ES2366394T3 - Composiciones de eprosartán. - Google Patents

Composiciones de eprosartán. Download PDF

Info

Publication number
ES2366394T3
ES2366394T3 ES99909780T ES99909780T ES2366394T3 ES 2366394 T3 ES2366394 T3 ES 2366394T3 ES 99909780 T ES99909780 T ES 99909780T ES 99909780 T ES99909780 T ES 99909780T ES 2366394 T3 ES2366394 T3 ES 2366394T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
composition according
treatment
eprosartan
solvates
hydrates
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99909780T
Other languages
English (en)
Inventor
Gopadi M. Venkatesh
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline LLC
Original Assignee
GlaxoSmithKline LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GlaxoSmithKline LLC filed Critical GlaxoSmithKline LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2366394T3 publication Critical patent/ES2366394T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende eprosartán, o una de sus sales, solvatos, o hidratos, en forma de partículas, teniendo dicha composición una distribución de tamaño de partícula tal que el valor medio del volumen está dentro del intervalo desde 450 a 700 nm.

Description

Campo de la invención
Esta invención se refiere a nuevas composiciones de ácido (E)-�-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5
5 il]metilen-2-tiofenpropiónico [eprosartán] o su sal metansulfonato [mesilato de eprosartán], y a la utilización de dichas composiciones en terapia para bloquear receptores de angiotensina II (AII) y en el tratamiento de la hipertensión, la insuficiencia cardíaca congestiva y la insuficiencia renal.
Antecedentes de la invención
El compuesto, (E)-�-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropiónico, es conocido por
10 la denominación "eprosartán" y es objeto de la Patente de EE.UU. nº 5.185.351 (patente 351), publicada el 9 de Febrero de 1993. Esta patente da a conocer un procedimiento para preparar la forma anhidra del ácido (E)-�-[2n-butilo-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropiónico y su sal metansulfonato. Además, la patente 351 da a conocer técnicas convencionales para formular el ácido (E)-�-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropiónico. El mesilato de eprosartán tiene la siguiente estructura:
imagen1
15
Este compuesto se reivindica porque sirve para bloquear receptores de angiotensina II y por ser útil en el tratamiento de la hipertensión, la insuficiencia cardíaca congestiva y la insuficiencia renal.
Se sabe que los compuestos farmacéuticamente activos pueden someterse a procedimientos de molienda para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulación. 20 Se han favorecido la molienda por chorro de aire y molienda por flujo de energía (micronización) debido al riesgo reducido de introducir contaminación de los materiales de la molienda. Sin embargo, se han propuesto procedimientos de molienda en húmedo para la preparación de partículas finamente divididas para utilización farmacéutica, por ejemplo véase la Patente de EE.UU. nº 5.145.684. Esta patente da a conocer un procedimiento de molienda en húmedo para producir partículas de una sustancia farmacéutica cristalina que tiene un
25 modificador de superficie adsorbido en la superficie de la misma en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula medio eficaz menor de aproximadamente 400 nm. Esta composición en partículas como suspensión estable se dice que proporciona mejor biodisponibilidad para los compuestos poco solubles en agua.
El documento WO 97/36874 (SmithKline Beecham Corporation) se refiere a monometansulfonato dihidratado del ácido (E)-�-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropiónico, a un procedimiento de
30 granulación en húmedo para la preparación de dicho compuesto, a las composiciones que contienen este compuesto, y a los métodos de utilización del monometansulfonato dihidratado del ácido (E)-�-[2-n-butil-1-[(4carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropiónico para bloquear los receptores de angiotensina II (AII) y para tratar la hipertensión, la insuficiencia cardíaca congestiva y la insuficiencia renal.
Según la presente invención se ha descubierto que el eprosartán, o sus sales, solvatos o hidratos, pueden
35 formularse en nuevas composiciones que tienen una actividad terapéutica aumentada de 2 a 5 veces sobre la de las formulaciones de comprimido de liberación inmediata preparadas convencionalmente del mismo compuesto. Estas nuevas composiciones tienen biodisponibilidad aumentada.
