ES2247574T3 - Formulacion de liberacion controlada que comprende tramadol. - Google Patents
Formulacion de liberacion controlada que comprende tramadol.Info
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Abstract
Uso de tramadol y éter de celulosa en la fabricación de una preparación analgésica de liberación controlada para administración oral de dos veces al día, conteniendo dicha preparación entre el 1 y el 80 % peso/peso de por lo menos un éter de celulosa, y una cantidad analgésicamente eficaz de HCl de tramadol en una matriz de liberación controlada y presentando la siguiente velocidad de disolución in vitro cuando se mide usando el método de las Paletas Ph. Eur. a 100 rpm en 900 ml de ácido clorhídrico 0, 1 N a 37 ºC usando una detección UV a 270 nm; entre el 5 y el 50 % (en peso) de tramadol liberado después de 1 hora, entre el 10 y el 75 % (en peso) de tramadol liberado después de 2 horas, entre el 20 y el 95 % (en peso) de tramadol liberado después de 4 horas, entre el 40 y el 100 % (en peso) de tramadol liberado después de 8 horas, más del 50 % (en peso) de tramadol liberado después de 12 horas, más del 70 % (en peso) liberado después de 18 horas, más del 80 % (en peso) de tramadol liberado después de 24 horas.
Description
Formulación de liberación controlada que
comprende tramadol.
La presente invención se refiere a una
preparación de liberación controlada para administración oral, a
procesos para su preparación y a su uso médico. En particular, la
invención se refiere a una preparación de liberación controlada que
comprende tramadol o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable.
El tramadol, el cual tiene el nombre químico
(\pm)-trans-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol,
es un analgésico opioide oralmente activo. Las preparaciones de
liberación convencional en forma de cápsulas, gotas y supositorios
que contienen tramadol, o más particularmente su sal de clorhidrato,
han estado disponibles comercialmente durante muchos años para ser
usadas en el tratamiento del dolor de moderado a severo. No
obstante, dichas preparaciones no proporcionan una liberación
controlada del tramadol. Por otra parte, a pesar de que el tramadol
se usa desde hace tiempo, en la literatura ni siquiera se han
descrito previamente las preparaciones de liberación controlada para
administración oral que contienen tramadol como ingrediente
activo.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar una preparación oral de tramadol de liberación
controlada, adecuada para una administración de por lo menos cada
doce horas (por ejemplo, de hasta cada veinticuatro horas) para el
tratamiento del dolor.
Por esta razón, la presente invención proporciona
una preparación de liberación controlada que comprende tramadol o
una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para administración
oral.
Las sales de tramadol farmacéuticamente
aceptables y adecuadas para ser usadas según la presente invención
son las correspondientes conocidas convencionalmente en la técnica
tales como las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables. Particularmente, se prefiere la sal de clorhidrato.
Una preparación de liberación controlada según la
presente invención es aquella que consigue una liberación lenta de
un fármaco durante un periodo de tiempo prolongado, prolongando de
este modo la duración de la acción del fármaco con respecto a la
conseguida por administración convencional. Preferentemente, dicha
preparación mantiene una concentración del fármaco en la sangre
dentro del intervalo terapéutico durante 12 horas o más.
La velocidad de disolución in vitro al
producirse la liberación de la preparación de liberación controlada
para su administración de dos veces al día según la invención, está
comprendida entre el 5 y el 50% (en peso) de tramadol liberado
después de 1 hora, entre el 10 y el 75% (en peso) de tramadol
liberado después de 2 horas, entre el 20 y el 95% (en peso) de
tramadol liberado después de 4 horas, entre el 40 y el 100% (en
peso) de tramadol liberado después de 8 horas, más del 50% (en peso)
de tramadol liberado después de 12 horas, más del 70% (en peso)
liberado después de 18 horas y más del 80% (en peso) de tramadol
liberado después de 24 horas.
Además, en el caso de una preparación de
liberación controlada para la administración de dos veces al día, se
prefiere que después de 8 horas tras la administración oral, se
absorba in vivo entre el 70 y el 95% (en peso) de tramadol,
que después de 10 horas se absorba entre el 77 y el 97% (en peso) de
tramadol y que después de 12 horas se absorba entre el 80 y el 100%
(en peso) de tramadol.
