CN103417474A - 含有二丁酰环磷腺苷钙的注射用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含有二丁酰环磷腺苷钙的注射用组合物，该注射用组合物含有稳定剂0.1～1.0份，所述稳定剂为氯化钠和/或乳糖，还优选含有支撑剂1～3份及pH调节剂；本发明还提供了该注射用组合物的制备方法及其应用；该组合物主要是用于心绞痛、急性心肌梗死的辅助性治疗药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域的药用制剂，具体地说，是一种含有二丁酰环磷腺苷钙的注射用组合物的配方及制备工艺和应用，该注射用组合物一般是指小容量注射用制剂。
背景技术
二丁酰环磷腺苷钙，化学名为：N6-2′-O-二丁酰3′，5′-环磷酸腺苷钙，是一种蛋白激酶激活剂，可同时激活蛋白激酶A和蛋白激酶C(环磷酸腺苷仅激活蛋白激酶A)。蛋白激酶是一种别构酶，由两个催化亚基和两个调节亚基组成，催化亚基具有催化蛋白质(或酶)磷酸化的作用。故二丁酰环磷腺苷钙可催化人体内最基本的生物化学代谢——氧化磷酸化反应和三羧酸循环，使大多数蛋白质和酶类产生活性，激活人体各种反应，同时产生大量ATP(三磷酸腺苷)，改善细胞和能量代谢，从而实现其促进神经再生、转化异常细胞、扩张血管、舒张平滑肌、改善心肌缺血等作用，对心绞痛、急性心肌梗死、心肌炎等症有很好的辅助治疗效果。
二丁酰环磷腺苷钙盐是由我国制药企业首先合成，目前上市产品只有一种注射用粉针剂且为独家生产，远远不能满足日益增长的临床需求，此外，受制于原料及制剂工艺的不完善，现有市售产品经常出现例如变色、有关物质超标等质量问题。二丁酰环磷腺苷钙制剂主要用于辅助治疗心绞痛、急性心肌梗死。
心血管疾病已成为全世界第一致死原因，而冠心病就是其中最主要的一种心脏疾病。冠心病自古有之，在20世纪20年代所见不多，30年代逐渐增多，50年代在某些国家流行，近几十年来几乎达到猖獗的程度，而且发病人的年轻化趋势明显。就全世界而言，半个世纪以来，冠心病已成为威胁人类健康最严重的疾病之一；心绞痛和心肌梗死都是冠心病的一种，都是由不同程度的心肌缺氧、缺血造成临床综合症。二丁酰环磷腺苷钙作为第二信使在细胞内发挥激素调节功能和物质代谢作用，改善细胞功能，对细胞的渗透性作用较强，能对抗体内磷酸酯酶的降解作用，使心肌细胞收缩期肌浆网内的钙离子释放，胞浆内钙离子浓度升高，心肌纤维收缩增强，在心肌细胞舒张期促使肌浆网内对钙离子重吸收，包浆网内钙离子迅速降低，使心肌纤维舒张；促进呼吸链氧化酶的活化，细胞内有氧代谢增加，改善心肌缺氧，则减轻动脉及外周血管阻力，增加冠脉血流，改善心肌供血，增强心肌对缺血缺氧的耐受性，参与心肌细胞的保护作用。
因此，本领域急需一种质量可靠稳定、疗效好的含有二丁酰环磷腺苷钙小容量注射剂的配方及其成熟完善的工艺。
发明内容
本发明的目的是寻找一种合理有效的含有二丁酰环磷腺苷钙的注射用组合物的配方及工艺以克服现有同品种制剂存在的问题，期望生产质量稳定可控的二丁酰环磷腺苷钙注射用制剂，包括水针和冻干粉针，本发明尤其解决的是冻干粉针剂型的质量稳定的问题。
本发明提供了一种含有二丁酰环磷腺苷钙的注射用组合物，该注射用组合物含有二丁酰环磷腺苷钙1份和稳定剂0.1～1.0份；所述稳定剂为氯化钠、乳糖中的一种或其组合，所述份为重量单位。
因注射剂具有药物直接入血而生物利用度高、显效迅速的特点，是急、重症的常用药物制剂形式，但注射剂的该优势也使其存在安全隐患，若注射了质量不合格的注射剂，常会产生严重不良后果，不但达不到治愈疾病的目的反而加重身体损害。各种药物制剂只有经生产厂家检验合格后才能上市销售，因此，临床应用药品的质量取决于其稳定性，即，药物制剂质量的稳定至关重要，特别是注射剂，而质量的稳定主要取决于其合理的配方及制备工艺。为了得到高质量且稳定的含有二丁酰环磷腺苷钙的注射用组合物，本发明人进行了大量的实验研究，结果发现，以氯化钠和/或乳糖作为稳定剂的本发明注射用组合物，其稳定性得到显著提高，长期稳定性2年的实验结果显示，本发明注射用组合物各项指标均没有明显变化，含量没有明显下降趋势，有关物质(总杂质)略有上升，至2％左右，与目前国内市售同品种8％的有关物质相比，明显降低。该稳定剂的使用，使本发明注射用组合物在保证疗效的同时质量更稳定，安全性更高。
