AT3413U2 - Arzneimittel mit kontrollierter freisetzung von tramadol - Google Patents

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AT3413U2
AT3413U2 AT0081699U AT81699U AT3413U2 AT 3413 U2 AT3413 U2 AT 3413U2 AT 0081699 U AT0081699 U AT 0081699U AT 81699 U AT81699 U AT 81699U AT 3413 U2 AT3413 U2 AT 3413U2
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Abstract

Die Erfindung betrifft eine orale Präparation mit kontrollierter Freisetzung von Tramadol oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wirksam für die Behandlung von mäßigen bis starken Schmerzen für 12 Stunden oder mehr, und ist dadurch gekennzeichnet, dass (A) der Wirkstoff eingebettet ist in eine Matrix zur kontrollierten Freisetzung, die eine oder mehrere Substanzen beinhaltet, ausgewählt aus (a) verdaubaren C`8 -C`50 substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Fettsäuren, Fettalkoholen, Glycerinestern von Fettsäuren, Mineral- oder Pflanzen-Ölen oder -Wachsen und (b) Polyalkylglykolen oder (B) den Wirkstoff in multipartikularer Form enthält, wobei die Matrix einhydrophobes, schmelzbares Träger- oder Verdünnungs- bzw. Streckmittel jeweils mit einem Schmelzpunkt von 35 bis 140o C aufweist oder eine Tablette durch Pressen der multipartikularen Form erstellt wird oder(C) der Wirkstoff eingebettet ist in eine übliche Freisetzungsmatrix in Form eines Sphäroids, des weiteren ein Mittel zur Unterstützung des Sphäroidisierungsprozesses oder Dragierungsprozesses, wobei das Sphäroid oder Dragee eine Ummantelung zur kontrollierten Freisetzung aus wasserunlöslichen Wachsen, wasserunlöslichen Polymethacrylaten und wasserunlöslichen Cellulosen aufweist.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung bezieht sich auf ein Arzneimittel bzw. Präparat mit kontrollierter Freisetzung zur oralen Verabreichung sowie auf Verfahren zu seiner Herstellung und auf seine medizinische Anwendung. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Präparat mit kontrollierter Freisetzung, das Tramadol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält. 



   Tramadol, mit der chemischen Bezeichnung ()-Trans-2-[(dimethylamino)methyl]-1- (3-methoxyphenyl)cyclohexanol, ist ein oral aktives opioides Analgetikum. Präparate mit herkömmlicher Freisetzung in Form von Kapseln, Tropfen und Zäpfchen, die Tramadol oder insbesondere dessen Hydrochlorid-Salz enthalten, sind seit vielen Jahren für die Behandlung von mittleren bis starken Schmerzen im Handel erhältlich. Derartige Präparate bieten jedoch keine kontrollierte Freisetzung von Tramadol. Ausserdem sind trotz der seit langem gebräuchlichen Anwendung von Tramadol bisher in der Literatur noch keine Tramadol als wirksamen Bestandteil enthaltenden Präparate mit kontrollierter Freisetzung zur oralen Verabreichung beschrieben worden. 



   Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein orales Tramadolpräparat mit kontrollierter Freisetzung zu schaffen, das sich für eine mindestens zwölfstündliche (z. B. vierundzwangstündliche) Verabreichung zur Schmerzbehandlung eignet. 



   Die vorliegende Erfindung schafft daher ein Präparat mit kontrollierter Freisetzung zur oralen Verabreichung, das Tramadol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält. 



   Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze von Tramadol zur erfindungsgemässen Verwendung sind die dem Fachmann bekannten Salze, wie z. B. pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze. Das Hydrochlorid wird besonders bevorzugt. 



   Das erfindungsgemässe Präparat mit kontrollierter Freisetzung ist ein Präparat, das im Verlauf einer längeren Zeitspanne eine langsame Freisetzung eines Arzneimittels zustande bringt, wodurch die Wirkungsdauer des Arzneimittels über die durch herkömmliche Abgabe erreichte Dauer hinaus verlängert wird. Ein solches Präparat hält vorzugsweise die Konzentration eines Arzneimittels im Blut mindestens 12 Stunden lang innerhalb des therapeutischen Bereichs. 



