PT1806130E

PT1806130E - Composições farmacêuticas sólidas que compreendem irbesartan

Info

Publication number: PT1806130E
Application number: PT06000329T
Authority: PT
Inventors: Miha Vrbinc; Renata Jakse; Franci Bevec; Silvo Zupancic
Original assignee: Krka D D Novo Mesto
Priority date: 2006-01-09
Filing date: 2006-01-09
Publication date: 2010-05-11
Also published as: EP1806130B1; EA016579B1; CN101370484B; ES2340701T3; PL1806130T3; CN101370484A; EP1806130A1; DE602006013261D1; NO20083183L; SI1806130T1; EP1981485B1; EA200801634A1; HRP20100216T1; US20110045097A1; CA2636663A1; EP1981485A1; UA95274C2; ATE462414T1; WO2007080074A1

Description

-1 - DESCRIÇÃO "Composições farmacêuticas sólidas que compreendem irbesartan"

Descrição Área da Invenção A invenção diz respeito a uma composição farmacêutica sólida, composta, como um ingrediente activo, cloridrato de irbesartan, só ou em combinação com um diurético, isto é, hidroclorotiazida, e um processo para a sua preparação. Diz respeito, em especial, a uma composição e um processo em que o ingrediente activo conserva a sua estrutura e estabilidade. Num aspecto preferido, a composição não tem agentes de superfície.

Antecedentes da Invenção 2-Butil-3-[[2'-(lH-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il] metil] -1, 3-diazaspiro [4,4] -non:::J.-:-:en-4 -ona (irbesartan) é um derivado não-peptídico de tetrazol (fórmula empírica C25H28N60, peso molecular 428,5 g/mol) da fórmula em baixo apresentada e possui actividade antagonista do receptor da angiotensina II tipo 1 (ATI): -2- N%— (ch2)3ch3

Os processos para a preparação de irbesartan encontram-se descritos, por exemplo, nas patentes EP 0454511, WO 2004/007482, EP 0708103, EP 1089994, SI P-200500004, SI P-200500132 e WO 03/050110. A preparação de cloridrato de irbesartan (adiante designado HCI de irbesartan), por exemplo, irbesartan livre, pode ser facilmente efectuada por especialistas, e encontra-se posteriormente descrito um exemplo de um processo adequado. São também descritos processos adequados nos pedidos de patentes SI P-200400220 e SI P-200400292. A patente EP 0454511 AI revela uma grande variedade de compostos heterocíclicos substituídos de N, incluindo irbesartan, e preparados sólidos sob a forma de comprimidos com destes compostos. Estes comprimidos compreendem também um veículo como, por exemplo, gelatina, amido, lactose, estearato de magnésio, talco e goma-arábica, e podem ser revestidos com sacarose, um derivado da celulose ou outras substâncias adequadas. A patente EP 0747050 AI descreve irbesartan como um material leve com densidades aparentes e tampão relativamente baixos, tornando difícil elaborar uma quantidade significativa de medicamento (por exemplo, 75-300 mg) num pequeno comprimido com a fraca homogeneidade de -3- peso, dureza e outras propriedades desejáveis do comprimido. A definição de irbesartan fornecida nesta referência inclui os respectivos sais farmacologicamente aceites sem defini-los em pormenor. As composições preferidas incluem, entre outras, 20-70% de peso de irbesartan e 0,2-6% de peso de agente de superfície. O método para a preparação dos comprimidos descritos em EP 0747050 AI é a granulação aquosa. A patente WO 05/025566 diz respeito às fórmulas farmacêuticas orais com irbesartan com curvas de dissolução melhoradas, e, em especial, a dissolução de 80%, ou mais, 15 minutos após a dosagem, e de 90%, ou mais, 30 minutos após a dosagem. Para atingir este objectivo, as fórmulas são preparadas através de granulação húmida de composições que compreendem, entre outras, irbesartan (descrito como um pó branco cristalino ligeiramente solúvel em álcool e CH2CL2 e insolúvel em água), álcool como agente humidificador, e outros ingredientes, incluindo agentes de superfície, tais como o poloxamer 188®. A patente US 2005/0271720 Al revela composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade relativamente elevada de irbesartan (>70% de peso) e, pelo menos, um excipiente, como por exemplo, um ligante, agente de superfície, diluente, desintegrante, anti-aderente ou lubrificante. Num modelo preferido, o poloxamer 188® (um agente de superfície) encontra-se presente numa quantidade de 1,06-2,0% de peso, assim como os exemplos concretos incluem este componente. A patente WO 97/17064 descreve uma fórmula liofilizada farmacologicamente aceite de uma fase cristalina e uma fase amorfa, e incluindo, pelo menos, uma -4- droga não proteica, contendo ainda manitol e alanina numa relação de massa de 0.1:1 para 1:1. Dentre uma grande variedade de drogas não proteicas adequadas, o irbesartan é referido como um exemplo da classe de antagonistas da angiotensina II. A patente CN 1415298 diz respeito a cápsulas de irbesartan, hidroclorotiazida, amido de milho pré-gelatinado, lactose, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio reticulada, Si02, estearato de magnésio e polivinilpirrolidona. A patente US 2005/0019398 AI diz respeito a grânulos para a produção de formas farmacêuticas orais que se derretam rapidamente para uma grande variedade de agentes activos. As formas farmacêuticas preparadas, em especial comprimidos, desintegram-se na boca em menos de vinte cinco segundos.

Regra geral, no passado, as propriedades físicas e químicas específicas do irbesartan, em especial a sua baixa solubilidade no meio aquoso, deram origem a problemas na respectiva fórmula, em fórmulas adequadas para uma administração oral eficaz. Por isso, existe a necessidade de fórmulas de irbesartan para uma administração oral eficaz, que proporcione um período de desintegração adequado e/ou solubilidade adequada e/ou curva de dissolução do princípio activo.

