脱炭和过滤十分困难，特别是整体配制药液较多或活性炭加入量较大的时候，往往会大幅度延长生产周期，或是频繁更换和清洗过滤器具，不利于产品的质量控制。现有技术多采用减少活性炭用量或是超滤的办法，对于减少活性炭用量，可能因吸附量不够，带来热原及杂质吸附不彻底的质量和安全隐患，而采用超滤的办法，不仅大大增加了生产设备和耗材成本投入，在生产用时上也成倍的延长，不利于产品质量的控制。
本发明通过提高配制溶液的温度来消除配制药液近似胶体溶液所带来的种种弊端，大量的试验表明，适当提高配制药液的温度，可以有效消除药液中近似胶体的结构，排除其过滤困难的弊端，将药液加热至45℃并保温30分钟，将钛棒过滤器及0.22μm的微孔过滤器串联，脱炭同时进行无菌过滤，通过考察过滤器各段压力下降情况及使用前后气泡点试验，表明易过滤性能大幅提高，即便是大幅度提高生产批量和活性炭的加入量，也没有出现现有技术工艺下过滤困难的现象。
由于左卡尼汀配制药液固含量较高，很难形成完整的水汽通道，不利于制品中水汽的升华，因此冷冻干燥的周期也较长，同时该产品随着板层温度的升高，按现有技术进行冻干时必然出现骨架及冻干微结构塌陷，就这些缺陷而言，冷冻干燥周期较长还仅仅是限制了注射用左卡尼汀组合物生产效率的提高，按现有技术进行冻干时出现的骨架及冻干微结构塌陷则直接关系到最终产品的质量，这是因为，骨架及冻干微结构塌陷直接影响到了注射用左卡尼汀组合物复溶性能，必然导致不溶性微粒及澄清度变差，甚至不符合药典规定，造成整批药品的报废。即便是出厂时复溶性能较好的注射用左卡尼汀组合物，由于骨架及冻干微结构塌陷的存在，在放置过程中微结构塌陷继续延伸，导致整个冻干孔隙结构进一步破坏，使得复溶性能逐渐变差。
通过调整注射用左卡尼汀组合物中左卡尼汀和甘露醇的重量比例，可以有效减少注射用左卡尼汀组合物随板层温度升高逐渐加剧的骨架及冻干微结构塌陷，当左卡尼汀和甘露醇的重量比例为1∶0.75～1.25时，既可以避免左卡尼汀配制药液固含量太高，阻碍水汽通道的形成和制品中水汽的升华，又可以最大限度的提高注射用左卡尼汀组合物骨架及冻干微结构塌陷的下限温度，在此基础上，减少甘露醇用量，注射用左卡尼汀组合物骨架及冻干微结构塌陷的下限温度过低，增加甘露醇用量，配制药液固含量过高，阻碍水汽通道的形成和制品中水汽的升华，冻干时间显著延长。更优选的，左卡尼汀和甘露醇的重量比例为1∶0.9～1.1时，可以在制剂效果方面获得最好的平衡。
另外，经过大量的试验研究发现，在上述组合物组成比例的基础上，结合独特先进的真空冷冻干燥工艺，既可以大幅提升冻干效率，又可有效避免注射用左卡尼汀组合物骨架及冻干微结构塌陷，制备出一种平均粒径及孔隙率与现有技术制备的产品显著不同的注射用左卡尼汀组合物，该注射用左卡尼汀组合物具有显著优异的冻干结构、平均粒径及孔隙率，可以有效提高注射用左卡尼汀组合物的复溶性能并保障该性能在其制剂有效期内的稳定和一致性。
该真空冷冻干燥工艺首先将分装好的左卡尼汀药液置冻干机内，迅速降低制品温度，当制品温度低于-45℃时，继续冷冻90分钟使左卡尼汀药液完全冻结，这一预冻过程一方面可以保证获得相对易于升华的结晶状态，另一方面完全放弃公知技术预冻保温过程，继续冷冻90分钟，这一过程除了使左卡尼汀药液完全冻结外，也可以使得最终升温升华前制品的温度尽可能的低，为后续超越常规技术的迅速极大幅度升温创造更大的制品温度安全上升空间。
其次，在后箱制冷阶段，利用压缩机对后箱冷阱制冷，使后箱冷阱温度低于-70℃，为后续超越常规技术的迅速极大幅度升温做好冷量储备。
再次，在抽真空阶段，确保将前箱真空抽至10Pa以下，为后续超越常规技术的迅速极大幅度升温做好真空度准备。
接下来，在高速干燥阶段，一次性的在极短时间内迅速将导热油温度升至50℃，对于注射用左卡尼汀组合物这一类固含量高且伴有骨架及冻干微结构塌陷的产品，这在现有公知技术是不可想象的，然而，由于做好了上述制品温度安全上升空间、冷量储备及真空度等方面的准备，这一高速升温升华干燥过程可以得以顺利安全实施，其直接的制剂效果就是，大量供热使得制品中水分在极短的时间(通常为4～6小时)里被大量的升华掉，其间制品温度也会迅速上升，但由于时间短，初始制品温度低，尚未达到骨架及冻干微结构塌陷的温度，因此可以保有极佳的冻干骨架及微结构。