Compendio de la Invención
La presente invención se basa en el descubrimiento de que el ácido (E)-�-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H
40 imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropiónico, o sus formas salinas, tales como el mesilato, presentan biodisponibilidad aumentada en determinadas composiciones de tamaño de partícula controlado. En las composiciones de la presente invención puede utilizarse eprosartán anhidro, sus sales o sus solvatos o hidratos.
La presente invención proporciona nuevas composiciones que comprenden eprosartán, o una de sus sales, solvatos, o hidratos, en forma en partículas, teniendo dicha composición una distribución de tamaño de partícula tal que el valor medio del volumen significa que el diámetro está dentro del intervalo de 450 a 700 nm.
Esta invención además proporciona un procedimiento o un método de producción de dichas composiciones de manera reproducible para el tratamiento de enfermedades en las que está indicado el bloqueo de receptores de angiotensina II, por ejemplo, en el tratamiento de la hipertensión, la insuficiencia cardíaca congestiva y la insuficiencia renal.
Descripción de la invención
Según la presente invención, se proporcionan composiciones que comprenden eprosartán, o su sal, en forma de partículas, tal como cápsulas de liberación inmediata (1R) y comprimidos de liberación inmediata/liberación retardada/liberación modificada. Las composiciones se preparan utilizando un procedimiento que conlleva una etapa de molienda en húmedo a fin de producir una distribución de tamaño de partícula de eprosartán, o su sal, con un diámetro de la mediana medio del volumen en el intervalo de 450-700 nm. La suspensión de partículas, así producida, se liofiliza utilizando un liofilizador o se granula utilizando un granulador en lecho fluido. Las composiciones se preparan por mezcla y, de este modo, se adaptan propiamente para administración oral, parenteral o pulmonar. Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos reconstituibles o supositorios. Se prefieren las composiciones administrables por vía oral, en concreto las composiciones orales con forma particular, ya que son más convenientes para la terapia colectiva.
Para ayudar en el tratamiento adicional, es decir en la preparación de composiciones farmacéuticas para utilización terapéutica, tales como cápsulas y comprimidos, la molienda en húmedo de eprosartán, o de su sal, tiene lugar en un medio acuoso que contiene uno o más vehículos solubles en agua farmacéuticamente aceptables apropiados para liofilización. La suspensión acuosa opcionalmente puede contener un tensioactivo para mantener las partículas en suspensión hasta la administración de la formulación farmacéutica a un paciente. Los excipientes farmacéuticamente aceptables más adecuados para liofilización son hidroxipropilmetilcelulosa soluble en agua, un aglutinante y manitol, aunque otros aglutinantes, tales como polividona (PVP), hidroxipropilcelulosa (HPC) y metilcelulosa, u otros carbohidratos, tales como sacarosa, sorbitol, lactosa, lactitol y xilitol y almidón pueden utilizarse también como vehículo.
En el medio acuoso que va a someterse a la molienda, eprosartán, o su sal, puede estar presente desde aproximadamente 10 a aproximadamente 40% p/p. En la práctica, el 20% p/p de la carga de fármaco proporciona un compromiso eficaz entre el deseo de un alto rendimiento y breves tiempos de molienda.
La cantidad del vehículo primario, tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), puede variar desde aproximadamente 2 a aproximadamente 20% p/p de la composición que debe molerse. El vehículo secundario, tal como manitol, puede añadirse también a la suspensión antes de la molienda o disolverse en la suspensión molida antes de la liofilización. Preferentemente, la cantidad total del vehículo(s) soluble(s) no excede del 100% en peso de eprosartán, o su sal, que ha de procesarse. Para una carga de eprosartán de aproximadamente 20% p/p, se ha descubierto que es eficaz una cantidad de HPMC de aproximadamente 4 a 12% p/p, y se prefiere una cantidad de aproximadamente 6% p/p.
La cantidad de tensioactivo/fluidificante, si está presente, puede variar desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,4% p/p del medio acuoso. Preferentemente, está presente a razón de aproximadamente 1% en peso de eprosartán, o su sal. Los tensioactivos adecuados son lauril sulfato sódico y Tween 80, mientras que los fluidificantes adecuados son dióxido de silicio y talco.