上述注射用组合物为注射液或注射用冻干粉针，注射液是指小容量注射液，又称小水针，注射用冻干粉针可简称为冻干粉针，该组合物还含有pH调节剂。
众所周知，pH值是注射制剂的一个重要质量控制指标。本发明人对pH值对本发明注射用组合物质量的影响做了全面考察，结果表明，当该注射用组合物的pH值偏低时，如pH值小于或等于4时，其质量稳定性较差，因此，为确保质量的稳定性，本发明注射用组合物还优选含有pH调节剂，特别是含有可调节配液至pH值4.0～7.0的pH调节剂，临床证明，该pH值范围的注射剂也更容易使肌体适应，可以减少甚至避免静脉炎等不良反应的发生。所述pH调节剂可以是氢氧化钠、盐酸、柠檬酸钠等本领域常用pH调节用辅料中的一种，为了不引入其他的离子或酸根，上述组合物中的pH调节剂优选氢氧化钠或盐酸；为方便操作，pH调节剂也可以是氢氧化钠、盐酸、柠檬酸钠等本领域常用pH调节用辅料中的一种溶于水形成的溶液。
当上述注射用组合物为冻干粉针时，为使其冻干的产品在结构、外观、色泽等方面更为均匀、进一步提高其质量的均一性，所述组合物中还优选含有支撑剂1.0～3.0份，该支撑剂是指右旋糖酐、甘露醇中的一种或其组合。
本发明的注射用组合物优选含有二丁酰环磷腺苷钙1份、支撑剂1.5～2.5份、稳定剂0.2～0.4份、调节至pH值4.0～7.0的pH调节剂。
上述注射用组合物优选为注射用冻干粉针剂；所述的支撑剂优选为右旋糖酐，更优选为低分子右旋糖酐，如右旋糖酐40；稳定剂优选为氯化钠，pH调节剂优选为调节配液至pH值4.5～6.5的pH调节剂。
氯化钠是常用的药物辅料，在注射剂中常被用作等渗调节剂，此外，当冻干粉针的主药黏性大或冻干后表面成膜时也可作为制孔剂，偶有与其他支撑剂配合作为支撑剂使用，来增加冻干品的机械强度。然而，当某药物注射剂不存在需要以上作用的辅料时，氯化钠便很少会被用到。比如二丁酰环磷腺苷钙，它无需调节便已在人体等渗的范围内，通过国内市售的注射用二丁酰环磷腺苷钙可知，该药物除水外不加任何辅料便可制成性状、机械强度均符合要求的冻干品。乳糖在注射剂中应用更少，只用作冻干粉针的支撑剂，且用量较大。
本发明的注射用组合物中选用氯化钠和/或乳糖作为稳定剂，使得最终产品即注射用制剂取得了意想不到的效果，其稳定性得到显著提高，特别是以氯化钠为稳定剂时，长期稳定性实验2年的有关物质控制在2％左右，较同条件试验的现有市售产品低约6％；特别是以右旋糖酐为支撑剂制成冻干粉针后，发明人惊奇的发现，该注射用组合物一方面其稳定性得到了进一步的提高，长期稳定性2年的有关物质为1.5％左右；另一方面，由于增加了右旋糖酐，使得最终得到的冻干粉针的外观、蓬松度、色泽以及制剂的复溶性都得到了很大的改善，产品性状更为均匀，进一步提高了质量的均一性，复溶性实验证明，本发明的冻干粉针制剂与市售同类产品包括不含支撑剂或不含辅料或含其他辅料的二丁酰环磷腺苷钙产品相比，前者复溶速度更快，复溶后的溶液更加澄明，有关物质明显降低，产品质量的稳定性得到显著的提升。本发明的注射用组合物中选用氯化钠和/或乳糖作为稳定剂的应用在现有技术中没有任何启示或公开，此为本发明创新点之一。
氯化钠为稳定剂，右旋糖酐为支撑剂，二者同时作为二丁酰环磷腺苷钙冻干粉针的辅料，给制剂带来的稳定性显著提高、产品澄明度和均一性明显提升以及有关物质量明显降低等质量方面的实质性优点，具有非显而易见性，此为本发明创新点之二。
