CN110025583B - 一种具有优良稳定性的尼麦角林冻干制剂 - Google Patents

一种具有优良稳定性的尼麦角林冻干制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种具有优良稳定性的尼麦角林制剂，该制剂由尼麦角林药物溶液经冷冻干燥制成，且每1000g该尼麦角林药物溶液含有：尼麦角林2－4g、酒石酸0.5‑1g、氯化钠0.2‑9g、赋型剂20－40g、以及注射用水适量，该药物溶液的pH为3．0－5.0。在本发明的配方中，用甘露醇等取代原研制剂中的乳糖作为冻干赋型剂，可以从源头上避免乳糖用作注射辅料所带来的过敏、热原、和疯牛病等引起的风险，并且克服了现有技术中不使用乳糖带来的不稳定性。本发明的最显著特点是将甘露醇、山梨醇等与氯化钠进行组合，才使得注射用尼麦角林在不使用乳糖的情况下，仍然可以具有优良的稳定性。本发明冻干产品复溶迅速，外观疏松，便于运输保存和临床使用。

Description

一种具有优良稳定性的尼麦角林冻干制剂
技术领域
本发明属于药物制剂领域，尤其涉及一种新的尼麦角林冻干制剂组成及其生产方法。
背景技术
尼麦角林是20世纪60年代开发的血管活性药，为半合成的麦角碱衍生物，有α受体阻滞作用和血管扩张作用；可加强脑细胞能量的新陈代谢，增加氧和葡萄糖的利用；可促进神经递质多巴胺的转换而增加神经传导，加强脑部蛋白质生物合成，改善脑功能。临床上主要用于：改善脑梗塞后遗症引起的意欲低下和情感障碍(感觉迟钝、注意力不集中、记忆力衰退、缺乏意念、忧郁、不安等)；急性和慢性周围循环障碍(肢体血管闭塞性疾病、雷诺氏综合症，其它末梢循环不良症状)；适用于血管性痴呆，尤其是早期治疗时对认知，记忆等有改善，并能减轻疾病严重程度。
尼麦角林制剂已在全球数十个国家上市，给药途径为口服和注射给药。尽管口服给药后吸收迅速且几乎完全，但由于首过效应及不稳定因素，其绝对生物利用度不足5%。因此研制注射剂型具有很大的临床意义。但是尼麦角林化学稳定性很差，易水解破坏，故原研制剂（美国辉瑞公司）采用乳糖作为赋型剂，可以很好的保持尼麦角林的稳定性，同时具有良好的外观。但是乳糖虽好，作为动物来源的辅料，也存在诸多风险，例如残留的微量蛋白带来的过敏风险、内毒素（热原）风险、疯牛病风险等，在安全性上存在巨大争议，同时可用于注射的乳糖价格也非常昂贵，不使用乳糖则可以从根本上避免这些风险。
专利CN108743528A描述的尼麦角林冻干配方中，使用甘露醇和海藻糖作为冻干赋型剂，在制备工艺中使用超滤去除高分子杂质，这增加了工艺难度，该工艺还使用了有机溶剂叔丁醇，存在诸多弊端，例如溶剂残留引起的安全性、防火防爆、环保等。专利CN107669643A中在使用甘露醇的同时，添加了抗氧剂乙酰半胱氨酸提高稳定性，同时添加表面活性剂吐温提高溶解性。由此可见，尼麦角林冻干的稳定性及复溶性是该制剂面临的一项挑战，但上述专利技术也存在一定的不足，同原研制剂处方相比，工艺或者成份更加复杂，有机溶剂、抗氧剂、表面活性剂等也引入了新的安全风险，同时，上述现有制剂配方的稳定性与原研制剂相比，也存在相当大的差距。
发明内容
在冻干制剂中广泛使用甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等辅料作为赋型剂，通常情况下这些辅料都单独使用，在冻干制剂中是很好的赋型剂，起到骨架作用并能调节药物的渗透压，但在单独使用这些辅料用于制备尼麦角林注射剂时，尽管制剂的外观很好，但是尼麦角林的化学稳定性却是极差，有关物质增长非常迅速，不具有成药性。乳糖尽管是优良的赋型剂，但由于安全性存在争议，通常仅在危急情况下使用，例如抗癌药品中，在通常情况下，乳糖应尽量避免用于注射。所以美国Pfizer公司开发的原研制剂（SERMION ）采用高风险的乳糖作为冻干赋型剂也是无奈之举，毕竟尼麦角林的稳定性令人无法接受，下面表一的试验结果可以充分证实这一点，乳糖对尼麦角林稳定性的改善作用非常巨大。
表一
Figure 715734DEST_PATH_IMAGE001
注：甘露醇处方1与处方2甘露醇的用量不同