   Die Erfinder haben gefunden, dass, um eine kontrollierte Freisetzung von Tramadol über einen Zeitraum von mindestens 12 Stunden nach oraler Verabreichung zu gewährleisten, die in-vitro-Freisetzungsrate, vorzugsweise der folgenden Prozentrate an freigesetztemTramadol, entspricht : 

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 Tabelle 1:

   
 EMI2.1 
 
<tb> Zeit <SEP> (h) <SEP> % <SEP> freigesetzt
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<tb> 1 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 50
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<tb> 2 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 75
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<tb> 4 <SEP> 3 <SEP> - <SEP> 95
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<tb> 8 <SEP> 10-100
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<tb> 12 <SEP> 20-100
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<tb> 16 <SEP> 30-100
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<tb> 24 <SEP> 50-100
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<tb> 36 <SEP> > <SEP> 80
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Eine weitere bevorzugte Präparation, insbesondere geeignet für eine zweimal täglich erfolgende Dosierung, hat eine in-vitro-Freisetzungsrate, die der folgenden Prozentrate an freigesetztem Tramadol entspricht :

   
Tabelle 2 
 EMI2.2 
 
<tb> Zeit <SEP> (h) <SEP> % <SEP> freigesetzt
<tb> 
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<tb> 1 <SEP> 20 <SEP> - <SEP> 50
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<tb> 2 <SEP> 40 <SEP> - <SEP> 75
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<tb> 4 <SEP> 60 <SEP> - <SEP> 95
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<tb> 8 <SEP> 80-100
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<tb> 12 <SEP> 90-100
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Eine weitere bevorzugte Präparation, insbesondere geeignet für eine einmal täglich erfolgende Dosierung, hat eine in-vitro-Freisetzungsrate, die der folgenden Prozentrate an freigesetztem Tramadol entspricht:

   
Tabelle 3 
 EMI2.3 
 
<tb> Zeit <SEP> (h) <SEP> % <SEP> freigesetzt
<tb> 
<tb> 
<tb> 1 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 50
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<tb> 2 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 75
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<tb> 4 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 95
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<tb> 8 <SEP> 35-100
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<tb> 12 <SEP> 55-100
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<tb> 16 <SEP> 70-100
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<tb> 24 <SEP> > <SEP> 90
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 <Desc/Clms Page number 3> 

 
Eine weitere bevorzugte Präparation, die sich in Übereinstimmung mit der Erfindung auch insbesondere für eine einmal täglich erfolgende Dosierung eignet, hat eine in-vitroFreisetzungsrate, die der folgenden Prozentrate an freigesetztem Tramadol entspncht:

   
Tabelle 4 
 EMI3.1 
 
<tb> Zeit <SEP> (h) <SEP> % <SEP> freigesetzt
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 1 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 30
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<tb> 2 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 40
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<tb> 4 <SEP> 3 <SEP> - <SEP> 55
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<tb> 8 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 65
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<tb> 12 <SEP> 20 <SEP> - <SEP> 75
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<tb> 16 <SEP> 30 <SEP> - <SEP> 88
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<tb> 24 <SEP> 50-100
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<tb> 
<tb> 36 <SEP> > <SEP> 80
<tb> 
 
Besonders vorteilhaft hat eine Präparation für eine einmal täglich erfolgende Dosierung eine in-vitro-Freisetzungsrate, die im wesentlichen wie folgt ist : 
Tabelle 5 :

   
 EMI3.2 
 
<tb> Zeit <SEP> (h) <SEP> % <SEP> Tramadol <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> freigesetzt
<tb> 
<tb> 
<tb> 1 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 30
<tb> 
<tb> 2 <SEP> 17 <SEP> - <SEP> 37
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<tb> 
<tb> 
<tb> 4 <SEP> 27 <SEP> - <SEP> 47
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<tb> 
<tb> 
<tb> 8 <SEP> 40 <SEP> - <SEP> 60
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<tb> 
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<tb> 12 <SEP> 49- <SEP> 69
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<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 16 <SEP> 57 <SEP> - <SEP> 77
<tb> 
 
Eine weitere bevorzugte Auflösungsgeschwindigkeit in vitro nach der Freisetzung des erfindungsgemässen Präparates mit kontrollierter Freisetzung zur täglich zweimaligen Verabreichung liegt zwischen 5 und 50 Gew. -% freigesetzten Tramadols nach 1 Stunde, zwischen 10 und 75 Gew. -% freigesetztem Tramadols nach 2 Stunden, zwischen 20 und 95 Gew. -% freigesetzten Tramadols nach 4 Stunden, zwischen 40 und 100 Gew.-% freigesetzten Tramadols nach 8 Stunden, bei mehr als 50 Gew.

   -% freigesetzten Tramadols nach 12 Stunden, mehr als 70 Gew.-% freigesetzten Tramadols nach 18 Stunden und mehr als 80 Gew. -% freigesetzten Tramadols nach 24 Stunden. 



   Ferner bevorzugt man im Falle eines Präparates mit kontrollierter Freisetzung zur täglich zweimaligen Verabreichung, dass im Anschluss an die orale Verabreichung nach 

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 8 Stunden 70 bis 95 Gew.-% Tramadol, nach 10 Stunden 77 bis 97 Gew.-% Tramadol und nach 12 Stunden 80 bis 100 Gew.-% Tramadol in vivo absorbiert sind. 



   Eine zur täglich zweimaligen Dosierung geeignete erfindungsgemässe Formulierung kann ein   t-Wert   von 1,5 bis 8 Stunden, vorzugsweise von 2 bis 7 Stunden, und einen   Wso-Wert   im Bereich von 7 bis 16 Stunden aufweisen. 



