CZ303067B6

CZ303067B6 - Farmaceutický prostredek obsahující eprosartan

Info

Publication number: CZ303067B6
Application number: CZ20003288A
Authority: CZ
Inventors: M. Venkatesh@Gopadi
Original assignee: Smithkline Beecham Corporation
Priority date: 1998-03-11
Filing date: 1999-03-11
Publication date: 2012-03-21
Also published as: ES2366394T3; JP2002506010A; HUP0101243A3; HU228574B1; CY1111738T1; AU2890999A; ZA991922B; IL138345A0; CA2323363C; CZ20003288A3; PL343411A1; CN1299235A; NZ506700A; NO20004502L; BR9908691A; KR20010041796A; EP1061803B1; NO20004502D0; EP1061803A4; HUP0101243A1

Abstract

Farmaceutický prostredek obsahující eprosartan nebo jeho sul, solvát nebo hydrát, je ve forme cástic, pricemž uvedený prostredek má takové rozložení velikosti cástic, kde strední hodnota objemového stredního prumeru cástic je v rozmezí od 450 do 700 nm. Krome tohoto prostredku je popsán také zpusob jeho prípravy a použití pro výrobu léciva pro lécbu choroby, pri které se indikuje blokování receptoru angiotenzinu II, zvlášte pro výrobu léciva pro lécbu hypertenze, mestnavého srdecního selhání a selhání ledvin.

Description

(57) Anotace;

Farmaceutický prostředek obsahující eprosartan nebo jeho sůl, solvát nebo hydrát, je ve formě částic, přičemž uvedený prostředek má takové rozložení velikosti částic, kde střední hodnota objemového středního průměru Částic je v rozmezí od 450 do 700 nm. Kromě tohoto prostředku je popsán také způsob jeho přípravy a použití pro výrobu léčiva pro léčbu choroby, při které se indikuje blokování receptorů angjotenzinu 11. zvláště pro výrobu léčiva pro léčbu hypertenze, mčstnavého srdečního selhání a selhání ledvin.

(O

CZ 303067 Β

Farmaceutický prostředek obsahující eprosartan

Oblast techniky 5

Tento vynález se týká nových prostředků (E)-alfa-[2-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lHimidazol-5yl]methylen2thioíenpropanové kyseliny (eprosartanu) nebo jeho soli, solvátu nebo hydrátu a použití takových prostředků při léčbě k blokování receptorů angiotenzinu II (A1I) a při léčení hypertenze, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin.

io

Dosavadní stav techniky

Sloučenina (Eýalf a-[2-butvll-[(4-karboxy feny l)rriethyl]-lHimidazol-5-yl]-methylen-215 thiofenpropanová kyselina je známa pod jménem „eprosartan“ a je předmětem patentu

US 5 185 351, vydaného 9. února 1993. Tento patent popisuje způsob přípravy bezvodé formy (E> alfa-[2butvl -1[(4- karboxy feny 1 )methvl]-l H imičazol-5-yl]-methylen-2-thioťenpropanové kyseliny a její methansulfonátové soli. Navíc patent US 5 185 351 popisuje obvyklé postupy pro formulování (E)-alfa-[2-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]20 methyl en-2-thiofenpropanové kyseliny.

Mesylát eprosartanu má následující strukturu:

Tato sloučeninaje nárokována s tím, že má využití pri blokování receptorů angiotenzinu II a že je užitečná pri léčbě hypertenze, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin.

Je známo, že farmaceuticky aktivní sloučeniny mohou být vystaveny mletí k získání velikosti ao částic příhodné pro tvorbu tablet a pro jiné typy formulací. Vzdušné tryskové mletí a kapalinové energetické mletí (mikronizace) jsou upřednostňovány, protože je provází nižší riziko zanesení kontaminace materiálů z mlecích materiálů. Pro přípravu jemně rozmělněných částic pro farmaceutické použití však byly navrženy způsoby mletí za vlhka, například v patentu US 5 145 684.

