CN107652325A - 伏立康唑磷酸酯二钠的无定型晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种无定型伏立康唑磷酸酯二钠晶型，这种无定型伏立康唑磷酸酯二钠的化学纯度与晶型纯度均大于98%；同时本发明也公开了无定型伏立康唑磷酸酯二钠的制备方法；进一步公开了含有无定型伏立康唑磷酸酯二钠的药物组合物，以及该组合物在制备治疗真菌感染中的应用。
Description
技术领域
本发明属于药物晶型技术领域，涉及发现了一种无定型伏立康唑磷酸酯二钠的新晶型；更具体地说是一种无定型伏立康唑磷酸酯二钠及其制备方法与药物组合物。
背景技术
伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药其适应症如下：治疗侵袭性曲霉病，治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌），治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的可能威胁生命的感染。伏立康唑磷酸酯是伏立康唑的前体药物，在体内能迅速水解为伏立康唑而起效，由于伏立康唑水溶性极小，为了增溶注射用伏立康唑采用羟丙基β-环糊精包裹的方法，然而这样增加了副反应的发生率。羟丙基β-环糊精是近年来出现的一种新型辅料，由于该辅料对多种难溶性药物都有较好的增溶作用，因而国内对这种辅料的使用有快速增加的趋势，但到目前为止我们对它的安全性了解并不深入。文献报道该辅料有一定的溶血性、肾毒性和致癌性，而且还可能存在更严重的毒副作用尚不为我们所知，因而其使用更宜慎重。国外仅有少数几个特殊适应症的上市制剂（如治疗重症感染、肿瘤的药物）使用了羟丙基β-环糊精，说明国外对它的安全性也没有足够的把握。在这种情况下，应对该种辅料进行继续深入的研究和观察，进一步暴露其可能存在的毒副作用，而不应作为一种常规的辅料广泛应用于注射剂中。静脉注射羟丙基β－环糊精的不良反应主要集中表现为肾毒性和溶血性，主要与该辅料的已知杂质β－环糊精有关，此杂质首先引起肾小管远端空泡样病变，随后在表皮细胞内出现巨大的溶酶体和明显的针状结晶体，现推测该结晶体很有可能是环糊精与胆固醇或脂蛋白的复合物。进而出现细胞器的显著性变化，诸如线粒体肿胀变形、高尔基体和滑面内质网基底部的细胞出现细胞间紧密连接不可逆的断裂，这种结果直接导致肾功能的减退甚至丧失。
伏立康唑的临床应用中的毒副作用较大，根据这一特点我们对其结构进行修饰，制备出伏立康唑磷酸酯二钠，在临床应用中降低毒副作用，安全性更高。
经文献检索， CN103524560 A的专利申请公开了伏立康唑磷酸酯二钠晶型及其制备方法。目前，尚未见有关无定型伏立康唑磷酸酯二钠的文献报道。
本发明人在实验中意外的发现了无定型伏立康唑磷酸酯二钠，其不同于己知公开其他晶型，从而完成了本发明。
发明内容
本发明的一个目的在于提供了无定型伏立康唑磷酸酯二钠晶型物质存在的状态。
本发明的另一个目的在于提供了无定型伏立康唑磷酸酯二钠晶型固体物质的制备方法。
本发明的还一个目的在于提供了含有无定型伏立康唑磷酸酯二钠晶型的药物组合物。
为实现上述目的，本发明公开了如下的技术内容：
一种无定型伏立康唑磷酸酯二钠新晶型，其特征在于，其化学纯度与晶型纯度均大于98%，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值(。)、晶面间距d值(Å)、衍射峰相对强度峰高值I/I0(%)具有如图1、图2、图3、图4、图5、图6、图7、图8、图9、图10表示的特征；