Além disso, é desejável que estes efeitos possam ser obtidos com uma fórmula que possua um processamento melhorado, e/ou envolva excipientes, facilmente disponíveis a baixos custos, e/ou processos técnicos economicamente preferíveis para a sua preparação. -5-

Resumo da Invenção

Por consequência, esta invenção proporciona uma fórmula farmacêutica sólida que compreende, como ingrediente activo, cloridrato de irbesartan, manitol, hidroxipropilcelulose de baixa substituição e, pelo menos, um lubrificante seleccionado do macrogol, talco e óleo de rícino hidrogenado.

Em formas farmacêuticas sólidas, os agentes de superfície foram amplamente reconhecidos por realçar a velocidade de dissolução de drogas. Tal pode dever-se aos efeitos humidificadores, resultando no aumento da área de superfície, efeitos na solubilidade e coeficiente de difusão eficaz, ou uma combinação destes efeitos.

Estas e outras vantagens (por exemplo a melhoria da solubilidade, actividade termodinâmica, difusão de desintegração de agentes de superfície) , e sua influência na taxa e no grau de absorção, foram geralmente conhecidas. Contudo, de acordo com um aspecto preferido desta invenção, foi surpreendentemente reconhecido que a utilização de um agente de superfície pode ser omitido no caso da presença de um desintegrante.

Deste modo, num aspecto preferido, a invenção tem como finalidade uma solução dos problemas em cima descritos através do fornecimento de fórmulas farmacêuticas sem agentes de superfície.

De acordo ainda com outro aspecto preferido, as fórmulas da invenção compreendem, como ingrediente activo, cloridrato de irbesartan com uma dimensão média de partículas do ingrediente activo inferior a 250 μιη, e um diâmetro máximo de 2000 μιη. -6- 0 ingrediente activo é o HC1 de irbesartan. Pode ser também opcionalmente incluindo na fórmula um diurético, hidroclorotiazida (HCTZ).

Breve Descrição dos Desenhos A Figura 1 representa a comparação das curvas de dissolução do irbesartan de comprimidos de Aprovei 75mg (uma forma farmacêutica sólida actualmente no mercado) e os Exemplos 4-9 (amostras de comprimidos (4c)-(9c)) desta invenção.

Descrição Detalhada da Invenção

Na descrição que se segue, toda a referência ao irbesartan tem como finalidade incluir o HCI de irbesartan, salvo claramente indicado em contrário.

As fórmulas farmacêuticas sólidas da invenção compreendem cloridrato de irbesartan como ingrediente activo, manitol, hidroxipropilcelulose de baixa substituição e, pelo menos, um lubrificante seleccionado do macrogol, talco e óleo de rícino hidrogenado. 0 cloridrato de irbesartan pode estar presente em forma cristalina ou em forma não-cristalina.

As formas cristalinas incluem formas de anidro ou hidratadas, de preferência, sesquihidratados, tais como HCI de irbesartan sesquihidratado. Exemplos não limitativos de métodos para a preparação de irbesartan cristalino encontram-se descritos nas patentes EP 0454511 Bl, WO 2004/007482, EP 0708103 ou EP 1089994. -7 - Fórmulas não-cristalinas incluem, por exemplo, irbesartan amorfo, que pode ser preparado de acordo com qualquer processo conhecido adequado, por exemplo, através de evaporação, trituração, aquecimento, liofilização, secagem por pulverização, etc., e um exemplo específico é o processo descrito em WO 03/050110. Fórmulas especialmente preferidas compreendem sesquihidrato de HCI de irbesartan, pois tais fórmulas foram observadas como muito estáveis.

Nesta descrição e exemplos, o teor de irbesartan na água cristalina, tal como determinado pelo método Karl-Fischer, elaborado de acordo com Ph.Eur., encontra-se incluído nas quantidades totais reveladas, quando aplicável.

Para o HCI de irbesartan como ingrediente activo, a curva de dissolução e desintegração é ainda surpreendentemente melhorada, e a solubilidade do HCI de irbesartan é mais elevada em vários meios de dissolução tais como HCI 0.01 M ou simulação de suco gástrico (pH = 1,2), quando comparado com irbesartan livre.

Uma fórmula preferida, de acordo com esta invenção, é uma fórmula farmacêutica sólida sem agentes de superfície. No contexto desta invenção, um "agente de superfície" é uma substância que, em baixas concentrações, absorve para as superfícies ou interfaces de um sistema e altera a superfície ou energia libertada ou interfacial e a superfície ou tensão interfacial, e é anfipática por natureza, isto é, possui regiões polares (hidrofílicas) e não polares (hidrofóbicas) na mesma molécula.

Especificamente, os agentes de superfície que não se encontram presentes nesta invenção, classificados em -8- quatro grupos, com base na natureza do grupo hidrofílico da molécula, são os seguintes: 1. Agentes aniónicos de superfície, em que o grupo hidrofílico possui uma carga negativa, tal como carbonilo (RCOO-) , sulfonato (RS03_) . Exemplos de importância farmacêutica incluem laurato de potássio e lauril sulfato de sódio. 2. Agentes catiónicos de superfície, em que o grupo hidrofílico possui uma carga positiva (por exemplo, haletos quaternários de amónio, R4N+CI“) . Exemplos de importância farmacêutica incluem cetrimida, uma mistura constituída principalmente por tetradecilo (ca.68%), dodecilo (ca.22%), e brometos de hexadeciltrimetilamónio (ca.7%), assim como cloreto de benzalcónio, uma mistura de cloretos de alquilbenzildimetilamónio da fórmula geral (C6H5CH2N+ (CH3) 2R] Cl”, em que R representa uma mistura dos alquilos de C8H17 a Ci8H37. 3. Agentes anfolíticos de superfície (também designados como agentes "zwitterionic" de superfície), em que a molécula contém, ou pode potencialmente conter, ambas cargas negativa e positiva, tais como sulfobetainas (RN+ (CH3) 2CH2CH2S03^) . Exemplos de importância farmacêutica incluem N-dodecil-N, N-dimetilbetaína, Ci2H25N+ (CH3) 2CH2COCT. 4. Agentes de superfície não iónicos, em que a região hidrofílica não possui qualquer carga, mas em que a sua solubilidade na água deriva de grupos de elevada polaridade tais como grupos de hidróxilo ou de polioxietileno (0CH2CH20-). Exemplos de importância farmacêutica incluem monoéteres de glicol polioxietilados (por ex: cetomacrogol), ésteres de sorbitano (Spans®) , polissorbatos (Tweens®) e poloxameres (copolímeros de -9- polioxipropileno-polioxietileno não iónicos) com composições químicas idênticas e diferindo apenas nas quantidades relativas das unidades derivadas do óxido de propileno e óxido de etileno.

