PL192545B1 - Kompozycja eprosartanu, sposób wytwarzania kompozycji eprosartanu i jej zastosowania - Google Patents

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca eprosartan, lub jego sól, solwat, lub hydrat o szcze- gólnej postaci, znamienna tym, ze zawiera zwi azek w postaci nanocz astek, których srednia war- tosc wielko sci srednicy le zy w zakresie od 450 do 700 nm. 5. Sposób wytwarzania kompozycji o szczególnej postaci, zawieraj acej eprosartan, lub jego sól, solwat, lub hydrat, okre slonej w zastrz. 1, znamienny tym, ze obejmuje etap mielenia eprosar- tanu, lub jego soli, solwatu lub hydratu za pomoc a m lynka kulowego, w obecno sci twardych kulek z tlenku cyrkonu, wody i hydroksypropylocelulozy, ewentualnie dodanie jednej lub wi ecej farmaceu- tycznie akceptowalnej zaróbki, suszenie za pomoc a rozpylania, i nape lnienie otrzymanym prosz- kiem kapsu lek. 6. Zastosowanie kompozycji okre slonej tak jak w zastrze zeniu 1, do wytwarzania leku prze- znaczonego do leczenia stanów chorobowych, w których wskazana jest blokada receptora angioten- syny II. 7. Zastosowanie kompozycji okre slonej tak jak w zastrze zeniu 1, do wytwarzania leku prze- znaczonego do leczenia nadci snienia. 8. Zastosowanie kompozycji okre slonej tak jak w zastrze zeniu 1, do wytwarzania leku prze- znaczonego do leczenia zastoinowej niewydolno sci serca. 9. Zastosowanie kompozycji okre slonej tak jak w zastrze zeniu 1, do wytwarzania leku prze- znaczonego do leczenia niewydolno sci nerek. 10. Zastosowanie kompozycji okre slonej tak jak w zastrze zeniu 1 w po laczeniu z diuretykiem, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia nadci snienia. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są nowe kompozycje zawierające kwas (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowy (znany pod nazwą eprosartan) lub jego sól metanosulfonianową (mesylan eprosartanu), oraz zastosowanie takiej kompozycji w lecznictwie do blokowania receptorów angiotensyny II (AII), oraz do leczenia nadciśnienia, niewydolności zastoinowej serca i niewydolności nerek.

Stan techniki

Związek (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowy jest znany pod nazwą eprosartan i jest przedmiotem patentu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 185 351 (udzielonego 9 lutego 1993). Opis patentowy ujawnia proces wytwarzania bezwodnej postaci kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego i jego metanosulfonianowej soli. Ponadto opis ten ujawnia sposoby wytwarzania kwasu (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego.

Mesylan eprosartanu określony jest poniższym wzorem.

Przedmiotowy związek jest użyteczny do blokowania receptorów angiotensyny II (AII), oraz do leczenia nadciśnienia, niewydolności zastoinowej serca i niewydolności nerek.

Wiadomym jest, że farmaceutycznie aktywne związki mogą być poddawane operacji mielenia w celu otrzymania cząstek o wymiarach odpowiednich do procesu tabletkowania, oraz do innych procesów formułowania preparatów. Korzystne jest prowadzenie operacji mielenia za pomocą strumienia powietrza oraz za pomocą energii płynnej (mikronizującej), ze względu na mniejsze ryzyko wprowadzenia zanieczyszczeń z materiału z którego wykonany jest czynnik mielący. Jednakże, znany jest też sposób mielenia na mokro, zaproponowany do uzyskania końcowego rozdrobnienia cząstek gotowych już do farmaceutycznego użycia, w rozwiązaniu przedstawionym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 145 684. Patent ten ujawnia proces mielenia na mokro w celu wytworzenia cząstek krystalicznej substancji leczniczej, posiadających modyfikator powierzchni, zaadsorbowany na powierzchni w ilościach wystarczających do otrzymania użytecznych cząstek o przeciętnym rozmiarze mniej niż 400 nm. Ta kompozycja w postaci stabilnej zawiesiny jest szczególnie odpowiednia dla związków o słabej rozpuszczalności w wodzie, ponieważ zwiększa ich biologiczną dostępność.