现有市售二丁酰环磷腺苷钙注射制剂的pH值为3～5，而本发明人经过全面细致的研究，统计大量的实验数据，发现当含有二丁酰环磷腺苷钙的注射组合物pH值偏低(pH值4以下)，如pH值为3时，较其pH值为4.0～7.0时的稳定性差，加速稳定性实验的有关物质上升趋势相对明显，而当本发明注射用组合物的pH值在4.5～6.5时，质量更加稳定。本发明的注射用组合物中pH调节剂的应用，为本发明创新点之三。
本发明还提供了上述的含有二丁酰环磷腺苷钙的注射用组合物的制备方法：该方法包括：(1)取配液量60％～90％(v/v)的水，加入稳定剂，搅拌溶解；
(2)将二丁酰环磷腺苷钙加入到(1)所得溶液中，搅拌使其溶解，补加水至配液总量，用无菌微孔滤膜过滤，即得。
如果需要得到二丁酰环磷腺苷钙注射液，则在上述制备方法基础上，将步骤(2)得到的滤液灌装，熔封，得二丁酰环磷腺苷钙注射液成品，其中，步骤(2)所用的无菌微孔滤膜优选为0.22μm的微孔滤膜。
如果需要得到注射用二丁酰环磷腺苷钙(即，二丁酰环磷腺苷钙的注射用冻干粉针剂)，则在上述制备方法基础上，将步骤(2)得到的滤液分装于灭菌的玻璃瓶中，冷冻干燥，得注射用二丁酰环磷腺苷钙成品。
本发明所述的水是指注射用水。
上述的注射用组合物的制备方法进一步包括：
(1)取配液量60％～90％(v/v)的水，加入支撑剂，溶解后加入稳定剂，搅拌使其溶解，然后加入活性炭，过滤除炭；
(2)将二丁酰环磷腺苷钙加入到(1)所得溶液中，搅拌使其溶解，补加水至配液量的90％～97％(v/v)，加pH调节剂调pH值至4.0～7.0，用无菌微孔滤膜过滤；
(3)将滤液分装于灭菌的玻璃瓶中，冷冻干燥。
其中，所述的冷冻干燥的工艺路线为：
a.预冻，将分装好的药液置于冻干箱中，待制品温度降至-45℃～-35℃后，保持该温度1-4小时；
b.升华，抽真空达10Pa并保持真空下升温，在1-4小时内，将搁板温度升至-5℃～0℃，在此温度下，保持6-10小时；
c.干燥，在1-4小时内，将搁板温度升至15℃～25℃，并在此温度下干燥5-12小时。
本发明所述的活性炭是指可供注射剂使用的活性炭，或称为针用活性炭。
预冻的目的是为了固定住产品使之在真空下进行升华。如没有完全冻结实，抽真空时产品会冒出瓶外来，造成喷瓶，最终产品没有一定的形状，属于废品；如果温度过低又浪费能源，无故延长后续工艺操作时间，预冻的设计很大程度上决定了干燥过程和冻干产品的质量。
瓶装的冻干制品主要是通过与冻干机中搁板完成热量交换，搁板温度底，药品与冻干机中搁板的温差大，降温速率越快，溶液的过冷度和过饱和度愈大，临界结晶的粒度则愈小，成核速度越快，会轻易形成颗粒较多尺寸较小的细冰晶，细冰晶升华后，物料内形成的空隙尺寸较小，冻干后复溶性好。否则，若不预先降温，降温速率快会形成大颗粒的冰晶，冰晶升华后形成水气逸出通道，物料内形成的空隙尺寸较大，冻干后产品复溶性差。设计冷冻温度为-40℃左右。将冻干箱预先降温至-40℃左右，可以是-45℃～-35℃，目的是加大药品与搁板的温差。
在试验中，发明人发现，若把瓶装药液直接放在预先降温至约-40℃的隔板上，在温差大的环境下降温时，瓶中的药液上下两部分会产生温度梯度差，冰届面由下向上推进的过程中，溶液中溶质向上迁移，导致上表层的溶质往往较多，密度较高，而下底层密度较小，结构疏松。由此，在预冻的设计中，将溶液置于已降温至约-40℃的冷冻机冻干箱内，保温冷冻1-4小时，虽然由于设计冷冻温度较低，在很大程度上缩短了结晶时间，同样缩短了溶质迁移时间，大大改善了由于密度差异造成的萎缩情况。
为了达到更好的效果，本发明还可以优选采用分级法预冻，即将药液从室温先冷却至-3℃～-5℃，停止降温过程，使药液内温度自动平衡，消除其内的温度梯度，然后，再将药液放入已降温至大约-40℃的冻干箱中，冷冻1-4小时，优选2-3小时，这样可减少瓶中的药液上下两部分会产生温度梯度差，并使得无聊能量积累足够大以至于药液瞬间全部结晶，所制得的产品复溶性极佳，外观饱满、颜色均匀、孔隙致密，比采用直接预冻法产品的外观、澄清度和稳定性均更好。