最后，在在高速干燥结束之后，即当制品温度达到-23℃时，迅速将导热油温度降至20℃，进入匀速干燥阶段，并保持该温度匀速升温升华干燥，当制品温度达到15℃，并且关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得注射用左卡尼汀组合物。通过大量的研究试验发现，当制品温度达到-23℃时，迅速将导热油温度降至20℃，可以有效的防止制品温度进一步迅速升高，进而避免制品在完全干燥前趋近于骨架及冻干微结构塌陷的温度，保证了在匀速干燥阶段也不会出现冻干骨架及微结构塌陷的情况。由于高速干燥阶段水分干燥量较大，在匀速干燥阶段即便是采用了较现有公知技术更低的干燥温度，也可彻底去除残余水分，使得最终产品水分符合标准要求。同时由于最终干燥温度较现有公知技术低，干燥过程中对冻干骨架及微结构破坏的可能性也更小。
通过检测发现，本发明方法制备的注射用左卡尼汀组合物较现有公知技术制备的产品具有显著优异的冻干结构、平均粒径及孔隙率。
通过大量的更进一步的试验研究发现，本发明方法制备的注射用左卡尼汀组合物的平均粒径为90～130nm，孔隙率为94％～98％时，可以有效提高注射用左卡尼汀组合物的复溶性能并保障该性能在其制剂有效期内的稳定和一致性。
本发明提供的注射用左卡尼汀组合物，具体如下：
一种注射用左卡尼汀组合物，是含有左卡尼汀和甘露醇的冻干粉，其中，左卡尼汀和甘露醇的重量比例为1∶0.75～1.25，所述冻干粉的平均粒径为90～130nm，孔隙率为94％～98％。
上述的注射用左卡尼汀组合物中，左卡尼汀和甘露醇的重量比例优选为1∶0.9～1.1。
上述冻干粉组合物中的成分为左卡尼汀、甘露醇和pH调节剂。
一种注射用左卡尼汀组合物，按照如下方法制备：
1)配制：按重量比1∶0.75～1.25称取左卡尼汀及甘露醇，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L盐酸溶液调pH至5.7～6.3；
2)脱炭、无菌过滤：加入药液重量0.3％的针用活性炭，继续搅拌，并将药液加热至45℃保温30分钟，将钛棒过滤器及0.22μm的微孔过滤器串联，脱炭同时进行无菌过滤；
3)无菌分装：将步聚2)过滤至无菌室内的左卡尼汀药液，分装于西林瓶内，半加塞；
4)真空冷冻干燥：
a、预冻：将步聚3)分装好的左卡尼汀药液置冻干机内，迅速降低制品温度，当制品温度低于-45℃时，继续冷冻90分钟使左卡尼汀药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，使后箱冷阱温度低于-70℃；
c、抽真空：开启真空泵，将前箱真空抽至10Pa以下；
d、高速干燥：迅速将导热油温度升至50℃，开始高速升温升华干燥；
e、匀速干燥：当制品温度达到-23℃时，迅速将导热油温度降至20℃，并保持该温度匀速升温升华干燥，当制品温度达到15℃，并且关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
一种注射用左卡尼汀组合物的制备方法为：
1)配制：按重量比1∶0.75～1.25称取左卡尼汀及甘露醇，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L盐酸溶液调pH至5.7～6.3；
2)脱炭、无菌过滤：加入药液重量0.3％的针用活性炭，继续搅拌，并将药液加热至45℃保温30分钟，将钛棒过滤器及0.22μm的微孔过滤器串联，脱炭同时进行无菌过滤；
3)无菌分装：将步聚2)过滤至无菌室内的左卡尼汀药液，分装于西林瓶内，半加塞；
4)真空冷冻干燥：
a、预冻：将步聚3)分装好的左卡尼汀药液置冻干机内，迅速降低制品温度，当制品温度低于-45℃时，继续冷冻90分钟使左卡尼汀药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，使后箱冷阱温度低于-70℃；
c、抽真空：开启真空泵，将前箱真空抽至10Pa以下；
d、高速干燥：迅速将导热油温度升至50℃，开始高速升温升华干燥；
e、匀速干燥：当制品温度达到-23℃时，迅速将导热油温度降至20℃，并保持该温度匀速升温升华干燥，当制品温度达到15℃，并且关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。
