CN110368366A - 一种生产fcn-411口服制剂微粉的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种生产FCN‑411口服制剂微粉的方法。采用冻干的方法；冻干所采用的溶剂为冰醋酸溶液，整个过程包括溶解、预冻、真空干燥、解析干燥、保压实验、泄真空等步骤。克服了气流粉碎法制微粉的种种缺陷：1、原料药的浪费；2、污染风险加大；3、产生静电；4、影响化合物稳定性。

Description

一种生产FCN-411口服制剂微粉的方法
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种水不溶的小分子靶向抗肿瘤药物FCN-411的口服制剂微粉的生产方法。
背景技术
FCN-411为全新结构的二代不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂，化学结构已申请PCT专利(WO2015007219)。本品合成后为无定型晶体，水溶性很差，但是肠道吸收无障碍。在做口服制剂过程中，第一个技术难点就是原料药的微粉化。本品治疗量非常低(每天几毫克)，因此微粉化的程度对制剂的装量均匀影响很大。当前类似的产品大多都采用气流粉碎的技术进行微粉化，本品最初采取的也是气流粉碎。在实践过程中我们发现，气流粉碎技术存在几个明显的缺陷：1、一定程度的浪费；在气流粉碎机中将药品送进粉碎腔的传送系统有死腔，会造成原料药的浪费；2、污染风险加大：气流粉碎机的投料口是开放的，而且工作时程比较长(粉碎FCN-411原料药100g，需要近1个小时)，增加污染风险；3、产生静电：气流粉碎的过程中产生大量的静电，粉碎后的微粉也带有静电，跟另外的辅料混合时会起球，严重影响混合的均匀度；4、影响化合物稳定性：气流粉碎产生的大量的静电，是源于物料在粉碎腔内剧烈碰撞过程中丢失大量的电子，原本稳定的化学键自丢失电子后键能会发生改变，将影响化合物的稳定性。
冷冻干燥法在制药领域常用来制作冻干粉针制剂。制作冻干粉最关键的是要有合适的溶剂，其本身稳定，不会跟药品产生反应，有足够的溶解药品的能力，还要具有合适的冰点。本发明给出的技术方案就是通过大量的实验筛选出了合适的溶剂，并摸索了其冻干的技术参数。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备FCN-411口服制剂微粉的方法。
本发明所提供的制备FCN-411口服制剂微粉的方法，包括如下步骤：
1)溶解：将FCN-411溶解在醋酸水溶液中；
2)分装：将步骤1)所得溶液分装；
3)预冻：将分装后的溶液在-39℃—-41℃温度下密封冷冻110—130min；
4)真空干燥：将预冻后的溶液在真空状态下-29℃—-31℃温度下，连续干燥9.5—10.5小时；
5)解析干燥：将真空干燥后的溶液在0℃，干燥5.5—6.5小时；再在9℃—11℃，干燥2—3小时；
6)出制品，得到冻干粉。
上述方法步骤1)中，所述醋酸水溶液具体可为体积浓度15％(指的是100ml醋酸水溶液中醋酸的体积为15ml)的醋酸水溶液。
FCN-411与所述醋酸水溶液的配比可为3.8-4.2g：100ml，具体可为4g：100ml。
步骤2)中，所述分装为将步骤1)所得溶液分装到托盘内，所述溶液在托盘内的液体高度不超过2cm；
步骤6)中，所述出制品，即，将冻干粉取出，在将冻干粉取出之前先要泄真空，具体操作为：首先关闭真空泵，泄真空的过程要间歇打开真空阀门，每开放2秒钟，关闭10秒，10个间歇过后，再彻底开放真空阀，等内外压力平衡了，关闭制冷系统，取出冻干粉。其中，在冻干机的进气阀增加过滤。
如果直接打开真空阀，则容易使药品干粉喷飞，产生污染和浪费。
上述方法在完成步骤5)后进行步骤6)的操作之前，还可包括保压实验操作。