   Eine zur täglich einmaligen Dosierung geeignete erfindungsgemässe Formulierung kann einen   t-Wert   im Bereich von 3 bis 6 Stunden, vorzugsweise 4 bis 5 Stunden, und einen   W-Wert   im Bereich von 10 bis 33 Stunden aufweisen. 



   Der Wso-Parameter definiert die Breite des Plasmaprofils bei 50 % Cmax d. h. die Zeitspanne, in der Plasmakonzentrationen grösser oder gleich 50 % der Spitzenkonzentration sind. Der Parameter wird durch lineare Interpolation der beabachteten Daten bestimmt und stellt die Zeitdifferenz zwischen dem ersten (oder einzigen) Schnittpunkt bei ansteigender Kurve und dem letzten (oder einzigen) Schnittpunkt bei abfallender Kurve im Plasmaprofil dar. 



   Die hier erwähnten in-vitro-Freisetzungsgeschwindigkeiten sind, wenn nicht anders angegeben, die Werte, die man durch Messung unter Anwendung der Ph. Eur. Paddle Method bei 100 U/min in 900 ml 0,1 N Salzsäure bei 37 C und mit UV-Nachweis bei 270 nm erhält. 



   Das erfindungsgemässe Präparat mit kontrollierter Freisetzung enthält vorzugsweise eine analgetisch wirksame Menge Tramadol oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, zweckmässigerweise im Bereich von 50 bis 800 mg, insbesondere 100, 200, 300, 400 bis 600 mg (berechnet als Tramadol-Hydrochlorid) pro Dosierungseinheit. 



   Das erfindungsgemässe Präparat mit kontrollierter Freisetzung kann z.B. in Form von Körnchen, Kügelchen, Pellets, Teilchenmengen, Kapseln, Tabletten, Kissen, Suspensionen mit kontrollierter Freisetzung oder in irgendeiner anderen geeigneten Dosierungsform, die solche Körnchen, Kügelchen, Pellets oder Teilchenmenge einschliesst, verabreicht werden. 

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   Der Wirkstoff in dem erfindungsgemässen Präparat kann geeigneterweise in eine Matrix eingelagert werden. Dabei kann es sich um irgendeine Matrix handeln, die eine kontrollierte Freisetzung von Tramadol uber eine Zeitspanne von zwölf Stunden ermöglicht und vorzugsweise   in-vitro-   Auflösungsraten und   in-vivo-Absorptionsraten   von Tramadol innerhalb der oben angegebenen Bereiche liefert. Die Matrix ist vorzugsweise eine Matrix mit kontrollierter Freisetzung. Als Alternative können Matrizen mit normaler Freisetzung verwendet werden, die eine Beschichtung aufweisen. welche für die kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs sorgt. 



   Geeignete Materialien für die Einlagerung in eine Matrix mit kontrollierter Freisetzung sind unter anderen: (a) Hydrophile oder hydrophobe Polymere , wie z.   B.     Pflanzengummis.   



  Celluloseether. Acrylharze und aus Protein abgeleitete Materialien. Von 
 EMI5.1 
 bevorzugt . Das Präparat kann zweckmässigerweise 1 Gew % bis80   Gew.-X   eines oder mehrerer hydrophiler oder hydrophober Polymere enthalten. 



   (b) Verdauliche, langkettige (C6- C50 insbesondere C12-C40). substituierte oder nichtsubstituierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. 



  Fettsäuren, Fettalkohole.   Glycerylester   von Fettsäuren. Mineral- und Pflanzenöle und -wachse. Bevorzugt werden Kohlenwasserstoffe mit einem Schmelzpunkt zwischen 25 und 90 C Von diesen langkettigen Kohlenwasser- stoffmaterialier werden (aliphatische) Fettalkohole bevorzugt. Das Präparat kann zweckmässigerweise bis zu 60 Gew   -%   mindestens eines   verdauliche''.   langkettigen   Kohlenwasserstoffs   enthalten. 



   (c) polyalkylengylcole Das Präparat kann geeigneterweise bis Zu 60   Gew.-X   eines oder mehrerer PolyalKylenglycole enthalten. 



   Eine besonders geeignete Matrix mit kontrollierter Freisetzung weist eine oder mehrere Alkylcellulosen und einen oder mehrere aliphatische   C12-C36-Alkohole   auf. Die Alkylcellulose ist vorzugsweise eine C1-C6 Alkylcellulose. insbesondere Ethylcellulose. Das erfindungsgemasse Prapara: mit kontrollierter Freisetzung enthält vorzugsweise 1 bis 20 Gew - % insbesondere 2 bis 15 Gew.-% einer oder mehrerer Alkylcellulosen 
Der aliphatische Alkohol kann zweckmässigerweise Laurylalkohol. 



