CN113679678A - 一种兽用戈那瑞林冻干粉针剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种兽用戈那瑞林冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：向注射用水中加入戈那瑞林、乳糖、L‑精氨酸、磷酸二氢钠，溶解后经过大孔吸附树脂处理，加入明胶液和凝聚剂，搅拌后，调节pH，加入生物交联剂，继续搅拌，再经过过滤除菌，配制成微囊药液；微囊药液灌装入安瓿瓶中，进料至冻干机；在lh内降低板层温度至‑40℃以下，冷冻2h；然后调节真空度至10Pa以下，将板层温度升高至0℃，然后调节真空度至20Pa，保温8h；然后板层温度升高至35℃，保温3‑5h，得到兽用戈那瑞林冻干粉针剂。该制备方法缩短了冻干时间，生产成本较低，制得的兽用戈那瑞林冻干粉针剂的有效成分含量较高，产品质量稳定，易于储存。
Description
技术领域
本发明属于兽药技术领域，特别涉及一种兽用戈那瑞林冻干粉针剂及制备方法。
背景技术
戈那瑞林，其化学名称为5’-氧代腩氨酰-L-组氨酰-L-色氨酰-L-丝氨酰-L-酪氨酰-甘氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰胺，分子式为C55H75N17013；分子量为1182.33。
戈那瑞林(Gonadorelin)为人工合成的促性腺激素释放激素(GnRH)的类似物，在生理化学上与内源性的牛的下丘脑释放因子相符。肌注之后，可发挥与纯天然激素类似的效果：增加垂体前叶特定促性腺激素LH和FSH的分泌。静脉注射或者肌内注射生理剂量的戈那瑞林(GnRH)会引起血浆LH的明显升高和FSH轻度升高，促使雌性动物卵巢的卵细胞成熟排卵或雄性动物的精巢发育及精子形成。奶牛经肌内注射后，在其注射部位迅速被吸收，在血浆中很快代谢为无活性的片段，经尿排出。戈那瑞林激素类药还能促使动物腺垂体释放促卵泡素(FSH)和促黄体素(LH)，用于治疗奶牛的卵巢机能停止，诱导奶牛同期发情。
戈那瑞林冻干粉针剂(Gonadorelin for Injection)，为戈那瑞林加适宜冻干保护剂的无菌冻干制剂，为白色或类白色的冻干块状或粉状物，通用名称为注射用戈那瑞林，规格为100μg或者200μg。
对于戈那瑞林冻干粉针剂而言，现有的制备方法存在一定的缺点；比如，冻干时间较长，使得戈那瑞林处于非干燥状态的时间长，使得产品质量不稳定，而且制备过程的能耗大，生产成本高；制备过程容易造成对戈那瑞林的损伤；此外，现有的制备方法一般利用活性炭对配制的药液进行吸附，以进行杂质去除和脱色；在吸附过程中，有一部分戈那瑞林会被活性炭吸附，造成最终的冻干粉中有效成分含量降低。此外，现有的制备方法所生产的戈那瑞林产品质量不稳定，不易于储存。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种兽用戈那瑞林冻干粉针剂及制备方法，该制备方法缩短了冻干时间，生产成本较低，制得的兽用兽用戈那瑞林冻干粉针剂的有效成分含量较高，产品质量稳定，易于储存。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过以下技术方案实现：
一种兽用戈那瑞林冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)向注射用水中加入戈那瑞林、乳糖、L-精氨酸、磷酸二氢钠，溶解后经过大孔吸附树脂处理，加入明胶液和凝聚剂，再以350rpm的转速搅拌30min；用pH调节剂调节pH至4.5～6.5，加入生物交联剂，继续搅拌，再经过0.22μm灭菌过滤器过滤除菌，配制成微囊药液；
(2)预先将冻干机的冷凝器温度降至-45℃以下；微囊药液在氮气保护下灌装入安瓿瓶中，进料至冻干机；
(3)在lh内降低板层温度至-40℃以下，冷冻2h；然后调节冻干机的真空度至10Pa以下，在lh内将板层温度升高至0℃，然后调节真空度至20Pa，保温8h；
(4)在lh内将板层温度升高至35℃，保温3-5h，得到该兽用戈那瑞林冻干粉针剂；其中，保温的前2小时，真空度调节为30Pa。
进一步的，步骤(1)中，戈那瑞林、L-精氨酸、磷酸二氢钠、乳糖、明胶液、凝聚剂、生物交联剂的重量比为0.1：0.2～0.4：1～2：10～20：0.2～0.6：0.1～0.2：0.025～0.05。
