CN102030799A - 环黄芪醇-6-O-β-D葡萄糖苷一水合物及其晶体 - Google Patents
环黄芪醇-6-O-β-D葡萄糖苷一水合物及其晶体 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了环黄芪醇-6-O-β-D葡萄糖苷一水合物及其晶体，以及环黄芪醇-6-O-β-D葡萄糖苷一水合物及其结晶的制备方法和药物组合物。本发明经研究发现，所制得含有结晶水的环黄芪醇6-O-β-D-葡萄糖苷水合物为白色结晶性粉末，能稳定地存在，便于储藏、运输以及药物制剂的制备。含结晶水的环黄芪醇6-O-β-D-葡萄糖苷更易溶解于水和醇系溶剂，而且具有良好的室温储藏稳定性和较低的吸湿性，便于制备直接溶解和吸收的制剂。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及环黄芪醇-6-O-β-D葡萄糖苷一水合物及其晶体，以及环黄芪醇-6-O-β-D葡萄糖苷一水合物及其晶体的制备方法和药物组合物。
背景技术
环黄芪醇类三萜皂苷成分是常用中药黄芪(Astragalus membranaceus Beg.)中的主要生物活性成分，其具有调节免疫、强心、抗心脑缺血损伤、保肝、抗炎、抗病毒以及改善肾脏、胰岛损伤等诸多药理作用。Isao Kitagawa等于1983年首次报道(Chem.Pharm.Bull.319(2)，698-708，1983)了环黄芪醇6-O-β-D-葡萄糖苷(英文简称CMG)的结构(见以下结构式)，它是在黄芪甲苷结构研究过程中得到的副产物。国际发明专利申请PCT/US2004/020277和中国发明专利申请CN1809364A中公开了以温和酸水解黄芪甲苷制备CMG的方法。
但是，环黄芪醇6-O-β-D-葡萄糖苷的无定型粉末和无水物储存过程中易吸潮，水分含量不恒定，不能保证制剂的准确投料量，而且无定型粉末不易溶于制剂用溶媒，需经加热、超声等处理，给制剂工艺过程带来不便。因此需要开发环黄芪醇6-O-β-D-葡萄糖苷的稳定形式，以便于将其应用于制药生产中。
发明内容
因此，本发明的目的是提供稳定形式的环黄芪醇-6-O-β-D葡萄糖苷，以克服环黄芪醇-6-O-β-D葡萄糖苷易于吸潮、不易保存和稳定性差的问题。
本发明提供了环黄芪醇-6-O-β-D葡萄糖苷一水合物，其具有以下式(I)所示的结构：
本发明还提供了一种环黄芪醇-6-O-β-D葡萄糖苷一水合物晶体(即I型晶体)，该晶体的晶胞参数为α＝90°，β＝90°，γ＝90°，a＝6.5214(13)
b＝16.524(3)
c＝33.098(7)
空间群为P2(1)。该晶体为正交晶系，晶胞体积为V＝3566.6(12)晶胞内分子数Z＝4。该晶体的密度为1.249mg/m3，晶体大小为0.24×0.04×0.04mm。其使用Cu-Ka辐射，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱在约5.24、约5.88、约9.52、约10.58、约11.84、约13.68、约14.28、约14.66、约15.02、约15.38、约15.60、约15.92、约16.16、约16.50、约16.80、约17.12和约17.96有衍射峰。其使用Cu-Ka辐射，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
本发明还提供了另一种环黄芪醇-6-O-β-D葡萄糖苷一水合物晶体(即II型晶体)，其使用Cu-Ka辐射，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱在约3.88、约4.96、约6.04、约7.86、约8.10、约9.46、约10.42、约11.82、约12.20、约12.94、约13.62、约13.96、约14.64、约15.58、约16.22、约17.12、约17.60和约17.92有衍射峰。其使用Cu-Ka辐射，以2θ角表示的该晶体的X-射线粉末衍射图谱如图4所示。
本发明还提供了另一种环黄芪醇-6-O-β-D葡萄糖苷一水合物晶体(即III型晶体)，其使用Cu-Ka辐射，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱在约5.02、约8.42、约8.90、约12.04、约14.24、约15.18、约15.96、约16.64、约17.16和约17.64有衍射峰。其使用Cu-Ka辐射，以2θ角表示的该晶体的X-射线粉末衍射图谱如图5所示。
上述I型晶体的制备方法包括以下步骤：
(1)将环黄芪醇6-O-β-D-葡萄糖苷粗品溶解于C1-4脂肪醇或其水溶液中；
