CN101744778B - 一种注射用伏立康唑磷酸酯或其药用盐的组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种注射用伏立康唑磷酸酯及其药用盐和它们的制备方法，该制备方法包括以下几步：在配液容器中加入5％-98％的注射用水，加入准确处方量90％-110％的伏立康唑磷酸酯及其药用盐，搅拌下，慢慢滴加pH值调节剂，调pH为6.0-11，补加水至全量，然后加入0.01％-1.0％(W/V)的药用炭，搅拌15-60分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品经冷冻干燥，控制水分0.1％-8％，压塞，轧盖。

Description

一种注射用伏立康唑磷酸酯或其药用盐的组合物及其制备方法

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及一种注射用伏立康唑磷酸酯或其药用盐的组合物及其制备方法。

技术背景：

伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药，其适应症如下：治疗侵袭性曲霉病。治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)。治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。伏立康唑磷酸酯伏立康唑的前体药物，在体内能迅速水解为伏立康唑而起效。由于伏立康唑水溶性极小，为了增溶注射用伏立康唑采用羟丙基-β-环糊精包裹的方法，然而这样增加了副反应的发生率。羟丙基-β-环糊精是近年来出现的一种新型辅料，由于该辅料对多种难溶性药物都有较好的增溶作用，因而国内对这种辅料的使用有快速增加的趋势。但到目前为止我们对它的安全性了解并不深入。文献报道该辅料有一定的溶血性、肾毒性和致癌性，而且还可能存在更严重的毒副作用尚不为我们所知，因而其使用更宜慎重。国外仅有少数几个特殊适应症的上市制剂(如治疗重症感染、肿瘤的药物)使用了羟丙基-β-环糊精，说明国外对它的安全性也没有足够的把握。在这种情况下，应对该种辅料进行继续深入的研究和观察，进一步暴露其可能存在的毒副作用，而不应作为一种常规的辅料广泛应用于注射剂中。静脉注射羟丙基-β-环糊精的不良反应主要集中表现为肾毒性和溶血性，主要与该辅料的已知杂质β-环糊精有关，此杂质首先引起肾小管远端空泡样病变，随后在表皮细胞内出现巨大的溶酶体和明显的针状结晶体，现推测该结晶体很有可能是环糊精与胆固醇或脂蛋白的复合物。进而出现细胞器的显著性变化，诸如线粒体肿胀变形、高尔基体和滑面内质网基底部的细胞出现细胞间紧密连接不可逆的断裂，这种结果直接导致肾功能的减退甚至丧失。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种注射用伏立康唑磷酸酯或其药用盐的组合物及其制备方法。

本发明的注射用伏立康唑磷酸酯或其药用盐的组合物不需要加入羟丙基-β-环糊精进行包裹增溶，这样就避免的注射用伏立康唑由于加入羟丙基-β-环糊精出现的副反应。

伏立康唑磷酸酯的结构式如下所示：

更详细的来说本发明的伏立康唑磷酸酯的药用盐包括其二钠盐、二钾盐或氨基酸盐以及它们的水合物。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种注射用伏立康唑磷酸酯或其药用盐的组合物，所述注射用伏立康唑磷酸酯或其药用盐的组合物由伏立康唑磷酸酯或其药用盐和可药用的辅料制备而成，所述药用辅料选自赋形剂、pH调节剂。

上述注射用伏立康唑磷酸酯或其药用盐的组合物，可不加或加入赋形剂，如加入赋形剂，所述赋形剂为甘露醇、右旋糖酐、葡聚糖中的任意一种，所述pH调剂剂为有机酸、无机酸或酸性缓冲盐体系，如盐酸、硫酸、乳酸、柠檬酸、氨基酸、醋酸、苹果酸、马来酸、柠檬酸：柠檬酸钠缓冲液、醋酸：醋酸钠缓冲体系；或为有机碱、无机碱或碱性缓冲盐体系，如氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾、碱性氨基酸等的一种或几种。

上述注射用伏立康唑磷酸酯或其药用盐的组合物如加入赋形剂，所述赋形剂的用量为注射用伏立康唑磷酸酯的0.01-5倍，所述pH调节剂用量为将冻干前的伏立康唑磷酸酯溶液调pH为6-11。

