CN102295619B - 一种非布索坦化合物、制备方法及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种非布索坦化合物，具体涉及7，8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4，5-二甲氧基苯并环丁烷-1-基)甲基]-甲氨基]丙基)-1，3，4，5-四氢化-2氢-苯并氮杂卓-2-酮即非布索坦一水合物，还涉及该化合物的制备方法以及以该化合物为活性物质的药物组合物。本发明化合物与非布索坦相比，具有更好的稳定性，更适于制备各种形式的药物制剂及贮存、使用。

Description

一种非布索坦化合物、制备方法及其药物组合物

技术领域

本发明涉及一种新的非布索坦化合物，具体涉及一种非布索坦水合物及其制备方法和含有非布索坦化合物的药物组合物，属医药技术领域。

背景技术

痛风是一种全球性的代谢性疾病，其患病率的高低受经济发展程度、环境、饮食习惯、种族、遗传、医疗水平、诊断标准和统计方法等多种因素的影响，所以各国报道差异较大。据现有资料显示，欧美地区高尿酸血症患病率约为2％～18％，痛风的患病率为0．2％～1．7％。南太平洋的土著人群高尿酸血症则高达64％。日本在二战以后，随着饮食结构的变化，摄入动物蛋白及脂肪的增多，高尿酸血症和痛风患者有显著增多趋势，推测痛风患病率为 0．5％。总之，无论是在欧美国家还是在亚洲各国，痛风的患病率都有逐年增高的趋势，我国高尿酸血症和痛风的患病率亦呈直线上升趋势。近年来有统计表明，在所有年龄段痛风总的患病率约为0．84％。

痛风的发病与生活水平密切相关，以往人民生活水平较低，饮食中的动物性食品较少，因而痛风的患病率较低，一直被认为是一种少见病。随着生活水平的提高，与痛风发病有关的食品，主要是各种动物性食品在饮食结构中的比重逐渐增加，使得原来少见的痛风患病率与日俱增，尤其在中老年人群、慢性心血管疾病和糖尿病患者中更容易发病。有资料显示我国20岁以上的人群约2．4％～5．7％存在血尿酸过高的情况。我国台湾地区30岁以上的成年人高尿酸血症的患病率为17．3％。但不同年龄组高尿酸血症的患病率有显著差异，如老年人高尿酸血症患病率可高达24％以上。血尿酸过高的患者如果不注意饮食控制和治疗，约5％～12％最终会发展成为痛风，其余可始终没有任何症状。 　　我国痛风及高尿酸症的发病率并不确切，但从近年的文献报道来看，发病率呈逐渐上升趋势。从药物治疗来看，临床上的治疗效果并不理想，患者的生活质量受到很大的影响。如何开发一种有效、安全而且服用方便的药物成了继续解决的一个问题。治疗药物的缺失，给新型药物的开发带来巨大商机。

非布索坦（Febuxostat）最早公开于专利WO92109279中，其具有如下结构式：

，

其为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗尿酸过高症（痛风），该药物为日本帝人株式会社（Teijin）于04年年初在日本申请上市，其年底在美国申请上市，IPSEN公司在欧州申请上市；欧盟于2008年5月份批准其上市。

研究开发具有良好制剂特性的非布索坦新技术以提高并拓展其应用对于医药领域而言无疑是自主创新的新路径。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有良好稳定性的2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸即非布索坦化合物，更具体的讲，所述化合物为半水合物，其具有式（Ⅰ）结构：

·0.5H₂O 。

本发明所述的非布索坦化合物分子式为C16H16N2O3S·0.5H₂O，分子量为325.37。

本发明所述的非布索坦化合物在常温下以及分别在高温60℃、高湿92.5％、光照4500Lx条件下非常稳定，从而更有利于药物制剂的生产和贮存。

本发明的另一目的在于提供上述非布索坦化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

取平均粒径为10-100μm的非布索坦，溶于75℃热水中，逐步冷却并搅拌，析出结晶，过滤分离出该结晶，再在一定条件下干燥，得本发明所述非布索坦化合物。

上述制备化合物的方法，所述逐步冷却并搅拌为首先冷却至20～30℃搅拌1小时，再冷却至10～15℃搅拌1小时，最后冷却至0-5℃，搅拌10小时。

上述制备化合物的方法，所述干燥的条件为温度30-50℃、相对湿度60-80％、干燥5-11小时；其中温度优选40-45℃，相对湿度优选70-75%，干燥时间优选7-9小时。