Tento patent popisuje postup mletí za vlhka k vytvoření částic krystalické léčivé substance, která má na svém povrchu adsorbován modifikátor povrchu v množství dostatečném k tomu, aby udržel skutečnou průměrnou velikost částic menší než asi 400 nm. Tento prostředek jako stabilní suspenze údajně poskytuje zlepšenou biologickou dostupnost pro sloučeniny těžko rozpustné ve vodě.

Dokument WO 97/36 874 popisuje mesylát eprosartanu, jeho dihydrátovou formu a použití prostředku s jeho obsahem pro léčbu hypertenze. Tento dokument se však vůbec nezmiňuje o velikosti částic aktivní složky v prostředcích a o účinku velikostí částic na biologickou dostupnost.

Podle předloženého vynálezu bylo nalezeno, že eprosartan nebo jeho soli, solváty nebo hydráty mohou být formulovány v nových farmaceutických prostředcích, které mají 2 až 5 krát vyšší

- 1 CZ 303067 B6 terapeutickou aktivitu než tabletové formulace stejné sloučeniny s bezprostředním uvolňováním, připravené obvyklými postupy. Tyto nové prostředky mají zlepšenou biologickou dostupnost.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující eprosartan nebo jeho sůl, solvát nebo hydrát, jehož podstata spočívá v tom, že je ve formě částic, přičemž uvedený prostředek má takové rozložení velikosti částic, kde střední hodnota objemového středního průměru částic je v rozmezí od 450 do 700 nm.

Výhodné provedení prostředku podle vynálezu spočívá v tom, že eprosartan nebo jeho sůl, solvát nebo hydrát je mesylát eprosartanu.

Jiné výhodné provedení prostředku podle vynálezu spočívá vtom, že je vytvořen mletím eprosartanu nebo jeho soli, solvátu nebo hydrátu za vlhka za přítomnosti vody a farmaceuticky přijatelných pomocných látek.

Další výhodné provedení prostředku podle vynálezu spočívá v tom, že pomocnou látkou je hydroxypropylmethylcelulóza nebo mannitol nebojejich směs.

Předmětem vynálezu je také způsob přípravy svrchu definovaného farmaceutického prostředku, jehož podstata spočívá v tom, že eprosartan nebo jeho sůl, solvát nebo hydrát ve formě částic se vytvoří mletím eprosartanu nebo jeho soli, solvátu nebo hydrátu za použití kuličkového mlýna za přítomnosti tvrdých kuliček oxidu zirkoničitého, vody a hydroxypropylmethylcelulózy, případně s přidáním jedné nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek, sušením, rozprašováním a plněním výsledného prášku do kapslí.

Předmětem vynálezu je rovněž použití farmaceutického prostředku vymezeného svrchu pro výrobu léčiva pro léčbu choroby, při které se indikuje blokování receptorů angiotenzinu II, zvláště pro výrobu léčiva pro léčbu hypertenze, pro výrobu léčiva pro léčbu městnavého srdečního selhání, pro výrobu léčiva pro léčbu selhání ledvin, a také v kombinaci s diuretikem pro výrobu léčiva pro léčbu hypertenze, přičemž obzvláště výhodně diuretikem je hydrochlorthiazid.

Konečně předmětem tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek vymezený výše pro použití pro léčbu choroby, při které se indikuje blokování receptorů angiotenzinu II, obzvláště pro použití pro léčbu hypertenze, pro použití pro léčbu městnavého srdečního selhání, pro použití pro léčbu selhání ledvin a také v kombinaci s diuretikem pro použití pro léčbu hypertenze, přičemž obzvláště výhodně diuretikem je hydrochlorthiazid.

Dále se uvádějí podrobnější údaje k předloženému vynálezu,

V prostředcích podle předloženého vynálezu může být použit bezvodý eprosartan nebo jeho soli nebo jeho solvát nebo hydrát.

Tento vynález také poskytuje reprodukovatelný způsob pro výrobu farmaceutických prostředků k léčbě svrchu vyjmenovaných nemocí.

Prostředky se připraví smísením ajsou tedy vhodně upraveny pro orální, parenterální nebo plicní podání. Prostředky mohou být ve formě tablet, kapslí, rekonstituovatelných prášků nebo čípků. Prostředky k orálnímu podání jsou výhodné, obzvláště tvarované orální prostředky, jelikož jsou vhodnější pro masové léčení.

