CN103096878A - 包含苯并咪唑衍生物的固体药物组合物 - Google Patents

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Abstract

一种调节药物溶出度和/或提高稳定性的包含苯并咪唑衍生物的固体药物组合物及其制备方法，以及该组合物用于制备治疗循环系统疾病药物中的用途。

Description

包含苯并咪唑衍生物的固体药物组合物 技术领域
本发明涉及提高药物溶出度和 /或稳定性的固体药物组合物及其制备方法， 以 及用于制备抗高血压药物中的用途。 背景技术
循环系统疾病， 又称心血管疾病， 是指心脏、 血管和调节血液循环的神经机 构的疾病。 以心脏病、 高血压最多见。 循环系统疾病是常见病， 尤其在内科疾病 中所占比重甚大。 心脏病常迁延不愈， 影响生活和劳动， 病死率亦高， 随着传染 病的控制， 心血管疾病在人口死亡原因中所占地位更为突出。 循环系统疾病可分 为先天性和后天性两大类。 先天性心血管病为心脏大血管在胎儿期中发育异常所 致。 后天性心血管病， 如冠状动脉硬化性心脏病、 风湿性心脏病、 高血压和高血 压性心脏病。
血管紧张素 II通过细胞膜上的血管紧张素 II受体引起血管收縮并升高血压。 由此， 血管紧张素 II受体拮抗剂可以是治疗循环系统疾病比如高血压等的有效药 物。 肾素 -血管紧张素系统与醛固酮系统一起在内稳态中参与控制全身血压、 体液 量、 电解质平衡等。 基于具有有效血管收縮作用的血管紧张素 II通过位于细胞膜 上的血管紧张素 II受体升高血压的事实， 现已揭示出肾素-血管紧张素和高血压之 间的关系， 由此， 血管紧张素 II的拮杭剂已被用于治疗血管紧张素诱发的高血压。 迄今为止， 临床业已通过口服给药施用具有血管紧张素 Π拮杭活性的药物， 作为 强烈表达血管紧张素 II拮抗活性的优选化学结构， 已知在联苯基侧链上具有酸基 比如四唑基、 羧基等的结构， 临床上使用了具有这样结构特征的药物如氯沙坦、 坎地沙坦西酯、 奥美沙坦 medoxomil等 （ Ruth R. Wexler等， Journal of Medicinal Chemistry, vol. 39, p. 625 (1996), JP-A-4-364171 JP-A-5-78328等）。 JP-A-5-271228 描述了其中在联苯基侧链上的酸基为 5-氧代 -4,5-二氢 -1，2，4-嗯二吐 -3-基的化合物， 口服给药后其显示了长期且强烈的血管紧张素 II拮抗活性和降压活性。 此外， W003/047573 描述了 JP-A-5-271228 中所述的苯并咪吐衍生物除了血管紧张素 II 受体拮抗活性外还具有胰岛素敏化活性。
阿齐沙坦 （英文名称 Azilsartan) 是一种正处于研发中的治疗高血压症的血管 紧张素 Π受体拮抗剂药物， 通过选择性阻断血管紧张素 II与血管平滑肌 ATI受体 的结合而阻断血管紧张素 II的收縮血管作用， 多用于治疗高血压症， 也是目前唯 一处于末期临床的血管紧张素 II受体拮抗剂 （沙坦类） 药物。
药物产品需要具有有效性、 安全性和稳定性。 药物产品的有效性、 安全性和 稳定性， 不仅和药效成分本身的有效性和安全性密切相关， 而且受来自制备药剂 性质的影响， 比如药效成分在制剂中的稳定性、 药物从制剂中的溶出特性等的影 响都是非常重要的。 例如， 即使制剂在刚制备后满足一定水平的质量， 如果在制 剂中的药效成分随时间分解， 那么根据药物产品的有效性和安全性该制剂是有问 题的。 对于药物从制剂中的溶出特性， 当药物从制剂中溶出太慢时， 该药物在血 液中可能不能达到有效浓度且可能不能实现所期望的效果。 当药物溶出太快时， 可能导致体内血药浓度迅速增加， 副作用的风险也可能增加。
对于提高药效成分在制剂中的稳定性的方法， 加入 pH调节剂是已知的， 专利 文献 CN101677961A中仅公开了采用富马酸与氢氧化钠， 或富马酸单钠作为稳定 剂的方法， 同时使用活性成分为阿齐沙坦酯钾盐。 同时， 该专利文献声称改善了 药物的溶出度， 但是其给出的具体实施方式均为高 pH (pH 6.8) 条件下的溶出度 实验， 未能证明其在人体环境中的溶出优势。 测定该专利申请所提供的药物组合 物在低 pH条件下的溶出度， 可知其改善效果十分有限。
CN101528262A公开了包含药物有效成分、低熔点油脂状物质和低粘度粘合剂 的固体药物组合物， 以及改善药物有效成分由固 其中， 包含低熔点油脂状物质的固体剂型的药物溶出性质得到改善， 但是其给出的具体 实施方式均为高 pH (pH 6.8) 条件下的溶出度实验， 未能证明其在人体环境中的 溶出优势。测定该专利申请所提供的药物组合物在低 pH条件下的溶出度， 可知其 改善效果十分有限。 发明内容
本发明的目的在于提供一种固体药物组合物， 其包含式 （I) 表示的化合物， 其特征在于能够调节
(I)