  Myristylalkohol oder Stearylalkohol sein, ist aber vorzugsweise Cetylalkohol oder noch besser   Cetostearylalkohol.   Das Präparat mit kontrollierter Freisetzung enthält geeigneterweise 5 bis 30 Gew % aliphatischen Alkohol, insbesondere 10 bis 25   Gew. -%   aliphatischen Alkohol. 

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   Wahlweise kann die Matrix mit kontrollierter Freisetzung auch andere pharmazeutisch annehmbare Bestandteile enthalten, die in der Pharmazie   gebräuchl i ch   sind. wie z   B .   Verdünnungsmittel, Schmiermittel. Bindemittel. 
 EMI6.1 
 Substanzen. pH-Reguliermittel.   Antinaftmittel   und Gleitmittel. z. 8. 



  Dibutylsebacat, Ammoniumhydroxid, Oleinsäure und kolloidales Siliciumdioxid. 



   Das erfindungsgemässe Präparat mit kontrollierter Freisetzung kann   zweckmassigerweise   befilmt werden, wobei irgendein in der Pharmazie gebrauchliches Befilmungsmaterial verwendet wird. Vorzugsweise wird ein wässriger Filmüberzug verwendet. 



   Als Alternative kann das erfindungsgemässe Präparat mit kontrollierter Freisetzung eine Matrix mit normaler Freisetzung aufweisen, die mit einem Überzug mit kontrollierter Freisetzurg versehen ist Vorzugsweise weist das Präparat befllmet Kügelchen auf. die den Wirkstoff und ein kugelbildendes Mittel enthalten. 



   Das kugelbildende Mittel kann irgendein geeignetes. pharmazeutisch annehmbares Material sein, das zusammen mit dem Wirkstoff zu Kügelchen geformt werden kann. Ein bevorzugtes kugelbildendes Mittel ist mikrokristalline Cellulose. Als geeignete mikrokristalline Cellulose kann z. B. Avicel PH 101 oder Avicel PH 102   (Warenzeichen.   FMC Corporation) verwendet werden. 



   Wahlweise können die kugelchen andere, in der Pharmazie gebrauchliche, pharmazeutisch annehmbare Bestandteile enthalten, wie z B. 



  Bindemittel. Füllstoffe und   Färbemittel.   Geeignete Bindemittel sind unter 
 EMI6.2 
 z. B. Hydroxypropylcellulose, oder wasserunlösliche Polymere (die ausserdem kontrollierte Freisetzungseigenschaften beitragen können). wie z. B. 



  Acrylpolymere. oder Copolymere. beispielsweise Ethylcellulose. Zu den geeigneten Füllstoffen gehört Lactose. 



   Die Kügelchen werden mit einem Material beschichtet, das die Freisetzung des Wirkstoffs mit kontrollierter Geschwindigkeit in einem wässrigen Medium gestattet. Geeignete   Beschichtungsmaterialien   mit kontrollierter Freisetzung sind unter anderen wasserunlösliche Wachse und Polymere. wie z. B. Polymethacrylate (beispielsweise Eudragit-Polymere (Warenzeichen)) oder wasserunlösliche Cellulosen, insbesondere Ethylcellulose. Wahlweise können wasserlösliche Polymere beigemengt werden. 

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 wie z. B. Polyvinylpyrrolidon, oder wasserlösliche Cellulosen, wie z. B. 



  Hydroxypropylmethylcellulose oder   Hydroxypropylcellulose.   Wahlweise konnen weitere wasserlösliche Mittel zugesetzt werden, wie z. B. Polysorbat 80 
Als Alternative kann das Arzneimittel als Uberzug auf inerte ungleichartige Kügelchen aufgebracht werden, und die mit dem Arznelmentel überzogenen Kügelchen können mit einem Material beschichtet werden, das eine Kontrolle der Freisetzung des Wirkstoffs in das wassrige Medium gestattet 
In einer weiteren Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemässen Präparats mit kontrollierter Freisetzung, bei dem Tramadol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon einer Matrix mit kontrollierter Freisetzung beigemengt   wird,   zum Beispiel durch:

   (a) Granulieren eines Gemischs aus Tramadol oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einer oder mehreren Alkylcellulosen; (b) Mischen der alkylcellulosehaltigen Körnchen mit einem oder mehreren aliphatischen C12-36 -Aklohilen und wahlweise (C) Formen und Pressen der Körnchen und auf Wunsch Befilmen. oder (d) Granulieren eines Gemischs aus Tramadol oder einem   pharmazeutiscr   annehmbaren Salz davon, Lactose und einer oder mehreren 
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 wahlweise (e) Formen und Pressen der Kornchen und auf Wunsch Befilmen. 



   Das erfindungsgemässe Präparat mit kontrollierter Freisetzung kann auch in Form von befilmten Kügelchen durch die folgenden Schritte hergestellt werden: (a) Granulieren des Gemischs aus Tramadol oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einem kugel bildenden Mittel: (b) Extrudieren des granulierten Gemischs zu einem Extrudat: (c) Formen des Extrudats zu Kügelchen: und (d) Beschichten der Kügelchen mit einem Filmüberzug. 