K usnadnění dalšího zpracování, čímž je příprava farmaceutického prostředku pro terapeutické použití, jako jsou kapsle a tablety, probíhá mletí eprosartanu nebo jeho soli za vlhka ve vodném

-2CZ 303067 B6 prostředí obsahujícím jeden nebo více farmaceuticky přijatelných ve vodě rozpustných nosičů vhodných pro sušení rozprašováním. Vodná suspenze může případně obsahovat povrchově aktivní látku k udržení částic v suspenzi dokud nedojde k podání farmaceutické formulace pacientovi. Farmaceuticky přijatelné pomocné látky nejvhodnější pro sušení rozprašováním jsou ve vodě rozpustná hydroxy propy Imethy (celulóza, pojivo, a mannitol, avšak jiná pojivá, jako je polyvinylpyrrolidon (PVP), hydroxypropylcelulóza (HPC) a methylcelulóza, nebo jiné sacharidy, jako je sacharóza, sorbitol, laktóza, laktitol a xylitol a škrob, mohou být také použity jako nosič.

Ve vodném prostředí, které má být vystaveno mletí, může být eprosartan nebo jeho sůl přítomen io od asi 10 do asi 40% hmotnostních. V praxi (hmotnostně) 20% nálož léčiva poskytuje účinný kompromis mezi požadavkem na vysoký výkon a krátké časy mletí.

Množství primárního nosiče, jako je hydroxypropyl methylcelulóza (HPMC), se může určit v rozmezí od asi 2 do asi 20 % hmotnostních prostředku, který má být mlet. Sekundární nosič, jak je mannitol, může být rovněž k suspenzi před mletím přidán nebo rozpuštěn v mleté suspenzi před sušením rozprašováním. Výhodně celkové množství rozpustného nosiče (nosičů) nepřesahuje 100 % hmotnostních eprosartanu nebo jeho soli určeného ke zpracování. Pro nálož eprosartanu okolo 20 % hmotnostních bylo jako účinné nalezeno množství HPMC od asi 4 do 12 % hmotnostních, přičemž výhodné je množství okolo 6 % hmotnostních.

Množství povrchově aktivní látky/mazadla, pokud je přítomna, se může určit v rozmezí od asi 0,1 do asi 0,4% hmotnostního vodného prostředí. Výhodně je přítomna v množství okolo 1 % hmotnostního eprosartanu nebo jeho soli. Vhodnými povrchově aktivními látkami jsou laurylsulfát sodný a Tween 80, přičemž vhodnými mazadly jsou oxid křemičitý a mastek.

Prostředky podle tohoto vynálezu se nej vhodněji připraví mletím eprosartanu nebo jeho soli za vlhka, výhodně za použití kuličkového mlýna, jako je Premier HML Laboratory Supermill, vyroben firmou Premier Milí Corporation, Reading, PA. mlecí prostředí sestává z kuliček oxidu zirkoničitého, Pro mletí eprosartanu nebo jeho soli za vlhka mohou být použity kuličkové mlýny vyrobené jinými firmami, jako je Děna Milí vyrobený firmou Děna Systems BK Ltd., Bransley, Anglie. Rozložení velikosti částic suspenzních formulací se stanoví za použití laserové di frakční jednotky Malvem, Master Sizer S Model S4700, vyroben firmou Malvem Instruments Ltd., Malvem, Anglie. Může být použit jakýkoli jiný laserový difrakční měřič velikosti částic s dostatečnou citlivostí a rozlišením pro částice o velikosti nanometrů. Částice eprosartanu nebo jeho soli jsou obvykle přítomny sne méně než 50% Částic, které mají objemový průměrný průměr 1000 nm nebo nižší. Ve výhodném ztělesnění tohoto vynálezu je objemový střední průměrný objem v rozmezí od 450 do 700 nm. V tomto středním rozmezí se získají účinné prostředky, když 90 % částic má objemový průměrný průměr částice 1200 nm nebo nižší.