升华期可除90％左右的水分。升华时，上层物料将率先干燥，如果其温度上升的过快，有可能达到坍塌温度，多孔性骨架刚度降低，干燥层内的颗粒出现脱落，会封闭已干燥部分的微孔通道，阻止升华的进行，使升华速率减慢，甚至使下层部分略微萎缩，影响制品残留水分的含量，导致复溶性、稳定性和澄清度同时变差。保温时间不宜过长，由于药液快速冻结产生的小晶体具有很高的表面能，在加热时有可能会发生再结晶，小冰晶之间相互结合形成大冰晶，使其表面积与体积之比达到最小，大冰晶使冻干品外观不好，复溶性差。因此，升华温度的选择关系到升华的速度，过高温度或过长时间地升华或保温，对产品均有不利影响。不同药液根据其物化性能的不同，适合该药液冻干的升华温度和升华时间以及保温时间也不同。发明人通过重复性试验证明：本发明选择升华阶段所采用的时间和温度设计，能够使本发明的组合物冻干粉针剂复溶性、稳定性和澄清度均达到最优化。经过对比实验，设计药液冻干工艺中不同的升华温度、不同的升华时间以及不同的保温时间，分别进行冻干后，再用氯化钠或葡萄糖溶液溶解，通过在不同的升华温度、不同的升华时间以及不同的保温时间之间反复对比冻干产品溶解后的澄明度、复溶性、再进行相关物质的含量测定，实验结果验证了升华阶段，降温至-45℃，抽真空达10Pa并保持真空下升温，在6～10小时升温至-5℃～0℃，-5℃～0℃保持6-10小时，这一范围内得到的最终产品，其澄明度最好、复溶性最佳、相关物质(即杂质)含量也最低。由于实验方法和检测方法均为常规实验方法，可参见药典或部颁标准等相关材料，因此，对比实验的操作方法和具体数据结果此处欠奉，需要时可随时补充佐证。明显优于同类产品。
压强低虽然有利于产品内冰的升华，但是由于压强太低时，对传热不利，产品不易获得热量，升华速率降低。压强太高时，产品吸热量将减少，产品内冰的升华速率减慢，都会造成冻干失败。因此，将压强设定为8～10Pa，既利于热量的传递又利于升华的进行，还可相对缩短升华期时间。
升华完毕，因为产品内还存在10％左右的水分，为了使产品达到合格的残余水份含量，必须对产品进一步的干燥，即，进入干燥阶段。
干燥的过程为升温至0℃，最好保温1小时，用1-4小时逐级升温至40～45℃，保温5-12小时。
本发明采用上述配方，经过上述工艺方法，制得的本发明组合物冻干粉针产品外观饱满，复溶性好，品质优良，且适于工业化生产。
本发明的注射用组合物及其制备方法可以大大提高该组合物的稳定性，无论是配置、分装还是冻干过程中该组合物的有关物质均无增加、含量也无明显下降，该注射用组合物在运输和贮存过程中稳定性良好，临床使用时配伍溶液可以较长时间放置，使临床变得方便，同时也大大减小了因杂质(有关物质)增加给患者用药安全带来的隐患以及含量下降给患者带来的疗效问题。
一优选实施方案中，本发明的注射用组合物的制备方法为：
(1)取配液量60％～90％(v/v)的注射用水，加入右旋糖酐，加热溶解后加入氯化钠，搅拌使其溶解；再加入药液体积0.01～0.1％(w/v)的活性炭，室温吸附20～40分钟，过滤除炭；
(2)待(1)所得溶液温度降至40℃以下时，将二丁酰环磷腺苷钙加入其中，搅拌使其溶解，补加注射用水至配液量的90％～97％(v/v)，加pH调节剂调pH值至4.0～7.0，补加注射用水至配液总量，以0.22μm的无菌微孔滤膜过滤；
(3)将(2)所得滤液分装于灭菌的玻璃瓶中，半加塞，冷冻干燥。
配液总量即配液量的100％(v/v)，是指添加液体(如注射用水)使处方中的主要成分(二丁酰环磷腺苷钙)达到规定浓度时的药液体积数量，也可以称为配液全量或处方量。
所述的冷冻干燥的工艺路线如下，
