JP6808515B2

JP6808515B2 - アジルサルタン含有湿製錠剤及びその製造方法

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Publication number: JP6808515B2
Application number: JP2017016916A
Authority: JP
Inventors: 大介杉浦; 豊森田
Original assignee: エルメッド株式会社
Priority date: 2016-02-12
Filing date: 2017-02-01
Publication date: 2021-01-06
Anticipated expiration: 2037-02-01
Also published as: JP2017145238A

Description

本発明は、アジルサルタン含有湿製錠剤及びその製造方法に関する。

アジルサルタンは、下記構造式で表される化合物である（化学名：２−Ｅｔｈｏｘｙ−１−｛［２’−（５−ｏｘｏ−４，５−ｄｉｈｙｄｒｏ−１，２，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌ−３−ｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ｝−１Ｈ−ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−７−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）。アジルサルタンは、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬であり、高血圧症の治療薬として知られている。

これまでに、アジルサルタンを含有する医薬組成物として、アジルサルタンと、低融点油脂状物質と、低粘度結合剤とを必須とし、乾式打錠により製造した固形医薬組成物が提案されている（例えば、特許文献１参照）。この提案では、低融点油脂状物質を配合することによりアジルサルタンの経時的な分解を抑制し、安定性を高めた製剤の薬物溶出性を改善するために、低粘度結合剤が製剤中に添加されている。
しかしながら、前記提案では、打錠粉末の成形性が低くなったり、錠剤の崩壊性が悪くなったりすることがあるという問題がある。

また、前記提案でも、アジルサルタンの経時的な安定性は十分とは言えず、更なる安定性の向上が強く求められているのが現状である。

国際公開２００８／０１８５６９号

本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、経時的な安定性に優れたアジルサルタン含有湿製錠剤及びその製造方法を提供することを目的とする。

前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞アジルサルタンと、糖類との混合物に、結合剤を溶解した水及び含水有機溶媒のいずれかを加えて練合し、湿潤粉体を得る工程と、
前記湿潤粉体を圧縮成型する工程とを含むことを特徴とするアジルサルタン含有湿製錠剤の製造方法である。
＜２＞前記糖類が、乳糖及びマンニトールの少なくともいずれかである前記＜１＞に記載のアジルサルタン含有湿製錠剤の製造方法である。
＜３＞前記結合剤が、ポリビニルアルコールである前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載のアジルサルタン含有湿製錠剤の製造方法である。
＜４＞前記錠剤が、低融点油脂状物質を含まない前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載のアジルサルタン含有湿製錠剤の製造方法である。
＜５＞アジルサルタンと、糖類と、結合剤とを含有することを特徴とするアジルサルタン含有湿製錠剤である。
＜６＞前記糖類が、乳糖及びマンニトールの少なくともいずれかである前記＜５＞に記載のアジルサルタン含有湿製錠剤である。
＜７＞前記結合剤が、ポリビニルアルコールである前記＜５＞から＜６＞のいずれかに記載のアジルサルタン含有湿製錠剤である。
＜８＞低融点油脂状物質を含まない前記＜５＞から＜７＞のいずれかに記載のアジルサルタン含有湿製錠剤である。

本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、経時的な安定性に優れたアジルサルタン含有湿製錠剤及びその製造方法を提供することができる。

（アジルサルタン含有湿製錠剤及びその製造方法）
本発明のアジルサルタン含有湿製錠剤は、アジルサルタンと、糖類と、結合剤とを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
本発明のアジルサルタン含有湿製錠剤は、本発明のアジルサルタン含有湿製錠剤の製造方法により好適に製造することができる。
以下、本発明のアジルサルタン含有湿製錠剤の製造方法の説明と併せて、本発明のアジルサルタン含有湿製錠剤を説明する。

＜アジルサルタン含有湿製錠剤の製造方法＞
本発明のアジルサルタン含有湿製錠剤は、湿潤粉体調製工程と、圧縮成型工程とを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。

＜＜湿潤粉体調製工程＞＞
前記湿潤粉体調製工程は、アジルサルタンと、糖類との混合物に、結合剤を溶解した水及び含水有機溶媒のいずれかを加えて練合し、湿潤粉体を得る工程である。

−混合物−
前記混合物は、アジルサルタンと、糖類とを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。

−−アジルサルタン−−
前記アジルサルタンは、下記構造式で表される化合物である（化学名：２−Ｅｔｈｏｘｙ−１−｛［２’−（５−ｏｘｏ−４，５−ｄｉｈｙｄｒｏ−１，２，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌ−３−ｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ｝−１Ｈ−ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−７−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）。
前記アジルサルタンは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。

