CN101677961A - 包含苯并咪唑-7-羧酸酯衍生物和ph控制剂的固体药物组合物 - Google Patents

包含苯并咪唑-7-羧酸酯衍生物和ph控制剂的固体药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供固体药物组合物，其包含具有血管紧张素II受体拮抗作用并在说明书中定义的化合物(I)和pH控制剂，该组合物在化合物(I)的稳定性和溶出性方面优异。

Description

包含苯并咪唑-7-羧酸酯衍生物和PH控制剂的固体药物组合物
本发明涉及包含下述化合物(I)和pH控制剂的固体药物组合物，其中化合物(I)的稳定性和溶出性都非常优异。此外，本发明涉及稳定化合物(I)的方法和改善化合物(I)的溶出的方法。
背景技术
药物产品的有效和安全是重要的。即使药物产品在刚刚生产后是有效和安全的，如果药物在流通过程中容易分解或变性，其作为药物产品来说就不是有效和安全的。因此，药物的稳定性对于药物产品极其重要。
此外，为保持药物产品的有效性和安全性，不仅活性成分的有效性和安全性，而且药物制剂的特性，如药物的体内溶出性等，是非常重要的。例如，如果药物从药物制剂的溶出太慢，药物的血药浓度就达不到有效水平，且预期的功效不会充分显示。另一方面，如果药物从药物制剂溶出的太快，药物的血药浓度会迅速增加，且副作用的风险增加。
换句话说，需要除了药物的有效性和安全性外，还要保证药物的稳定性和恒定溶出的药物产品。
同时，已知药物的溶出性与药物的溶解性相关。也就是说，通常，已知较低的药物溶解性与较慢的药物溶出性是相关的。
顺便提一句，苯并咪唑衍生物(I)或其盐(下文有时称为化合物(I))具有强的血管紧张素II受体拮抗活性
Figure G2008800177926D00011
其中R1为具有可被脱质子化的氢原子的单环含氮杂环基，R2为酯化的羧基，且R3为任选取代的低级烷基，特别是2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯(dioxol)-4-基)甲酯的盐(WO2005/080384)，是高血压等的有希望的治疗药物。
然而，需要调节药物制剂的特性以稳定化合物(I)，因为化合物(I)在中性pH范围不稳定，而药物制剂通常在此pH范围制备。然而在化合物(I)稳定的pH范围内，化合物(I)的溶解性低。
因此非常难以同时获得化合物(I)的稳定性和溶解性，因此需要它们同时的实现。
发明内容
本发明的一个目的是提供化合物(I)的稳定性和溶出性都优异的固体药物组合物。
本发明另一个目的是提供稳定化合物(I)的方法，以及改善其溶出的方法。
本发明人已经进行了广泛的研究以尝试同时获得化合物(I)在制剂中的稳定性和其从制剂的溶出性，且发现该目的可意外的通过以下而实现：通过pH控制剂和化合物(I)的共同存在，并进一步，通过用pH控制剂将固体制剂的pH范围调节至其中化合物(I)的溶解性变低的pH范围，从而完成本发明。
因此，本发明提供以下内容。
(1)固体药物组合物，其包含式(I)表示的化合物或其盐和pH控制剂，
Figure G2008800177926D00021
其中R1为具有可被脱质子化的氢原子的单环含氮杂环基，R2为酯化的羧基，且R3为任选取代的低级烷基。
(2)上述(1)的药物组合物，其中式(I)表示的化合物的盐为2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯钾盐(下文有时称为化合物A)。
(3)上述(1)或(2)的药物组合物，其中该pH控制剂的pH为2至5。
(4)上述(3)的药物组合物，其中该pH控制剂为富马酸单钠、或为富马酸和氢氧化钠的组合。
(5)在固体药物组合物中稳定式(I)表示的化合物或其盐的方法，其包括向包含式(I)表示的化合物或其盐的固体药物组合物添加pH控制剂。
(6)改善式(I)表示的化合物或其盐从固体药物组合物溶出的方法，其包括向包含式(I)表示的化合物或其盐的固体药物组合物添加pH控制剂。
(7)pH控制剂在包含式(I)表示的化合物或其盐的固体药物组合物中稳定式(I)表示的化合物或其盐的用途。
(8)pH控制剂用于改善式(I)表示的化合物或其盐从包含式(I)表示的化合物或其盐的固体药物组合物的溶出性的用途。
本发明的固体药物组合物在其包含的化合物(I)的稳定性方面以及化合物的溶出性方面是优异的。
而且，根据本发明的稳定化合物(I)的方法，固体药物组合物中的化合物(I)明显被稳定化。而且，根据该改善化合物(I)的溶出的方法，化合物(I)从固体药物组合物的溶出性可明显被改善。
附图简述
图1显示实施例1和对比例1获得的干燥的素片(plain tablet)的药物溶出性。
图2显示实施例3和对比例3获得的干燥的素片的药物溶出性。
图3显示实施例5和对比例4获得的干燥的素片的药物溶出性。
(发明详述)
在上述式(I)中，R1为具有可被脱质子化的氢原子的单环含氮杂环基，优选如四唑基或下式表示的基团
Figure G2008800177926D00031
其中i为-O-或-S-，j为＞C＝O，＞C＝S或＞S(O)m，其中m为0，1或2(例如，4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基等)等。
4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基包括三种互变异构体(a’，b’和c’)，由下式表示：
Figure G2008800177926D00041
且4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基包括所有上述a’，b’和c’。
在上述式(I)中，R2为酯化的羧基，且例如，优选被低级(C1-4)烷基酯化的羧基，该低级(C1-4)烷基任选被选自以下的取代基取代：羟基，氨基，卤素原子，低级(C2-6)烷酰基氧基(例如，乙酰基氧基，新戊酰基氧基等)，低级(C4-7)环烷酰基氧基，(低级(C1-6)烷氧基)羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基，乙氧基羰基氧基等)，(低级(C3-7)环烷氧基)羰基氧基(例如，环己基氧基羰基氧基等)，低级(C1-4)烷氧基和5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基(例如，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基，1-(环己基氧基羰基氧基)乙氧基羰基)等。