a.预冻，将分装好的药液置于冻干箱中，待制品温度降至-40℃～-45℃后，保持该温度1-3小时；
b.升华，抽真空达10Pa并保持真空下升温，在1-3小时内，将搁板温度升至-5℃～0℃，在此温度下，保持6-8小时；
c.干燥，在1-3小时内，将搁板温度升至15℃～25℃，并在此温度下干燥8-10小时。
本发明还提供了含有二丁酰环磷腺苷钙的注射用组合物在制备辅助治疗心绞痛、急性心肌梗死的的药物中的应用。
本发明的重量份数可以是国际单位g、kg等等。其中，二丁酰环磷腺苷钙为组合物的主要活性组分，右旋糖酐、甘露醇、氯化钠、乳糖、氢氧化钠、盐酸为辅料，所用主要活性组分和辅料均符合国家相关药品标准。
经过与市售的注射用二丁酰环磷腺苷钙对比，本发明的注射用组合物尤其是本发明的注射用冻干粉针与市售注射用二丁酰环磷腺苷钙具有相同功效，且质量及其稳定性优于市售注射用二丁酰环磷腺苷钙。
鉴于本发明功效对比实验采用的实验模型和方法均为常规二丁酰环磷腺苷钙注射剂的实验模型和方法，其均为成熟的公知技术，另，由于篇幅所限，数据暂欠奉。
药学实验
一、pH值考察实验
1、供试样品：
用氢氧化钠或者盐酸调节pH值至3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5的本发明注射用组合物(处方及制备方法参见实施例6)，该样品自制；
注射用二丁酰环磷腺苷钙(市售)，批号：0904031，购自上海第一生化药业有限公司。
2、实验方法：将供试样品分别放置40℃高温、60℃高温、光照、高湿四种极端条件下十天，测定其pH、溶液的澄清度与颜色、有关物质、含量各项指标，并与0天数据进行对比。
3、实验结果：pH值调节至4.0～7.0的供试样品稳定性良好，结果见表1。
表1 pH值考察实验
以上实验结果显示，本发明注射用组合物的pH值为4.0～7.0时，经高温、光照和高湿实验后，pH值和含量均无明显变化，有关物质略有上升，但较国内市售同品种产品低4％左右，特别是pH值在4.5～6.5范围内时，有关物质上升幅度更小，说明该pH值范围有助于本发明注射用组合物质量的稳定。
二、长期稳定实验
1、供试样品：A：本发明注射用组合物(处方及制备方法参见实施例1)，批号：090714，自制；B：本发明注射用组合物(处方及制备方法参见实施例6)，批号：090821，自制；C：注射用二丁酰环磷腺苷钙(市售)，批号：0904031，购自上海第一生化药业有限公司。
2、实验方法：取供试样品，分别置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％调温调湿箱中，定时取样，测定性状、pH、溶液的澄清度与颜色、有关物质、含量各项指标，并与0月数据进行对比。
3、实验结果：本发明注射用组合物长期稳定性考察24个月稳定性良好，结果见表2。
表2长期实验结果
以上实验结果表明，本发明的注射用组合物的稳定性较现有市售同品种有显著提高，临床应用更为安全。
为了考察本发明的质量稳定性，发明人进行了大量重复性的实验(包括pH值考察实验和长期稳定性实验)，与上述实验不同的是，一些是本发明注射用组合物的辅料种类及用量不同，即处方不同(包括实施例2-5，7-10中所述处方)；另一些是该注射用组合物的工艺不同(包括实施例2-5，7-10中所述工艺)。此外，还对实施例1-10所制成的产品进行了加速稳定性实验，因加速稳定性实验的实验方法及结果分析均为成熟的本领域公知技术，另，由于篇幅所限，数据暂欠奉。
实验结果表明以下几点：
1、本发明以氯化钠和/或乳糖作为稳定剂，使得最终产品的质量及稳定性得到明显提高，特别是当本发明为以右旋糖酐为支撑剂制成的冻干粉针剂时，稳定性提高更为显著；
2、本发明注射用组合物的pH值为4.0～7.0时其质量稳定性较pH值低于4.0时有所提高，尤其是在本发明注射用组合物的pH值是4.5～6.5的范围内时，有关物质上升幅度更小，说明该pH值范围有助于本发明注射用组合物质量的稳定。