   Eine bevorzugte erfindungsgemasse Einheitsdosierungsform weist eine Kapsel auf, die mit Teilchen mit kontrollierter Freisetzung gefüllt ist, welche im wesentlichen den Wirkstoff, einen hydrophoben schmelzbaren Trager 

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 oder ein Verdunnungsmittel und wahlweise einen hydrophilen Freisetzungsmodifikator aufweisen. Im einzelnen werden die Teilchen mit kontrollierter Freisetzung vorzugsweise nach einem Verfahren hergestellt, welches die Bildung eines Gemischs aus einem trockenen Wirkstoff und schmelzbaren 
 EMI8.1 
 mechanischer Verarbeitung des Gemischs in einem   Schnell im scher   mit einer Energieaufnahme, die zum Schmelzen oder Erweichen des schmelzbaren Materials ausreicht, wodurch dieses mit dem Wirkstoff Teilchen bildet.

   Die entstehenden Teilchen werden nach dem Abkühlen auf geei gnete Wei se gesiebt. um Teilchen mit einem Korngrössenbereich von 0.1 bis 3.0 mm, vorzugsweise von 0.25 bis 2,0 mm zu ergeben. Weiter unten wird ein erfindungsgemässes Beispiel beschrieben, das sich für die industrielle Produktion von Dosierungseinheiten eignet. 



   Bei der Anwendung eines solchen Verarbeitungsverfahrens hat sich gezeigt, dass die zu verarbeitende Zusammensetzung, um die gewünschten   Freisetzungskennwerte   (sowohl in vivo als auch in vitro, wie oben erörtert) besonders mühelos zu erreichen, zwei wesentliche Bestandteile aufweisen sollte, nämlich: (a) Tramadol oder ein Salz davon :   (b) einen hydrophoben schmelzbaren Trager oder ein   Verdunnungsmittel; wahlweise zusammen mit (c) eine Komponente zur Freisetzungskontrolle. die ein wasserlösliches schmelzbares Material oder ein aus Feststoffteilchen bestehendes lösliches oder unlösliches, organisches oder anorganisches Material aufweist. 



   Wir haben festgestellt. dass der Gesamtanteil des Tramadols oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in der Zusammensetzung innerhalb weiter Grenzen variieren kann. z. B. von 10 bis 90   Gew.-%.   



   Die hydrophobe schmelzbare Komponente (b) sollte ein hydrophobes Material sein, wie z. B.   ei n     natürl i ches   oder synthetisches Wachs oder C1 z. B. gehärtetes Pflanzenöl, gehärtetes Ricinusöl, mikrokristallines Wachs. 



  Bienenwachs. Carnaubawachs oder Glycerylmonostearat. und hat geeigneterweise einen Schmelzpunkt von 35 bis 140 C vorzugsweise von 45 bis   110 C.   



   Die freisetzungsmodifizierende Komponente (c) ist bei Verwendung eines wasserlöslichen schmelzbaren Materials zweckmässigerweise ein Polyethylenglycol und bei Verwendung eines teilchenförmigen Materials 

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 zweckmässigerweise ein pharmazeutisch annehmbares Material, wie etwa Dicalciumphosphat oder Lactose. 



   Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer erfindungs- gemässen Formulierung weist auf: (a) mechanische Verarbeitung eines Gemischs aus Tramadol oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz in Teilchenform und einem teilchenförmigen hydrophoben schmelzbaren Träger oder Verdünnungsmittel mit einem Schmelzpunkt von 35 bis 140 C und wahlweise einer Freisetzungskontrollkomponente, die ein wasserlösliches schmelzbares Material aufweist, oder einem teilchenförmigen, löslichen oder unlöslichen organischen oder anorganischen Material in einem Schnellmischer mit einer Geschwindigkeit und einer Energieaufnahme, die das Schmelzen oder Erweichen des Trägers oder Verdünnungsmittels zulässt, wodurch dieses Agglomerate bildet-, (b) Zerkleinern der grösseren Agglomerate. um Keimkristalle für die kontrollierte Freisetzung zu erhalten;

   und (c) fortgesetzte mechanische Verarbeitung, wahlweise mit weiterer Zugabe eines geringen Anteils des Trägers oder Verdünnungsmittels: (d) Wahlweise ein- oder mehrmalige Wiederholung der Schritte (c) und möglicherweise   (b).   



   Dieses Verfahren kann eine hohe Ausbeute (über 80%) von Teilchen in einem gewünschten Grössenbereich und mit einer gewünschten Gleichmässigkeit der Freisetzungsgeschwindigkeit von Tramadol oder dessen Salz liefern. 



   Die entstehenden Teilchen können gesiebt werden, um etwaiges Grob- oder Feingut zu entfernen, und dann zu den gewünschten Dosierungseinheiten geformt werden, beispielsweise durch Einbetten in Hartgelatinekapseln. welche die gewünschte   Wirkstoffdosis   enthalten, oder durch Pressen zu Tabletten. 



