CN114681410A - 一种注射用尼麦角林的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种注射用尼麦角林的制备工艺，涉及药物制剂工艺领域。本发明提供的注射用尼麦角林的制备工艺包括：配制尼麦角林药液，将药液冷冻干燥后得到注射用尼麦角林；冷冻干燥过程包括：将样品降温至‑45~‑40℃，保持1~4h；设置真空度为0.25mbar，升温至‑12~‑8℃，保持2~8h；设置真空度为0.25mbar，升温至2~6℃，保持12~30h；设置极限真空，升温至20~35℃，保持6~24h。本发明制备工艺制备的注射用尼麦角林外观饱满，水分含量低，复溶性能好，质量稳定，有效保证了注射用尼麦角林的临床用药安全性和有效性。

Description

一种注射用尼麦角林的制备工艺
技术领域
本发明涉及药物制剂工艺领域，具体而言，涉及一种注射用尼麦角林的制备工艺。
背景技术
尼麦角林是一种麦角生物碱，能扩张脑血管，改善脑血供；具有对α受体阻滞和促进脑部新陈代谢的作用，能降低脑血管阻力，显著增加脑血流量及对葡萄糖的利用，改善智能障碍，还能促进多巴胺代谢，增强神经传导，改善精神和情绪上的异常，并能促进脑部蛋白质合成，有效改善记忆，恢复神经元正常功能，全面改善慢性脑部机能不全症候群的临床症状，因此对治疗脑血管疾病及其所造成的智能障碍有较好的疗效。
尼麦角林制剂自20世纪60年代开发以来，已在全球数十个国家上市，主要制剂包括口服制剂和注射制剂。尽管口服制剂给药后吸收迅速，但由于首过效应及不稳定因素，其绝对生物利用度不足5％，因此研制开发尼麦角林的注射剂型具有很大的临床意义。但是由于尼麦角林稳定性较差，容易受酸碱度、高温等多种因素的影响而导致其结构破坏，所以尼麦角林注射剂的开发和应用受到了一定的限制。因此，亟需开发一种能保证尼麦角林稳定性的制备工艺，以促进其临床应用，保证其用药安全性和有效性。
发明内容
本发明的目的在于，针对上述存在的问题，提供一种注射用尼麦角林的制备工艺，该工艺制备得到的注射用尼麦角林外观饱满，水分含量低，复溶性能好，稳定性高，有效地促进了尼麦角林的临床应用。
本发明采用的技术方案如下：
一种注射用尼麦角林的制备工艺，其包括如下步骤：
配制尼麦角林药液，将药液冷冻干燥后得到注射用尼麦角林；冷冻干燥过程包括：
预冻，将样品降温至-45～-40℃，并保持1～4h；
一次升华干燥，设置真空度为0.25mbar，将样品升温至-12～-8℃，保持2～8h；
二次升华干燥，设置真空度为0.25mbar，将样品升温至2～6℃，保持12～30h；
解析干燥，设置真空度为极限真空，将样品升温至20～35℃，保持6～24h。
本发明较佳的实施例中，一次升华干燥过程升温速率为3℃/min。
本发明较佳的实施例中，二次升华干燥过程升温速率为1℃/min。
本发明较佳的实施例中，预冻过程降温速率为20～30℃/h。
预冻过程中，采用缓慢匀速的降温程序，从而使得形成的冰晶均一疏松，有利于水分的去除及制品外观性状的保持。
本发明较佳的实施例中，一次升华干燥过程将样品升温至-10℃。
本发明较佳的实施例中，二次升华干燥过程将样品升温至5℃。
本发明较佳的实施例中，解析干燥过程包括：先将样品升温至25℃，保持3～16h，然后再升温至30℃保持3～8h。
本发明较佳的实施例中，所述尼麦角林药液通过如下方法进行配制：
称取处方量70～90％的注射用水，加入处方量L-酒石酸，搅拌直至完全溶解；加入处方量的尼麦角林，搅拌至完全溶解；加入处方量的甘露醇，搅拌至完全溶解；加入适量氢氧化钠溶液调节溶液pH；补加注射用水至全量；继续搅拌，投入溶液总量0.01％(w/v)的活性炭；脱碳循环后过滤除菌得到药液。
本发明较佳的实施例中，尼麦角林、L-酒石酸、甘露醇的质量比为2：0.92-0.98：30。