综上所述，实验结果证明采用本发明制得的含有二丁酰环磷腺苷钙的注射用制剂，有关物质含量少，稳定性良好。
具体实施方案
实施例1
处方(1000支)：
二丁酰环磷腺苷钙20g(折干、折纯，下同)
氯化钠 5.6g
工艺：取600ml注射用水，加入氯化钠，溶解后加二丁酰环磷腺苷钙，搅拌使其溶解；加注射用水定容至1000ml，将药液经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装滤液1ml/支，熔封，即得本发明注射用组合物。该制剂应密闭，阴凉处保存。
实施例2
处方(1000支)：
二丁酰环磷腺苷钙 20g
氯化钠 5.6g
工艺：取720ml注射用水，加入氯化钠，溶解后加二丁酰环磷腺苷钙，搅拌使其溶解；加注射用水定容至800ml，将药液经0.22μm微孔滤膜过滤，分装于灭菌的玻璃瓶中，半加塞，冷冻干燥，即得本发明注射用组合物。该制剂应密闭，阴凉处保存。
冷冻干燥的工艺路线为：
a.预冻，将分装好的药液置于冻干箱中，待制品温度降至-40℃～-35℃后，保持该温度3小时；
b.升华，抽真空达10Pa并保持真空下升温，在3小时内，将搁板温度升至-5℃～0℃，在此温度下，保持10小时；
c.干燥，在3小时内，将搁板温度升至15℃左右，并在此温度下干燥12小时。
实施例3
处方(1000支)：
二丁酰环磷腺苷钙 20g
乳糖 4g
工艺：取800ml注射用水，加入乳糖，溶解后加二丁酰环磷腺苷钙，搅拌使其溶解；加注射用水定容至1000ml，将药液经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装滤液1ml/支，熔封，即得本发明注射用组合物。该制剂应密闭，阴凉处保存。
实施例4
处方(1000支)：
二丁酰环磷腺苷钙 20g
氯化钠 5g
乳糖 3g
工艺：取700ml注射用水，加入氯化钠和乳糖，溶解后加入0.3g活性炭，混匀，室温放置25分钟，过滤除炭；滤液加二丁酰环磷腺苷钙，搅拌使其溶解；补加注射用水950ml，加0.01N的盐酸调节pH值5.0，加注射用水定容至1000ml，将药液经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装滤液1ml/支，熔封，即得本发明注射用组合物。该制剂应密闭，阴凉处保存。
实施例5
处方(1000支)：
二丁酰环磷腺苷钙 20g
氯化钠 8g
右旋糖酐40 40g
工艺：取550ml注射用水，加入右旋糖酐40，搅拌使其完全溶解；再加入氯化钠，溶解后加入0.1g活性炭，混匀，室温放置30分钟，过滤除炭；向滤液中加入二丁酰环磷腺苷钙，搅拌使其溶解；补加注射用水720ml，加0.01N的氢氧化钠调节pH值至6.0，加注射用水定容至800ml，将药液经0.22μm微孔滤膜过滤，分装于灭菌的玻璃瓶中，半加塞，冷冻干燥，即得本发明注射用组合物。该制剂应密闭，阴凉处保存。
冷冻干燥的工艺路线为：
a.预冻，将分装好的药液置于冻干箱中，待制品温度降至-40℃～-45℃后，保持该温度1小时；
b.升华，抽真空达10Pa并保持真空下升温，在1小时内，将搁板温度升至-5℃～-3℃，在此温度下，保持8小时；
c.干燥，在1小时内，将搁板温度升至20℃左右，并在此温度下干燥10小时，直至干燥结束。
实施例6
处方(1000支)：
二丁酰环磷腺苷钙 20g
氯化钠 5.6g
右旋糖酐40 40g
工艺：取600ml注射用水，加入右旋糖酐40，加热至45℃左右使其完全溶解；再加入氯化钠，溶解后加入0.2g活性炭，混匀，室温放置30分钟，过滤除炭；待滤液温度降至40℃以下，向滤液中加入二丁酰环磷腺苷钙，搅拌使其溶解；补加注射用水至750ml，加0.01N的盐酸调节pH值至4.5，加注射用水定容至800ml，将药液经0.22μm微孔滤膜过滤，分装于灭菌的玻璃瓶中，半加塞，冷冻干燥，即得本发明注射用组合物。该制剂应密闭，阴凉处保存。
