BG66008B1 - Лекарствен препарат с изменено освобождаване - Google Patents
Лекарствен препарат с изменено освобождаване Download PDFInfo
- Publication number
- BG66008B1 BG66008B1 BG109034A BG10903405A BG66008B1 BG 66008 B1 BG66008 B1 BG 66008B1 BG 109034 A BG109034 A BG 109034A BG 10903405 A BG10903405 A BG 10903405A BG 66008 B1 BG66008 B1 BG 66008B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- tramadol hydrochloride
- hydrogen phosphate
- hydrochloride
- calcium hydrogen
- drug
- Prior art date
Links
Abstract
Изобретението се отнася до лекарствен препарат с изменено освобождаване@на база (1RS,2RS)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol@hydrochloride, който с генеричното наименование трамадол хидрохлорид се прилага@в медицинската практика при умерени, остри и хронични болки от различен@произход, както и при диагностична и оперативна намеса. Лекарственият препарат@има опростен състав, като подбраните помощни вещества осигуряват много добри@физико-механични показатели, степенно освобождаване in vitro на лекарственото@вещество в продължение на 24 часа и терапевтични плазмени нива в рамките на 48@часа, доказани с бионалични изследвания.@Матричните таблетки съдържат следните компоненти в mg: от 200 до 600@трамадол хидрохлорид, микрокристална целулоза от 15 до 100, хидроксипропил-@метилцелулоза К15М от 100 до 400, калциев хидроген фосфат безводен от 10 до 80,@Коповидон от 10 до 25, магнезиев стеарат от 1 до 10 и колоидален силициев@диоксид от 0,5 до 5.
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до лекарствен препарат с изменено освобождаване, съдържащ (1 RS,2RS)-2-[(dimethylamino)methyl]-1 -(3methoxyphenyl)cyclohexanol hydrochloride с генеричното наименование трамадол хидрохлорид и се прилага в медицинската практика при умерени, остри и хронични болки от различен произход, както и при диагностична и оперативна намеса.
Предшестващо състояние на техниката
Известна е мултиплицирана лекарствена форма (Per. № 103158, заявка ЕР 1997/003934), съставена от депо гранули, съдържаща трамадол хидрохлорид, които осигуряват аналгетичен ефект най-малко за 24 h и показват in vitro степен на разтваряне на лекарствено вещество за период от 12 h.
Лекарствената форма се получава като трамадол хидрохлорид в прахообразна форма се нанася върху изходния материал, съставен от неутрални ядра (Nonpareilles, Sugar Spheres USP) c подходящ разтвор на свързващо вещество етилцелулоза/шеллак в съотношение от 1:9 до 9:1. Тези нанасяния на лекарственото вещество се извършват на слоеве, което обуславя неравномерното му разпределение върху неутралните ядра. Накрая получените ядра се сушат и пресяват, обвиват се с един или повече мембранни слоя от акрилни кополимери, с което се постига забавено освобождаване на лекарственото вещество. Те се пълнят в твърди желатинови капсули или се таблетират с подходящи помощни вещества.
Тази форма е твърде усложнена в технологично отношение, използваните акрилни кополимери, етилцелулоза и шеллак при продължително лагеруване стареят и се отразяват неблагоприятно върху скоростта и степента на разтваряне на лекарственото вещество от получените ядра.
Известен е лекарствен препарат за орално приложение с контролирано освобождаване от 12 до 24 h, съдържащ трамадол или негови фар макологично приемливи соли, най-вече хидрохлорид и помощни вещества: лактоза, микрокристална целулоза, етилцелулоза (Surrelease 25%), цетилов алкохол, магнезиев стеарат, талк, хидрогенирани растителни масла, филмообразуватели на основата на нисковискозни хидроксипропилметилцелулози от групата на метоцел Е5 и Е15 (ЕР 0624366Ар US 6326027В( и DE 4315525AJ. Лекарственият препарат се получава като активната съставка трамадол хидрохлорид и лактоза се хомогенизират и гранулират в съоръжение с кипящ слой с етилцелулоза (Surrelease 25%) и вода. Гранулите се сушат при 60°С, пресяват се през сито със светъл отвор 1 mm. Към топлите гранули се прибавя стопен цетилов алкохол, смесват се много добре и след изстиване се пресяват през сито 1,6 mm. Към сместа се прибавят магнезиев стеарат и талк и след това се таблетират на подходящи поансони на ротационна таблетна машина. Провеждат се in vitro изследвания за степен на разтваряне на трамадол хидрохлорид от получените таблетки за период от 12 до 24 h.