   Bei diesem erfindungsgemässen Verfahren wird vorzugsweise das gesamte Tramadol oder dessen Salz im Schritt (a) zusammen mit einem Hauptteil des verwendeten hydrophoben schmelzbaren Freisetzungskontrollmaterials zugegeben. Der Anteil des im Schritt (a) zugegebenen schmelzbaren Freisetzungskontrollmaterials liegt vorzugsweise zwischen 10 und 90 Gew.-% des Gesamtanteils der im gesamten Herstellungsverlauf zugegebenen Bestandteile, noch besser zwischen 20 und 70 Gew.-%. 

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   Die Phase (a) des Verfahrens kann in herkömmlichen Schnellmischern mit einem Innenraum aus normalem rostfreiem Stahl ausgeführt werden. z. B in einem   Collette   Vactron 75 oder einem gleichwertigen Mischer. Das Gemisch wird verarbeitet. bis eine   Bettemperatur   von etwa 40 c oder daruber erreicht ist und das entstehende Gemisch eine bindige, kornige Struktur annimmt, mit Teilchengrössen von etwa 1 bis 3 mm bis zu feinkörnigem Pulver im Falle von nichtaggregiertem Ausgangsmaterial. Derartiges Material hat im Falle der weiter unten beschriebenen Ausführungsbeispiele das Aussehen von Agglomeraten. die nach Abkühlung unter 40 C strukturelle Integrität und Beständigkeit gegen Zerquetschen zwischen den Fingern aufweisen. In dieser Phase sind die Agglomerate von unregelmässiger Grösse.

   Form und unregelmässigem Aussehen 
Die Agglomerate lasst man vorzugsweise abkühlen Die bei der Abkühlung erreichte Temperatur ist nicht kritisch. und es kann   zweckmassigerweise   eine Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zu 37 C verwendet werden 
Die Agglomerate werden durch irgendwelche geeigneten Mittel zerkleinert, die zu grobkörnige Agglomerate zerkleinern und ein Gemisch aus Pulver und kleinen Teilchen mit einem Durchmesser von vorzugsweise weniger als 2 mm erzeugen Gegenwärtig wird die Klassierung vorzugsweise mit Hilfe eines Jackson Crockatt-Granulators mit geeignet bemessenem Maschensieb oder mit Hilfe eines Comil mit entsprechend bemessenem Klassiersieb ausgeführt. 



  Wir haben festgestellt, dass bei Verwendung einer zu kleinen Maschenweite in der obenerwähnten Vorrichtung die unter der Wi rkung des Flügelsoder des Impellers schmelzenden Agglomerate das Maschensieb verstopfen und einen weiteren Durchsatz des Gemischs verhindern, wodurch sich die Ausbeute verringert Eine Maschenweite von 12 hat sich als hinreichend erwiesen. 



   Das klassierte Materialwird wieder dem Schnellmischer zugeführt, uno die Verarbeitung wird fortgesetzt. Es besteht die Ansicht, dass dadurch die feineren Teilchen zu Teilchen eines einheitlichen Grossenbereichs verkittet werden. 



   In einer bevorzugten Form des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Verarbeitung des klassierten Materials so lange fortgesetzt. bis die verwendeten hydrophoben schmelzbaren Materialien sich zu erweichen   bezi ehungswei se   zu   schmel zen   beginnen, und dann wird wahlweise   zusä tzl i ches   hydrophobes schmelzbares Material zugesetzt Das Mischen wird fortgesetzt. bis sich das Gemisch in Teilchen des gewünschten, vorgegebenen Grössenbereichs umgewandelt hat. 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 



   Um eine gleichmässige Energieaufnahme der Bestandteile im   Schnellmischer   sicherzustellen, wird vorzugsweise zumindest ein Teil der Energie mittels Mikrowellenenergie zugefuhrt. 



   Energie kann auch durch andere Mittel abgegeben werden, wie z. B durch einen Heizmantel oder über den Impeller und die Zerkleinerungsflugel des Mischers. 



   Nach dem Formen der Teilchen werden diese abgekühlt, oder man lässt sie   abkühlen,   und dann können die   Teilchen   gesiebt werden, um etwaiges Grob- oder Feingut zu entfernen 
Die entstandenen Teilchen können zur erfindungsgemässen Herstellung von Dosierungseinheiten, beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln. auf an sich bekannte Weise verwendet werden. 



   Wir haben auch festgestellt, dass Teilchen, die Tramadol oder ein Salz davon enthalten und durch eine Schmelzverarbeitung hergestellt werden, wie in der Anmeldung PCT/SE93/00225 beschrieben, und das in unserer älteren. unveröffentlichten GB-A-9324045.5. eingereicht am 23. November 1993. beschriebene und beanspruchte Verfahren sowie das hier beschriebene Verfahren bei der Verarbeitung zur Tablettenform besonders gut verwendbar sind. 