(2)在搅拌下，向溶液加入乙酸乙酯至溶液中C1-4脂肪醇与乙酸乙酯的体积比为1∶5-30，优选为1∶6-20，室温或4-10℃下析晶，过滤；
(3)晶体在室温下自然干燥，或者在40-120℃下常压或真空干燥4-72小时。
上述II型晶体的制备方法包括以下步骤：
(1)将环黄芪醇6-O-β-D-葡萄糖苷粗品溶解于C1-4脂肪醇或其水溶液中；
(2)在搅拌下，向溶液加水至溶液中含5-50％体积，优选为5-30％体积的C1-4脂肪醇，室温或4-10℃下析晶，过滤；
(3)晶体在室温下自然干燥，或者在40-120℃下常压或真空干燥4-48小时。
上述III型晶体的制备方法包括以下步骤：
(1)将环黄芪醇6-O-β-D-葡萄糖苷粗品溶解于溶剂中，该溶剂选自甲醇、无水乙醇、丙酮和乙腈中的一种或多种；
(2)室温下静置溶液，析晶，过滤；
(3)晶体在室温下自然干燥，或者在40-120℃下常压或真空干燥4-48小时。
在上述I型和II型晶体的制备方法中，所述C1-4脂肪醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇和正丁醇中的一种或多种；所述C1-4脂肪醇水溶液的醇浓度为60-100％体积，优选为70-100％体积。
将制得的环黄芪醇6-O-β-D-葡萄糖苷晶体研细后，在120-140℃下采用氯化钙或无氧化二磷减压干燥12-24小时制得无水环黄芪醇6-O-β-D-葡萄糖苷晶体。
本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含有效量的上述环黄芪醇6-O-β-D-葡萄糖苷一水合物和药学上可接受的辅料，其中药学上可接受的辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂和溶剂中的一种或多种。
本发明还提供了另一种药物组合物，该药物组合物包含有效量的上述环黄芪醇6-O-β-D-葡萄糖苷一水合物晶体和药学上可接受的辅料，其中药学上可接受的辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂和溶剂中的一种或多种。
所述稀释剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、低分子右旋糖苷、高岭土、氯化钠和甘露醇中的一种或多种；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、硼酸、氯化钠、油酸钠、DL-亮氨酸、月桂醇硫酸钠、聚乙二醇4000-6000和泊洛沙姆中的一种或多种；所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、明胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、茄替胶和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；所述崩解剂包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉钠、泡腾混合物即碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述稳定剂包括但不限于多糖，如金合欢胶、琼脂、藻酸、瓜耳胶、黄芪胶、丙烯酸酯树脂、纤维素醚和羧甲基甲壳酯中的一种或多种；所述溶剂包括但不限于林格式溶液、水、磷酸盐缓冲液和平衡的盐溶液中的一种或多种。药物组合物中的活性成份与辅料成份的比例可以根据制剂的不同而不同，活性成份的剂量可以为0.01mg/kg-50mg/kg，根据治疗的目的和对象的不同，剂量不同。
上述药物组合物可以为固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂、膜剂或气雾剂等形式，其中所述固体口服剂制剂优选为普通片剂、分散片、缓控释片、肠溶片、颗粒、胶囊、滴丸或散剂；所述液体口服制剂优选为口服液或乳剂；所述注射剂优选为小水针、输液或冻干粉针剂。
当上述药物组合物为小水针剂时，该药物组合物除注射用水外，优选还含有适当比例的一种或多种选自葡萄糖、氯化钠、山梨醇和磷酸盐的药用辅料，一种或多种选自乙醇、甘油和丙二醇的有机溶剂，或注射用PEG和/或羟丙基-β-环糊精助溶剂。当上述药物组合物为输液时，除注射用水外，该药物组合物优选还含有根据需要添加的葡萄糖、氯化钠和/或等渗剂。当本发明药物组合物为冻干粉针剂时，该药物组合物优选还含有适当比例的冻干支持剂，优选地，该冻干支持剂选自甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、右旋糖苷、蔗糖、乳糖、水解明胶、羟丙基-β-环糊精、磺丁醚环糊精、泊洛沙姆和聚乙二醇中的一种或多种。