在上述式(I)中，R3为任选取代的低级烷基，且优选为任选被选自以下的取代基取代的低级(C1-5)烷基：羟基，氨基，卤素原子和低级(C1-4)烷氧基(优选低级(C2-3)烷基；特别优选乙基)。
作为式(I)表示的化合物的盐，可提及药物可接受的盐，且例如，可提及式(I)表示的化合物与无机碱的盐，其与有机碱的盐等。与无机碱的盐的优选实例包括碱金属盐如钠盐、钾盐等；碱土金属盐如钙盐、镁盐等；铝盐、铵盐等。与有机碱的盐的优选实例包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N，N’-二苄基乙二胺等的盐。
作为与式(I)表示的化合物的盐，优选式(I)表示的化合物的碱金属盐。特别地，优选式(I)表示的化合物的钾盐。
作为式(I)表示的化合物或其盐，优选2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1 H-苯并咪唑-7-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯的盐，且特别优选2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯钾盐。
式(I)表示的化合物的盐可为水合物或非水合物。
作为本发明中使用的pH控制剂，可使用任何pH控制剂，只要其可同时获得化合物(I)在药物产品中的稳定性和其从药物产品中的溶出性，并且其适用于药物产品。多种pH控制剂可组合使用。作为本发明中使用的pH控制剂，优选使用pH为约2至约5，优选约3至约5，更优选约3至约4的pH控制剂。例如，使用酸性物质如酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、苹果酸、抗坏血酸、乙酸、酸性氨基酸(例如，谷氨酸、天冬氨酸)等，这些酸性物质的无机盐(例如，碱金属盐、碱土金属盐、铵盐等)，这些酸性物质与有机碱(例如，碱性氨基酸如赖氨酸、精氨酸等、葡甲胺等)的盐，及其水合物，其溶剂合物等。
在此，pH控制剂的pH按照以下条件测定。为了精确，其为在25℃将pH控制剂以浓度为1％w/v溶解或悬浮于水中获得的溶液或悬浮液的pH。
作为本发明中使用的pH控制剂，将酸性物质和碱性物质组合，且可调节所得pH控制剂，以使当将该组合的pH控制剂在25℃以1％w/v的浓度溶解于或悬浮于水中时，溶液或悬浮液的pH为约2至约5，优选约3至约5，更优选约3至约4。可组合使用的酸性物质的实例包括，除了上述提及的pH为约2至约5的酸性物质及其盐外，还包括强酸如盐酸、硫酸、磷酸等。可组合使用的碱性物质的实例包括，无机碱(例如，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸镁，碳酸钙，氧化镁，氨，合成水滑石)，有机碱(例如，碱性氨基酸如赖氨酸，精氨酸等，葡甲胺等)等。
而且，本发明中使用的pH控制剂的优选实例包括其溶液在所述pH具有缓冲能力的那些，如磷酸二氢钠，富马酸单钠等。
作为本发明中使用的pH控制剂，特别优选富马酸单钠，且可组合使用富马酸和氢氧化钠。
本发明的固体药物组合物包含的pH控制剂的比例为0.01-20wt％，优选0.05-10wt％，更优选0.1-5wt％。而且，固体药物组合物中包含的活性成分，即化合物(I)的比例为0.1-60wt％，优选1-40wt％，更优选10-30wt％。
本发明的固体药物组合物可以以适于口服给药，如片剂、颗粒、细颗粒、胶囊、丸等的固体药物产品的形式使用。
该固体制剂可根据本身已知的方法(例如，描述于General Rules forPreparations，日本药典第14版的方法)制备。例如，当要制备片剂时，将化合物(I)，pH控制剂，赋形剂(例如，乳糖，蔗糖，葡萄糖，淀粉，玉米淀粉，蔗糖，微晶纤维素，粉末化甘草，甘露醇，山梨醇，碳酸氢钠，磷酸钙，硫酸钙，硅酸钙等)，崩解剂(例如，氨基酸，淀粉，玉米淀粉，碳酸钙，羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙，交联羧甲基纤维素钠，低取代的羟丙基纤维素，交聚维酮(crospovidone)，羧甲基淀粉钠等)等混合；添加粘合剂(例如，羟丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，明胶，淀粉，阿拉伯胶，黄蓍胶，羧基甲基纤维素，藻酸钠，支链淀粉(pullulan)，甘油等)以得到颗粒；将润滑剂(例如，硬脂酸镁，硬脂酸，硬脂酸钙，纯化滑石等)等添加至其中；且将该混合物压制以得到片剂。而且，颗粒和细颗粒以与片剂相同的方式通过造粒而制备，或通过以下而制备：将Nonpareil(商品名，含蔗糖75％(W/W)和玉米淀粉25％(W/W)的球形颗粒)用包含化合物(I)、pH控制剂和添加剂(例如，蔗糖，玉米淀粉，微晶纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮等)的粉末(dusting powder)进行包衣，同时喷雾水或粘合剂如蔗糖、羟丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素等的溶液(浓度：约0.5-70％(W/V))。胶囊剂通过用上述颗粒或细颗粒填充由明胶、羟基丙基甲基纤维素等制得的胶囊而制备，或通过用活性成分与赋形剂(例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、蔗糖、微晶纤维素、粉末化甘草(powdered glycyrrhiza)、甘露醇、碳酸氢钠、磷酸钙、硫酸钙等)一起填充由明胶、羟基丙基甲基纤维素等制得的胶囊而制备。