Известен е друг патент (ЕР 0914823А0 за получаване също на лекарствен препарат със забавено освобождаване, съдържащ трамадол хидрохлорид, на основа цетилов алкохол, микрокристална целулоза, магнезиев стеарат и филмообразуватели - полиметакрилати, титанов диоксид, талк и макрогол 6000. Технологичният подход е аналогичен както при посочените патенти.
При всички споменати патенти използваните по няколко полимерни обвивки могат да доведат до неравномерно освобождаване на лекарственото вещество от матрицата както in vitro, така и in vivo. Освен това, при получаване на лекарствения препарат с матрична основа с висш мастен алкохол - цетилов с точка на топене 49°С, води до технологични затруднения - залепване на таблетките по поансони и матрици при процеса таблетиране в резултат на развиваща се механична топлина.
Техническа същност на изобретението
Разработен е лекарствен препарат с изменено освобождаване, съдържащ трамадол хидрохлорид от 200 mg до 600 mg и помощни вещества в тегловни съотношения от 2:1 до 1:1,
66008 Bl които се разпределят както следва: микрокристална целулоза от 15 до 100 mg, безводен калциев хидроген фосфат от 10 до 80 mg, хидроксипропилметилцелулоза KI 5М от 100 до 400 mg, коповидон от 10 до 25 mg, магнезиев стеарат от 1 до 10 mg и колоидален силициев диоксид от 0,5 до 5 mg.
За създаване на лекарствен препарат с изменено освобождаване на лекарственото вещество трамадол хидрохлорид за 24 h и повече се използва принципът на включване на лекарственото вещество в матрична структура с помощта на високомолекулни полимери като хидроксипропилметилцелулоза, нейните етери или естери. За разтворимостта на лекарственото вещество от матрицата оказва влияние скоростта на хидратиране на използвания полимер, който образува гелен слой около повърхността на матричната таблетка и обуславя на принципа на дифузията равномерно освобождаване на лекарственото вещество за по-дълъг период от време.
Като структурообразувател е използван целулозен полимер и по-специално хидроксипропилметилцелулоза тип 2208 бързо хидратиращ (К) със съдържание на метоксил групи от 19 до 24 % и хидроксипропоксил групи от 7 до 12 % и вискозитет на 2 %-ен воден разтвор от 11250 до 21000 cP при 20°С, и като свързващо вещество коповидон (кополимер винилпиролидон - винилацетат 6:4) с К-стойност 26 до 34, насипна плътност 0,24 до 0,28 g/ml и вискозитет на 1 %-ен воден разтвор 1,18 до 1,31 mPas при 25°С.
Методът за получаване на лекарствения препарат с изменено освобождаване съгласно изобретението се състои в следното. Определеното количество лекарствено вещество се смесва с калциев хидроген фосфат безводен и част от хидроксипропилметилцелулоза К15М и се навлажнява с приготвения разтвор на коповидон и 96 % етанол. Навлажнената маса се гранулира и суши при температура 40-45°С до остатъчна влага не повече от 2 %. Сухият гранулат се калибрира през сито 0,8 mm, към него се прибавят стартовата доза от лекарственото вещество, микрокристална целулоза, останалата част от хидроксипропилметилцелулоза К15М, магнезиев стеарат и колоидален силициев диоксид. Сместа се хомогенизира и таблети ра на ротационна таблетна машина на кръгли двойноизпъкнали поансони с диаметър 13 mm. Върху готовите таблетни ядра се нанася филмово покритие от водна суспенсия на Opadry II HP за прикриване на горчивия вкус.
Лекарственият препарат с изменено освобождаване съгласно изобретението има следните предимства: опростен състав, който е лесно възпроизводим в съществуващото фармацевтично оборудване, подбраните помощни вещества осигуряват много добри физико-механични показатели и степенно освобождаване in vitro на лекарственото вещество в рамките на 24 h и терапевтични плазмени нива за повече от 48 h, доказани със сравнителни бионалични изследвания (пример 8).
Друго предимство е използването на коповидон като свързващо вещество, в съответствие с неговите хигроскопични свойства възпрепятства влиянието на влагата при съхранение на лекарствения препарат и обуславя получаване на матрични таблетки с определена механична якост, важен показател за степента на разтваряне на лекарственото вещество, потвърждение на това са in vitro изследванията.