Lubrificantes, excipientes e anti-aderentes utilizados nos preparados sólidos farmacêuticos desta invenção não se encontram aqui definidos como agentes tensioactivos (agentes de superfície).

Estas fórmulas que compreendem cloridrato de irbesartan podem opcionalmente compreender ainda um diurético, isto é, hidroclorotiazida (HCTZ). Este pode ser incluído tanto na fase intragranular de um granulado e/ou na fase extragranular, ou seja, como um aditivo a um granulado. 0 granulado pode ser, por exemplo, um granulado para a compressão de comprimidos ou um granulado para o enchimento de cápsulas. Ainda, o diurético pode ser incluído no revestimento existente num núcleo. 0 núcleo pode ser composto por grânulos individuais de um granulado, ou um núcleo obtido pela compressão de um material granulado ou pó. Estes modos de inclusão podem ser utilizados em combinação entre si.

As fórmulas da invenção podem ser sob a forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, saquetas, cápsulas de gelatina moles ou duras, supositórios, etc. A forma farmacêutica é, de preferência, adequada para aplicação oral.

As fórmulas da invenção são, de preferência, em forma de unidade de forma farmacêutica, cada dose com cerca de 1-300 mg, mais preferencialmente cerca de 50-200 mg, e mais preferencialmente ainda cerca de 75-150 mg (especialmente cerca de 100 mg) de irbesartan na sua forma - 10- livre (por ex: uma dose terapêutica de 100 mg de irbesartan livre corresponde a 114,7 mg de irbesartan HC1*1,5 H20). A expressão "unidade de formas farmacêuticas" refere-se a unidades fisicamente descontinuas adequadas como doses unitárias para humanos e outros mamíferos, sendo que cada unidade contém uma quantidade previamente determinada de irbesartan calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, juntamente com um excipiente farmacologicamente adequado.

Ainda noutro modelo preferido destas fórmulas, a dimensão média das partículas do cloridrato de irbesartan é inferior a 250 μιη, de preferência inferior a 200 μιη, preferencialmente inferior a 150 μιη. O diâmetro máximo das partículas é, preferencialmente, de 2000 μιη, ou inferior, mais preferencialmente ainda 1000 μιη, ou inferior. A expressão "dimensão média das partículas" aqui utilizada diz respeito ao volume médio do diâmetro das partículas, e "diâmetro máximo" diz respeito ao volume máximo do diâmetro das partículas, ambos determinados por difusão da luz laser de uma amostra composta por 100-800 mg de substância dispersa em 5-8 ml de óleo vegetal (isto é, óleo de girassol) e sem quaisquer solubilizantes ou agentes de superfície, com recurso a um Malvern Mastersizer MS2000.

Excipientes

Os excipientes farmacêuticos utilizados em e para a preparação destas fórmulas farmacêuticas incluem, em especial, diluentes, ligantes, desintegrantes e lubrificantes. Podem também estar incluídos outros excipientes. - 11 -

Exemplos de diluentes, como excipientes, incluem celulose microcristalina, celulose em pó, lactose (anidrido e monohidrato), açúcar compressível, frutose, dextratos, álcoois de açúcar tais como manitol, sorbitol, maltitol, xilitol, lactitol, ou outros açucares tais como sacarose, rafinose, trealose, fructose ou suas misturas, celulose microcristalina siliconada, hidrogenofosfato de cálcio, carbonato de cálcio, lactato de cálcio e quaisquer das suas misturas. Os excipientes preferidos são a celulose microcristalina, lactose e manitol, e quaisquer das suas misturas.

Exemplos de ligantes, como excipientes, incluem polivinilpirrolidona, celulose microcristalina, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou outros etilceluloses, amido, amido pré-gelatinado, polimetacrilato, e quaisquer das suas misturas. De preferência, o ligante possui uma boa solubilidade na água, e em especial, existe uma forte preferência por ligantes com uma muito boa solubilidade em água fria, tais como a povidona com diferentes valores K e hidroxipropilcelulose, isto é, poli(hidroxipropil)éter de celulose parcialmente substituído e/ou poli(hidroxipropil)éter de celulose de baixa substituição.

Exemplos de desintegrantes, como excipientes, incluem amido pré-gelatinado, sódico de amido, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio (CMC-Na) ou de cálcio (CMC-Ca), CMC-Na reticulada, potássio de polacrilina, hidroxipropilcelulose de baixa substituição e quaisquer das suas misturas. De preferência, o desintegrante é composto por CMC-Na reticulada e/ou hidroxipropilcelulose de baixa substituição. - 12-

Exemplos de lubrificantes, como excipientes, incluem ácido esteárico ou sais de ácido esteárico, tais como estearato de magnésio, palmitato de magnésio, oleato de magnésio, óleo vegetal hidrogenado, óleo de rícino hidrogenado, talco, estearil fumarato de sódio, macrogóis, e quaisquer das suas misturas. De preferência, o lubrificante é composto por, pelo menos, um componente seleccionado do ácido esteárico, estearato de magnésio, óleo vegetal hidrogenado, óleo de rícino hidrogenado, macrogóis e talco.