R1为单环含氮杂环基， 该杂环基具有能被脱质子化的氢原子， R2为羧基， 且 R3为低级烷基， 优选式 （I) 化合物为阿齐沙坦；
所述溶出度调节量为 5%〜100%，优选 10%〜90%。所述调节量为增加量或降低 量， 所述溶出度为 ρΗ 1〜10溶出介质中的溶出度， 优选 pH为 4〜8。
其中包含至少一种非活性成分来调节溶出度， 所述的非活性成分选自乙基纤 维素、 醋酸纤维素、 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、 纤维素乙酸酯邻苯二甲酸 酯、 羧甲基乙基纤维素、 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、 丙烯酸乙酯 -甲基丙烯酸 甲酯-甲基丙烯酸三甲基铵乙基酯氯化物共聚物、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚 物、 甲基丙烯酸 -丙烯酸甲酯 -甲基丙烯酸甲酯共聚物、羟丙基纤维素乙酸酯琥珀酸 酯和 /或聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯， 所述非活性成分可存在于药物组合物的表 面或分散在药物组合物内部。
发明人惊喜地发现， 加入助溶剂可很好地提高阿齐沙坦的溶出。 所述助溶剂 选自碳酸钠、 碳酸氢钠、 磷酸氢钙、 碳酸镁、 氢氧化镁等， 优选碳酸钠、 碳酸氢 钠。
在本发明优选的实施方案中， 所述助溶剂加入量为固体药物组合物总重量的 0.01%-20%, 优选 0.01%-10%。
一些稳定剂的加入， 可提高固体药物组合物的稳定性， 如马来酸与氢氧化钠、 富马酸与氢氧化钠、 柠檬酸与氢氧化钠、 酒石酸与氢氧化钠、 马来酸单钠、 富马 酸单钠、 酒石酸钠、 柠檬酸单钠、 没食子酸丙酯、 乙二胺四乙酸、 乙二胺四乙酸 二钠、 丁基羟基茴香醚、 亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、 焦亚硫酸钠和 /或抗坏血酸， 优 选马来酸与氢氧化钠、 富马酸与氢氧化钠、 柠檬酸与氢氧化钠、 马来酸单钠、 富 马酸单钠和 /或柠檬酸单钠。
在本发明优选的实施方案中， 所述稳定剂加入量为固体药物组合物总重量的 0.01 %-20%， 优选 0.01 %- 10%。
本发明另一方面提供了一种含有阿齐沙坦的固体药物组合物， 其中阿齐沙坦 的粒径 d (0.5 )在 1-50μηι之间， d ( 0.9)小于或等于 150μηι;优选 d (0.5 )在 1-20μηι 之间， d (0.9) 小于或等于 80μηι; 更优选 d (0.5 ) 在 1-10μηι之间， d (0.9) 小于 或等于 40μηι; 最优选 d (0.5 ) 在 1-5μηι之间， d (0.9) 小于或等于 15μηι。
阿齐沙坦在高 ρΗ (如 ρΗ6.8) 下的溶出良好， 但在低 ρΗ (如 ρΗ4.5)下溶出效 果较差，然而阿齐沙坦在人体中最主要的吸收部位为空肠和十二指肠， ρΗ值为 4-7 左右。 发明人惊喜地发现， 将阿齐沙坦处理成上述的粒径范围， 可有效地改善其 在低 ρΗ下的溶出。
在本发明优选的实施方案中， 所述固体药物组合物还含有聚乙二醇， 优选 PEG4000或 PEG6000, 更优选 PEG6000。 当阿齐沙坦的粒径变小后， 所述固体药 物组合物有不稳定的倾向， 发明人发现聚乙二醇类的加入， 有效地改变了这一状 况， 起到了使组合物稳定的效果。 所述聚乙二醇的含量没有特别限制， 在本发明 进一步优选的实施方案中， 其占组合物总重量的 0.01%-20%， 优选 0.01%-10%。
在本发明另一个优选的实施方案中， 所述固体药物组合物还含有柠檬酸、 柠 檬酸钠， 或它们的混合物。 发明人注意到， 柠檬酸、 柠檬酸钠， 或它们的混合物 可大幅提高阿齐沙坦的生物利用度。 所述柠檬酸、 柠檬酸钠， 或它们的混合物含 量没有特别限制， 在本发明进一步优选的实施方案中， 其为组合物总重量的 0.01 %-20%， 优选 0.01 %- 10%。 在本发明另一个优选的实施方案中， 所述固体药物组合物还含有促渗剂， 所 述促渗剂选自十二烷基硫酸钠（简称 SDS)、十二烷基肌氨酸钠、泊洛沙姆、吐温、 司盘、 聚氧乙烯氢化蓖麻油、 蓖麻油聚烃氧酯； 泊洛沙姆可以是泊洛沙姆 188、 泊 洛沙姆 407; 吐温可以是吐温 20、 吐温 60、 吐温 80。 促渗剂的加入， 使得阿齐沙 坦在体内的吸收得到改善， 也提高了其生物利用度。 促渗剂的含量没有特别限制， 在本发明进一步优选的实施方案中， 其为组合物总重量的 0.01%-20%， 更优选 0.01%- 10%。