Фармакологичното действие на лекарствения препарат се гарантира от нормите за степен на разтваряне на лекарственото вещество, които са в съответствие с начина на дозиране на лекарството и отговарят на съвременните изисквания. Това е изразено чрез получените резултати, представени в примери 2,4 и 6.
За лекарствения препарат с изменено освобождаване (MR) с трамадол хидрохлорид 300 mg са установени следните норми за степен на разтваряне:
след 1 h от 15 до 35 на сто от обявеното съдържание след 2 h от 20 до 45 на сто от обявеното съдържание;
след 6 h от 35 до 70 на сто от обявеното съдържание;
след 8 h от 55 до 80 на сто от обявеното съдържание;
след 12 h от 65 до 90 на сто от обявеното съдържание;
след 18 h от 75 до 95 на сто от обявеното съдържание;
след 24 h не по-малко от 90 на сто от обявеното съдържание.
66008 Bl
Предложението се илюстрира със следните примери.
Пример 1. Състав на таблетка с изменено освобождаване, съдържаща 300 mg трамадол хидрохлорид
Трамадол хидрохлорид 300 mg
ХидроксипропилметилцелулозаК15М 233 mg
Калциев хидроген фосфат безводен20 mg
Микрокристална целулоза20 mg
Коповидон20 mg
Магнезиев стеарат5 mg
Колоидален силициев диоксид 2 mg Филмово покритие20 mg
За получаване на 10000 таблетки с изменено освобождаване по описания състав се използват 2,700 kg трамадол хидрохлорид; 2,030 kg хидроксипропил метилцелулоза KI 5М и 0,200 kg калциев хидроген фосфат безводен, които се навлажняват с разтвор на 0,200 kg коповидон и 1,500 kg 96 %-ен етанол. Навлажнената маса се гранулира през сито със светъл отвор 2,5 mm. Суши се при температура 40-45°С до остатъчна влага не повече от 2 %. Калибрира се през сито със светъл отвор 0,8 mm. Към сухия гранулат се прибавя стартовата доза от 0,300 kg трамадол хидрохлорид, 0,300 kg хидроксипропилметилцелулоза К15М, 0,200 kg микрокристална целулоза, 0,050 kg магнезиев стеарат и 0,020 kg колоидален силициев диоксид. След хомо5 генизиране в смесител турбула 30 min сместа се таблетира на ротационна таблетна машина с кръгли двойноизпъкнали поансони с диаметър 13 mm при механична якост на таблетката над 10 kg. Върху таблетките се нанася филмово покритие с водна суспенсия на Opadry II HP.
Пример 2. Резултати от in vitro изпитвания за степен на разтваряне на трамадол хидрохлорид от състава на предложения лекарствен препарат с изменено освобождаване, съдържащ 300 mg трамадол хидрохлорид (таблица 1) Степента на разтваряне на трамадол хидрохлорид от матричните таблетки за период от 24 h се определя по метода на Европейска фармакопея с прибор с лопатки (Paddle method) със скорост на въртене 75 об/min при температура 37°С ± 0,5°С на разтварящата среда и pH 1,2 за първите 2 h и pH 6,8 до края на изпитването (24 h).
Оценка на резултатите от in vitro изпитвания за степен на разтваряне на трамадол хидрохлорид от предложения лекарствен препарат с изменено освобождаване по пример 1
Таблица 1
| Таблетка № | Количество на разтворения трамадол хидрохлорид, на сто от обявеното съд ържание след | ||||||
| 1 час | 2чмж | бчаса | Зчаса | 12 час* | 18часо | 24 часа | |
| 1 | 192 | 292 | 53,6 | 63,4 | 77,0 | 89,1 | 100,1 |
| 2 | 192 | 29,0 | 523 | 61,1 | 76,9 | 86,9 | 982 |
| 3 | 182 | 27,6 | 50,7 | 59,7 | 73,0 | 85,5 | 96,7 |
| 4 | 19,5 | 29,0 | 53,5 | 63,5 | 76,3 | 892 | 101,7 |
| 5 | 19,8 | 28,5 | 54,5 | 63,5 | 77,1 | 893 | 100,0 |
| 6 | 19,9 | 29,7 | 55,4 | 63,5 | 78,9 | 892 | 100,1 |
| Средна стойност | 19,3 | 28,8 | 53,4 | 62,5 | 762 | 88,3 | 99,6 |
| Стандартно отклонение | 0,81 | 0,72 | 1,63 | 1.65 | 1,59 | 1.66 | 1.81 |
| Относително стандартно отклонение | 3,18 | 2,50 | 3,05 | 2,64 | 2,09 | 1,88 | 1,81 |
| Доверителен интервал! | 0,64 | 0,76 | 1.71 | 1.73 | 2,19 | 1.74 | 1.90 |
66008 Bl
Получените данни показват, че степента на разтваряне на лекарственото вещество от матричните таблетки, определени на интервали по часове до 24^ час са в посочените норми с ниски стойности за стандартното отклонение и относителното стандартно отклонение, които потвърждават оптимално избрания състав и са предпоставка за много добра бионаличност (виж пример 8).
