KR20140030237A - 벤즈이미다졸 유도체를 함유하는 고체 약제학적 조성물 - Google Patents

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샤오탕 주
양 송
샤오펭 리우
춘홍 장
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Abstract

약물 용해수준을를 조절하고 및/또는 안정성을 개선하기 위해 사용되는, 벤즈이미다졸 유도체를 함유하는 고체 약제학적 조성물 및 그의 제조방법, 및 순환계 질환의 치료를 위한 약물의 제조에서 이의 용도.

Description

벤즈이미다졸 유도체를 함유하는 고체 약제학적 조성물 {SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING BENZIMIDAZOLE DERIVATIVE}
본 발명은 약물 용해 수준을 조절하고 및/또는 안정성을 개선하기 위한 고체 약제학적 조성물, 및 그의 제조방법 및 고혈압 치료를 위한 약물의 제조에서 이의 용도에 관한 것이다.
심장혈관 질환으로 또한 알려진 순환계 질환은 심장, 혈관 및 혈액 순환을 조절하는 신경의 질환을 언급한다. 가장 일반적인 질환은 심장 질환과 고혈압이다. 순환계 질환이 가장 일반적이며, 특히 내과 질환의 큰 부분을 차지하고 있다. 심장 질환은 오래 계속된 치료 과정으로 인해 환자의 일상 생활 및 작업을 방해하고, 또한 높은 치사율을 갖는다. 전염성 질환에 대한 통제와 함께, 심장혈관 질환은 인구 사망에서 두드러진 지위를 차지하여 왔다. 순환계 질환은 선천성과 후천성의 두 가지 주요 범주로 나눌 수 있다. 선천성 심장혈관 질환은 태아기에 대혈관의 형성이상(dysplasia)으로부터 발생한다. 후천성 심장혈관 질환은 관상 동맥 경화성 심장 질환, 류마티스 심장 질환, 고혈압 및 고혈압 심장질환을 포함한다.
안지오텐신 II는 혈관 수축의 원인이 되고 세포막에서 안지오텐신 II 수용체를 통해 혈압을 증가시킨다. 따라서 안지오텐신 II 수용체 길항제는 고혈압과 같은 순환계 질환의 치료에 효과적인 약물이 될 수 있다. 알도스테론 시스템(Aldosterone system)과 함께 레닌-안지오텐신 시스템은 전신혈압, 체액 용적과 내부 항상성의 전해질 균형의 조절을 포함한다. 효과적인 혈관수축을 갖는 안지오텐신 II가 세포막에서 안지오텐신 II 수용체를 통해 혈압을 증가시킨다는 사실에 기초하여, 레닌-안지오텐신과 고혈압 사이의 관계가 밝혀지고, 따라서 안지오텐신 II 길항제는 안지오텐신 유발성 고혈압을 치료하는데 사용되었다. 지금까지, 안지오텐신 II 길항제 활성을 갖는 약물은 병원에서 경구적으로 투여되었다. 비페닐 측쇄상의 테트라졸릴 및 카르복시 등의 산기는 높은 안지오텐신 II 길항 활성을 갖는 우수한 화학구조이며, 또한 병원에서 적용되었던 상기 구조적 특성을 갖는 약물은 로자르탄(losartan), 칸데사르탄 실레세틸(candesartan cilexetil), 올메사르탄 메독소밀(olmesartan medoxomil)등이다 (Ruth R. Wexler, at el, Journal of Medicinal Chemistry, vol. 39, p. 625 (1996), JP-A-4-364171、JP-A-5-78328 등). JP-A-5-271228는 페닐 측쇄상의 산기가 5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥스디아졸-3-일인 화합물을 기술하고 있으며, 경구 투여후 길고 강력한 안지오텐신 활성 및 항고혈압 활성을 보여준다. 그 외에, 특허문헌 WO 03/047573호는 JP-A-5-271228호에 기술된 벤즈이미다졸 유도체가 안지오텐신 II 수용체 길항 활성을 갖는 외에 인슐린 민감 활성을 갖는다고 기술하고 있다.
아질사르탄(Azilsartan)은 고혈압의 치료에 사용되는 개발중인 안지오텐신 II 수용체 길항제이고, 그것은 안지오텐신 II 및 혈관 평활근 AT1 수용체의 결합을 선택적으로 차단함으로써 안지오텐신 II의 혈관 수축활성을 차단한다. 그것은 흔히 고혈압의 치료에 사용되고, 현재 최종 임상단계에 있는 유일한 안지오텐신 II 수용체 길항제 (사르탄 약물)이다.
약제학적 제품은 효과적이고, 안전하고 안정성이 있어야 한다. 약제학적 제품의 효과, 안전성 및 안정성은 활성 성분 자체의 효과 및 안정성과 밀접하게 관련되어 있을 뿐만 아니라 약제학적 제제에서 활성성분의 안정성과 같은 약제학적 제제의 특성, 및 약제학적 제제 등으로부터 활성성분의 용해특성에 의해 영향을 받으며, 이들은 극히 중요하다. 약제학적 제제가 제조 직후에 효과적이고 안전하다고 하더라도, 활성성분이 시간경과에 따라 용이하게 분해하거나 변성되는 경우, 약제학적 제제는 효과 및 안정성에 문제가 있다. 한편으로 약제학적 제제로부터 활성성분의 용해특성에 관하여, 약제학적 제제로부터 활성성분의 용해가 너무 느린 경우, 활성성분의 혈액농도는 효과적인 수준에 도달할 수 없으며, 기대되는 효과를 충분하게 나타낼 수 없다. 다른 한편으로 약제학적 제제로부터 활성성분의 용해가 너무 빠른 경우, 활성성분의 혈중 농도는 생체내에서 빠르게 증가할 수 있고, 부작용의 위험이 증가할 수 있다.
pH 조절제를 첨가하는 것이 제형 중에 활성성분의 안정성을 향상시키기 위해 효과적인 방법이라고 알려져 있다. 중국특허문헌 CN 101677961A는 안정화제로서 푸마르산 및 수산화 나트륨, 또는 푸마르산 모노-소듐을 사용하고, 한편으로는 활성성분으로서 아질사르탄 카메독소밀을 사용하는 것에 대하여 기술하고 있다. 상기 특허문헌은 약물의 용해속도가 개선되었다는 것을 지적하였지만, 주어진 구체적인 실시형태들은 높은 pH (pH 6.8)의 조건에서 시험하였으며, 이들은 인체 환경에서 용해의 이점을 입증하지 못하였다. 본 발명자들은 상기 특허문헌에 기술되어 있는 약제학적 조성물의 낮은 pH 조건에서의 용해 결정에 따라 개선의 효과가 매우 제한되어 있음을 알았다.
CN 101528262A는 활성 성분, 저융점 그리스 물질 및 저점도 결합제를 포함하는 고체 약제학적 조성물, 및 고체 조성물로부터 활성성분의 용해를 개선하기 방법을 기술하였다. 상기 특허문헌은 저융점 그리스 물질을 포함하는 약물의 용해 특성이 개선되었다고 지적하였지만, 주어진 구체적인 실시형태들은 모두 높은 pH (pH 6.8)의 조건에서 시험하였으며, 이들은 인체 환경에서 용해의 이점을 입증하지 못하였다. 상기 특허문헌에 기술되어 있는 약제학적 조성물의 낮은 pH 조건에서 용해 결정을 시험함으로써. 본 발명자들은 개선의 효과가 매우 제한되어 있다는 것을 발견하였다.