Obecnie według wynalazku ustalono, że eprosartan, lub jego sole, solwaty, albo hydraty mogą być formułowane w nowe kompozycje posiadające 2-5 krotnie zwiększoną czynność terapeutyczną w stosunku do preparatów tabletkowych o natychmiastowym uwalnianiu, dla tego samego związku jako substancji czynnej. Przedmiotowe nowe kompozycje posiadają zwiększoną dostępność biologiczną.

Streszczenie wynalazku

Podstawą wynalazku jest ustalenie, że kwas (E)-a-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowy (znany pod nazwą eprosartan) lub jego sole, takie jak np. metanosulfonian (mesylan) posiadają zwiększoną biologiczną dostępność w pewnych kompozycjach o określonych wymiarach cząstek. W kompozycjach według wynalazku może być stosowany bezwodny eprosartan, lub jego sole, lub jego solwaty albo hydraty.

Wynalazek dostarcza nowe kompozycje zawierające eprosartan, jego sól, solwat, lub hydrat, o szczególnej postaci charakteryzującej się rozkładem wymiarów cząstek takim, iż średnia wartość średnicy mieści się w zakresie od 45° do 700 nm.

Przedmiotem wynalazku jest również odtwarzalna metoda wytwarzania takiej kompozycji przeznaczonej do blokowania receptorów angiotensyny II (AII), przykładowo do leczenia nadciśnienia, niewydolności zastoinowej serca i niewydolności nerek.

PL 192 545 B1

Opis wynalazku

Zgodnie z wynalazkiem, kompozycje zawierające eprosartan lub jego sól, mają szczególną postać taką jak kapsułki o natychmiastowym uwalnianiu (IR - immediate release) oraz tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu tj. natychmiastowym uwalnianiu/opóźnionym uwalnianiu. Kompozycje wytwarza się za pomocą sposobu wykorzystującego etap mielenia na mokro w celu wytworzenia cząstek o rozkładzie wymiarów takim, iż średnia wartość średnicy mieści się w zakresie od 45° do 700 nm. Zawiesinę suszy się poprzez rozpylanie za pomocą rozpylającej suszarki lub granuluje za pomocą granulatora ze złożem fluidowym. Kompozycję sporządza się poprzez zmieszanie składników, a następnie nadanie jej postaci odpowiedniej do drogi podawania ustnego, pozajelitowego lub płucnego. Kompozycja może mieć postać tabletki, kapsułki, proszku do odtwarzania, lub czopka. Korzystne jest podawanie drogą ustną, ponieważ kompozycje o postaci do podawania ustnego są bardziej wygodne do stosowania w masowej terapii.

Przy sporządzaniu kompozycji farmaceutycznych do leczniczego stosowania, w postaci takiej jak kapsułki lub tabletki, eprosartan lub jego sól miele się na mokro w wodnym środowisku zawierającym jeden lub więcej farmaceutycznie akceptowalnych rozpuszczalnych w wodzie nośników odpowiednich do suszenia przez rozpylanie. Wodna zawiesina może ewentualnie zawierać środek powierzchniowo czynny do utrzymania cząstek w zawiesinie aż do czasu podania farmaceutycznego preparatu pacjentowi. Farmaceutycznie akceptowalne zaróbki szczególnie odpowiednie do suszenia przez rozpylanie stanowią rozpuszczalną w wodzie hydroksypropylometylocelulozę, środek wiążący oraz mannitol, ale inne środki wiążące takie jak poliwinylopirolidon (PCV), hydroksypropyloceluloza (HPC) i metyloceluloza, oraz inne węglowodany, takie jak sacharoza, sorbitol, laktoza, laktol i ksylitol oraz skrobia mogą być także stosowane jako nośnik.