本发明经研究发现，所制得含有结晶水的环黄芪醇6-O-β-D-葡萄糖苷水合物为白色结晶性粉末，能稳定地存在，便于储藏、运输以及药物制剂的制备。无水的环黄芪醇6-O-β-D-葡萄糖苷易吸潮，不易保存，含结晶水的环黄芪醇6-O-β-D-葡萄糖苷更易溶解于水和醇系溶剂，而且具有良好的室温储藏稳定性和较低的吸湿性，便于制备直接溶解和吸收的制剂。
附图说明
图1是CMG一水合物I型晶体的X-射线单晶衍射立体结构投影图。
图2是CMG一水合物I型晶体的X-射线单晶衍射晶胞内分子沿α轴方向的投影图。
图3是本发明I型晶体使用Cu-Ka辐射，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱。
图4是本发明II型晶体使用Cu-Ka辐射，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱
图5是本发明III型晶体使用Cu-Ka辐射，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明，以帮助本领域的技术人员更全面地理解本发明，但不以此作为对本发明的限制。在本发明范围内的适当变化，均落在本发明的保护范围内。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法通常按照常规条件，或按照厂商所建议的条件。
除非另外说明，本文中的“CMG”是指环黄芪醇-6-O-β-D葡萄糖苷的英文简称。
实施例1
CMG 5g，用50ml 70％(体积)乙醇水溶液加热溶解，趁热过滤，滤液在搅拌下加乙酸乙酯至溶液中乙酸乙酯与乙醇体积比为10∶1，室温放置24小时，析出白色针状结晶，过滤。105℃下真空干燥24小时，红外干燥器中干燥1小时，得CMG一水合物I型单晶，其衍射立体结构投影图见图1，
其单晶衍射晶胞内分子沿α轴方向的投影图见图2。将单晶碾成粉末，进行CMG一水合物I型晶体的粉末衍射，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱见图3，表1显示了CMG一水合物分子I型晶体的X-射线单晶衍射原子坐标参数及等价温度因子。表2显示了CMG一水合物分子I型晶体的X-射线单晶衍射成键原子间的键长及键角。表3显示了I型CMG一水合物晶体的粉末衍射图谱的其它参数。通过CMG一水合物的单晶衍射可以看出该晶体为正交晶系，晶胞体积为V＝3566.6(12)
晶胞内分子数Z＝4。晶体的密度为1.249mg/m3，晶体大小为0.24×0.04×0.04mm。
表1
表2
从上表可以得出待测物的分子式为C36H62O11，由此可见，待测物是CMG的一水合物。
表3
| 序号 | 2θ | 峰宽度 | d-值 | 峰强 | I/I0 |
| 1 | 5.240 | 0.212 | 16.8509 | 12780 | 49 |
| 2 | 5.880 | 0.282 | 15.0181 | 2979 | 11 |
| 3 | 9.520 | 0.212 | 9.2825 | 8953 | 34 |
| 4 | 10.580 | 0.188 | 8.3547 | 17392 | 66 |
| 5 | 11.840 | 0.188 | 7.4683 | 5597 | 21 |
| 6 | 13.680 | 0.188 | 6.4677 | 3916 | 15 |
| 7 | 14.280 | 0.188 | 6.1972 | 20584 | 78 |
| 8 | 14.660 | 0.188 | 6.0374 | 26237 | 100 |
| 9 | 15.020 | 0.118 | 5.8935 | 8253 | 31 |
| 10 | 15.380 | 0.188 | 5.7564 | 13799 | 53 |
| 11 | 15.600 | 0.118 | 5.6757 | 9807 | 37 |
| 12 | 15.920 | 0.165 | 5.5623 | 9057 | 35 |
| 13 | 16.160 | 0.141 | 5.4803 | 8545 | 33 |
| 14 | 16.500 | 0.188 | 5.3681 | 14427 | 55 |
| 15 | 16.800 | 0.188 | 5.2729 | 17269 | 66 |
| 16 | 17.120 | 0.212 | 5.1751 | 8088 | 31 |