본 발명의 목적은 하기 화학식(I)로 표시되는 화합물을 포함하는, 약물 용해수준 및/또는 안정성을 조절하기 위한 고체 약제학적 조성물을 제공하는 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 탈프로톤화(deprotonized)될 수 있는 수소원자를 갖는 모노사이클릭 질소 함유 헤테로사이클릭기이며, R2는 카르복실기이고, R3는 저급 알킬이고, 바람직하게 화학식(I)의 화합물은 아질사르탄이고;
여기에서 상기 용해 조절량은 5% 내지 100%, 바람직하게는 10% 내지 90%이다.
상기 조절량은 증가 또는 감소의 양이며, 상기 용해는 pH 1 내지 10, 바람직하게는 pH 4 내지 8의 용해 매체에서 시험한다.
본 조성물은 용해를 조절하기 위해 사용되는 적어도 하나의 활성성분이며, 여기서 상기 활성성분은 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-메타크릴옥시에틸트리메틸 암모늄 클로라이드 공중합체, 메틸 메타크릴레이트-에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산-메틸 아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및/또는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트로부터 선택되며, 또한 비활성 성분은 약제학적 조성물의 표면상에 존재하거나 약제학적 조성물의 내부에 분산될 수 있다.
본 발명자들은 기쁘게도 아질사르탄의 용해가 공용매(cosolvent)를 첨가함으로써 잘 개선될 수 있다는 것을 찾아냈다. 상기 공용매는 탄산나트륨, 중탄산 나트륨, 인산 이칼슘, 탄산 마그네슘, 수산화 마그네슘 등, 바람직하게는 탄산나트륨, 중탄산 나트륨으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 공용매는 상기 고체 약제학적 조성물의 총 중량에 대하여 0.01 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 10 중량%의 양으로 존재한다.
일부 안정화제 예를 들어 말레산 및 수산화 나트륨, 푸마르산 및 수산화 나트륨, 시트르산 및 수산화 나트륨, 타타르산 및 수산화 나트륨, 말레산 모노-소듐, 모노소듐 푸마레이트, 타타르산 나트륨, 모노소듐 시트레이트, 프로필 갈레이트, 에틸렌디아민 테트라아세트산, 디소듐 에틸렌디아민 테트라아세트산, 부틸하이드록시아니솔, 소듐 설파이트, 소듐 비설파이트, 소듐 메타비설파이트 및/또는 아스코르브산, 바람직하게는 말레산 및 수산화 나트륨, 푸마르산 및 수산화 나트륨, 시트르산 및 수산화 나트륨, 말레산 모노-소듐, 모노소듐 푸마레이트 및/또는 모노소듐 시트레이트의 첨가는 고체 약제학적 조성물의 안정성을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 안정화제는 상기 고체 약제학적 조성물의 총중량에 대하여 0.01 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 10 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 또 다른 목적은 아질사르탄을 포함하는 고체 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 아질사르탄의 입자 크기 d(0.5)는 1 내지 50㎛이고, d(0.9)는 150 ㎛ 또는 그 미만이고; 바람직하게 d(0.5)는 1 내지 20㎛이고, d(0.9)는 80 ㎛ 또는 그 미만이고; 더욱 바람직하게 d(0.5)는 1 내지 10㎛이고, d(0.9)는 40 ㎛ 또는 그 미만이고; 가장 바람직하게 d(0.5)는 1 내지 5㎛이고, d(0.9)는 15 ㎛ 또는 그 미만이다.
아질사르탄은 높은 pH (예를 들어 pH 6.8)에서 양호한 용해도를 가지며, 낮은 pH (예를 들어 pH 4.5)에서 불량한 용해도를 갖지만, 인체에서 가장 주요한 흡수 부위는 pH 4 내지 7인 십이지장이다. 본 발명자들은 기쁘게도 낮은 pH 에서 아질사르탄의 용해도가 전술한 범위 내에서 아질사르탄의 입자 크기를 처리함으로써 효과적으로 개선된다는 것을 발견하였다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 고체 약제학적 조성물은 또한 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 바람직하게는 PEG4000 또는 PEG6000, 더욱 바람직하게 PEG6000을 포함한다. 아질사르탄의 입자 크기가 더 작게 처리되는 경우, 고체 약제학적 조성물은 불안정한 경향이 있었으며, 본 발명자들은 PEG의 첨가가 이러한 상황을 변화시키고 상기 조성물을 안정하게 확보한다는 것을 발견하였다. PEG의 함량은 특히 제한되지 않는다. 본 발명의 추가의 바람직한 실시형태에서, PEG는 조성물의 총 중량에 대하여 0.01 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 10 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 고체 약제학적 조성물은 또한 시트르산, 시트르산 나트륨, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 본 발명자들은 시트르산, 시트르산나트륨, 또는 이의 혼합물이 아질사르탄의 생체이용률을 실질적으로 증가시킬 수 있다는 것을 알았다. 시트르산, 시트르산 나트륨, 또는 이의 혼합물의 함량은 특별히 제한되지 않으며, 본 발명의 추가의 바람직한 실시형태에서는 조성물의 총 중량에 대하여 0.01 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 10 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 고체 약제학적 조성물은 또한 나트륨 도데실 설페이트(SDS), 나트륨 N-라우로일사르코신, 폴록사머, 트윈(Tween), 스판(Span), 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 피마자유 에테르로부터 선택된 침투제를 포함한다. 바람직하게 폴록사머는 폴록사머 188, 폴록사머 407을 의미하며, 트윈은 트윈 20, 트윈 60, 트윈 80을 의미한다. 침투제의 첨가는 인체에 아질사르탄의 흡수를 향상시킬 뿐만 아니라, 아질사르탄의 생체이용률을 증가시킨다. 침투제의 함량은 특히 제한되지 않으며, 본 발명의 추가의 바람직한 실시형태에서 침투제는 조성물의 총 중량에 대하여 0.01 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 10 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 화학식(I)의 화합물은 포접 복합체(inclusion complex)를 형성하기 위해 사이클로덱스트린 및 그의 유도체의 구멍구조에서 은폐되고, 여기서 사이클로덱스트린 및 그의 유도체는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린, 2,6-디메틸-β-사이클로덱스트린, 2,6-트리메틸-β-사이클로덱스트린, 단당류-β-사이클로덱스트린, 이당류-β-사이클로덱스트린, 말토트리오실-β-사이클로덱스트린, 디-단당류-β-사이클로덱스트린, 디-이당류-β-사이클로덱스트린, 2,3,6-트리메톡시-β-사이클로덱스트린, 2-O-(2-하이드록시프로필)-β-사이클로덱스트린 및/또는 하이드록시-β-사이클로덱스트린, 바람직하게는 β-사이클로덱스트린 및/또는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린으로부터 선택된다. 또한, 화학식(I)의 화합물 대 사이클로덱스트린의 중량비는 1:20 내지 1:2, 바람직하게는 1:10 내지 1:4, 더욱 바람직하게는 1:8 내지 1:4이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식(I)의 화합물이 조성물의 각 성분 중에 분산되고 및/또는 삽입되어 고체 조성물을 형성하는 것을 특징으로 하는 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 순환계 질환, 바람직하게는 고혈압의 치료를 위한약물의 제조에서 약제학적 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
도 1은 제제의 용해에 대한 원료 물질의 입자 크기의 효과를 나타낸다.
도 2는 제제의 용해에 대한 포접 복합체의 효과를 나타낸다.
도 3은 제제의 용해에 대한 공용매의 효과를 나타낸다.
도 4는 실시예 3과 비교예 2 사이의 비교를 나타낸다.
도 5는 제제의 용해에 대한 원료물질의 입자의 효과 2를 나타낸다.