Las composiciones de esta invención se preparan aún más propiamente por molienda en húmedo de eprosartán,
o su sal, preferentemente utilizando un molino de bolas tal como Premier HML Laboratory Supermill fabricado por Premier Mill Corporation, Reading, PA. El medio de la molienda consiste en bolitas de óxido de circonio. Molinos de bolas fabricados por otros tal como Dena Mill por Dena Systems BK Ltd., Barnsley, Inglaterra, pueden utilizarse para moler en húmedo eprosartán, o su sal. Las distribuciones del tamaño de partícula de las formulaciones de la suspensión se determinaron utilizando una unidad de difracción de láser Malvern, Master Sizer S modelo S4700, de Malvern Instruments Ltd., Malvern, Inglaterra. Puede utilizarse cualquier otro medidor de tamaño de partícula por difracción de láser con suficiente sensibilidad y resolución para nanopartículas. Las partículas de eprosartán, o de su sal, están por lo general presentes con no menos del 50% de las partículas que tienen un diámetro medio del volumen de 1000 nm o inferior. En una realización preferida de la invención, el diámetro de la mediana medio del volumen está comprendido en el intervalo de 450 a 700 nm. En este intervalo de la mediana, se obtienen composiciones eficaces cuando el 90% de las partículas tienen un diámetro medio del volumen de 1200 nm o inferior.
Utilizando las bolitas de la molienda y el sistema de vehículo acuoso descrito anteriormente, una composición que tiene la distribución de tamaño de partícula preferida puede obtenerse de manera sorprendentemente rápida, por ejemplo, después de moler 2,5 kg de suspensión en el molino durante una hora. Aumentando la duración de la molienda, por ejemplo, al quíntuple, permite reducir las partículas mayores de modo que al menos el 90% de las partículas tengan un diámetro medio de volumen inferior a 1000 nm. Sin embargo, el efecto sobre el valor medio es marginal, en tanto los tiempos de la molienda no son rentables.
La granulación por liofilización/lecho fluido de las composiciones molidas se realiza de la manera más apropiada utilizando un liofilizador tal como Yamato GA-32 Spray Dryer [Yamato Scientific America Inc., Orangeburg, NY], o un granulador de lecho fluido, tal como el granulador Glatt de lecho fluido.
Los comprimidos y las cápsulas para administración oral normalmente se presentan en una dosis unitaria y contienen excipientes convencionales tales como agentes de unión, cargas y diluyentes (adyuvantes de elaboración de comprimidos o de compresión), lubricantes, disgregadores, colorantes, aromatizantes y agentes humectantes. Los comprimidos se pueden recubrir según técnicas bien conocidas en la materia.
Los aglutinantes adecuados incluyen polividona (PVP), hidroxipropilmetilcelulosa y almidón pregelatinizado (Starch 1551). Las cargas adecuadas incluyen celulosa microcristalina, manitol, lactosa y otros agentes similares. Los disgregadores adecuados comprenden super disgregadores tales como povidona (Crospovidona XL), almidón glicolato sódico (Explotab) y croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol). Los lubricantes adecuados comprenden ácido esteárico y estearato de magnesio.
Estas composiciones orales sólidas pueden prepararse por métodos convencionales de mezclado, carga, formación de comprimidos o similares. Se pueden usar operaciones de mezclado repetidas para distribuir el agente activo en las composiciones empleando grandes cantidades de materiales de carga. Por supuesto, tales operaciones son muy conocidas en la técnica.
Las formulaciones orales también comprenden formulaciones convencionales de liberación controlada, tales como comprimidos o granulados, bolitas o gránulos, que tienen un recubrimiento de liberación lenta o entérico , o por el contrario modificado para controlar la liberación del compuesto activo, por ejemplo mediante la inclusión de polímeros formadores de gel o ceras formadoras de la matriz.
De manera ventajosa, puede incluirse un tensioactivo o un agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto de la invención.