上述注射用左卡尼汀组合物的制备方法中，左卡尼汀和甘露醇的重量比例优选为1∶0.9～1.1。
经冻干的产品中仅含左卡尼汀、甘露醇和pH调节剂(盐酸)，成品中组分与原料中比例没有实质性变化。
本发明注射用左卡尼汀组合物及其制备方法，解决了该类药物稳定性差、过滤脱炭困难、冻干周期长、骨架及冻干微结构塌陷等问题，采用了合理的处方配比及独特先进的制备工艺，大幅提升了冻干效率，并有效避免了注射用左卡尼汀组合物骨架及冻干微结构塌陷，制备出一种平均粒径及孔隙率与现有技术制备的产品显著不同的注射用左卡尼汀组合物，该注射用左卡尼汀组合物具有显著优异的冻干结构、平均粒径及孔隙率，可以有效提高注射用左卡尼汀组合物的复溶性能并保障该性能在其制剂有效期内的稳定和一致性，其质量均一稳定，含量均匀准确，水分干燥彻底，在运输和贮存过程中的稳定性更好，临床使用具有更好的安全性。本发明制备工艺简单，方便可行，重复性好，生产成本较低，很容易实现工业化大生产，从而可以产生可观的经济和社会效益。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
为保证试验结果的一致性，本发明对照例、实施例及试验例使用了相同的原料、辅料、西林瓶及胶塞。
对照例1：处方：
左卡尼汀 10Kg
甘露醇 14Kg
注射用水 加至 80Kg
配制：称取左卡尼汀及甘露醇，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用1mol/L盐酸溶液调pH至6.2；
脱炭、无菌过滤：加入药液重量0.1％的针用活性炭，继续搅拌吸附30分钟，脱炭，其后用0.15μm微孔滤器进行无菌过滤；
无菌分装：将过滤至无菌室内的左卡尼汀药液，按8ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：-45℃～-40℃预冻5小时，-10℃升华8小时，10℃升华7小时，最后50℃再干燥5小时，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。所制备的注射用左卡尼汀组合物置F-Sorb 3400-孔隙率测定仪内，采用氮吸附连续流动法测定计算其平均粒径及孔隙率。
该方法脱炭比较困难，若需继续加大针用活性炭用量需要频繁更换滤膜。整个冻干时间长达27小时。
对照例2：
处方：
左卡尼汀 5Kg
甘露醇 7Kg
注射用水 加至 40Kg
配制：称取左卡尼汀及甘露醇，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用1mol/L盐酸溶液调pH至6.0；
脱炭、无菌过滤：加入药液重量0.1％的针用活性炭，继续搅拌吸附30分钟，脱炭，其后用0.15μm微孔滤器进行无菌过滤；
无菌分装：将过滤至无菌室内的左卡尼汀药液，按4ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：-45℃～-40℃预冻3小时，-10℃升华7小时，10℃升华6小时，最后50℃再干燥5小时，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。所制备的注射用左卡尼汀组合物置F-Sorb 3400-孔隙率测定仪内，采用氮吸附连续流动法测定计算其平均粒径及孔隙率。
该方法脱炭比较困难，若需继续加大针用活性炭用量需要频繁更换滤膜。整个冻干时间长达23小时。
实施例1：
处方：
左卡尼汀 10Kg
甘露醇 10Kg
注射用水 加至 80Kg
配制：称取左卡尼汀及甘露醇，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L盐酸溶液调pH至6.0；
脱炭、无菌过滤：加入药液重量0.3％的针用活性炭，继续搅拌，并将药液加热至45℃保温30分钟，将钛棒过滤器及0.22μm的微孔过滤器串联，脱炭同时进行无菌过滤；
无菌分装：将过滤至无菌室内的左卡尼汀药液，按8ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的左卡尼汀药液置冻干机内，迅速降低制品温度，当制品温度低于-45℃时，继续冷冻90分钟使左卡尼汀药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，使后箱冷阱温度低于-70℃；