실시예 1
제트 밀 (d(0.5) = 2.61㎛, d(0.9) = 5.24㎛)로 분쇄된 아질사르탄 (64 g), 만니톨 (200g), 미세결정성 셀룰로오스 (30g) 및 크로스카르멜로오스 나트륨 (16g)을 균일하게 혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필 셀룰로오스 수용액을 사용하여, 혼합물을 과립화하고 유동상에서 건조시켰다. 수득된 과립을 1.0 mm 체 메쉬를 사용하여 분쇄하였다. 분쇄된 과립에 스테아린산 마그네슘 (3.3 g)을 첨가한 다음, 균일하게 혼합하였다. 수득된 혼합물은 7.0 mm 펀치를 사용하여 압축시켜 다음과 같은 조성을 갖는 플레인 정제(plain tablet)를 얻었다.
제제의 조성 (159.6 mg 당)
아질사르탄 32 mg
만니톨 100 mg
하이드록시프로필 셀룰로오스 3.0 mg
미세결정성 셀룰로오스 15 mg
크로스카르멜로오스 나트륨 8 mg
스테아린산 마그네슘 1.6 mg
실시예 2
아질사르탄(64g) 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (384g)를 균일하게 혼합하였다. 혼합물에 물 768g을 첨가하고, 6시간 연마하여 반고체를 얻고, 40℃에서 감압하에 건조시켜 고체를 얻었다. 수득된 고체를 적절한 양의 물과 메탄올로 세척한 다음, 감압하에 건조시켜 포접 복합체를 얻었다. 적절한 양의 포접 복합체 (아질사르탄 32 g을 포함), 만니톨 (100 g), 미세결정성 셀룰로오스 (15g) 및 크로스카르멜로오스 나트륨 (8 g)를 균일하게 혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필 셀룰로오스 수용액을 사용하여, 혼합물을 과립화하고, 유동상에서 건조시켰다. 수득된 과립은 1.0 mm 체 메쉬를 사용하여 분쇄하였다. 분쇄된 과립에 스테아린산 마그네슘 (3.3 g)을 첨가한 다음, 균일하게 혼합하였다. 수득된 혼합물은 10.0 mm 펀치를 사용하여 압축하여 다음과 같은 조성을 갖는 플레인 정제를 얻었다.
제제의 조성 (345.5 mg당)
아질사르탄 포접 복합체 216 mg (아질사르탄 32mg을 포함)
만니톨 100 mg
하이드록시프로필 셀룰로오스 3.0 mg
미세결정성 셀룰로오스 15 mg
크로스카르멜로오스 나트륨 8 mg
스테아린산 마그네슘 3.5 mg
실시예 3
아질사르탄(64g), 만니톨 (90g), 미세결정성 셀룰로오스 (90g), 크로스카멜 로오스 나트륨 (15g) 및 탄산나트륨 (40g)을 균일하게 혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필 셀룰로오스 수용액을 사용하여, 혼합물을 과립화하고 유동상에서 건조시켰다. 수득된 과립은 1.0 mm 체 메쉬를 사용하여 분쇄하였다. 분쇄된 과립에 스테아린산 마그네슘 (3g)를 첨가한 다음, 균일하게 혼합하였다. 수득된 혼합물은 7.0 mm 펀치를 사용하여 압축하여 다음과 같은 조성을 갖는 플레인 정제를 얻었다.
제제의 조성 (156 mg 당 )
아질사르탄 32 mg
만니톨 45 mg
하이드록시프로필 셀룰로오스 5 mg
미세결정성 셀룰로오스 45 mg
크로스카르멜로오스 나트륨 7.5 mg
탄산나트륨 20 mg
스테아린산 마그네슘 1.5 mg
실시예 4
아질사르탄(64g), 만니톨 (90g), 미세결정성 셀룰로오스 (90g), 크로스카멜 로오스 나트륨 (15g) 및 탄산나트륨 (40g)을 균일하게 혼합하였다. 수득된 혼합물에 스테아린산 마그네슘 3 g을 첨가한 다음, 균일하게 혼합하였다. 수득된 혼합물을 7.0 mm 펀치를 사용하여 압축하여 다음과 같은 조성을 갖는 플레인 정제를 얻었다.
제제의 조성 (151 mg 당 )
아질사르탄 32 mg
만니톨 45 mg
미세결정성 셀룰로오스 45 mg
크로스카르멜로오스 나트륨 7.5 mg
탄산나트륨 20 mg
스테아린산 마그네슘 1.5 mg
실시예 5
아질사르탄(64g), 만니톨 (90g), 미세결정성 셀룰로오스 (90g), 크로스카멜 로오스 나트륨 (15g) 및 소듐 라우릴 설페이트 (40g)를 균일하게 혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필 셀룰로오스 수용액을 사용하여, 혼합물을 과립화하고 유동상에서 건조시켰다. 수득된 과립은 1.0 mm 체 메쉬를 사용하여 유동상에서 분쇄하였다. 분쇄된 과립에 스테아린산 마그네슘 (3g)을 첨가한 다음, 균일하게 혼합하였다. 수득된 혼합물은 7.0 mm 펀치를 사용하여 압축하여 다음과 같은 조성을 갖는 플레인 정제를 얻었다.
제제의 조성 (155 mg 당 )
아질사르탄 32 mg
만니톨 45 mg
하이드록시프로필 셀룰로오스 4 mg
미세결정성 셀룰로오스 45 mg
크로스카르멜로오스 나트륨 7.5 mg
소듐 라우릴 설페이트 20 mg
스테아린산 마그네슘 1.5 mg
실시예 6
아질사르탄(64g), 만니톨 (90g), 미세결정성 셀룰로오스 (90g) 및 크로스카멜로오스 나트륨 (15g)을 균일하게 혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필 셀룰로오스 수용액(2.5% 시트르산 및 0.83% 수산화나트륨을 포함)을 사용하여, 혼합물을 과립화하고 유동상에서 건조시켰다. 수득된 과립은 1.0 mm 체 메쉬를 사용하여 분쇄하였다. 분쇄된 과립에 스테아린산 마그네슘 (3g)를 첨가한 다음, 균일하게 혼합하였다. 수득된 혼합물은 7.0 mm 펀치를 사용하여 압축하여 다음과 같은 조성을 갖는 플레인 정제를 얻었다.
제제의 조성 (158.5 mg 당 )
아질사르탄 32 mg
만니톨 45 mg
하이드록시프로필 셀룰로오스 4.5 mg
시트르산 2.25 mg
수산화 나트륨 0.75mg
미세결정성 셀룰로오스 45 mg
크로스카르멜로오스 나트륨 7.5 mg
소듐 라우릴 설페이트 20 mg
스테아린산 마그네슘 1.5 mg
실시예 7
아질사르탄(64g), 만니톨 (90g), 미세결정성 셀룰로오스 (90g) 및 크로스카멜로오스 나트륨 (15g)을 균일하게 혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필 셀룰로오스 수용액(2.5% 말레산 및 0.83% 수산화나트륨을 포함)을 사용하여, 혼합물을 과립화하고 유동상에서 건조시켰다. 수득된 과립은 1.0 mm 체 메쉬를 사용하여 분쇄하였다. 분쇄된 과립에 스테아린산 마그네슘 (3g)를 첨가한 다음, 균일하게 혼합하였다. 수득된 혼합물은 7.0 mm 펀치를 사용하여 압축하여 다음과 같은 조성을 갖는 플레인 정제를 얻었다.