Za použití systému mlecích kuliček a vodného nosiče popsaného výše se dá překvapivě rychle získat prostředek, který má výhodné rozložení velikosti částic, například po hodině mletí 2,5 kg suspenze v mlýně. Prodloužení času mletí, například pětinásobné, umožňuje snížení největších částic tak, že alespoň 90 % částic má objemový průměrný průměr menší než 1000 nm. Účinek na střední hodnotu je však okrajový, takže delší časy mletí nejsou vhodné z hlediska nákladů.

Sušení rozprašováním/granulace v lóži ve vznosu mletých prostředků se nejvhodněji provádí za použití rozprašovacího sušiče, jako je Yamato GA-32 Spray Dryer (Yamato Scientifíc America lne., Orangeburg, NY), nebo granulátoru s ložem ve vznosu, jako je granulátor s ložem ve vznosu Glatt.

Tablety a kapsle pro orální podání jsou obvykle přítomny ve formě dávkové jednotky a obsahují obvyklé pomocné látky, jako jsou pojivá, plnidía a ředidla (látky usnadňující tabletování nebo lisování), mazadla, rozvolňovadla, barviva, příchutě a zvlhčovadla. Tablety mohou být potaženy podle postupů v oboru dobře známých.

-3 CZ 303067 B6

Vhodná pojivá zahrnují polyvinylpyrrolidon (PVP), hydroxypropylmethylcelulózu a předem želatinizovaný škrob (Starch 1551). Vhodná plnidla zahrnují mikrokrystalickou celulózu, mannitol, laktózu a jiné podobné látky. Vhodná rozvolňovadla zahrnují super rozvolňovadla, jako je zesítěný polyvinylpyrrolidon (Crospovidone XL), natři um g lýko lát škrobu (Explotab) a natrium5 kroskarmelozu (Ac-Di-Sol). Vhodná mazadla zahrnují kyselinu stearovou a stearát hořečnatý.

Tyto tuhé orální prostředky se mohou připravit obvyklými postupy míšení, plnění, tabletování nebo podobně. K rozložení aktivní složky v těch prostředcích, které využívají velká množství plnidel se mohou použít opakované postupy míšení. Takové postupy jsou v oboru samozřejmě ío dobře známy.

Orální formulace také zahrnují obvyklé formulace s řízeným uvolňováním, jako jsou tablety nebo pelety, kuličky nebo granule, které mají zpožděné uvolňování nebo enterický potah nebo jsou jinak upraveny k řízení uvolňování aktivní sloučeniny, například pomocí zahrnutí polymeru tvo15 řících gel nebo vosků tvořících matrici.

Výhodně může být do přípravku zahrnuta povrchově aktivní látka nebo zvlhčovadlo k usnadnění rovnoměrného rozložení sloučeniny podle tohoto vynálezu.

Předložený vynález tedy poskytuje nový prostředek, který zahrnuje eprosartan nebo jeho soli, solváty nebo hydráty. Prostředek je upraven pro orální podání. Prostředek je předložen jako dávková jednotka. Takový prostředek se užívá výhodně 1-krát až 2-krát denně. Výhodné formy dávkové jednotky zahrnují tablety nebo kapsle. Prostředky podle tohoto vynálezu mohou být formulovány obvyklými postupy směšování, jako je míšení, plnění a lisování. Vhodné farmaceu25 ticky přijatelné nosiče pro použití v tomto vynálezu zahrnují ředidla, plnidla, pojivá a rozvolňovadla.

Eprosartan nebo jeho soli, solváty nebo hydráty mohou být podávány spolu s jinými farmaceuticky přijatelnými sloučeninami, například ve fyzické kombinaci nebo v následném podání. Příso hodně jsou sloučenina podle tohoto vynálezu a další aktivní sloučenina formulovány ve farmaceutickém prostředku. Tento vynález se tedy také týká farmaceutických prostředků obsahujících eprosartan nebo jeho soli, solváty nebo hydráty, farmaceuticky přijatelný nosič a druhou farmaceuticky aktivní sloučeninu zvolenou ze skupiny sestávající z diuretika, blokátoru vápníkového kanálu, blokátoru β-adrenergního receptorů, inhibitoru reninu a inhibitoru enzymu konvertující35 ho angiotenzin. Příklady sloučenin, které mohou být zahrnuty do farmaceutických prostředků v kombinaci s eprosartanem nebo jeho solemi, solváty nebo hydráty, jsou diuretika, obzvláště thiazidová diuretika, jako je hydrochlorthiazid, nebo kličková diuretika, jako je furosemid, blokátory vápníkového kanálu, obzvláště dihydropyridinoví antagonisté, jako je nifedipin, blokátory β-adrenergního receptorů, jako je propráno lol, inhibitory reninu, jako je enalkinen, a inhibitory enzymu konvertuj ícího angiotenzin, jako je kaptopril nebo enalapril.