Пример 3. Състав на таблетка с изменено освобождаване, съдържаща 300 mg трамадол хидрохлорид
| Трамадол хидрохлорид | 300 mg |
| Хидроксипропилметилцелу- | |
| лоза К15М | 200 mg |
| Калциев хидроген фосфат | |
| безводен | 30 mg |
| Микрокристална целулоза | 30 mg |
| Коповидон | 15 mg |
| Магнезиев стеарат | 5 mg |
Колоидален силициев диоксид 2 mg
За получаване на 10 000 таблетки се използват 2,700 kg трамадол хидрохлорид; цялото количество 2,000 kg хидроксипропилметилцелулоза К15М, 0,300 kg калциев хидроген фосфат безводен, които се навлажняват с разтвор на 0,150 kg коповидон и 1,300 kg 96% етанол.
Навлажнената маса се гранулира през сито със светъл отвор 2,5 mm, суши се при температура 40-45°С до остатъчна влага не повече от 2 %. Калибрира се през сито със светъл отвор 0,8 5 mm. Към сухия гранулат се прибавя стартова доза от 0,300 kg трамадол хидрохлорид, 0,300 kg микрокристална целулоза, 0,150 kg магнезиев стеарат и 0,020 kg колоидален силициев диоксид. След хомогенизиране сместа се таблетира на ро10 тационна таблетна машина с кръгли двойноизпъкнали поансони при механична якост над 10 kg. Върху готовите таблетки се нанася филмово покритие с водна суспенсия на Opadry II HP.
Пример 4. Резултати от in vitro изпитвания 15 за степен на разтваряне на трамадол хидрохлорид от състава на предложения лекарствен препарат с изменено освобождаване, съдържащ 300 mg трамадол хидрохлорид (таблица 2)
In vitro изпитванията за степен на разтва20 ряне на трамадол хидрохлорид от матрични таблетки по пример 3 са проведени съгласно методиката на пример 1. Получените резултати са много добри и са отразени в таблица 2.
Оценка на резултатите от in vitro изпитва25 ния за степен на разтваряне на трамадол хидрохлорид от предложения лекарствен препарат с изменено освобождаване по пример 3
Таблица 2
| Таблетка № | Количество на разтворения трамадол ходрохлоред, на сто от обявеното съдържание след | ||||||
| 1 час | 2 часа | в часа | 8часа | 12 часа | 18 часа | 24 часа | |
| 1 | 2X9 | 34,4 | 65,4 | 74,1 | 883 | 93,0 | 1043 |
| 2 | 2X0 | 3X8 | 663 | 753 | 883 | 93,6 | 1053 |
| 3 | 2X8 | 33,6 | 63,8 | 733 | 89,7 | 923 | 1033 |
| 4 | 24,5 | 36,1 | 68,8 | 77,4 | 91,1 | 953 | 106,0 |
| 5 | 243 | 34,4 | 66,7 | 763 | 893 | 94,4 | 1073 |
| 6 | 2X8 | 3X9 | 65,4 | 783 | 90,1 | 943 | 104,0 |
| Срадна стойност | 2X63 | 3437 | 68,05 | 75,77 | 89,70 | 9X78 | 105,1 |
| Стандартно | 0,64 | 0,91 | 1,67 | 1.45 | 0,82 | 1.08 | 1,60 |
| Omocmmo сгяодярпю сглпотм» | 2,71 | 2,65 | 237 | 1.94 | 0,91 | 1.75 | 132 |
| Домршмви мнтярмя | 0,67 | 0,95 | 1,75 | 1.57 | 0,86 | 1,13 | 1,68 |
66008 Bl
Пример 5. Състав на таблетка с изменено освобождаване, съдържаща 300 mg трамадол хидрохлорид
| Трамадол хидрохлорид | 300 mg |
| Хидроксипропилметилцелу- | 5 |
| лоза К15М | 170 mg |
| Калциев хидроген фосфат | |
| безводен | 40 mg |
| Микрокристална целулоза | 40 mg |
| Коповидон | 15 mg 10 |
| Магнезиев стеарат | 10 mg |
| Колоидален силициев диоксид | 2 mg |
Начинът за получаване на 10 000 таблетки с изменено освобождаване, съдържащи 300 mg трамадол хидрохлорид по пример 5 е аналоги- 15 чен на този от пример 3.