Zawartość eprosartanu lub jego soli w wodnym środowisku może wynosić od około 10 do około 40% wagowych. W praktyce, ilość 20% wag. substancji leczniczej stanowi optymalną ilość dla pogodzenia pożądanej wysokiej zawartości substancji i krótkiego czasu mielenia.

Ilość zasadniczego nośnika, takiego jak hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) może być różna i wynosić od 2 do około 20% wagowych kompozycji przeznaczonej do mielenia. Drugorzędny nośnik, taki jak mannitol może być także dodany do zawiesiny przed etapem mielenia, lub rozpuszczony w mielonej zawiesinie przed etapem suszenia przez rozpylanie. Korzystnie, cał kowita ilość rozpuszczalnych nośników nie przekracza 100% wagowych eprosartanu lub jego soli. Dla zawartości około 20% wagowych eprosartanu, efektywna ilość HPMC wynosi około 4 do 12%, najkorzystniejsza ilość wynosi około 6% wagowych.

Zawartość środka powierzchniowo czynnego/poślizgowego jeżeli jest obecny, może stanowić od 0,1 do około 0,4% wagowych wodnego środowiska. Korzystnie stanowi około 1% wagowego eprosartanu lub jego soli. Odpowiednim środkiem powierzchniowo czynnym jest siarczan laurylowo sodowy i tween 80, odpowiednim środkiem poślizgowym jest dwutlenek krzemu i talk.

Kompozycję według wynalazku sporządza się odpowiednio poprzez mielenie na mokro eprosartanu lub jego soli, korzystnie za pomocą młynka kulowego takiego jak Premier HML Laboratory Supermill wyprodukowanego przez Premier Mill Corporation, Reading, PA. Czynnik mielący stanowią kulki z tlenku cyrkonu. Kulki młynkowe stosowane do procesu mielenia na mokro eprosartanu lub jego soli, typu Dena Mill były wyprodukowane przez Dena Systems BK Ltd., Barnsley, Wielka Brytania. Rozkład rozmiarów cząstek preparatu zawiesinowego określano za pomocą jednostki dyfrakcji laserowej Malvern, Master Sizer S Model S4700, (z Malvern Instruments Ltd., Malvern, Wielka Brytania). Można także stosować inne sortowniki cząstek z dyfrakcją laserową z odpowiednią czułością i rozdzielczością do określania nanocząstek. Na ogół, nie mniej niż 50% cząstek eprosartanu lub jego soli stanowią cząstki o przeciętnej średnicy 1000 nm lub niższej. W korzystnym wykonaniu wynalazku, przeciętna średnica cząstek mieści się w zakresie 450 do 700 nm. Kompozycja jest skuteczna, kiedy 90% cząstek ma przeciętną średnicę 1200 nm lub niższą.

Mielące kulki i wodny układ nośników określono wyżej, kompozycję zawierającą cząstki o korzystnym rozkładzie rozmiarów można wytworzyć niespodziewanie szybko, na przykład przez mielenie 2,5 kg zawiesiny w urządzeniu mielącym przez okres 1 godziny. Zwiększenie czasu mielenia, na przykład pięciokrotnie, umożliwia zmniejszenie rozmiarów dużych cząstek tak, że co najmniej 90% cząstek ma przeciętną średnicę mniejszą niż 1000 nm. Jednak efekt wartości średniej jest marginalny, i dłuższy czas mielenia jest nieekonomiczny ze względu na koszty.

PL 192 545 B1

Suszenie przez rozpylanie granulatu mielonej kompozycji jest najbardziej efektywne przy zastosowaniu suszarki rozpylającej takiej jak Yamato GA-32 Spray Dryer [Yamato Scientific America Inc., Orangeburg, NY], granulowanie przy pomocy granulatora złoża fluidalnego typu Glatt.