该固体制剂可用包衣材料(coating agent)包衣以用于掩蔽味道、肠溶或缓释等。包衣材料的实例包括羟基丙基甲基纤维素，乙基纤维素，羟基甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙二醇，吐温80，普朗尼克F68，邻苯二甲酸乙酸纤维素，邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素，乙酸琥珀酸羟基甲基纤维素，Eudragit(甲基丙烯酸·丙烯酸共聚物，其由Rohm，West Germany制造)等，且当需要时，也可使用遮光剂如氧化钛、氧化铁红等。
本发明的固体药物组合物可安全地用作哺乳动物(例如，人，狗，兔，大鼠，小鼠等)的药剂。
尽管向患者给药化合物(I)的剂量由年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、清除率、药物组合等、以及经受治疗的患者的疾病严重性而决定，但日剂量为约0.05-500mg，优选0.1-100mg。
实施例
尽管以下实施例详细解释了本发明，但它们不用来限制本发明。
在实施例和对比例中，作为乳糖、甘露醇、羟丙基纤维素、微晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纯化的蔗糖、玉米淀粉和硬脂酸镁，使用与日本药典第14版适合的产品，且作为交联羧甲基纤维素钠、蔗糖·淀粉球形颗粒和硅酸钙，使用日本药物赋形剂2003(JapanesePharmaceutical Excipients 2003)适合的产品。
实施例1
将化合物A(1200g)和甘露醇(2673g)在流化床制粒机(FD-5S，POWREX CORPORATION)中均匀混合，喷雾羟丙基纤维素(151.2g)、富马酸(56.00g)和氢氧化钠(19.32g)的水溶液将该混合物造粒，并在流化床制粒机中干燥。所得颗粒使用电动研磨机(powermill grinder)(P-3，ShowaChemical Machinery)和1.5mmφ冲筛(punching screen)整粒。向所得整粒的颗粒(3660g)添加交联羧甲基纤维素钠(345.0g)、微晶纤维素(450.0g)和硬脂酸镁(45.00g)，且将它们在转鼓混合机(TM-15，Showa Chemical Machinery)中混合。所得混合物通过旋转式压片机(AQUARIUS，Kikusui Seisakusho，Ltd.)使用9.5mmφ冲(punch)(压片压力：6.5KN/冲，每片重量：360mg)压片以得到具有以下组成的素片。然后，该素片在减压下在40℃干燥16小时。
制剂的组成(每360mg)
化合物A                         85.36mg
甘露醇                          191.26mg
羟丙基纤维素                    10.8mg
富马酸                          4mg
氢氧化钠                        1.38mg
交联羧甲基纤维素钠              27.6mg
微品纤维素                      36mg
硬脂酸镁                        3.6mg
总量                            360mg
实施例2
将化合物A(42.68g)、乳糖(217.32g)、微晶纤维素(32g)和富马酸单钠(10g)在流化床制粒机(Lab-1，POWREX CORPORATION)中均匀混合，喷雾羟丙基纤维素(12g)和富马酸单钠(10g)的水溶液将该混合物造粒，并在流化床制粒机中干燥以得到颗粒。
颗粒的组成(每162mg)
化合物A                        21.34mg
乳糖                           108.66mg
微晶纤维素                     16mg
羟丙基纤维素                   6mg
富马酸单钠                     10mg
总量                           162mg
实施例3
化合物A(42.68g)，乳糖(217.32g)，微晶纤维素(32g)和富马酸单钠(10g)在流化床制粒机(Lab-1，POWREX CORPORATION)中均匀混合，喷雾羟丙基纤维素(12g)和富马酸单钠(10g)的水溶液将该混合物造粒，并在流化床制粒机中干燥。将所得颗粒通过16目筛(孔径1.0mm)以得到筛分的颗粒。将所得筛分的颗粒(16.2g)添加至低取代的羟丙基纤维素(0.8g)，且将混合物在玻璃瓶中混合。所得混合物在Autograph(由Shimadzu Corporation制造，AG-5000B)中使用9.5mmφ冲(压片压力：7.5KN/冲，每片重量：398.3mg)压片以得到具有以下组成的素片。然后，该素片在减压下在40℃干燥16小时。
制剂的组成(每398.3mg)
化合物A                    50mg
乳糖                       254.6mg
微晶纤维素                 37.5mg
羟丙基纤维素               14.1mg
富马酸单钠                 23.4mg
低取代的羟丙基纤维素       18.7mg
总量                       398.3mg
实施例4
将化合物A(71.13g)、玉米淀粉(18g)、纯化的蔗糖(68.87g)、低取代的羟丙基纤维素(40g)和富马酸单钠(28.33g)均匀混合以得到用作含药物层的粉末(dusting powder)。将蔗糖·淀粉球形颗粒(100g)加进离心转鼓造粒机(CF-mini，Freund Corporation)，将用作含药物层的粉末喷粉(dusted)，同时喷雾羟丙基纤维素(2g)和富马酸单钠(5g)的水溶液以得到球形颗粒。所得球形颗粒在减压下在40℃干燥16小时，并过筛以得到710-1180μm颗粒。
制剂的组成(每100mg)
蔗糖·淀粉球形颗粒                    30mg
化合物A                               21.34mg
玉米淀粉                              5.4mg
纯化的蔗糖                            20.66mg