具体地，本发明所提供的制备FCN-411口服制剂微粉的方法，包括如下步骤：
a)溶解：将FCN-411溶解在体积浓度15％的醋酸水溶液中；
b)分装：将溶液分装在消毒后的白钢盘中；
c)预冻：将冷冻干燥机的前箱温度将低到-40℃，然后将白钢盘至于前箱内，封闭前箱冷冻2小时；
d)后箱制冷：前箱预冻达到2个小时，开启后箱制冷；
e)真空干燥：待后箱温度达到-48℃以下，开启真空系统，同时将前箱温控调节到-30℃，连续干燥10小时；
f)解析干燥：将前箱温度调节到0℃，干燥6小时；再将前箱温度调到10℃，干燥2小时以上；
g)保压实验：解析干燥过后，关闭前后箱之间的阀门，观察前箱的压力变化，压力在十分钟内升不超过3Pa，即为保压实验合格；保压不合格就继续解析干燥至合格为止；
h)出制品：冻干粉从前箱取出之前先要泄真空，首先关闭真空泵，泄真空的过程要间歇打开真空阀门，每开放2秒钟，关闭10秒，10个间歇过后，再彻底开放真空阀，等内外压力平衡了，关闭制冷系统，打开前箱，取出冻干粉。
上述方法步骤a)中，FCN-411与体积浓度15％的醋酸水溶液的配比可为3.8-4.2g：100ml，具体可为4g：100ml。
步骤b)中，所述溶液在白钢盘内的高度不超过2cm；
步骤b)中，所述溶液在白钢盘中的高度不超过2cm；
步骤h)中，如果直接打开真空阀，则容易使药品干粉喷飞，产生污染和浪费；冻干机的进气阀要增加过滤。
由上述方法制备的FCN-411口服制剂微粉也属于本发明的保护范围。
相比传统的气流粉碎方法，该工艺具有显著的技术优势：1)本品得到的微粉的粒度远小于气流粉碎；2)本品能够克服气流粉碎过程中物质丢失电子的缺陷，及解决了物料表面带有大量静电的问题，也消除了潜在的影响产品稳定性的因素；3)本方法避免了气流粉碎机死腔所带来的物料浪费；4)本工艺可以避免物料暴露在开放空间，减轻污染。虽说耗时比较长，但是技术优势足以弥补该缺陷。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、溶剂筛选
能够作为冻干粉的溶剂，要求能够溶解制品，且在冷冻状态下能够升华无残留，经过大量的基础实验，最终确定冰醋酸溶液满足这些基本要求。但是关键的溶解度和冰点两个物理性质参数还需要经过大量的试验筛选。具体实验结果如下：
以上结果提示温度对溶解度的影响不大。
根据我们以往的经验，混合溶液在冻干后溶质能够形成完整骨架的浓度一般在4％—10％之间。
结合上述溶解度实验结果筛选冰点合适的溶液。
混合溶液冰点低于-30℃，就不适合做冻干粉的溶剂，因为冰点太低，冻干过程极易融化，长时间维持低温状态，增加冻干时间，增加能耗，而且后箱捕水能力降低，对冻干机的真空系统会造成伤害。根据以上实验数据，用体积浓度15％的冰醋酸作为溶剂，将溶液浓度配成4％左右比较合适。
实施例2、冻干法生产FCN-411微粉
1、溶解：将FCN-411原料药40g,溶解在15％(体积浓度)的醋酸水溶液中1000ml中；
2、分装：将溶液装在消毒后的白钢盘中，液体高度不超过2cm；
3、预冻：将冷冻干燥机的前箱温度将低到-40℃，然后将白钢盘至于前箱内，封闭前箱冷冻2小时；
4、后箱制冷：前箱预冻达到2个小时，开启后箱制冷；
5、真空干燥：待后箱温度达到-48℃以下，开启真空系统，同时将前箱温控调节到-30℃，连续干燥10小时；
6、解析干燥：将前箱温度调节到0℃，干燥6小时；再将前箱温度调到10℃，干燥2小时以上；
7、保压实验：解析干燥过后，关闭前后箱之间的阀门，观察前箱的压力变化，压力在十分钟内升不超过3Pa，即为保压实验合格；保压不合格就继续解析干燥至合格为止；
8、出制品：冻干粉从前箱取出之前先要泄真空，首先关闭真空泵，泄真空的过程要间歇打开真空阀门，每开放2秒钟，关闭10秒，10个间歇过后，再彻底开放真空阀，等内外压力平衡了，关闭制冷系统，打开前箱，取出冻干粉；进气经过过滤。