前記アジルサルタンのアジルサルタン含有湿製錠剤における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、５質量％〜４０質量％などが挙げられる。

−−糖類−−
前記糖類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、乳糖、マンニトール、キシリトール、ソルビトールなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
これらの中でも、乳糖及びマンニトールの少なくともいずれかが、医薬品の賦形剤として汎用されている点で、好ましい。
前記乳糖としては、例えば、乳糖水和物、無水乳糖、噴霧乾燥乳糖、流動層造粒乳糖、異性化乳糖、還元乳糖などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記マンニトールとしては、例えば、Ｄ体、Ｌ体、ラセミ体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記糖類は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。

前記糖類のアジルサルタン含有湿製錠剤における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、６０質量％〜９９．６質量％が好ましく、７０質量％〜９９質量％がより好ましく、７５質量％〜９９質量％が特に好ましい。前記含有量が、６０質量％未満であると、１錠あたりの大きさが小さすぎて取り扱いにくくなることがあり、９９．６質量％を超えると、１錠あたりの質量及び大きさが大きすぎることがある。一方、前記含有量が、特に好ましい範囲であると、錠剤の大きさの点で有利である。

−−その他の成分−−
前記混合物におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、製剤分野において通常使用される添加剤を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、滑沢剤、崩壊剤、矯味剤、香料などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記混合物におけるその他の成分は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記混合物におけるその他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

前記崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、デンプン（トウモロコシデンプン等）、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

前記矯味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

前記香料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ｌ−メントール、バニリン、オレンジ油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−結合剤を溶解した水及び含水有機溶媒のいずれか−
前記結合剤を溶解した水及び含水有機溶媒のいずれかは、前記結合剤を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。

−−水及び含水有機溶媒のいずれか−−
前記水及び含水有機溶媒のいずれかは、練合溶媒である。
前記含水有機溶媒における有機溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどの製薬上許容される水溶性有機溶媒が挙げられる。

前記練合溶媒における有機溶媒と水との配合比（有機溶媒／水の質量比）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０〜４が好ましく、０〜３がより好ましく、０．０５〜０．５が特に好ましい。前記配合比が４を超えると、経済的に不利であるほか、結合剤の種類によっては沈殿を生ずるなどの不具合が生じる場合があり、また引火の危険性が増大することがある。一方、前記配合比が、特に好ましい範囲であると、成型後の錠剤物性が好適に保たれる点で有利である。

前記練合溶媒の添加量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記アジルサルタンと、前記糖類と、前記結合剤との総量１００質量部に対し、１質量部〜２５質量部が好ましく、３質量部〜２０質量部がより好ましい。

−−結合剤−−
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
これらの中でも、ポリビニルアルコールが、吸湿性が低い点で、好ましい。

前記ポリビニルアルコールは、ポリ酢酸ビニルをけん化して得られる重合物である。
前記ポリビニルアルコールの平均重合度、及びけん化度としては、原料となる酢酸ビニルを適宜調整することにより、前記平均重合度、及び前記けん化度を適宜調整することができる。

前記ポリビニルアルコールの平均重合度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、２００〜３,５００が好ましく、３００〜２,２００がより好ましい。なお、前記平均重合度としては、ＪＩＳＫ６７２６に従って測定することができる。
前記ポリビニルアルコールのけん化度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、６５ｍоｌ％以上が好ましく、７８ｍоｌ％以上がより好ましい。これらの中でも、前記けん化度が、７８ｍоｌ％〜９６ｍоｌ％（部分けん化物）、９７ｍоｌ％以上（完全けん化物）がさらに好ましく、７８ｍоｌ％〜９６ｍоｌ％（部分けん化物）が特に好ましい。なお、前記けん化度としては、ＪＩＳＫ６７２６に従って測定することができる。

前記結合剤は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。

前記結合剤のアジルサルタン含有湿製錠剤における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．０１質量％〜５質量％が好ましく、０．０５質量％〜３質量％がより好ましい。前記含有量が、より好ましい範囲であると、十分な錠剤の強度が維持でき、好適な錠剤物性が得られる点で有利である。

−−その他の成分−−
前記結合剤を溶解した水及び含水有機溶媒のいずれかにおけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記混合物におけるその他の成分と同様のものが挙げられる。