低取代的羟丙基纤维素                  12mg
羟丙基纤维素                          0.6mg
富马酸单钠                            10mg
总量                                  100mg
实施例5
化合物A(42.68g)、甘露醇(217.32g)、微晶纤维素(32g)和富马酸单钠(10g)在流化床制粒机(Lab-1，POWREX CORPORATION)中均匀混合，喷雾羟丙基纤维素(12g)和富马酸单钠(10g)的水溶液将该混合物造粒，并在流化床制粒机中干燥。将所得颗粒通过16目筛(孔径1.0mm)以得到筛分的颗粒。将所得筛分的颗粒(16.2g)添加至低取代的羟丙基纤维素(0.8g)，且将混合物在玻璃瓶中混合。所得混合物在Autograph(由Shimadzu Corporation制造，AG-5000B)中使用6mmφ冲(压片压力：3KN/冲，每片重量：170mg)压片以得到具有以下组成的素片。然后，将该素片在减压下在40℃干燥16小时。
制剂的组成(每170mg)
化合物A                           21.34mg
甘露醇                            108.66mg
微晶纤维素                        16mg
羟丙基纤维素                      6mg
富马酸单钠                        10mg
低取代的羟丙基纤维素              8mg
总量                            170mg
实施例6
将化合物A(85.36g)、甘露醇(155.64g)和微晶纤维素(30g)在流化床制粒机(Lab-1，POWREX CORPORATION)中均匀混合，喷雾羟丙基纤维素(9g)和磷酸二氢钠(20g)的水溶液将该混合物造粒，并在流化床制粒机中干燥。将所得颗粒通过16目筛(孔径1.0mm)以得到筛分的颗粒。向所得筛分的颗粒(250g)添加交联羧甲基纤维素钠(12.5g)和硬脂酸镁(2.5g)，且将它们在塑料袋(plastic bag)中混合。所得混合物通过旋转式压片机(Correct 19K，Kikusui Seisakusho，Ltd.)使用9.5mmφ冲(压片压力：7.5KN/冲，每片重量：318mg)压片以得到具有以下组成的素片。然后，将该素片在减压下在40℃干燥16小时。
制剂的组成(每318mg)
化合物A                         85.36mg
甘露醇                          155.64mg
微晶纤维素                      30mg
羟丙基纤维素                    9mg
磷酸二氢钠                      20mg
交联羧甲基纤维素钠              15mg
硬脂酸镁                        3mg
总量                            318mg
实施例7
将化合物A(85.36g)、甘露醇(155.64g)、微晶纤维素(30g)和富马酸单钠(20g)在流化床制粒机(Lab-1，POWREX CORPORATION)中均匀混合，喷雾羟丙基纤维素(9g)的水溶液将该混合物造粒，并在流化床制粒机中干燥。将所得颗粒通过16目筛(孔径1.0mm)以得到筛分的颗粒。向所得筛分的颗粒(250g)添加交联羧甲基纤维素钠(12.5g)和硬脂酸镁(2.5g)，且将它们在塑料袋中混合。所得混合物通过旋转式压片机(Correct 19K，KikusuiSeisakusho，Ltd.)使用9.5mmφ冲(压片压力：7.5KN/冲，每片重量：318mg)压片以得到具有以下组成的素片。然后，将该素片在减压下在40℃干燥16小时。
制剂的组成(每318mg)
化合物A                     85.36mg
甘露醇                      155.64mg
微晶纤维素                  30mg
富马酸单钠                  20mg
羟丙基纤维素                9mg
交联羧甲基纤维素钠          15mg
硬脂酸镁                    3mg
总量                        318mg
实施例8
将化合物A(85.36g)、甘露醇(155.64g)和微晶纤维素(30g)在流化床制粒机(Lab-1，POWREX CORPORATION)中均匀混合，喷雾羟丙基纤维素(9g)和富马酸单钠(20g)的水溶液将该混合物造粒，并在流化床制粒机中干燥。将所得颗粒通过16目筛(孔径1.0mm)以得到筛分的颗粒。向所得筛分的颗粒(250g)添加交联羧甲基纤维素钠(12.5g)和硬脂酸镁(2.5g)，且将它们在塑料袋中混合。所得混合物通过旋转式压片机(Correct 19K，KikusuiSeisakusho，Ltd.)使用9.5mmφ冲(压片压力：7.5KN/冲，每片重量：318mg)压片以得到具有以下组成的素片。然后，将该素片在减压下在40℃干燥16小时。
制剂的组成(每318mg)
化合物A                 85.36mg
甘露醇                  155.64mg
微晶纤维素              30mg
羟丙基纤维素            9mg
富马酸单钠              20mg
交联羧甲基纤维素钠      15mg
硬脂酸镁                3mg
总量                    318mg
实施例9
