JPH0753361A - 放出が調整された調合物、経口投与形態及びその製造方法 - Google Patents

放出が調整された調合物、経口投与形態及びその製造方法

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JPH0753361A
JPH0753361A JP6096671A JP9667194A JPH0753361A JP H0753361 A JPH0753361 A JP H0753361A JP 6096671 A JP6096671 A JP 6096671A JP 9667194 A JP9667194 A JP 9667194A JP H0753361 A JPH0753361 A JP H0753361A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】痛みの治療のために少なくとも１２時間ごと
（例えば、最大２４時間ごと）の投与に適したトラマド
ール経口調合物を提供することである。 【構成】経口投与のための、放出が調製された調合物
が、トラマドール又はその薬剤学上許容される塩を、活
性成分として含有している。本調合物は、長い時間にわ
たって、薬剤をゆっくりと放出させうる。好ましくは、
こうした調合物は、血液中の薬剤の濃度を、治療効果が
ある範囲内に１２時間以上の間維持する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、経口投与用の放出が調
整された調合物、その製造方法及びその治療への使用方
法に関するものである。特に、本発明は、トラマドール
又はその薬剤学上許容される塩を含有する、放出が調整
された調合物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】トラマドール（Tramadol）は、（±）─
トランス─２─〔（ジメチルアミノ）メチル〕─１─
（３─メトキシフェニル）シクロヘキサノールの化学名
を有しているが、経口活性のオピオイド鎮痛薬である。
トラマドール、又は更に詳しくはその塩酸塩を含有する
カプセル剤、滴剤及び座剤の形態の従来の放出調合物
が、穏やかな痛みから厳しい痛みまでの治療用として、
多年にわたって、商業的に入手可能であった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、こうした調合
物によっては、このトラマドールの放出の調整は行えな
い。更に、トラマドールが長期間使用されているのにも
係わらず、トラマドールを活性成分として含有する経口
投与用の、放出が調整された調合物は、未だ以前には文
献に記載されて来なかった。
【０００４】本発明の目的は、痛みの治療のために少な
くとも１２時間ごと（例えば、最大２４時間ごと）の投
与に適した、放出が調整されたトラマドール経口調合物
を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】従って、本発明は、経口
投与のための、トラマドール又はその薬剤学上許容され
る塩を含有する、放出が調整された調合物を提供する。
【０００６】本発明に基づいて使用する、トラマドール
の好適な薬剤学上許容される塩は、薬剤学上許容される
酸添加塩のような、本技術において従来知られているも
のである。この塩酸塩が特に好ましい。
【０００７】本発明による放出が調整された調合物は、
延長された時間の間にわたって、薬剤をゆっくりと放出
させうるものであり、これによって、従来の輸送方法に
よって達成されるよりも、薬剤作用の持続時間が長くな
る。好ましくは、こうした調合物は、血液中の薬剤の濃
度を、治療効果がある範囲内に１２時間以上の間維持す
る。
【０００８】本発明者が見いだしたところでは、経口投
与に続いて、少なくとも１２時間の間にわたって、トラ
マドールの放出の調整を可能とするためには、このイン
ビトロ放出速度が、次の％のトラマドール放出速度に対
応していることが好ましい。
【０００９】
【表５】
【００１０】１日２回の用量に対して特に適した他の好
ましい調合物は、次の％のトラマドール放出速度に対応
するインビトロ放出速度を有している。
【００１１】
【表６】
【００１２】１日１回の用量に対して特に適した更に他
の好ましい調合物は、次の％のトラマドール放出速度に
対応するインビトロ放出速度を有している。
【００１３】
【表７】
【００１４】また、特に１日１回の用量に適した、本発
明による更に他の好適な調合物は、次の％のトラマドー
ル放出速度に対応するインビトロ放出速度を有してい
る。
【００１５】
【表８】
【００１６】１日１回の用量に適した特に好ましい調合
物は、ほぼ次のようなインビトロ放出速度を有してい
る。
【００１７】
【表９】
【００１８】本発明による１日２回の投与に対する放出
が調整された調合物の放出についてのインビトロの他の
好ましい溶解速度は、１時間後に５〜５０％（重量によ