针对上述现有技术的不足，本发明需要解决的技术问题在于，克服现有技术的缺点，提供一种减少过敏性，稳定性良好，临床使用时复溶迅速的注射用尼麦角林及其制备方法。为此目的而开展了系列研究工作，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供一种注射用尼麦角林冻干粉针剂组成和制备方法，其由尼麦角林药物溶液冻干而成，该尼麦角林药物溶液的pH为3-5，并且每1000g该尼麦角林药物溶液含有：
尼麦角林 2-4 g
酒石酸 0.5-1g
赋型剂 20-40g
氯化钠 0.2-9g
为了加快溶解速度同时保证其稳定性，优选的尼麦角林溶解温度为10-40℃；优选的加料顺序为先加入酒石酸溶解，初始注射用水的用量为总量的30-100%，更优选的初始注射用水量为总量的40-60%。可以使尼麦角林更快地溶解，同时保证其稳定性。
所述的赋型剂可以为甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、蔗糖，优选为甘露醇，并与氯化钠组合，可以显著改善尼麦角林的稳定性，并且氯化钠不会引入新的安全性风险。研究结果也表明赋型剂和氯化钠的用量影响尼麦角林冻干的外观及稳定性，其比例和用量需要控制在一定的范围，优选的每1000g该尼麦角林药物溶液含有：
尼麦角林 2-4 g
酒石酸 0.5-1g
赋型剂 20-40g
氯化钠 0.2-9g
优选的每1000g该尼麦角林药物溶液含有：
尼麦角林 2-4 g
酒石酸 0.5-1g
甘露醇 20-40g
氯化钠 0.2-9g
优选的所述冻干过程为：将隔板温度在1-2小时内降至-40℃或以下，维持2小时。抽真空，真空度控制在≤10pa，将隔板温度用1至2小时升温至（-25至-10℃），维持4至12小时，用1小时将隔板温度升至0℃，维持2小时。将隔板温度用1至2小时升温至30至40℃，维持4-12小时。
压塞，铝封：保持真空度，压塞出箱后铝封，或者充入部分氮气后再压塞出箱，铝封。
本发明的有益效果为：
本发明注射用尼麦角林的配方中，在活性成分尼麦角林之外，用甘露醇、山梨醇等取代乳糖，克服了原研制剂中使用乳糖带来的风险性，但同时必要的加入氯化钠，这种组合很可能改变了水分在注射用尼麦角林中的分布状况，从而抑制了尼麦角林的水解，稳定性得到显著提高，使得本发明的稳定性显著改善，制剂稳定性可以媲美含乳糖配方，但同时避免了乳糖带来的危害。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以下描述的具体实施例，对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中，因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。
实施例1
一种注射用尼麦角林冻干粉针剂，其由以下组分组成：尼麦角林 2g，酒石酸0.5g，甘露醇20g，氯化钠0.5g。将酒石酸、甘露醇、氯化钠溶于约800g注射用水（20-25℃）中，搅拌至溶解，加入尼麦角林继续搅拌至其完全溶解，补足注射用水至1000g,检测pH值应为3.0-5.0。经0.22微米微孔滤膜过滤后灌装于西林瓶中，半压塞，置于冻干机中按下列特定方式进行冻干操作：
预冻：将隔板温度在2小时降至-40℃，维持2小时。
第一阶段干燥：预冻结束后，抽真空，真空度控制在≤10pa，将隔板温度用1小时升温至-10℃，维持6小时，用1小时将隔板温度升至0℃，维持2小时。
第二阶段干燥：将隔板温度用1小时升温至30℃，维持6小时。
压塞，铝封：保持真空度，压塞出箱后铝封。
稳定性考察：样品储存于60℃条件下进行高温影响因素考察，结果见表二。
实施例2
一种注射用尼麦角林冻干粉针剂，其由以下组分组成：尼麦角林 2g，酒石酸0.5g，甘露醇20g，氯化钠2g。将酒石酸、甘露醇、氯化钠溶于约400g注射用水（25-30℃）中，搅拌至溶解，加入尼麦角林继续搅拌至其完全溶解，补足注射用水至1000g,检测pH值应为3.0-5.0。经0.22微米微孔滤膜过滤后灌装于西林瓶中，半压塞，置于冻干机中按下列特定方式进行冻干操作：