제제의 조성 (158.5 mg 당 )
아질사르탄 32 mg
만니톨 45 mg
하이드록시프로필 셀룰로오스 4.5 mg
말레산 2.25 mg
수산화 나트륨 0.75mg
미세결정성 셀룰로오스 45 mg
크로스카르멜로오스 나트륨 7.5 mg
소듐 라우릴 설페이트 20 mg
스테아린산 마그네슘 1.5 mg
실시예 8
아질사르탄(64g), 만니톨 (90g), 미세결정성 셀룰로오스 (90g) 및 크로스카멜로오스 나트륨 (15g)을 균일하게 혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필 셀룰로오스 수용액(2.5% 푸마르산 및 0.83% 수산화나트륨을 포함)을 사용하여, 혼합물을 과립화하고 유동상에서 건조시켰다. 수득된 과립은 1.0 mm 체 메쉬를 사용하여 분쇄하였다. 분쇄된 과립에 스테아린산 마그네슘 (3g)를 첨가한 다음, 균일하게 혼합하였다. 수득된 혼합물은 7.0 mm 펀치를 사용하여 압축하여 다음과 같은 조성을 갖는 플레인 정제를 얻었다.
제제의 조성 (158.5 mg 당 )
아질사르탄 32 mg
만니톨 45 mg
하이드록시프로필 셀룰로오스 4.5 mg
푸마르산 2.25 mg
수산화 나트륨 0.75mg
미세결정성 셀룰로오스 45 mg
크로스카르멜로오스 나트륨 7.5 mg
소듐 라우릴 설페이트 20 mg
스테아린산 마그네슘 1.5 mg
실시예 9
아질사르탄(64g), 만니톨 (90g), 미세결정성 셀룰로오스 (90g) 및 크로스카멜로오스 나트륨 (15g)을 균일하게 혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필 셀룰로오스 수용액(2.5% 푸마르산 및 0.83% 수산화나트륨을 포함)을 사용하여, 혼합물을 과립화하고 유동상에서 건조시켰다. 수득된 과립은 1.0 mm 체 메쉬를 사용하여 분쇄하였다. 분쇄된 과립에 스테아린산 마그네슘 (3g)를 첨가한 다음, 균일하게 혼합하였다. 수득된 혼합물은 9.0 mm 펀치를 사용하여 압축하여 플레인 정제를 얻었다. 메타크릴산 공중합체 타입 A 및 메타크릴산 공중합체 타입 B를 95% 에탄올 중에 용해하였다. 혼합물을 완전히 용해되어 사용할 준비가 될 때까지 계속적으로 교반하였다. 탈크 분말 및 트리에틸 시트레이트는 에탄올의 잔류 수용액에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 균질화시킨 다음, 공중합체 용액체 첨가하고 30 분동안 계속적으로 교반하였다. 플레인 정제를 고효율 피복기로 피복하여 다음과 같은 조성을 갖는 피복된 정제를 얻었다.
정제 코어의 조성 (317 mg 당 )
아질사르탄 64 mg
만니톨 90 mg
하이드록시프로필 셀룰로오스 9 mg
푸마르산 4.5 mg
수산화 나트륨 1.5 mg
미세결정성 셀룰로오스 90 mg
크로스카르멜로오스 나트륨 15 mg
소듐 라우릴 설페이트 40 mg
스테아린산 마그네슘 3 mg
피복층의 조성 (332.9 mg 당 )
정제 코어 317 mg
메타크릴산 공중합체 타입 A 2.48 mg
메타크릴산 공중합체 타입 B 7.44 mg
탈크 분말 4.96 mg
트리에틸 시트레이트 0.99 mg
실시예 10
아질사르탄(64g), 만니톨 (90g), 미세결정성 셀룰로오스 (90g) 및 크로스카멜로오스 나트륨 (15g)을 균일하게 혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필 셀룰로오스 수용액(2.5% 푸마르산 및 0.83% 수산화나트륨을 포함)을 사용하여, 혼합물을 과립화하고 유동상에서 건조시켰다. 수득된 과립은 1.0 mm 체 메쉬를 사용하여 분쇄하였다. 분쇄된 과립에 스테아린산 마그네슘 (3g)를 첨가한 다음, 균일하게 혼합하였다. 수득된 혼합물은 10.0 mm 펀치를 사용하여 압축하여 플레인 정제를 얻었다. 메타크릴산 공중합체 타입 A 및 메타크릴산 공중합체 타입 B를 95% 에탄올 중에 용해하였다. 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반한 다음, 서서히 첨가하였다. 혼합물을 완전히 용해되어 사용할 준비가 가능할 때까지 계속적으로 교반하였다. 탈크 분말 및 트리에틸 시트레이트는 에탄올의 잔류 수용액에 첨가하였다. 혼합물은 10 분동안 균질화한 다음, 공중합체 용액에 첨가하고, 30 분 동안 계속적으로 교반하였다. 플레인 정제를 고효율 피복기로 피복하여 다음과 같은 조성을 갖는 피복된 정제를 얻었다.
정제 코어의 조성 (317 mg 당 )
아질사르탄 64 mg
만니톨 90 mg
하이드록시프로필 셀룰로오스 9 mg
푸마르산 4.5 mg
수산화 나트륨 1.5 mg
미세결정성 셀룰로오스 90 mg
크로스카르멜로오스 나트륨 15 mg
소듐 라우릴 설페이트 40 mg
스테아린산 마그네슘 3 mg
피복층의 조성 (320.2 mg 당 )
정제 코어 317 mg
메타크릴산 공중합체 타입 B 1.98 mg
탈크 분말 0.99 mg
트리에틸 시트레이트 0.20 mg
실시예 11
아질사르탄(64g), 메타크릴산 공중합체 타입 A (18.65 g), 메타크릴산 공중합체 타입 B (55.95 g) 및 스테아린산 마그네슘 (1.4g)을 균일하게 혼합하였다. 수득된 혼합물은 7.0 mm 펀치를 사용하여 압축하여 다음 조성을 갖는 플레인 정제를 얻었다.
제제의 조성 (140 mg 당 )
정제 코어 64 mg
메타크릴산 공중합체 타입 A 18.65 mg
메타크릴산 공중합체 타입 B 55.95 mg
스테아린산 마그네슘 1.4 mg
실시예 12
아질사르탄(64g), 인산수소칼슘 (67.6 g), 알파전분 (7 g) 및 스테아린산 마그네슘 (1.4g)을 균일하게 혼합하였다. 수득된 혼합물은 7.0 mm 펀치를 사용하여 압축하여 다음 조성을 갖는 플레인 정제를 얻었다.
제제의 조성 (140 mg 당 )
아질사르탄 64 mg
인산수소칼슘 67.6 mg
알파전분 7 mg
스테아린산 마그네슘 1.4 mg
실시예 13
아질사르탄(64g) 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (256 g)을 균일하게 혼합하였다. 혼합물에 물 512 g을 첨가하고, 6시간 연마하여 반고체를 얻고, 40℃에서 감압하에 건조시켜 고체를 얻었다. 수득된 고체는 적절한 양의 물과 메탄올로 세척한 다음, 감압하에 건조시켜 포접 복합체를 얻었다. 적절한 양의 포접 복합체 (아질사르탄 32 g을 포함), 만니톨 (100 g), 미세결정성 셀룰로오스 (15g) 및 크로스카르멜로오스 나트륨 (8 g)를 균일하게 혼합하였다. 접착제로 5% 하이드록시프로필 셀룰로오스 수용액을 사용하여, 혼합물을 과립화하고, 유동상에서 건조시켰다. 수득된 과립은 1.0 mm 체 메쉬를 사용하여 분쇄하였다. 분쇄된 과립에 스테아린산 마그네슘 (3.3 g)을 첨가한 다음, 균일하게 혼합하였다. 수득된 혼합물은 10.0 mm 펀치를 사용하여 압축하여 다음과 같은 조성을 갖는 플레인 정제를 얻었다.