进一步的，所述PH调节剂为氢氧化钠溶液或/和乙酸溶液。
进一步的，所述制备方法还包括安瓿瓶的处理过程，处理过程为：先将安瓿瓶瓶经注射用水经超声波清洗机器清洗，再在310～330℃温度下进行干燥灭菌。
进一步的，所述凝聚剂为浓度为60％的硫酸钠溶液。
进一步的，所述生物交联剂为京尼平。
进一步的，明胶液浓度为4％。
进一步的，所述注射用水的温度为30℃以下。
本发明进一步提供一种兽用戈那瑞林冻干粉针剂，其是利用上述制备方法制得。
本发明的有益效果是：
本发明的戈那瑞林冻干粉针剂的制备方法，采用乳糖作为冻干赋形剂，既可以使戈那瑞林在冻干过程中容易成形，又可保证产品的质量；
本发明的制备方法中加入了L-精氨酸，可以对戈那瑞林的氨基酸序列进行保护，防止其在制备过程中受到破坏，保证冻干粉产品质量；
本发明在配制药液的过程中加入了磷酸二氢钠，实现pH调节，可使药液的pH值与产品冻干后再复溶后的pH值一致，提高产品质量的稳定性；
本发明将制备的药液经过大孔吸附树脂处理，树脂可以吸附药液中的有机物杂质、有色杂质等，但不会吸附药液中的戈那瑞林等有效成分，从而不仅可以保证杂质的有效去除，而且不会产生有效成分被吸附而使得冻干粉产品中有效成分含量降低的问题；
本发明在灌装过程中通过氮气保护尽可能保证药液中的物料不会被氧化，避免产生成分变质；
本发明中加入明胶液、凝聚剂和生物交联剂，在凝聚剂和生物交联剂的作用下，明胶交联固化成囊，包裹戈那瑞林及其他成分，形成微囊，然后通过冻干工艺将微囊冻干；本发明利用明胶和生物交联剂将戈那瑞林冻干粉制成微囊粉，能够有效提高冻干粉的稳定性，易于长期储存；
本发明对冻干工艺条件进行了合理设计，先在-40℃以下冷冻2h，然后调节冻干真空度至10Pa以下，并在该真空度下使温度升高至0℃，再调节真空度至20Pa，保温8h，最后升高至35℃，保温3-5h，其中的前两小时中，真空度调节为30Pa；如此，本发明通过设计合理的冻干温度和真空度，提高了冻干速度，可以使药液快速冻结至共晶点以下，缩短了冻干时间，以使戈那瑞林尽快脱离非干燥状态，从而提高了戈那瑞林冻干粉针剂的质量稳定性。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实施例1
其中，明胶液的浓度为4％，凝聚剂为浓度为60％的硫酸钠溶液。
(1)向80L注射用水中加入8g戈那瑞林、800g乳糖、16g L-精氨酸、80g磷酸二氢钠，溶解后经过大孔吸附树脂处理，加入16g明胶液和16g凝聚剂，再以350rpm的转速搅拌30min；用pH调节剂调节pH至5.8，加入2g京尼平，继续搅拌，再经过0.22μm灭菌过滤器过滤除菌，配制成微囊药液；
(2)预先将冻干机的冷凝器温度降至-45℃以下；药液在氮气保护下灌装入安瓿瓶中，进料至冻干机；
(3)在lh内降低板层温度至-40℃以下，冷冻2h；然后调节冻干机的真空度至10Pa以下，在lh内将板层温度升高至0℃，然后调节真空度至20Pa，保温8h；
(4)在lh内将板层温度升高至35℃，保温3h，得到该兽用戈那瑞林冻干粉针剂；其中，保温的前2小时，真空度调节为30Pa。
冻干结束后，将安瓿瓶进行液压加塞，轧盖，包装。
产品全项检验结果如表1所示。
表1
实施例2
其中，明胶液的浓度为4％，凝聚剂为浓度为60％的硫酸钠溶液。
(1)向80L注射用水中加入8g戈那瑞林、1200g乳糖、24g L-精氨酸、120g磷酸二氢钠，溶解后经过大孔吸附树脂处理，加入24g明胶液和8g凝聚剂，再以350rpm的转速搅拌30min；用pH调节剂调节pH至5.8，加入3g京尼平，继续搅拌，再经过0.22μm灭菌过滤器过滤除菌，配制成微囊药液；
(2)预先将冻干机的冷凝器温度降至-45℃以下；药液在氮气保护下灌装入安瓿瓶中，进料至冻干机；
(3)在lh内降低板层温度至-40℃以下，冷冻2h；然后调节冻干机的真空度至10Pa以下，在lh内将板层温度升高至0℃，然后调节真空度至20Pa，保温8h；
(4)在lh内将板层温度升高至35℃，保温3h，得到该兽用戈那瑞林冻干粉针剂；其中，保温的前2小时，真空度调节为30Pa。
冻干结束后，将安瓿瓶进行液压加塞，轧盖，包装。
产品全项检验结果如表2所示。
表2
实施例3
其中，明胶液的浓度为4％，凝聚剂为浓度为60％的硫酸钠溶液。
(1)向80L注射用水中加入8g戈那瑞林、1600g乳糖、32g L-精氨酸、160g磷酸二氢钠，溶解后经过大孔吸附树脂处理，加入48g明胶液和12g凝聚剂，再以350rpm的转速搅拌30min；用pH调节剂调节pH至5.9，加入4g京尼平，继续搅拌，再经过0.22μm灭菌过滤器过滤除菌，配制成微囊药液；