Una formulación según la invención, adecuada para
una dosificación de dos veces al día puede tener una tmax de entre
1,5 y 8 horas, preferentemente entre 2 y 7 horas, y un valor de
W_{50} comprendido en el intervalo de 7 a 16 horas.
Una formulación según la invención, adecuada para
una dosificación de una vez al día puede tener una tmax comprendida
en el intervalo de 3 a 6 horas, preferentemente de 4 a 5 horas y un
valor de W_{50} comprendido en el intervalo de 10 a 33 horas.
El parámetro W_{50} define la anchura del
perfil plasmático en el 50% de Cmax, es decir, el tiempo durante el
cual las concentraciones plasmáticas son iguales o mayores que el
50% de la concentración de pico. El parámetro se determina mediante
interpolación lineal de los datos observados y representa la
diferencia en tiempo entre el primer (o único) cruce de sentido
ascendente y el último (o único) cruce de sentido descendente en el
perfil plasmático.
A no ser que se especifique lo contrario, las
velocidades de liberación in vitro mencionadas en el presente
documento son las correspondientes obtenidas a través de mediciones
usando el Método de las Paletas de la Ph. Eur. (Farmacopea Europea)
a 100 rpm en 900 ml de ácido clorhídrico 0,1 N a 37ºC y usando la
detección UV a 270 nm.
La preparación de liberación controlada según la
invención contiene preferentemente una cantidad analgésicamente
eficaz de tramadol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,
de forma adecuada en el intervalo de entre 50 y 800 mg,
especialmente de 100, 200, 300, 400 a 600 mg (calculado como el
clorhidrato de tramadol) por unidad de dosificación.
La preparación de liberación controlada según la
invención se puede presentar, por ejemplo, en forma de gránulos,
esferoides, pellets, multipartículas, cápsulas, comprimidos, sobres,
suspensiones de liberación controlada, o en cualquier otra forma de
dosificación adecuada que incorpore dichos gránulos, esferoides,
pellets o multipartículas.
El ingrediente activo de la preparación según la
invención se puede incorporar de forma adecuada en una matriz. Ésta,
puede ser cualquier matriz que proporcione un tramadol de liberación
controlada durante por lo menos un periodo de doce horas y que
proporcione preferentemente velocidades de disolución in
vitro y velocidades de absorción in vivo del tramadol
dentro de los intervalos especificados anteriormente.
Preferentemente, la matriz es una matriz de liberación controlada.
Como alternativa, se pueden usar matrices de liberación normal que
tengan un recubrimiento que proporcione la liberación controlada del
ingrediente activo.
El material destinado a ser incluido en una
matriz de liberación controlada es
- (a)
- Éteres de celulosa. De entre estos, se prefieren las alquilcelulosas. La preparación puede contener de forma adecuada entre el 1% y el 80% (en peso) de éteres de celulosa.
Una de las matrices de liberación controlada
particularmente adecuada comprende una o más alquilcelulosas y uno o
más alcoholes alifáticos C_{12}-C_{36}. La
alquilcelulosa es preferentemente alquil celulosa
C_{1}-C_{6}, especialmente etil celulosa. La
preparación de liberación controlada según la invención contiene
preferentemente entre el 1 y el 20% (en peso), especialmente entre
el 2 y el 15% (en peso) de una o más alquilcelulosas.
El alcohol alifático puede ser adecuadamente
alcohol láurico, alcohol miristílico o alcohol estearílico aunque
preferentemente es alcohol cetílico o más preferentemente alcohol
cetoestearílico. La preparación de liberación controlada contiene de
forma adecuada entre el 5 y el 30% (en peso) de alcoholo alifático,
especialmente entre el 10 y el 25% (en peso) de alcohol
alifático.
Opcionalmente, la matriz de liberación controlada
también puede contener otros ingredientes farmacéuticamente
aceptables los cuales son convencionales en la técnica farmacéutica
tales como diluyentes, lubricantes, aglutinantes, medios auxiliares
de granulación, colorantes, aromatizantes, surfactantes, reguladores
del pH, antiadherentes y mejoradores de la fluxibilidad, por
ejemplo, sebacato de dibutilo, hidróxido amónico, ácido oleico y
sílice coloidal.
La preparación de liberación controlada según la
invención se puede recubrir de forma adecuada con una película
usando cualquier material de recubrimiento pelicular convencional en
la técnica farmacéutica. Preferentemente, se usa un recubrimiento
pelicular acuoso.