c、抽真空：开启真空泵，将前箱真空抽至10Pa以下；
d、高速干燥：迅速将导热油温度升至50℃，开始高速升温升华干燥；
e、匀速干燥：当制品温度达到-23℃时，迅速将导热油温度降至20℃，并保持该温度匀速升温升华干燥，当制品温度达到15℃，并且关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。所制备的注射用左卡尼汀组合物置F-Sorb 3400-孔隙率测定仪内，采用氮吸附连续流动法测定计算其平均粒径及孔隙率。
该方法脱炭容易，即便是继续加大针用活性炭用量也无需更换滤器。整个冻干时间为18小时。
实施例2：
处方：
左卡尼汀 10Kg
甘露醇 11Kg
注射用水 加至 80Kg
配制：称取左卡尼汀及甘露醇，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L盐酸溶液调pH至6.3；
脱炭、无菌过滤：加入药液重量0.3％的针用活性炭，继续搅拌，并将药液加热至45℃保温30分钟，将钛棒过滤器及0.22μm的微孔过滤器串联，脱炭同时进行无菌过滤；
无菌分装：将过滤至无菌室内的左卡尼汀药液，按8ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的左卡尼汀药液置冻干机内，迅速降低制品温度，当制品温度低于-45℃时，继续冷冻90分钟使左卡尼汀药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，使后箱冷阱温度低于-70℃；
c、抽真空：开启真空泵，将前箱真空抽至10Pa以下；
d、高速干燥：迅速将导热油温度升至50℃，开始高速升温升华干燥；
e、匀速干燥：当制品温度达到-23℃时，迅速将导热油温度降至20℃，并保持该温度匀速升温升华干燥，当制品温度达到15℃，并且关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。所制备的注射用左卡尼汀组合物置F-Sorb 3400-孔隙率测定仪内，采用氮吸附连续流动法测定计算其平均粒径及孔隙率。
该方法脱炭容易，即便是继续加大针用活性炭用量也无需更换滤器。整个冻干时间为18小时。
实施例3：
处方：
左卡尼汀 10Kg
甘露醇 7.5Kg
注射用水 加至 80Kg
配制：称取左卡尼汀及甘露醇，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L盐酸溶液调pH至6.1；
脱炭、无菌过滤：加入药液重量0.3％的针用活性炭，继续搅拌，并将药液加热至45℃保温30分钟，将钛棒过滤器及0.22μm的微孔过滤器串联，脱炭同时进行无菌过滤；
无菌分装：将过滤至无菌室内的左卡尼汀药液，按8ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的左卡尼汀药液置冻干机内，迅速降低制品温度，当制品温度低于-45℃时，继续冷冻90分钟使左卡尼汀药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，使后箱冷阱温度低于-70℃；
c、抽真空：开启真空泵，将前箱真空抽至10Pa以下；
d、高速干燥：迅速将导热油温度升至50℃，开始高速升温升华干燥；
e、匀速干燥：当制品温度达到-23℃时，迅速将导热油温度降至20℃，并保持该温度匀速升温升华干燥，当制品温度达到15℃，并且关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。所制备的注射用左卡尼汀组合物置F-Sorb 3400-孔隙率测定仪内，采用氮吸附连续流动法测定计算其平均粒径及孔隙率。
该方法脱炭容易，即便是继续加大针用活性炭用量也无需更换滤器。整个冻干时间为18小时。
实施例4：
处方：
左卡尼汀 5Kg
甘露醇 4.5Kg
注射用水 加至 40Kg
配制：称取左卡尼汀及甘露醇，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L盐酸溶液调pH至5.7；