一种注射用伏立康唑磷酸酯或其药用盐的组合物制备方法，其制备过程为：把活性成分伏立康唑磷酸酯或其药用盐溶于注射用水中加或不加赋形剂，用pH调节剂调pH为6.0-11，搅拌使溶解清，再经药用炭吸附热源，过滤，分装于冻干西林瓶中经冷冻干燥制备而成。

本发明的制备方法包括以下几步：在配液容器中加入5％-98％的注射用水，加入准确处方量90％-110％的伏立康唑磷酸酯或其药用盐，搅拌下，加或不加赋形剂，慢慢滴加pH值调节剂，调pH为6.0-11，补加水至全量，然后加入0.01％-1.0％(W/V)的药用炭，搅拌15-60分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22um的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品经冷冻干燥，控制水分0.1％-8％,压塞，轧盖。

本发明所提供的注射用伏立康唑磷酸酯或其药用盐的组合物及其制备方法具有下述优势：

(1)本发明所提供的注射用伏立康唑磷酸酯或其药用盐的组合物对光、热、氧、水等性能稳定，无污染，应用范围广，并便于操作、运输和贮藏。

(2)本发明所提供的注射用伏立康唑磷酸酯或其药用盐的组合物，产品外观饱满，没有塌陷、空洞等不良现象；

(3)本发明所提供的注射用伏立康唑磷酸酯或其药用盐的组合物简单易行，易于大规模工业生产，得到了质量高，外观好的冻干产品。

本发明制备方法所制备的制剂无血管刺激性、无溶血性。

具体实施方式：

实施例1:注射用伏立康唑磷酸酯的制备

处方：伏立康唑磷酸酯     200g

注射用水                 2000ml

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制成                     1000瓶

在配液容器中加入1500ml的注射用水，加入准确处方量的伏立康唑磷酸酯，搅拌使溶解，慢慢加入氢氧化钠，调pH为8.0，补加水至全量，然后加入0.05％(W/V)的药用炭，搅拌60分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，样品在-40℃预冻4小时，抽真空，保持真空度10-30Pa缓慢升温至-20℃，保持12小时；再缓慢升温至20℃，保持4小时，控制水分2％，压塞，轧盖。

实施例2:注射用伏立康唑磷酸酯二钠的制备

处方：伏立康唑磷酸酯二钠  200g

注射用水                  2000ml

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制成                      1000瓶

在配液容器中加入1500ml的注射用水，加入准确处方量的伏立康唑磷酸酯二钠，搅拌使溶解，慢慢加入醋酸，调pH为8.5，补加水至全量，然后加入0.05％(W/V)的药用炭，搅拌60分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，样品在-45℃预冻4小时，抽真空，保持真空度10-30Pa缓慢升温至-20℃，保持12小时；再缓慢升温至20℃，保持4小时，控制水分1％，压塞，轧盖。

实施例3:注射用伏立康唑磷酸酯的制备

处方：伏立康唑磷酸酯  200g

甘露醇                2g

注射用水              2500ml

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制成                  1000瓶

在配液容器中加入2000ml的注射用水，加入准确处方量的伏立康唑磷酸酯，甘露醇2g搅拌下，慢慢加入碳酸氢钠，调pH为7.8，补加水至全量，然后加入0.05％(W/V)的药用炭，搅拌60分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，样品在-40℃预冻4小时，抽真空，保持真空度10-30Pa缓慢升温至-20℃，保持12小时；再缓慢升温至20℃，保持4小时，控制水分3％，压塞，轧盖。

实施例4:注射用伏立康唑磷酸酯的制备

处方：伏立康唑磷酸酯    150g

甘露醇                  200g

注射用水                2500ml

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制成                    1000瓶

在配液容器中加入2000ml的注射用水，加入准确处方量的伏立康唑磷酸酯，甘露醇200g，搅拌下，慢慢加入碳酸氢钠，调pH为7.8，补加水至全量，然后加入0.05％(W/V)的药用炭，搅拌60分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，样品在-40℃预冻4小时，抽真空，保持真空度10-30Pa缓慢升温至-20℃，保持12小时；再缓慢升温至20℃，保持4小时，控制水分3％，压塞，轧盖。