Así, la presente invención proporciona una nueva composición que comprende eprosartán, o sus sales, solvatos
o hidratos. La composición está adaptada para administración oral. La composición se presenta en forma de dosis unitaria. Dicha composición se toma preferentemente de 1 a 2 veces al día. Las formas de dosificación unitarias preferidas incluyen comprimidos o cápsulas. Las composiciones de esta invención pueden formularse por métodos convencionales de mezcla tales como mezcla, relleno y compresión. Los vehículos adecuados farmacéuticamente aceptables para su utilización en esta invención comprenden diluyentes, cargas, aglutinantes y disgregradores .
Eprosartán, o sus sales, solvatos, o hidratos, pueden administrarse conjuntamente con otros compuestos farmacéuticamente activos, por ejemplo, en combinación física o por administración sucesiva. Convenientemente, los compuestos de esta invención y el otro compuesto activo se formulan en una composición farmacéutica. Así, esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden eprosartán, o a sus sales, solvatos; o hidratos, un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un segundo compuesto farmacéuticamente activo seleccionado del grupo consistente en un diurético, un bloqueador del canal del calcio, un bloqueador receptor ß-adrenérgico, un inhibidor de renina y un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina. Ejemplos de compuestos que pueden incluirse en composiciones farmacéuticas en combinación con eprosartán, o sus sales, solvatos, o hidratos, son los diuréticos, particularmente un diurético de tiazida, tal como hidroclorotiazida, o un bucle diurético, tal como furosemida, bloqueadores del canal del calcio, particularmente antagonistas de dihidropiridina, tal como nifedipina, bloqueadores receptores ß-adrenérgicos, tal como propranolol, inhibidores de renina, tal como enalquinen, e inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, tal como captoprilo o enalaprilo.
No son de esperar efectos toxicológicos inaceptables cuando eprosartán, o sus sales, solvatos o hidratos se administran de acuerdo con la presente invención.
Eprosartán, o sus sales, solvatos o hidratos es útil para tratar enfermedades en las que el bloqueo del receptor de angiotensina II sería beneficioso. Preferentemente, este compuesto se utiliza solo o en combinación con dichos segundos farmacéuticamente activos compuestos en el tratamiento de la hipertensión, la insuficiencia cardíaca congestiva y la insuficiencia renal. Además, eprosartán, o sus sales, solvatos o hidratos, es valioso en el tratamiento de la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda, la nefropatía diabética, la retinopatía diabética, la degeneración macular, la apoplejía hemorrágica, la prevención primaria y secundaria del infarto, la prevención de la evolución del ateroma y la regresión de ateroma, prevención de la restenosis tras la angioplastia
o anastomosis quirúrgica, mejora de la función cognitiva, angina de pecho, glaucoma y trastornos del SNC, tal como la ansiedad.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención.
Ejemplos de suspensiones de nanopartículas
Se prepararon suspensiones (para detalles de formulación véase la Tabla 1) dispersando hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) en agua purificada, utilizando un mezclador apropiado y se almacenaron
5 durante la noche para hidratar. El fármaco se dispersó utilizando un homogeneizador y mezclando en continuo hasta que no quedaron aglomerados de fármaco. El molino de bolitas Premier se preparó con bolitas de óxido de circonio de 0,6-0,8 mm que llenan aproximadamente el 80% de la cámara de molienda. El molino de bolitas se operó de acuerdo con las instrucciones del fabricante en los escenarios listados en la Tabla 1.
Después de la molienda, se midió la distribución del tamaño de partícula de las suspensiones de Fórmulas 1-3
10 utilizando la unidad de difracción de láser Malvern. La muestra se diluyó apropiadamente, y el medidor de tamaño de partícula se operó de acuerdo con las instrucciones del fabricante en los escenarios listados en la Tabla 1. Los resultados se presentan en la Tabla 1 como D(0,1), D(0,5) y D(0,9). D(0,1) representa el tamaño (como diámetro medio numérico) por debajo del cual tienen lugar el 10% de las partículas, D(0,5) es el tamaño por debajo del cual tienen lugar el 50% de las partículas, conocido también como mediana. D(0,9) es la medición
15 por debajo de la cual tienen lugar el 90% de las partículas.