本发明进一步公开了伏立康唑磷酸酯二钠无定型的制备方法，主要是采用一下两种方法制备
1、热溶冷析的方法
取伏立康唑磷酸酯二钠，用溶剂A与溶剂B以一定比例混合后60℃加热溶解，过滤，30～-20℃冷冻搅拌或静置析晶，过滤，20～30℃鼓风干燥，得伏立康唑磷酸酯二钠无定型晶型。
上述所述的无定型伏立康唑磷酸酯二钠水分为20%～30%；
上述所述的溶剂A包括甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水；
上述所述的溶剂B包括异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、乙腈、乙酸甲酯、甲酸乙酯、丁酮、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯、环己烷、正己烷、石油醚、乙醚；
上述所述的溶剂A与溶剂B的比例为0.1～5：9.9～5。
上述所述的溶剂A与溶剂B的混合溶剂用量为伏立康唑磷酸酯二钠的2-100倍。
2、冷冻干燥方法
使用溶剂将伏立康唑磷酸酯二钠溶解，-40～-60℃冷冻干燥4-10小时，再在-20～30℃减压干燥，得伏立康唑磷酸酯二钠无定型晶型。
上述所述的无定型伏立康唑磷酸酯二钠水分为1%～10%；
本发明进一步公开了含有治疗有效量的无定型伏立康唑磷酸酯二钠新晶型和药学上可接受的一种或多种药用赋形剂的组合物。主要为片剂、胶囊、注射液或冻干粉针。其中组合物含有5～1000mg无定型伏立康唑磷酸酯二钠。
本发明按如下条件进一步考察了无定型伏立康唑磷酸酯二钠的稳定性，其试验结果见表1。
1、光照试验：将本品铺于扁形称量瓶中，开盖，置于45001x±5001x照度下，分别于5d、l0d取样，考察外观、有关物质、含量、晶型的变化。
2、高温试验：将本品铺于扁形称量瓶中，开盖，置于40℃恒温箱中，分别于5d、10d取样，考察外观、有关物质、含量、晶型的变化。
3、高湿试验：将本品铺于扁形称量瓶中，开盖，置于RH75%±5%（含饱和NaCl
水溶液）的干燥器内，分别于5d、10d取样，考察外观、有关物质、含量、晶型的变化。
表1无定型伏立康唑磷酸酯二钠的稳定性试验结果
试验结果：经光照、高温、高湿试验表明，样品的外观、有关物质、含量及晶型与0d样品比较除高温条件各项有变化外，其他条件无明显变化。
无定型伏立康唑磷酸酯二钠的溶解性特征：
按照“2015版中国药典凡例”中关于溶解度的规定进行本品溶解度测定试验，得到如下结果：
无定型伏立康唑磷酸酯二钠在水中易溶（lg样品能在大于1mL小于10ml水中溶解）；在乙醇中溶解（lg样品能在10-30mL乙醇中溶解）；在丙酮中几乎不溶（lg样品能在1000-10000mL丙酮中溶解）；
无定型伏立康唑磷酸酯二钠的晶型成分、给药剂量及药物制剂组合物特征：
本发明还提供一种药物组合物，该组合物含有药理学上有效量的无定型伏立康唑磷酸酯二钠和药理学上可接受的赋形剂。一般的组合物经口给药，但也可以其他形式如直肠、鼻、局部（包括眼睛、口腔和舌下）、阴道和胃肋外（包括皮下、肌肉、静脉内、皮内、鞘内和硬脑膜外）给药。