实施例5:注射用伏立康唑磷酸酯二钾的制备

处方：伏立康唑磷酸酯二钾  200g

注射用水                  2000ml

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制成                      1000瓶

在配液容器中加入1500ml的注射用水，加入准确处方量的伏立康唑磷酸酯二钾，搅拌使溶解，慢慢加入枸橼酸，调pH为8.5，补加水至全量，然后加入0.05％(W/V)的药用炭，搅拌60分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，样品在-45℃预冻4小时，抽真空，保持真空度10-30Pa缓慢升温至-20℃，保持12小时；再缓慢升温至20℃，保持4小时，控制水分1％，压塞，轧盖。

实施例6:注射用伏立康唑磷酸酯精氨酸盐的制备

处方：伏立康唑磷酸酯精氨酸盐  300g

注射用水                      2000ml

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制成                          1000瓶

在配液容器中加入1500ml的注射用水，加入准确处方量的伏立康唑磷酸酯精氨酸盐，搅拌使溶解，慢慢加入枸橼酸：枸橼酸钠缓冲溶液，调pH为8.0,补加水至全量，然后加入0.05％(W/V)的药用炭，搅拌60分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，样品在-55℃预冻4小时，抽真空，保持真空度10-30Pa缓慢升温至-20℃，保持12小时；再缓慢升温至20℃，保持4小时，控制水分1％，压塞，轧盖。

实施例7:注射用伏立康唑磷酸酯二钠的制备

处方：伏立康唑磷酸酯二钠    200g

右旋糖酐                    100g

注射用水2000ml

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制成                        1000瓶

在配液容器中加入1500ml的注射用水，加入准确处方量的伏立康唑磷酸酯二钠，右旋糖酐，搅拌使溶解，慢慢加入盐酸，调pH为8.5，补加水至全量，然后加入0.05％(W/V)的药用炭，搅拌60分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格；测定中间体含量合格后，定装量并分装于西林瓶中，样品在-55℃预冻4小时，抽真空，保持真空度10-30Pa缓慢升温至-20℃，保持12小时；再缓慢升温至20℃，保持4小时，控制水分1％，压塞，轧盖。

实施例8:注射用伏立康唑磷酸酯溶血性试验

方法和结果

自兔心脏取血约15ml，放入洁净烧杯中，用玻璃棒搅拌去处纤维蛋白原使成脱纤血液，然后将血移入10ml离心管中，加入生理盐水适量，轻轻混匀后，以2500转/分离心5分钟，除去上层液体，如此反复，直至上层液体无色透明，最后将所得红细胞按其体积以灭菌生理盐水稀释成2％混悬液供试验用。

取洁净玻璃管7支，按表1配比量依次加入2％红细胞悬液和生理盐水，混匀后于37℃恒温水中放置半小时，然后按表1加入不同量的受试药液(第6管不加供试品作为空白对照管，第7管仍加供试品，并用蒸馏水代替生理盐水作为阳性对照管)，摇匀后，置37℃水浴中。开始每隔15分钟观察一次，1小时后，每隔一小时观察一次，连续观察4小时。2小时每第3管不产生溶血作用的药物认为科可供注射用。结果见表1。凝血、凝集的判断标准见表2。

表1 注射用伏立康唑磷酸酯的体外溶血试验

注：“-”表示4小时内无溶血现象；“+”表示15分钟即完全溶血。

表2 红细胞溶血、凝集的判断标准

完全溶血	溶液澄明，红色，管底无细胞残留

部分溶血	溶液澄明，红色或棕色，底部有少量红细胞残留
		无溶血	红细胞全部下沉，上层液体无色透明
凝集	溶液中有棕红色或红棕色絮状沉淀，经振摇后不能分散

结论注射用注射用伏立康唑磷酸酯体外对家兔红细胞无溶血及致凝集作用。

实施例9:注射用伏立康唑磷酸酯过敏性试验

方法和结果

取豚鼠18只，随机分为生理盐水对照组、4％新鲜蛋清生理盐水阳性对照组和注射用伏立康唑磷酸酯灭菌注射用水组，每组6只。各组豚鼠隔日腹腔注射所试溶液0.5ml,连续3次。然后每组各取3只豚鼠分别置于首次给药后的第14天和21天后脚掌外侧静脉或前肢头静脉注射1ml所试溶液攻击。观察给药后30分钟内豚鼠的反应，并按表3所列反应分级。试验结果见表4。