脱炭、无菌过滤：加入药液重量0.3％的针用活性炭，继续搅拌，并将药液加热至45℃保温30分钟，将钛棒过滤器及0.22μm的微孔过滤器串联，脱炭同时进行无菌过滤；
无菌分装：将过滤至无菌室内的左卡尼汀药液，按4ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的左卡尼汀药液置冻干机内，迅速降低制品温度，当制品温度低于-45℃时，继续冷冻90分钟使左卡尼汀药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，使后箱冷阱温度低于-70℃；
c、抽真空：开启真空泵，将前箱真空抽至10Pa以下；
d、高速干燥：迅速将导热油温度升至50℃，开始高速升温升华干燥；
e、匀速干燥：当制品温度达到-23℃时，迅速将导热油温度降至20℃，并保持该温度匀速升温升华干燥，当制品温度达到15℃，并且关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。所制备的注射用左卡尼汀组合物置F-Sorb 3400-孔隙率测定仪内，采用氮吸附连续流动法测定计算其平均粒径及孔隙率。
该方法脱炭容易，即便是继续加大针用活性炭用量也无需更换滤器。整个冻干时间为15小时。
实施例5：
处方：
左卡尼汀 10Kg
甘露醇 1.25Kg
注射用水 加至 80Kg
配制：称取左卡尼汀及甘露醇，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L盐酸溶液调pH至5.8；
脱炭、无菌过滤：加入药液重量0.3％的针用活性炭，继续搅拌，并将药液加热至45℃保温30分钟，将钛棒过滤器及0.22μm的微孔过滤器串联，脱炭同时进行无菌过滤；
无菌分装：将过滤至无菌室内的左卡尼汀药液，按8ml/支的装量分装于西林瓶内，半加塞；
真空冷冻干燥：
a、预冻：将分装好的左卡尼汀药液置冻干机内，迅速降低制品温度，当制品温度低于-45℃时，继续冷冻90分钟使左卡尼汀药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，使后箱冷阱温度低于-70℃；
c、抽真空：开启真空泵，将前箱真空抽至10Pa以下；
d、高速干燥：迅速将导热油温度升至50℃，开始高速升温升华干燥；
e、匀速干燥：当制品温度达到-23℃时，迅速将导热油温度降至20℃，并保持该温度匀速升温升华干燥，当制品温度达到15℃，并且关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得。所制备的注射用左卡尼汀组合物置F-Sorb 3400-孔隙率测定仪内，采用氮吸附连续流动法测定计算其平均粒径及孔隙率。
该方法脱炭容易，即便是继续加大针用活性炭用量也无需更换滤器。整个冻干时间为18小时。
本发明还进一步提供如下试验例，以对本发明效果作进一步的说明：
试验例1：
本试验分别取左卡尼汀10Kg及甘露醇10Kg，最终配制成80Kg药液，考察不同药液温度及不同活性炭添加量脱炭过滤的时间，其结果见表1。
表1 注射用左卡尼汀组合物配制药液稳定性及脱炭过滤考察
从表1可以看出，采用45℃的脱炭和过滤温度，脱炭过滤时间较短。
试验例2：
本试验按实施例1配制药液、脱炭、过滤并分装，置冻干机内，考察不同真空冷冻干燥工艺对最终冻干产品的影响，其结果见表2。
表2 注射用左卡尼汀组合物真空冷冻干燥工艺考察
注：表2中所述编号代表具体工艺如下：
A1——预冻：缓慢降低制品温度，当制品温度低于-45℃时，制品温度-45℃保持5小时，使左卡尼汀药液完全冻结；
A2——预冻：迅速降低制品温度，当制品温度低于-45℃时，制品温度-45℃保持5小时，使左卡尼汀药液完全冻结；
A3——预冻：缓慢降低制品温度，当制品温度低于-45℃时，继续冷冻90分钟使左卡尼汀药液完全冻结；
A4——预冻：迅速降低制品温度，当制品温度低于-45℃时，继续冷冻90分钟使左卡尼汀药液完全冻结；
B1——后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，使后箱冷阱温度低于-45℃；
B2——后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，使后箱冷阱温度低于-50℃；