冷冻干燥的工艺路线为：
a.预冻，将分装好的药液置于冻干箱中，待制品温度降至-40℃～-45℃后，保持该温度2小时；
b.升华，抽真空达10Pa并保持真空下升温，在2小时内，将搁板温度升至-2℃～0℃，在此温度下，保持6小时；
c.干燥，在2小时内，将搁板温度升至20℃左右，并在此温度下干燥10小时。
实施例7
处方(1000支)：
工艺：取650ml注射用水，加入右旋糖酐40，加热至40℃使其完全溶解；然后加入甘露醇，搅拌溶解，再加入氯化钠和乳糖，溶解后加入0.3g活性炭，混匀，室温放置25分钟，过滤除炭；待滤液温度降至40℃以下，向滤液中加入二丁酰环磷腺苷钙，搅拌使其溶解；补加注射用水至780ml，加0.01N的氢氧化钠调节pH值至7.0，加注射用水定容至800ml，将药液经0.22μm微孔滤膜过滤，分装于灭菌的玻璃瓶中，半加塞，冷冻干燥，即得本发明注射用组合物。该制剂应密闭，阴凉处保存。
冷冻干燥的工艺路线为：
a.预冻，将分装好的药液置于冻干箱中，待制品温度降至-40℃～-35℃后，保持该温度4小时；
b.升华，抽真空达10Pa并保持真空下升温，在4小时内，将搁板温度升至-3℃～-1℃，在此温度下，保持8小时；
c.干燥，在4小时内，将搁板温度升至25℃左右，并在此温度下干燥5小时。
实施例8
处方(1000支)：
工艺：取700ml注射用水，加入右旋糖酐20，加热至40℃使其完全溶解；然后加入甘露醇，搅拌溶解，再加入乳糖，溶解后加入0.7g活性炭，混匀，室温放置20分钟，过滤除炭；待滤液温度降至40℃以下，向滤液中加入二丁酰环磷腺苷钙，搅拌使其溶解；补加注射用水至760ml，加0.01N的盐酸节pH值至4.0，加注射用水定容至800ml，将药液经0.45μm微孔滤膜过滤，分装于灭菌的玻璃瓶中，半加塞，冷冻干燥，即得本发明注射用组合物。该制剂应密闭，阴凉处保存。
冷冻干燥的工艺路线为：
a.预冻，将分装好的药液置于冻干箱中，待制品温度降至-35℃～-40℃后，保持该温度2小时；
b.升华，抽真空达10Pa并保持真空下升温，在2小时内，将搁板温度升至-2℃～0℃，在此温度下，保持7小时；
c.干燥，在2小时内，将搁板温度升至20℃左右，并在此温度下干燥9小时。
实施例9
处方(1000支)：
二丁酰环磷腺苷钙 20g
氯化钠 4g
甘露醇 50g
工艺：取600ml注射用水，加人甘露醇，搅拌使溶解；再加入氯化钠，溶解后加入0.5g活性炭，混匀，室温放置35分钟，过滤除炭；向滤液中加入二丁酰环磷腺苷钙，搅拌使其溶解；补加注射用水至750ml，加0.01N的氢氧化钠节pH值至6.5，加注射用水定容至800ml，将药液经0.22μm微孔滤膜过滤，分装于灭菌的玻璃瓶中，半加塞，冷冻干燥，即得本发明注射用组合物。该制剂应密闭，阴凉处保存。
冷冻干燥的工艺路线为：
a.预冻，将分装好的药液置于冻干箱中，待制品温度降至-40℃～-45℃后，保持该温度3小时；
b.升华，抽真空达10Pa并保持真空下升温，在3小时内，将搁板温度升至-5℃～0℃，在此温度下，保持6小时；
c.干燥，在3小时内，将搁板温度升至25℃左右，并在此温度下干燥8小时。
实施例10
处方(1000支)：
工艺：取650ml注射用水，加入右旋糖酐70，加热至45℃使其完全溶解；再加入氯化钠和乳糖，溶解后加入0.2g活性炭，混匀，室温放置40分钟，过滤除炭；待滤液温度降至40℃以下，向滤液中加入二丁酰环磷腺苷钙，搅拌使其溶解；补加注射用水至750ml，加0.01N的盐酸调节pH值至5.5，加注射用水定容至800ml，将药液经0.22μm微孔滤膜过滤，分装于灭菌的玻璃瓶中，半加塞，冷冻干燥，即得本发明注射用组合物。该制剂应密闭，阴凉处保存。