| 17 | 17.960 | 0.212 | 4.9349 | 8077 | 31 |
| 18 | 18.920 | 0.188 | 4.6866 | 6265 | 24 |
| 19 | 19.180 | 0.188 | 4.6236 | 4923 | 19 |
| 20 | 20.220 | 0.282 | 4.3881 | 4763 | 18 |
| 21 | 20.920 | 0.235 | 4.2428 | 3166 | 12 |
| 22 | 21.520 | 0.212 | 4.1259 | 3828 | 15 |
| 23 | 22.000 | 0.212 | 4.0369 | 4861 | 19 |
| 24 | 22.800 | 0.212 | 3.8971 | 3195 | 12 |
| 25 | 23.580 | 0.165 | 3.7699 | 3055 | 12 |
| 26 | 23.900 | 0.188 | 3.7201 | 3717 | 14 |
| 27 | 24.640 | 0.235 | 3.6100 | 3251 | 12 |
| 28 | 25.220 | 0.165 | 3.5283 | 2908 | 11 |
| 29 | 25.880 | 0.282 | 3.4398 | 2989 | 11 |
| 30 | 26.380 | 0.212 | 3.375 | 3574 | 14 |
| 31 | 26.820 | 0.259 | 3.3214 | 4214 | 16 |
| 32 | 28.180 | 0.306 | 3.1641 | 3024 | 12 |
| 33 | 28.940 | 0.141 | 3.0827 | 2819 | 11 |
| 34 | 29.720 | 0.306 | 3.0035 | 2638 | 10 |
| 35 | 30.100 | 0.282 | 2.9665 | 2947 | 1I |
| 36 | 31.340 | 0.188 | 2.8519 | 2701 | 10 |
| 37 | 34.460 | 0.306 | 2.6005 | 2254 | 9 |
| 38 | 35.640 | 0.259 | 2.5170 | 2208 | 8 |
| 39 | 38.280 | 0.188 | 2.3493 | 2159 | 8 |
| 40 | 39.460 | 0.212 | 2.2817 | 2855 | 11 |
| 41 | 42.200 | 0.212 | 2.1397 | 1779 | 7 |
| 42 | 43.600 | 0.329 | 2.0742 | 1819 | 7 |
| 43 | 44.900 | 0.235 | 2.0171 | 1690 | 6 |
实施例2
CMG 5g，用100ml 80％(体积)乙醇水溶液加热溶解，趁热过滤，滤液在搅拌下加乙酸乙酯至溶液中乙酸乙酯与乙醇的体积比为8∶1，室温放置36小时，析出白色针状结晶，过滤。60℃下真空干燥12小时，得I型CMG一水合物晶体。热重分析70-120℃下失重3.1％。
实施例3
CMG 5g，用60ml 90％(体积)乙醇水溶液加热溶解，趁热过滤，滤液在搅拌下加乙酸乙酯至溶液中乙酸乙酯与乙醇的体积比为6∶1，室温放置48小时，析出白色针状结晶，过滤。室温干燥48小时，得I型CMG一水合物晶体。热重分析70-120℃下失重2.7％。
实施例4
CMG 5g，用70ml 95％(体积)乙醇水溶液加热溶解，趁热过滤，滤液在搅拌下加乙酸乙酯至溶液中乙酸乙酯与乙醇的体积比为20∶1，室温放置48小时，析出白色针状结晶，过滤。40℃下真空干燥6小时，得I型CMG一水合物晶体。热重分析90-120℃下失重2.6％。
实施例5
CMG 5g，用70ml甲醇加热溶解，趁热过滤，滤液在搅拌下加乙酸乙酯至溶液中乙酸乙酯与甲醇的体积比为15∶1，室温放置48小时，析白色针状结晶，过滤。40℃下真空干燥6小时，得I型CMG一水合物晶体。
实施例6
CMG 5g，用50ml甲醇加热溶解，趁热过滤，滤液在搅拌下加水至溶液含5％(体积)的甲醇，在4℃冰箱中静置24小时，析出白色针状结晶，过滤。40℃下真空干燥晶体24小时，得II型CMG一水合物晶体。热重分析70-180℃下失重2.7％，水分测定(卡尔费休法)：2.68％。
实施例7
CMG 5g，用100ml无水乙醇加热溶解，趁热过滤，滤液在搅拌下加水至溶液含10％(体积)的乙醇，在10℃冰箱中静置24小时，析出白色针状结晶，过滤，50℃下真空干燥晶体12小时，得II型CMG一水合物晶体。热重分析70-180℃下失重2.6％，水分测定(卡尔费休法)：2.72％，II型CMG一水合物晶体的粉末衍射图谱见图4，对该图谱的说明见下表4。