Пример 6. Резултати от in vitro изпитвания за степен на разтваряне на трамадол хидрохлорид от състава на предложения лекарствен препарат с изменено освобождаване, съдържащ 300 mg трамадол хидрохлорид
Резултатите от in vitro изпитванията за степен на разтваряне на трамадол хидрохлорид от матрични таблетки съгласно пример 5 са отразени в таблица 3.
Получените резултати са в нормите по отношение на степента на разтваряне на трамадол хидрохлорид и показват ниски стойности от статистическата обработка за стандартното и относителното стандартно отклонение.
Оценка на резултатите от in vitro изпитвания за степен на разтваряне на трамадол хидрохлорид от предложения лекарствен препарат с изменено освобождаване по пример 5
Таблица 3
| Таблетка № | Количество на разтворения трамадол хидрохлорид, на сто от обявеното съдържание след | ||||||
| 1 час | 2 чеса | бчаса | йчаса | 12 чеса | 18 часа | 2* чеса | |
| 1 | 223 | 323 | 63,4 | 713 | 85.1 | 933 | 993 |
| 2 | 22,β | 32,7 | 64.0 | 71,7 | 86,0 | 92.7 | 99.7 |
| 3 | 23,9 | 34,0 | 643 | 723 | 87,1 | 95,0 | 102.0 |
| 4 | 24,4 | 35,0 | 67,0 | 733 | 873 | 96,1 | 101,1 |
| 5 | 24,0 | 34,6 | 67,0 | 75,0 | 88.9 | 98,4 | 103,8 |
| 6 | 23,3 | 33,0 | 633 | 73,7 | 89.5 | 983 | 103,8 |
| Средна стойност | 23,4S | 33,81 | 64,93 | 73,16 | 87,40 | 95,81 | 101.65 |
| Стандартно оптнаим | 0,77 | 1,00 | 136 | 136 | 1.70 | 2,46 | 1.91 |
| Отноагтелно стандартно оталмение | 328 | 0,99 | 236 | 1.72 | 1.94 | 237 | 1,88 |
| Доверителен интервал | 0,81 | 1,05 | 1.74 | 132 | 1.78 | 238 | 2.01 |
Пример 7.
Резултатите от изследванията за стабилност на лекарствения препарат с изменено освобождаване, съдържащ 300 mg трамадол хидрохлорид, получен съгласно пример 1,3 и 5, са представени в таблици 4,5 и 6. Изследванията показват, че не се променят нормите на изпитваните показатели и профила на разтваряне in vitro на лекарственото вещество в продължение на 36 месеца, като степента на разтваряне остава същата в предложените граници на всеки интервал (таблици 4, 5 и 6).