る）トラマドール放出であり、２時間後に１０〜７５％
（重量による）トラマドール放出であり、４時間後に２
０〜９５％（重量による）トラマドール放出であり、８
時間後に４０〜１００％（重量による）トラマドール放
出であり、１２時間後に５０％以上の（重量による）ト
ラマドール放出であり、１８時間後に７０％以上の（重
量による）トラマドール放出であり、２４時間後に８０
％以上の（重量による）トラマドール放出である。
【００１９】更に、好ましくは、１日２回投与するため
の放出が調整された調合物の場合には、経口投与に続い
て８時間後には、インビボで７０〜９５％（重量によ
る）のトラマドールが吸収され、１０時間後には７７〜
９７％（重量による）のトラマドールが吸収され、１２
時間後には８０〜１００％（重量による）のトラマドー
ルが吸収される。
【００２０】１日２回の用量に適した本発明による調合
物は、１．５〜８時間のｔｍａｘを有していて良く、好
ましくは２〜７時間のｔｍａｘを有していて良く、７〜
１６時間の範囲内のＷ5 0 値を有していてよい。１日１
回の用量に適した本発明による調合物は、３〜６時間の
ｔｍａｘを有していて良く、好ましくは４〜５時間のｔ
ｍａｘを有していて良く、１０〜３３時間の範囲内のＷ
5 0 値を有していてよい。
【００２１】このＷ5 0 のパラメーターは、５０％のＣ
ｍａｘにおける血漿プロファイルの幅を示し、即ち、こ
の血漿濃度がピーク濃度の５０％と等しいか又は大きい
間の長さを示す。このパラメーターは、観測したデータ
の直線的外挿によって決定されており、この血漿プロフ
ァイルにおける最初の（又は唯一の）上り勾配の交差と
最後の（又は唯一の）下り勾配の交差との時間差を示
す。
【００２２】ここで述べたインビトロ放出速度は、特に
他に特定しない限りは、１００ｒｐｍで、９００ｍｌの
０．１Ｎの塩酸の中で３７°Ｃで、Ｐｈ．Ｅｕｒ．Ｐａ
ｄｄｌｅ法を使用し、かつ２７０ｎｍでのＵＶ検出を使
用した測定によって得られたものである。
【００２３】本発明による放出が調整された調合物は、
好ましくは、鎮痛上有効な量のトラマドール又はその薬
剤学上許容される塩類を含有しており、便宜上は用量単
位当たり（トラマドール塩酸塩として計算して）５０〜
８００ｍｇの範囲内であり、特に１００、２００、３０
０、４００〜６００ｍｇである。
【００２４】本発明による放出が調整された調合物は、
例えば、顆粒、球状体、ペレット剤、マルチパティキュ
レート（multiparticulate）、カプセル剤、錠剤、香袋
（sachet）、放出調整懸濁液として提示することがで
き、又はこうした顆粒、球状体、ペレット剤又はマルチ
パティキュレートを含有する、他のあらゆる適当な用法
の形で提示することができる。
【００２５】本発明による調合物中の活性成分は、マト
リックス中に含有されていることが好適である。これ
は、少なくとも１２時間の間にわたってトラマドールの
放出を調整できるあらゆるマトリックスであってよく、
好ましくは、上記した範囲内でトラマドールのインビト
ロ溶解速度とインビボ吸収速度とが得られる、あらゆる
マトリックスであってよい。好ましくは、このマトリッ
クスは、放出を調整できるマトリックスである。又は、
活性成分の放出を調整できる被膜又はコーティングを備
えた，通常の放出マトリックスを、使用することができ
る。
【００２６】放出調整マトリックス中に含有される適当
な材料には、以下の材料が含まれる。 （ａ）ガム、セルロースエーテル、アクリル樹脂及びた
んぱく質に由来する材料のような、親水性又は疎水性重
合体。これらの重合体の中で、前記セルロースエーテ
ル、特にアルキルセルロースが好ましい。この調合物
は、好ましくは、１％〜８０％の（重量による）１種以
上の親水性又は疎水性重合体を含有している。
【００２７】（ｂ）脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪酸
のグリセリンエステル、鉱物油、植物油、及びワックス
のような、消化可能な、長鎖の（Ｃ8 〜Ｃ5 0 、特にＣ
1 2 〜Ｃ4 0 ）置換された又は置換されていない炭化水
素。２５℃〜９０℃の間の融点を有する炭化水素が好ま
しい。これらの長鎖炭化水素材料の中で、脂肪族（アリ
ファティック）アルコールが好ましい。この調合物は、
最大６０％（重量による）の少なくとも１種の消化可能
な長鎖炭化水素を含有していることが好ましい。
【００２８】（ｃ）ポリアルキレングリコール。この調
合物は、最大６０％（重量による）の１種以上のポリア
ルキレグリコールを含有していることが好ましい。特に
好ましい放出調整マトリックスの１つは、１種以上のア
ルキルセルロースと、１種以上のＣ1 2 〜Ｃ3 6 の脂肪
族アルコールとを含有している。このアルキルセルロー
スは、好ましくは、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキルセルロースで
あり、特にエチルセルロースである。本発明による放出
が調整された調合物は、好ましくは、１〜２０％（重量
による）の、特に２〜１５％（重量による）の１種以上
のアルキルセルロースを含有している。
【００２９】この脂肪族アルコールは、ラウリルアルコ
ール、ミリスチルアルコール又はステアリルアルコール
であることが便利であるが、しかしセチルアルコールが
好ましく、セトステアリルアルコールが更に好ましい。
放出調整調合物は、５〜３０％（重量による）の脂肪族
アルコールを含有していることが好適であり、特に１０
〜２５％（重量による）の脂肪族アルコールを含有して
いる。
【００３０】必要に応じて、この放出調整マトリックス
は、希釈剤、潤滑剤、バインダー、造粒助剤、着色剤、
香料、界面活性剤、ｐＨ調整剤、付着防止剤及び滑剤、
例えば、セバシン酸ジブチル、水酸化アンモニウム、オ
レイン酸及びコロイダルシリカのような、薬剤学分野に
おいて公知である他の薬剤学上許容される成分も含有し
ていてよい。
【００３１】本発明による放出調整調合物は、薬剤学分
野において公知であるあらゆる膜コーティング材料を使
用して膜コーティングすることが便利である。好ましく
は、水性膜コーティング又は被膜を使用する。または、
本発明による放出が調整された調合物は、放出を調整す
るコーティングを備えた通常の放出マトリックスを備え
ていてよい。好ましくは、本調合物は、活性成分及び球
状化剤（spheronising agent）を含有する膜コーティン
グされた球状体（spheroid）からなる。
【００３２】この球状化剤は、活性成分と共に球状化さ
れて球状体を形成する、あらゆる適当な薬剤学上許容さ
れる材料であってよい。好ましい球状化剤は、微結晶セ
ルロースである。使用する微結晶セルロースは、例え
ば、「Avicel PH 101 」又は「Avicel PH 102 」（商
標、ＦＭＣコーボレーション）とすることが適当であ
る。
【００３３】必要に応じて、この球状体は、バインダ
ー、バルク化剤及び着色剤のような、薬剤学分野におい
て公知である他の薬剤学上許容される成分を含有してい
てよい。好適なバインダーには、水溶性重合体、ヒドロ
キシプロピルセルロースのような水溶性ヒドロキシアル
キルセルロース、又は、アクリル重合体又は共重合体の
ような水に不溶性の重合体（放出調整特性にも寄与す
る）、例えばエチルセルロースが含まれる。好適なバル
ク化剤にはラクトースが含まれる。
【００３４】この球状体を、水系媒体の中で、制御され
た速度で活性成分の放出を可能とする材料によってコー
ティングすることができる。好適な放出調整コーティン
グ材料には、ポリメタクリレート（例えば、「Eudragit
polymers 」商標）又は水に不溶性のセルロース、特に
エチルセルロースのような、水に不溶性のワックス及び
重合体が含まれる。
【００３５】必要に応じて、ポリビニルピロリドンのよ
うな水溶性重合体又はヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース又はヒドロキシプロピルセルロースのような水溶性
セルロースを含有させることができる。必要に応じて、
「polysorbate ８０」のような、他の水溶性剤を添加す
ることができる。また、本薬剤を、水系媒体中への活性
成分の放出の制御を可能とする材料によってコーティン
グされた、不活性のノンパレイルビーズ及び薬剤担持ビ
ーズ上へと、コーティングすることができる。
【００３６】他の態様においては、本発明は、本発明に
よる放出が調整された調合物を製造する方法を提供して
おり、この方法は、トラマドール又はその薬剤学上許容
される塩を、放出調整マトリックス中に含有させること
からなり、例えば、（ａ）トラマドール又はその薬剤学
上許容される塩と、１種以上のアルキルセルロースとを
含む混合物を造粒し；（ｂ）このアルキルセルロースを
含有する顆粒を、１種以上のＣ1 2 〜Ｃ3 6 の脂肪族ア
ルコールと混合し；及び必要に応じて（ｃ）この顆粒
を、成形及び圧縮し、及び所望により膜をコーティング
し；又は（ｄ）トラマドール又はその薬剤学上許容され
る塩、ラクトース及び１種以上のアルキルセルロースを
含む混合物を、１種以上のＣ1 2 〜Ｃ3 6 の脂肪族アル
コールと共に造粒し；及び、必要に応じて、（ｅ）この
顆粒を、成形及び圧縮し、及び所望により膜をコーティ
ングすることによって、トラマドール又はその薬剤学上
許容される塩を、放出調整マトリックス中に含有させる
ことからなる。
【００３７】また、本発明による放出が調整された調合
物は、（ａ）トラマドール又はその薬剤学上許容される
塩と、球状化剤とを含有する混合物を造粒し；（ｂ）こ
の顆粒状混合物を押出して押出物を得；（ｃ）この押出
物を、球状体が形成されるまで球状化し；及び（ｄ）こ
の球状体を膜コートによってコーティングすることによ
って、膜コーティングされた球状体の形でも製造するこ
とができる。
【００３８】本発明による単位投与形態の好ましい形態