表4
| 序号 | 2θ | 峰宽度 | d-值 | 峰强 | I/I0 |
| 1 | 3.880 | 0.188 | 22.7538 | 33937 | 100 |
| 2 | 4.960 | 0.188 | 17.8015 | 2945 | 9 |
| 3 | 6.040 | 0.165 | 14.6206 | 7779 | 23 |
| 4 | 7.860 | 0.188 | 11.2388 | 12203 | 36 |
| 5 | 8.100 | 0.141 | 10.9063 | 5680 | 17 |
| 6 | 9.460 | 0.188 | 9.3412 | 2993 | 9 |
| 7 | 10.420 | 0.188 | 8.4827 | 7123 | 21 |
| 8 | 11.820 | 0.235 | 7.4809 | 20702 | 61 |
| 9 | 12.200 | 0.188 | 7.2487 | 3824 | 11 |
| 10 | 12.940 | 0.188 | 6.8358 | 12620 | 37 |
| 11 | 13.620 | 0.188 | 6.4960 | 12000 | 35 |
| 12 | 13.960 | 0.212 | 6.3386 | 5803 | 17 |
| 13 | 14.640 | 0.259 | 6.0456 | 3068 | 9 |
| 14 | 15.580 | 0.400 | 5.6829 | 9287 | 27 |
| 15 | 15.880 | 0.118 | 5.5763 | 4029 | 12 |
| 16 | 16.220 | 0.329 | 5.4601 | 8211 | 24 |
| 17 | 17.120 | 0.212 | 5.1751 | 4805 | 14 |
| 18 | 17.600 | 0.188 | 5.0350 | 7761 | 23 |
| 19 | 17.920 | 0.188 | 4.9458 | 4907 | 14 |
| 20 | 18.380 | 0.188 | 4.8230 | 2459 | 7 |
| 21 | 19.080 | 0.235 | 4.6476 | 3992 | 12 |
| 22 | 19.940 | 0.212 | 4.4491 | 5377 | 16 |
| 23 | 21.080 | 0.259 | 4.2110 | 2506 | 7 |
| 24 | 21.580 | 0.235 | 4.1145 | 4558 | 13 |
| 25 | 22.140 | 0.165 | 4.0117 | 3021 | 9 |
| 26 | 22.500 | 0.235 | 3.9483 | 3932 | 12 |
| 27 | 22.800 | 0.188 | 3.8971 | 2785 | 8 |
| 28 | 23.480 | 0.212 | 3.7857 | 3254 | 10 |
| 29 | 23.840 | 0.235 | 3.7293 | 3337 | 10 |
| 30 | 24.460 | 0.141 | 3.6362 | 2235 | 7 |
| 31 | 24.980 | 0.141 | 3.5617 | 2532 | 7 |
| 32 | 25.620 | 0.282 | 3.4741 | 3731 | 11 |
| 33 | 26.020 | 0.165 | 3.4216 | 2962 | 9 |
| 34 | 26.720 | 0.282 | 3.3336 | 2556 | 8 |
| 35 | 27.640 | 0.188 | 3.2247 | 2568 | 8 |
| 36 | 28.300 | 0.165 | 3.1509 | 2595 | 8 |
| 37 | 29.540 | 0.212 | 3.0214 | 3095 | 9 |
| 38 | 29.840 | 0.212 | 2.9917 | 2983 | 9 |
| 39 | 30.320 | 0.235 | 2.9455 | 2612 | 8 |
| 40 | 30.960 | 0.165 | 2.8860 | 2588 | 8 |
| 41 | 32.180 | 0.306 | 2.7793 | 2116 | 6 |
| 42 | 33.820 | 0.212 | 2.6482 | 2140 | 6 |
| 43 | 35.540 | 0.376 | 2.5239 | 2018 | 6 |