预冻：将隔板温度在1小时降至-40℃，维持2小时。
第一阶段干燥：预冻结束后，抽真空，真空度控制在≤10pa，将隔板温度用1小时升温至-10℃，维持4小时，用1小时将隔板温度升至0℃，维持2小时。
第二阶段干燥：将隔板温度用2小时升温至40℃，维持8小时。
压塞，铝封：充入部分氮气后再压塞出箱，铝封。
稳定性考察：样品储存于60℃条件下进行高温影响因素考察，结果见表二。
实施例3
一种注射用尼麦角林冻干粉针剂，其由以下组分组成：尼麦角林 4g，酒石酸1g，甘露醇40g，氯化钠4g。将酒石酸、甘露醇、氯化钠溶于约600g注射用水（15-20℃）中，搅拌至溶解，加入尼麦角林继续搅拌至其完全溶解，补足注射用水至1000g,检测Ph值应为3.0-5.0。经0.22微米微孔滤膜过滤后灌装于西林瓶中，半压塞，置于冻干机中按下列特定方式进行冻干操作：
预冻：将隔板温度在2小时降至-50℃，维持2小时。
第一阶段干燥：预冻结束后，抽真空，真空度控制在≤10pa，将隔板温度用1小时升温至-15℃，维持10小时，用2小时将隔板温度升至0℃，维持2小时。
第二阶段干燥：将隔板温度用2小时升温至40℃，维持6小时。
压塞，铝封：保持真空度，压塞出箱后铝封。
稳定性考察：样品储存于60℃条件下进行高温影响因素考察，结果见表二。
实施例4
一种注射用尼麦角林冻干粉针剂，其由以下组分组成：尼麦角林 4g，酒石酸1g，甘露醇40g，氯化钠8g。将酒石酸、甘露醇、氯化钠溶于约600g注射用水（15-20℃）中，搅拌至溶解，加入尼麦角林继续搅拌至其完全溶解，补足注射用水至1000g,检测Ph值应为3.0-5.0。经0.22微米微孔滤膜过滤后灌装于西林瓶中，半压塞，置于冻干机中按下列特定方式进行冻干操作：
预冻：将隔板温度在2小时降至-50℃或以下，维持2小时。
第一阶段干燥：预冻结束后，抽真空，真空度控制在≤10pa，将隔板温度用1小时升温至-20℃，维持12小时，用2小时将隔板温度升至0℃，维持2小时。
第二阶段干燥：将隔板温度用1小时升温至30℃，维持12小时。
压塞，铝封：保持真空度，压塞出箱后铝封。
稳定性考察：样品储存于60℃条件下进行高温影响因素考察，结果见表二。
实施例5
一种注射用尼麦角林冻干粉针剂，其由以下组分组成：尼麦角林 2g，酒石酸0.5g，山梨醇20g，氯化钠1g。将酒石酸、山梨醇、氯化钠溶于约500g注射用水（20-25℃）中，搅拌至溶解，加入尼麦角林继续搅拌至其完全溶解，补足注射用水至1000g,检测pH值应为3.0-5.0。经0.22微米微孔滤膜过滤后灌装于西林瓶中，半压塞，置于冻干机中按下列特定方式进行冻干操作：
预冻：将隔板温度在1.5小时降至-40℃，维持2小时。
第一阶段干燥：预冻结束后，抽真空，真空度控制在≤10pa，将隔板温度用2小时升温至-15℃，维持8小时，用1小时将隔板温度升至0℃，维持2小时。
第二阶段干燥：将隔板温度用1小时升温至30℃，维持10小时。
压塞，铝封：保持真空度，压塞出箱后铝封。
稳定性考察：样品储存于60℃条件下进行高温影响因素考察，结果见表二。
实施例6
一种注射用尼麦角林冻干粉针剂，其由以下组分组成：尼麦角林 4g，酒石酸1g，山梨醇40g，氯化钠3g。将酒石酸、山梨醇、氯化钠溶于约600g注射用水（30-40℃）中，搅拌至溶解，加入尼麦角林继续搅拌至其完全溶解，补足注射用水至1000g,检测pH值应为3.0-5.0。经0.22微米微孔滤膜过滤后灌装于西林瓶中，半压塞，置于冻干机中按下列特定方式进行冻干操作
预冻：将隔板温度在2小时降至-40℃或以下，维持2小时。
第一阶段干燥：预冻结束后，抽真空，真空度控制在≤10pa，将隔板温度用2小时升温至-20℃，维持10小时，用1小时将隔板温度升至0℃，维持2小时。
第二阶段干燥：将隔板温度用2小时升温至40℃，维持8小时。
压塞，铝封：充入部分氮气后再压塞出箱，铝封。
稳定性考察：样品储存于60℃条件下进行高温影响因素考察，结果见表二。
实施例7