Tabletki i kapsułki do podawania ustnego, zazwyczaj mają postać dawki jednostkowej i zawierają konwencjonalne zaróbki, takie jak środki wiążące, wypełniacze i rozcieńczalniki (środki pomocnicze do tabletkowania lub prasowania), środki poślizgowe, środki powodujące rozpad, barwniki, środki smakowe i środki zwilżające. Tabletki mogą być powlekane metodami znanymi w stanie techniki.

Odpowiednie środki wiążące obejmują poliwinylopirolidon (PCV), hydroksypropylometylocelulozę i wstę pnie ż elatynowaną skrobię (Starch 1551). Odpowiednie wype ł niacze obejmują mikrokrystaliczną celulozę, mannitol, laktozę i inne podobne środki. Odpowiednie środki powodujące rozpad obejmują usieciowany poliwinylopirolidon (Crospovidone XL), glikolan sodowo skrobiowy (Explotab), i kroskarmelozę sodową (Ac-Di-Sol). Odpowiednimi środkami poślizgowymi są kwas stearynowy i stearynian magnezu.

Kompozycje w postaci stałej do podawania ustnego można wytworzyć konwencjonalnymi metodami mieszania, napełniania, tabletkowania i tym podobnymi. Przy kompozycjach zawierających duże ilości wypełniaczy, można powtórzyć operację mieszania w celu odpowiedniego wymieszania składników. Takie operacje są dobrze znane ze stanu techniki.

Preparaty do ustnego podawania obejmują preparaty o konwencjonalnym kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej, takie jak tabletki lub drażetki, ziarenka lub granulki, pokryte powłoką o przedłużonym uwalnianiu, lub powłoką jelitową, albo są w inny sposób modyfikowane w celu kontrolowaniu procesu uwalniania substancji czynnej, na przykład poprzez inkluzję żelu tworzącego polimery, albo podłoża tworzące woski.

W celu ułatwienia równomiernego rozłożenia związku, korzystnie można włączyć do kompozycji środek powierzchniowo czynny lub środek zwilżający.

Przedmiotowy wynalazek dostarcza nowe kompozycje zawierające eprosartan, lub jego sole, solwaty, lub hydraty. Kompozycja jest przystosowana do podawania ustnego. Kompozycja ma postać dawki jednostkowej. Korzystnie podaje się ją jednorazowo lub dwa razy dziennie. Preferowaną postacią dawkowania jednostkowego są tabletki lub kapsułki. Kompozycja według wynalazku może być wytwarzana konwencjonalnymi metodami takimi jak mieszanie, napełnianie i prasowanie. Odpowiednimi farmaceutycznie akceptowalnymi nośnikami stosowanymi w rozwiązaniu według wynalazku są rozcieńczalniki, wypełniacze, środki wiążące i środki powodujące rozpad postaci.

Eprosartan, lub jego sole, solwaty, lub hydraty, mogą być podawane wspólnie z innymi farmaceutycznie akceptowalnymi czynnymi związkami, na przykład w postaci fizycznego połączenia, lub przez podawanie ich w kolejności. Wygodniej jest związek według wynalazku i inne czynne związki formułować w kompozycję farmaceutyczną. Dlatego wynalazek obejmuje również farmaceutyczne kompozycje zawierające eprosartan, jego sole, solwaty lub hydraty, farmaceutycznie akceptowalny nośnik, i drugi farmaceutycznie akceptowalny związek wybrany spośród grupy obejmującej środek diuretyczny (diuretyk), bloker kanału wapniowego, bloker β-adrenoreceptora, inhibitor reniny i inhibitor enzymu przetwarzającego angiotensynę. Przykładami związków, które mogą być włączone do kompozycji farmaceutycznej zawierającej eprosartan, jego sól, solwat lub hydrat, są diuretyki, szczególnie tiazyd diuretyczny taki jak chlorowodorotiazyd, lub diuretyk pętlowy, taki jak furosemid, blokery kanału wapniowego, szczególnie antagoniści dihydropirydyny, takie jak nifedypina, blokery β-adrenoreceptorów, takie jak propranolol, inhibitory reniny, takie jak enalkinen, oraz inhibitory enzymu przetwarzającego angiotensynę, takie jak kaptopril lub enalapril.