Como alternativa, la preparación de liberación
controlada según la invención puede comprender una matriz de
liberación normal que tenga un recubrimiento de liberación
controlada. Preferentemente, la preparación comprende esferoides
recubiertos pelicularmente que contienen el ingrediente activo y un
agente esferonizante.
El agente esferonizante puede ser cualquier
material farmacéuticamente aceptable, adecuado, el cual se pueda
esferonizar junto con el ingrediente activo para formar esferoides.
Uno de los agentes esferonizantes preferidos es la celulosa
microcristalina. La celulosa microcristalina usada puede ser
adecuadamente, por ejemplo, Avicel PH 101 o Avicel PH 102 (Marcas
Comerciales, FMC Corporation).
Opcionalmente, los esferoides pueden contener
otros ingredientes farmacéuticamente aceptables convencionales en la
técnica farmacéutica tales como aglutinantes, agentes de carga y
colorantes. Entre los aglutinantes adecuados se incluyen polímeros
solubles en agua, hidroxialquil celulosas solubles en agua tales
como hidroxipropilcelulosa o polímeros insolubles en agua (los
cuales también pueden contribuir con las propiedades de liberación
controlada) tales como polímeros acrílicos o copolímeros por ejemplo
etilcelulosa. Entre los agentes de carga adecuados se incluye la
lactosa.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un proceso para preparar una preparación de liberación
controlada según la presente invención que comprende la
incorporación de tramadol o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable en una matriz de liberación controlada, por ejemplo
- (a)
- granulando una mezcla que comprende tramadol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y una o más alquilcelulosas,
- (b)
- mezclando los gránulos que contienen alquilcelulosa con uno o más alcoholes alifáticos C_{12-36}; y opcionalmente
- (c)
- conformando y comprimiendo los gránulos, y, si se desea, aplicando un recubrimiento pelicular; o
- (d)
- granulando una mezcla que comprende tramadol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, lactosa y una o más alquilcelulosas con uno o más alcoholes alifáticos C_{12-36}; y, opcionalmente,
- (e)
- conformando y comprimiendo los gránulos, y, si se desea, aplicando un recubrimiento pelicular.
La preparación de liberación controlada según la
invención también se puede preparar en forma de esferoides
recubiertos pelicularmente
- (a)
- granulando la mezcla que comprende tramadol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un agente esferonizante;
- (b)
- extruyendo la mezcla granulada para proporcionar una mezcla extruída;
- (c)
- esferonizando la mezcla extruída hasta que se formen esferoides; y
- (d)
- recubriendo los esferoides con un recubrimiento pelicular.
Una forma preferida de dosis unitaria según la
invención comprende una cápsula llenada con partículas de liberación
controlada que comprenden esencialmente el ingrediente activo, un
vehículo o diluyente fundible hidrófobo y opcionalmente un
modificador hidrófilo de la liberación. En particular, las
partículas de liberación controlada se preparan preferentemente por
medio de un proceso el cual comprende la formación de una mezcla de
ingrediente activo seco y materiales de control de la liberación
fundibles seguida por un tratamiento mecánico de la mezcla en un
mezclador de alta velocidad con una entrada de energía suficiente
para fundir o ablandar el material fundible con lo cual el mismo
forma partículas con el ingrediente activo. Las partículas
resultantes, después de enfriarse, se tamizan adecuadamente para
proporcionar partículas que tienen un intervalo de tamaños de entre
0,1 y 3,0 mm, preferentemente entre 0,25 y 2,0 mm. A continuación,
se describe un ejemplo según la invención el cual resulta adecuado
para la producción comercial de unidades de dosificación.
Las partículas resultantes se pueden usar para
preparar unidades de dosificación según la invención en forma de,
por ejemplo, comprimidos o cápsulas según maneras conocidas de por
sí.
Además, hemos observado que las partículas que
contienen tramadol o una sal del mismo producidas por medio de un
proceso de fundición según se describe en la solicitud
PCT/SE93/00225 y el proceso descrito y reivindicado en nuestra
anterior solicitud no publicada UK n.º 9324045.5, presentada el 23
de noviembre de 1993, así como el proceso descrito en el presente
documento son particularmente útiles para realizar un procesado
obteniendo una forma de comprimidos.