本发明的另一个优选方案是式 （I) 化合物被包藏于环糊精及其衍生物的空穴 结构内形成包合物， 其中所述环糊精及其衍生物选自 α-环糊精、 β-环糊精、 γ-环糊 精、 磺丁基醚 -β-环糊精、 2，6二甲基 β-环糊精、 2，6三甲基 β-环糊精、 单糖基 β-环 糊精、 双糖基 β-环糊精、 麦芽三糖基 β-环糊精、 二单糖基 β-环糊精、 二双糖基 β- 环糊精、 2，3，6-三甲氧基 β-环糊精、 2-氧 -(2-羟丙基) -β-环糊精和 /或羟丙基 -β-环糊精， 优选为 β-环糊精和 /或羟丙基 -β-环糊精。 进一步， 式（I)表示的化合物与环糊精重 量比为 1 :20〜1 :2； 优选为 1 : 10〜1 :4； 更优选为 1 :8〜1 :4。
本发明的另一目的在于一种制备所述的药物组合物的方法， 其特征在于将式
(I) 表示的化合物分散和 /或包埋于组合物中各组份内， 形成固体组合物的方法。
本发明的另一目的在于提供所述的药物组合物在制备治疗循环系统疾病的药 物中的用途， 所述疾病优选高血压。 附图说明
图 1 : 原料粒径对制剂溶出行为的影响
图 2: 包合物对制剂溶出行为的影响
图 3 : 助溶剂对制剂溶出行为的影响
图 4： 实施例 3和对比例 2溶出行为的对比
图 5 : 原料粒径对制剂溶出行为的影响 2 具体实施方式
实施例 1
将采用气流粉碎处理（d ( 0.5 ) =2.61μηι, d ( 0.9 ) =5.24μηι)的阿齐沙坦（64g)， 与甘露醇 （200g)、 微晶纤维素 （30g)、 交联羧甲基纤维素钠 （16g) 混合均匀， 采用 5%羟丙基纤维素水溶液为粘合剂， 制粒， 流化床干燥， 1.0mm筛网整粒。 向 整粒后颗粒中添加硬脂酸镁 3.3g， 混合均匀。 所得混合物通过 7.0mm冲头压片得 到具有以下组成的素片。
制剂的组成 （每 159.6mg)
阿齐沙坦 32mg
甘露醇 lOOmg 羟丙基纤维素 3.0mg
微晶纤维素 15mg
交联羧甲基纤维素钠 8mg
硬脂酸镁 1.6mg 实施例 2
将阿齐沙坦 （64g)， 与 β-环糊精 （384g) 混合均匀， 加入 768g水， 研磨 6h 至半固体状， 40°C减压干燥得固体。 以适量水、 甲醇洗涤所得固体， 减压干燥得 到包合物。取包合物适量（含阿齐沙坦 32g)，与甘露醇（ 100g)、微晶纤维素（ 15g)、 交联羧甲基纤维素钠 （8g) 混合均匀， 采用 5%羟丙基纤维素水溶液为粘合剂， 制 粒， 流化床干燥， 1.0mm筛网整粒。 向整粒后颗粒中添加硬脂酸镁 3.3g， 混合均 匀。 所得混合物通过 10.0mm冲头压片得到具有以下组成的素片。
制剂的组成 （每 345.5mg)
阿齐沙坦包合物 216mg (含阿齐沙坦 32mg)
甘露醇 lOOmg
羟丙基纤维素 3.0mg
微晶纤维素 15mg
交联羧甲基纤维素钠 8mg
硬脂酸镁 3.5mg 实施例 3
将阿齐沙坦 （64g)， 与甘露醇 （90g)、 微晶纤维素 （90g)、 交联羧甲基纤维 素钠 （15g)、 碳酸钠 （40g) 混合均匀， 采用 5%羟丙基纤维素水溶液为粘合剂， 制粒， 流化床干燥， 1.0mm筛网整粒。 向整粒后颗粒中添加硬脂酸镁 3g， 混合均 匀。 所得混合物通过 7.0mm冲头压片得到具有以下组成的素片。
制剂的组成 （每 156mg)
阿齐沙坦 32mg
甘露醇 45mg
羟丙基纤维素 5mg
微晶纤维素 45mg
交联羧甲基纤维素钠 7.5mg
碳酸钠 20mg
硬脂酸镁 1.5mg 实施例 4
将阿齐沙坦 （64g)， 与甘露醇 （90g)、 微晶纤维素 （90g)、 交联羧甲基纤维 素钠 （15g)、 碳酸钠 （40g) 混合均匀， 添加硬脂酸镁 3g， 混合均匀。 所得混合物 通过 7.0mm冲头压片得到具有以下组成的素片。
制剂的组成 （每 151mg)
阿齐沙坦 32mg
甘露醇 45mg
微晶纤维素 45mg
交联羧甲基纤维素钠 7.5mg
碳酸钠 20mg
硬脂酸镁 1.5mg 实施例 5
将阿齐沙坦 （64g)， 与甘露醇 （90g)、 微晶纤维素 （90g)、 交联羧甲基纤维 素钠 （15g)、 十二烷基硫酸钠 （40g) 混合均匀， 采用 5%羟丙基纤维素水溶液为 粘合剂， 制粒， 流化床干燥， 1.0mm筛网整粒。 向整粒后颗粒中添加硬脂酸镁 3g， 混合均匀。 所得混合物通过 7.0mm冲头压片得到具有以下组成的素片。
制剂的组成 （每 155mg)
阿齐沙坦 32mg
甘露醇 45mg
羟丙基纤维素 4mg
微晶纤维素 45mg
交联羧甲基纤维素钠 7.5mg
十二烷基硫酸钠 20mg
硬脂酸镁 1.5mg 实施例 6
将阿齐沙坦 （64g)， 与甘露醇 （90g)、 微晶纤维素 （90g)、 交联羧甲基纤维 素钠 （15g) 混合均匀， 采用 5%羟丙基纤维素水溶液 （含 2.5%柠檬酸， 0.83%氢 氧化钠） 为粘合剂， 制粒， 流化床干燥， 1.0mm筛网整粒。 向整粒后颗粒中添加 硬脂酸镁 3g， 混合均匀。 所得混合物通过 7.0mm冲头压片得到具有以下组成的素 片。
制剂的组成 （每 158.5mg)
阿齐沙坦 32mg
甘露醇 45mg
羟丙基纤维素 4.5mg
柠檬酸 2.25mg