| 44 | 36.220 | 0.306 | 2.4780 | 1883 | 6 |
| 45 | 36.900 | 0.259 | 2.4339 | 1692 | 5 |
| 46 | 37.860 | 0.329 | 2.3744 | 1917 | 6 |
| 47 | 39.720 | 0.212 | 2.2674 | 1690 | 5 |
| 48 | 40.740 | 0.165 | 2.2129 | 1651 | 5 |
| 49 | 41.980 | 0.141 | 2.1504 | 1539 | 5 |
| 50 | 43.920 | 0.141 | 2.0598 | 1596 | 5 |
实施例8
CMG 5g，用50ml 80％(体积)乙醇水溶液加热溶解，趁热过滤，滤液在搅拌下加水至溶液含20％(体积)的乙醇，在10℃冰箱中静置48小时，析出白色针状结晶，过滤。60℃下真空干燥晶体24小时，得II型CMG一水合物晶体。热重分析70-180℃下失重2.8％，水分测定(卡尔费休法)：2.69％。
实施例9
CMG 4g，用20ml 70％(体积)乙醇水溶液加热溶解，趁热过滤，滤液在搅拌下加水至溶液含30％(体积)的乙醇，在10℃冰箱中静置48小时，析出白色针状结晶，过滤。105℃下真空干燥24小时，红外干燥器中干燥0.5小时，得II型CMG一水合物晶体。热重分析70-180℃下失重3.0％，水分测定(卡尔费休法)：2.76％。
实施例10
CMG 5g，用50ml丙二醇加热溶解，趁热过滤，滤液在搅拌下加水至溶液含5％(体积)的丙二醇，在10℃冰箱中静置24小时，析出白色针状结晶，过滤。105℃下真空干燥24小时，红外干燥器中干燥1小时，得II型CMG一水合物晶体。热重分析70-180℃下失重2.7％，水分测定(卡尔费休法)：2.71％。
实施例11
CMG5g，用70ml丙二醇加热溶解，趁热过滤，滤液在搅拌下加水至溶液含15％(体积)的丙二醇，5℃下静置48小时，析出白色针状结晶，过滤。105℃下真空干燥结晶24小时，得II型CMG一水合物晶体。
实施例12
CMG 5g，用150ml甲醇加热溶解，趁热过滤，滤液在常温或0-10℃下放置12-48小时，析出结晶，过滤，得白色针状结晶，60℃下干燥24小时，得III型CMG一水合物晶体，III型CMG一水合物晶体的粉末衍射图谱见图5，对该图谱的说明见下表5。
表5
序号 2θ 峰宽度 d-值 峰强 I/I0
| 1 | 5.020 | 0.212 | 17.5888 | 2605 | 14 |
| 2 | 8.420 | 0.212 | 10.4925 | 4025 | 21 |
| 3 | 8.900 | 0.212 | 9.9277 | 2635 | 14 |
| 4 | 12.040 | 0.212 | 7.3447 | 14605 | 76 |
| 5 | 14.240 | 0.212 | 6.2146 | 7133 | 37 |
| 6 | 15.180 | 0.235 | 5.8318 | 19228 | 100 |
| 7 | 15.960 | 0.235 | 5.5485 | 15144 | 79 |
| 8 | 16.640 | 0.212 | 5.3232 | 7472 | 39 |
| 9 | 17.160 | 0.212 | 5.1631 | 8711 | 45 |
| 10 | 17.640 | 0.259 | 5.0237 | 7953 | 41 |
| 11 | 18.780 | 0.188 | 4.7212 | 3521 | 18 |
| 12 | 20.060 | 0.306 | 4.4227 | 2970 | 15 |
| 13 | 20.620 | 0.259 | 4.3039 | 2961 | 15 |
| 14 | 21.860 | 0.188 | 4.0625 | 3746 | 19 |
| 15 | 22.420 | 0.329 | 3.9622 | 3773 | 20 |
| 16 | 23.100 | 0.118 | 3.8471 | 2676 | 14 |
| 17 | 23.360 | 0.259 | 3.8049 | 2842 | 15 |
| 18 | 24.020 | 0.165 | 3.7018 | 3161 | 16 |
| 19 | 25.900 | 0.282 | 3.4372 | 2948 | 15 |
| 20 | 27.620 | 0.259 | 3.2269 | 3296 | 17 |
| 21 | 29.800 | 0.306 | 2.9957 | 3370 | 18 |