Composição

Salvo indicado em contrário, todas as percentagens aqui apresentadas são % de peso, com base no peso total da fórmula.

De preferência, estas fórmulas são compostas por cloridrato de irbesartan numa quantidade de 20-77%, preferencialmente de 25-75%, e mais preferível ainda 30-70%, com uma preferência maior de 30-65%, e finalmente uma preferência absoluta de 30-60%.

De acordo com um modelo preferencial, as fórmulas farmacêuticas da invenção compreendem:

Cloridrato de irbesartan: 20-77%, preferencialmente de 25-75%, e mais preferível ainda 30-70%, com uma preferência maior de 30-65%, e finalmente uma preferência absoluta de 30-60%;

Diluente: 20-77%, preferencialmente de 25-75%, e mais preferível ainda 30-70%;

Ligante: 1-20%, de preferência 2-16%, preferencialmente 3-12%;

Desintegrante: 1-30%, de preferência 2-25%, preferencialmente 3-20%;

Lubrificante: 1-25%, de preferência 2-20%, preferencialmente 3-15%; e

Diurético: 0-20%, de preferência 2-10%, preferencialmente 2-8%.

De preferência, o irbesartan das fórmulas em cima descritas é o HC1 de irbesartan, de preferência o sesquihidrato do cloridrato de irbesartan. Também, nas fórmulas em cima descritas o diluente é o manitol.

Ainda mais preferíveis são as fórmulas que compreendem os excipientes preferidos em cima definidos.

As fórmulas da invenção são, de preferência, em forma de um comprimido com ou sem revestimento, tal como um comprimido de rápida dissolução ou um comprimido que se dissolve na boca, uma cápsula ou sob a forma de pastilhas. A composição pode também ser sob a forma de uma mistura em pó, um granulado ou pequenos comprimidos em cápsulas. É preferível uma composição de libertação imediata.

Opcionalmente, núcleos e comprimidos podem ser revestidos com materiais convencionais utilizados para película de revestimento, isto é, tal como descrito em G. Cole (ed.), Pharmaceutical Coating Technology (1995). A película de revestimento contém habitualmente os seguintes componentes: (i) pelo menos um polímero; (ii) pelo menos um plastificante; (iii) pelo menos um corante e/ou opacificante; e (iv) pelo menos um veículo (solvente).

Nas suspensões da película de revestimento podem ser utilizadas pequenas quantidades de aromatizantes, - 14- agentes de superfície e ceras. A maioria dos polímeros utilizados na película de revestimento ou é derivados de celulose, tais como éteres de celulose, ou polímeros e copolímeros acrílicos. Ocasionalmente presentes são polietilenoglicóis com elevado peso molecular, polivinilpirrolidona, poli(álcool vinílico) e materiais encerados. Regra geral, a sua função é a de prevenir o mau gosto na boca e/ou o sabor e, nalguns casos, a degradação, por exemplo, a oxidação dos ingredientes activos e/ou excipientes utilizados.

Os éteres de celulose habituais, que podem ser aplicados como revestimentos, são o hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e metilcelulose. Os polímeros acrílicos compreendem um grupo de polímeros sintéticos com diversas funcionalidades. Alguns deles podem ser ainda modificados para acentuar a tumefacção e permeabilidade através da inclusão de materiais tais como éteres de celulose solúveis em água e amidos para garantir uma total desintegração/dissolução da película.

Os plastificantes habitualmente utilizados podem ser categorizados em polióis (tais como glicerina, propilenoglicol e macrogóis), ésteres orgânicos (tais como ésteres de ftalato, ditubil sebacato, ésteres de citrato e triacetina), e óleos/glicéridos (tais como óleo de rícino, monoglicerídeos acetilados e óleo de coco fraccionado).

Corantes/opacificantes incluem pigmentos orgânicos e suas lacas, cores inorgânicas e cores naturais, incluindo cores solúveis em água e cores insolúveis em água (pigmentos). -15-

Podem também ser combinados diferentes materiais de cada grupo em índices definidos. As suspensões de película de revestimento podem também ser utilizadas como preparações rápidas, comercialmente disponíveis. A dispersão da película de revestimento pode ser preparada através da utilização de diferentes veículos (solventes, tais como água, álcoois, cetonas, ésteres, hidrocarbonetos clorados e suas misturas. Um veículo preferido (solvente) é a água.

Especialmente preferido é uma composição da suspensão de revestimento (que) compreendendo, em termos de % de peso, com base no material seco, polímero a 1-99% (de preferência 1-95%), plastificante a 1-50% (de preferência 1-40% e corante/opacificante de 0.1-20% (de preferência 0.1-10%) .

Pode ser utilizado um equipamento convencional para a aplicação de um revestimento, tal como um sistema de revestimento Wurster, ou bandejas de aço inoxidável de revestimento convencionais.

Num modelo especialmente preferido desta invenção, a fórmula farmacêutica sólida compreende irbesartan ou cloridrato de irbesartan (de preferência sesquihidrato de cloridrato de irbesartan), manitol, uma ou duas hidroxipropilceluloses (HPC) . A HPC não pode ser substituída, mas deverá ser, de preferência, substituída. É preferível um elevado grau de substituição (0.5 ou inferior, de preferência 0,2 ou inferior). Estas fórmulas preferidas compreendem também HCTZ como um ingrediente activo adicional.