本发明所述的赋形剂包括：稀释剂、填充剂（如甘露醇、葡聚糖、葡萄糖、果糖、乳糖、聚乙二醇）、粘合剂（淀粉、微晶纤维素）、崩解剂（如羧甲基纤维素、低取代的羟丙基纤维素）、润滑剂（如滑石粉、硬脂酸镁）、湿润剂（如丙二醇、乙醇）、稳定剂(EDTA-2Na、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、乙醇胺、碳酸氢钠、烟酰胺)等等。可接受的口服固体制剂有：普通片剂、分散片、缓控释、肠溶片、颗粒、胶囊、滴丸、散剂等等；口服液体制剂有口服液、乳剂；注射剂有：小水针、输液、冻干粉针等等。一般制剂可含5-1000mg，优选l0-800mg，更加优选为l00-800mg的无定型伏立康唑磷酸酯二钠。优选组合物为含有50-400mg无定型伏立康唑磷酸酯二钠的冻干粉针。也可以是含有50-800mg无定型伏立康唑磷酸酯二钠的片剂或胶囊。上述辅料可以是常用剂量，以常用配比与无定型伏立康唑磷酸酯二钠混合，当无定型伏立康唑磷酸酯二钠用量确定后，各药用辅料之间的配比可以根据需要适当调节。
附图说明
图1为无定型伏立康唑磷酸酯二钠的粉末X射线衍射图谱；
图2为无定型伏立康唑磷酸酯二钠的粉末X射线衍射图谱；
图3为无定型伏立康唑磷酸酯二钠的粉末X射线衍射图谱；
图4为无定型伏立康唑磷酸酯二钠的粉末X射线衍射图谱；
图5为无定型伏立康唑磷酸酯二钠的粉末X射线衍射图谱；
图6为无定型伏立康唑磷酸酯二钠的粉末X射线衍射图谱；
图7为无定型伏立康唑磷酸酯二钠的粉末X射线衍射图谱；
图8为无定型伏立康唑磷酸酯二钠的粉末X射线衍射图谱；
图9为无定型伏立康唑磷酸酯二钠的粉末X射线衍射图谱；
图10为无定型伏立康唑磷酸酯二钠的粉末X射线衍射图谱。
具体实施方式
为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。
实施例1无定型伏立康唑磷酸酯二钠的制备
取伏立康唑磷酸酯二钠10g，加入乙醇：异丙醇（1:9）70ml 60℃加热溶解，过滤， -20℃冷冻静置析晶，过滤，20～30℃鼓风干燥，得伏立康唑磷酸酯二钠无定型晶型，水分24.8%，粉末X射线衍射图谱见图1。
实施例2无定型伏立康唑磷酸酯二钠的制备
取伏立康唑磷酸酯二钠10g，加入N，N-二甲基甲酰胺：异丙醇（1:9）100ml 60℃加热溶解，过滤， 0℃搅拌析晶，过滤，20～30℃鼓风干燥，得伏立康唑磷酸酯二钠无定型晶型，水分20.1%，粉末X射线衍射图谱见图2。
实施例3无定型伏立康唑磷酸酯二钠的制备
取伏立康唑磷酸酯二钠10g，加入乙醇：乙酸乙酯（1:5）50ml 60℃加热溶解，过滤， -20℃冷冻搅拌析晶，过滤，20～30℃鼓风干燥，得伏立康唑磷酸酯二钠无定型晶型，水分25.1%，粉末X射线衍射图谱见图3。
实施例4无定型伏立康唑磷酸酯二钠的制备
取伏立康唑磷酸酯二钠10g，加入甲醇：乙酸乙酯（3:7）40ml 60℃加热溶解，过滤， -20℃冷冻静置析晶，过滤，20～30℃鼓风干燥，得伏立康唑磷酸酯二钠无定型晶型，水分29.5%，粉末X射线衍射图谱见图4。
实施例5无定型伏立康唑磷酸酯二钠的制备
取伏立康唑磷酸酯二钠10g，加入乙醇：丙酮（1:9）60ml 60℃加热溶解，过滤， -20℃冷冻静置析晶，过滤，20～30℃鼓风干燥，得伏立康唑磷酸酯二钠无定型晶型，水分22.9%，粉末X射线衍射图谱见图5。
实施例6无定型伏立康唑磷酸酯二钠的制备
取伏立康唑磷酸酯二钠10g，加入甲醇：异丙醇（1:4）60ml 60℃加热溶解，过滤， 0℃冷冻静置析晶，过滤，20～30℃鼓风干燥，得伏立康唑磷酸酯二钠无定型晶型，水分25.7%，粉末X射线衍射图谱见图6。
实施例7无定型伏立康唑磷酸酯二钠的制备
取伏立康唑磷酸酯二钠10g，加入水：异丙醇（1:9）80ml 60℃加热溶解，过滤， -20℃冷冻静置析晶，过滤，20～30℃鼓风干燥，得伏立康唑磷酸酯二钠无定型晶型，水分24.2%，粉末X射线衍射图谱见图7。