Hemos observado que por medio de una selección
adecuada de los materiales usados en la formación de las partículas
y en la elaboración de los comprimidos y de las proporciones en las
que los mismos se usan, se obtiene la posibilidad de disponer de un
grado significativo de control en la disolución final y en las
velocidades de liberación del tramadol o la sal del mismo desde los
comprimidos prensados.
Habitualmente, para formar un comprimido según la
invención, unas partículas preparadas según se ha descrito
anteriormente se mezclarán con excipientes para comprimidos, por
ejemplo, uno o más de los excipientes estándar tales como
diluyentes, lubricantes, agentes aglutinantes, medios auxiliares
mejoradores de la fluxibilidad, agentes desintegradores, agentes
tensioactivos o materiales poliméricos solubles en agua.
Entre los diluyentes adecuados se encuentran, por
ejemplo, la celulosa microcristalina, la lactosa y el fosfato
dicálcico. Entre los lubricantes adecuados se encuentran, por
ejemplo, el estearato de magnesio y el fumarato de estearilo y
sodio. Entre los agentes aglutinantes adecuados se encuentran, por
ejemplo, la hidroxipropil metil celulosa, la polividona y la metil
celulosa.
Entre los agentes desintegrantes adecuados se
encuentran el almidón, el almidón glicolato sódico, la crospovidona
y la croscarmelosa sódica. Entre los agentes tensioactivos adecuados
se encuentran el Poloxamer 188®, el polisorbato 80 y el sulfato de
laurilo y sodio. Entre los medios auxiliares mejoradores de la
fluxibilidad adecuados se encuentran el talco, la sílice anhidra
coloidal. Entre los polímeros solubles en agua adecuados se
encuentran el PEG con pesos moleculares comprendidos en el intervalo
de 1000 a 6000.
Para producir comprimidos según la invención, las
partículas producidas según la invención se pueden mezclar o
combinar con el excipiente o los excipientes deseados, si es que se
utiliza alguno, usando procedimientos convencionales, por ejemplo,
usando un Cono en Y o un mezclador-depósito
(bin-blender) y la mezcla resultante se
comprime según un procedimiento convencional de elaboración de
comprimidos usando un molde de elaboración de comprimidos de tamaño
adecuado. Los comprimidos se pueden producir usando máquinas de
elaboración de comprimidos convencionales, y en las realizaciones
descritas a continuación se produjeron en una máquina Manesty F3
estándar de un solo punzón o una máquina rotativa para comprimidos
Kilian RLE15.
Hablando en líneas generales, observamos que
incluso con una agente activo tan altamente soluble en agua tal como
el tramadol o una sal del mismo, los comprimidos formados mediante
compresión según métodos normalizados proporcionan velocidades de
liberación del ingrediente activo muy bajas, por ejemplo,
correspondientes a una liberación durante un periodo mayor que 24
horas, por ejemplo, más de 36. Hemos observado que el perfil de
liberación se puede ajustar según una serie de maneras. Por ejemplo,
una mayor carga del fármaco estará asociada a un aumento de las
velocidades de liberación; el uso de proporciones mayores del
material fundible soluble en agua en las partículas o el agente
tensioactivo en la formulación de elaboración de los comprimidos
estará asociado a una mayor velocidad de liberación del ingrediente
activo. Mediante el control de las cantidades relativas de estos
ingredientes es posibles ajustar el perfil de liberación del
tramadol o de la sal del mismo.
Para que la invención pueda entenderse
adecuadamente, se proporcionan los siguientes ejemplos únicamente a
título de ilustración.
Se prepararon comprimidos que presentaban la
siguiente formulación:
mg/comprimido | |
Clorhidrato de Tramadol | 100,00 |
Lactosa Ph. Eur. | \hskip0,1cm 68,00 |
Etilcelulosa (Surelease® 25% de sólido) | \hskip0,1cm 15,00 |
Agua Purificada Ph. Eur. | \hskip0,1cm 13,30* |
Alcohol Cetoestearílico Ph. Eur. (Cera Dehydag 0) | \hskip0,1cm 42,00 |
Estearato de Magnesio Ph. Eur. | \hskip0,25cm 2,00 |
Talco Purificado Ph. Eur. | \hskip0,25cm 3,00 |
\overline{230.00} | |
*Eliminado durante el procesado. |
El clorhidrato de tramadol (100 mg) y la lactosa
(68 mg) se granularon, se transfirieron a un granulador de lecho
fluido y se pulverizaron con etilcelulosa (15 mg) y agua. A
continuación, los gránulos se secaron a 60ºC y se hicieron pasar a
través de un tamiz de 1 mm.