将化合物A(85.36g)、甘露醇(166.64g)，微晶纤维素(30g)和富马酸单钠(15g)在流化床制粒机(Lab-1，POWREX CORPORATION)中均匀混合，喷雾羟丙基纤维素(9g)和富马酸单钠(5g)的水溶液将该混合物造粒，并在流化床制粒机中干燥。将所得颗粒通过16目筛(孔径1.0mm)以得到筛分的颗粒。向所得筛分的颗粒(155.5g)添加微晶纤维素(18.3g)、交联羧甲基纤维素钠(9.15g)和硬脂酸镁(1.65g)，且将它们在塑料袋中混合。所得混合物通过旋转式压片机(Correct 19K，Kikusui Seisakusho，Ltd.)使用9.5mmφ冲(压片压力：7.5KN/冲，每片重量：369.2mg)压片以得到具有以下组成的素片。然后，将该素片在减压下在40℃干燥16小时。
制剂的组成(每369.2mg)
化合物A                 85.36mg
甘露醇                  166.64mg
微晶纤维素              66.6mg
富马酸单钠              15mg
羟丙基纤维素            9mg
富马酸单钠              5mg
交联羧甲基纤维素钠      18.3mg
硬脂酸镁                3.3mg
总量                    369.2mg
实施例10
将化合物A(85.36g)、甘露醇(166.64g)、微晶纤维素(30g)和富马酸单钠(15g)在流化床制粒机(Lab-1，POWREX CORPORATION)中均匀混合，喷雾羟丙基纤维素(9g)和富马酸单钠(5g)的水溶液将该混合物造粒，并在流化床制粒机中干燥。将所得颗粒通过16目筛(孔径1.0mm)以得到筛分的颗粒。向所得筛分的颗粒(155.5g)添加硅酸钙(18.3g)、交联羧甲基纤维素钠(9.15g)和硬脂酸镁(1.65g)，且将它们在塑料袋中混合。所得混合物通过旋转式压片机(Correct 19K，Kikusui Seisakusho，Ltd.)使用9.5mmφ冲(压片压力：7.5KN/冲，每片重量：369.2mg)压片以得到具有以下组成的素片。然后，将该素片在减压下在40℃干燥16小时。
制剂的组成(每369.2mg)
化合物A                 85.36mg
甘露醇                  166.64mg
微晶纤维素              30mg
富马酸单钠              15mg
羟丙基纤维素            9mg
富马酸单钠              5mg
硅酸钙                  36.6mg
交联羧甲基纤维素钠      18.3mg
硬脂酸镁                3.3mg
总量                    369.2mg
实施例11
将化合物A(85.36g)、甘露醇(161.64g)和微晶纤维素(30g)在流化床制粒机(Lab-1，POWREX CORPORATION)中均匀混合，喷雾聚乙烯吡咯烷酮(18g)和富马酸单钠(5g)的水溶液将该混合物造粒，并在流化床制粒机中干燥。将所得颗粒通过16目筛(孔径1.0mm)以得到筛分的颗粒。向所得筛分的颗粒(250g)添加交联羧甲基纤维素钠(12.5g)和硬脂酸镁(2.5g)，且将它们在塑料袋中混合。所得混合物通过旋转式压片机(Correct 19K，KikusuiSeisakusho，Ltd.)使用9.5mmφ冲(压片压力：7.5KN/冲，每片重量：318mg)压片以得到具有以下组成的素片。然后，将该素片在减压下在40℃干燥16小时。
制剂的组成(每318mg)
化合物A                 85.36mg
甘露醇                  161.64mg
微晶纤维素              30mg
富马酸单钠              5mg
聚乙烯吡咯烷酮          18mg
交联羧甲基纤维素钠      15mg
硬脂酸镁                3mg
总量                    318mg
实施例12
将化合物A(85.36g)和甘露醇(199.99g)在流化床制粒机(Lab-1，POWREX CORPORATION)中均匀混合，喷雾羟丙基纤维素(9g)、富马酸(4.2g)和氢氧化钠(1.45g)的水溶液将该混合物造粒，并在流化床制粒机中干燥。将所得颗粒通过16目筛(孔径1.0mm)以得到筛分的颗粒。向所得筛分的颗粒(250g)添加微晶纤维素(25g)，交联羧甲基纤维素钠(12.5g)和硬脂酸镁(2.9g)，且将它们在塑料袋中混合。所得混合物通过旋转式压片机(Correct 19K，Kikusui Seisakusho，Ltd.)使用9.5mmφ冲(压片压力：7.5KN/冲，每片重量：348.5mg)压片以得到具有以下组成的素片。然后，将该素片在减压下在40℃干燥16小时。
制剂的组成(每348.5mg)
化合物A                 85.36mg
甘露醇                  199.99mg
羟丙基纤维素            9mg
富马酸                  4.2mg
氢氧化钠                1.45mg
微晶纤维素              30mg
交联羧甲基纤维素钠      15mg
硬脂酸镁                3.5mg
总量                    348.5mg
实施例13
将化合物A(85.36g)和甘露醇(199.99g)在流化床制粒机(Lab-1，POWREX CORPORATION)中均匀混合，喷雾羟丙基纤维素(9g)、富马酸(4.2g)和氢氧化钠(2.04g)的水溶液将该混合物造粒，并在流化床制粒机中干燥。将所得颗粒通过16目筛(孔径1.0mm)以得到筛分的颗粒。向所得筛分的颗粒(250.3g)添加微晶纤维素(25g)、交联羧甲基纤维素钠(12.5g)和硬脂酸镁(2.9g)，且将它们在塑料袋中混合。所得混合物通过旋转式压片机(Correct 19K，Kikusui Seisakusho，Ltd.)使用9.5mmφ冲(压片压力：7.5KN/冲，每片重量：349.1mg)压片以得到具有以下组成的素片。然后，将该素片在减压下在40℃干燥16小时。
制剂的组成(每349.1mg)
化合物A             85.36mg
甘露醇              199.99mg
羟丙基纤维素        9mg
富马酸              4.2mg
氢氧化钠            2.04mg