m
O *
66008 Bl
| r l θ • » s O x y CM | Отговаря | не се открива 0,02 0,05 0,07 | ·· · ·· ♦♦ • а ·· · · · · «*в*см <м ю»ь-»а> τ- VI юло ь- eo ar·· | |
| O 0 £ o J M- s H Ω N g N МГ“ | Отговаря | не се открива 0,01 0,03 0,04 | а ® ο ο <o ю ю Ο CO f N ю s ш ·- см ю ю s co а | 308,0 |
| 90 дни/40 °C 1 година | Отговаря j | не се открива 0,01 0,04 0,05 | * а co o co o a'co’n n co ь а T- NIOObOOa | 307,8 |
| Начален анализ | Отговаря | не се открива 0,01 0,04 0,05 | n co t ю n m © a’© ri n© ю a τ- cm io© ьюа | 308,3 |
| Норми | Бели, кръгли, двойноизпъкнали филмтаблетки с диаметър 13 mm | не повече от 0,2 не повече от 0,3 не повече от 0,2 не повече от 0,5 | - след 1 час: 15-35 - след 2 часа: 20-45 - след 6 часа: 35-70 - след 8 часа: 55-80 - след 12 часа: 85-90 - след 18 часа: 75-95 - след 24 часа: не по- малко от 90 | 300 mg ± 5 % (285,0-315,0) |
| Показатели | Външен вид | Съдържание на сродни ВЕЩЕСТВА, % - ПРИМЕС Е -ПРИМЕСА - ВСЕКИ ДРУГ ПРИМЕС -СУМАРНО | СТЕПЕН НА РАЗТВАРЯНЕ НА ТРАМАДОЛ ХИДРОХЛОРИД, % ОТ ОБЯВЕНОТО СЪДЪРЖАНИЕ | Съдържание на трамадол хидрохлорид в 1 таблетка, mg |
66008 В1
Резултати от изследванията за стабилност на предложения лекарствен препарат с изменено освобождаване, съдържащ 300 mg трамадол хидрохлорид съгласно пример 3 Условия на наблюдение: в термостат при температура (40 ± 2) °C и (75 ± 5) % ОВ
Опаковка: блистери от ПВХфолио/алуминиево фолио
| е & О ? ° X S О X 2 х н θ н Ci | Отговаря | не се открива 0,02 0,04 0,05 | 88-8Я-83-Й· . | |
| Ο β X ο £ V χ U co | Отговаря | не се открива 0,02 0,03 0,05 | СО О СЧ © Т- f *4 co чг © ю а» сч § СЧП ® N Ο О) ° | 303,9 |
| 90 дни/40 °C 1 година | Отговаря | не се открива 0,01 0,04 0,05 | т- со о а» о» а» *4 aasisss | 304,1 |
| Начален анализ | Отговаря | не се открива 0,01 0,03 0,04 | s> п О CO b· CO ’Ί 838E838 | 303,4 |
| Норми | Бели, кръгли, двойноизпъкнали филмтаблетки с диаметър 13 mm | не повече от 0,2 не повече от 0,3 не повече от 0,2 не повече от 0,5 | !?3S888 έ8 to o ю ю ю ю е t N И Ю © N х О Т- <4 Ю СО СЧ СО ’С ΙίΙίίί! 1 1 1 1 1 1 1 | 300 mg ± 5 % (285,0-315,0) |
| Показатели | Външен вид | Съдържание на сродни вещества, % - ПРИМЕС Е - ПРИМЕС А - ВСЕКИ ДРУГ примес “СУМАРНО | Степен на разтваряне на ТРАМАДОЛ ХИДРОХЛОРИД, % ОТ ОБЯВЕНОТО СЪДЪРЖАНИЕ | Съдържание на трамадол хидрохлорид в 1 таблетка, mg |
66008 В1
Резултати от изследванията за стабилност на предложения лекарствен препарат с изменено освобождаване, съдържащ 300 mg трамадол хидрохлорид съгласно пример 5 Условия на наблюдение: в термостат при температура (40 ± 2) °C и (75 ± 5) % ОВ
Опаковка: блисгери от ПВХфолио/апуминиево фолио
| мг 270 дни/40 °C = 3 години | Отговаря | не се открива 0,03 0,05 0,06 | •е е ее ·· е е ее a м « т-<О «ч ао <р ” · «* · * · « е»· · <п<о < сч ю | • е **> ι е ?-!· |
| 180 дни/40 °C 2 години | Отговаря | не се открива 0,01 0,05 0,06 | ю е о» е» <о СМ см co S' to c£ θ | 305,2 1................................................................................................................................................................................................................................................................................................. |
| 90 дни/40 °C = 1 година | Отговаря | не се открива 0,02 0,04 0,06 | <O CM Ю CO CD 09 CM N CO CO CD 5 Й CM « CD K CO O) ° | 305,3 |
| т 1 | Отговаря | не се открива 0,01 0,04 0,05 | юю a n v® ®. η η < η S ιό Σ CM to ю Г- co 6» ° | 305,1 |
| о X | Бели, кръгли, двойноизпъкнали филмтаблетки с диаметър 13 mm | не повече от 0,2 не повече от 0,3 не повече от 0,2 не повече от 0,5 | -след 1 час: 15-35 - след 2 часа: 20-45 - след 6 часа: 35-70 - след 8 часа: 55-80 - след 12 часа: 65-90 - след 18 часа: 75-85 - след 24 часа: не по- малко от 90 | 300 mg ± 5 % (285,0-315,0) |
| Показатели | Външен вид | Съдържание на сродни ВЕЩЕСТВА, % - ПРИМЕС Е - ПРИМЕС А - ВСЕКИ ДРУГ ПРИМЕС -СУМАРНО | Степен на разтваряне на ТРАМАДОЛ ХИДРОХЛОРИД, % ОТ обявеното съдържание | Съдържание на трамадол хидрохлорид в 1 таблетка, mg |
66008 Bl
Пример 8
Резултати от сравнителна бионаличност на лекарствен препарат с изменено освобождаване, съдържащ 300 mg трамадол хидрохлорид по предложения състав съгласно пример 1, означен като Test и избрания сравнителен образец, означен като Reference (таблица 7 и фигури 1 и 2).