以上操作保证无菌。
实施例3、冻干法生产FCN-411微粉跟气流粉碎法比较
同样取40gFCN-411原料药，经气流粉碎得制品3(所用的气流粉碎机型号为MC50，进料压力6bar,粉碎压力7bar)；跟实施例2制品(制品2)进行比较。
比较项目 检测方法 制品2(冻干) 制品3(气流粉碎)
工时 计时 23h 75min
回收制品 精密称量 39.8g 34.2g
粒度 马尔文2000激光粒度仪 210—280nm 750—1030nm
表面静电 EX715静电测试仪 - ++++
机械混合均匀度 多点取样检测 均匀 不均匀
微生物限度 2015版药典方法 - 3个菌落
从以上比较来看，气流粉碎法除了在工时上有优势以外，其他均无优势；并且，表面静电造成的混合不匀以及微生物超标带来的风险远远高于节能的收益。因此，综合比较，冻干法制作FCN-411所需的口服制剂微粉比气流粉碎法更具有优势。

Claims (7)

1.一种制备FCN-411口服制剂微粉的方法，包括如下步骤：
1)溶解：将FCN-411溶解在醋酸水溶液中；
2)分装：将步骤1)所得溶液分装；
3)预冻：将分装后的溶液在-39℃—-41℃温度下密封冷冻110—130min；
4)真空干燥：将预冻后的溶液在真空状态下-29℃—-31℃温度下，连续干燥9.5—10.5小时；
5)解析干燥：将真空干燥后的溶液在0℃，干燥5.5—6.5小时；再在9℃—11℃，干燥2—3小时；
6)出制品，得到冻干粉。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)中，所述醋酸水溶液为体积浓度15％的醋酸水溶液；
FCN-411与所述醋酸水溶液的配比为3.8-4.2g：100ml。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤2)中，所述分装为将步骤1)所得溶液分装到托盘内，所述溶液在托盘内的液体高度不超过2cm。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于：所述制备FCN-411口服制剂微粉的方法，包括如下步骤：
a)溶解：将FCN-411溶解在体积浓度15％的醋酸水溶液中；
b)分装：将溶液分装在消毒后的白钢盘中；
c)预冻：将冷冻干燥机的前箱温度将低到-40℃，然后将白钢盘至于前箱内，封闭前箱冷冻2小时；
d)后箱制冷：前箱预冻达到2个小时，开启后箱制冷；
e)真空干燥：待后箱温度达到-48℃以下，开启真空系统，同时将前箱温控调节到-30℃，连续干燥10小时；
f)解析干燥：将前箱温度调节到0℃，干燥6小时；再将前箱温度调到10℃，干燥2小时以上；
g)保压实验：解析干燥过后，关闭前后箱之间的阀门，观察前箱的压力变化，压力在十分钟内升不超过3Pa，即为保压实验合格；保压不合格就继续解析干燥至合格为止；
h)出制品：冻干粉从前箱取出之前先要泄真空，首先关闭真空泵，泄真空的过程要间歇打开真空阀门，每开放2秒钟，关闭10秒，10个间歇过后，再彻底开放真空阀，等内外压力平衡了，关闭制冷系统，打开前箱，取出冻干粉。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤a)中，FCN-411与体积浓度15％的醋酸水溶液的配比为3.8-4.2g：100ml。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于：步骤b)中，所述溶液在白钢盘中的液体高度不超过2cm。
7.由权利要求1-6中任一项所述方法制备得到的FCN-411口服制剂微粉。
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