CN102351853B

CN102351853B - 一种阿齐沙坦酯化合物、制备方法及其药物组合物

Info

Publication number: CN102351853B
Application number: CN201110249065.6A
Authority: CN
Inventors: 张�育; 高志峰; 韩彩霞; 刘磊; 马园园; 董新明; 王炫
Original assignee: Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co Ltd
Current assignee: Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co Ltd
Priority date: 2011-08-29
Filing date: 2011-08-29
Publication date: 2014-03-12
Anticipated expiration: 2031-08-29
Also published as: CN102351853A

Abstract

本发明涉及一种阿齐沙坦酯化合物、制备方法及其药物组合物，属医药技术领域。所述阿齐沙坦酯化合物为(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯钾盐一水合物，本发明还涉及该化合物的制备方法以及以该化合物为活性物质的药物组合物。本发明化合物与阿齐沙坦酯钾盐相比，具有更好的稳定性，更适于制备各种形式的药物制剂及贮存、使用。

Description

一种阿齐沙坦酯化合物、制备方法及其药物组合物

技术领域

本发明涉及一种新的苯并咪唑衍生物，具体的讲涉及(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯金属盐即阿齐沙坦酯金属盐的水合物、及其制备方法和含其药物组合物，属医药领域。

背景技术

高血压药物治疗始于上世纪40年代，从应用中枢镇静药与硫氰酸盐类药进行治疗发展至今，已形成了包括利尿剂、β-受体阻滞剂(β-RB)、钙拮抗剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、周围血管扩张药等几大类药为主的抗高血压药家族。其中，ARB为这一家族的新生力量。

ARB开发于上世纪90年代，以1994年问世的DuPount/Merck公司研发的第一个该类产品——氯沙坦为代表。自氯沙坦在瑞典上市以来，沙坦类药物发展迅速，到目前为止相继有缬沙坦、坎地沙坦酯、厄贝沙坦、依普沙坦、他索沙坦、替米沙坦和奥美沙坦酯等8个单方制剂和4个复方制剂被美国FDA批准上市。从全球抗高血压药物市场来看，ARB已经成为占据市场的领军品类。

阿齐沙坦酯最早公开于WO2005/080384中，为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)，由武田药品工业株式会社研发，并于2011年2月25日获得美国食品药品管理局(FDA)批准，用于治疗成人高血压。该药为口服用药，每日服药1次，既可单用，亦可与其他降压药联用。

阿齐沙坦酯具有以下结构式：

专利申请WO2005/080384不仅公开了阿齐沙坦酯的合成方法，还公开了其作为胰岛素敏化剂、预防或治疗循环系统疾病的药物等应用。此外，该专利申请中仅仅提到阿齐沙坦酯可以是溶剂化物，如水合物等，但遗憾的是，没有对相关水合物进行深入的研究。

因此，研究开发具有良好制剂特性的阿齐沙坦酯新技术以提高并拓展其应用对于医药领域而言无疑是自主创新的新路径。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有良好稳定性的(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯金属盐即阿齐沙坦酯金属盐的水合物,更具体的讲，所述盐为钾盐，所述化合物为一水合物，其具有式（Ⅰ）结构：

·H₂O

（Ⅰ）。

本发明所述的阿齐沙坦酯化合物分子式为C30H23KN4O8·H₂O，分子量为624。

本发明的阿齐沙坦酯化合物在常温下非常稳定，并且与现有的阿齐沙坦酯钾盐无水物分别在高温60℃、高湿92.5％、光照4500Lx条件下相比，具有更稳定的特性，从而更有利于药物制剂的生产和贮存。

本发明的另一目的是提供上述阿齐沙坦酯化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

a．制备阿齐沙坦酯钾盐：称取阿齐沙坦酯，溶解于有机溶剂中，边搅拌便加入含KCL的同种有机溶剂溶液，继续搅拌1小时使充分反应，冷却，再搅拌40分钟，然后过滤分离，滤饼用有机溶剂洗涤，在循环空气干燥器中55℃下干燥3h，得阿齐沙坦酯钾盐；

b．制备目标化合物：取步骤a所得阿齐沙坦酯钾盐，溶于80℃水中，逐步冷却并搅拌，析出结晶，过滤分离出该结晶，再在一定条件下干燥，得本发明所述阿齐沙坦酯化合物。

上述制备化合物的方法，所述步骤a中有机溶剂选自甲醇、乙醇或丙醇。

上述制备化合物的方法，所述步骤b中逐步冷却并搅拌为首先冷却至20～30℃搅拌1小时，再冷却至10～15℃搅拌1小时，最后冷却至0-5℃，搅拌10小时。

上述制备化合物的方法，所述步骤b中干燥的条件为温度30-40℃、相对湿度30-40％、干燥4-6小时；其中温度优选35℃，相对湿度优选35%，干燥时间优选5小时。

本发明所述制备阿齐沙坦酯化合物的方法，具有有机溶剂使用种类少，无污染，易操作等特点，适合于规模化应用。

本发明再一个目的是提供含有上述阿齐沙坦酯化合物的药物组合物。

本发明所述的阿齐沙坦酯化合物可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制成药物组合物，也可与其他药用活性成分制成药物组合物。药物组合物最小单元中含有本发明所述阿齐沙坦酯化合物的量以阿齐沙坦酯计为10～100mg，优选 40mg、80mg。