Таблица 7
| ТЕ8Т(П“12) | |||||
| Variable | geom.meen | ari№m.mean | SD | range | metfian |
| AUCO4ast1 [пдПйпЦ | 3778.67 | 3987.26 | 15439.56 | 2411.66-8133.92 | 3439.36 |
| Cmax1 [пдйллЦ | 230.34 | 235.60 | 54.03 | 171.85-347.09 | 225.70 |
| Traxfh] | - | 4.83 | 1.11 | 4.00-8.00 | 5.00 |
| REFERENCE (ηΜ2) | |||||
| **—*— ютт | деот. meen | ari№m.mean | SD | range | median |
| AUCfMast1 [п0*МпЦ | 3476.56 | 3741.25 | 16829.39 | 1838.13 - 8339.66 | 3282.06 |
| Cmax1 [ngftmL] | 291.73 | 298.31 | 67.71 | 203.07-442.15 | 285.43 |
| Tmax pi] | - | 4.83 | 0.39 | 4.00-5.00 | 5.00 |
Сравнителната оценка на резу фармакокинетичните изследвания при диириволци показва, че средните стойности на фармакокинетичните параметри -AUC^ [ng.h/ml], С№ [ng/ ml] и tmax [h], които са главна характеристика за степента и скоростта на резорбцията на лекарственото вещество по предложения състав съгласно пример 1, означен като Test имат по-добри стойности в сравнение с избрания образец (Reference), което е гаранция, че е създаден високоефективен препарат с по-добър терапевтичен ефект.
Claims (3)
1. Лекарствен препарат с изменено освобождаване, съдържащ трамадол хидрохлорид и помощни вещества калциев хидроген фосфат, колоиден силициев диоксид и магнези- 4θ ев стеарат, характеризиращ се с това, че са в тегловно съотношение от 2:1 до 1:1 и имат следните количествени съотношения: трамадол хидрохлорид от 200 до 600 mg, микрокристална целулоза от 15 до 100 mg, калциев хидроген фосфат без- 45 воден от 10-8 mg, хидроксипропилметилцелулоза К15М от 100 до 400 mg, коповидон от 10 до
25 mg, магнезиев стеарат от 1 до 10 mg и колоидален силициев диоксид от 0,5 до 5 mg, при което 10 % от количеството на трамадол хидрохлорид е формирано като “стартова доза”.
2. Лекарствен препарат съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че в качеството на структурообразувател се използва целулозен полимер и по-специално - хидроксипропилметилцелулоза тип 2208 бързи хидратиращ / К/ със съдържание на метоксил групи от 19 до 24 % и хидроксипропоксил групи от 7 до 12 % и вискозитет на 2%-ен воден разтвор от 11250 до 21000 cP при 20°С.