Przy podawaniu eprosartanu, lub jego soli, solwatów, lub hydratów według wynalazku, nie przewiduje się nieakceptowalnych toksykologicznych skutków.

Eprosartan, jego sole, solwaty lub hydraty są przydatne w leczeniu stanów chorobowych, w których blokada receptora angiotensyny II jest szczególnie potrzebna. Eprosartan może być stosowany samodzielnie lub w połączeniu z wyżej wymienionym drugim farmaceutycznie czynnym związkiem, do leczenia nadciśnienia, niewydolności zastoinowej serca i niewydolności nerek. Ponadto, eprosartan, jego sole, solwaty lub hydraty są cenne w leczeniu regresji przerostu komór, nefropatii cukrzycowej, retinopatii cukrzycowej, zwyrodnienia mięśni, udaru krwotocznego, cenny w zapobieganiu przed pierwszym i drugim zawałem, zapobieganiu rozwojowi ogniska miażdżycy i w cofaniu się ogniska miażdżycy, zapobieganiu nawrotom zwężenia po plastyce naczyniowej lub po chirurgii połączeń omijających, cenny w usprawnieniu czynności poznawania, w leczeniu anginy, jaskry, i zaburzeń CNS, takich jak lęki.

PL 192 545 B1

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek, nie ograniczając jego zakresu określonego w zastrzeżeniach.

Przykłady zawiesin nanocząstek

Zawiesiny (preparaty szczegółowo przedstawia tabela 1) przygotowano poprzez rozproszenie hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) w oczyszczonej chemicznie wodzie za pomocą odpowiedniego urządzenia mieszającego i pozostawiono na całą noc w celu wytworzenia się hydratu. Substancję leczniczą rozproszono za pomocą homogenizatora i kontynuowano mieszanie aż do całkowitego usunięcia aglomeratów substancji leczniczej. W młynku kulowym (typu Premier) umieszczono kule z tlenku cyrkonu o średnicy 0,6-0,8 mm wypełniając około 80% komory mielenia. Warunki mielenia przedstawiono w tabeli 1.

Po operacji mielenia, rozkład wymiaru cząstek zawiesiny preparatów 1-3 mierzono za pomocą jednostki dyfrakcji laserowej Malvern. Próbkę odpowiednio rozcieńczono i zastosowano klasyfikator cząstek zgodnie z instrukcją wytwarzania, przedstawioną w tabeli 1. Wyniki przedstawiono w tabeli 1 jako D(0,1), D(0,5), oraz D(0,9). D(0,1) oznacza, że 10% cząstek leży poniżej tego rozmiaru (jako liczbowo średnia średnica), D(0,5) oznacza, że 50% cząstek leży poniżej tego rozmiaru, który jest uważany jako średni, D(0,9) oznacza, że 90% cząstek leży poniżej tego rozmiaru.

Przykłady stałych postaci do ustnego podawania preparatów o zwiększonej biologicznej dostępności

Zmieloną zawiesinę wysuszono za pomocą suszarki rozpylającej Yamato GA-32 Spray Dryer, dla skali laboratoryjnej. Warunki suszenia przez rozpylanie przedstawiono w tabeli 1. Zmieloną wodną zawiesinę podawano za pomocą perystaltycznej pompy do suszącej komory urządzenia, w postaci strumienia rozpylonej cieczy. Otrzymany wysuszony rozpylony proszek suszono dalej (na przykład w piecu suszą cym w temperaturze około 40°C), aż do otrzymania kompozycji w postaci suchego proszku o dobrych własnościach płynności/zwartości, i dlatego odpowiednim do napełniania kapsułek z twardej ż elatyny (preparaty 3-5 w tabeli 1).