Nestas fórmulas preferidas, a dimensão média das partículas de irbesartan ou do seu cloridrato -16- (sesquihidrato) é, de preferência, inferior a 250 μιη e a quantidade de ingrediente (s) activo é, de preferência, entre 20 e 60%. O manitol é utilizado numa quantidade de 20-77%, pelo menos um lubrificante seleccionado do macrogol, talco e óleo de rícino hidrogenado é utilizado numa quantidade total de 1-25% e um ou dois HPCs (são, de preferência, utilizados dois tipos de HPC) encontram-se presentes numa quantidade total de 1-20%. Cada uma das quantidades em cima referidas tem como base o peso total da fórmula. As fórmulas podem, de preferência, ser revestidas. As fórmulas, de acordo com este modelo preferido desta invenção, fornecem um perfil de estabilidade e farmacocinético relativamente bom e possuem cinética de dissolução adequada. O Processo da Invenção

Estas fórmulas farmacêuticas são preparadas por procedimentos tecnológicos conhecidos, por exemplo através de compressão ou granulação por via húmida, com recurso a excipientes facilmente disponíveis. Na preparação das fórmulas com irbesartan, o ingrediente activo irá, regra geral, ser misturado ou diluído com um ou mais excipientes. Quando o excipiente funciona como diluente, este pode ser um material sólido ou líquido, actuando como um veículo ou meio para o componente de irbesartan.

Descobriu-se que a forma farmacêutica sólida inovadora, preparada por granulação húmida, é estável em condições de ensaio de estabilidade ICH. Ainda, a secagem de um granulado, preparado num processo de granulação húmida, num secador de fluidos, permite a preparação de - 17- partículas arredondadas de granulado composto por irbesartan e excipiente (s) , fornecendo uma fórmula reprodutível e de processamento. Tal pode, por outro lado, representar um problema devido ao elevado teor de irbesartan na forma farmacêutica sólida, por exemplo 20-77% no núcleo. A humidificação de uma mistura de irbesartan e excipiente (s) pode ser efectuada em equipamento de granulação convencional através do contacto com água, álcool, de uma destas misturas ou de um líquido de granulação aquoso, alcoólico, ou aquoso/alcoólico num ou mais excipientes através de técnicas farmacêuticas convencionais, tais como pulverização ou adição directa durante a operação de mistura num dispositivo misturador adequado, por exemplo um misturador de elevada trituração. Os diluentes preferidos utilizados no processo tecnológico de granulação húmida, são o álcool fraco, por exemplo alcanóis Ci-6.

Os termos "líquido de granulação aquoso, alcoólico, ou aquoso/alcoólico" referem-se a uma mistura com água (de preferência purificada, desmineralizada ou destilada), e/ou álcoois fracos (de preferência alcanóis Ci-6, tais como metanol, etanol ou isopropanol) como diluentes e uma substância sólida neles dispersa, suspensa ou dissolvida. A substância sólida pode possuir funcionalidades conhecidas utilizadas nestas fórmulas, tais como as funcionalidades de um agente de suspensão ou agente ligante, de preferência um agente ligante. A mistura do excipiente (s) com irbesartan pode ser efectuada num dispositivo convencional utilizado para misturar pós, por exemplo um misturador estático (passivo), -18- um misturador de leito fluidizado, misturador de difusão, misturador de difusão bicónico, misturador unicónico, misturador bicónico, misturador tubular, misturador cúbico, misturador planetário, misturador em Y, misturador em V ou misturador de elevada trituração.

Para a secagem do granulado, podem ser utilizados dispositivos de secagem convencionais tais como um secador de fluidos ou câmaras de secagem (sob vácuo ou à pressão ambiente) .

No processo da invenção, tal como em cima descrito, a compressão, em especial nos núcleos/comprimidos, pode ser efectuada com o recurso a uma máquina de compressão automática rotativa de diferentes fabricantes de equipamento para utilização na indústria farmacêutica.

Pode ser utilizado equipamento convencional para a aplicação da pelicula de revestimento, tal como por fluidos (por exemplo sistema de revestimento Wurster) ou bandejas de aço inoxidável de revestimento convencionais para uso na indústria farmacêutica. 0 processo de preparação das fórmulas farmacêuticas da invenção pode ser efectuado como um processo de granulação ou processo de compressão directa. Em qualquer dos casos, o composto irbesartan é, primeiro, preparado de acordo com um processo sintético adequado e depois purificado, por exemplo através de cristalização ou outros meios. Depois, a dimensão das partículas de irbesartan é determinada e, se for detectada a existência de partículas com um diâmetro superior a 200 μιη (ou mais do que 1000 μιη no caso de um modelo preferido) o irbesartan é moido ou esmigalhado para dimensões mais pequenas. -19-

Um modelo preferido da invenção é um processo de granulação húmida (A) compreendendo as seguintes fases: (i) fornecer cloridrato de irbesartan com um diâmetro de partículas máximo não superior a 2000 μιτι; (ii) preparar uma mistura para compressão através da utilização de um liquido humidificador composto por álcool, opcionalmente água, uma mistura destes ou um líquido de granulação aquoso, alcoólico ou aquoso/alcoólico, através de: • (al) granulação de uma mistura de um ou mais excipientes e o líquido humidificador para obter granulado, e (2a) adicionar o cloridrato de irbesartan e, opcionalmente, outro excipiente (s) ao granulado para obter uma mistura para compressão; • (bl) granulação de uma mistura de um ou mais excipientes, o cloridrato de irbesartan e o líquido humidificador para obter granulado, e (b2) adicionar, opcionalmente, outro excipiente (s) ao granulado para obter uma mistura para compressão; • (cl) granulação de uma mistura de um ou mais excipiente, uma parte de cloridrato de irbesartan e o líquido humidificador para obter granulado, e (c2) adicionar o irbesartan restante e, opcionalmente, outro excipiente (s) ao granulado para obter uma mistura para compressão; e (iii) comprimir a mistura para compressão na forma desejada.

Neste processo, a fase (ii) inclui três alternativas. Nas fases (al)/(a2) todo o cloridrato de irbesartan é adicionado como fase extragranular após a granulação (al), nas fases (bl)/(b2) todo o irbesartan é -20- incluído no granulado em (bl), e nas fases (cl)/(c2) o irbesartan é dividido entre granulado e fase extragranular.