氢氧化钠 0.75mg 微晶纤维素 45mg
交联羧甲基纤维素钠 7.5mg
十二烷基硫酸钠 20mg
硬脂酸镁 1.5mg 实施例 7
将阿齐沙坦 （64g)， 与甘露醇 （90g)、 微晶纤维素 （90g)、 交联羧甲基纤维 素钠 （15g) 混合均匀， 采用 5%羟丙基纤维素水溶液 （含 2.5%马来酸， 0.83%氢 氧化钠） 为粘合剂， 制粒， 流化床干燥， 1.0mm筛网整粒。 向整粒后颗粒中添加 硬脂酸镁 3g， 混合均匀。 所得混合物通过 7.0mm冲头压片得到具有以下组成的素 片。
制剂的组成 （每 158.5mg)
阿齐沙坦 32mg
甘露醇 45mg
羟丙基纤维素 4.5mg
马来酸 2.25mg
氢氧化钠 0.75mg
微晶纤维素 45mg
交联羧甲基纤维素钠 7.5mg
十二烷基硫酸钠 20mg
硬脂酸镁 1.5mg 实施例 8
将阿齐沙坦 （64g)， 与甘露醇 （90g)、 微晶纤维素 （90g)、 交联羧甲基纤维 素钠 （15g) 混合均匀， 采用 5%羟丙基纤维素水溶液 （含 2.5%富马酸， 0.83%氢 氧化钠） 为粘合剂， 制粒， 流化床干燥， 1.0mm筛网整粒。 向整粒后颗粒中添加 硬脂酸镁 3g， 混合均匀。 所得混合物通过 7.0mm冲头压片得到具有以下组成的素 片。
制剂的组成 （每 158.5mg)
阿齐沙坦 32mg
甘露醇 45mg
羟丙基纤维素 4.5mg
富马酸 2.25mg
氢氧化钠 0.75mg
微晶纤维素 45mg
交联羧甲基纤维素钠 7.5mg 十二烷基硫酸钠 20mg
硬脂酸镁 1.5mg 实施例 9
将阿齐沙坦 （64g)， 与甘露醇 （90g)、 微晶纤维素 （90g)、 交联羧甲基纤维 素钠 （15g) 混合均匀， 采用 5%羟丙基纤维素水溶液 （含 2.5%富马酸， 0.83%氢 氧化钠） 为粘合剂， 制粒， 流化床干燥， 1.0mm筛网整粒。 向整粒后颗粒中添加 硬脂酸镁 3g， 混合均匀。 所得混合物通过 9.0mm冲头压片得到素片。 将甲基丙烯 酸共聚物 A型和甲基丙烯酸共聚物 B型溶于 95%乙醇， 不断搅拌至完全溶解， 缓 缓加入， 继续搅拌至溶解， 备用。 取滑石粉、 柠檬酸三乙酯加入至剩余乙醇水溶 液， 混合后用匀化 10分钟， 然后慢慢加入到共聚物溶液中， 继续搅拌 30分钟。 将素片置于高效包衣锅内进行包衣， 得到以下组成的包衣片。
片芯的组成 （每 317mg)
阿齐沙坦 64mg
甘露醇 90mg
羟丙基纤维素 9mg
富马酸 4.5mg
氢氧化钠 1.5mg
微晶纤维素 90mg
交联羧甲基纤维素钠 15mg
十二烷基硫酸钠 40mg
硬脂酸镁 3mg
包衣层的组成 （每 332.9mg)
片芯 317mg
甲基丙烯酸共聚物 A型 2.48mg
甲基丙烯酸共聚物 B型 7.44mg
滑石粉 4.96mg
柠檬酸三乙酯 0.99mg 实施例 10
将阿齐沙坦 （64g)， 与甘露醇 （90g)、 微晶纤维素 （90g)、 交联羧甲基纤维 素钠 （15g) 混合均匀， 采用 5%羟丙基纤维素水溶液 （含 2.5%富马酸， 0.83%氢 氧化钠） 为粘合剂， 制粒， 流化床干燥， 1.0mm筛网整粒。 向整粒后颗粒中添加 硬脂酸镁 3g， 混合均匀。 所得混合物通过 10.0mm冲头压片得到素片。 将甲基丙 烯酸共聚物 A型和甲基丙烯酸共聚物 B型溶于 95%乙醇， 不断搅拌至完全溶解， 缓缓加入， 继续搅拌至溶解， 备用。 取滑石粉、 柠檬酸三乙酯加入至剩余乙醇水 溶液， 混合后用匀化 10分钟， 然后慢慢加入到共聚物溶液中， 继续搅拌 30分钟。 将素片置于高效包衣锅内进行包衣， 得到以下组成的包衣片。
片芯的组成 （每 317mg)
阿齐沙坦 64mg
甘露醇 90mg
羟丙基纤维素 9mg
富马酸 4.5mg
氢氧化钠 1.5mg
微晶纤维素 90mg
交联羧甲基纤维素钠 15mg
十二烷基硫酸钠 40mg
硬脂酸镁 3mg
包衣层的组成 （每 320.2mg)
片芯 317mg
甲基丙烯酸共聚物 B型 1.98mg
滑石粉 0.99mg
柠檬酸三乙酯 0.20mg 实施例 11
将阿齐沙坦 （64g)， 甲基丙烯酸共聚物 A型 （18.65g)、 甲基丙烯酸共聚物 B 型 （55.95g)、 硬脂酸镁 （1.4g) 混合均匀， 所得混合物通过 7.0mm冲头压片得到 具有以下组成的素片。
制剂的组成 （每 140mg)
阿齐沙坦 64mg
甲基丙烯酸共聚物 A型 18.65mg
甲基丙烯酸共聚物 B型 55.95mg
硬脂酸镁 1.4mg 实施例 12
将阿齐沙坦 （64g)， 磷酸氢钙 （67.6: )、 预胶化淀粉 （7g)、 硬脂酸镁 （1.4g) 混合均匀， 所得混合物通过 7.0mm冲头 片得到具有以下组成的素片。
制剂的组成 （每 140mg)
阿齐沙坦 64mg
磷酸氢钙 67.6mg
预胶化淀粉 Vmg 硬脂酸：大 1.4mg 实施例 13