上述药物组合物，可以是任何临床上可接受的剂型形式，包括口服及肠胃外给药形式的各种剂型。用于口服时，可以是片剂、胶囊、软胶囊、口服液、糖浆、颗粒、滴丸、口崩片、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊；用于肠胃外给药途径时，可以是水针、冻干粉针、无菌粉针、输液。本发明药物组合物优选口服固体制剂，包括含有本发明阿齐沙坦酯化合物的片剂或胶囊剂等。

上述药物组合物，所述药学上可接受的载体或赋形剂可选自适用于口服制剂的药用赋形剂，包括填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、表面活性剂、吸附载体等。

上述药物组合物，所述药学上可接受的载体或赋形剂可选自适用于注射剂的药用赋形剂，包括溶剂、抗氧剂、助溶剂、吸附剂、渗透压调节剂、PH调节剂。

药物组合物最小单元是指一片，一颗胶囊，一袋颗粒或一支注射剂等。

本发明的阿齐沙坦酯化合物与上市的阿齐沙坦酯的活性形式都是阿齐沙坦，故适用于使用阿齐沙坦的所有疾病场合。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。

实施例1：阿齐沙坦酯钾盐的制备：

将56.8g(0.1mol)阿齐沙坦酯,溶于400ml甲醇中，室温下边搅拌边加入溶有KCL7.45g（0.1mol）的甲醇溶液40ml，加完后继续搅拌60分钟，然后置冰浴中再搅拌40分钟，过滤，滤饼用甲醇80ml洗涤，在循环空气干燥器中55℃下干燥3h，得58.36g阿齐沙坦酯钾盐无水物，收率96.3%。

元素分析：

元素分析	实际值％	理论值％
			C	59.34	59.41
H	3.68	3.79
			N	9.18	9.24
O	20.98	21.12
			K	6.41	6.44

[0026] 实施例2：本发明所述阿齐沙坦酯化合物的制备：

取实施例1中阿齐沙坦酯钾盐30g，加入500ml80℃的热水溶解，冷至20～30℃搅拌1小时，再冷至10～15℃搅拌1小时，最后冷却至0-5℃，搅拌10小时，析出结晶，过滤，将滤饼于35℃、35％相对湿度条件下干燥5小时，得到本发明所述阿齐沙坦酯化合物30.51g（理论产量：30.89g），收率98.77％。

元素分析：

元素分析	实际值％	理论值％
			C	57.64	57.69
H	3.97	4.01
			N	8.89	8.97
O	23.15	23.08
			K	6.23	6.25

。用卡尔-费休氏法测得本发明所述阿齐沙坦酯化合物中的水分为2.82％(理论：2.88％)；热重分析结果表明为一水合物的特征。

实施例3：本发明所述阿齐沙坦酯化合物的制备：

取实施例1中阿齐沙坦酯钾盐20g，加入300ml80℃的热水溶解，冷至20～30℃搅拌1小时，再冷至10～15℃搅拌1小时，最后冷却至0-5℃，搅拌10小时，析出结晶，过滤，将滤饼于35℃、35％相对湿度条件下干燥5小时，得到本发明所述阿齐沙坦酯化合物19.91g（理论产量：20.59g），收率96.69％。

元素分析：

元素分析	实际值％	理论值％
			C	57.68	57.69
H	4.12	4.01
			N	8.86	8.97
O	23.01	23.08
			K	6.19	6.25

。用卡尔-费休氏法测得本发明所述阿齐沙坦酯化合物中的水分为2.85％(理论：2.88％)；热重分析结果表明为一水合物的特征。

实施例4：本发明所述阿齐沙坦酯化合物片剂（75mg）的制备：

本发明所述阿齐沙坦酯化合物 75g（以阿齐沙坦酯计）；

微晶纤维素 70g；

可压性淀粉 80g；

羧甲基淀粉钠 15g；

2%羟丙基甲基纤维素乙醇液适量；

硬脂酸镁 2g；

滑石粉 1g；

制成 1000片。

工艺：

1、原、辅料分别粉碎过80目筛备用；

2、取2％HPMC加浓度为30～95％药用乙醇制成5～10％的溶液，即得；

3、取本发明所述阿齐沙坦酯化合物、微晶纤维素、可压性淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入2%HPMC乙醇溶液制软材，16目筛制粒，60℃干燥；