微晶纤维素          30mg
交联羧甲基纤维素钠  15mg
硬脂酸镁            3.5mg
总量                349.1mg
实施例14
化合物A(85.36g)和甘露醇(199.99g)在流化床制粒机(Lab-1，POWREX CORPORATION)中均匀混合，喷雾羟丙基纤维素(9g)、富马酸(4.2g)和氢氧化钠(2.55g)的水溶液将该混合物造粒，并在流化床制粒机中干燥。将所得颗粒通过16目筛(孔径1.0mm)以得到筛分的颗粒。向所得筛分的颗粒(250.9g)添加微晶纤维素(25g)、交联羧甲基纤维素钠(12.5g)和硬脂酸镁(2.9g)，且将它们在塑料袋中混合。所得混合物通过旋转式压片机(Correct 19K，Kikusui Seisakusho，Ltd.)使用9.5mmφ冲(压片压力：7.5KN/冲，每片重量：349.6mg)压片以得到具有以下组成的素片。然后，将该素片在减压下在40℃干燥16小时。
制剂的组成(每349.6mg)
化合物A             85.36mg
甘露醇              199.99mg
羟丙基纤维素        9mg
富马酸              4.2mg
氢氧化钠            2.55mg
微晶纤维素          30mg
交联羧甲基纤维素钠  15mg
硬脂酸镁            3.5mg
总量            349.6mg
实施例15
将甘露醇(190.99g)在流化床制粒机(Lab-1，POWREX CORPORATION)中均匀混合，且将富马酸(4.2g)和氢氧化钠(1.45g)的水溶液喷雾在其上。将化合物A(85.36g)添加至其中，同时喷雾聚乙烯吡咯烷酮(18g)的水溶液将该混合物造粒，并在流化床制粒机中干燥。将所得颗粒通过16目筛(孔径1.0mm)以得到筛分的颗粒。向所得筛分的颗粒(250g)添加微晶纤维素(25g)、交联羧甲基纤维素钠(12.5g)和硬脂酸镁(2.9g)，且将它们在塑料袋中混合。所得混合物通过旋转式压片机(Correct 19K，Kikusui Seisakusho，Ltd.)使用9.5mmφ冲(压片压力：7.5KN/冲，每片重量：348.5mg)压片以得到具有以下组成的素片。然后，将该素片在减压下在40℃干燥16小时。
制剂的组成(每348.5mg)
甘露醇                190.99mg
富马酸                4.2mg
氢氧化钠              1.45mg
化合物A               85.36mg
聚乙烯吡咯烷酮        18mg
微晶纤维素            30mg
交联羧甲基纤维素钠    15mg
硬脂酸镁              3.5mg
总量                  348.5mg
实施例16
化合物A(106.7g)和甘露醇(242.4g)在流化床制粒机(Lab-1，POWREXCORPORATION)中均匀混合，喷雾羟丙基纤维素(13.5g)、富马酸(2.5g)和氢氧化钠(0.863g)的水溶液将该混合物造粒，并在流化床制粒机中干燥。将所得颗粒通过16目筛(孔径1.0mm)以得到筛分的颗粒。向所得筛分的颗粒(183g)添加微晶纤维素(22.5g)、交联羧甲基纤维素钠(17.25g)和硬脂酸镁(2.25g)，且将它们在塑料袋中混合。所得混合物通过旋转式压片机(Correct 19K，Kikusui Seisakusho，Ltd.)使用6.0mmφ冲(压片压力：2.5KN/冲，每片重量：90.0mg)压片以得到具有以下组成的素片。然后，将该素片在减压下在40℃干燥16小时。
制剂的组成(每90.0mg)
化合物A               21.34mg
甘露醇                48.4875mg
羟丙基纤维素          2.7mg
富马酸                0.5mg
氢氧化钠              0.1725mg
微晶纤维素            9mg
交联羧甲基纤维素钠    6.9mg
硬脂酸镁              0.9mg
总量                  90.0mg
实施例17
将甘露醇(349.1g)在流化床制粒机(Lab-1，POWREX CORPORATION)中均匀混合，喷雾羟丙基纤维素(13.5g)、富马酸(2.5g)和氢氧化钠(0.863g)的水溶液将该混合物造粒，并在流化床制粒机中干燥。将所得颗粒通过16目筛(孔径1.0mm)以得到筛分的颗粒。向所得筛分的颗粒(91.5g)和实施例16的筛分的颗粒(91.5g)添加微晶纤维素(22.5g)、交联羧甲基纤维素钠(17.25g)和硬脂酸镁(2.25g)，且将它们在塑料袋中混合。所得混合物通过旋转式压片机(Correct 19K，Kikusui Seisakusho，Ltd.)使用6.0mmφ冲(压片压力：2.5KN/冲，每片重量：90.0mg)压片以得到具有以下组成的素片。然后，将该素片在减压下在40℃干燥16小时。
制剂的组成(每90.0mg)
化合物A                10.67mg
甘露醇                 59.1575mg
羟丙基纤维素           2.7mg
富马酸                 0.5mg
氢氧化钠              0.1725mg
微晶纤维素            9mg
交联羧甲基纤维素钠    6.9mg
硬脂酸镁            0.9mg
总量                90.0mg
实施例18
将化合物A(5999g)和甘露醇(13360g)在流化床制粒机(FD-S2，POWREX CORPORATION)中均匀混合，喷雾羟丙基纤维素(756.0g)、富马酸(280.0g)和氢氧化钠(96.60g)的水溶液将该混合物造粒，并在流化床制粒机中干燥。所得颗粒使用电动研磨机(P-3，Showa Chemical Machinery)和1.5mmφ冲筛整粒。向所得整粒的颗粒(36980g)添加交联羧甲基纤维素钠(3478g)、微晶纤维素(4536g)和硬脂酸镁(453.6g)，且将它们在转鼓混合机(TM20-0-0型，Suehiro Kakouki)中混合。所得混合物通过旋转式压片机(AQUARIUS 36K，Kikusui Seisakusho，Ltd.)使用9.5mmφ冲(压片压力：6.8KN/冲，每片重量：360mg)压片以得到具有以下组成的素片。然后，将该素片在减压下在40℃干燥16小时。