En los gránulos que contenían tramadol,
calentados, se añadió alcohol cetoestearílico fundido (42 mg) y el
conjunto se mezcló minuciosamente. Los gránulos se dejaron enfriar y
se tamizaron a través de un tamiz de 1,6 mm. Se añadieron talco
purificado y estearato de magnesio y los mismos se mezclaron con los
gránulos. A continuación, los gránulos se comprimieron para obtener
comprimidos.
Los comprimidos se recubrieron con un
recubrimiento pelicular que presentaba la formulación que se
proporciona a continuación.
mg/comprimido | |
Hidropropilmetilcelulosa Ph. Eur. 15 cps (Methocel E15) | 0,770 |
Hidroxipropilmetilcelulosa (Ph. Eur. 5 cps (Methocel E5) | 3,87 |
Opaspray M-1-7111B (33% de sólido) | 2,57 |
Polietilén glicol 400 USNF | 0,520 |
Talco Purificado Ph. Eur. | 0,270 |
Agua Purificada Ph. Eur. | 55,52* |
*Eliminar durante el procesado. |
Se prepararon comprimidos que presentaban la
siguiente formulación:
mg/comprimido | |
Clorhidrato de Tramadol | 100,0 |
Lactosa Ph. Eur. | 58,0 |
Etilcelulosa USNF (Ethocel 45 CP) | 15,0 |
Alcohol Cetoestearílico Ph. Eur.(Cera Dehydag O) | 52,00 |
Estearato de Magnesio Ph. Eur. | 2,00 |
Talco Purificado Ph. Eur. | 3,00 |
Se granuló una mezcla de clorhidrato de tramadol
(100 mg), lactosa (58 mg) y etilcelulosa (15 mg) mientras se añadía
alcohol cetoestearílico fundido (52 mg) y el conjunto se mezcló
minuciosamente. Los gránulos se dejaron enfriar y se tamizaron a
través de un tamiz de 1,6 mm. Se añadieron talco purificado y
estearato de magnesio y los mismos se mezclaron con los gránulos. A
continuación, los gránulos se comprimieron para obtener comprimidos
los cuales se recubrieron con un recubrimiento pelicular que
presentaba la formulación proporcionada en el Ejemplo 1.
Se produjeron comprimidos recubiertos
pelicularmente siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 y
con la siguiente formulación:
mg/comprimido | |
Clorhidrato de Tramadol | 100,0 |
Lactosa Ph. Eur. | 70,50 |
Hidroxietilcelulosa Ph. Eur. | 12,50 |
Alcohol Cetoestearílico Ph. Eur. | 42,00 |
Estearato de Magnesio Ph. Eur. | 2,00 |
Talco Purificado Ph. Eur. | 3,00 |
Se realizaron estudios de disoluciones in
vitro sobre comprimidos preparados tal como se ha descrito
anteriormente. Los resultados se proporcionan en la Tabla 1.
% en peso de tramadol liberado | |||
Tiempo (h) | Ejemplo 1 | Ejemplo 2* | Ejemplo 3 |
1 | 39 | 35 | 43 |
2 | 52 | 47 | 60 |
4 | 67 | 62 | 84 |
8 | 82 | 78 | 97 |
12 | 90 | 86 | - |
* Medidos sobre el núcleo del comprimido |
En un ensayo que implicaba 12 voluntarios sanos,
se observó que los niveles séricos de tramadol después de la
administración de un comprimido según el Ejemplo 2 eran los
ilustrados en la Figura 1.
Ejemplos 4 y
5
Se prepararon partículas que presentaban las
formulaciones proporcionadas en la Tabla II posterior, mediante las
siguientes etapas:
- i.
- Colocación de los ingredientes (a) y (c) (peso total del lote 0,7 kg) en el recipiente de un Mezclador Collette Gral (o equivalente) de capacidad de 10 litros equipado con paletas mezcladoras y de granulación de velocidad variable;
- ii.
- Mezcla de los ingredientes a aproximadamente entre 150 y 1000 rpm mientras se aplica calor hasta que el contenido del recipiente se aglomera.