Também, o irbesartan pode ser opcionalmente incluído nestas fórmulas de irbesartan. Deste modo, dependendo na alternativa seleccionada para a fase (ii), neste processo de granulação húmida, pode ser opcionalmente adicionado hidroclorotiazida a qualquer uma das fases (al) e/ou (a2), (bl) e/ou (b2), e (cl) e/ou (c2). Assim, a hidroclorotiazida, caso seja adicionada, pode encontrar-se presente exclusivamente no granulado, pode ser exclusivamente adicionada como fase extragranular após a granulação, ou pode dividir-se entre o granulado e a fase extragranular, independentemente da distribuição do irbesartan obtido através da selecção da alternativa desejada (al)/(a2), (bl)/(b2) ou (cl)/(c2) da fase (ii).

Outro modelo preferido do processo da invenção é um processo de compressão directa (B) compreendendo as seguintes fases: (i) fornecer cloridrato de irbesartan com um diâmetro de partículas máximo não superior a 2000 μιη; (ii' ) misturar o cloridrato de irbesartan e um ou mais excipientes para obter uma mistura para compressão; e (iii) comprimir a mistura para compressão na forma desejada.

Novamente, a hidroclorotiazida pode ser opcionalmente incluída. Nesse caso, será adicionada como componente adicional na fase de mistura (ii').

Ao produto comprimido obtido na fase (iii), tanto do processo de granulação por via húmida (A) ou do processo de compressão directa (B) , pode ser opcionalmente colocado um revestimento numa fase posterior (iv). -21 -

Ainda, os excipientes presentes nas fórmulas da invenção, tais como ligantes, desintegrantes, lubrificantes ou diluentes, podem ser divididos entre a fase intragranular, a fase extragranular e, opcionalmente, a camada do revestimento no processo de granulação húmida (A) , e entre a fase intragranular e, opcionalmente, a camada de revestimento no processo de compressão directa (B) .

De acordo com um modelo preferido, a quantidade de cloridrato de irbesartan nestas fórmulas é de 75 mg, 150 mg ou 300 mg por unidade de dosagem (em termos de cloridrato de irbesartan livre). A quantidade adicional opcional de hidroclorotiazida nestas fórmulas é, de preferência, de 12.5 mg ou 25 mg por unidade de dosagem. Quaisquer combinações destas quantidades são possíveis, isto é, a relação de HCI de irbesartan para hidroclorotiazida (mg:mg) pode ser de, de preferência, 75:12.5, 150:12.5, 300:12.5, 75:25, 150:25 ou 300:25.

EXEMPLOS

Os seguintes exemplos ilustram a invenção e não têm como finalidade restringir o âmbito da invenção. A perda na secagem, determinada nos exemplos, foi medida com um analisador de humidade do halogénio Mettler Toledo HR73 a uma temperatura de 85°C durante 20 minutos.

Preparação do HCI de irbesartan*1,5 H20 160 g de irbesartan bruto foram suspensas numa mistura de 1600 ml de água e 160 ml de metanol à -22- temperatura ambiente. Foram adicionados 400 ml de HCI 3M (pH inferior a 1) e foi aquecida uma mistura à temperatura de refluxo. A solução formada foi filtrada e arrefecida à temperatura ambiente. O pH foi ajustado a um valor inferior a pH = 1, caso necessário, através da adição de HCI 3M. A mistura foi depois arrefecida a 0°C e agitada a esta temperatura durante 1 hora. O produto foi filtrado, lavado com água e seco a uma pressão reduzida a 35°C de temperatura durante 3 horas para se obter 160 g de HCI de irbesartan bruto*l,5 H20.

Recristalização 160 g de HCI de irbesartan bruto*l,5 H20 foram dissolvidas numa mistura de 320 ml de isopropanol e HCI 5M (10:1; v:v) a uma temperatura de refluxo. A solução formada foi filtrada, arrefecida à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora, depois arrefecida a 0°C e agitada durante outras 0.5 horas. O produto foi filtrado, lavado com água e seco a uma pressão reduzida a 40°C de temperatura durante 2 horas para se obter 144 g de de HCI de irbesartan recristalizado*l,5 H20.

Exemplos 1-9

As tabelas foram preparadas de acordo com o processo de granulação húmida (A) do seguinte modo: 1) Preparaçao de granulados (la)-(9a) -23-

Os respectivos componentes sólidos apresentados no Quadro 1 em baixo foram homogeneizados num misturador de elevada trituração, e foi pulverizado (96% vol.) de etanol por cima da mistura. 0 granulado obtido foi seco numa câmara de secagem ou num secador de fluidos a uma temperatura especifica. 0 granulado obtido foi peneirado e a perda na secagem foi determinada do modo descrito em cima. A natureza e quantidades dos componentes sólidos, e do etanol, o dispositivo de secagem, a temperatura de secagem e a perda na secagem do granulado peneirado estão representados no Quadro 1.

Quadro 1

Granulado la | 3a | 4a 5a | 6a | 7a | 8a | 9a Componentes [g] HC1 irbesartan D 86, 11 86, 11 86, 11 86, 11 86, 11 86, 11 86, 11 86, 11 Manitol 83, 89 40, 89 83, 89 81,39 78,89 71,89 69, 39 69,39 LH-21 21 10 7,5 5 5 5 7 7 11 Klucel-EF3) - - 5 5 5 5 7,5 7,5 Etanol (vol. 96%) 30 50 42 40 30 30 30 30 Métodos de secagem/perda Método de secagem4’ DC FBD FBD FBD FBD FBD FBD FBD Temperatura de secagem [C°]5) 35-40 47 50-55 50-55 55 55 55 55 Perda na secagem de granulado [% de peso] 3, 08 3, 44 3, 42 2,76 2,59 2, 92 3, 06 3,20 11 como HC1 de irbesartan*l, 5 H20 (86, 11 g de HCI de irbesartan*l.5 H20 corresponde a 75g de irbesartan livre) 2) LH-21: comercialmente disponível como hidroxipropilcelulose de baixa substituição 3) Klucel-EF: comercialmente disponível como hidroxipropilcelulose de baixa substituição 4) DC: incubadora FBD: secador de fluidos 5) temperatura do ar de entrada 2) Preparação das misturas para compressão (lb)-(9b) -24-

Os componentes apresentados no Quadro 2 foram adicionados aos respectivos granulados (la)-(9a) obtidos em cima e misturados num misturador de elevada trituração para obter uma mistura para compressão. A perda na secagem das misturas para compressão foi determinada do modo em cima referido. As quantidades dos componentes adicionados, assim como a perda na secagem das misturas para compressão estão representadas no Quadro 2.