制剂的组成(每360mg)
化合物A               85.36mg
甘露醇                191.26mg
羟丙基纤维素          10.8mg
富马酸                4mg
氢氧化钠              1.38mg
交联羧甲基纤维素钠    27.6mg
微晶纤维素            36mg
硬脂酸镁              3.6mg
总量                  360mg
对比例1
化合物A(71.1g)和甘露醇(163.9g)在流化床制粒机(Lab-1，POWREXCORPORATION)中均匀混合，喷雾羟丙基纤维素(9.0g)的水溶液将该混合物造粒，并在流化床制粒机中干燥。将所得颗粒通过16目筛(孔径1.0mm)以得到筛分的颗粒。向所得筛分的颗粒(230.0g)中添加交联羧甲基纤维素钠(17.6g)、微晶纤维素(23.0g)和硬脂酸镁(2.3g)，且将它们在塑料袋中混合。所得混合物通过旋转式压片机(小型旋转式压片机，Kikusui Seisakusho，Ltd.)使用9.5mmφ冲(压片压力：6.5KN/冲，每片重量：360mg)压片以得到具有以下组成的素片。然后，将该素片在减压下在40℃干燥16小时。
制剂的组成(每360mg)
化合物A             85.36mg
甘露醇              196.64mg
羟丙基纤维素        10.8mg
交联羧甲基纤维素钠  27.6mg
微晶纤维素          36mg
硬脂酸镁            3.6mg
总量                360mg
对比例2
将化合物A(42.68g)、乳糖(217.32g)和微晶纤维素(32g)在流化床制粒机(Lab-1，POWREX CORPORATION)中均匀混合，喷雾羟丙基纤维素(12g)的水溶液将该混合物造粒，并在流化床制粒机中干燥以得到颗粒。
颗粒的组成(每152mg)
化合物A            21.34mg
乳糖               108.66mg
微晶纤维素         16mg
羟丙基纤维素       6mg
总量               152mg
对比例3
将化合物A(42.68g)、乳糖(217.32g)和微晶纤维素(32g)在流化床制粒机(Lab-1，POWREX CORPORATION)中均匀混合，喷雾羟丙基纤维素(12g)的水溶液将该混合物造粒，并在流化床制粒机中干燥。将所得颗粒通过16目筛(孔径1.0mm)以得到筛分的颗粒。将所得筛分的颗粒(15.2g)添加至低取代的羟丙基纤维素(0.8g)，且将混合物在玻璃瓶中混合。所得混合物在Autograph(由Shimadzu Corporation制造，AG-5000B)中使用9.5mmφ冲(压片压力：7.5KN/冲，每片重量：374.9mg)压片以得到具有以下组成的素片。然后，将该素片在减压下在40℃干燥16小时。
制剂的组成(每374.9mg)
化合物A                50mg
乳糖                   254.6mg
微晶纤维素             37.5mg
羟丙基纤维素           14.1mg
低取代的羟丙基纤维素   18.7mg
总量                   374.9mg
对比例4
将化合物A(42.68g)、甘露醇(217.32g)和微晶纤维素(32g)在流化床制粒机(Lab-1，POWREX CORPORATION)中均匀混合，喷雾羟丙基纤维素(12g)的水溶液将该混合物造粒，并在流化床制粒机中干燥。将所得颗粒通过16目筛(孔径1.0mm)以得到筛分的颗粒。将所得筛分的颗粒(15.2g)添加至低取代的羟丙基纤维素(0.8g)，且将混合物在玻璃瓶中混合。所得混合物在Autograph(由Shimadzu Corporation制造，AG-5000B)中使用6mmφ冲(压片压力：3KN/冲，每片重量：160mg)压片以得到具有以下组成的素片。然后，将该素片在减压下在40℃干燥16小时。
制剂的组成(每160mg)
化合物A               21.34mg
甘露醇                108.66mg
微晶纤维素            16mg
羟丙基纤维素          6mg
低取代的羟丙基纤维素  8mg
总量                  160mg
实验例1
实施例1和对比例1中获得的干燥素片的药物溶出性通过溶出试验评估(2.0w/w％含十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液(pH 6.8)，900mL，桨法，50rpm，37℃)。该溶出试验根据日本药典第14版溶出试验方法2(桨法)进行。通过在每个时间点将试验溶液施加至UV测量装置(Agilent8453，Agilent)而测定溶出度，使用该装置的多组分分析(Multi Component Analysis)定量化合物A和主要分解产物，并从其总量计算溶出度。结果示于图1，其中-●-显示实施例1的干燥的素片的结果，-○-显示对比例1的干燥的素片的结果。
如图1所示，其证实添加pH控制剂改善溶出性。
实验例2
将实施例1和对比例1中获得的干燥的素片分别置于具有干燥剂的玻璃瓶，并在40℃储存一个月。通过以下方法测量分解产物的增加量。
将化合物A以约1μg/mL溶于提取液，且使用非水性滤器(0.45μm)将溶液过滤并通过高效液相柱色谱法(HPLC)在以下条件下定量。
HPLC条件
检测器：紫外吸收光度计，
测量波长：240nm
柱：YMC-Pack ProC18，5μm，内径：4.6mm，长：150mm
柱温度：25℃
流动相(A)：0.05mol/L磷酸盐缓冲液(pH 3.0)/乙腈混合溶液(9∶1)