本发明较佳的实施例中，调节溶液pH至3.5～3.7。
本发明提供的注射用尼麦角林的制备工艺通过精确控制升华干燥过程的温度和升温速率，防止产生喷瓶现象，有效避免了固形物的塌陷和萎缩，从而保证晶粒骨架完好，外观饱满，水分含量低，降低了储过程中水解杂质的产生；复溶性能好，质量稳定，有效保证了注射用尼麦角林的临床用药安全性和有效性。
具体实施方式
下面通过本发明具体实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种注射用尼麦角林的制备工艺，其包括如下步骤：
1配制药液
称取约800ml的注射用水，投入到配液罐中。称取L-酒石酸0.95g，投入到配液罐中搅拌直至完全溶解。称取处方量的尼麦角林，投入到配液罐中，搅拌至完全溶解。称取甘露醇30g，投入到配液罐中，搅拌至完全溶解。加入适量氢氧化钠溶液，调节溶液pH至3.6，然后补加注射用水至全量。继续搅拌，投入药液0.1％(w/v)的活性炭搅拌10分钟，再经5μm钛棒过滤器脱碳循环10分钟。溶液随后经0.45μm和一级0.22μm微孔滤芯大循环10分钟，再经22μm微孔滤芯除菌过滤，即得尼麦角林药液。将尼麦角林药液分装到1000支西林瓶。
2冷冻干燥
(1)预冻：将分装后的尼麦角林药液放入冷冻干燥机中，设置温度为-40℃，以25℃/h的速率降温，并保持2h。
(2)一次升华干燥：真空设定0.25mbar，以3℃/min的升温速率将样品升温至-10℃，保持2h。
(3)升华干燥2阶段：真空设定0.25mbar，以1℃/min的升温速率将样品升温至5℃，保持16h。
(4)解析干燥：真空设定为极限真空，先将样品升温至25℃，保持3h，然后再升温至30℃保持4h，即得到注射用尼麦角林。
实施例2
本实施例提供一种注射用尼麦角林的制备工艺，其包括如下步骤：
1配制药液
称取约1800ml的注射用水，投入到配液罐中。称取L-酒石酸1.95g，投入到配液罐中搅拌直至完全溶解。称取处方量的尼麦角林，投入到配液罐中，搅拌至完全溶解。称取甘露醇60g，投入到配液罐中，搅拌至完全溶解。加入适量氢氧化钠溶液，调节溶液pH至3.5，然后补加注射用水至全量。继续搅拌，投入药液0.1％(w/v)的活性炭搅拌15分钟，再经5μm钛棒过滤器脱碳循环10分钟。溶液随后经0.45μm和一级0.22μm微孔滤芯大循环15分钟，再经22μm微孔滤芯除菌过滤，即得尼麦角林药液。将尼麦角林药液分装到1000支西林瓶。
2冷冻干燥
(1)预冻：将分装后的尼麦角林药液放入冷冻干燥机中，设置温度为-45℃，以30℃/h的速率降温，并保持6h。
(2)一次升华干燥：真空设定0.25mbar，以3℃/min的升温速率将样品升温至-12℃，保持7h。
(3)二次升华干燥：真空设定0.25mbar，以1℃/min的升温速率将样品升温至2℃，保持24h。
(4)解析干燥：真空设定为极限真空，先将样品升温至22℃，保持16h，然后再升温至30℃保持6h，即得到注射用尼麦角林。
实施例3
本实施例提供一种注射用尼麦角林的制备工艺，其包括如下步骤：
1配制药液
称取约700ml的注射用水，投入到配液罐中。称取L-酒石酸0.95g，投入到配液罐中搅拌直至完全溶解。称取处方量的尼麦角林，投入到配液罐中，搅拌至完全溶解。称取甘露醇30g，投入到配液罐中，搅拌至完全溶解。加入适量氢氧化钠溶液，调节溶液pH至3.7，然后补加注射用水至全量。继续搅拌，投入药液0.1％(w/v)的活性炭搅拌10分钟，再经5μm钛棒过滤器脱碳循环10分钟。溶液随后经0.45μm和一级0.22μm微孔滤芯大循环10分钟，再经22μm微孔滤芯除菌过滤，即得尼麦角林药液。将尼麦角林药液分装到1000支西林瓶。
2冷冻干燥