Zmieloną zawiesinę granulowano poprzez rozpylanie w odpowiednim granulatorze ze złożem fluidalnym. Złoże fluidalne zawierało zaróbki przedstawione w tabeli 2 (preparaty 6-7). Granulat zmieszano ze środkiem ułatwiającym rozpad, oraz ze środkiem poślizgowym, a następnie sprasowano w tabletki do farmaceutycznego stosowania.

Suszony przez rozpylenie materiał granulowano na mokro za pomocą granulatora o wysokim ścinaniu i prasowano w tabletki z dodawaniem stosowanych w szerokim zakresie zaróbek (preparat 8 w tabeli 2).

Badania stanu bio-równowagi

Testowanym psom podano drogą ustną, w czterech próbach, eprosartan w dawce 10 mg na kg, w postaci jonu obojnaczego. Granulki stanowią ce część ś rodkową (rdzeń ) granulatu (skł adniki preparatu przedstawia tabela 3) stosowano jako próbę kontrolną.

Przeprowadzono na ochotnikach, badania stanu bio-równowagi w celu określenia względnej biologicznej dostępności dla preparatów o zwiększonym biologicznym działaniu. Badania obejmowały próby jawne, losowe i krzyżowe. Preparaty do podawania ustnego; typowa tabletka (w obrocie handlowym), kapsułka preparatu 6 i tabletka preparatu 7 zawierały pojedynczą dawkę 200 mg. Każdego dnia podczas okresu dawkowania, badany osobnik otrzymywał pojedynczą dawkę, z przeczyszczaniem co najmniej 6 dniowym pomiędzy dawkami. Dawki podawano drogą ustną z 200 ml wody, następnie podawano standardowe śniadanie. Próbki krwi pobrane we wcześniej określonych momentach czasowych poddawano badaniu.

Na podstawie profili stężenia plazmy otrzymanych podczas klinicznych badań zarówno psów jak i ludzi, obliczono AUCmax (mg.godz./ml) [krzywa stężenia plazmy zmieniającego się w czasie], Cmax (mg/ml) (maksymalne stężenie plazmy], oraz tmax (czas określony w godzinach, do osiągnięcia najwyższego poziomu plazmy). Wyniki pokazują 2-5 krotny wzrost poziomu we krwi, przy podawaniu tabletek i kapsułek preparatów o zwiększonej biologicznej dostępności.

PL 192 545 B1

T a b e l a 1

Preparaty zawiesin o zwiększonej biologicznej dostępności

Składniki	Preparaty zawiesin - %w/v
Związek	1	2	3	4	5
Mesylan eprosartanu	10	20	15,7	14,8	14,4
HPM celuloza	10	10	5,9	5,5	1,5
Mannitol				5,5	6,2
Siarczan sodowo laurylowy
Oczyszczona woda (ml)	do 100	do 100	do 100	do 100	do 100
Parametr	Warunki mielenia kulowego
Wymiary kulek, mm	0,6-0,8	0,6-0,8	0,6-0,8	0,6-0,8	0,6-0,8
#passes	2	5	5	10	10
Parametr	Rozkład wymiarów cząstek - Malvern
D(0,1) nm	181	123	117	98	101
D(0,5) nm	759	671	643	497	469
D(0,9) nm	1200	1050	1097	893	879
Parametr	Warunki suszenia rozpylającego
Temperatura na wlocie (°C)			125	125	125
Temperatura na wylocie (°C)			76	78-84	78-84
Stopień przepływu powietrza m3/min			0,35	0,45	0,45
Ciśnienie (kg/cm2)				1,5	1,5
Stopień zasilania (ml/min)			2	5	5

T a b e l a 2

Preparaty tabletkowe o zwiększonej bio-dostępności

Składniki	mg/kapsułki lub mg/tabletki
Preparat	6-kapsułka	7-złoże fluidalne	8-wysokie ścinanie
1	2	3	4
Zawiesina do mielenia kulowego
Mesylan eprosartanu	245,27	245,27	245,27
HPMC (Methocel E5) NF	91,98	91,98	91,98
Dwutlenek krzemu	5,01	5,01	5,01
Woda oczyszczona USP	*	*	*
Masowe złoże fluidalne			**
Laktoza	57,74	47,74	47,74
Mikrokrystaliczna celuloza		26,01	26