(2)预先将冻干机的冷凝器温度降至-45℃以下；药液在氮气保护下灌装入安瓿瓶中，进料至冻干机；
(3)在lh内降低板层温度至-40℃以下，冷冻2h；然后调节冻干机的真空度至10Pa以下，在lh内将板层温度升高至0℃，然后调节真空度至20Pa，保温8h；
(4)在lh内将板层温度升高至35℃，保温3h，得到该兽用促黄体素释放激素A3冻干粉针剂；其中，保温的前2小时，真空度调节为30Pa。
冻干结束后，将安瓿瓶进行液压加塞，轧盖，包装。
产品全项检验结果如表3所示。
表3
以下通过稳定性试验进一步说明本发明。
按照实施例1、2及3的方法各制备1批戈那瑞林冻干粉针剂，进行稳定性加速试验，即将制成的戈那瑞林冻干粉针剂置于40±2℃的恒温箱中，分别于0、1、3、6个月对性状、pH值、含量均匀度、含量四个项目进行考察，按照兽药质量标准2017年版化学药品卷进行检测，结果如表4所示。
表4 稳定性加速试验结果
从表4可以看出，各项指标无明显变化，均符合国家药品标准的规定，说明采用本发明的工艺制备的戈那瑞林冻干粉针剂的稳定性较好。并且，第6个月末样品的含量变化分别为1.48％、1.50％、1.49％，平均为(1.49±0.01)％，RSD＝0.50，进一步验证了本发明工艺条件的可靠性。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (9)
1.一种兽用戈那瑞林冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)向注射用水中加入戈那瑞林、乳糖、L-精氨酸、磷酸二氢钠，溶解后经过大孔吸附树脂处理，加入明胶液和凝聚剂，再以350rpm的转速搅拌30min；用pH调节剂调节pH至4.5～6.5，加入生物交联剂，继续搅拌，再经过0.22μm灭菌过滤器过滤除菌，配制成微囊药液；
(2)预先将冻干机的冷凝器温度降至-45℃以下；微囊药液在氮气保护下灌装入安瓿瓶中，进料至冻干机；
(3)在lh内降低板层温度至-40℃以下，冷冻2h；然后调节冻干机的真空度至10Pa以下，在lh内将板层温度升高至0℃，然后调节真空度至20Pa，保温8h；
(4)在lh内将板层温度升高至35℃，保温3-5h，得到该兽用戈那瑞林冻干粉针剂；其中，保温的前2小时，真空度调节为30Pa。
2.根据权利要求1所述的一种兽用戈那瑞林冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，戈那瑞林、L-精氨酸、磷酸二氢钠、乳糖、明胶液、凝聚剂、生物交联剂的重量比为0.1：0.2～0.4：1～2：10～20：0.2～0.6：0.1～0.2：0.025～0.05。
3.根据权利要求1所述的一种兽用戈那瑞林冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述PH调节剂为氢氧化钠溶液或/和乙酸溶液。
4.根据权利要求1所述的一种兽用戈那瑞林冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括安瓿瓶的处理过程，处理过程为：先将安瓿瓶瓶经注射用水经超声波清洗机器清洗，再在310～330℃温度下进行干燥灭菌。
5.根据权利要求1所述的一种兽用戈那瑞林冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述凝聚剂为浓度为60％的硫酸钠溶液。
6.根据权利要求1所述的一种兽用戈那瑞林冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述生物交联剂为京尼平。
7.根据权利要求1所述的一种兽用戈那瑞林冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，明胶液的浓度为4％。
8.根据权利要求1所述的一种兽用戈那瑞林冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述注射用水的温度为30℃以下。
9.一种兽用戈那瑞林冻干粉针剂，其特征在于，其是利用权利要求1-8任一项所述的制备方法制得。
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