   Wirhaben festgestellt, dass durch   geei gnete   Auswahl der Materialien. die beim Formen der Teilchen und beim Tablettieren verwendet werden, und der Anteile, in denen sie eingesetzt werden , eine   wei tgehende   Kontrolle der endgültigen Auflösungs- und Freisetzungsgeschwindigkeiten des Tramadols oder dessen Salzes aus den gepressten Tabletten ermöglicht wird 
Zum erfindungsgemässen Formen einer Tablette werden gewöhnlich den gemass der obigen Beschreibung hergestellten Teilchen Tablettiervehlkel oder -träger beigemischt, beispielsweise ein oder mehrere Standardtrager, wie z. B. Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Fliessmittel. 



  Aufschlussmittel, oberflächenaktive Substanzen oder wasserlösliche Polymermaterialien. 



   Geeignete Verdünnungsmittel sind beispielsweise mikrokristalline Cellulose. Lactose und Dicalciumphosphat. Geeignete Gleitmittel sind beispielsweise Magnesiumstearat und Natriumstearylfumarat. Geeignete Bindemittel sind beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose. 



  Polyvinylpyrrolidon und Methylcellulose. 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 



  Crospovidon und Croscarmalosenatrium. 



   Geeignete oberflächenaktive Substanzen sind Poloxamer   188@   Polysorbat 80 und Natriumlaurylsulfat. 



   Geeignete Fliessmittel sind Talkum und kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid. 



   Geeignete   wasserl ösl i che   Polymere   si nd   PEG mitMolekulargewichten im Bereich von 1000 bis 6000. 



   Zur erfindungsgemässen Herstellung von Tabletten können erfindungsgemäss produzierte Teilchen mit dem (den) gewünschten Träger(n), falls vorhanden, unter Anwendung herkömmlicher Verfahren vermischt oder vermengt werden. z. B. mit Hilfe eines Y-Kegel- oder   Bunkermlschers,   und das entstehende Gemisch kann unter Verwendung einer   Tablettierform   von geeigneter Grösse nach einem herkömmlichen Tablettierverfahren gepresst werden Tabletten können mit Hilfe herkömmlicher Tablettiermaschinen produziert werden und wurden in den weiter unten beschriebenen Ausfuhrungsbeispielen auf einer normalen F3 Manesty-Maschine mit 
 EMI12.2 
 



   Allgemein gesagt, stellen wir fest, dass selbst mit einem so leicht wasserlöslichen Wirkstoff wie Tramadol oder einem Salz davon Tabletten die durch Pressen nach Standardverfahren geformt werden, sehr niedrige   Freisetzungsgeschwindigkeiten   des Wirkstoffs ergeben, die beispielsweise einer Freisetzung im Verlauf einer Zeitspanne von mehr als 24 Stunden. sagen wir, von mehr als 36 Stunden entsprechen. Wir haben festgestellt. dass das Freisetzungsprofil auf mehrere Arten eingestellt werden kann Zum 
 EMI12.3 
 geschwindigkeiten verbunden sein: die Verwendung grösserer Anteile des wasserlöslichen schmelzbaren Materials in den Teilchen oder einer oberflächenaktiven Substanz   in der Tablettenformulierung   wird ebenfalls mit einer höheren Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs verbunden sein. 



  Durch Kontrolle der relativen Mengen dieser Bestandteile ist es möglich. das Freisetzungsprofildes Tramadols oder dessen Salzes einzustellen. 



   Zum besseren Verständnis der Erfindung werden lediglich zu Erläuterungszwecken die nachstehenden Beispiele angegeben. 

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  BEISPIEL 1 
Es wurden Tabletten mit der folgenden Formulierung hergestellt: mg/Tablette 
Tramadolhydrochlorid 100 
Lactose Ph. Eur. 68.0 
Ethylcellulose   (Surelase @   25% Feststoffe) 15 gereinigtes Wasser Ph Eur. 13.3* 
Cetostearylalkohol Ph. Eur 42.00 (Dehydag-Wachs 0) . 



   Magnesiumstearat Ph. Eur. 2.00 gereinigtes Talkum Ph. Eur 3.00 
230.00 Während der Verarbeitung entfernt. 



   Tramadolhydrochlorid (100 mg) und Lactose (68 mg) wurden granuliert. ineinen   Fliessbettgranulator   über tragen und mit   Ethylcellulose     (15   mg) und Wasser besprüht Die Körnchen wurden dann bei 60 C getrocknet und durch ein 1   mm-Klassiersieb   passiert. 



   Den erwärmten   tramadolhaltigen     Kornchen   wurde geschmolzener   Cetostearylalkohcl   (42 mg) zugesetzt, und das Ganze wurde gründlich vermischt. Die Körnchen wurden zum Abkühlen stehengelassen und durch ein 1.6 mm=klassiersleb gegeben Gereinigtes Talkum und Magnesiumstearat wurden zugesetzt und mit den Körnchen vermischt. Dann wurden die Kornchen zu Tabletten gepresst. 