の１つは、実質的に、活性成分、疎水性の融解可能な担
体又は希釈剤及び必要に応じて親水性の放出調整剤から
なる、放出が調整された粒子を充填したカプセル剤から
なる。特に、この放出が調整された粒子は、好ましく
は、乾燥した活性成分及び融解可能な放出調整材料の混
合物を成形し、続いて高速ミキサー中で、この融解可能
材料を溶融又は軟化させてこれが活性成分と共に粒子を
形成するのに十分なエネルギー入力を与えてこの混合物
を機械的に混練することからなる方法によって、製造す
る。こうして得られた粒子は、冷却の後に、０．１ｍｍ
〜３．０ｍｍ、好ましくは０．２５〜２．０ｍｍの粒径
範囲を有する粒子が得られるように、ふるい分けするこ
とが好適である。本発明による例を下に記載するが、こ
れは単位用量を商業的に製造するのに、適している。
【００３９】こうした処理技術を使用するときに、所望
の放出特性（前記したインビボ及びインビトロの双方に
おいて）を最も容易に達成するためには、処理すべき組
成物が２つの基本的成分、即ち、（ａ）トラマドール又
はその塩；及び（ｂ）疎水性の融解可能な担体又は希釈
剤を；必要に応じて（ｃ）水溶性の融解可能な材料又は
粒状の溶解性又は不溶性の有機又は無機の材料を含有す
る放出調整成分と共に含有していなければならないこと
を発見した。
【００４０】我々の見いだしたところでは、この組成物
中のトラマドール又はその薬剤学上許容される塩の全量
は、広い範囲内で、例えばその１０〜９０重量％で変動
しうる。
【００４１】この疎水性の融解可能な成分（ｂ）は、天
然又は合成のワックス又は油、例えば、水素添加植物
油、水素添加ヒマシ油、微結晶ワックス、みつろう、カ
ルナウバワックス又はグリセリルモノステアレートのよ
うな疎水性材料でなければならず、好ましくは３５℃〜
１４０℃の融点、好ましくは４５〜１１０℃の融点を有
している。
【００４２】前記放出調整成分（ｃ）は、水溶性の融解
可能な材料である場合には、ポリエチレングリコールが
便利であり、粒状材料である場合には、リン酸ジカルシ
ウム又はラクトースのような、薬剤学上許容される材料
が便利である。本発明による調合物を製造するための他
の好適な方法は、（ａ）粒状形のトラマドール又はその
薬剤学上許容される塩と、３５〜１４０℃の融点を有す
る粒状の疎水性の融解可能な担体又は希釈剤と、必要に
応じて、水溶性の融解可能な材料又は粒状の水溶性又は
不溶性の有機又は無機の材料からなる放出調整成分との
混合物を、高速ミキサーの中で、前記担体又は希釈剤が
溶解又は軟化して凝集体を形成するような速度及びエネ
ルギー入力で機械的に混練し；（ｂ）この大きな凝集体
を粉砕して放出調整種を得；及び（ｃ）機械的混練を続
け、必要に応じて、低いパーセンテージの担体又は希釈
剤を更に加え；（ｄ）必要に応じて工程（ｃ）を繰り返
し、可能であれば，（ｂ）を１回又は２回以上繰り返
す。
【００４３】この工程により、高い収率（８０％を越え
る）の粒子を、所望の粒径範囲で、トラマドール又はそ
の塩の放出速度について所望の均一性をもって、得るこ
とができる。こうして得られた粒子は、ふるい分けする
ことによって、あらゆる粒径の大きな又は小さな材料を
除去することができ、次いで、例えば必要量の活性物質
を含有するハードゼラチンカプセルへとカプセル化する
ことによって、又は圧縮して錠剤にすることによって、
所望の用量単位へと成形することができる。
【００４４】本発明による本方法においては、好ましく
は、すべてのトラマドール又はその塩を、工程（ａ）に
おいて、使用する疎水性の融解可能な放出調整材料の主
部分とともに、添加する。好ましくは、工程（ａ）にお
いて添加した融解可能な放出調整材料の量は、全製造工
程において添加する成分の全量の１０〜９０重量％であ
り、更に好ましくは２０〜７０重量％である。
【００４５】本方法の工程（ａ）は、標準のステンレス
スチールの内部を備えた通常の高速ミキサーによって、
例えば、「Collette Vactron ７５」又は同等のミキサ
ーによって、実施することができる。約４０℃以上の床
温度が達成され、得られた混合物が、凝集していない原
材料の場合には、約１〜３ｍｍから微粉末の間の粒径を
有する均一な粒子生地を獲得するまで、この混合物を処
理する。こうした材料は、下記の実施例の場合には、凝
集体の外観を有しており、４０℃以下で冷却すると、構
造的一体性を有し、指の間での粉砕に抵抗する。この段
階では、これらの凝集体は、不規則な寸法、形状及び外
観のものである。
【００４６】これらの凝集体を冷却させるのが好まし
い。この凝集体を冷却する温度は、臨界的ではなく、室
温から３７℃の間の温度を利用することが便利である。
この凝集体を、寸法の大きな凝集体を微粉砕して、好ま
しくは２ｍｍ以下の粒径を有する粉末及び小さな粒子の
混合物を作りだすであろう、あらゆる適当な手段によっ
て粉砕する。最近好まれるのは、適当な径のメッシュを