- iii.
- Clasificación del material aglomerado haciéndolo pasar a través de un Comil y/o Jackson Crockatt para obtener pepitas de liberación controlada.
- iv.
- Calentamiento y mezcla del material clasificado en el recipiente de un Collette Gral de 10 litros, hasta que se forman multipartículas uniformes del intervalo de tamaños predeterminado deseado con un rendimiento mayor del 80%. Esta operación dura aproximadamente 5 minutos.
- v.
- Descarga de las multipartículas desde el mezclador y tamizado de las mismas para separar las multipartículas recogidas entre los tamices de apertura de 0,5 y 2 mm.
Ejemplo | 4 | 5 |
(a) HCl de Tramadol (% en peso) | 50 | 75 |
(b) Aceite Vegetal Hidrogenado (% en peso) | 50 | 25 |
Muestras de las partículas del Ejemplo 4 se
mezclaron con estearato de magnesio y talco purificado usando un
Cono en Y o mezclador-depósito. A continuación, la
mezcla combinada se comprimió usando una herramienta en forma de
cápsula bien de (1) 14 x 6 mm, bien de (2) 16 x 7 mm o bien de (3)
18,6 x 7,5 mm en una máquina de elaboración de comprimidos Manesty
F3 de un solo punzón para proporcionar comprimidos con 200, 300 y
400 mg de HCl de tramadol. Los ingredientes por unidad de
dosificación equivalían a los siguientes valores:
Comprimido | mg/Comprimido | ||
Ingrediente | 1 | 2 | 3 |
HCl de Tramadol | 200 | 300 | 400 |
Aceite Vegetal Hidrogenado | 200 | 300 | 400 |
Subtotal | 400 | 600 | 800 |
Talco purificado | 12,63 | 18,95 | 25,26 |
Estearato de Magnesio | 8,42 | 12,63 | 16,84 |
Los comprimidos se evaluaron por medio de la
disolución usando el Método de las Paletas Ph. Eur. 100 rpm, HCl 0,1
N.
Para evaluar las partículas no comprimidas, el
Método de las Paletas Ph Eur. se sustituyó por un método modificado
de Cesta Ph Eur.
Los resultados se muestran a continuación en la
Tabla IV;
Horas después del inicio de la prueba | Partículas | Comprimido 1 | Comprimido 2 | Comprimido 3 |
% de HCl de tramadol liberado | ||||
1 | 54 | 16 | 15 | 15 |
2 | 68 | 23 | 20 | 21 |
3 | 76 | 28 | 25 | 25 |
4 | 82 | 32 | 28 | 28 |
6 | 89 | 40 | 35 | 35 |
8 | 93 | 46 | 41 | 40 |
10 | 96 | 50 | 45 | 45 |
12 | 98 | 55 | 49 | 49 |
16 | 100 | 63 | 57 | 56 |
20 | NR | 70 | 63 | NR |
Estos resultados confirman la eficacia de la
elaboración de los comprimidos en la reducción de la velocidad de
liberación.
A continuación, se obtuvieron unos comprimidos a
partir de muestras de las partículas del Ejemplo 5 usando un
procedimiento similar al Ejemplo 3 y los ingredientes por
dosificación unitaria equivalían a:
Comprimido | mg/Comprimido | ||
Ingrediente | 4 | 5 | 6 |
HCl de Tramadol | 200 | 300 | 400 |
Aceite Vegetal Hidrogenado | 66,7 | 100 | 133 |
Subtotal | 266,7 | 400 | 533 |
Talco Purificado | 7,63 | 11,44 | 15,25 |
Estearato de Magnesio | 5,16 | 7,63 | 10,17 |
\vskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos y muestras de multipartículas no
comprimidas (conteniendo cada muestra 400 mg de clorhidrato de
tramadol) se evaluaron según el método de la disolución también
descrito anteriormente. Los resultados se muestran a continuación en
la Tabla VI;
Horas después del inicio de la prueba | Partículas | Comprimido 4 | Comprimido 5 | Comprimido 6 |
% de HCl de tramadol liberado | ||||
1 | 77 | 43 | 40 | 42 |
2 | 92 | 64 | 55 | 56 |
3 | 98 | 75 | 65 | 66 |
4 | 100 | 83 | 72 | 73 |
6 | 102 | 94 | 83 | 84 |
8 | 102 | 100 | 91 | 91 |
10 | 102 | NR | 96 | 97 |
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados muestran que aumentando la carga
del clorhidrato de tramadol altamente soluble en agua (75% peso/peso
en este ejemplo en comparación con el 50% peso/peso en el Ejemplo
6), se puede conseguir una velocidad de liberación del ingrediente
activo significativamente mayor.