(1)预冻：将分装后的尼麦角林药液放入冷冻干燥机中，设置温度为-40℃，以20℃/h的速率降温，并保持4h。
(2)一次升华干燥：真空设定0.25mbar，以3℃/min的升温速率将样品升温至-8℃，保持4h。
(3)二次升华干燥：真空设定0.25mbar，以1℃/min的升温速率将样品升温至6℃，保持12h。
(4)解析干燥：真空设定为极限真空，将样品升温至28℃，保持18h，即得到注射用尼麦角林。
对比例1
1配制药液
称取约1800ml的注射用水，投入到配液罐中。称取L-酒石酸1.95g，投入到配液罐中搅拌直至完全溶解。称取处方量的尼麦角林，投入到配液罐中，搅拌至完全溶解。称取甘露醇60g，投入到配液罐中，搅拌至完全溶解。加入适量氢氧化钠溶液，调节溶液pH至3.6，然后补加注射用水至全量。继续搅拌，投入药液0.1％(w/v)的活性炭搅拌15分钟，再经5μm钛棒过滤器脱碳循环10分钟。溶液随后经0.45μm和一级0.22μm微孔滤芯大循环15分钟，再经22μm微孔滤芯除菌过滤，即得尼麦角林药液。将尼麦角林药液分装到1000支西林瓶。
2冷冻干燥
(1)预冻：将分装后的尼麦角林药液放入冷冻干燥机中，设置温度为-30℃，以25℃/h的速率降温，并保持4h。
(2)升华干燥：真空设定0.25mbar，以3℃/min的升温速率将样品升温至-10℃，保持25h。
(3)解析干燥：真空设定为极限真空，将样品升温至25℃，保持25h，即得到注射用尼麦角林。
对比例2
1配制药液
称取约800ml的注射用水，投入到配液罐中。称取L-酒石酸0.95g，投入到配液罐中搅拌直至完全溶解。称取处方量的尼麦角林，投入到配液罐中，搅拌至完全溶解。称取甘露醇30g，投入到配液罐中，搅拌至完全溶解。加入适量氢氧化钠溶液，调节溶液pH至3.5，然后补加注射用水至全量。继续搅拌，投入药液0.1％(w/v)的活性炭搅拌10分钟，再经5μm钛棒过滤器脱碳循环10分钟。溶液随后经0.45μm和一级0.22μm微孔滤芯大循环10分钟，再经22μm微孔滤芯除菌过滤，即得尼麦角林药液。将尼麦角林药液分装到1000支西林瓶。
2冷冻干燥
(1)预冻：将分装后的尼麦角林药液放入冷冻干燥机中，设置温度为-40℃，以25℃/h的速率降温，并保持2h。
(2)一次升华干燥：真空设定0.25mbar，以1℃/min的升温速率将样品升温至-10℃，保持2h。
(3)升华干燥2阶段：真空设定0.25mbar，以0.5℃/min的升温速率将样品升温至5℃，保持16h。
(4)解析干燥：真空设定为极限真空，先将样品升温至25℃，保持3h，然后再升温至30℃保持4h，即得到注射用尼麦角林。
对比例3
1配制药液
称取约800ml的注射用水，投入到配液罐中。称取L-酒石酸0.95g，投入到配液罐中搅拌直至完全溶解。称取处方量的尼麦角林，投入到配液罐中，搅拌至完全溶解。称取甘露醇30g，投入到配液罐中，搅拌至完全溶解。加入适量氢氧化钠溶液，调节溶液pH至3.6，然后补加注射用水至全量。继续搅拌，投入药液0.1％(w/v)的活性炭搅拌10分钟，再经5μm钛棒过滤器脱碳循环10分钟。溶液随后经0.45μm和一级0.22μm微孔滤芯大循环10分钟，再经22μm微孔滤芯除菌过滤，即得尼麦角林药液。将尼麦角林药液分装到1000支西林瓶。
2冷冻干燥
(1)预冻：将分装后的尼麦角林药液放入冷冻干燥机中，设置温度为-40℃，以25℃/min的速率降温，并保持2h。
(2)一次升华干燥：真空设定0.25mbar，以6℃/min的升温速率将样品升温至-10℃，保持2h。
(3)升华干燥2阶段：真空设定0.25mbar，以3℃/min的升温速率将样品升温至5℃，保持16h。
(4)解析干燥：真空设定为极限真空，先将样品升温至25℃，保持3h，然后再升温至30℃保持4h，即得到注射用尼麦角林。