本发明所述制备非布索坦化合物的方法，具有无有机溶剂参与反应，无污染，易操作等特点，适合于规模化应用。

本发明的再一目的是提供含有上述非布索坦化合物的药物组合物。

本发明所述的非布索坦化合物可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制成药物组合物，也可与其他药用活性成分制成药物组合物。药物组合物最小单元含有本发明所述非布索坦化合物的量为以非布索坦计20～150mg，优选40mg、80mg、120mg。

上述药物组合物，可以是任何临床上可接受的剂型形式，包括口服及肠胃外给药形式的各种剂型。用于口服时，可以是片剂、胶囊、软胶囊、口服液、糖浆、颗粒、滴丸、口崩片、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊；用于肠胃外给药途径时，可以是水针、冻干粉针、无菌粉针、输液。本发明药物组合物优选口服固体制剂，包括含有本发明非布索坦化合物的片剂或胶囊剂等。

上述药物组合物，所述药学上可接受的载体或赋形剂可选自适用于口服制剂的药用赋形剂，包括填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、表面活性剂、吸附载体等。

上述药物组合物，所述药学上可接受的载体或赋形剂可选自适用于注射剂的药用赋形剂，包括溶剂、抗氧剂、助溶剂、吸附剂、渗透压调节剂、PH调节剂。

药物组合物最小单元是指一片，一颗胶囊，一袋颗粒或一支注射剂等。

本发明的非布索坦化合物与上市的非布索坦活性形式都是非布索坦，故适用于使用非布索坦的所有疾病场合。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。

实施例1： 本发明所述非布索坦化合物的制备

取平均粒径在10-100μm非布索坦2g，加入100ml75℃的热水溶解，冷至25℃搅拌1小时，再冷至10℃搅拌1小时，最后冷却至5℃，搅拌10小时，析出结晶，过滤，将滤饼于40℃、75％相对湿度条件下干燥8小时，得到非布索坦化合物1.82g，收率91％。

元素分析：

用卡尔-费休氏法测得本发明所述非布索坦化合物中的水分为2.69％(理论：2.77％)；热重分析结果表明为一水合物的特征。

实施例2：本发明所述非布索坦化合物的制备

取实施例1中非布索坦2g，加入100ml 75℃的热水溶解，冷至20℃搅拌1小时，再冷至10℃搅拌1小时，最后冷却至0℃，搅拌10小时，析出结晶，过滤，将滤饼于45℃、75％相对湿度条件下干燥7小时，得到非布索坦化合物1.79g，收率89.5％。

元素分析：

用卡尔-费休氏法测得非布索坦化合物中的水分为2.79％(理论：2.77％)；热重分析结果表明为一水合物的特征。

实施例3：本发明所述非布索坦化合物片剂（40mg）的制备

处方：非布索坦半水合物              40g（以非布索坦计），

微晶纤维素                    40g，

可压性淀粉                    44g，

羧甲基淀粉钠                  8g，

2%羟丙基甲基纤维素乙醇液      适量，

硬脂酸镁                         12g，

滑石粉                             8g，

制成                              1000片。

工艺：

1、原、辅料分别粉碎过80目筛备用；

2、取2％HPMC加浓度为30～95％药用乙醇制成5～10％的溶液，即得；

3、取非布索坦半水合物、微晶纤维素、可压性淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入2%HPMC乙醇溶液制软材，16目筛制粒，60℃干燥；

4、16目筛整粒，加入硬脂酸镁、滑石粉混合10分钟，使均匀，压片即得。

实施例4：本发明所述非布索坦化合物片剂（80mg）的制备

处方：非布索坦半水合物              80g（以非布索坦计），

微晶纤维素                    77g，

可压性淀粉                    88g，

羧甲基淀粉钠                 16.5g，

2%羟丙基甲基纤维素乙醇液      适量，

硬脂酸镁                       22g，

滑石粉                          11g，

制成                           1000片。

工艺：

1、原、辅料分别粉碎过80目筛备用；

2、取2％HPMC加浓度为30～95％药用乙醇制成5～10％的溶液，即得；

3、取非布索坦半水合物、微晶纤维素、可压性淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入2%HPMC乙醇溶液制软材，16目筛制粒，60℃干燥；