一种注射用尼麦角林冻干粉针剂，其由以下组分组成：尼麦角林 2g，酒石酸0.5g，右旋糖酐20g，氯化钠4g。将酒石酸、右旋糖酐、氯化钠溶于约600g注射用水（35-40℃）中，搅拌至溶解，加入尼麦角林继续搅拌至其完全溶解，补足注射用水至1000g,检测Ph值应为3.0-5.0。经0.22微米微孔滤膜过滤后灌装于西林瓶中，半压塞，置于冻干机中按下列特定方式进行冻干操作
预冻：将隔板温度在1小时降至-40℃，维持2小时。
第一阶段干燥：预冻结束后，抽真空，真空度控制在≤10pa，将隔板温度用1小时升温至-15℃，维持6小时，用1小时将隔板温度升至0℃，维持2小时。
第二阶段干燥：将隔板温度用2小时升温至40℃，维持4小时。
压塞，铝封：保持真空度，压塞出箱后铝封。
稳定性考察：样品储存于60℃条件下进行高温影响因素考察，结果见表二。
实施例8
一种注射用尼麦角林冻干粉针剂，其由以下组分组成：尼麦角林 4g，酒石酸1g，右旋糖酐40g，氯化钠5g。将酒石酸、右旋糖酐、氯化钠溶于约500g注射用水（35-40℃）中，搅拌至溶解，加入尼麦角林继续搅拌至其完全溶解，补足注射用水至1000g,检测Ph值应为3.0-5.0。经0.22微米微孔滤膜过滤后灌装于西林瓶中，半压塞，置于冻干机中按下列特定方式进行冻干操作
预冻：将隔板温度在2小时降至-50℃，维持2小时。
第一阶段干燥：预冻结束后，抽真空，真空度控制在≤10pa，将隔板温度用2小时升温至-20℃，维持8小时，用1小时将隔板温度升至0℃，维持2小时。
第二阶段干燥：将隔板温度用2小时升温至40℃，维持10小时。
压塞，铝封：保持真空度，压塞出箱后铝封。
稳定性考察：样品储存于60℃条件下进行高温影响因素考察，结果见表二。
所列举的8个实施例在60℃高温条件下储存30天后，有关物质略有增加，但均优于原研制剂或与其相当，并显著好于国产市售产品和模拟样品（表二中序号4、5、6），稳定性数据也优于专利CN107669643A中提供的数据。
表二 稳定性实验结果
Figure 310664DEST_PATH_IMAGE002
注：序号1和3产品为市售，其余均为自制。

Claims (6)

1.一种注射用尼麦角林组合物，其特征在于，该组合物由药物溶液经冷冻干燥工艺制备，且该药物溶液每1000g中含有下列组分：
尼麦角林 2-4 g
酒石酸 0.5-1g
赋形剂 20-40g
氯化钠 0.2-9g
上述赋形剂可以为甘露醇、山梨醇或右旋糖酐，药液的pH值为3.0-5.0。
2.如权利要求1所述的注射用尼麦角林组合物，其特征在于所含赋形剂为甘露醇，并与氯化钠组合使用。
3.如权利要求2所述的注射用尼麦角林组合物，其特征在于每1000g药物溶液中含有下列组分：
尼麦角林 2 g
酒石酸 0.5g
甘露醇 20g
氯化钠 0.2-9g。
4.如权利要求2所述的注射用尼麦角林组合物，其特征在于每1000g药物溶液中含有下列组分：
尼麦角林 4 g
酒石酸 1.0g
甘露醇 40g
氯化钠 0.2-9g。
5.如权利要求1-4任一所述的注射用尼麦角林组合物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
S1按规定量称取尼麦角林、酒石酸、所述赋形剂、氯化钠、注射用水；
S2将酒石酸、所述赋形剂、氯化钠投入到40-60%量的温度为10-40℃的注射用水中，搅拌至全部溶解后，加入尼麦角林继续搅拌至全部溶解，补足体积，pH值应为3.0-5.0，含量应为理论含量的90-110%；
S3药液经0.22μm微孔滤膜进行过滤；
S4灌装，压半塞，冷冻干燥；
S5压塞，铝封。
6.如权利要求5所述的注射用尼麦角林组合物的制备方法，其特征在于，所述的冻干过程包含以下步骤：
预冻：将隔板温度在1-2小时内降至-40℃或以下，维持2小时；
第一阶段干燥：预冻结束后，抽真空，真空度控制在≤10pa，将隔板温度用1至2小时升温至-10至-25℃，维持4至12小时，用1小时将隔板温度升至0℃，维持2小时；
第二阶段干燥：将隔板温度用1至2小时升温至30至40℃，维持4-12小时；
压塞，铝封：保持真空度，压塞出箱后铝封，或者充入部分氮气后再压塞出箱，铝封。
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