使用して「Jackson Crockatt」粉砕機、又は適当な径を
有するスクリーンを備えたコーミル（Ｃｏｍｉｌ）を用
いて、分級を実施することである。我々が見いだしたと
ころでは、もし上記の装置において使用するメッシュの
径が小さすぎる場合には、ビーター又はインペラーの動
作の下で溶解した凝集体が、このメッシュを詰まらせ、
更に混合物が通過するのを妨げ、これによって収率が減
少する。１２のメッシュ径が十分であることを見いだし
た。
【００４７】この分級した材料を、高速ミキサーに戻
し、処理を続ける。これにより、微細な粒子が固化して
均一な粒径範囲の粒子となるものと考えられる。本発明
の方法の好適な例の１つにおいては、使用した疎水性の
融解可能な材料が軟化又は溶融しはじめるまで、この分
級した材料の処理を続け、必要に応じて次いで更に疎水
性の融解可能な材料を添加する。この混合物が、所望の
所定粒径範囲の粒子へと変換されるまで、混合を続け
た。
【００４８】高速ミキサー中で各成分へと確実に均一な
エネルギーを加えるためには、少なくともこのエネルギ
ーの一部をマイクロ波エネルギーによって加えることが
好ましい。また、エネルギーを、加熱ジャケットのよう
な、又は混合インペラー及びチョッパーブレードのよう
な他の手段によって、伝えることができる。
【００４９】これらの粒子が形成された後、これらを冷
却するか、又は冷却させ、次いでふるい分けして、径の
大きな又は小さなあらゆる材料を除去する。こうして得
られた粒子は、それ自体は既知の方法によって、例えば
錠剤又はカプセル剤の形態で、本発明による用量単位を
製造するのに、使用することができる。
【００５０】また、我々が見いだしたところでは、出願
ＰＣＴ／ＳＥ９３／００２２５に記載の溶融処理、我々
の未公開の先の英国出願番号第９３２４０４５．５号
（１９９３年１１月２３日出願）に記載及びクレームし
た方法、及び本明細書に記載した方法によって製造し
た、トラマドール又はその塩を含有する粒子が、錠剤の
形態へと処理するのに特に有用であった。
【００５１】我々が見いだしたところでは、粒子を形成
する際に、及び錠剤化の際に使用する材料と、これらを
使用する比率とを適切に選択することにより、圧縮され
た錠剤からのトラマドール又はその塩の最終の溶解及び
放出速度を、著しい程度に調整することが可能になる。
【００５２】通常は、本発明による錠剤を形成するに
は、上記のように製造した粒子を、錠剤化賦形剤、例え
ば、希釈剤、潤滑剤、結合剤、流動助剤、崩壊剤、界面
活性剤又は水溶性重合体材料のような、１種以上の標準
賦形剤と混合する。好適な希釈剤は、例えば、微結晶セ
ルロース、ラクトース及びリン酸２カルシウムである。
好適な潤滑剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム及
びフマル酸モノオクタデシルナトリウム（sodium stear
yl fumarate ）である。好適な結合剤は、例えば、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ポリビドン及びメチ
ルセルロースである。
【００５３】好適な崩壊剤は、スターチ、ナトリウムス
ターチグリコレート、クロスポビドン（crospovidone）
及びナトリウムクロスカルマロース（croscarmalose ）
である。好適な界面活性剤は、「Poloxamer 188 」「po
lysorbate 80 」及びラウリル硫酸ナトリウムである。
好適な流動助材はタルクコロイダル無水シリカである。
好適な水溶性重合体は、１０００〜６０００の範囲内の
分子量を有するＰＥＧである。
【００５４】本発明により錠剤を製造するには、本発明
により製造した粒子を、所望の賦形剤と共に混合又は混
練することができ、もしあれば、通常の手順を使用し、
例えば、Ｙ─コーン又はビン─ブレンダーを使用し、こ
うして得られた混合物を、適当な寸法の錠剤化成形機を
使用して通常の錠剤化手順に従って圧縮する。錠剤は、
通常の錠剤化装置を使用して製造することができ、下記
の実施態様においては、標準のシングルパンチ「Ｆ３ M
anesty machine」又は「Kilian RLE 15 」ロータリー錠
剤化装置上で、製造した。
【００５５】一般的に言えば、我々が見いだしたところ
では、トラマドール又はその塩のようなこうした高度に
水溶性の活性剤と一緒であってさえも、標準的方法によ
る圧縮によって形成した錠剤は、例えば、２４時間より
も長い時間にわたる放出、更には３６時間以上の長い時
間にわたる放出に対応する、非常に低い活性成分放出速
度を与える。我々が見いだしたところでは、この放出プ
ロファイルは、多くの方法で調整することができる。例
えば、薬剤の付加量が大きいと、放出速度の増大が伴う
であろう；粒子中の水溶性の融解可能な材料又は錠剤化
調合物中の界面活性剤の割合を多く使用すると、また、
活性成分の放出速度が大きくなるであろう。これらの成
分の相対量を制御することによって、トラマドール又は