实施例8无定型伏立康唑磷酸酯二钠的制备
取伏立康唑磷酸酯二钠10g，加入二甲基甲酰胺：乙酸乙酯（2:3）50ml 60℃加热溶解，过滤， -20℃冷冻搅拌析晶，过滤，20～30℃鼓风干燥，得伏立康唑磷酸酯二钠无定型晶型，水分26.3%，粉末X射线衍射图谱见图8。
实施例9无定型伏立康唑磷酸酯二钠的制备
取伏立康唑磷酸酯二钠10g，加入甲醇：丙酮（1:4）50ml 60℃加热溶解，过滤， -20℃冷冻静置析晶，过滤，20～30℃鼓风干燥，得伏立康唑磷酸酯二钠无定型晶型，水分25.4%，粉末X射线衍射图谱见图9。
实施例10无定型伏立康唑磷酸酯二钠的制备
取伏立康唑磷酸酯二钠10g，加入乙醇：异丙醚（1:9）100ml 60℃加热溶解，过滤， -20℃冷冻静置析晶，过滤，20～30℃鼓风干燥，得伏立康唑磷酸酯二钠无定型晶型，水分24.3%。
实施例11无定型伏立康唑磷酸酯二钠的制备
取伏立康唑磷酸酯二钠10g，加入甲醇：异丙醚（1:9）100ml 60℃加热溶解，过滤， -20℃冷冻静置析晶，过滤，20～30℃鼓风干燥，得伏立康唑磷酸酯二钠无定型晶型，水分25.5%。
实施例12无定型伏立康唑磷酸酯二钠的制备
取伏立康唑磷酸酯二钠10g，加入乙醇：环己烷（1:9）200ml 60℃加热溶解，过滤， -20℃冷冻静置析晶，过滤，20～30℃鼓风干燥，得伏立康唑磷酸酯二钠无定型晶型，水分24.8%。
实施例13无定型伏立康唑磷酸酯二钠的制备
取伏立康唑磷酸酯二钠10g，加入二甲基亚砜：异丙醇（1:9）80ml 60℃加热溶解，过滤，-20℃冷冻静置析晶，过滤，20～30℃鼓风干燥，得伏立康唑磷酸酯二钠无定型晶型，水分26.8%。
实施例14无定型伏立康唑磷酸酯二钠的制备
取伏立康唑磷酸酯二钠10g，加入乙醇：丁酮（1:9）80ml 60℃加热溶解，过滤， -20℃冷冻静置析晶，过滤，20～30℃鼓风干燥，得伏立康唑磷酸酯二钠无定型晶型，水分22.7%。
实施例15无定型伏立康唑磷酸酯二钠的制备
取伏立康唑磷酸酯二钠10g，加入甲醇：乙腈（1:9）80ml 60℃加热溶解，过滤， -20℃冷冻静置析晶，过滤，20～30℃鼓风干燥，得伏立康唑磷酸酯二钠无定型晶型，水分24.9%。
实施例16无定型伏立康唑磷酸酯二钠的制备
取伏立康唑磷酸酯二钠10g，加入乙醇：二氯甲烷（1:4）150ml 60℃加热溶解，过滤， -20℃冷冻静置析晶，过滤，20～30℃鼓风干燥，得伏立康唑磷酸酯二钠无定型晶型，水分25.3%。
实施例17无定型伏立康唑磷酸酯二钠的制备
取伏立康唑磷酸酯二钠10g，加入二甲基甲酰胺：正己烷（1:9）120ml 60℃加热溶解，过滤， -20℃冷冻静置析晶，过滤，20～30℃鼓风干燥，得伏立康唑磷酸酯二钠无定型晶型，水分24.9%。
实施例18无定型伏立康唑磷酸酯二钠的制备
取伏立康唑磷酸酯二钠10g，加入二甲基亚砜：石油醚（1:9）200ml 60℃加热溶解，过滤， -20℃冷冻静置析晶，过滤，20～30℃鼓风干燥，得伏立康唑磷酸酯二钠无定型晶型，水分25.0%。
实施例19无定型伏立康唑磷酸酯二钠的制备
取伏立康唑磷酸酯二钠10g，加入乙醇：乙酸甲酯（1:9）100ml 60℃加热溶解，过滤， -20℃冷冻静置析晶，过滤，20～30℃鼓风干燥，得伏立康唑磷酸酯二钠无定型晶型，水分26.8%。
实施例20无定型伏立康唑磷酸酯二钠的制备
取伏立康唑磷酸酯二钠10g，加入乙醇：甲酸乙酯（1:4）150ml 60℃加热溶解，过滤， -20℃冷冻静置析晶，过滤，20～30℃鼓风干燥，得伏立康唑磷酸酯二钠无定型晶型，水分25.7%。