对比例4
本对比例中提供的注射用尼麦角林的制备工艺与实施例1中提供的制备工艺大致相同，其区别之处仅在于，本对比例中所用甘露醇的量为40g。
实验例
按照实施例1～3及对比例1～4提供的制备工艺制得的注射用尼麦角林进行检验，检验结果如表1所示。
表1不同工艺制备得到的注射用尼麦角林的检测结果
Figure BDA0003323304180000071
由表1可知，本发明提供的制备工艺制备得到的注射用尼麦角林具有外观性状优良、水分含量低、复溶性能好、有关物质含量低的特点，与对比例相比，具有更优异的综合性能。
对按照实施例1～3及对比例1提供的制备工艺制得的注射用尼麦角林进行了长期稳定性试，试验结果分别如表2所示。
表2长期稳定性试验结果
Figure BDA0003323304180000072
Figure BDA0003323304180000081
Figure BDA0003323304180000091
由表2可知，18个月内，本发明提供的注射用尼麦角林的制备工艺制备的注射用尼麦角林的外观性状，复溶性能均未发生明显改变，水分含量及有关物质的变化均明显低于对比例，由此可见，本发明提供的注射用尼麦角林的制备工艺制备的注射用买尼麦角林比按照对比例工艺制备的注射用尼麦角林表现出更加优越的稳定性。
综上，本发明提供的注射用尼麦角林的制备工艺简单合理，可满足大生产的需求。制备得到的注射用尼麦角林外观性状优良、复溶性能好、稳定性高，可稳定贮存18个月，有效保障了注射用尼麦角林的临床运用。

Claims (10)

1.一种注射用尼麦角林的制备工艺，其特征在于，其包括如下步骤：
配制尼麦角林药液，将药液冷冻干燥后得到注射用尼麦角林；冷冻干燥过程包括：
预冻，将样品降温至-45 ~ -40℃，并保持1~4h；
一次升华干燥，设置真空度为0.25mbar，将样品升温至-12 ~ -8℃，保持2~8h；
二次升华干燥，设置真空度为0.25mbar，将样品升温至2~6℃，保持12~30h；
解析干燥，设置真空度为极限真空，将样品升温至20~35℃，保持6~24h。
2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，一次升华干燥过程升温速率为3℃/min。
3.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，二次升华干燥过程升温速率为1℃/min。
4.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，预冻过程降温速率为20~30℃/h。
5.根据权利要求1~4中任一项所述的制备工艺，其特征在于，一次升华干燥过程将样品升温至-10℃。
6.根据权利要求5所述的制备工艺，其特征在于，二次升华干燥过程将样品升温至5℃。
7.根据权利要求1~6中任一项所述的制备工艺，其特征在于，解析干燥过程包括：先将样品升温至25℃，保持3~16h，然后再升温至30℃保持3~8h。
8.根据权利要求7所述的制备工艺，其特征在于，所述尼麦角林药液通过如下方法进行配制：
称取处方量70~90%的注射用水，加入处方量L-酒石酸，搅拌直至完全溶解；加入处方量的尼麦角林，搅拌至完全溶解；加入处方量的甘露醇，搅拌至完全溶解；加入适量氢氧化钠溶液调节溶液pH；补加注射用水至全量；继续搅拌，投入溶液总量0.01%（w/v）的活性炭；脱碳循环后过滤除菌得到药液。
9.根据权利要求8所述的制备工艺，其特征在于，尼麦角林、L-酒石酸、甘露醇的质量比为2：0.92-0.98：30。
10.根据权利要求8所述的制备工艺，其特征在于，调节溶液pH至3.5~3.7。
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