冷冻干燥的工艺路线为：
a.预冻，将分装好的药液置于冻干箱中，待制品温度降至-40℃～-45℃后，保持该温度2小时；
b.升华，抽真空达10Pa并保持真空下升温，在2小时内，将搁板温度升至-5℃～0℃，在此温度下，保持8小时；
c.干燥，在2小时内，将搁板温度升至20℃左右，并在此温度下干燥10小时。
以上旨在进一步说明本发明，并不对本发明的范围加以限制。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
Claims (10)
1.一种含有二丁酰环磷腺苷钙的注射用组合物，其特征在于，该组合物含有二丁酰环磷腺苷钙1份和稳定剂0.1～1.0份；所述的稳定剂为氯化钠、乳糖中的一种或其组合，所述份为重量单位。
2.如权利要求1所述的注射用组合物，其特征在于，该组合物还含有pH调节剂。
3.如权利要求1或2所述的注射用组合物，其特征在于，该组合物还含支撑剂1.0～3.0份，该支撑剂为右旋糖酐、甘露醇中的一种或其组合。
4.如权利要求3所述的注射用组合物，其特征在于，该组合物含有二丁酰环磷腺苷钙1份、支撑剂1.5～2.5份、稳定剂0.2～0.4份、调节至pH值4.0～7.0的pH调节剂。
5.如权利要求4所述的注射用组合物，其特征在于，所述的支撑剂为右旋糖酐，稳定剂为氯化钠；所述的注射用组合物为注射用冻干粉针。
6.权利要求1所述的注射用组合物的制备方法，其中，该方法包括：
(1)取配液量60％～90％(v/v)的水，加入稳定剂，搅拌溶解；
(2)将二丁酰环磷腺苷钙加入到(1)所得溶液中，搅拌使其溶解，补加水至配液总量，用无菌微孔滤膜过滤，即得。
7.如权利要求6所述的注射用组合物的制备方法，其中，该方法包括：
(1)取配液量60％～90％(v/v)的水，加入支撑剂，溶解后加入稳定剂，搅拌使其溶解，然后加入活性炭，过滤除炭；
(2)将二丁酰环磷腺苷钙加入到(1)所得溶液中，搅拌使其溶解，补加水至配液量的90％～97％(v/v)，加pH调节剂调pH值至4.0～7.0，用无菌微孔滤膜过滤；
(3)将滤液分装于灭菌的玻璃瓶中，冷冻干燥。
8.如权利要求7所述的制备方法，其中，所述的冷冻干燥的工艺路线为：
a.预冻，将分装好的药液置于冻干箱中，待制品温度降至-45℃～-35℃后，保持该温度1-4小时；
b.升华，抽真空达10Pa并保持真空下升温，在1-4小时内，将搁板温度升至-5℃～0℃，在此温度下，保持6-10小时；
c.干燥，在1-4小时内，将搁板温度升至15℃～25℃，并在此温度下干燥5-12小时。
9.如权利要求8所述的制备方法，其中，该方法包括：
(1)取配液量60％～90％(v/v)的注射用水，加入右旋糖酐，加热溶解后加入氯化钠，搅拌使其溶解；再加入药液体积0.01％～0.1％(w/v)的活性炭，过滤除炭；
(2)待(1)所得溶液温度降至40℃以下时，将二丁酰环磷腺苷钙加入其中，搅拌使其溶解，补加注射用水至配液量的90％～97％(v/v)，加pH调节剂调pH值至4.0～7.0，补加注射用水至配液总量，以0.22μm～0.45μm的无菌微孔滤膜过滤；
(3)将(2)所得滤液分装于灭菌的玻璃瓶中，半加塞，冷冻干燥。
该冷冻干燥的工艺路线如下，
a.预冻，将分装好的药液置于冻干箱中，待制品温度降至-40℃～-45℃后，保持该温度1-3小时；
b.升华，抽真空达10Pa并保持真空下升温，在1-3小时内，将搁板温度升至-5℃～0℃，在此温度下，保持6-8小时；
c.干燥，在1-3小时内，将搁板温度升至15℃～25℃，并在此温度下干燥8-10小时。
10.权利要求1所述的含有二丁酰环磷腺苷钙的注射用组合物在制备辅助治疗心绞痛、急性心肌梗死的药物中的应用。
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