| 22 | 30.260 | 0.259 | 2.9512 | 3037 | 16 |
| 23 | 31.220 | 0.282 | 2.8626 | 2988 | 16 |
| 24 | 32.980 | 0.118 | 2.7137 | 2276 | 12 |
| 25 | 33.680 | 0.141 | 2.6589 | 2483 | 13 |
| 26 | 34.980 | 0.282 | 2.5630 | 2249 | 12 |
| 27 | 37.560 | 0.282 | 2.3927 | 2337 | 12 |
| 28 | 39.220 | 0.165 | 2.2951 | 2084 | 11 |
| 29 | 41.920 | 0.329 | 2.1533 | 1948 | 10 |
实施例13
CMG 1g，用200ml丙酮加热溶解，趁热过滤，滤液在常温或0-10℃下放置12-48小时，析出结晶，过滤，得白色针状结晶，100℃下干燥12小时，得III型CMG一水合物晶体。
实施例14
CMG 1g，用50ml乙腈加热溶解，趁热过滤，滤液在室温下放置72小时，析出结晶，过滤，得白色针状结晶，120℃下干燥12小时，得III型CMG一水合物晶体。
实施例15
CMG一水合物5g，聚乙二醇600050g，95％(体积)乙醇水溶液适量。取处方量CMG一水合物用适量乙醇水溶液溶解，水浴加热并加入聚乙二醇6000熔化，在50℃保温下滴入10℃以下的液状石蜡冷却液中，冷凝成丸，制得滴丸。
实施例16
CMG一水合物5g，泊洛沙姆50g，95％(体积)乙醇水溶液适量。取处方量CMG一水合物用适量乙醇水溶液溶解，加入到已熔化的泊洛沙姆中，搅拌，保温下滴入冷却的二甲基硅油中，制得滴丸。
实施例17
CMG一水合物1g，葡萄糖500g，加2000ml注射用水加热溶解，补足注射用水至20000ml，调节等渗，加适量活性碳除热原，0.2μm微孔滤膜滤过，灌装，制得输液。
实施例18
CMG一水合物10g，加40g乳糖-微晶纤维混合物(重量比5∶1)、硬脂酸镁1％(重量)，用70％(体积)乙醇水溶液制粒、压片即得1000片片剂。规格：10mg/片。
实施例19
CMG一水合物1g，甘露醇60g，加2000ml注射用水溶解，加适量活性炭除热原，0.2μm微孔滤膜滤过，灌装，冷冻干燥。规格：2mg、5mg/支(以CMG计)，用前先以10-20ml注射用水、5％(重量)葡萄糖注射液或氯化钠注射液溶解，再注入到静脉输液中，静脉滴注。
实施例20
CMG一水合物结晶形态I-III、CMG无水物、无定型粉末溶解性比较试验
称取CMG一水合物结晶形态I-III、CMG无水物、无定型粉末200mg，溶解于10ml药用乙醇，稍加搅拌，观察溶解情况，结果见表6。
表6CMG一水合物结晶形态I-III、CMG无水物、无定型粉末溶解性比较
| 样品名 | 晶型I | 晶型II | 晶型III | 无水物 | 无定型粉末 |
| 溶解情况 | 即溶 | 即溶 | 即溶 | 溶解 | 加热溶解 |
实施例21
CMG一水合物结晶形态I-III、CMG无水物、无定型粉末室温放置稳定性试验(水分含量)
将CMG一水合物结晶形态I-III、CMG无水物、无定型粉末，常规包装条件下室温放置6个月，分别于1、3、6个月取样，考察了水分含量变化情况。
表7CMG一水合物结晶形态I-III、CMG无水物、无定型粉末
室温放置6个月水分含量
由表7可见，CMG一水合物晶型I-III在室温放置条件下能保持恒定的水分含量，而无水物和无定型粉末，受保存环境影响较大，水分含量变化明显。
Claims (17)
1.环黄芪醇-6-O-β3-D葡萄糖苷一水合物，其具有以下式(I)所示的结构：
2.环黄芪醇-6-O-β-D葡萄糖苷一水合物晶体，该晶体的晶胞参数为α＝90°，β＝90°，γ＝90°，a＝6.5214(13)b＝16.524(3)
c＝33.098(7)
空间群为P2(1)。
3.根据权利要求2所述的晶体，其特征在于，所述晶体为正交晶系，晶胞体积为V＝3566.6(12)
晶胞内分子数Z＝4。
4.根据权利要求2或3所述的晶体，其特征在于，所述晶体的密度为1.249mg/m3，晶体大小为0.24×0.04×0.04mm。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的晶体，其特征在于，其使用Cu-Ka辐射，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱在约5.24、约5.88、约9.52、约10.58、约11.84、约13.68、约14.28、约14.66、约15.02、约15.38、约15.60、约15.92、约16.16、约16.50、约16.80、约17.12和约17.96有衍射峰。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的晶体，其特征在于，其使用Cu-Ka辐射，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