제제의 조성 (290 mg 당)
아질사르탄 포접 복합체 161 mg (아질사르탄 32 mg을 포함)
만니톨 100 mg
하이드록시프로필 셀룰로오스 3.0 mg
미세결정성 셀룰로오스 15 mg
크로스카르멜로오스 나트륨 8 mg
스테아린산 마그네슘 3.0 mg
실시예 14
제트 밀 (d(0.5) = 1.85 ㎛, d(0.9) = 4.12 ㎛)로 분쇄된 아질사르탄 (80 g), 만니톨 (250g), 미세결정성 셀룰로오스 (37.5 g) 및 크로스카르멜로오스 나트륨 (20 g)을 균일하게 혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필 셀룰로오스 수용액을 사용하여, 혼합물을 과립화하고 유동상에서 건조시켰다. 수득된 과립을 1.0 mm 체 메쉬를 사용하여 분쇄하였다. 분쇄된 과립에 스테아린산 마그네슘 (4.0 g)을 첨가한 다음, 균일하게 혼합하였다. 수득된 혼합물은 8.0 mm 펀치를 사용하여 압축시켜 다음과 같은 조성을 갖는 플레인 정제를 얻었다.
제제의 조성 (199.5 mg 당)
아질사르탄 40 mg
만니톨 125 mg
하이드록시프로필 셀룰로오스 3.75 mg
미세결정성 셀룰로오스 18.75 mg
크로스카르멜로오스 나트륨 10 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
실시예 15
제트 밀 (d(0.5) = 4.47 ㎛, d(0.9) = 13.28 ㎛)로 분쇄된 아질사르탄 (80 g), 만니톨 (250g), 미세결정성 셀룰로오스 (37.5 g) 및 크로스카르멜로오스 나트륨 (20 g)을 균일하게 혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필 셀룰로오스 수용액을 사용하여, 혼합물을 과립화하고 유동상에서 건조시켰다. 수득된 과립을 1.0 mm 체 메쉬를 사용하여 분쇄하였다. 분쇄된 과립에 스테아린산 마그네슘 (4.0 g)을 첨가한 다음, 균일하게 혼합하였다. 수득된 혼합물은 8.0 mm 펀치를 사용하여 압축시켜 다음과 같은 조성을 갖는 플레인 정제를 얻었다.
제제의 조성 (199.5 mg 당)
아질사르탄 40 mg
만니톨 125 mg
하이드록시프로필 셀룰로오스 3.75 mg
미세결정성 셀룰로오스 18.75 mg
크로스카르멜로오스 나트륨 10 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
실시예 16
제트 밀 (d(0.5) = 8.46 ㎛, d(0.9) = 25.13 ㎛)로 분쇄된 아질사르탄 (80 g), 만니톨 (250g), 미세결정성 셀룰로오스 (37.5 g) 및 크로스카르멜로오스 나트륨 (20 g)을 균일하게 혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필 셀룰로오스 수용액을 사용하여, 혼합물을 과립화하고 유동상에서 건조시켰다. 수득된 과립을 1.0 mm 체 메쉬를 사용하여 분쇄하였다. 분쇄된 과립에 스테아린산 마그네슘 (4.0 g)을 첨가한 다음, 균일하게 혼합하였다. 수득된 혼합물은 8.0 mm 펀치를 사용하여 압축시켜 다음과 같은 조성을 갖는 플레인 정제를 얻었다.
제제의 조성 (199.5 mg 당)
아질사르탄 40 mg
만니톨 125 mg
하이드록시프로필 셀룰로오스 3.75 mg
미세결정성 셀룰로오스 18.75 mg
크로스카르멜로오스 나트륨 10 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
실시예 17
제트 밀 (d(0.5) = 17.94 ㎛, d(0.9) = 56.82 ㎛)로 분쇄된 아질사르탄 (80 g), 만니톨 (250g), 미세결정성 셀룰로오스 (37.5 g) 및 크로스카르멜로오스 나트륨 (20 g)을 균일하게 혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필 셀룰로오스 수용액을 사용하여, 혼합물을 과립화하고 유동상에서 건조시켰다. 수득된 과립을 1.0 mm 체 메쉬를 사용하여 분쇄하였다. 분쇄된 과립에 스테아린산 마그네슘 (4.0 g)을 첨가한 다음, 균일하게 혼합하였다. 수득된 혼합물은 8.0 mm 펀치를 사용하여 압축시켜 다음과 같은 조성을 갖는 플레인 정제를 얻었다.
제제의 조성 (199.5 mg 당)
아질사르탄 40 mg
만니톨 125 mg
하이드록시프로필 셀룰로오스 3.75 mg
미세결정성 셀룰로오스 18.75 mg
크로스카르멜로오스 나트륨 10 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
실시예 18
제트 밀 (d(0.5) = 46.77 ㎛, d(0.9) = 83.14 ㎛)로 분쇄된 아질사르탄 (80 g), 만니톨 (250g), 미세결정성 셀룰로오스 (37.5 g) 및 크로스카르멜로오스 나트륨 (20 g)을 균일하게 혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필 셀룰로오스 수용액을 사용하여, 혼합물을 과립화하고 유동상에서 건조시켰다. 수득된 과립을 1.0 mm 체 메쉬를 사용하여 분쇄하였다. 분쇄된 과립에 스테아린산 마그네슘 (4.0 g)을 첨가한 다음, 균일하게 혼합하였다. 수득된 혼합물은 8.0 mm 펀치를 사용하여 압축시켜 다음과 같은 조성을 갖는 플레인 정제를 얻었다.
제제의 조성 (199.5 mg 당)
아질사르탄 40 mg
만니톨 125 mg
하이드록시프로필 셀룰로오스 3.75 mg
미세결정성 셀룰로오스 18.75 mg
크로스카르멜로오스 나트륨 10 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
실시예 19
제트 밀 (d(0.5) = 3.26 ㎛, d(0.9) = 8.21 ㎛)로 분쇄된 아질사르탄 (80 g), 만니톨 (250g), 미세결정성 셀룰로오스 (37.5 g) 및 크로스카르멜로오스 나트륨 (20 g)을 균일하게 혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필 셀룰로오스 수용액(PEG 6000을 포함)을 사용하여, 혼합물을 과립화하고 유동상에서 건조시켰다. 수득된 과립을 1.0 mm 체 메쉬를 사용하여 분쇄하였다. 분쇄된 과립에 스테아린산 마그네슘 (4.0 g)을 첨가한 다음, 균일하게 혼합하였다. 수득된 혼합물은 8.0 mm 펀치를 사용하여 압축시켜 다음과 같은 조성을 갖는 플레인 정제를 얻었다.
제제의 조성 (205.5 mg 당)
아질사르탄 40 mg
만니톨 125 mg
하이드록시프로필 셀룰로오스 3.75 mg
미세결정성 셀룰로오스 18.75 mg
크로스카르멜로오스 나트륨 10 mg
PEG 6000 6 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
실시예 20
제트 밀 (d(0.5) = 3.26 ㎛, d(0.9) = 8.21 ㎛)로 분쇄된 아질사르탄 (80 g), 만니톨 (250g), 미세결정성 셀룰로오스 (37.5 g) 및 크로스카르멜로오스 나트륨 (20 g)을 균일하게 혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필 셀룰로오스 수용액을 사용하여, 혼합물을 과립화하고 유동상에서 건조시켰다. 수득된 과립을 1.0 mm 체 메쉬를 사용하여 분쇄하였다. 분쇄된 과립에 스테아린산 마그네슘 (4.0 g)을 첨가한 다음, 균일하게 혼합하였다. 수득된 혼합물은 8.0 mm 펀치를 사용하여 압축시켜 다음과 같은 조성을 갖는 일반 정제를 얻었다.