Pokud se podává eprosartan nebo jeho soli, solváty nebo hydráty podle tohoto vynálezu, neočekávají se žádné nepřijatelné toxikologické účinky.

Eprosartan nebo jeho soli, solváty nebo hydráty je užitečný při léčbě nemocí, při kterých by mohla být přínosná blokáda receptorů angiotenzinu II. Výhodně se tato sloučenina používá samotná nebo v kombinaci s uvedenou druhou farmaceuticky aktivní sloučeninou při léčbě hypertenze, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin. Navíc je eprosartan nebo jeho soli, solváty nebo hydráty hodnotný při potlačování hypertrofie levé komory, léčbě diabetické nefro50 patie, diabetické retinopatie, svalové degenerace, hemoragické mrtvice, při primární a sekundární prevenci infarktu myokardu, prevenci progrese ateromu a při potlačování ateromu, prevenci restinózy pro angioplastice nebo provedení by-passu, při zlepšování poznávacích funkcí, angíně, glaukomu a poruchách CNS, jakoje úzkost.

-4CZ 303067 B6

Následující příklady jsou ilustrací předloženého vynálezu. Tyto příklady nejsou zamýšleny k omezení rozsahu tohoto vynálezu, jak je definován výše a nárokován dále.

Příklady provedení vynálezu

Příklady suspenzí s částicemi o velikosti nanometrů

Suspenze (ohledně detailů týkajících se formulace viz tabulka 1) se připraví dispergací hydroxypropy Imethy leelulózy (HPMC) v čištěné vodě za použití vhodného mixeru a skladují se přes noc k hydrataci. Léčivá substance se disperguje za použití homogenizátoru a míchání až nezůstanou žádné aglomeráty léčiva. Kuličkový mlýn Premier se naplní kuličkami oxidu zirkoničitého o velikosti 0,6 až 0,8 mm tak, aby vyplnily okolo 80 % mlecí komory. Kuličkový mlýn se provolo zuje podle návodu výrobce v seřízení uvedeném v tabulce 1.

Po mletí se změří rozložení velikosti částic suspenzí formulí 1 až 3 za použití laserové difrakční jednotky Malvem. Vzorek se příhodně naředí a měřič velikosti částic se provozuje podle návodu výrobce v seřízení uvedeném v tabulce 1. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1 jako D(0,1), D(0,5) a D(0,9). D(0,l) přestavuje velikost (jako číselný průměrný průměr), pod níž se nachází 10 % i5 částic, 0(0,5) je velikost, pod níž se nachází 50% částic, rovněž známá jako střed, D(0,9) je rozměr, pod nímž se nachází 90 % částic.

Příklady biologicky vylepšených orálních tuhých formulací

Mletá suspenze se suší rozprašováním za použití sušičky pro provedení v laboratorním měřítku

Yamato GA-32 Spray Dryer. Rozprašovací sušička se provozuje podle návodu výrobce 20 v seřízení uvedeném v tabulce 1. V tomto přístroji se mletá vodná suspenze do sušicí komory plní peristaltickým čerpadlem jako atomizovaný rozprašek. Výsledný rozprašováním sušený prášek se dále suší (např. v sušárně při teplotě okolo 40 °C) k vytvoření prostředku suchého prášku, který má dobrou tekutost/kompaktnost a tedy je vhodný pro plnění do tvrdých želatinových kapslí (formule 3 až 5 v tabulce 1),

Mletá suspenze se granuluje rozprašováním v granulátoru s ložem ve vznosu. Lóže ve vznosu obsahuje pomocné látky uvedené v tabulce 2 (formule 6 a 7). Tyto granulace se mísí s rozvolňovadlem a mazadlem a lisují se do farmaceuticky přijatelných tablet.