−練合−
前記練合の方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができる。
前記練合に用いる装置としては、特に制限はなく、公知の装置を適宜選択することができ、例えば、リボンミキサー、高速攪拌造粒機などの装置が挙げられる。
前記練合の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−湿潤粉体−
前記湿潤粉体は、前記練合により、製造される。
前記湿潤粉体は、そのまま後述の圧縮成型工程に用いてもよいし、湿式造粒して造粒物とした後に圧縮成型工程に用いてもよい。

前記湿式造粒の方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができ、例えば、円筒造粒機、ペレッターなどを使用する押出造粒法、スピードミル、パワーミルなど使用する破砕造粒法、ミニマイザー、パワーニーダー、スピードミル、マルメライザーなどを使用し、主として転動作用により造粒する転動造粒法、噴霧乾燥による流動層造粒法などが挙げられる。

＜＜圧縮成型工程＞＞
前記圧縮成型工程は、前記湿潤粉体を圧縮成型する工程である。

−圧縮成型−
前記圧縮成型の方法としては、特に制限はなく、公知の装置を適宜選択することができ、例えば、万能材料試験装置（オートグラフ、株式会社島津製作所製）、特開平８−１９５８９号公報に開示される錠剤製造装置、特開平８−１９５８８号公報に開示される錠剤製造装置、ロータリー打錠機などの装置を用いる方法などが挙げられる。

前記圧縮成型工程における充填加圧時の圧力としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、通常、０．５Ｎ／ｃｍ^２〜１，５００Ｎ／ｃｍ^２であり、０．５Ｎ／ｃｍ^２〜９００Ｎ／ｃｍ^２が好ましく、０．５Ｎ／ｃｍ^２〜６００Ｎ／ｃｍ^２がより好ましく、０．５Ｎ／ｃｍ^２〜５００Ｎ／ｃｍ^２が特に好ましい。前記圧力が、０．５Ｎ／ｃｍ^２未満であると、良好な成型性が得られないことがあり、１，５００Ｎ／ｃｍ^２を超えると、組成によっては、所望のアジルサルタンの環境安定性が得られないことがある。一方、前記圧力が、特に好ましい範囲であると、アジルサルタンの安定性がより向上する点で有利である。

前記アジルサルタン含有湿製錠剤の形状、構造、大きさ、重量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記アジルサルタン含有湿製錠剤は、フィルムコートされていてもよい。

＜＜その他の工程＞＞
前記その他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、混合物調製工程、乾燥工程などが挙げられる。

−混合物調製工程−
前記混合物調製工程は、前記アジルサルタンと、前記糖類と、必要に応じて更に前記その他の成分とを混合し、混合物を調製する工程である。
前記混合の方法としては、特に制限はなく、公知の装置を適宜選択して用いることができ、例えば、メカノミル（岡田精工株式会社製）を用いる方法などが挙げられる。
前記混合の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−乾燥工程−
前記乾燥工程は、前記圧縮成型工程で得られた錠剤を乾燥する工程である。
前記乾燥の方法としては、特に制限はなく、公知の装置を適宜選択することができ、例えば、棚式乾燥機を用いる方法などが挙げられる。
前記乾燥の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

前記アジルサルタン含有湿製錠剤の硬度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、２ｋｇｆ〜２０ｋｇｆなどが挙げられる。

前記アジルサルタン含有湿製錠剤は、錠剤の硬度、崩壊崩壊性、及び安定性の点で、低融点油脂状物質を含まないことが好ましい。
前記低融点油脂状物質とは、油脂状を呈し、通常その融点が２０℃〜９０℃のものをいう。
前記低融点油脂状物質としては、例えば、炭化水素、高級脂肪酸、高級アルコール、多価アルコールの脂肪酸エステル、多価アルコールの高級アルコールエーテル、アルキレンオキサイドの重合体若しくは共重合体などが挙げられる。

前記炭化水素としては、例えば、ｎ−ヘプタデカン、ｎ−オクタデカン、ｎ−ノナデカン、ｎ−エイコサン、ｎ−ヘンエイコサン、ｎ−ドコサン、ｎ−トリコサン、ｎ−テトラコサン、ｎ−ペンタコサン、ｎ−トリアコンタン、ｎ−ペンタトリアコンタン、ｎ−テトラコンタン、ｎ−ペンタコンタン等の炭素数１７〜５０のｎ−アルカン及びこれらの混合物（ペトロレイタム、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス等）などが挙げられる。

前記高級脂肪酸としては、例えば、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸及びそれらの混合物、天然油脂から採取される高級脂肪酸などが挙げられる。