その塩の放出プロファイルを調整することが可能であ
る。
【００５６】
【実施例】本発明を更によく理解できるようにするため
に、次の実施例を例示の目的のためのみに述べる。実施例１ 次の調合物を含有する錠剤を調製した。
【００５７】
【表１０】
【００５８】☆は、処理の間に除去した。 トラマドール塩酸塩（１００ｍｇ）及びラクトース（６
８ｍｇ）を造粒し、流動床造粒機へと移し、エチルセル
ロース（１５ｍｇ）及び水を噴霧した。次いで、この顆
粒を６０℃で乾燥し、１ｍｍのスクリーンを通過させ
た。
【００５９】こうして温めたトラマドール含有顆粒へ
と、溶融したセトステアリルアルコール（４２ｇ）を加
え、これらすべてを完全に混合した。これらの顆粒を冷
却させ、１．６ｍｍのスクリーンを通してふるい分けし
た。精製タルク及びステアリン酸マグネシウムを添加
し、この顆粒と混合した。次いでこの顆粒を圧縮し、錠
剤にした。この錠剤を、下記の調合物を含有する膜コー
トによってコーティングした。
【００６０】
【表１１】
【００６１】☆処理の間に除去した。実施例２ 次の調合物を含有する錠剤を調製した。
【００６２】
【表１２】
【００６３】トラマドール塩酸塩（１００ｍｇ）、ラク
トース（５８ｍｇ）及びエチルセルロース（１５ｍｇ）
の混合物を造粒し、一方、溶融したセトステアリルアル
コール（５２ｍｇ）を加え、これらすべてを完全に混合
した。これらの顆粒を冷却させ、１．６ｍｍのスクリー
ンを通してふるい分けした。精製タルク及びステアリン
酸マグネシウムを添加し、この顆粒と混合した。次いで
この顆粒を圧縮して錠剤にし、この錠剤を、実施例１に
示した調合物を含有する膜コートによってコーティング
した。
【００６４】実施例３ 次の調合物を含有する、膜コーティングした錠剤を、実
施例２に記載した手順に従って製造した。
【００６５】
【表１３】
【００６６】インビトロ溶解の研究 インビトロ溶解の研究を、上記のように製造した錠剤に
ついて行った。結果を表に示す。
【表１４】
【００６７】☆錠剤のコアについて測定。 １２人の健康なボランティアを含む試験において、実施
例２による錠剤１つの投与につづくトラマドールの血清
の水準を見いだし、図１に示した。
【００６８】実施例４及び５ 下記表に示す調合物を含有する粒子を、次の各工程によ
って製造した。 ｉ 成分（ａ）及び（ｃ）（全バッチ重量０．７ｋｇ）
を、変速混合及び造粒ブレードを備えた１０リットルの
用量の「Collette Gral Mixer 」（又はこの同等のも
の）のボウルの中に配置する。 ｉｉ これらの成分を約１５０〜１０００ｒｐｍで混合
し、一方、このボウルの内容物が凝集するまで、熱を加
えた。
【００６９】ｉｉｉ コーミル「Ｃｏｍｉｌ」及び／又
は「Jackson Crockatt」を通過させることによってこの
凝集した材料を分級し、放出調整種を得る。 ｉｖ 所望の所定の粒径範囲を有する均一な多粒子又は
マルチパーティキュレートが８０％を越える収率で形成
されるまで、１０リットルの「Collette Gral 」のボウ
ルの中で、分級した材料を加温し、かつ混合した。これ
には、約５分かかった。 ｖ ミキサーからマルチパーティキュレートを放出さ
せ、これらをふるい分けして、０．５と２ｍｍとの開口
のふるいの間で集めたこれらのマルチパーティキュレー
トを分離した。
【表１５】
【００７０】実施例６ 実施例４からの粒子の試料を、Ｙ─コーン又はビン─ブ
レンダーを使用して、ステアリン酸マグネシウム及び精
製タルクと混合した。次いで、こうして混合した混合物
を、（１）１４×６ｍｍ、（２）１６×７ｍｍ又は
（３）１８．６×７．５ｍｍのカプセル成形具を使用し
て、シングルパンチ「Ｆ３ Manesty 」錠剤化装置の上
で圧縮し、２００、３００又は４００ｍｇのトラマドー
ル塩酸塩を与える錠剤を得た。用量単位当たりの各成分
は、次の量である。
【００７１】
【表１６】
【００７２】Ｐｈ．Ｅｕｒ．Paddle法、１００ｒｐｍ、
０．１ＮのＨＣｌを使用して、溶解させることによっ
て、これらの錠剤を評価した。圧縮されていない錠剤を
評価するために、このＰｈ．Ｅｕｒ．Paddle法を、変形
Ｐｈ．Ｅｕｒ．バスケットによって置き換えた。これら
の結果を、下記の表に示す。
【００７３】
【表１７】
【００７４】これらの結果により、放出速度を減少させ
るのにこの錠剤化が有効であることを確認した。
【００７５】実施例７ 次いで、実施例５からの粒子の試料を、実施例３に類似
する手順を使用して錠剤化した。単位用量当たりの成分
の量を下記に示す。
【００７６】
【表１８】
【００７７】圧縮していないマルチパーティキュレート
からなる錠剤及び試料（各試料は４００ｍｇのトラマド
ール塩酸塩を含有している）を、これも上記した溶解法
によって評価した。これらの結果を、下記の表に示す。
【００７８】
【表１９】
【００７９】これらの結果が示すように、高度に水溶性
のトラマドール塩酸塩の付加を増大させることによって