将阿齐沙坦 （64g)， 与羟丙 -β-环糊精 （256g) 混合均匀， 加入 512g水， 研磨 6h至半固体状， 40°C减压干燥得固体。 以适量水、 甲醇洗涤所得固体， 减压干燥 得到包合物。取包合物适量（含阿齐沙坦 32g)，与甘露醇（100g)、微晶纤维素（15g)、 交联羧甲基纤维素钠 （8g) 混合均匀， 采用 5%羟丙基纤维素水溶液为粘合剂， 制 粒， 流化床干燥， 1.0mm筛网整粒。 向整粒后颗粒中添加硬脂酸镁 3.3g， 混合均 匀。 所得混合物通过 10.0mm冲头压片得到具有以下组成的素片。
制剂的组成 （每 290 mg)
阿齐沙坦包合物 161mg (含阿齐沙坦 32mg) 甘露醇 lOOmg
羟丙基纤维素 3.0mg
微晶纤维素 15mg
交联羧甲基纤维素钠 8mg
硬脂酸镁 3.0mg 实施例 14
将采用气流粉碎处理（d ( 0.5 ) =1.85μηι， d ( 0.9 ) =4.12μηι)的阿齐沙坦（80g)， 与甘露醇 （250g)、 微晶纤维素 （37.5g)、 交联羧甲基纤维素钠 （20g) 混合均匀， 采用 5%羟丙基纤维素水溶液为粘合剂， 制粒， 流化床干燥， 1.0mm筛网整粒。 向 整粒后颗粒中添加硬脂酸镁 4.0g, 混合均匀。 所得混合物通过 8.0mm冲头压片得 到具有以下组成的素片。
制剂的组成 （每 199.5mg)
阿齐沙坦 40mg
甘露醇 125mg
羟丙基纤维素 3.75mg
微晶纤维素 18.75mg
交联羧甲基纤维素钠 lOmg
硬脂酸镁 2mg 实施例 15
将采用气流粉碎处理（d ( 0.5 ) =4.47μηι， d ( 0.9) =13.28μηι)的阿齐沙坦（80g)， 与甘露醇 （250g)、 微晶纤维素 （37.5g)、 交联羧甲基纤维素钠 （20g) 混合均匀， 采用 5%羟丙基纤维素水溶液为粘合剂， 制粒， 流化床干燥， 1.0mm筛网整粒。 向 整粒后颗粒中添加硬脂酸镁 4.0g, 混合均匀。 所得混合物通过 8.0mm冲头压片得 到具有以下组成的素片。
制剂的组成 （每 199.5mg)
阿齐沙坦 40mg
甘露醇 125mg
羟丙基纤维素 3.75mg
微晶纤维素 18.75mg
交联羧甲基纤维素钠 10mg
硬脂酸镁 2mg
实施例 16
将采用气流粉碎处理（d ( 0.5 ) =8.46 m， d ( 0.9) =25.13μηι)的阿齐沙坦（80g)， 与甘露醇 （250g)、 微晶纤维素 （37.5g)、 交联羧甲基纤维素钠 （20g) 混合均匀， 采用 5%羟丙基纤维素水溶液为粘合剂， 制粒， 流化床干燥， 1.0mm筛网整粒。 向 整粒后颗粒中添加硬脂酸镁 4.0g, 混合均匀。 所得混合物通过 8.0mm冲头压片得 到具有以下组成的素片。
制剂的组成 （每 199.5mg)
阿齐沙坦 40mg
甘露醇 125mg
羟丙基纤维素 3.75mg
微晶纤维素 18.75mg
交联羧甲基纤维素钠 lOmg
硬脂酸镁 2mg 实施例 17
将采用机械粉碎处理（ d ( 0.5 ) = 17.94μιη， d ( 0.9 ) =56.82μηι)的阿齐沙坦（ 80g)， 与甘露醇 （250g)、 微晶纤维素 （37.5g)、 交联羧甲基纤维素钠 （20g) 混合均匀， 采用 5%羟丙基纤维素水溶液为粘合剂， 制粒， 流化床干燥， 1.0mm筛网整粒。 向 整粒后颗粒中添加硬脂酸镁 4.0g， 混合均匀。 所得混合物通过 8.0mm冲头压片得 到具有以下组成的素片。
制剂的组成 （每 199.5mg)
阿齐沙坦 40mg
甘露醇 125mg
羟丙基纤维素 3.75mg
微晶纤维素 18.75mg
交联羧甲基纤维素钠 lOmg 硬脂酸镁 2mg 实施例 18
将采用机械粉碎处理（(1 ( 0.5 ) =46.77μηι，（1 ( 0.9) =83.14μηι)的阿齐沙坦（80g)， 与甘露醇 （250g)、 微晶纤维素 （37.5g)、 交联羧甲基纤维素钠 （20g) 混合均匀， 采用 5%羟丙基纤维素水溶液为粘合剂， 制粒， 流化床干燥， 1.0mm筛网整粒。 向 整粒后颗粒中添加硬脂酸镁 4.0g， 混合均匀。 所得混合物通过 8.0mm冲头压片得 到具有以下组成的素片。
制剂的组成 （每 199.5mg)
阿齐沙坦 40mg
甘露醇 125mg
羟丙基纤维素 3.75mg
微晶纤维素 18.75mg
交联羧甲基纤维素钠 lOmg
硬脂酸镁 2mg 实施例 19
将采用气流粉碎处理（d ( 0.5 ) =3.26μηι, d ( 0.9 ) =8.21μηι)的阿齐沙坦（80g)， 与甘露醇 （250g)、 微晶纤维素 （37.5g)、 交联羧甲基纤维素钠 （20g) 混合均匀， 采用 5%羟丙基纤维素水溶液 （含聚乙二醇 6000) 为粘合剂， 制粒， 流化床干燥， 1.0mm筛网整粒。 向整粒后颗粒中添加硬脂酸镁 4.0g， 混合均匀。 所得混合物通 过 8.0mm冲头压片得到具有以下组成的素片。
制剂的组成 （每 205.5mg)