Materiál sušený rozprašováním se dále granuluje za vlhka za použití granulátoru s vysokým střihem a lisuje se do tablet zahrnutím Široce používaných pomocných látek (formule 8 v tabulce 2).

jo Studie biologické ekvivalence

Testovaným psům se orálně ve čtyřramenné studii podává dávka 10 mg eprosartanu jako zwitterionu na kg. Interní granule v současnosti používaného produktu (ohledně detailů týkajících se formulace viz tabulka 3) se použijí jako kontrola.

Provedou se studie biologické ekvivalence ke stanovení relativní biologické dostupnosti orálních biologicky vylepšených formulací na zdravých dobrovolnících. Uspořádání studie bylo otevřené, nahodilé a křížové. Použije se jediná 200mg dávka následujících formulací - komerční tableta, kapsle formule 6 a tableta formule 7. Každého dne, kdy byla dávka podána, dostanou subjekty jedinou orální dávku, přičemž mezi dávkami je nejméně 6 dní, kdy nedostanou žádnou dávku. Dávky se podávají orálně s 200 ml vody po standardní snídani. Vzorky krve se odebírají v pře40 dem stanovených časech a testují.

Z profilů plasmatických koncentrací získaných z klinických studií jak na psech, tak na lidech se vypočítá AUC_max (mg.h/ml) (plocha pod křivkou koncentrace v plasmě proti času), C_max (mg/ml) (maximální plasmatická koncentrace) a t_max (čas v hodinách k dosažení maximální plasmatické hladiny). Výsledky, podrobené příslušným statistickým testům, vykázaly 2- až 5-násobné zvýše45 ní plasmatických hladin, pokud byly podávány kapsle/tablety obsahující biologicky vylepšené formulace.

-5CZ 303067 B6

Tabulka 1

Biologicky vylepšené suspenzní formulace

: Složky	Suspenzní formulace s částicemi o velikosti nanometrů - % hmotnostní
; Formule č.	1	2	3	4	5
i Mesylat j eprosarcanu	10	20	15,7	14,8	14, 4
HPMC	10	10	5,9	5,5	1,5
’ Mannitol				5,5	6,2
Laurylsulfát sodný
\| Čištěná voda 1	do	do	do	do	do
¹ ml 1 1	100	100	100	100	100
I
’ Parametr	Podmínky mletí s	kuličkami
i Velikost kuliček, mm	0,6 až 0,8	0,6 až 0,8	0,6 až 0,8	0,6 až 0,8	0,6 až 0,8
j počet průchodů !	2	5	5	10	10
J 1
^! Parametr	Rozdělení velikosti částic Malvern
i D (0, 1) v nm	181	123	117	93	101
! D(0,5) v nm	759	671	643	497	469
· D (0, 9) v nm	1200	1050’	1097	893	879
i
i Parametr i	Podmínky sušení rozprašováním
: Vstupní teplota i (°C)			125	125	125
i Výstupní teplota ' (°C) l·			76	78 až 84	78 až' 84
' Pychlost průtoku ¹ vzduchu (m³/min)			0,35	0,45	0, 45
Tlak pro atomizaci kPa				147	147
í Pvchlost plnění (ml/min)			2	5	5

-6CZ 303067 B6

Tabulka 2

Biologicky vylepšené tabletové formulace

Složky	mg/kapsle nebo mg/tableta
Fo řinul e	6-kapsle	7-lóŽe ve vznosu	8-míchačka s vysokým střihem
Kuličková mlecí suspenze
Mesylat eprosartanu	245,27	245,27	245,27
HPMC (Methocel E5) NF	91, 98	91,98	91, 98
Oxid křemičitý	5,01	5,01	5,01
Čištěná voda podle USP	+	*	*
Nálož lóže ve vznosu
Velmi jemná laktóza	57,74	47,74	47,74
Mikrokrystalická celulóza		26,01	26
Zesítěný PVP podle USP		8	8
Externalia
Zesítěný PVP podle USP
Stearat hořečnatý