Ejemplos de formulaciones orales sólidas biomejoradas
La suspensión molida se liofilizó utilizando un liofilizador Yamato GA-32 a escala de laboratorio. El liofilizador se operó de acuerdo con las instrucciones del fabricante en los escenarios listados en la Tabla 1. En este aparato, la suspensión acuosa molida se alimentó mediante una bomba peristáltica al interior de la cámara de secado
20 como liofilizado. El polvo liofilizado resultante se secó más [por ejemplo, secado en la estufa a aproximadamente 40°C] para producir una composición en polvo seco que tiene buenas propiedades de fluidez/compactación y por consiguiente, es adecuada para rellenar cápsulas de gelatina dura (Fórmulas 3 a 5 en la Tabla 1).
La suspensión molida se granuló por atomización en un granulador de lecho fluido. El lecho fluido contenía los excipientes listados en la Tabla 2 (Fórmulas 6 y 7). Estos granulados se mezclaron con un disgregador y un
25 lubricante y se comprimieron en comprimidos farmacéuticamente elegantes.
El material liofilizado se granuló más en húmedo utilizando un granulador de alto cizallamiento y se comprimió en comprimidos incorporando ampliamente excipientes utilizados (Fórmula 8 en la Tabla 2).
Estudios de bioequivalencia
A perros de prueba se les administró por vía oral en un estudio de cuatro brazos que utiliza una dosis de 10 mg
30 de eprosartán como ión dipolar por kg. Los gránulos internos del actual producto (para detalles de formulación véase la Tabla 3) se utilizaron como referencia.
Se llevaron a cabo estudios de bioequivalencia para determinar la biodisponibilidad relativa de formulaciones orales biomejoradas en voluntarios sanos. El diseño del estudio comprendía uno abierto, al azar y cruzado. Una sola dosis oral de 200 mg de las siguientes formulaciones -un comprimido comercial, una cápsula de Fórmula 6
35 y un comprimido de Fórmula 7. En cada uno de los días de dosificación los pacientes recibieron una sola dosis oral, con un periodo de reposo farmacológico de al menos 6 días entre dosis. Las dosis se administraron por vía oral con 200 ml de agua, después de un desayuno normal. Las muestras de sangre se recogieron en momentos predeterminados y se analizaron.
A partir de los perfiles de concentración en el plasma obtenidos en los estudios clínicos tanto en perros como en
40 seres humanos, se calcularon AUCmax (mg.h/ml) [área bajo la concentración en el plasma frente a la curva de tiempo], Cmax (mg/ml) [concentración máxima en el plasma] y tmax (tiempo en horas para conseguir la concentración máxima en el plasma) . Los resultados, sometidos a pruebas estadísticas apropiadas, demostraron un aumento en las concentraciones en la sangre de 2 a 5 veces, cuando se dosifica con cápsulas/comprimidos que contienen las formulaciones biomejoradas.
45 Tabla 1: Formulaciones en suspensión biopotenciadas
Ingredientes
Formulaciones de nanopartículas en suspension-% p/p
Fórmula nº
1 2 3 4 5
Mesilato de eprosartán
10 20 15,7 14,8 14,4
HPM celulosa
10 10 5,9 5,5 1,5
Ingredientes
Formulaciones de nanopartículas en suspension-% p/p
Fórmula nº
1 2 3 4 5
Manitol
5,5 6,2
Lauril-sulfato sódico
Agua purificada
hasta hasta hasta hasta hasta
(ml)
100 100 100 100 100
Parámetro
Condiciones de molienda con bolas
Tamaño de las bolas, mm
0,6-0,8 0,6-0,8 0,6-0,8 0,6-0,8 0,6-0,8
nº de pasos
2 5 5 10 10
Parámetro
Distribución del tamaño de partícula Malvern
D(0,1) en nm
181 123 117 98 101
D(0,5) en nm
759 671 643 497 469
D(0,9) en nm
1200 1050 1097 893 879
Parámetro
Condiciones de liofilización
Temp. de entrada (°C)
125 125 125
Temp. de salida (ºC)
76 78-84 78-84
Caudal de aire (m3/min)
0,35 0,45 0,45
Presión de atom. (kg/cm2)
1,5 1,5
Caudal de alimentación (ml/min)
5 5
Tabla 2 : Formulaciones de comprimidos bioenriquecidos
Ingredientes
mg/cápsula o mg/comprimido
Fórmula
6-Cápsula 7-Lecho fluido 8-Cizallamiento elevado
Susp.de molienda con bolas
Mesilato de eprosartán
245,27 245,27 245,27
HPMC (Methocel E5) NF
91,98 91,98 91,98
Dióxido de silicio
5,01 5,01 5,01
Agua purificada USP
* * *
Aumento de volumen del lecho fluido
**
Lactosa impalpable
57,74 47,74 47,74
Celulosa microcristalina
26,01 26
PVP reticulado USP
8 8
Tópicos
PVP reticulado USP
Estearato de magnesio
* El agua se elimina durante la liofilización
Tabla 3 : Fórmula del producto comercial Eprosartán
Ingredientes Intragranular
% p/p
Mesilato de eprosartán (400 mg como ión bipolar)
61,32
Lactosa, monohidrato (impalpable) NF
3,59
Celulosa microcristalina (Avicel PH102) NF
3,59
Almidón pregelatinizado (almidón 1551)
3,59
Agua purificada USP
4,36*
Extragranular
Croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol)
4,00
Celulosa microcristalina (Avicel PH102) NF
19
Estearato de magnesio NF
0,75
Peso del núcleo del comprimido (200 mg)
400,00
Recubrimiento con película.
Opadry Blue OY-S-20900**
Una granulación Fielder de alto cizallamiento produjo una formulación de comprimidos de referencia y se midió el diámetro de la mediana medio ponderado del fármaco (mesilato de eprosartán) -15 micras. * Se añade agua purificada durante la granulación para formar el dihidrato de la sal. ** Se aplica la capa de película hasta un nivel de aproximadamente 2,5 a 4% del peso del núcleo.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Una composición farmacéutica que comprende eprosartán, o una de sus sales, solvatos, o hidratos, en forma de partículas, teniendo dicha composición una distribución de tamaño de partícula tal que el valor medio del volumen está dentro del intervalo desde 450 a 700 nm.
  2. 2.
    La composición según la reivindicación 1, en la que eprosartán, o una de sus sales, solvatos o hidratos, es mesilato de eprosartán.
  3. 3.
    La composición según la reivindicación 1, que se produce moliendo en húmedo eprosartán, o una de sus sales, solvatos o hidratos, en presencia de agua y excipientes farmacéuticamente aceptables.
  4. 4.
    La composición según la reivindicación 3, en la que el excipiente comprende hidroxipropilmetilcelulosa o manitol o una de sus mezclas.
  5. 5.
    Un procedimiento para la preparación de la composición según la reivindicación 1 en el que el eprosartán, o una de sus sales, solvatos o hidratos, en forma de partículas, se produce moliendo eprosartán, o una de sus sales, solvatos o hidratos, utilizando un molino de bolitas en presencia de bolitas duras de óxido de circonio, agua e hidroxipropilmetilcelulosa, añadiendo opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, liofilizando y rellenando las cápsulas con el polvo resultante.
  6. 6.
    La utilización de una composición según las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades en las que está indicado el bloqueo del receptor de angiotensina II.
  7. 7.
    La utilización de una composición según las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la hipertensión.
  8. 8.
    La utilización de una composición según las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva.
  9. 9.
    La utilización de una composición según las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la insuficiencia renal.
  10. 10.
    La utilización de una composición según las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con un diurético para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la hipertensión.
  11. 11.
    La utilización según la reivindicación 10, en la que el diurético es la hidroclorotiazida.
  12. 12.
    Una composición según las reivindicaciones 1 a 4 para su utilización en el tratamiento de enfermedades en las que está indicado el bloqueo del receptor de angiotensina II.
  13. 13.
    Una composición según las reivindicaciones 1 a 4 para su utilización en el tratamiento de la hipertensión.
  14. 14.
    Una composición según las reivindicaciones 1 a 4 para su utilización en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva.
  15. 15.
    Una composición según las reivindicaciones 1 a 4 para su utilización en el tratamiento de la insuficiencia renal.
  16. 16.
    Una composición según las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con un diurético para su utilización en el tratamiento de la hipertensión.
  17. 17.
    Una composición para su utilización en el tratamiento de la hipertensión según la reivindicación 16 en la que el diurético es la hidroclorotiazida.
ES99909780T 1998-03-11 1999-03-11 Composiciones de eprosartán. Expired - Lifetime ES2366394T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7766098P 1998-03-11 1998-03-11
US77660P 1998-03-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2366394T3 true ES2366394T3 (es) 2011-10-19

Family

ID=22139347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES99909780T Expired - Lifetime ES2366394T3 (es) 1998-03-11 1999-03-11 Composiciones de eprosartán.

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1061803B1 (es)
JP (1) JP2002506010A (es)
KR (1) KR20010041796A (es)
CN (1) CN1299235A (es)
AT (1) ATE508633T1 (es)
AU (1) AU757547B2 (es)
BR (1) BR9908691A (es)
CA (1) CA2323363C (es)
CY (1) CY1111738T1 (es)
CZ (1) CZ303067B6 (es)
DK (1) DK1061803T3 (es)
ES (1) ES2366394T3 (es)
HU (1) HU228574B1 (es)
IL (1) IL138345A (es)
NO (1) NO331207B1 (es)
NZ (1) NZ506700A (es)
PL (1) PL192545B1 (es)
SI (1) SI1061803T1 (es)
TR (1) TR200002646T2 (es)
WO (1) WO1999045779A1 (es)
ZA (1) ZA991922B (es)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE274341T1 (de) 1995-02-24 2004-09-15 Elan Pharma Int Ltd Nanopartikel-dispersionen enthaltende aerosole
KR100634953B1 (ko) * 1998-07-20 2006-10-17 스미스클라인 비참 코포레이션 에프로사르탄을 포함하는 생물학적으로 강화된 경구 고형투여 형태의 제제
US7521068B2 (en) 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
SK14612002A3 (sk) * 2000-04-12 2003-05-02 Novartis Ag Farmaceutická kompozícia obsahujúca inhibítor aldosterónsyntázy prípadne v kombinácii s antagonistom AT1-receptora a jej použitie
DE10230272A1 (de) * 2002-07-05 2004-01-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh AT1-Rezeptorantagonisten zur Prävention von Folgeschlaganfällen
EP1382334A1 (en) * 2002-07-11 2004-01-21 Université de Picardie Jules Verne Use of angiotensin II AT1-receptor blockers (ARB), alone or combined with thiazide or angiotensin II for the treatment of stroke
US20060210620A1 (en) * 2003-01-21 2006-09-21 Kumra Pannanchukunnath M Co-precipitated amorphous losartan and dosage forms comprising the same
EP1604664A4 (en) 2003-01-31 2006-12-27 Sankyo Co MEDICAMENT FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF ARTERIOSCLEROSIS AND BLOOD HIGH PRESSURE
CA2579716A1 (en) * 2004-06-23 2006-01-05 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and at1-receptor antagonists
US20060099230A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-11 Chin-Chih Chiang Novel formulations of eprosartan with enhanced bioavailability
WO2006136916A2 (en) * 2005-06-20 2006-12-28 Glenmark Pharmaceuticals Limited Substantially pure micronized particles of telmisartan and pharmaceutical compositions containing same
KR100715355B1 (ko) * 2005-09-30 2007-05-07 주식회사유한양행 프란루카스트를 함유하는 분무-건조 과립 및 그의 제조방법
WO2009013760A2 (en) * 2007-07-25 2009-01-29 Hetero Drugs Limited Eprosartan mesylate crystalline particles and a process for preparing pure eprosartan
EP2108365A1 (en) * 2008-04-09 2009-10-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Single dosage pharmaceutical formulation comprising eprosartan mesylate
CN103705510A (zh) * 2013-12-27 2014-04-09 华润赛科药业有限责任公司 一种阿齐沙坦固体组合物的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4107288A (en) * 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
DE3013839A1 (de) * 1979-04-13 1980-10-30 Freunt Ind Co Ltd Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung
JPS587609B2 (ja) 1979-06-17 1983-02-10 フロイント産業株式会社 粉体薬剤のコ−テング法
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
JP2642486B2 (ja) 1989-08-04 1997-08-20 田辺製薬株式会社 難溶性薬物の超微粒子化法
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
UY24504A1 (es) * 1996-03-29 1997-09-19 Smithkline Beecham Corp Dihidrato de eprosartano y un procedimiento para su produccion y formulacion
WO1999007365A1 (en) * 1997-08-06 1999-02-18 Smithkline Beecham Corporation Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its production and formulation

Also Published As

Publication number Publication date
CA2323363C (en) 2008-09-30
NZ506700A (en) 2003-03-28
NO20004502L (no) 2000-11-07
CZ20003288A3 (cs) 2001-03-14
JP2002506010A (ja) 2002-02-26
HUP0101243A1 (hu) 2002-05-29
CY1111738T1 (el) 2015-10-07
CZ303067B6 (cs) 2012-03-21
PL343411A1 (en) 2001-08-13
EP1061803B1 (en) 2011-05-11
ATE508633T1 (de) 2011-05-15
NO331207B1 (no) 2011-10-31
DK1061803T3 (da) 2011-08-29
SI1061803T1 (sl) 2011-09-30
HUP0101243A3 (en) 2005-09-28
EP1061803A4 (en) 2007-12-26
IL138345A (en) 2004-12-15
AU2890999A (en) 1999-09-27
CA2323363A1 (en) 1999-09-16
PL192545B1 (pl) 2006-11-30
TR200002646T2 (tr) 2001-01-22
KR20010041796A (ko) 2001-05-25
WO1999045779A1 (en) 1999-09-16
CN1299235A (zh) 2001-06-13
IL138345A0 (en) 2001-10-31
BR9908691A (pt) 2000-12-26
AU757547B2 (en) 2003-02-27
NO20004502D0 (no) 2000-09-08
ZA991922B (en) 1999-09-13
HU228574B1 (en) 2013-04-29
EP1061803A1 (en) 2000-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101598747B1 (ko) 닐로티닙 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물
ES2366394T3 (es) Composiciones de eprosartán.
JP2022510732A (ja) ニロチニブの医薬組成物
AU2007297333B2 (en) Solid dosage form of olmesartan medoxomil and amlodipine
JP2016065086A (ja) アピキサバン製剤
EA037895B1 (ru) Твердые фармацевтические композиции антагонистов рецепторов андрогенов
ES2443468T3 (es) Preparado farmacéutico que comprende flupirtina con liberación controlada de principio activo
JP2010514813A (ja) 新規医薬組成物
KR20150126362A (ko) 글루코키나제 활성화제를 포함하는 고체 조성물 및 그것의 제조 및 사용 방법
JPWO2008117707A1 (ja) オルメサルタンメドキソミルの粉砕結晶
ES2340701T3 (es) Composicion farmaceutica solida que comprende irbesartan.
JP2011529444A (ja) 固形医薬組成物
US20030022928A1 (en) Novel compositions of eprosartan
ES2522873T3 (es) Combinaciones farmacéuticas que contienen un antagonista de receptor de angiotensina II, hidroclorotiazida y un disgregante
KR101441450B1 (ko) 생체 이용률이 향상된 에프로살탄 고체 분산체, 이의 제조방법 및 용도
JP2005513037A (ja) ５−［４−［２−（ｎ−メチル−ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンおよび当該化合物配合の医薬組成物
ES2966788T3 (es) Preparación farmacéutica
Karolewicz et al. Solid dispersion in pharmaceutical technology. Part II. The methods of analysis of solid dispersions and examples of their application
ES2547138T3 (es) Composiciones que se disgregan por vía oral
MXPA00008888A (es) Composiciones novedosas de eprosartan
JP2005520824A (ja) ナノ粒子形態の２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジンを含有する医薬組成物