前記高級アルコールとしては、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、アラキルアルコール及びそれらの混合物、天然油から採取される高級アルコールなどが挙げられる。

前記多価アルコールの脂肪酸エステルとしては、例えば、分子内に２個以上の水酸基を有するアルコール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコールなどのアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールあるいはこれらの共重合物などのポリアルキレングリコール、ソルビトール、蔗糖などの糖類、１，５−ソルビタン、１，４−ソルビタン、３，６−ソルビタンなどのソルビトールの分子内脱水化合物、グリセリン、ジエタノールアミン、ペンタエリスリトールなど）と脂肪酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、ウンデシレン酸、オレイン酸、エライジン酸、ソルビン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ステアロール酸など）とのエステルが挙げられる。
その具体例としては、例えば、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンモノパルミテートなど分子量４００〜９００のソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタントリパルミテートなど分子量１０００〜１５００のポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビトールヘキサステアレート、ポリオキシエチレンソルビトールヘキサオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールトリステアレート、ポリオキシエチレンソルビトールテトララウレートなどのポリオキシアルキレンソルビトール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビトール蜜ロウ誘導体などのポリオキシアルキレンソルビトール蜜ロウ誘導体；ポリオキシエチレンラノリン誘導体などのポリオキシアルキレンラノリン誘導体；プロピレングリコールモノパルミテート、プロピレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールジミリステート、プロピレングリコールジパルミテート、プロピレングリコールジステアレートなど分子量２００〜７００のプロピレングリコール脂肪酸エステル；エチレングリコールモノラウレート、エチレングリコールパルミテート、エチレングリコールマーガレート、エチレングリコールステアレート、エチレングリコールジラウレート、エチレングリコールジミリステート、エチレングリコールジパルミテート、エチレングリコールジマーガレートなど分子量５００〜１２００のエチレングリコール脂肪酸エステルなどのアルキレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体など分子量３５００〜４０００のポリオキシアルキレンヒマシ油誘導体；ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンオレエート、ポリオキシエチレンパルミテート、ポリオキシエチレンリノレートなど分子量１９００〜２２００のポリオキシアルキレン脂肪酸エステル；グリセリンモノアセテート、グリセリンモノプロピオネート、グリセリンモノステアレート、グリセリンモノオレエート、グリセリンモノパルミテート、グリセリンモノリノレートなど分子量３００〜６００のグリセリンモノ脂肪酸エステル；蔗糖モノラウレート、蔗糖モノミリステート、蔗糖モノパルミテート、蔗糖モノステアレート、蔗糖トリミリステート、蔗糖トリパルミテート、蔗糖トリステアレートなど分子量４００〜１３００の蔗糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。

前記多価アルコールの高級アルコールエーテルとしては、例えば、多価アルコール（上記多価アルコールの脂肪酸エステルのアルコール成分としてあげたもの）と高級脂肪酸アルコール（例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、オクチルアルコール、デシルアルコール）とのエーテルが挙げられる。
その具体例としては、例えば、ポリオキシエチレンラウリルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンセチルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンステアリルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンオレイルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンオクチルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンデシルアルコールエーテルなどのポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンセチルアルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンステアリルアルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンオレイルアルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンオクチルアルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンラウリルアルコールエーテルなどのポリオキシプロピレンポリオキシエチレン高級アルコールエーテルなどが挙げられる。

前記アルキレンオキサイドの重合体としては、例えば、分子量１，０００〜１０，０００のもの（例、ポリエチレングリコール６０００（マクロゴール６０００）など）が好ましく挙げられる。
前記アルキレンオキサイドとしては、例えば、エチレンオキサイド、プロピレンオキサイド、トリメチレンオキサイド、テトラヒドロフランなど（好ましくは、エチレンオキサイド）が挙げられる。
前記アルキレンオキサイドの共重合体としては、例えば、上記アルキレンオキサイドの２種以上のものの共重合体であって平均分子量１，０００〜１０，０００のものが好ましく挙げられる。