* Voda se odstraní během sušení rozprašováním io Tabulka 3

Formule komerčního produktu obsahujícího eprosartan

-7CZ 303067 B6

Složky	% hmotnostní
Intragranulární
Mesylat eprosartanu (400 mg jako zwitterion)	61, 32
Laktóza, monohydrát (velmi jemná) NF	3, 59
Mikrokrystalické celulóza (Avicel PH102) NF	3,59
Předem želatinizovaný škrob (Starch 1551) podle CJSP	3, 59
Čištěná voda podle USP	4, 36*
Extragranulárni
Natriumkroskarmelóza (Ac-Di-Sol)	4,00
Mikrokrystalické celulóza (Avicel PH102) NF	19
Stearat hořečnatý NF	0,75
Hmotnost jádra tablety (200 mg)	400,00
Filmový potah
Opadry Blue OY-S-20900**

Kontrolní tabletová formulace se vytvoří granulací v granulátoru s vysokým střihem Ftelder, přičemž hmotnostní průměrný střední průměr částic léčivé substance (mesylátu eprosartanu) je přibližně 15 μηι.

* Čištěná voda se přidá během granulace k vytvoření dihydrátu soli.

** Filmový potah se aplikuje v úrovni přibližně 2,5 až 4 % hmotnosti jádra.

Nechť je rozuměno, že vynález není omezen na ztělesnění zde výše ilustrovaná, a že právo je vyhrazeno na ilustrovaná ztělesnění a veškeré modifikace spadající do rozsahu následujících patentových nároků.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek obsahující eprosartan nebo jeho sůl, solvát nebo hydrát, vyznačující se tím, že je ve formě částic, přičemž uvedený prostředek má takové rozložení velikosti částic, kde střední hodnota objemového středního průměru částic je v rozmezí od 450 do 700 nm.
2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že eprosartan nebo jeho sůl, solvát nebo hydrát je mesylát eprosartanu.
3. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je vytvořen mletím eprosartanu nebo jeho soli, solvátu nebo hydrátu za vlhka za přítomnosti vody a farmaceuticky přijatelných pomocných látek.

-8CZ 303067 Β6
4. Prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že pomocnou látkou je hydroxypropylmethylcelulóza nebo man n i to I nebo jejich směs.
5. Způsob přípravy prostředku podle nároku 1, vyznačující se tím, že eprosartan nebo jeho sůl, solvát nebo hydrát ve formě částic se vytvoří mletím eprosartanu nebo jeho soli, solvátu nebo hydrátu za použití kuličkového mlýna za přítomnosti tvrdých kuliček oxidu zirkoničitého, vody a hydroxy propy Imethylcelulózy, případně s přidáním jedné nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek, sušením, rozprašováním a plněním výsledného prášku do kapslí.
6. Použití prostředku podle nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva pro léčbu choroby, při které se indikuje blokování receptorů angiotenzinu II.
7. Použití prostředku podle nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva pro léčbu hypertenze.
8. Použití prostředku podle nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva pro léčbu městnavého srdečního selhání.
9. Použití prostředku podle nároků 1 až 4 pro výrobu léčiva pro léčbu selhání ledvin.
10. Použití prostředku podle nároků 1 až 4 v kombinaci s diuretikem pro výrobu léčiva pro léčbu hypertenze.
11. Použití podle nároku 10, kde diuretikem je hydrochlorthiazid.
12. Prostředek podle nároků 1 až 4 pro použití pro léčbu choroby, při které se indikuje blokování receptorů angiotenzinu II.
13. Prostředek podle nároků I až 4 pro použití pro léčbu hypertenze.
14. Prostředek podle nároků 1 až 4 pro použití pro léčbu městnavého srdečního selhání.
15. Prostředek podle nároků 1 až 4 pro použití pro léčbu selhání ledvin.
16. Prostředek podle nároků 1 až 4 v kombinaci s diuretikem pro použití pro léčbu hypertenze.
17. Prostředek pro použití pro léčbu hypertenze podle nároku 16, kde diuretikem je hydrochlorthiazid.