7.环黄芪醇-6-O-β-D葡萄糖苷一水合物晶体，其使用Cu-Ka辐射，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱在约3.88、约4.96、约6.04、约7.86、约8.10、约9.46、约10.42、约11.82、约12.20、约12.94、约13.62、约13.96、约14.64、约15.58、约16.22、约17.12、约17.60和约17.92有衍射峰。
8.根据权利要求7所述的晶体，其特征在于，其使用Cu-Ka辐射，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱如图4所示。
9.环黄芪醇-6-O-β-D葡萄糖苷一水合物晶体，其使用Cu-Ka辐射，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱在约5.02、约8.42、约8.90、约12.04、约14.24、约15.18、约15.96、约16.64、约17.16和约17.64有衍射峰。
10.根据权利要求9所述的晶体，其特征在于，其使用Cu-Ka辐射，以2θ角表示的X-射线粉末衍射图谱如图5所示。
11.根据权利要求2至6中任一项所述的晶体的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将环黄芪醇6-O-β-D-葡萄糖苷粗品溶解于C1-4脂肪醇或其水溶液中；
(2)在搅拌下，向溶液加入乙酸乙酯至溶液中C1-4脂肪醇与乙酸乙酯的体积比为1∶5-30，优选为1∶6-20，室温或4-10℃下析晶，过滤；
(3)晶体在室温下自然干燥，或者在40-120℃下常压或真空干燥4-72小时。
12.根据权利要求7或8所述的晶体的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将环黄芪醇6-O-β-D-葡萄糖苷粗品溶解于C1-4脂肪醇或其水溶液中；
(2)在搅拌下，向溶液加水至溶液中含5-50％体积，优选为5-30％体积的C1-4脂肪醇，室温或4-10℃下析晶，过滤；
(3)晶体在室温下自然干燥，或者在40-120℃下常压或真空干燥4-48小时。
13.根据权利要求9或10所述的晶体的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将环黄芪醇6-O-β-D-葡萄糖苷粗品溶解于溶剂中，该溶剂选自甲醇、无水乙醇、丙酮和乙腈中的一种或多种；
(2)室温下静置溶液，析晶，过滤；
(3)晶体在室温下自然干燥，或者在40-120℃下常压或真空干燥4-48小时。
14.根据权利要求10或11所述的制备方法，所述C1-4脂肪醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇和正丁醇中的一种或多种；所述C1-4脂肪醇水溶液的醇浓度为60-100％体积，优选为70-100％体积。
15.一种药物组合物，该药物组合物包含有效量的根据权利要求1所述的环黄芪醇6-O-β-D-葡萄糖苷一水合物和药学上可接受的辅料，其中药学上可接受的辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂和溶剂中的一种或多种。
16.一种药物组合物，该药物组合物包含有效量的根据权利要求2至9中任一项所述的环黄芪醇6-O-β-D-葡萄糖苷一水合物晶体和药学上可接受的辅料，其中药学上可接受的辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂和溶剂中的一种或多种。
17.根据权利要求15或16所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂、膜剂或气雾剂形式，其中所述固体口服剂制剂优选为普通片剂、分散片、缓控释片、肠溶片、颗粒、胶囊、滴丸或散剂；所述液体口服制剂优选为口服液或乳剂；所述注射剂优选为小水针、输液或冻干粉针剂。
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