PL 192 545 B1 ciąg dalszy tabeli 2

1	2	3	4
Usieciowany PVP		8	8
Składniki zewnętrzne
Usieciowany PVP
Stearynian magnezu

* Woda jest usuwana podczas rozpylania

T a b e l a 3

Skład handlowego produktu eprosartanu

Składniki	% w/w
Składniki wewnętrzne granulki
Mesylan eprosartanu (400 mg jako obojnaczy)	61,32
Laktoza, Monohydrat (niemacalny) NF	3,59
Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH102) NF	3,59
Wstępnie żelatynowana skrobia (Skrobia 1551) USP
Woda oczyszczona	4,36*
Składniki zewnętrzne granulki
Kroskarmeloza sodowa (Ac-Di-Sol)	4,00
Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH102) NF	19,0
Stearynian magnezu NF	0,75
Ciężar rdzenia tabletki (200 mg)	400,00
Warstwa powlekająca
Opadry Blue OY-S-20900**

a Preparat tabletki kontrolnej wytworzono poprzez granulowanie z wysokim ścinaniem (Fielder), średnia średnica cząstki substancji leczniczej (mesylan eprosartanu) wynosiła 15 mikronów.

* Oczyszczoną wodę dodaje się podczas granulowania w celu wytworzenia postaci dihydratu soli;

** Warstwę powlekającą stosuje się na poziomie 2,5-4% ciężaru rdzenia.

Należy zaznaczyć, że wynalazek nie jest ograniczony do przykładów przedstawionych wyżej i obejmuje wszystkie modyfikacje powyższych przykładów leżące w zakresie określonym w zastrzeżeniach.

Claims (11)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca eprosartan, lub jego sól, solwat, lub hydrat o szczególnej postaci, znamienna tym, że zawiera związek w postaci nanocząstek, których średnia wartość wielkości średnicy leży w zakresie od 450 do 700 nm.
2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że eprosartan, lub sól, solwat lub jego hydrat, stanowi mesylan eprosartanu.
3. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest wytworzona poprzez mielenie na mokro eprosartanu, lub jego soli, solwatu lub hydratu w obecności wody i farmaceutycznie akceptowalnych zaróbek.
4. 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zaróbkę stanowi hydroksypropylometyloceluloza lub mannitol.
5. 5. Sposób wytwarzania kompozycji o szczególnej postaci, zawierającej eprosartan, lub jego sól, solwat, lub hydrat, określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje etap mielenia eprosartanu, lub jego soli, solwatu lub hydratu za pomocą młynka kulowego, w obecności twardych kulek z tlenku

   PL 192 545 B1 cyrkonu, wody i hydroksypropylocelulozy, ewentualnie dodanie jednej lub więcej farmaceutycznie akceptowalnej zaróbki, suszenie za pomocą rozpylania, i napełnienie otrzymanym proszkiem kapsułek.
6. 6. Zastosowanie kompozycji okreś lonej tak jak w zastrzeżeniu 1, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia stanów chorobowych, w których wskazana jest blokada receptora angiotensyny II.
7. 7. Zastosowanie kompozycji okreś lonej tak jak w zastrzeżeniu 1, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia nadciśnienia.
8. 8. Zastosowanie kompozycji okreś lonej tak jak w zastrzeżeniu 1, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia zastoinowej niewydolności serca.
9. 9. Zastosowanie kompozycji okreś lonej tak jak w zastrzeżeniu 1, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia niewydolności nerek.
10. 10. Zastosowanie kompozycji określonej tak jak w zastrzeżeniu 1 w połączeniu z diuretykiem, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia nadciśnienia.
11. 11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że jako diuretyk stosuje się hydrochlorotiazyd.