B3——后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，使后箱冷阱温度低于-60℃；
B4——后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，使后箱冷阱温度低于-70℃；
C1——抽真空：开启真空泵，将前箱真空抽至50Pa以下；
C2——抽真空：开启真空泵，将前箱真空抽至20Pa以下；
C3——抽真空：开启真空泵，将前箱真空抽至10Pa以下；
D1——普通干燥：第一小时内将导热油升至-10℃，以后导热油以5℃/小时的速率升温，当导热油的温度升至38℃时，保持导热油的温度不变，待制品温度达28℃～32℃时，保温4小时，压塞，出箱；
D2——普通干燥：第一小时内将导热油升至-10℃，以后导热油以3℃/小时的速率升温，当导热油的温度升至38℃时，保持导热油的温度不变，待制品温度达28℃～32℃时，保温4小时，压塞，出箱；
D3——普通干燥：温度升至-10℃，保温8小时，将温度升至10℃，保温7小时，最后将温度升至50℃，保温5小时，压塞，出箱；
D4——完全高速干燥：迅速将导热油温度升至50℃，开始高速升温升华干燥，当制品温度达到15℃，并且关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱；
D5——高速干燥、匀速干燥：迅速将导热油温度升至50℃，开始高速升温升华干燥，当制品温度达到-23℃时，迅速将导热油温度降至20℃，并保持该温度匀速升温升华干燥，当制品温度达到15℃，并且关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱。
从表2可以看出，采用A4、B4、C3、D5组合工艺，冻干的制剂效果最好，冻干时间也可大幅缩短。
试验例3：
本试验分别取左卡尼汀10Kg，最终配制成80Kg药液，脱炭、无菌过滤后按8ml/支的装量分装后，置冻干机内依据试验例2中的A4、B4、C3、D5组合工艺进行冻干，考察不同左卡尼汀和甘露醇的重量比例对注射用左卡尼汀组合物骨架和冻干微结构塌陷的下限温度及冻干时间的影响，其结果见表3。
表3 注射用左卡尼汀组合物骨架和冻干微结构塌陷的下限温度及冻干时间考察
注：表3中所述“重量比例”指“左卡尼汀和甘露醇的重量比例”。
从表3可以看出，左卡尼汀和甘露醇的重量比例为1∶0.75～1.25时，注射用左卡尼汀组合物具有较高的骨架及冻干微结构塌陷的下限温度，同时配制药液固含量适宜，有利于制品中水汽的升华，冻干时间也较短。当左卡尼汀和甘露醇的重量比例为1∶0.9～1.1时，其制剂冻干效果更好。
试验例4：
按对照例1～2及实施例1～5各分别制备注射用左卡尼汀组合物，再分别检查平均粒径、孔隙率、复溶性、可见异物、澄清度及不溶性微粒，其结果见表4。
表4 注射用左卡尼汀组合物检查结果
从表4可以看出，本发明的技术方案(实施例1～5)与现有技术(对照例1～2)比较，具有更佳的平均粒径和孔隙率，显著提高了左卡尼汀组合物的复溶性能，同时在不溶性微粒的质量控制水平上具有明显优势，可大幅降低临床使用时因不溶性微粒引起的毛细血管栓塞等用药风险。
试验例5：
按对照例1～2及实施例1～5各分别制备注射用左卡尼汀组合物，置常温避光条件下进行稳定性考察，再分别检查检查平均粒径、孔隙率、澄清度及不溶性微粒，其结果见表5、表6、表7。
表5 注射用左卡尼汀组合物平均粒径、孔隙率稳定性考察结果
表6 注射用左卡尼汀组合物澄清度稳定性考察结果
表7 注射用左卡尼汀组合物不溶性微粒稳定性考察结果
本发明的技术方案(实施例1～5)与现有技术(对照例1～2)比较，在平均粒径、孔隙率、澄清度及不溶性微粒等方面具有更好的稳定性，质量优势明显。
此外，分别按照中国专利CN200510070627.5等的各个实施例制备的注射用左卡尼汀组合物，通过F-Sorb 3400-孔隙率测定仪氮吸附连续流动法测定计算其平均粒径及孔隙率，同时进行复溶性及长期放置稳定性考察，结果表明上述公知技术制备的产品伴有程度不等的骨架和冻干结构微塌陷，其平均粒径也远远超出本发明产品，孔隙率较本发明产品低，复溶性能较差，稳定性考察表明，随着放置时间的延长，上述缺陷愈发明显，有待进一步改进。