阿齐沙坦 40mg
甘露醇 125mg
羟丙基纤维素 3.75mg
微晶纤维素 18.75mg
交联羧甲基纤维素钠 lOmg
聚乙二醇 6000 6mg
硬脂酸镁 2mg 实施例 20
将采用气流粉碎处理（d ( 0.5 ) =3.26μηι, d ( 0.9 ) =8.21μηι)的阿齐沙坦（80g)， 与甘露醇 （250g)、 微晶纤维素 （37.5g)、 交联羧甲基纤维素钠 （20g) 混合均匀， 采用 5%羟丙基纤维素水溶液为粘合剂， 制粒， 流化床干燥， 1.0mm筛网整粒。 向 整粒后颗粒中添加硬脂酸镁 4.0g， 混合均匀。 所得混合物通过 8.0mm冲头压片得 到具有以下组成的素片。
制剂的组成 （每 199.5mg)
阿齐沙坦 40mg
甘露醇 125mg
羟丙基纤维素 3.75mg
微晶纤维素 18.75mg
交联羧甲基纤维素钠 lOmg
硬脂酸镁 2mg 实施例 21
将采用气流粉碎处理（d ( 0.5 ) =3.26μηι, d ( 0.9 ) =8.21μηι)的阿齐沙坦（80g)， 与甘露醇 （250g)、 微晶纤维素 （37.5g)、 交联羧甲基纤维素钠 （20g) 混合均匀， 采用 5%羟丙基纤维素水溶液（含柠檬酸 /柠檬酸钠）为粘合剂，制粒，流化床干燥， 1.0mm筛网整粒。 向整粒后颗粒中添加硬脂酸镁 4.0g， 混合均匀。 所得混合物通 过 8.0mm冲头压片得到具有以下组成的素片。
制剂的组成 （每 209.5mg)
阿齐沙坦 40mg
甘露醇 125mg
羟丙基纤维素 3.75mg
微晶纤维素 18.75mg
交联羧甲基纤维素钠 lOmg
柠檬酸 5mg
柠檬酸钠 5mg
硬脂酸镁 2mg 实施例 22
将采用气流粉碎处理（d ( 0.5 ) =3.26μηι, d ( 0.9 ) =8.21μηι)的阿齐沙坦（80g)， 与甘露醇 （250g)、 微晶纤维素 （37.5g)、 交联羧甲基纤维素钠 （20g) 混合均匀， 采用 5%羟丙基纤维素水溶液 （含泊洛沙姆 188 ) 为粘合剂， 制粒， 流化床干燥， 1.0mm筛网整粒。 向整粒后颗粒中添加硬脂酸镁 4.0g， 混合均匀。 所得混合物通 过 8.0mm冲头压片得到具有以下组成的素片。
制剂的组成 （每 209.5mg)
阿齐沙坦 40mg
甘露醇 125mg
羟丙基纤维素 3.75mg
微晶纤维素 18.75mg 交联羧甲基纤维素钠 10mg
泊洛沙姆 188 10mg
硬脂酸镁 2mg 对比例 1
将采用过 60目筛的阿齐沙坦 （64g)， 与甘露醇 （200g)、 微晶纤维素 （30g 交联羧甲基纤维素钠（16g)混合均匀， 采用羟丙基纤维素水溶液为粘合剂， 制粒， 流化床干燥， 1.0mm筛网整粒。 向整粒后颗粒中添加硬脂酸镁 3.3g， 混合均匀。 所得混合物通过 7.0mm冲头压片得到具有以下组成的素片。
制剂的组成 （每 159.6mg)
阿齐沙坦 32mg
甘露醇 lOOmg
羟丙基纤维素 3.0mg
微晶纤维素 15mg
交联羧甲基纤维素钠 8mg
硬脂酸镁 1.6mg 对比例 2
参见 CN101528262A的实施例 1制备。 对比例 3
将采用纳米化处理 ( d ( 0.5 ) =290 d ( 0.9) =520 的阿齐沙坦 （80g 与甘露醇 （250g)、 微晶纤维素 （37.5g)、 交联羧甲基纤维素钠 （20g) 混合均匀， 采用 5%羟丙基纤维素水溶液为粘合剂， 制粒， 流化床干燥， 1.0mm筛网整粒。 向 整粒后颗粒中添加硬脂酸镁 4.0g， 混合均匀。 所得混合物通过 8.0mm冲头压片得 到具有以下组成的素片。
制剂的组成 （每 199.5mg)
阿齐沙坦 40mg
甘露醇 125mg
羟丙基纤维素 3.75mg
微晶纤维素 18.75mg
交联羧甲基纤维素钠 lOmg
硬脂酸镁 2mg 对比例 4
将采用过 80目筛处理（d ( 0.5 ) = 61.2μηι, (1 ( 0.9) =144.8μηι)的阿齐沙坦（80g 与甘露醇 （250g)、 微晶纤维素 （37.5g)、 交联羧甲基纤维素钠 （20g) 混合均匀， 采用 5%羟丙基纤维素水溶液为粘合剂， 制粒， 流化床干燥， 1.0mm筛网整粒。 向 整粒后颗粒中添加硬脂酸镁 4.0g， 混合均匀。 所得混合物通过 8.0mm冲头压片得 到具有以下组成的素片。
制剂的组成 （每 199.5mg)
阿齐沙坦 40mg
甘露醇 125mg
羟丙基纤维素 3.75mg
微晶纤维素 18.75mg
交联羧甲基纤维素钠 lOmg
硬脂酸镁 2mg 对比例 5
将采用过 60目筛的阿齐沙坦（80g)， 与甘露醇（250g)、微晶纤维素（37.5g)、 交联羧甲基纤维素钠 （20g) 混合均匀， 采用 5%羟丙基纤维素水溶液 （含聚乙二 醇 6000) 为粘合剂， 制粒， 流化床干燥， 1.0mm筛网整粒。 向整粒后颗粒中添加 硬脂酸镁 4.0g， 混合均匀。 所得混合物通过 8.0mm冲头压片得到具有以下组成的 素片。