4、16目筛整粒，加入硬脂酸镁、滑石粉混合10分钟，使均匀，压片即得。

实施例5：本发明所述阿齐沙坦酯化合物胶囊（110mg）的制备：

本发明所述阿齐沙坦酯化合物 110g（以阿齐沙坦酯含量计）；

微晶纤维素 50g；

可压性淀粉 70g；

羧甲基淀粉钠 15g；

2%羟丙基甲基纤维素乙醇液适量；

硬脂酸镁 2g；

制成 1000粒。

工艺：

1、原、辅料分别粉碎过80目筛备用；

4、16目筛整粒，加入硬脂酸镁混合10分钟，使均匀，灌装胶囊即得。

实施例6：本发明所述阿齐沙坦酯化合物胶囊（150mg）的制备：

本发明所述阿齐沙坦酯化合物 150g（以阿齐沙坦酯含量计）；

微晶纤维素 40g；

可压性淀粉 40g；

羧甲基淀粉钠 15g；

2%羟丙基甲基纤维素适量；

硬脂酸镁 2g；

制成 1000粒。

工艺：

1、原、辅料分别粉碎过80目筛备用；

实施例7：本发明所述阿齐沙坦酯化合物与阿齐沙坦酯钾盐在高温条件下的稳定性对比试验

取上述两种化合物置扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，分别置密封洁净容器中，在60℃条件下放置5天；分别于第0天和第5天取样，检测，结果如下：

在60℃高温条件放置变化情况

时间	0天：有关物质	5天：有关物质	有关物质变化
				阿齐沙坦酯钾盐	0.45%	1.49%	1.04%
本发明所述阿齐沙坦酯化合物	0.43%	1.10%	0.67%

。由上表可见，在高温60℃条件下放置5天后，阿齐沙坦酯钾盐的有关物质升高1.04％，对高温比较稳定；本发明所述阿齐沙坦酯化合物的有关物质变化不大，对高温的稳定性很好，明显优于阿齐沙坦酯钾盐。

实施例8：本发明所述阿齐沙坦酯化合物与阿齐沙坦酯钾盐在高湿条件下的稳定性对比试验。

取上述两种化合物置扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，置恒湿密闭容器中，于92.5％相对湿度条件下放置5天；分别于第0天和第5天取样，检测，结果如下：

在92.5％相对湿度高湿条件下放置变化情况

时间	0天：有关物质	5天：有关物质	有关物质变化
				阿齐沙坦酯钾盐	0.45%	5.23%	4.78%
本发明所述阿齐沙坦酯化合物	0.43%	1.75%	1.32%

。由上表可见，在高湿92.5％相对湿度条件下放置5天后，阿齐沙坦酯钾盐的有关物质升高4.78％，对高湿极不稳定；本发明所述阿齐沙坦酯化合物有关物质有一定升高，对高湿较稳定，优于阿齐沙坦酯钾盐。

实施例9：本发明所述阿齐沙坦酯化合物与阿齐沙坦酯钾盐在强光照射条件下的稳定性对比试验。

取上述两种化合物置扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，置光照箱，于照度5000Lx条件下放置5天，分别于第0天和第5天取样，检测，结果如下：

在光照5000Lx条件下放置变化情况

时间	0天：有关物质	5天：有关物质	有关物质变化
				阿齐沙坦酯钾盐	0.45%	2.60%	2.15%
本发明所述阿齐沙坦酯化合物	0.43%	0.85%	0.42%

。由上表可见，在光照5000Lx条件下放置5天后，阿齐沙坦酯钾盐的有关物质升高2.15％，对光照的稳定性较差；本发明所述阿齐沙坦酯化合物的有关物质变化不大，对光照的稳定性很好，显著优于阿齐沙坦酯钾盐。

Claims

1.一种阿齐沙坦酯化合物，其特征在于，所述阿齐沙坦酯化合物为(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基-2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯金属盐即阿齐沙坦酯金属盐的水合物,所述盐为钾盐，所述化合物为一水合物，所述化合物具有式（1）结构：

Figure 2011102490656100001DEST_PATH_IMAGE001

·H₂O

（Ⅰ）。

2.一种制备如权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，它按如下步骤进行：

a．制备阿齐沙坦酯钾盐：称取阿齐沙坦酯，溶解于有机溶剂中，边搅拌边加入含钾的同种有机溶剂溶液，继续搅拌1小时使充分反应，冷却，再搅拌40分钟，然后过滤分离，滤饼用有机溶剂洗涤，在循环空气干燥器中55℃下干燥3h，得阿齐沙坦酯钾盐；

b．制备目标化合物：取步骤a所得阿齐沙坦酯钾盐，溶于80℃热水中，逐步冷却并搅拌，析出结晶，过滤分离出该结晶，再在一定条件下干燥，得本发明所述阿齐沙坦酯化合物；

所述步骤b中的逐步冷却并搅拌是指首先冷却至20～30℃搅拌1小时，再冷却至10～15℃搅拌1小时，最后冷却至0-5℃，搅拌10小时；

所述步骤b中干燥的条件为温度30-40℃、相对湿度30-40％、干燥4-6小时；

所述步骤a中有机溶剂选自甲醇、乙醇或丙醇。

3.根据权利要求2所述制备化合物的方法，其特征在于，所述温度为35℃，相对湿度为35%，干燥时间为5小时。

4.一种药物组合物，其特征在于，它以权利要求1所述的阿齐沙坦酯化合物作为活性成分。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物最小单元中含有所述阿齐沙坦酯化合物的量以阿齐沙坦酯计为10～100mg。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是任何临床上可接受的药物剂型。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述剂型为口服固体制剂。