试验结果显示：豚鼠于第14天以注射用伏立康唑磷酸酯灭菌注射用水溶液攻击后，2只豚鼠出现轻微的颤抖反应，其中1只豚鼠出现呕吐反应，另外1只豚鼠无明显反应；第14天以灭菌生理盐水攻击后豚鼠均无明显反应。第21天以注射用伏立康唑磷酸酯灭菌注射用水溶液和灭菌生理盐水攻击后豚鼠均出现轻微的颤抖反应。第14、21天以蛋清生理盐水攻击后，豚鼠均出现呼吸困难、痉挛、抽搐，最后死亡。

表3 豚鼠过敏反应级数

反应级数	反应症状
		0	无明显反应
1	只有轻微抓鼻、颤抖或竖毛
		2	有几次咳嗷，有抓鼻、颤抖或竖毛
3	多次或连续咳嗽，伴游呼吸困难或痉挛、抽搐等
		4	痘挛、抽搐、大小便失禁、休克、死亡

注：反应级数≥2时过敏试验不及格,反应级数<2时过敏反应合格。

表4 注射用伏立康唑磷酸酯的过敏性试验结果

结论注射用伏立康唑磷酸酯对豚鼠的全身过敏性试验合格。

实施例10：注射用伏立康唑磷酸酯血管刺激性试验

方法和结果

取健康无伤家兔3只，按无菌操作方法每只家兔一侧耳缘静脉注射注射用伏立康唑磷酸酯灭菌注射用水溶液，另一侧耳缘静脉注射等体积的灭菌生理盐水作为对照，给药体积为2ml/kg(相当于临床给药剂量)，静脉推注速度为1ml/分钟，连续3天，每天1次。给药期间每次给药前观察耳缘静脉及周围组织有无静脉淤血、出血、水肿和坏死等现象，然后颈动脉放血处死家兔，从耳根部剪下兔耳，用10％福尔马林固定，进行病理切片检查，观察耳缘静脉内皮细胞是否变性及坏死、管腔内有无充血或血栓形成、管壁及周围组织有无炎细胞浸润等变化。

结果显示：兔耳缘静脉连续3天静脉注射用伏立康唑磷酸酯灭菌注射用水溶液和灭菌生理盐水后，给药期间和末次给药24小时后，肉眼观察兔耳缘及周围组织除注射部位有轻度出血外，其它部位未见明显病理改变。

结论注射用伏立康唑磷酸酯连续3天静脉注射对家兔耳缘静脉无明显的刺激作用。

Claims (3)

1.一种注射用伏立康唑磷酸酯或其药用盐的组合物，其特征在于组合物由伏立康唑磷酸酯或其药用盐、赋形剂或其不加赋形剂及调pH为7.8～11的pH调节剂制备而成，所述赋形剂为甘露醇、右旋糖酐。

2.根据权利要求1所述的注射用伏立康唑磷酸酯或其药用盐的组合物的制备方法，其特征在于具体步骤如下：在配液容器中加入5%～98%的注射用水，加入准确处方量的90%～110%伏立康唑磷酸酯或其药用盐，加或不加赋形剂，搅拌下慢慢滴加pH调节剂，调pH到7.8～11，补加水至全量，然后加入0.01%～1.0%（W/V）的活性炭，搅拌15～60分钟，砂滤棒粗滤脱炭，再用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度合格，测定中间体含量后定装量并分装于西林瓶中，加半塞，样品经冷冻干燥，控制水分在0.1%～8.0%，压塞，轧盖。

3.根据权利要求1所述的注射用伏立康唑磷酸酯或其药用盐的组合物，其特征在于所述药用盐为伏立康唑磷酸酯二钠盐、伏立康唑磷酸酯二钾盐、伏立康唑磷酸酯氨基酸盐。