Quadro 2 lb 3b Mistui 4b ca para 5b Compr 6b essão 7b 8b 9b Granulado la 3a 4a 5a 6a 7a 8a 9a Componentes [g] LH-ll 11 10 7,5 5 7,5 10 15 15 11 macrogol 6000 6 5 6 6 6 6 6 6 talco - - 5 5 5 5 5 5 óleo de rícino hidrogenado 4 3 4 4 4 4 4 4 Perda na secagem de granulado [% de peso] 3, 16 3, 82 3, 15 2, 66 3, 05 3, 12 3, 07 3, 07 3) Preparaçao dos núcleos de comprimido após compressão

As misturas para compressão (lb)-(9b) foram comprimidas em núcleos de comprimidos ovais (lc)-(9c) com o peso teórico de 150 ou 200 mg. Também, as misturas para compressão (6b)-(9b) foram comprimidas em núcleos de comprimidos ovais (6d)-(9d) com um peso teórico de 800 mg. A dureza dos núcleos do comprimido após compressão e o tempo de desintegração (segundos ou minutos) em água purificada a uma temperatura de 37°C foi medida de acordo -25- com Ph.Eur. Os resultados estão representados nos Quadros 3A e 3B.

Quadro 3A lc Núcleo 3c s de C< 4c xnprimi 5c do apó 6c s Comp 7c ressão 8 9c Mistura para compressão lb 3b 4b 5b 6b 7b 8b 9b Peso [mg] 200 150 200 200 200 200 200 200 Dureza [N] 4 6— 82 50- 66 70- 98 85- 101 85- 105 91- 104 91- 107 99- 113 Tempo de desintegração 35 seg 1 min 4- 4.5 min 3.5 min 2 min 2- 2.5 min 2- 2.5 min 3- 3.5 min

Quadro 3B 6d 7d 8d 9d Mistura para compressão 6b 7b 8b 9b Peso [mg] 800 800 800 800 Dureza [N] 159-181 175-199 180-196 177-207 Tempo desintegração 2 min 2.5 min 2.5-3 min 3-3.5 min

Além disso, os núcleos do comprimidos após compressão (4c) — (9C) e (6d)-(9d) foram revestidos numa bandeja de aço inoxidável de revestimento automática com suspensão de película de revestimento à base de água de uma mistura rápida, comercialmente disponível como a Opadry II HP. 0 peso teórico dos comprimidos revestidos com núcleos (4c)-(9C) foi de 206 mg, e c i dos comprimidos revestidos com os núcleos (6d)-(9d) foi de 824 mg. A espessura do revestimento resultante é adequada para ocultar o sabor desagradável do irbesartan quando este se dissolve na saliva.

Exemplo 10 -26-

Os comprimidos foram preparados de acordo com o processo de compressão directa (B) do seguinte modo. 86,11 g de HC1 de irbesartan, 40,89 g de manitol, e 8 g de croscarmelose sódica foram homogeneizados num mistura de elevada trituração. A esta foram adicionadas 1,50 g de estearato de magnésio, 1,5 g de anidrido silícico e 12 g de talco, obtendo-se assim uma mistura para compressão. A sua perda na secagem, determinada do modo em cima descrito, foi de 3,1% de peso. A mistura para compressão foi comprimida em comprimidos ovais com o peso teórico de 150 mg. A dureza dos núcleos foi de 45-60 N e o tempo de desintegração em água purificada a uma temperatura de 37°C foi de 20 segundos. A Fig.l apresenta uma comparação das propriedades de dissolução dos núcleos de comprimidos (4c)-(9c) destes Exemplos 4-9 com 75 mg de irbesartan livre (como HCI de irbesartan*l, 5 H2O, 86.11 mg) com uma forma farmacêutica actualmente no mercado (comprimidos Aprovei 75 mg). Como se pode observar, as fórmulas farmacêuticas da invenção apresentam taxas de dissolução mais elevadas após um período de incubação de cerca de 15 minutos, apresentando, pois, um comportamento de libertação rápida melhorada do medicamento no organismo vivo.

As taxas de dissolução foram medidas num dispositivo de medição da dissolução ErwekaDT80 com um Espectrómetro Agilent de Diodos 8453.

Exemplos 11-16 -27-

Os comprimidos foram preparados de acordo com o processo de granulação por via húmida (A) com hidroclorotiazida do seguinte modo. 1) Preparação de granulados (11a)-(18a)

Os respectivos componentes sólidos apresentados no Quadro 4 em baixo foram homogeneizados num misturador de elevada trituração, e foi pulverizado (96% vol.) de etanol por cima da mistura. 0 granulado obtido foi seco numa câmara de secagem ou num secador de fluidos. A natureza e quantidades dos componentes sólidos estão representados no Quadro 4.