实施例21无定型伏立康唑磷酸酯二钠的制备
取伏立康唑磷酸酯二钠10g，加入乙醇：甲基叔丁基醚（2:3）200ml 60℃加热溶解，过滤， -20℃冷冻静置析晶，过滤，20～30℃鼓风干燥，得伏立康唑磷酸酯二钠无定型晶型，水分24.7%。
实施例22无定型伏立康唑磷酸酯二钠的制备
取l0g伏立康唑磷酸酯二钠用水20ml溶解，溶解后置冷冻干燥机中设定冷冻温度-50℃冷冻5h，然后以每小时10℃升温至-20℃干燥18h，在升温至20℃干燥10h，得白色无定型伏立康唑磷酸酯二钠细粉10.2g，水分1.8%，粉末X射线衍射图谱见图10所示。
实施例23无定型伏立康唑磷酸酯二钠的制备
取l0g伏立康唑磷酸酯二钠用水20ml溶解，溶解后置冷冻干燥机中设定冷冻温度-50℃冷冻5h，然后以每小时10℃升温至-20℃干燥20h，在升温至20℃干燥15h，得白色无定型伏立康唑磷酸酯二钠细粉10.4g，水分8.2%，粉末X射线衍射图谱见图10所示。
Claims (10)
1.一种无定型伏立康唑磷酸酯二钠，其特征在于，该固体经X-射线粉末衍射检测是以无定型的形式存在。
2.根据权利要求1所述的无定型伏立康唑磷酸酯二钠的制备方法，其特征在于按以下两种方法制备：
一、热溶冷析的方法
取伏立康唑磷酸酯二钠，用溶剂A与溶剂B以一定比例混合后60℃加热溶解，过滤，30～-20℃冷冻搅拌或静置析晶，过滤，20～30℃鼓风干燥，得伏立康唑磷酸酯二钠无定型晶型；
二、冷冻干燥方法
使用溶剂将伏立康唑磷酸酯二钠溶解，-40～-60℃冷冻4-10小时，再在-20～30℃减压干燥，得伏立康唑磷酸酯二钠无定型晶型。
3.根据权利要求2所述的的制备方法，其特征在于热溶冷析法中所述的溶剂A包括甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水。
4.根据权利要求2所述的的制备方法，其特征在于热溶冷析法中所述的溶剂B包括异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、乙腈、乙酸甲酯、甲酸乙酯、丁酮、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯、环己烷、正己烷、石油醚、乙醚。
5.根据权利要求2所述的的制备方法，其特征在于热溶冷析法中所述的溶剂A与溶剂B的比例为0.1～5：9.9～5。
6.根据权利要求2所述的的制备方法，其特征在于热溶冷析法中所述的溶剂A与溶剂B的混合溶剂用量为伏立康唑磷酸酯二钠的2-100倍。
7.根据权利要求2所述的的制备方法，其特征在于冷冻干燥法中所述的溶剂包括水、甲醇、乙醇的一种或几种。
8.根据权利要求2所述的的制备方法，其特征在于热溶冷析法制备的无定型伏立康唑磷酸酯二钠水分为20%～30%。
9.根据权利要求2所述的的制备方法，其特征在于冷冻干燥法制备的无定型伏立康唑磷酸酯二钠水分为1%～10%。
10.一种含有伏立康唑磷酸酯二钠无定型的组合物，其特征在于，该组合物用在治疗真菌感染中的应用。
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2016
- 2016-07-25 CN CN201610588871.9A patent/CN107652325A/zh not_active Withdrawn
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