制剂的组成 （每 205.5mg)
阿齐沙坦 40mg
甘露醇 125mg
羟丙基纤维素 3.75mg
微晶纤维素 18.75mg
交联羧甲基纤维素钠 lOmg
聚乙二醇 6000 6mg
硬脂酸 ：天 2mg 对比例 6
将采用过 60目筛的阿齐沙坦（80g)， 与甘露醇（250g)、微晶纤维素（37.5g)、 交联羧甲基纤维素钠 （20g) 混合均匀， 采用 5%羟丙基纤维素水溶液 （为粘合剂, 制粒， 流化床干燥， 1.0mm筛网整粒。 向整粒后颗粒中添加硬脂酸镁 4.0g， 混合 均匀。 所得混合物通过 8.0mm冲头压片得到具有以下组成的素片。
制剂的组成 （每 199.5mg)
阿齐沙坦 40mg
甘露醇 125mg
羟丙基纤维素 3.75mg 微晶纤维素 18.75mg
交联羧甲基纤维素钠 10mg
硬脂酸镁 2mg 实验例 1
测定阿齐沙坦在不同介质中的近似溶解度， 如下所示。
参照中国药典 2010版近似溶解度测定方法： 在定量的各介质中加入过量的阿 齐沙坦， 25°C条件下每 5分钟强力振摇 30秒。 30分钟后， 用 0.45μηι微孔滤膜过 滤， HPLC测定续滤液中阿齐沙坦浓度。
表 1 阿齐沙坦在不同介质中的近似溶解度
由上述结果可知， ρΗ4.5醋酸盐缓冲液 +5%十二烷基硫酸钠可以满足 37mg以 下规格制剂的漏槽条件， pH6.8磷酸盐缓冲液则可满足 250mg 以下规格制剂的漏 槽条件。 实验例 2
实施例 1和对比例 1中获得的素片的药物溶出行为评价条件如下： 溶出介质： pH4.5醋酸盐缓冲液 +5%十二烷基硫酸钠， pH6.8磷酸盐缓冲液 溶出介质体积： 900ml
溶出方法：参照中国药典 2010版溶出度测定方法，选择溶出度测定第二法（即 桨法）， 转速为 50rpm。
采用 HPLC方法测定溶出曲线见图 1。
如图 1所示， 减小原料粒径后可显著改善阿齐沙坦在低 pH条件 （pH4.5 ) 下 的溶出行为。 实验例 3
实施例 2和对比例 1中获得的素片的药物溶出行为评价条件如下： 溶出介质： pH4.5醋酸盐缓冲液 +5%十二烷基硫酸钠
溶出介质体积： 900ml
溶出方法：参照中国药典 2010版溶出度测定方法，选择溶出度测定第二法（即 桨法）， 转速为 50rpm。
采用 HPLC方法测定溶出曲线见图 2。
如图 2所示， 采用 β-环糊精为包合材料制备包合物后可显著改善阿齐沙坦在 此条件下的溶出行为。 实验例 4
将实施例 2和对比例 1中获得的素片进行防潮包装， 分别置于 40°C、 60°C条 件下， 分别于 7天、 14天取样， 通过 HPLC方法测定分解产物的增加量， 结果见 表 2。
表 2 包合物对制剂稳定性的影响
抑制降解。 实验例 5
实施例 3和对比例 1中获得的素片的药物溶出行为评价条件如下： 溶出介质： ρΗ4.5醋酸盐缓冲液， ρΗ4.5醋酸盐缓冲液 +5%十二烷基硫酸钠 溶出介质体积： 900ml
溶出方法：参照中国药典 2010版溶出度测定方法，选择溶出度测定第二法（即 桨法）， 转速为 50rpm。
采用 HPLC方法测定溶出曲线见图 3。
如图 3 所示， 采用碳酸钠作为助溶剂可显著改善阿齐沙坦在此条件下的溶出 行为。 实验例 6 将实施例 7和对比例 1中获得的素片进行防潮包装， 分别置于 40°C、 60°C条 件下， 分别于 7天、 14天取样， 通过 HPLC方法测定分解产物的增加量， 结果见 表 3。
表 3 稳定剂对制剂稳定性的影响
结果表明， 采用马来酸和氢氧化钠为稳定剂可显著改善阿齐沙坦稳定性。 实验例 7
将实施例 6、 8和对比例 1中获得的素片进行防潮包装， 分别置于 40°C、 60°C 牛下， 分别于 7天取样， 通过 HPLC方法测定分解产物的增加量， 结果见表 4。 表 4 稳定剂对制剂稳定性的影响
实验例 8
将实施例 19、 20和对比例 5、 6中获得的素片进行防潮包装， 分别置于 60°C 条件下， 分别于 7天、 14天取样， 通过 HPLC方法测定分解产物的增加量， 结果 见表 5。
表 5 稳定剂对制剂稳定性的影响
结果表明， 采用过 60 目筛的原料制备样品时， 聚乙二醇 6000可改善阿齐沙 坦稳定性， 但效果有限； 当采用较小粒径原料药 （经气流粉碎） 制备样品时， 聚 乙二醇 6000可起到意想不到的稳定剂效果。 实验例 9
实施例 3、 对比例 1、 2中获得的素片的药物溶出行为评价条件如下： 溶出介质： pH4.5醋酸盐缓冲液 +5%十二烷基硫酸钠， pH6.8磷酸盐缓冲液 溶出介质体积： 900ml
溶出方法：参照中国药典 2010版溶出度测定方法，选择溶出度测定第二法（即 桨法）， 转速为 50rpm。
采用 HPLC方法测定溶出曲线见图 4。