3. Лекарствен препарат съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че в качеството на свързващо вещество за гранулиране на трамадол хидрохлорид, калциев хидроген фосфат и хидроксипропилметилцелулоза К15М се използва коповидон, представляващ кополимер винилпиролидон - винилацетат /6:4/ с К-стойност от 26 до 34, насипна плътност от 0,24 до 0,28 g/ ml и вискозитет на 1 % воден разтвор от 1,18 до 1,31 mPas, при 25 °C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BG109034A BG66008B1 (bg) | 2005-02-01 | 2005-02-01 | Лекарствен препарат с изменено освобождаване |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BG109034A BG66008B1 (bg) | 2005-02-01 | 2005-02-01 | Лекарствен препарат с изменено освобождаване |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG109034A BG109034A (bg) | 2006-08-31 |
| BG66008B1 true BG66008B1 (bg) | 2010-10-29 |
Family
ID=37022802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG109034A BG66008B1 (bg) | 2005-02-01 | 2005-02-01 | Лекарствен препарат с изменено освобождаване |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| BG (1) | BG66008B1 (bg) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US632027A (en) * | 1898-04-01 | 1899-08-29 | James O Smith | Projectile. |
| EP0103158A1 (de) * | 1982-08-18 | 1984-03-21 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue Thieno-thiazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| EP0624366A1 (en) * | 1993-05-10 | 1994-11-17 | Euroceltique S.A. | Controlled release formulation containing tramadol |
| DE4315525A1 (de) * | 1993-05-10 | 1994-11-17 | Euro Celtique Sa | Pharmazeutische Zusammensetzung |
| EP0914823A1 (de) * | 1997-11-06 | 1999-05-12 | Lannacher Heilmittel Ges.m.b.H. | Orale Retard-Präparation enthaltend Tramadol sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
2005
- 2005-02-01 BG BG109034A patent/BG66008B1/bg unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US632027A (en) * | 1898-04-01 | 1899-08-29 | James O Smith | Projectile. |
| EP0103158A1 (de) * | 1982-08-18 | 1984-03-21 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue Thieno-thiazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| EP0624366A1 (en) * | 1993-05-10 | 1994-11-17 | Euroceltique S.A. | Controlled release formulation containing tramadol |
| DE4315525A1 (de) * | 1993-05-10 | 1994-11-17 | Euro Celtique Sa | Pharmazeutische Zusammensetzung |
| EP0914823A1 (de) * | 1997-11-06 | 1999-05-12 | Lannacher Heilmittel Ges.m.b.H. | Orale Retard-Präparation enthaltend Tramadol sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG109034A (bg) | 2006-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI113336B (fi) | Menetelmä tramadolisuolaa sisältävän lääkeaineen valmistamiseksi, jolla on viivästynyt vaikuttavan aineen vapautuminen | |
| ES2298401T3 (es) | Dispersiones solidas de liberacion controlada de carvedilol. | |
| US9694080B2 (en) | Polymer release system | |
| RU2428178C2 (ru) | Сахарные покрытия и способы их применения | |
| JP5777170B2 (ja) | 速溶性固体剤形 | |
| FI86146C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett farmaceutiskt preparat med foerdroejd utloesning av ett aktiva aemnet och i preparatet anvaendbar baerare. | |
| EP2726064B1 (en) | Controlled release oral dosage form comprising oxycodone | |
| JP2005506367A (ja) | 有効物質を徐放する３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール含有医薬 | |
| US20060121113A1 (en) | Pharmaceutical composition containing 6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexane-1,3-diol with delayed active ingredient release | |
| MX2010008861A (es) | Tableta oral de liberacion controlada con efecto de liberacion masiva reducido. | |
| US20110165236A1 (en) | Controlled release hydrogel formulation | |
| CN107669649A (zh) | 固体剂型 | |
| KR20120055313A (ko) | 레베티라세탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 용출 안정성이 개선된 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법 | |
| US20080075785A1 (en) | Controlled release hydrogel formulation | |
| US8105627B2 (en) | Extended release venlafaxine tablet formulation | |
| US9849097B2 (en) | Dosage forms containing terbutaline sulphate | |
| RU2411035C2 (ru) | Лекарственная форма с модифицированным высвобождением 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината | |
| BG66008B1 (bg) | Лекарствен препарат с изменено освобождаване | |
| WO2021209471A1 (en) | Ulipristal acetate otf | |
| US7410965B2 (en) | Delayed release pharmaceutical composition containing 1-dimethyl-amino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-pentan-3-ol | |
| AU2003285739B2 (en) | Extended release venlafaxine tablet formulation | |
| AU2013260734B2 (en) | Solid Dosage Form | |
| IL159780A (en) | Venlfaxine tablet for prolonged release | |
| HU230983B1 (hu) | Módosított hatóanyag-leadású gyógyszerkészítmény | |
| WO2006136927A1 (en) | Extended release formulations comprising venlafaxine |