제제의 조성 (199.5 mg 당)
아질사르탄 40 mg
만니톨 125 mg
하이드록시프로필 셀룰로오스 3.75 mg
미세결정성 셀룰로오스 18.75 mg
크로스카르멜로오스 나트륨 10 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
실시예 21
제트 밀 (d(0.5) = 3.26 ㎛, d(0.9) = 8.21 ㎛)로 분쇄된 아질사르탄 (80 g), 만니톨 (250g), 미세결정성 셀룰로오스 (37.5 g) 및 크로스카르멜로오스 나트륨 (20 g)을 균일하게 혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필 셀룰로오스 수용액(시트르산/시트르산 나트륨을 포함)을 사용하여, 혼합물을 과립화하고 유동상에서 건조시켰다. 수득된 과립을 1.0 mm 체 메쉬를 사용하여 분쇄하였다. 분쇄된 과립에 스테아린산 마그네슘 (4.0 g)을 첨가한 다음, 균일하게 혼합하였다. 수득된 혼합물은 8.0 mm 펀치를 사용하여 압축시켜 다음과 같은 조성을 갖는 플레인 정제를 얻었다.
제제의 조성 (209.5 mg 당)
아질사르탄 40 mg
만니톨 125 mg
하이드록시프로필 셀룰로오스 3.75 mg
미세결정성 셀룰로오스 18.75 mg
크로스카르멜로오스 나트륨 10 mg
시트르산 5 mg
시트르산 나트륨 5 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
실시예 22
제트 밀 (d(0.5) = 3.26 ㎛, d(0.9) = 8.21 ㎛)로 분쇄된 아질사르탄 (80 g), 만니톨 (250g), 미세결정성 셀룰로오스 (37.5 g) 및 크로스카르멜로오스 나트륨 (20 g)을 균일하게 혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필 셀룰로오스 수용액(폴록사머 188을 포함)을 사용하여, 혼합물을 과립화하고 유동상에서 건조시켰다. 수득된 과립을 1.0 mm 체 메쉬를 사용하여 분쇄하였다. 분쇄된 과립에 스테아린산 마그네슘 (4.0 g)을 첨가한 다음, 균일하게 혼합하였다. 수득된 혼합물은 8.0 mm 펀치를 사용하여 압축시켜 다음과 같은 조성을 갖는 플레인 정제를 얻었다.
제제의 조성 (209.5 mg 당)
아질사르탄 40 mg
만니톨 125 mg
하이드록시프로필 셀룰로오스 3.75 mg
미세결정성 셀룰로오스 18.75 mg
크로스카르멜로오스 나트륨 10 mg
폴록사머 188 10 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
비교예 1
60 메쉬 체를 통과시킨 아질사르탄 (64 g), 만니톨 (200g), 미세결정성 셀룰로오스 (30 g) 및 크로스카르멜로오스 나트륨 (16 g)을 균일하게 혼합하였다. 접착제로서 하이드록시프로필 셀룰로오스 수용액을 사용하여, 혼합물을 과립화하고 유동상에서 건조시켰다. 수득된 과립을 1.0 mm 체 메쉬를 사용하여 분쇄하였다. 분쇄된 과립에 스테아린산 마그네슘 (3.3 g)을 첨가한 다음, 균일하게 혼합하였다. 수득된 혼합물은 7.0 mm 펀치를 사용하여 압축시켜 다음과 같은 조성을 갖는 일반 정제를 얻었다.
제제의 조성 (159.6 mg 당)
아질사르탄 32 mg
만니톨 100 mg
하이드록시프로필 셀룰로오스 3.0 mg
미세결정성 셀룰로오스 15 mg
크로스카르멜로오스 나트륨 8 mg
스테아린산 마그네슘 1.6 mg
비교예 2
CN 101528262A의 실시예 1을 참조.
비교예 3
초미세기술 (d(0.5) = 290 nm, d(0.9) = 520 nm)로 처리된 아질사르탄 (80 g), 만니톨 (250g), 미세결정성 셀룰로오스 (37.5 g) 및 크로스카르멜로오스 나트륨 (20 g)을 균일하게 혼합하였다. 접착제로서 5% 하이드록시프로필 셀룰로오스 수용액을 사용하여, 혼합물을 과립화하고 유동상에서 건조시켰다. 수득된 과립을 1.0 mm 체 메쉬를 사용하여 분쇄하였다. 분쇄된 과립에 스테아린산 마그네슘 (4.0 g)을 첨가한 다음, 균일하게 혼합하였다. 수득된 혼합물은 8.0 mm 펀치를 사용하여 압축시켜 다음과 같은 조성을 갖는 플레인 정제를 얻었다.
제제의 조성 (199.5 mg 당)
아질사르탄 40 mg
만니톨 125 mg
하이드록시프로필 셀룰로오스 3.75 mg
미세결정성 셀룰로오스 18.75 mg
크로스카르멜로오스 나트륨 10 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
비교예 4
80 메쉬체(d(0.5) = 61.2 ㎛, d(0.9) = 144.8 ㎛)를 통과시킨 아질사르탄 (80 g), 만니톨 (250 g), 미세결정성 셀룰로오스 (37.5 g) 및 크로스카르멜로오스 나트륨 (20 g)을 균일하게 혼합하였다. 접착제로서 하이드록시프로필 셀룰로오스 수용액을 사용하여, 혼합물을 과립화하고 유동상에서 건조시켰다. 수득된 과립을 1.0 mm 체 메쉬를 사용하여 분쇄하였다. 분쇄된 과립에 스테아린산 마그네슘 (4.0 g)을 첨가한 다음, 균일하게 혼합하였다. 수득된 혼합물은 8.0 mm 펀치를 사용하여 압축시켜 다음과 같은 조성을 갖는 플레인 정제를 얻었다.
제제의 조성 (199.5 mg 당)
아질사르탄 40 mg
만니톨 125 mg
하이드록시프로필 셀룰로오스 3.75 mg
미세결정성 셀룰로오스 18.75 mg
크로스카르멜로오스 나트륨 10 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
비교예 5
60 메쉬체를 통과시킨 아질사르탄 (80 g), 만니톨 (250 g), 미세결정성 셀룰로오스 (37.5 g) 및 크로스카르멜로오스 나트륨 (20 g)을 균일하게 혼합하였다. 접착제로서 하이드록시프로필 셀룰로오스 수용액(PEG 6000을 포함)을 사용하여, 혼합물을 과립화하고 유동상에서 건조시켰다. 수득된 과립을 1.0 mm 체 메쉬를 사용하여 분쇄하였다. 분쇄된 과립에 스테아린산 마그네슘 (4.0 g)을 첨가한 다음, 균일하게 혼합하였다. 수득된 혼합물은 8.0 mm 펀치를 사용하여 압축시켜 다음과 같은 조성을 갖는 일반 정제를 얻었다.