4、16目筛整粒，加入硬脂酸镁、滑石粉混合10分钟，使均匀，压片即得。

实施例5：本发明所述非布索坦化合物胶囊（80mg）的制备

处方：非布索坦半水合物               80g（以非布索坦计），

微晶纤维素                     64g，

可压性淀粉                     72g，

羧甲基淀粉钠                   48g，

2%羟丙基甲基纤维素乙醇液      适量，

硬脂酸镁                       16g，

制成                           1000粒。

工艺： 

1、原、辅料分别粉碎过80目筛备用；

2、取2％HPMC加浓度为30～95％药用乙醇制成5～10％的溶液，即得；

3、取非布索坦半水合物、微晶纤维素、可压性淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入2%HPMC乙醇溶液制软材，16目筛制粒，60℃干燥；

4、16目筛整粒，加入硬脂酸镁混合10分钟，使均匀，灌装胶囊即得。

实施例6：本发明所述非布索坦化合物胶囊（40mg）的制备

处方：非布索坦半水合物              40g（以非布索坦计）。

微晶纤维素                    10g，

可压性淀粉                   10g，

羧甲基淀粉钠                17.5g，

2%羟丙基甲基纤维素           适量，

硬脂酸镁                        5g，

制成                            1000粒。

工艺：

1、原、辅料分别粉碎过80目筛备用；

2、取2％HPMC加浓度为30～95％药用乙醇制成5～10％的溶液，即得；

3、取非布索坦半水合物、微晶纤维素、可压性淀粉、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入2%HPMC乙醇溶液制软材，16目筛制粒，60℃干燥；

4、16目筛整粒，加入硬脂酸镁混合10分钟，使均匀，灌装胶囊即得。

实施例7：本发明所述非布索坦化合物在高温条件下的稳定性试验，

     取上述化合物置扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，分别置密封洁净容器中，在60℃条件下放置5天；分别于第0天和第5天取样，检测，结果如下：

在60℃高温条件放置变化情况：

由上表可见，在60℃高温条件放置本发明所述非布索坦化合物的有关物质变化不大，对高温的稳定性很好。 

实施例8：本发明所述非布索坦化合物在高湿条件下的稳定性试验。

     取上述化合物置扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，置恒湿密闭容器中，于92.5％相对湿度条件下放置5天；分别于第0天和第5天取样，检测，结果如下：

在92.5％相对湿度高湿条件下放置变化情况：

由上表可见，在92.5％相对湿度高湿条件下本发明所述非布索坦化合物有关物质有升高极小，对高湿稳定。

实施例9：本发明所述非布索坦化合物在强光照射条件下的稳定性试验。

     取上述化合物置扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，置光照箱，于照度5000Lx条件下放置5天，分别于第0天和第5天取样，检测，结果如下：

在光照5000Lx条件下放置变化情况：

由上表可见，在光照5000Lx条件下放置5天后，本发明所述非布索坦化合物的有关物质变化不大，对光照的稳定性很好。

Claims (6)

1.一种2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸即非布索坦化合物，其特征在于，所述化合物具有下式结构：

·0.5H₂O 。

2.一种制备如权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，它包括如下步骤：

取平均粒径为10-100μm的非布索坦，溶于75℃热水中，逐步冷却并搅拌，析出结晶，过滤分离出该结晶，再在一定条件下干燥，得本发明所述非布索坦化合物；

所述逐步冷却并搅拌是指首先冷却至20～30℃搅拌1小时，再冷却至10～15℃搅拌1小时，最后冷却至0-5℃，搅拌10小时；

所述干燥条件为温度30-50℃、相对湿度60-80％、干燥5-11小时。

3.根据权利要求2所述制备所述化合物的方法，其特征在于，所述温度为40-45℃，相对湿度为70-75%，干燥时间为7-9小时。

4.一种药物组合物，其特征在于，它以权利要求1所述的非布索坦化合物作为活性成分。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物最小单元含有非布索坦化合物的量以非布索坦计为20～150mg。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是片剂或胶囊。