（実施例６では５０重量％であるのに対し、本実施例で
は７５重量％）、活性成分の放出速度を顕著に早くする
ことができた。実施例８ 実施例４を繰り返したが、ただし次の調合物を使用し
た。
【表２０】
【００８０】こうして得られたマルチパーティキュレー
トを、次のものと、実施例６に記載したように混合し
た。
【表２１】
【００８１】次いで、この調合物を、実施例６に記載し
たように圧縮したが、しかし１５ｍｍ×６．５ｍｍの標
準空洞カプセル成形プレイン／プレインパンチを使用し
た。次いで、こうして得られた錠剤を、上記した溶解法
によって評価した。これらの結果を下記の表に示す。
【００８２】
【表２２】
【００８３】５人の健康な男性のボランティアを含む試
験において、上記の錠剤の単一用量投与から得られた血
漿プロファイルを、図２に示し、市販のトラマドールド
ロップ（滴剤）調合物１００ｍｇの投与と比較した。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例３において、１２人の健康なボランティ
アを含む試験において、実施例２による錠剤の投与につ
づくトラマドールの血清の水準を示すグラフである。
【図２】実施例８において、５人の健康な男性のボラン
ティアを含む試験において、錠剤の単一用量投与から得
られた平均血漿プロファイルを示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９４０４９２８：５ (32)優先日 1994年３月14日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 サンドラ テレーズ アントワネット マ ルコースカ イギリス国 ケンブリッジシャー エリー ウィルバートン ブロードウエイ 21 (72)発明者 ケビン ジョン スミス イギリス国 ケンブリッジ ヒストン ポ プラー ロード 18 (72)発明者 ヴァルター ヴィムマー ドイツ連邦共和国 デー−65549 リムブ ルク ブルーメンローダー シュトラーセ 88 (72)発明者 ホルスト ヴィンクラー ドイツ連邦共和国 デー−65550 リンタ ー マインツァー シュトラーセ 15 (72)発明者 ウド ハーン ドイツ連邦共和国 デー−56412 ネンタ ーシャウゼン ノルトシュトラーセ １ (72)発明者 デレク アラン プラター イギリス国 ケンブリッジ ミルトン ピ アソン クローズ 28

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 経口投与用のトラマドール又はその薬剤
    学上許容される塩を含有する、放出が調整された調合
    物。
  2. 【請求項２】 トラマドール塩酸塩に換算して５０〜８
    ００ｍｇのトラマドールを含有している、請求項１記載
    の放出が調整された調合物。
  3. 【請求項３】 下記のインビトロ溶解速度を有する、請
    求項１又は２に記載の放出が調整された調合物。 【表１】
  4. 【請求項４】 下記のインビトロ溶解速度を有する、請
    求項１又は２に記載の放出が調整された調合物。 【表２】
  5. 【請求項５】 下記のインビトロ溶解速度を有する、請
    求項１又は２に記載の放出が調整された調合物。 【表３】
  6. 【請求項６】 下記のインビトロ溶解速度を有する、請
    求項１又は２に記載の放出が調整された調合物。 【表４】
  7. 【請求項７】 請求項１〜６のいずれか一つの項に記載
    の調合物を含有する固体の放出が調整された経口投与形
    態であって、治療上有効な量のトラマドール又はその塩
    を、経口投与に際してこのトラマドール又はその塩の放
    出を調整できるように適合したマトリックス中に含有し
    ている、経口投与形態。
  8. 【請求項８】 前記マトリックスが、少なくとも１種の
    アルキル、好ましくはＣ1 〜Ｃ6 のアルキルセルロー
    ス、少なくとも１種のＣ1 2 〜Ｃ3 6 、好ましくはＣ
    1 4 〜Ｃ2 2 の脂肪族アルコール及び、必要に応じて少
    なくとも１種のポリアルキルグリコール、好ましくはポ
    リエチレングリコールを含有している放出調整マトリッ
    クスからなることを特徴とする、請求項７記載の経口投
    与形態。
  9. 【請求項９】 少なくとも１種のアルキルセルロースが
    エチルセルロースであることを特徴とする、請求項８記
    載の経口投与形態。
  10. 【請求項１０】 前記投与形態が、１〜２０重量％、好
    ましくは２〜１５重量％の１種以上のアルキルセルロー
    スを含有していることを特徴とする、請求項８又は９記
    載の経口投与形態。
  11. 【請求項１１】 前記脂肪族アルコールが、ラウリルア
    ルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコー
    ル、又は好ましくはセチルアルコール又はセトステアリ
    ルアルコールからなることを特徴とする、請求項８〜１
    ０のいずれか一つの項に記載の経口投与形態。
  12. 【請求項１２】 前記投与形態が、５〜３０重量％の脂
    肪族アルコール、好ましくは１０〜２５重量％の脂肪族
    アルコールを含有していることを特徴とする、請求項８
    〜１１のいずれか一つの項に記載の経口投与形態。
  13. 【請求項１３】 膜をコーティングした球状体の形態で
    あって、この球状体のマトリックスが、球状化剤、好ま
    しくは微結晶セルロースを含有していることを特徴とす
    る、請求項１〜６のいずれか一つの項に記載の経口投与
    形態。
  14. 【請求項１４】 マルチパーティキュレートの形態であ
    って、このマトリックスが、３５〜１４０℃の融点を有
    する疎水性の融解可能な担体又は希釈剤を含有してお
    り、必要に応じて、水溶性の融解可能な材料、又は球状
    の溶解性又は不溶性の有機又は無機の材料を含有する放
    出調整成分を含有している、請求項１〜６のいずれか一
    つの項に記載の経口投与形態。
  15. 【請求項１５】 請求項１４によるマルチパーティキュ
    レートを圧縮することによって形成された錠剤からな
    る、請求項１〜６のいずれか一つの項に記載の経口投与
    形態。
  16. 【請求項１６】 請求項１〜１５のいずれか一つの項に
    記載の経口投与形態を製造する方法であって、（ａ）ト
    ラマドール又はその薬剤学上許容される塩と、１種以上
    のアルキルセルロースとを含む混合物を造粒し；（ｂ）
    このアルキルセルロースを含有する顆粒を、１種以上の
    Ｃ1 2 〜Ｃ3 6 の脂肪族アルコールと混合し；及び必要
    に応じて（ｃ）この顆粒を成形及び圧縮し、及び所望に
    より膜をコーティングすることを特徴とする、経口投与
    形態の製造方法。
  17. 【請求項１７】 請求項１〜１５のいずれか一つの項に
    記載の経口投与形態を製造する方法であって、（ａ）ト
    ラマドール又はその薬剤学上許容される塩、ラクトース
    及び１種以上のアルキルセルロースを含む混合物を、１
    種以上のＣ1 2 〜Ｃ3 6 の脂肪族アルコールと共に造粒
    し、；及び、必要に応じて、（ｂ）この顆粒を、成形及
    び圧縮し、及び膜をコーティングすることを特徴とす
    る、経口投与形態の製造方法。
  18. 【請求項１８】 請求項１〜１５のいずれか一つの項に
    記載の経口投与形態を製造する方法であって、（ａ）ト
    ラマドール又はその薬剤学上許容される塩と、球状化剤
    とを含有する混合物を造粒し；（ｂ）この顆粒状混合物
    を押出して押出物を得；（ｃ）この押出物を、球状体が
    形成されるまで球状化し；及び（ｄ）この球状体を膜コ
    ートによってコーティングすることを特徴とする、経口
    投与形態の製造方法。
  19. 【請求項１９】 請求項１〜１５のいずれか一つの項に
    記載の経口投与形態を製造する方法であって、（ａ）粒
    状形のトラマドール又はその薬剤学上許容される塩と、
    ３５〜１４０℃の融点を有する粒状の疎水性の融解可能
    な担体又は希釈剤と、必要に応じて、水溶性の融解可能
    な材料又は粒状の水溶性又は不溶性の有機又は無機の材
    料からなる放出調整成分との混合物を、高速ミキサーの
    中で、前記担体又は希釈剤が溶解又は軟化して凝集体を
    形成するような速度及びエネルギー入力で機械的に混練
    し；（ｂ）この大きな凝集体を破壊して放出調整種を
    得；及び（ｃ）機械的混練を続け、必要に応じて、低い
    パーセンテージの担体又は希釈剤を更に加え；（ｄ）必
    要に応じて工程（ｃ）を繰り返し、可能であれば，
    （ｂ）を１回又は２回以上繰り返すことを特徴とする、
    経口投与形態の製造方法。
  20. 【請求項２０】 請求項１〜１５のいずれか一つの項に
    記載の経口投与形態を製造する方法であって、 乾燥した活性成分及び融解可能な放出調整材料の薬剤混
    合物を成形し、続いて高速ミキサー中で、この融解可能
    材料を溶融又は軟化させてこれが活性成分と共に粒子を
    形成するのに十分なエネルギー入力を与えてこの混合物
    を機械的に混練することを特徴とする、経口投与形態の
    製造方法。
  21. 【請求項２１】 請求項１９又は２０の経口投与形態の
    製造方法によって得られた粒子を圧縮することを含む、
    請求項１〜１５のいずれか一つの項に記載の経口投与形
    態を製造する方法。
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