本発明のアジルサルタン含有湿製錠剤は、後述する試験例で示すように、経時的な安定性に優れる。

以下、実施例、比較例、及び試験例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。

（実施例１）
アジルサルタン（ＡＺＬ（１８２７）６７、ＡＵＲＯＢＩＮＤＯ社製）と、乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ、ＤＦＥＰｈａｒｍａ社製）とを量り取り、１Ｌのメカノミル（岡田精工株式会社製）を用いて、６００ｒｐｍで３分間混合した。
前記混合物に、ポリビニルアルコール（ＥＧ−０３Ｐ、日本合成化学工業株式会社製）を溶解させた水−エタノール混合溶媒（質量比は、水：エタノール＝７：３）を加え、１分間練合し、湿潤粉体を得た。なお、前記湿潤粉体の乾燥減量は、８．９８質量％であった。
万能材料試験装置（オートグラフ、株式会社島津製作所製）と、直径８．０ｍｍの杵及び臼とを用いて、前記湿潤粉体を１００Ｎ／ｃｍ^２の圧力で圧縮成型し、錠剤を得た。
前記錠剤を７０℃の棚式乾燥機に入れ、１時間乾燥させ、１錠あたり１００ｍｇの錠剤を得た。
表１に処方を示す。

（比較例１）
前記実施例１と同様にして、湿潤粉体を得た。
前記湿潤粉体を７０℃の棚式乾燥機に入れ、１２時間乾燥させ、乾燥粉体を得た。なお、前記乾燥粉体の乾燥減量は、０．３８質量％であった。
万能材料試験装置（オートグラフ、株式会社島津製作所製）と、直径８．０ｍｍの杵及び臼とを用いて、前記乾燥粉体を２，５００Ｎ／ｃｍ^２の圧力で圧縮成型し、１錠あたり１００ｍｇの錠剤を得た。

（試験例１：苛酷試験）
前記実施例１及び比較例１で得られた錠剤を４℃（密封）又は６０℃（開放）の保存条件で１週間保存した後、アジルサルタンの類縁物質の量、即ち、アジルサルタンの分解物質の量を、以下のようにしてＨＰＬＣを用いて測定した。アジルサルタンの類縁物質の量（％）は、ＨＰＬＣのアジルサルタン原薬に由来する全ピーク面積中の類縁物質のピーク面積の％で表した。

−アジルサルタンの類縁物質の量の測定−
−−試料溶液の調製−−
保存後の前記錠剤に、９０％アセトニトリルを加えて、２０ｍＬの溶液とした。なお、前記溶液は、前記保存条件のそれぞれについて、２つずつ調製した。
前記各溶液を０．４５μｍフィルター（商品名：Ｍｉｌｌｅｘ−ＬＨ、ミリポア社製）を用いてろ過したものを、ＨＰＬＣに供する試料溶液とした。

−−ＨＰＬＣ条件−−
ＨＰＬＣは、前記試料溶液のそれぞれについて、２回ずつ行った。結果を表３に示す。なお、表３中の値は、４検体の平均値である。
装置：日立Ｃｈｒｏｍａｓｔｅｒ５０００シリーズ
カラム：ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３５μｍ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、２５℃
注入量：１０μＬ
検出：ＵＶ２５０ｎｍ
流量：１．５ｍＬ／分間
収集時間：６０分間
バッファー：１０ｍＭリン酸二水素カリウム、リン酸でｐＨ３．０に調整した。
移動相Ａ：バッファー：アセトニトリル＝６５：３５（体積比）の混液
移動相Ｂ：バッファー：アセトニトリル＝３０：７０（体積比）の混液
グラジエントプログラム：下記表２に記載

表３の結果から、比較例１の錠剤では、４℃で保存した錠剤（初期）と比較して、６０℃で保存した錠剤では、アジルサルタンの類縁物質の量が著しく増加した。一方、本発明の実施例１の錠剤では、６０℃で保存した錠剤におけるアジルサルタンの類縁物質の増加量が少なかった。したがって、本発明により安定な製剤が得られることが示された。

（実施例２）
アジルサルタン（ＡＺＩ／Ｖ１６Ｐ０１−ＴＰ１、株式会社トクヤマ製）と、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）とを量り取り、１Ｌのメカノミル（岡田精工株式会社製）を用いて、８００ｒｐｍで３分間混合した。
次いで、前記メカノミルの回転数を６００ｒｐｍにして、ポリビニルアルコール（ＥＧ−０３Ｐ、日本合成化学工業株式会社製）を溶解させた水−エタノール混合溶媒（質量比は、水：エタノール＝７：３）を添加した。
その後、２分間練合し、湿潤粉体を得た。
湿製錠用打錠機（装置名：ＥＭＴ−１８及びＥＴＤ−１８、株式会社三共製作所製）を使用して打錠し、直径８．０ｍｍ、１錠あたり１７０ｍｇの錠剤を得た。
なお、成型及び乾燥の条件は、錠剤成型圧：１５ｋｇｆ、成型杵：直径８．０ｍｍ、平杵、乾燥温度：８５℃とした。
表４に処方を示す。