流动相(B)：0.05mol/L磷酸盐缓冲液(pH 3.0)/乙腈混合溶液(3∶7)
流速：1mL/min
梯度程序(线性的)
Figure G2008800177926D00211
结果示于表1。如表1所示，其证实添加pH控制剂抑制化合物A的分解。
表1
Figure G2008800177926D00212
实验例3
将实施例2和对比例2所得的颗粒分别置于具有干燥剂的玻璃瓶中，且在40℃储存1个月。以与实验例2相同的方式测量分解产物的增加量。
结果示于表2。如表2所示，其证实添加pH控制剂抑制化合物A的分解。
表2
Figure G2008800177926D00221
实验例4
实施例3和对比例3中获得的干燥的素片的药物溶出性通过溶出试验评估(0.5w/w％含十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液(pH 6.8)，900mL，桨法，50rpm，37℃)。该溶出试验根据日本药典第14版溶出试验方法2(桨法)进行。溶解的药物的量通过在每个时间点用薄膜滤器(孔径0.45μm)过滤该试验溶液而获得，且通过高效液相柱色谱法(HPLC)在以下条件下定量。从化合物A(保留时间约10分钟)和主要分解产物(保留时间约4分钟)的总量计算溶出度。
HPLC条件
检测器：紫外吸收光度计，
测量波长：260nm
柱：YMC-Pack ProC18，5μm，内径：4.6mm，长：150mm
柱温度：25℃
流动相：0.05mol/L磷酸盐缓冲液(pH3.0)/乙腈混合溶液(1∶1)
流速：约1mL/min
结果示于图2，其中-●-显示实施例3的干燥的素片的结果，且-○-显示对比例3的干燥的素片的结果。
如图2所示，其证实添加pH控制剂改善溶出性。
实验例5
将实施例3和对比例3中获得的干燥的素片分别置于具有干燥剂的玻璃瓶，且在40℃储存一个月。以与实验例2相同的方式测量分解产物的增加量。
结果示于表3。如表3所示，其证实添加pH控制剂抑制化合物A的分解。
表3
Figure G2008800177926D00231
实验例6
实施例5和对比例4中获得的干燥的素片的药物溶出性根据实验例3进行。结果示于图3，其中-●-显示实施例5的干燥的素片的结果，且-○-显示对比例4的干燥的素片的结果。
如图3所示，其证实添加pH控制剂改善溶出性。
实验例7
将实施例6和对比例1中获得的干燥的素片分别置于具有干燥剂的玻璃瓶，且在40℃储存一个月。分解产物的增加量以与实验例2相同的方式测量。
结果示于表4。如表4所示，其证实添加显示优选pH的pH控制剂抑制化合物A的分解。
表4
实验例8
将实施例12、13和14获得的干燥的素片分别置于具有干燥剂的玻璃瓶，并在40℃储存两周。分解产物的增加量以与实验例2相同的方式测量。结果示于表5。如表5所示，其证实添加pH控制剂抑制化合物A的分解，且调节至优选pH可增加化合物A的稳定性。
表5
Figure G2008800177926D00241
实验例9
将实施例16和17，和对比例1获得的干燥的素片分别置于具有干燥剂的玻璃瓶，且在40℃储存一个月。分解产物的增加量以与实验例2相同的方式测量。
结果示于表6。如表6所示，实施例16和实施例17的片剂显示稳定效果。
表6
Figure G2008800177926D00242
实验例10
将pH控制剂在25℃以浓度为1％w/v溶于或悬浮于水，且测定所得溶液或悬浮液的pH。结果示于表7。
表7
实验例11
将水(1080mL)添加至对比例1的三个片剂，且搅拌混合物直到片剂完全崩解。在25℃测定所得悬浮液的pH。结果，pH为8.02。
实验例12
测定化合物A在具有不同pH的水溶液中的溶解度，如下所示。
将过量的化合物A和水溶液置于试管，且将混合物在25℃每5分钟摇动30秒。30分钟后，将溶液用0.45μm薄膜滤器过滤以得到样品。使用该样品，化合物A的浓度在以下HPLC条件测定。
HPLC条件
检测器：紫外吸收光度计，
测量波长：260nm
柱：YMC-Pack ProC18，3μm，内径：6mm，长：5cm
柱温度：25℃
流动相：0.05mol/L磷酸盐缓冲液(pH 3.0)/乙腈混合溶液(1∶1)
流速：约1mL/min
表8
Figure G2008800177926D00251
*：伯瑞坦-罗宾森(Britton Robinson)缓冲液
工业应用
本发明的固体药物组合物显示化合物(I)在制剂中的优异稳定性，以及该活性成分从制剂溶出的优异溶出性。因此，其作为药物产品的制剂技术非常有用。
尽管本发明的一些实施方案已在以上详细描述，本领域技术人员可对所示的具体实施方案进行不实质偏离本发明的新颖教导和优点的各种修饰和改变。这些修改和改变包含在本发明的精神和范围内，如所附权利要求所示。
本申请基于US临时申请号60/908,515，其内容在此引入作为参考。

Claims (8)

1.固体药物组合物，其包含式(I)表示的化合物或其盐和pH控制剂，
Figure A2008800177920002C1
其中R1为单环含氮杂环基，该杂环基具有能被脱质子化的氢原子，R2为酯化的羧基，且R3为任选被取代的低级烷基。
2.权利要求1的药物组合物，其中式(I)表示的化合物的盐为2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯钾盐。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中该pH控制剂的pH为2至5。
4.权利要求3的药物组合物，其中该pH控制剂为富马酸单钠、或为富马酸和氢氧化钠的组合。
5.在固体药物组合物中稳定式(I)表示的化合物或其盐的方法，该方法包括向包含式(I)表示的化合物或其盐的固体药物组合物添加pH控制剂。
6.改善式(I)表示的化合物或其盐从固体药物组合物中溶出的方法，该方法包括向包含式(I)表示的化合物或其盐的固体药物组合物添加pH控制剂。
7.pH控制剂用于在包含式(I)表示的化合物或其盐的固体药物组合物中稳定式(I)表示的化合物或其盐的用途。
8.pH控制剂用于改善式(I)表示的化合物或其盐从包含式(I)表示的化合物或其盐的固体药物组合物中溶出的性质的用途。
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