Se repitió el Ejemplo 4 aunque con la siguiente
formulación:
HCl de Tramadol | 200 mg/comprimido |
Aceite Vegetal Hidrogenado | 163,0 mg/comprimido |
Las multipartículas resultantes se mezclaron
según se describe en el Ejemplo 6 con los siguientes valores;
Talco Purificado | 11,5 mg/comprimido |
Estearato de Magnesio | 7,66 mg/comprimido |
A continuación, la mezcla se comprimió según se
describe en el Ejemplo 6 aunque usando punzones lisos/lisos en forma
de cápsula cóncava normal de 15 mm x 6,5 mm.
A continuación, los comprimidos resultantes se
evaluaron según el método de la disolución descrito
anteriormente.
Los resultados se muestran en la Tabla V.
Horas después del inicio de la prueba | % de HCl de tramadol liberado |
1 | 20 |
2 | 27 |
3 | 32 |
4 | 37 |
6 | 44 |
8 | 50 |
10 | 55 |
12 | 60 |
16 | 67 |
20 | 73 |
24 | 77 |
En la Figura 2 se muestra el perfil plasmático
resultante de administraciones de dosis única del comprimido
anterior, en un ensayo que implicaba cinco voluntarios varones
sanos, en comparación con la administración de una preparación
comercial de gotas de Tramadol de 100 mg.
Claims (8)
1. Uso de tramadol y éter de celulosa en la
fabricación de una preparación analgésica de liberación controlada
para administración oral de dos veces al día, conteniendo dicha
preparación entre el 1 y el 80% peso/peso de por lo menos un éter de
celulosa, y una cantidad analgésicamente eficaz de HCl de tramadol
en una matriz de liberación controlada y presentando la siguiente
velocidad de disolución in vitro cuando se mide usando el
método de las Paletas Ph. Eur. a 100 rpm en 900 ml de ácido
clorhídrico 0,1 N a 37ºC usando una detección UV a 270 nm;
- entre el 5 y el 50% (en peso) de tramadol liberado después de 1 hora,
- entre el 10 y el 75% (en peso) de tramadol liberado después de 2 horas,
- entre el 20 y el 95% (en peso) de tramadol liberado después de 4 horas,
- entre el 40 y el 100% (en peso) de tramadol liberado después de 8 horas,
- más del 50% (en peso) de tramadol liberado después de 12 horas,
- más del 70% (en peso) liberado después de 18 horas,
- más del 80% (en peso) de tramadol liberado después de 24 horas.
2. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque la matriz de
liberación controlada comprende un éter de celulosa el cual es una
alquil celulosa.
3. Uso según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2,
caracterizado porque la matriz de
liberación controlada comprende por lo menos un alquilo,
preferentemente alquil celulosa, C_{1} a C_{6}, y por lo menos
un alcohol alifático C_{12} a C_{36}, preferentemente C_{14} a
C_{22}, y, opcionalmente, por lo menos un polialquilenglicol,
preferentemente polietilén glicol.
4. Uso según la reivindicación 3,
caracterizado porque la por lo menos una
alquilcelulosa es etilcelulosa.
5. Uso según la reivindicación 3 o la
reivindicación 4,
caracterizado porque la preparación
contiene entre el 1 y el 20% peso/peso, preferentemente entre el 2 y
el 15% peso/peso de una o más alquilcelulosas.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
3 a 5,
caracterizado porque el alcohol alifático
comprende alcohol láurico, alcohol miristílico, alcohol estearílico,
o preferentemente alcohol cetílico o alcohol cetoestearílico.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
3 a 6,
caracterizado porque la preparación
contiene entre el 5 y el 30% peso/peso de alcohol alifático,
preferentemente entre el 10 y el 25% peso/peso de alcohol
alifático.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 7,
caracterizado porque la preparación
contiene entre 50 y 800 mg de HCl de tramadol, especialmente 100,
200, 300, 400-600 mg por unidad de dosificación.
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