제제의 조성 (205.5 mg 당)
아질사르탄 40 mg
만니톨 125 mg
하이드록시프로필 셀룰로오스 3.75 mg
미세결정성 셀룰로오스 18.75 mg
크로스카르멜로오스 나트륨 10 mg
PEG 6000 6 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
비교예 6
60 메쉬체를 통과시킨 아질사르탄 (80 g), 만니톨 (250 g), 미세결정성 셀룰로오스 (37.5 g) 및 크로스카르멜로오스 나트륨 (20 g)을 균일하게 혼합하였다. 접착제로서 하이드록시프로필 셀룰로오스 수용액을 사용하여, 혼합물을 과립화하고 유동상에서 건조시켰다. 수득된 과립을 1.0 mm 체 메쉬를 사용하여 분쇄하였다. 분쇄된 과립에 스테아린산 마그네슘 (4.0 g)을 첨가한 다음, 균일하게 혼합하였다. 수득된 혼합물은 8.0 mm 펀치를 사용하여 압축시켜 다음과 같은 조성을 갖는 플레인 정제를 얻었다.
제제의 조성 (199.5 mg 당)
아질사르탄 40 mg
만니톨 125 mg
하이드록시프로필 셀룰로오스 3.75 mg
미세결정성 셀룰로오스 18.75 mg
크로스카르멜로오스 나트륨 10 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
실험예 1
상이한 매체에서 아질사르탄의 근사 용해도(approximate solubility)는 다음과 같이 평가하였다.
근사 용해도 시험은 중국약전, 간행본 2010에 따라 수행하였다. 과량의 아질사르탄을 각각의 정량적 매체에 첨가하였고, 혼합물은 25℃에서 5분 마다 30초 동안 잘 흔들었다. 30분 후에, 용액은 0.45 μm 밀리포아 여과기로 여과하였다. 여과액중의 아질사르탄의 농도는 HPLC로 측정하였다.
표 1. 상이한 매체에서 아질사르탄의 근사 용해도
Figure pct00002
상기 결과는 pH4.5 아세트산염 완충제 용액 + 5% 라우릴 황산나트륨이 제제＜37mg의 싱크(sink) 조건과 부합할 수 있고 또한 pH 6.8 인산염 완충제 용액이 제제 ＜250mg의 싱크 조건과 부합할 수 있다는 것을 보여준다.
실험예 2
실시예 1 및 비교예 1에서 얻어진 플레인 정제의 용해도 프로파일에 대한 평가 조건은 다음과 같이 제공하였다:
용해 매체: pH 4.5 아세트산염 완충제 용액 + 5% 라우릴 황산 나트륨, pH 6.8 인산염 완충제 용액
용적: 900 ml
방법: 중국 약전, 간행본 2010에 기술된 용해도의 분석방법에 따라, 두 번째 방법 (즉, 패들 방법)은 50 rpm의 속도로 적용되었다.
HPLC에 의해 측정된 용해도 곡선은 도 1에 나타내었다 .
도 1에 도시된 바와 같이, 낮은 pH (pH 4.5)에서 아질사르탄의 용해도 프로파일은 입자 크기가 감소하였을 때 현저하게 개선되었다.
실험예 3
실시예 2 및 비교예 1에서 얻어진 플레인 정제의 용해도 프로파일에 대한 평가해 조건은 다음과 같이 제공하였다:
용해 매체: pH 4.5 아세트산염 완충제 용액 + 5% 라우릴 황산 나트륨
용적: 900 ml
방법: 중국 약전, 간행본 2010에 기술된 용해의 분석방법에 따라, 두 번째 방법 (즉, 패들 방법)은 50 rpm의 속도로 적용되었다.
HPLC에 의해 측정된 용해도 곡선은 도 2에 나타내었다 .
도 2에 도시된 바와 같이, 이러한 조건에서 아질사르탄의 용해도 프로파일은 포접 복합체를 제조하기 위한 포접 물질로서 하이드록시-β-사이클로덱스트린이 사용되었을 때 현저하게 개선되었다.
실험예 4
실시예 2 및 비교예 1에서 얻어진 플레이 정제는 각각 40℃ 및 60℃의 온도에서 내습성 포장 재료로 포장하였다. 샘플은 각각 7일 및 14일 후에 취하였으며, 분해 생성물의 증가량은 HPLC로 측정하였다. 결과는 표 2에 나타냈다.
표 2. 제제의 안정성에 대한 포접 복합체의 효과
Figure pct00003
상기 결과는 하이드록시-β-사이클로덱스트린이 포접 복합체를 제조하기 위한 포접 재료로서 사용되었을 때, 아질사르탄의 안정성이 개선되었고 분해가 억제되었다는 것을 보여준다.
실험예 5
실시예 3 및 비교예 1에서 얻어진 플레인 정제의 용해도 프로파일에 대한 평가 조건은 다음과 같이 제공하였다:
용해 매체: pH 4.5 아세트산염 완충제 용액, pH 4.5 아세트산염 완충제 용액 + 5% 라우릴 황산 나트륨
용적: 900 ml
방법: 중국약전, 간행본 2010에 기술된 용해의 분석방법에 따라, 두 번째 방법 (즉, 패들방법)은 50 rpm의 속도로 적용되었다.
HPLC에 의해 측정된 용해 곡선은 도 3에 나타내었다 .
도 3에 도시된 바와 같이, 이러한 조건에서 아질사르탄의 용해도 프로파일은 탄산 나트륨이 공용매로서 사용하였을 때 현저하게 개선되었다.
실험예 6
실시예 7 및 비교예 1에서 얻어진 플레인 정제는 각각 40℃ 및 60℃의 온도에서 내습성 포장 재료로 포장하였다. 샘플은 각각 7일 및 14일 후에 취하였으며, 분해 생성물의 증가량은 HPLC로 측정하였다. 결과는 표 3에 나타냈다.
표 3. 제제의 안정성에 대한 안정화제의 효과
Figure pct00004
상기 결과는 아질사르탄의 안정성이 안정화제로서 말레산 및 수산화 나트륨을 사용하였을 때 현저하게 개선되었다는 것을 보여준다.
실험예 7
실시예 6, 실시예 8 및 비교예 1에서 얻어진 플레인 정제는 각각 40℃ 및 60℃의 온도에서 내습성 포장 재료로 포장하였다. 모든 샘플은 7일 후에 취하였으며, 분해 생성물의 증가량은 HPLC로 측정하였다. 결과는 표 4에 나타냈다.
표 4. 제제의 안정성에 대한 안정화제의 효과
Figure pct00005
상기 결과는 아질사르탄의 안정성이 안정화제로서 푸마르산 또는 시트르산 및 수산화 나트륨을 사용하였을 때 현저하게 개선되었다는 것을 보여준다.
실험예 8
실시예 19 및 20은 물론 비교예 5 및 6에서 얻어진 플레인 정제는 60℃의 온도에서 내습성 포장 재료로 포장하였다. 샘플들은 각각 7일 및 14일 후에 취하였으며, 분해 생성물의 증가량은 HPLC로 측정하였다. 결과는 표 5에 나타냈다.
표 5. 제제의 안정성에 대한 안정화제의 효과
Figure pct00006
상기 결과는, 60 메쉬 체를 통과시킨 원료 물질을 사용하여 샘플을 제조하였을 때는 아질사르탄의 안정성이 PEG 6000에 의해 개선되었지만, 효과가 제한되었으며; 더 작은 입자 크기 (제트 밀로 분쇄됨)을 갖는 원료 물질로 샘플을 제조하였을 때는 PEG 6000은 예상치 못한 안정화 효과를 갖는다는 것을 보여준다.