Quadro 4

Granulado 11a | 13a | 14a | 15a | 16a | 17a | 18a Componentes [g] HCI irbesartan 1) 86, 11 86, 11 86, 11 86, 11 86, 11 86, 11 86, 11 manitol 71,39 71,39 68,89 66,39 59,39 56, 89 56, 89 LH-21 2) 10 5 5 5 7 7 11 Etanol (vol. 96%) 3) q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. 11 como HCI de irbesartan* 1,5 H20 (86, 11 g de HCI de irbesartan*1,5 H20 corresponde a 75g de irbesartan livre) 2) LH-21: comercialmente disponível como hidroxipropilcelulose de baixa substituição 3) q.s.: quantum satis 2) Preparação das misturas para compressão (11b)-(18b) 5 em baixo (11a)-(18a) de elevada

Os componentes apresentados no Quadro foram adicionados aos respectivos granulados obtidos em cima e misturados num misturador trituração para se obter uma mistura para compressão. As -28- quantidades dos componentes adicionados estão também representadas no Quadro 5. 3) Preparação dos núcleos de comprimidos após compressão

As misturas para compressão (11b)-(18b) foram comprimidas em núcleos de comprimidos com um peso teórico de 200 mg.

Além disso, os núcleos de comprimidos após compressão foram revestidos numa bandeja de aço inoxidável de revestimento automática com suspensão de película de revestimento à base de água de uma mistura rápida, comercialmente disponível como Opadry II HP. O peso teórico dos núcleos de comprimidos revestidos foi de 206 mg.

Quadro 5 11b Mi 13b stura { 14b >ara Co 15b mpress 16b ão 17b 18b Granulado 11a 13a 14a 15a 16a 17a 18a Componentes [g] Hidroclorotiazida 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 LH-11 11 10 5 7.5 10 15 15 11 Macrogol 6000 6 6 6 6 6 6 6 Talco - 5 5 5 5 5 5 Óleo de rícino hidrogenado 4 4 4 4 4 4 4 11 LH-11: comercialmente disponível como hidroxipropilcelulose de baixa substituição -29-

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para a conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento de Patente Europeia. Embora muito cuidado tenha sido tomado na compilação das referências, erros e omissões não podem ser excluídos e o IEP não assume qualquer responsabilidade neste sentido.

Documentos de Patente citados na descrição • EP 0454511 A [0003] • WO 2004007482 A [0003] [0024] • EP 0708103 A [0003] [0024] • EP 1089994 A [0003][0024] • SI P200500004 [0003] • SI P200500132 [0003] • WO 03050110 A [0003] [0025] • SI P200400220 [0004] • SI P200400292 [0004] • EP 0454511 AI [0005] • EP 0747050 AI [0006] • WO 05025566 A [0007] • US 20050271720 AI [0008] • WO 9717064 A [0009] • CN 1415298 [0010] • US 20050019398 AI [0011] • EP 0454511 BI [0024]

Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • Pharmaceutical Coating Technology. 1995 [0048]

Lisboa, 4/05/2010

Claims

-1 - REIVINDICAÇÕES 1. Uma formulação farmacêutica sólida compreendendo, como ingrediente activo, cloridrato de irbesartan e, opcionalmente, hidroclorotiazida, manitol, hidroxipropilcelulose de baixa substituição e, pelo menos, um lubrificante seleccionado do macrogol, talco e óleo de rícino hidrogenado.
2. A formulação de acordo com a reivindicação 1, em que o cloridrato de irbesartan possui uma dimensão média de partículas inferior a 250 μιη.
3. A fórmula de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o cloridrato de irbesartan possui um diâmetro máximo de 2000 μιη.
4. A fórmula de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o cloridrato de irbesartan está presente numa quantidade de 20 a 77% de peso, com base no peso total da formulação.
5. A formulação de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a hidroxipropilcelulose está presente numa quantidade de 1 a 30% de peso, com base no peso total da formulação.
6. Uma formulação farmacêutica sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por não possuir agentes de superfície. -2-
7. Um processo para o fabrico de uma formulação, de acordo com o definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, que é um processo de granulação por via húmida (A) que compreende as seguintes fases: (i) fornecer cloridrato de irbesartan com um diâmetro de partículas máximo não superior a 2000 μ™; (ii) preparar uma mistura para compressão através da utilização de um líquido molhante composto por álcool, opcionalmente água, uma mistura destes ou um líquido de granulação aquoso, alcoólico ou aquoso/alcoólico, através de: • (al) granulação de uma mistura de um ou mais excipientes e o líquido molhante para obter granulado, e (2a) adicionar o cloridrato de irbesartan e, opcionalmente, outro (s) excipiente (s) ao granulado para obter uma mistura para compressão; • (bl) granulação de uma mistura de um ou mais excipientes, o cloridrato de irbesartan e o líquido molhante para obter granulado, e (b2) adicionar, opcionalmente, outro (s) excipiente (s) ao granulado para obter uma mistura para compressão; • (cl) granulação de uma mistura de um ou mais excipientes, uma porção do cloridrato de irbesartan e o líquido molhante para obter granulado, e (c2) adicionar o irbesartan restante e, opcionalmente, outro (s) -3 - excipiente(s) ao granulado para obter uma mistura para compressão; e (iii) comprimir a mistura de compressão na forma desejada.
8. 0 processo de acordo com a reivindicação 7, em que a hidroclorotiazida é adicionada como um outro ingrediente activo na fase (ii) em qualquer uma das fases (al) e/ou (a2), (bl) e/ou (b2), e (cl) e/ou (c2).
9. Um processo para o fabrico de uma formulação tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, que é um processo de granulação directa (B) que compreende as seguintes fase: (i) fornecer cloridrato de irbesartan com um diâmetro de partículas máximo não superior a 2000 μπυ (ii' ) misturar o cloridrato de irbesartan e um ou mais excipientes para obter uma mistura para compressão; e (iii) comprimir a mistura para compressão na forma desejada.
10. 0 processo de acordo com a reivindicação 9, em que a hidroclorotiazida é adicionada como um outro ingrediente activo na fase (ii').
11. O processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, que compreende ainda a seguinte fase: -4- (iv) aplicação de um revestimento ao produto comprimido obtido na fase (iii) . -4- Lisboa, 4/05/2010