如图 4所示， 对比例 2技术方案较对比例 1在高 pH (pH6.8) 条件下溶出行 为均相当， 低 pH (pH4.5 ) 条件下的改善溶出作用有限， 说明加入聚乙二醇 6000 做为助溶剂作用不显著。 实施例 3 采用碳酸钠做为助溶剂较对比例 2 在高 pH (pH6.8) 条件下溶出行为相当， 低 pH (pH4.5 ) 条件下更好的改善阿齐沙坦在的 溶出， 具有意想不到的效果。 实验例 10
实施例 14、 15、 16、 17、 18和对比例 3、 4中获得的素片的药物溶出行为评 价条件如下：
溶出介质： pH4.5醋酸盐缓冲液 +5%十二烷基硫酸钠
溶出介质体积： 900ml
溶出方法：参照中国药典 2010版溶出度测定方法，选择溶出度测定第二法（即 桨法）， 转速为 50rpm。
溶出曲线见图 5。
如图 5所示， 实施例 14、 15、 16、 17、 18和对比例 4的溶出行为依次变慢， 但对比例 3的溶出度比实施例 14低。 可见随着阿齐沙坦原料粒径变小溶出速度更 快， 更充分。 但阿齐沙坦原料药粒径减小到一定程度后 （如进行纳米化处理） 溶 出度反而下降， 这一点超出本领域持术人员的常识。 因此， 阿齐沙坦原料粒径应 控制在一定范围内。 实验例 11
实施例 20和 21分别进行人体药代动力学研究。 空腹口服 40mg后， 实施例 20的 Cmax和 AUC 分别为 4025ng/ml和 26968 ng/ml*h， 实施例 21的 Cmax和 AUC 分别为 4436ng/ml和 36895 ng/ml*h。实施例 21的 AUC ( 是实施例 20 的 1.37倍， 可见柠檬酸 /柠檬酸钠的加入提高了制剂的生物利用度。 实验例 12 实施例 20和 22分别进行人体药代动力学研究。 空腹口服 40mg后， 实施例 20的 Cmax和 AUC 分别为 4025ng/ml和 26968 ng/ml*h， 实施例 22的 Cmax和 AUC 分别为 4559ng/ml和 37725 ng/ml*h。实施例 22的 AUC ( 是实施例 20 的 1.40倍， 可见泊洛沙姆 188的加入提高了制剂的生物利用度。

Claims (4)

  1. 权利要求书:
    1、 一种固体药物组合物， 其包含式（I)表示的化合物， 其特征在于包含助溶 剂， 所述助溶剂选自碳酸钠、 碳酸氢钠、 磷酸氢钙、 碳酸镁、 氢氧化镁或它们的 混合物， 优选碳酸钠、
    (I)
    其中， R1为单环含氮杂环基， 该杂环基具有能被脱质子化的氢原子， R2为羧 且 R3为 。的低级烷基。
  2. 2、 根据权利要求 1所述的固体药物组合物， 其中所述式（I)化合物为阿齐沙 坦。
    3、 根据权利要求 2所述的固体药物组合物， 其中所述助溶剂用量为固体药物 组合物总重量的 0.01%-20%， 优选 0.01%-10%。
    4、 根据权利要求 1至 3任意一项所述的组合物， 其特征在于还包含稳定剂， 所述稳定剂选自马来酸与氢氧化钠、 富马酸与氢氧化钠、 柠檬酸与氢氧化钠、 马 来酸单钠、 富马酸单钠和 /或柠檬酸单钠； 优选所述稳定剂用量为组合物总重量的 0.01%-20%； 更优选 0.01%- 10%。
    5、 一种含有阿齐沙坦的固体药物组合物， 其中阿齐沙坦的粒径 d ( 0.5 ) 在 1-50μηι之间， d (0.9)小于或等于 150μηΐ; 优选 d (0.5 )在 1-20μηι之间， d (0.9) 小于或等于 80μηι; 更优选 d (0.5 ) 在 1-10μηι之间， d (0.9) 小于或等于 40μηι; 最优选 d (0.5 ) 在 1-5μηι之间， d (0.9) 小于或等于 15μηι。
    6、根据权利要求 5所述的组合物，其特征在于还含有聚乙二醇，优选 PEG4000 或 PEG6000, 更优选 PEG6000。 7、 根据权利要求 6所述的组合物， 其特征在于所述聚乙二醇的含量为组合物 总重量的 0.01%-20%, 优选 0.01%-10%o
    8、 根据权利要求 5所述的组合物， 其特征在于还含有柠檬酸或柠檬酸钠， 或 它们的混合物； 优选所述柠檬酸或柠檬酸钠， 或它们的混合物含量为组合物总重 量的 0.01%-20%， 更优选 0.01%-10%。
  3. 9、 根据权利要求 5所述的组合物， 其特征在于还含有促渗剂， 所述促渗剂选 自十二烷基硫酸钠、 十二烷基肌氨酸钠、 泊洛沙姆、 吐温、 司盘、 聚氧乙烯氢化 蓖麻油、 蓖麻油聚烃氧酯； 优选泊洛沙姆为泊洛沙姆 188和 /或泊洛沙姆 407， 更 优选泊洛沙姆 188; 优选吐温为吐温 20、 吐温 60和 /或吐温 80， 更优选吐温 80。
    10、 根据权利要求 9所述的组合物， 其特征在于所述促渗剂含量为组合物总 重量的 0.01%-20%， 更优选 0.01%-10%。
  4. 11、 权利要求 1〜10任意一项所述的药物组合物在制备治疗循环系统疾病的 药物中的用途， 所述疾病优选高血压。
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