（実施例３）
アジルサルタン（ＡＺＩ／Ｖ１６Ｐ０１−ＴＰ１、株式会社トクヤマ製）と、Ｄ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）と、低融点油脂状物質であるマクロゴール６０００（ポリエチレングリコール６０００、三洋化成工業株式会社製）とを量り取り、１Ｌのメカノミル（岡田精工株式会社製）を用いて、８００ｒｐｍで３分間混合した。
次いで、前記メカノミルの回転数を６００ｒｐｍにして、ポリビニルアルコール（ＥＧ−０３Ｐ、日本合成化学工業株式会社製）を溶解させた水−エタノール混合溶媒（質量比は、水：エタノール＝７：３）を添加した。
その後、２分間練合し、湿潤粉体を得た。
湿製錠用打錠機（装置名：ＥＭＴ−１８及びＥＴＤ−１８、株式会社三共製作所製）を使用して打錠し、直径８．０ｍｍ、１錠あたり１７０ｍｇの錠剤を得た。
なお、成型及び乾燥の条件は、錠剤成型圧：１５ｋｇ、成型杵：直径８．０ｍｍ、平杵、乾燥温度：８５℃とした。
表４に処方を示す。

（試験例２）
＜硬度＞
前記実施例２及び３で得られた錠剤の硬度を、ロードセル式錠剤硬度計ポータブルチェッカーＰＣ−３０型（岡田精工株式会社製）を用いて測定したところ、実施例２の錠剤の硬度は、５．３６ｋｇＦであり、実施例３の錠剤の硬度は、３．５７ｋｇＦであった。
この結果から、低融点油脂状物質を含むと、錠剤の硬度が低下することが確認された。

＜崩壊試験＞
前記実施例２及び３で得られた錠剤の崩壊性について、崩壊試験器（富山産業株式会社製、ディスクなし、水３７℃）において、自動終点測定装置ディストッパー（富山産業株式会社製、残渣厚Ｒｅｓ．０．５ｍｍ）を用いて崩壊時間を評価したところ、実施例２の錠剤の崩壊時間は、９秒であり、実施例３の錠剤の崩壊時間は、１３．６秒であった。
この結果から、低融点油脂状物質を含むと、錠剤の崩壊時間が延長されることが確認された。

＜苛酷試験＞
前記実施例２及び３で得られた錠剤を４℃（密封）又は６０℃（開放）の保存条件で１週間又は２週間保存した後、アジルサルタンの類縁物質の量を前記試験例１と同様にして測定した。結果を表５に示す。

表５の結果から、低融点油脂状物質を含まない実施例２の錠剤では、６０℃で２週間保存した場合でも、アジルサルタンの類縁物質の量の増加が抑えられていたのに対し、低融点油脂状物質を含む実施例３の錠剤では、６０℃で２週間保存した場合に、アジルサルタンの類縁物質の量の増加が確認された。

したがって、本発明の錠剤は、低融点油脂状物質を含まないほうが好ましいことが確認された。

Claims

アジルサルタンと、乳糖及びマンニトールの少なくともいずれかとの混合物に、ポリビニルアルコールを溶解した水及び含水有機溶媒のいずれかを加えて練合し、湿潤粉体を得る工程と、
前記湿潤粉体を圧縮成型する工程とを含むことを特徴とするアジルサルタン含有湿製錠剤の製造方法。
前記乳糖及びマンニトールの少なくともいずれかの前記アジルサルタン含有湿製錠剤における含有量が、６０質量％〜９９．６質量％である請求項１に記載のアジルサルタン含有湿製錠剤の製造方法。
前記ポリビニルアルコールの前記アジルサルタン含有湿製錠剤における含有量が、０．０１質量％〜５質量％である請求項１から２のいずれかに記載のアジルサルタン含有湿製錠剤の製造方法。
アジルサルタンと、乳糖及びマンニトールの少なくともいずれかと、ポリビニルアルコールとを含有することを特徴とするアジルサルタン含有湿製錠剤。
前記乳糖及びマンニトールの少なくともいずれかの前記アジルサルタン含有湿製錠剤における含有量が、６０質量％〜９９．６質量％である請求項４に記載のアジルサルタン含有湿製錠剤。
前記ポリビニルアルコールの前記アジルサルタン含有湿製錠剤における含有量が、０．０１質量％〜５質量％である請求項４から５のいずれかに記載のアジルサルタン含有湿製錠剤。