本发明对其他实施例及试验例也进行了类似的试验，获得了和以上实施例及试验例相似的结果、结论及趋势，由于篇幅所限，发明人不再一一列举。
Claims (5)
1.一种注射用左卡尼汀组合物，其特征在于所述组合物是含有左卡尼汀和甘露醇的冻干粉，其中，左卡尼汀和甘露醇的重量比例为1:0.75～1.25，所述冻干粉的平均粒径为90～130nm，孔隙率为94%～98%。
2.根据权利要求1所述的注射用左卡尼汀组合物，其特征在于所述的左卡尼汀和甘露醇的重量比例为1:0.9～1.1。
3.根据权利要求1所述的注射用左卡尼汀组合物，其特征在于，所述的注射用左卡尼汀组合物按照如下方法制备：
1）配制：按重量比1:0.75～1.25称取左卡尼汀及甘露醇，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L盐酸溶液调pH至5.7～6.3；
2）脱炭、无菌过滤：加入药液重量0.3%的针用活性炭，继续搅拌，并将药液加热至45℃保温30分钟，将钛棒过滤器及0.22μm的微孔过滤器串联，脱炭同时进行无菌过滤；
3）无菌分装：将步聚2）过滤至无菌室内的左卡尼汀药液，分装于西林瓶内，半加塞；
4）真空冷冻干燥：
a、预冻：将步聚3）分装好的左卡尼汀药液置冻干机内，迅速降低制品温度，当制品温度低于–45℃时，继续冷冻90分钟使左卡尼汀药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，使后箱冷阱温度低于–70℃；
c、抽真空：开启真空泵，将前箱真空抽至10Pa以下；
d、高速干燥：迅速将导热油温度升至50℃，开始高速升温升华干燥；
e、匀速干燥：当制品温度达到–23℃时，迅速将导热油温度降至20℃，并保持该温度匀速升温升华干燥，当制品温度达到15℃，并且关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得产品。
4.一种权利要求1所述的注射用左卡尼汀组合物的制备方法，其特征在于制备方法为：
1）配制：按重量比1:0.75～1.25称取左卡尼汀及甘露醇，置配制罐中，加入注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L盐酸溶液调pH至5.7～6.3；
2）脱炭、无菌过滤：加入药液重量0.3%的针用活性炭，继续搅拌，并将药液加热至45℃保温30分钟，将钛棒过滤器及0.22μm的微孔过滤器串联，脱炭同时进行无菌过滤；
3）无菌分装：将步聚2）过滤至无菌室内的左卡尼汀药液，分装于西林瓶内，半加塞；
4）真空冷冻干燥：
a、预冻：将步聚3）分装好的左卡尼汀药液置冻干机内，迅速降低制品温度，当制品温度低于–45℃时，继续冷冻90分钟使左卡尼汀药液完全冻结；
b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，使后箱冷阱温度低于–70℃；
c、抽真空：开启真空泵，将前箱真空抽至10Pa以下；
d、高速干燥：迅速将导热油温度升至50℃，开始高速升温升华干燥；
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5.根据权利要求4所述的注射用左卡尼汀组合物的制备方法，其特征在于，其中左卡尼汀和甘露醇的重量比例为1:0.9～1.1。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 211112 Kejian Road, Jiangning Science Park, Nanjing City, Jiangsu Province, 699 Patentee after: Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 211112 Kejian Road, Jiangning Science Park, Nanjing City, Jiangsu Province, 699 Patentee before: Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co., Ltd. |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |