CZ20003288A3 - Nový prostředek eprosartanu - Google Patents
Nový prostředek eprosartanu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003288A3 CZ20003288A3 CZ20003288A CZ20003288A CZ20003288A3 CZ 20003288 A3 CZ20003288 A3 CZ 20003288A3 CZ 20003288 A CZ20003288 A CZ 20003288A CZ 20003288 A CZ20003288 A CZ 20003288A CZ 20003288 A3 CZ20003288 A3 CZ 20003288A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- composition
- eprosartan
- salt
- fcfc
- treatment
- Prior art date
Links
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 title abstract description 30
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 title abstract description 30
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 title abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 12
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 abstract description 6
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 abstract description 6
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 27
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 5
- -1 4-carboxyphenyl Chemical group 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229960000573 eprosartan mesylate Drugs 0.000 description 2
- DJSLTDBPKHORNY-XMMWENQYSA-N eprosartan methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 DJSLTDBPKHORNY-XMMWENQYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRJAEIZNDZTIP-UHFFFAOYSA-N 2-(thiophen-2-ylmethyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)CC1=CC=CS1 OJRJAEIZNDZTIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000007912 modified release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Nový prostředek eprosartanu
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových prostředků (E)-a-[2butyl-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-Š-yl] -methylen-2-thiofenpropanové kyseliny (eprosartanu) nebo jeho methansulfonatové soli (mesylatu eprosartanu) a použití takových prostředků při léčbě k blokování receptoru angiotenzinu II (AII) a při léčení hypertenze, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina, (Ε)-a-[2-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl ] -lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropanová kyselina, je známa pod jménem „eprosartan a je předmětem US patentu č. 5 185 351, vydaného 9. února 1993. Tento patent popisuje způsob přípravy bezvodé formy (Ε)-a-[2^-butyl-l- [(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropanové kyseliny a její methansulfonatové soli. Navíc US patent č. 5 185 351 popisuje obvyklé postupy pro formulování (Ε)-a- [2-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropanové kyseliny.
Mesylat eprosartanu má následující strukturu:
/^COOH LJJ -oh3so3h
COOH » · · · • · · · fc fcfc · • · 0
-2Tato sloučenina je nárokována s tím, že má využití při blokování receptoru angiotenzinu II a že je užitečná při léčbě hypertenze, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin.
Je známo, že farmaceuticky aktivní sloučeniny mohou být vystaveny mletí k získání velikosti částic příhodné pro tvorbu tablet a pro jiné typy formulací. Vzdušné tryskové mletí a kapalinové energetické mletí (mikronizace) jsou upřednostňovány, protože je provází nižší riziko zanesení kontaminace materiálů z mlecích materiálů. Pro přípravu jemně rozmělněných částic pro farmaceutické použití však byly navrženy způsoby mletí za vlhka, například v US patentu č.
145 684. Tento patent popisuje postup mletí za vlhka k vytvoření částic krystalické léčivé substance, která má na svém povrchu adsorbován modifikátor povrchu v množství dostatečném k tomu, aby udržel skutečnou průměrnou velikost částic menší než asi 400 nm. Tento obzvláštní přípravek jako stabilní suspenze údajně poskytuje zlepšenou biologickou dostupnost pro sloučeniny těžko rozpustné ve vodě.
Podle předloženého vynálezu bylo nalezeno, že eprosartan nebo jeho soli, solváty nebo hydráty mohou být formulovány v nových prostředcích, které mají' 2- až 5-krát vyšší terapeutickou aktivitu·než tabletové formulace stejné sloučeniny s bezprostředním uvolňováním připravené obvyklými postupy. Tyto nové prostředky mají zlepšenou biologickou dostupnost.
Podstata vynálezu
Předložený vynález je založen na zjištění, že (E)9 9 9 99 9
9
9 9 9 9 9 9 9 · • · 9 9 9 9
9 · · 9 · 9 · • · · · 9 9 ···♦· ·· * · · 9 9 9
-a-[[2-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen]-2-thiofenpropanová kyselina nebo její soli, jako je mesylat, má zlepšenou biologickou dostupnost v jistých prostředcích s řízenou velikostí částic.
V prostředcích podle předloženého vynálezu může být použit bezvodý eprosartan nebo jeho soli nebo jeho solváty nebo
J hydráty.
Předložený vynález poskytuje nové prostředky obsahující eprosartan nebo jeho sůl, solvát nebo hydrát v obzvláštní formě, přičemž uvedené prostředky mají rozloženu velikost částic tak, že střední hodnota objemového středního průměru je v rozmezí od 450 do 700 nm.
Tento vynález také poskytuje opakovatelný způsob nebo postup tvorby takových prostředků k léčbě nemocí, při kterých je indikována blokáda receptorů angiotenzinu II, například při léčbě hypertenze,.městnavého srdečního selhání a selhání ledvin.
Popis vynálezu
Podle předloženého vynálezu prostředky obsahující eprosartan nebo jeho soli jsou poskytnuty ve zvláštní formě, jako jsou kapsle s bezprostředním uvolňováním (IR) a tablety s bezprostředním uvolňováním/zpožděným uvolňováním/modifikovným uvolňováním. Prostředky se připraví za použití způsobu, který zahrnuje krok mletí za vlhka k dosažení rozložení velikosti částic eprosartanu nebo jeho soli se střední hodnotou objemového středního průměru v rozmezí od 450 do 700 nm. Zvláštní suspenze takto vytvořená se suší rozprašováním za použití rozprašovacího sušiče nebo se granuluje za použití granulátoru s ložem ve vznosu.
• · · · fc * Μ ’ · · ·
-4- ···· * ··· ··« *..* *#β*
Prostředky se připraví smísením a jsou tedy vhodně upraveny pro orální, parenterální nebo plicní podání. Prostředky mohou být ve formě tablet, kapslí, rekonstitubilních prášků nebo čípků. Prostředky k orálnímu podání jsou výhodné, obzvláště tvarované orální prostředky, jelikož jsou vhodnější pro masové léčení.
K usnadnění dalšího zpracování, čímž je příprava farmaceutického prostředku pro terapeutické použití, jako jsou kapsle a tablety, probíhá mletí eprosartanu nebo jeho solí za vlhka ve vodném prostředí obsahujícím jeden nebo více farmaceuticky přijatelných ve vodě rozpustných nosičů vhodných pro sušení rozprašováním. Vodná suspenze může případně obsahovat povrchově aktivní látku k udržení částic v suspenzi dokud nedojde k podání farmaceutické formulace pacientovi. Farmaceuticky přijatelné pomocné látky nej vhodnější pro sušení rozprašováním jsou ve vodě rozpustná hydroxypropylmethylcelulóza, pojivo, a mannitol, avšak jiná pojivá, jako je polyvinylpyrrolidon (PVP), hydroxypropylcelulóza (HPC) a methylcelulóza, nebo jiné sacharidy, jako je sacharóza, sorbitol, laktóza, laktitol a xylitol a škrob, mohou být také použity jako nosič.
Ve vodném prostředí, které má být vystaveno mletí, může být eprosartan nebo jeho sůl přítomen od asi 10 do asi 40 % hmotnostních., V praxi (hmotnostně) 20% nálož léčiva poskytuje účinný kompromis mezi požadavkem na vysoký výkon a krátké časy mletí.
Množství primárního nosiče, jako je hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), se může určit v rozmezí od asi 2 do asi 20 % hmotnostních prostředku, který má být mlet. Sekundární nosič, jako je mannitol, může být rovněž ······ fc fc · · ·· fc » fc fcfc · · · « · · fcfc · · fcfc·· fcfc · fc · fcfcfcfcfc fc · » · fcfcfcfc
-5_ ···· · ··· ··· ·· ·· k suspenzí před mletím přidán nebo rozpuštěn v mleté suspenzi před sušením rozprašováním. Výhodně celkové množství rozpustného nosiče (nosičů) nepřesahuje 100 % hmotnostních eprosartanu nebo jeho soli určeného ke zpracování. Pro nálož eprosartanu okolo 20 % hmotnostních bylo jako účinné nalezeno množství HPMC od asi 4 do 12 % hmotnostních, přičemž výhodné je množství okolo 6 % hmotnostních.
Množství povrchově aktivní látky/mazadla, pokud je přítomna, se může orčit v rozmezí od asi 0,1 do asi 0,4 % hmotnostního vodného prostředí. Výhodně je přítomna v množství okolo 1 % hmotnostního eprosartanu nebo jeho soli. Vhodnými povrchově aktivními látkami jsou laurylsulfát sodný a Tween 80, přičemž vhodnými mazadly jsou oxid křemičitý a mastek.
Prostředky podle tohoto vynálezu se nejvhodněji připraví mletím eprosartanu nebo jeho soli za vlhka, výhodně za použití kuličkového mlýna, jako je Premier HML Laboratory Supermíll, vyroben firmou Premier Milí Corporation, Reading, PA. Mlecí prostředí sestává z kuliček oxidu zirkoničitého.
Pro mletí eprosartanu nebo jeho soli za vlhka mohou být použity kuličkové mlýny vyrobené jinými firmami, jako je Děna Milí vyrobený firmou Děna Systems BK Ltd., Barnsley, Anglie. Rozložení velikosti částic suspenzních formulací se stanoví za použití laserové difrakční jednotky Malvern, Master Sizer S Model S4700, vyroben firmou Malvern Instruments Ltd., Malvern, Anglie. Může být použit jakýkoli jiný laserový difrakční měřič velikosti částic s dostatečnou citlivostí a rozlišením pro částice o velikosti nanometrů. Částice eprosartanu nebo jeho soli jsou obvykle přítomny s ne méně než 50 % částic, které mají objemový průměrný průměr 1000 nm nebo nižší. Ve výhodném ztělesnění tohoto vynálezu je • · · · · · • · · · · · · «
- 5 - ···*· «····« »1 t · objemový střední průměrný objem v rozmezí od 450 dó 700 nm.
V tomto středním rozmezí se získají účinné prostředky, když 90 % částic má objemový průměrný průměr částice 1200 nm nebo nižší.
Za použiti systému mlecích kuliček a vodného nosiče popsaného výše se dá překvapivě rychle získat prostředek, který má výhodné rozložení velikosti částic, například po hodině mletí 2,5 kg suspenze v mlýně. Prodloužení času mletí, například pětinásobné, umožňuje snížení největších částic tak, že alespoň 90 % částic má objemový průměrný průměr menší než 1000 nm. Účinek· na střední hodnotu je však okrajový, takže delší časy mletí nejsou vhodné z hlediska nákladů.
Sušení rozprašováním/granulace v lóži ve vznosu mletých prostředků se nejvhodněji provádí za použití rozprašovacího sušiče, jako je Yamato GA-32 Spray Dryer (Yamato Scíentífíc America lne., Orangeburg, NY), nebo granulátoru s ložem ve vznosu, jako je granulátor s ložem ve vznosu Glatt.
Tablety a kapsle pro orální podání jsou obvykle přítomny ve formě dávkové jednotky a obsahují obvyklé pomocné látky, jako jsou pojivá, plnidla a ředidla (látky usnadňující tabletování nebo lisování), mazadla, rozvolňovadla, barviva, příchutě a zvlhčovadla. Tablety mohou být potaženy podle postupů v oboru dobře známých.
Vhodná pojivá zahrnují polyvinylpyrrolidon (PVP), hydroxypropylmethylcelulózu a předem želatinizovaný škrob (Starch 1551). Vhodná plnidla zahrnují mikrokrystalíckou celulózu, mannitol, laktózu a jiné podobné látky. Vhodná rozvolňovadla zahrnují super rozvolňovadla,·jako je zesítěný • · · ·
-7• · fc · fc fc • · * • · ♦ · · · ♦« · • fc · · · » • fc · · · • fcfc fcfc · • « · · fc • fcfc fcfc fcfc polyvinylpyrrolidon (Crospovidone XL), natriumglykolat škrobu (Explotab) a natriumkroskarmelózu (Ac-Di-Sol). Vhodná mazadla zahrnují kyselinu stearovou a stearat hořečnatý.
Tyto tuhé orální prostředky se mohou připravit obvyklými postupy míšení, plnění, tabletování nebo podobně.
K rozložení aktivní složky v těch prostředcích, které využívají velká množství plnidel se mohou použít opakované postupy míšení. Takové postupy jsou v oboru samozřejmě dobře známy.
Orální formulace také zahrnují obvyklé formulace s řízeným uvolňováním, jako jsou tablety nebo pelety, kuličky nebo granule, které mají zpožděné uvolňování nebo enterický potah nebo jsou jinak upraveny k řízení uvolňování aktivní sloučeniny, například pomocí zahrnutí polymerů tvořících gel nebo vosků tvořících matrici.
Výhodně může být do přípravku zahrnuta povrchově aktivní látka nebo zvlhčovadlo k usnadnění rovnoměrného rozložení sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Předložený vynález tedy poskytuje nový prostředek, který zahrnuje eprosartan nebo jeho soli, solváty nebo hydráty. Prostředek je upraven pro orální podání. Prostředek je předložen jako dávková jednotka. Takový prostředek se užívá výhodně 1-krát až 2-krát denně.. Výhodné formy dávkové jednotky zahrnují tablety nebo kapsle. Prostředky podle tohoto vynálezu mohou být formulovány obvyklými postupy směšování, jako je míšení, plnění a lisování. Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče pro použití v tomto vynálezu zahrnují ředidla, plnidla, pojivá a rozvolňovadla.
φ φ φ φ φφφφ φ · φ φ φφφ· ·· φ φ φφφφφ· φ φ φ φ φφφ* g ··· ··· *· *·
Eprosartan nebo jeho,soli, solváty nebo hydráty může být podáván spolu s jinými farmaceuticky přijatelnými sloučeninami, například ve fyzické kombinaci nebo v následném podání. Příhodné jsou sloučenina podle tohoto vynálezu a další aktivní sloučenina formulovány ve farmaceutickém prostředku. Tento vynález se tedy také týká farmaceutických prostředků obsahujících eprosartan nebo jeho soli, solváty nebo hydráty, farmaceuticky přijatelný nosič a druhou farmaceuticky aktivní sloučeninu zvolenou ze skupiny sestávající z diuretika, blokátoru vápníkového kanálu, blokátoru β-adrenergního receptoru, inhibitoru reninu a inhibitoru enzymu konvertujícího angiotenzin. Příklady sloučenin, které mohou být zahrnuty do farmaceutických prostředků v kombinaci s eprosartanem nebo jeho solemi, solváty nebo hydráty, jsou diuretika, obzvláště thiazidová diuretika, jako je hydrochlorothiazid, nebo kličková diuretika, jako je furosemid, blokátory vápníkového kanálu, obzvláště dihydropyridinoví antagonisté, jako je nifedipin, blokátory β-adrenergního receptoru, jako je propranolol, inhibitory reninu, jako je enalkinen, a inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin, jako je kaptopril nebo enalapril.
Pokud se podává eprosartan nebo jeho soli, solváty nebo hydráty podle tohoto vynálezu, neočekávají se žádné nepřijatelné toxikologické účinky.
Eprosartan nebo jeho soli, solváty nebo hydráty je užitečný při léčbě nemocí, při kterých by mohla být přínosná blokáda receptoru angiotenzinu II. Výhodně se tato sloučenina používá samotná nebo v kombinaci s uvedenou druhou farmaceuticky aktivní sloučeninou při léčbě hypertenze, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin. Navíc je eprosartan nebo jeho soli, solváty nebo hydráty hodnotný při
-9* · fcfc • · fcfcfc* · • fc fcfcfc • fc fc • fcfcfc fcfc potlačování hypertrofie levé komory, léčbě diabetické nefropatie, diabetické retinopatie, svalové degenerace, hemoragické mrtvice, při primární a sekundární prevenci infarktu myokardu, prevenci progrese ateromu a při potlačování ateromu, prevenci restinózy po angioplastice nebo provedení by-passu, pří zlepšování poznávacích funkcí, angíně, glaukomu a poruchách CNS, jako je úzkost.
Následující příklady jsou ilustrací předloženého vynálezu. Tyto příklady nejsou zamýšleny k omezení rozsahu tohoto vynálezu, jak je definován výše a nárokován dále.
Příklady provedení vynálezu
Příklady suspenzí s částicemi o velikosti nanometrů
Suspenze (ohledně detailů týkajících se formulace viz tabulka 1) se připraví dispergací hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC) v čištěné vodě za použití vhodného mixeru a skladují se přes noc k hydrataci. Léčivá substance se disperguje za použití homogenízátoru a míchání až nezůstanou žádné aglomeráty léčiva. Kuličkový mlýn Premier se naplní kuličkami oxidu zirkoničitého o velikosti 0,6 až 0,8 mm tak, aby vyplnily okolo 80 % mlecí komory. Kuličkový mlýn se provozuje podle návodu výrobce v seřízení uvedeném v tabulce 1.
Po mletí se změří rozložení velikosti částic suspenzí formulí 1 až 3 za použití laserové difrakční jednotky Malvern. Vzorek se příhodně naředí a měřič velikosti částic se provozuje podle návodu výrobce v seřízení uvedeném v tabulce 1. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1 jako D(0,l), D(0,5) a D(0,9). D(0,l) představuje velikost (jako číselný ·· ···· · · ·· ·· • · ' ·· ·· · · ♦ · • · · · · · · ·
9 9 9 ······ • · · · «··· ···· · ··· ··· ·· ··
- 10průměrný průměr), pod níž se nachází 10 % částic, D(0,5) je velikost, pod níž se nachází 50 % částic,, rovněž známá jako střed. D(0,9) je rozměr, pod nímž se nachází 90 % částic.
Příklady biologicky vylepšených orálních tuhých formulací
Mletá suspenze se suší rozprašováním za použití sušičky pro provedení v laboratorním měřítku Yamato GA-32 Spray Dryer. Rozprašovací sušička se provozuje podle návodu výrobce v seřízení uvedeném v tabulce 1. V tomto přístroji se mletá vodná suspenze do sušicí komory plní peristaltickým čerpadlem jako atomizovaný rozprašek. Výsledný rozprašováním sušený prášek se dále suší (např. v sušárně při teplotě okolo 40 °C) k vytvoření prostředku suchého prášku, který má dobrou tekutost/kompaktnost a tedy je vhodný pro plnění do tvrdých želatinových kapslí (formule 3 až 5 v tabulce 1).
Mletá suspenze se granuluje rozprašováním v granulátoru s lóžem ve vznosu. Lóže ve vznosu obsahuje pomocné látky uvedené v tabulce 2 (formule 6 a 7). Tyto granulace se mísí s rozvolňovadlem a mazadlem a lisují se do farmaceuticky přijatelných tablet.
Materiál sušený rozprašováním se dále granuluje za vlhka za použití granulátoru s vysokým střihem a lisuje se do tablet zahrnutím široce používaných pomocných látek (formule 8 v tabulce 2).
Studie biologické ekvivalence
Testovaným psům se orálně ve čtyřramenné studii podává dávka 10 mg eprosartanu jako zwitterionu na kg.
Interní granule v současnosti používaného produktu (ohledně •0 ···· ·· 0« • · · ♦ 0 ♦ • 0 « • ♦ 0 • 0 0 0
-11 detailů týkajících se formulace viz tabulka 3) se použijí jako kontrola.
Provedou se studie biologické ekvivalence ke stanovení relativní biologické dostupnosti orálních biologicky vylepšených formulací na zdravých dobrovolnících. Uspořádání studie bylo otevřené, nahodilé a křížové. Použije se jediná 200mg dávka následujících formulací - komerční tableta, kapsle formule 6 a tableta formule 7. Každého dne, kdy byla dávka podána, dostanou subjekty jedinou orální dávku, přičemž mezi dávkami je nejméně 6 dní, kdy nedostanou žádnou dávku. Dávky se podávají orálně s 200'ml vody po standardní snídani. Vzorky krve se odebírají v předem stanovených časech a testují.
Z profilů plasmatických koncentrací získaných z klinických studií jak na psech, tak na lidech se vypočítá AUCraa;.; (mg.h/ml) (plocha pod křivkou koncentrace v plasmě proti času), Cmax (mg/ml) (maximální plasmatická koncentrace) a tmax (čas v hodinách k dosažení maximální plasmatické hladiny). Výsledky, podrobené příslušným statistickým testům, vykázaly 2- až 5-násobné zvýšení plasmatických hladin, pokud byly podávány kapsle/tablety obsahující biologicky vylepšené formulace.
Tabulka 1
Biologicky vylepšené suspenzní formulace • · · · ···»·· • · · · · · · · ···· · ··· ··· ·* ·*
| Složky | Suspenzní formulace s velikosti nanometrů - | částicemi o % hmotnostní | |||
| Formule č. | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Mesylat eprosartanu | 10 | 20 | 15, 7 | 14,8 | 14,4 |
| HPMC | 10 | 10 | 5,9 | 5,5 | 1,5 |
| Mannitol | 5, 5 | 6,2 | |||
| Laurylsulfát sodný | |||||
| Čištěná voda | do | do | do | do | do |
| ml | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Parametr | Podmínky mletí s | kuličkami | |||
| Velikost kuliček, mm | 0,6 až 0,8 | 0,6 až 0,8 | 0,6 až 0, 8 | 0,6 až 0,8 | 0,6 až 0, 8 |
| počet průchodů | 2 | 5 | 5 | 10 | 10 |
| Parametr | Rozdělení velikosti částic Malvern | ||||
| D(0,1) v nm | 181 | 123 | 117 | 98 | 101 |
| D ( 0,5) v nm | 759 | 671 | 643 | 497 | 4 69 |
| D(0,9) v nm | 1200 | 1050 | 1097 | 893 | 879 |
| Parametr | Podmínky sušeni rozprašováním | ||||
| Vstupní teplota (°C) | 125 | 125 | 125 | ||
| Výstupní teplota (°C) | 76 | 78 až 84 | 78 až' 84 | ||
| Rychlost průtoku vzduchu (m3/min) | 0,35 | 0,45 | 0,45 | ||
| Tlak pro atomizaci kPa | 147 | 147 | |||
| Rychlost plnění (ml/min) | 2 | 5 | 5 |
• · ·· ·· • · ·· · ·· · • · · ♦ · · • ······ β · · · · · ··· ··· ·♦ · ·
- 13 Tabulka 2
Biologicky vylepšené tabletové formulace
| Složky | mg/kapsle nebo mg/tableta | ||
| Formule | 6-kapsle | 7-lóže ve vznosu | 8-mí- chačka s vysokým střihem |
| Kuličková mlecí suspenze | |||
| Mesylat eprosartanu | 245,27 | 245,27 | 245,27 |
| HPMC (Methocel E5) NF | 91,98 | 91, 98 | 91,98 |
| Oxid křemičitý | 5,01 | 5, 01 1 | 5,01 |
| Čištěná voda podle USP | * | * | * |
| Nálož lóže ve vznosu | * * | ||
| Velmi jemná laktóza | 57,74 | 47,74 | ίΊ,ΊΟ. |
| Mikrokrystalická celulóza | 26, 01 | 26 | |
| Zesítěný PVP podle USP | 8 | 8 | |
| Externalia | |||
| Zesítěný PVP podle USP | |||
| Stearat hořečnatý |
* Voda se odstraní během sušení rozprašováním
Tabulka 3
Formule komerčního produktu obsahujícího eprosartan
| Složky | % hmotnostní |
| Intragranulární | |
| Mesylat eprosartanu (400 mg jako zwitterion) | 61,32 |
| Laktóza, monohydrát (velmi jemná) NF | 3,59 |
| Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH102) NF | 3,59 |
| Předem želatinizovaný škrob (Starch 1551) podle USP | 3,59 |
| Čištěná voda podle USP | 4,36* |
| Extragranulární | |
| Natriumkroskarmelóza (Ac-Di-Sol) | 4,00 |
| Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH102) NF | 19 |
| Stearat horečnatý NF | 0,75 |
| Hmotnost jádra tablety (200 mg) | 400,00 |
| Filmový potah | |
| Opadry Blue OY-S-20900** |
a Kontrolní tabletová formulace se vytvoří granulací v granulátoru s vysokým střihem Fielder, přičemž hmotnostní průměrný střední průměr částic léčivé substance (mesylatu eprosartanu) je přibližně 15 pm.
* Čištěná voda se přidá během granulace k vytvoření dihydrátu soli.
★ Filmový potah se aplikuje v úrovni přibližně 2,5 až 4 % hmotnosti jádra.
Nechť je rozuměno, že vynález není omezen na ztělesnění zde výše ilustrovaná, a že právo je vyhrazeno na ilustrovaná ztělesnění a veškeré modifikace spadající do rozsahu následujících patentových nároků.
Claims (17)
1. Farmaceutický prostředek obsahující eprosartan nebo jeho sůl, solvát nebo hydrát, vyznačující se tím, že je ve zvláštní formě, přičemž uvedený prostředek má takové rozložení velikosti částic, kde střední hodnota objemového středního průměru částic je v rozmezí od 450 do 700 nm.
2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že eprosartan nebo jeho sůl, solvát nebo hydrát je mesylat eprosartanu.
3. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je vytvořen mletím eprosartanu nebo jeho soli, solvátu nebo hydrátu za vlhka za přítomnosti vody a farmaceuticky přijatelných pomocných látek.
4. Prostředek, vyznačující se tím, že pomocnou látkou je hydroxypropylmethylcelulóza nebo mannitol.
5. Způsob přípravy prostředku podle nároku 1, vyznačující se tím, že eprosartan, nebo jeho sůl, solvát nebo hydrát ve zvláštní formě se vytvoří mletím eprosartanu nebo jeho soli, solvátu nebo hydrátu za použití kuličkového mlýna za přítomnosti tvrdých kuliček oxidu zirkoničitého, vody a hydroxypropylmethylcelulózy, případně s přidáním jedné nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek, sušením rozprašováním a plněním výsledného prášku do kapslí.
6. Způsob blokování receptorů angiotenzinu II, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství prostředku podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
• 4 · · · · ·· • · 4 4 4444
4444 4 444 444 44 44
- 167. Způsob léčby hypertenze, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství prostředku podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
8. Způsob léčby městnavého srdečního selháni, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství prostředku podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
9. Způsob léčby selhání ledvin, vyznačující setím, že zahrnuje podávání účinného množství prostředku podle nároku 1 subjektu, který to potřebuje.
10. Způsob léčby hypertenze, vyznačující se tím, že- zahrnuje postupné podávání nebo podávání ve fyzické kombinaci prostředku podle nároku 1 a druhé farmaceuticky účinné sloučeniny zvolené ze skupiny zahrnující diuretikum, blokátor vápníkového kanálu, blokátor β-adrenergního receptoru, inhibitor reninu a inhibitor enzymu konvertujícího angiotenzin.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že farmaceuticky aktivní sloučeninou je diuretikum.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že diuretikem je hydrochlorothiazid.
13. Použití prostředku podle nároku 1 k léčbě nemocí, při kterých je indikována blokáda receptoru angiotenzinu II.
14. Použití prostředku podle nároku 1 k léčbě hypertenze.
15. Použití prostředku podle nároku 1 k léčbě městnavého srdečního selhání.
• fc fcfcfcfc • fc • · fc ·
-17fcfc fcfc fcfc • fc fcfc · fcfc · • · fcfcfcfc • fcfcfcfc·· fc · fcfcfcfc ··« fcfcfc fcfc fcfc
16. Použití prostředku podle nároku 1 k léčbě selhání ledvin.
17. Použití prostředku podle nároku 1 v kombinaci s diuretikem k léčbě hypertenze.
18. Použití podle nároku 17, kde diuretikem je hydrochlorothiazid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7766098P | 1998-03-11 | 1998-03-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003288A3 true CZ20003288A3 (cs) | 2001-03-14 |
| CZ303067B6 CZ303067B6 (cs) | 2012-03-21 |
Family
ID=22139347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003288A CZ303067B6 (cs) | 1998-03-11 | 1999-03-11 | Farmaceutický prostredek obsahující eprosartan |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1061803B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002506010A (cs) |
| KR (1) | KR20010041796A (cs) |
| CN (1) | CN1299235A (cs) |
| AT (1) | ATE508633T1 (cs) |
| AU (1) | AU757547B2 (cs) |
| BR (1) | BR9908691A (cs) |
| CA (1) | CA2323363C (cs) |
| CY (1) | CY1111738T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ303067B6 (cs) |
| DK (1) | DK1061803T3 (cs) |
| ES (1) | ES2366394T3 (cs) |
| HU (1) | HU228574B1 (cs) |
| IL (1) | IL138345A (cs) |
| NO (1) | NO331207B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ506700A (cs) |
| PL (1) | PL192545B1 (cs) |
| SI (1) | SI1061803T1 (cs) |
| TR (1) | TR200002646T2 (cs) |
| WO (1) | WO1999045779A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA991922B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69633222T2 (de) | 1995-02-24 | 2005-09-08 | Elan Pharma International Ltd. | Nanopartikel-dispersionen enthaltende aerosole |
| WO2000004862A2 (en) * | 1998-07-20 | 2000-02-03 | Smithkline Beecham Corporation | Bioenhanced formulations comprising eprosartan in oral solid dosage form |
| US7521068B2 (en) | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
| CA2405895A1 (en) * | 2000-04-12 | 2001-10-18 | Ronald Edward Steele | Combination of organic compounds |
| DE10230272A1 (de) * | 2002-07-05 | 2004-01-22 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | AT1-Rezeptorantagonisten zur Prävention von Folgeschlaganfällen |
| EP1382334A1 (en) * | 2002-07-11 | 2004-01-21 | Université de Picardie Jules Verne | Use of angiotensin II AT1-receptor blockers (ARB), alone or combined with thiazide or angiotensin II for the treatment of stroke |
| US7232828B2 (en) * | 2002-08-10 | 2007-06-19 | Bethesda Pharmaceuticals, Inc. | PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure |
| CA2513729A1 (en) * | 2003-01-21 | 2004-08-05 | Ranbaxy Laboratories Limited | Co-precipitated amorphous losartan and dosage forms comprising the same |
| EP3045174A1 (en) | 2003-01-31 | 2016-07-20 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Medicine for prevention of and treatment for arteriosclerosis and hypertension |
| WO2006000564A1 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and at1-receptor antagonists |
| US20060099230A1 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-11 | Chin-Chih Chiang | Novel formulations of eprosartan with enhanced bioavailability |
| WO2006136916A2 (en) * | 2005-06-20 | 2006-12-28 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Substantially pure micronized particles of telmisartan and pharmaceutical compositions containing same |
| KR100715355B1 (ko) * | 2005-09-30 | 2007-05-07 | 주식회사유한양행 | 프란루카스트를 함유하는 분무-건조 과립 및 그의 제조방법 |
| US8361507B2 (en) * | 2007-07-25 | 2013-01-29 | Hetero Drugs Limited | Eprosartan mesylate crystalline particles and a process for preparing pure eprosartan |
| EP2108365A1 (en) * | 2008-04-09 | 2009-10-14 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Single dosage pharmaceutical formulation comprising eprosartan mesylate |
| CN103705510A (zh) * | 2013-12-27 | 2014-04-09 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种阿齐沙坦固体组合物的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4107288A (en) * | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
| JPS587609B2 (ja) | 1979-06-17 | 1983-02-10 | フロイント産業株式会社 | 粉体薬剤のコ−テング法 |
| DE3013839A1 (de) * | 1979-04-13 | 1980-10-30 | Freunt Ind Co Ltd | Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung |
| US5185351A (en) * | 1989-06-14 | 1993-02-09 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
| JP2642486B2 (ja) | 1989-08-04 | 1997-08-20 | 田辺製薬株式会社 | 難溶性薬物の超微粒子化法 |
| US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| HU228263B1 (en) * | 1996-03-29 | 2013-02-28 | Smithkline Beecham Corp | Eprosartan dihydrate and a process for its production and formulation |
| WO1999007365A1 (en) * | 1997-08-06 | 1999-02-18 | Smithkline Beecham Corporation | Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its production and formulation |
-
1999
- 1999-03-10 ZA ZA9901922A patent/ZA991922B/xx unknown
- 1999-03-11 CN CN99805844A patent/CN1299235A/zh active Pending
- 1999-03-11 CA CA002323363A patent/CA2323363C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-11 HU HU0101243A patent/HU228574B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-03-11 WO PCT/US1999/004651 patent/WO1999045779A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-03-11 ES ES99909780T patent/ES2366394T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-11 PL PL343411A patent/PL192545B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-03-11 BR BR9908691-3A patent/BR9908691A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-11 CZ CZ20003288A patent/CZ303067B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-11 EP EP99909780A patent/EP1061803B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-11 AT AT99909780T patent/ATE508633T1/de active
- 1999-03-11 IL IL13834599A patent/IL138345A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-11 KR KR1020007010070A patent/KR20010041796A/ko not_active Ceased
- 1999-03-11 SI SI9931058T patent/SI1061803T1/sl unknown
- 1999-03-11 JP JP2000535205A patent/JP2002506010A/ja not_active Ceased
- 1999-03-11 TR TR2000/02646T patent/TR200002646T2/xx unknown
- 1999-03-11 AU AU28909/99A patent/AU757547B2/en not_active Ceased
- 1999-03-11 NZ NZ506700A patent/NZ506700A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-11 DK DK99909780.1T patent/DK1061803T3/da active
-
2000
- 2000-09-08 NO NO20004502A patent/NO331207B1/no not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-07-25 CY CY20111100730T patent/CY1111738T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2366394T3 (es) | 2011-10-19 |
| JP2002506010A (ja) | 2002-02-26 |
| HUP0101243A3 (en) | 2005-09-28 |
| HU228574B1 (en) | 2013-04-29 |
| CY1111738T1 (el) | 2015-10-07 |
| AU2890999A (en) | 1999-09-27 |
| ZA991922B (en) | 1999-09-13 |
| IL138345A0 (en) | 2001-10-31 |
| CA2323363C (en) | 2008-09-30 |
| PL343411A1 (en) | 2001-08-13 |
| CN1299235A (zh) | 2001-06-13 |
| NZ506700A (en) | 2003-03-28 |
| NO20004502L (no) | 2000-11-07 |
| BR9908691A (pt) | 2000-12-26 |
| KR20010041796A (ko) | 2001-05-25 |
| EP1061803B1 (en) | 2011-05-11 |
| NO20004502D0 (no) | 2000-09-08 |
| CZ303067B6 (cs) | 2012-03-21 |
| EP1061803A4 (en) | 2007-12-26 |
| HUP0101243A1 (hu) | 2002-05-29 |
| NO331207B1 (no) | 2011-10-31 |
| ATE508633T1 (de) | 2011-05-15 |
| SI1061803T1 (sl) | 2011-09-30 |
| WO1999045779A1 (en) | 1999-09-16 |
| AU757547B2 (en) | 2003-02-27 |
| CA2323363A1 (en) | 1999-09-16 |
| IL138345A (en) | 2004-12-15 |
| EP1061803A1 (en) | 2000-12-27 |
| TR200002646T2 (tr) | 2001-01-22 |
| DK1061803T3 (da) | 2011-08-29 |
| PL192545B1 (pl) | 2006-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2317106C (en) | Method and composition of an oral preparation of itraconazole | |
| US6558699B2 (en) | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture | |
| TWI428333B (zh) | 醫藥組合物 | |
| JP2022510732A (ja) | ニロチニブの医薬組成物 | |
| CZ20003288A3 (cs) | Nový prostředek eprosartanu | |
| CZ303145B6 (cs) | Zpusob výroby dvojvrstevné farmaceutické tablety obsahující telmisartan a hydrochlorthiazid | |
| HUP0103000A2 (hu) | Eprosartant tartalmazó, fokozott biológiai hasznosíthatóságú készítmények orális szilárd dózisformában és eljárás az előállításaikra | |
| EP0889880B1 (en) | Eprosartan dihydrate and a process for its production and formulation | |
| JP2004504360A (ja) | １−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−Ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ウレアの改良された経口製剤 | |
| CA2860098A1 (en) | Immediate release multi unit pellet system | |
| EP2252270A2 (en) | Formulations of flibanserin | |
| EP1033974B1 (en) | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture | |
| KR101931489B1 (ko) | 칼슘 길항약／안지오텐신 ｉｉ 수용체 길항약 함유 의약 제제의 제조 방법 | |
| US20030022928A1 (en) | Novel compositions of eprosartan | |
| JP2023052494A (ja) | 抗凝固薬の即時放出医薬製剤及びその調製方法 | |
| EP3996688B1 (en) | Pharmaceutical preparation | |
| WO2005082329A2 (en) | Process for the preparation of solid dosage forms of valsartan and hydrochlorthiazide | |
| US11260055B2 (en) | Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof | |
| MXPA00008888A (en) | Novel compositions of eprosartan | |
| JPH06157313A (ja) | ニカルジピン持続性製剤とその製造方法 | |
| KR101956586B1 (ko) | 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| MXPA96002103A (en) | Pharmaceutical compositions containing irbesar |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140311 |