실험예 9
실시예 3은 물론 비교예 1 및 2에서 얻어진 플레인 정제의 용해도 프로파일에 대한 평가 조건은 다음과 같이 제공하였다:
용해 매체: pH 4.5 아세트산염 완충제 용액 + 5% 라우릴 황산 나트륨, pH 6.8 인산염 완충제 용액
용적: 900 ml
방법: 중국 약전, 간행본 2010에 기술된 용해의 분석방법에 따라, 두 번째 방법 (즉, 패들 방법)은 50 rpm의 속도로 적용되었다.
HPLC에 의해 측정된 용해도 곡선은 도 4에 나타내었다 .
도 4에 도시된 바와 같이, 비교예 2의 용해도 프로파일은 높은 pH 조건 (pH 6.8)에서 비교예 1의 것과 필적할만 하였다. 용해도의 개선은 낮은 pH (pH 4.5)에서 제한되어 있으며, 이것은 공용매로서 첨가된 PEG 6000이 현저한 효과가 없다는 것을 의미한다. 탄산나트륨은 실시예 3에서 공용매로서 사용되었으며, 또한 실시예 3의 용해 프로파일은 높은 pH 조건 (pH 6.8)에서 비교예 2의 것과 필적할만 하였다. 그러나 아질사르탄의 용해도는 낮은 pH 조건 (pH 4.5)에서 예상치 않게 개선되었다.
실험예 10
실시예 14, 15, 16, 17 및 18은 물론 비교예 3 및 4에서 얻어진 플레인 정제의 용해도 프로파일에 대한 평가 조건은 다음과 같이 제공하였다:
용해 매체: pH 4.5 아세트산염 완충제 용액 + 5% 라우릴 황산 나트륨
용적: 900 ml
방법: 중국 약전, 간행본 2010에 기술된 용해의 분석방법에 따라, 두 번째 방법 (즉, 패들 방법)은 50 rpm의 속도로 적용되었다.
HPLC에 의해 측정된 용해도 곡선은 도 5에 나타내었다 .
도 5에 도시된 바와 같이, 실시예 14, 15, 16, 17, 18 및 비교예 4의 용해도 프로파일은 점차적으로 느렸지만, 비교예 3의 용해도는 실시예 4의 것보다 더 낮았다. 따라서 아질사르탄의 입자크기가 더 작아짐에 따라, 용해는 더 빠르고 더 완전하게 되었다. 그러나 아질사르탄의 입자크기가 특정한 정도 (예를 들어 최미세기술로 처리됨)로 감소된 경우, 용해도는 이에 반하여 감소하였다. 이것은 당업자의 일반적 상식을 초월한다. 따라서 아질사르탄의 입자 크기는 특정한 범위 내에서 조절되어야 한다.
실험예 11
실시예 20 및 21에서 얻어진 정제는 각각 인간의 약물 동태학 연구를 위해 평가하였다. 공복상태에서 40 mg의 정제를 경구적으로 투여한 후, 실시예 20의 Cmax 및 AUC(0-∞)는 4025 ng/ml 및 26968 ng/ml*h이었고, 실시예 21의 Cmax 및 AUC(0-∞)은 각각 4436 ng/ml 및 36895 ng/ml*h이었고, 실시예 21의 AUC(0-∞)는 실시예 20의 것보다 1.37배 더 크다. 따라서 제제의 생체이용률은 시트르산/시트르산 나트륨의 첨가로 인하여 개선되었다는 것이 분명하다.
실험예 12
실시예 20 및 22에서 얻어진 정제는 각각 인간의 약물동태학 연구를 위해 평가하였다. 공복상태에서 40 mg의 정제를 경구적으로 투여한 후, 실시예 20의 Cmax 및 AUC(0-∞)는 4025 ng/ml 및 26968 ng/ml*h이었고, 실시예 22의 Cmax 및 AUC(0-∞)은 각각 4559 ng/ml 및 37725 ng/ml*h이었고, 실시예 22의 AUC(0-∞)는 실시예 20의 것보다 1.40배 더 크다. 따라서 제제의 생체이용률은 폴록사머 188의 첨가로 인하여 개선되었다는 것이 분명하다.

Claims (11)

  1. 탄산나트륨, 중탄산 나트륨, 인산 이칼슘, 탄산 마그네슘, 수산화 마그네슘, 및 이의 혼합물, 바람직하게는 탄산나트륨, 중탄산 나트륨 또는 이의 혼합물로부터 선택된 공용매를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식(I)로 표시되는 화합물을 포함하는 고체 약제학적 조성물:

    Figure pct00007

    상기 식에서,
    R1은 탈프로톤화될 수 있는 수소원자를 갖는 모노사이클릭 질소 함유 헤테로사이클릭기이며, R2는 카르복실기이고, R3는 C1 -10 저급 알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화학식(I)로 표시되는 화합물이 아질사르탄인, 고체 약제학적 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 공용매가 고체 약제학적 조성물의 총 중량에 대하여 0.01 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 10 중량%의 량으로 존재하는, 고체 약제학적 조성물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 말레산 및 수산화 나트륨, 푸마르산 및 수산화 나트륨, 시트르산 및 수산화 나트륨, 말레산 모노-소듐, 모노소듐 푸마레이트 및/또는 시트르산 모노소듐으로부터 선택된 안정화제를 추가로 포함하며; 상기 안정화제가 상기 조성물의 총중량에 대하여 0.01 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 10 중량%의 량으로 존재하는, 고체 약제학적 조성물.
  5. 아질사르탄을 포함하는 고체 약제학적 조성물로서, 아질사르탄의 입자크기 d(0.5)가 1 내지 50㎛이고, d(0.9)가 150 ㎛ 또는 그 미만이고; 바람직하게는 d(0.5)가 1 내지 20㎛이고, d(0.9)가 80 ㎛ 또는 그 미만이고; 더욱 바람직하게는 d(0.5)가 1 내지 10㎛이고, d(0.9)가 40 ㎛ 또는 그 미만이고; 가장 바람직하게는 d(0.5)가 1 내지 5㎛이고, d(0.9)가 15 ㎛ 또는 그 미만인, 고체 약제학적 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, PEG, 바람직하게는 PEG4000 또는 PEG6000,가장 바람직하게는 PEG6000을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 PEG가 상기 조성물의 총 중량에 대하여 0.01 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 10 중량%의 량으로 존재하는, 조성물.
  8. 제 5항에 있어서, 시트르산 또는 시트르산 나트륨, 또는 이의 혼합물을 추가로 포함하며; 바람직하게는 시트르산 또는 시트르산나트륨, 또는 이의 혼합물이 상기 조성물의 총 중량에 대하여 0.01 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 10 중량%의 량으로 존재하는 조성물.
  9. 제 5항에 있어서, 나트륨 도데실 설페이트, 나트륨 n-라우로일사르코신, 폴록사머, 트윈(Tween), 스판(Span), 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 피마자유 에테르로부터 선택된 침투제를 추가로 포함하며; 바람직하게는 상기 폴록사머는 폴록사머 188 및/또는 폴록사머 407, 더욱 바람직하게는 폴록사머 188이며; 바람직하게 상기 트윈은 트윈 20, 트윈 60 및/또는 트윈 188, 더욱 바람직하게 트윈 80, 더욱 바람직하게 트윈 80인, 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 침투제가 상기 조성물의 총 중량에 대하여 0.01 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 10 중량%의 량으로 존재하는 조성물.
  11. 순환계 질환, 바람직하게는 고혈압의 치료를 위한 약물의 제조에서 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물의 용도.

KR1020137032234A 2011-05-23 2012-05-18 벤즈이미다졸 유도체를 함유하는 고체 약제학적 조성물 KR20140030237A (ko)

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