   Die Tabletten wurden mit einem Fllmuberzug mit der unten angegebenen Formulierung beschichtet. mg/Tablette 
Hydroxypropylmethylcellulose   0,770   
Ph. Eur. 15 cP (Methocel E15) 
Hydroxypropylmethylcellulose   3.87   
Ph. Eur. 5 cP (Methocel E5) 
Opaspray   M-1-71118   (33% Feststoffe) 2.57 
Polyethylenglycol 400 USNF 0.520 gereinigtes Talkum Ph. Eur 0.270 gereinigtes Wasser Ph. Eur. 55,52* Während der Verarbeitung entfernen. 

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  BEISPIEL 2 
Es wurden Tabletten mit der folgenden Formulierung hergestellt: mg/Tablette   Tramadolhydrochlorid   100,0 
Lactose Ph Eur. 58.0 
Ethylcellulose USNF 15.0 (Ethocel 45 CP) 
Cetostearylalkohol Ph. Eur. 52.0 (Dehydag-Wachs 0) 
Magnesiumstearat Ph. Eur. 2.00 gereinigtes Talkum Ph. Eur. 3. 00 
Ein Gemisch aus Tramadolhydrochlorid   (100   mg), Lactose (58 mg) und   Ethylcellulose   (15 mg) wurde granuliert, während gleichzeitig geschmolzener Cetostearylalkohol (52 mg) zugegeben wurde, una das Ganze wurde gründlich vermischt. Das   Granul at   wurde zum Abkühlen stehengelassen und durch   ei n   1,6 mm-klasslersleb gegeben. Gereinigtes Talkum und Magnesiumstearat wurden zugesetzt und mit dem Granulat vermischt.

   Das Granulat wurde dann zu Tabletten gepresst, die mit einem Filmüberzug mit der in Beispiel 1 angegebenen Formulierung beschichtet wurden. 



  BEISPIEL 3   Befilmte   Tabletten mit der nachstehenden Formulierung wurden nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt: mg/Tablette   Tramadolhydrochlorid   100,0 
Lactose Ph. Eur. 70.50 
Hydroxyethylcellulose Ph. Eur. 12.50 
Cetostearylalkohol Ph. Eur. 42,00 
Magnesiumstearat Ph. Eur. 2.00 gereinigtes Talkum Ph. Eur. 3.00   IN-VITRO-AUFLÖSUNGSUNTERSUCHUNGEN   
 EMI14.1 
 die gemäss der obigen Beschreibung hergestellt worden waren. Die Ergebnisse sind in Tabelle I angegeben. 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 



  TABELLE I 
 EMI15.1 
 
<tb> Freigesetztes <SEP> Tramadol <SEP> in <SEP> Gew.-%
<tb> 
 
 EMI15.2 
 
 EMI15.3 
 
<tb> 1 <SEP> 39 <SEP> 35 <SEP> 43 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 2 <SEP> 52 <SEP> 47 <SEP> 60 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 4 <SEP> 67 <SEP> 62 <SEP> 84 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 8 <SEP> 82 <SEP> 78 <SEP> 97 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 12 <SEP> 90 <SEP> 86 <SEP> 
<tb> 
 Gemessen am Tablettenkern 
In einem Versuch   mit   12 gesunden Freiwilligen wurden nach Verabreichen einer Tablette gemäss Beispiel 2 die n Fig. 1 dargestellten Serumspiegel von Tramadol festgestellt. 



  BEISPIELE 4 UND 5 
Teilchen mit den in der untenstehenden Tabelle II angegebenen Formulierungen wurden durch die folgenden Schritte hergestellt: 1 Einbringen der Bestandteile (a) und (c) (Gesamt-Chargengewicht 
0 7 kg) in die Schussel eines Collette Gral-Mischers von 10 Liter 
Fassungsvermögen (oder eines gleichwertigen Mischers). der mit 
 EMI15.4 
 ist- 11 Mischen der Bestandteile bei etwa 150-1000 U/min bei gleichzeitiger 
Anwendung   von Wärme   bis der Inhalt der Schüssel agglomeriert ist. iii Klassieren des agglomerierten Materials mittels Passieren durch einen Comil und/oder Jackson Crockatt-Granulator, um Keimkrisatllae mit kontrollierter Freisetzung zu erhalten.

     iv.   Erwarmen und Mischen des   klassierten   Materialsinder Schüssel eines 
10 Liter-Collette Gral-Mischers, bis gleichmässige Teilchengemenge des gewünschten, vorgegebenen Grössenbereichs mit einer Ausbeute von mehr als 80% gebildet werden Dies dauert etwa 5 Minuten. v. Austrag der Teilchengemenge aus dem Mischer und Sieben der Teilchen. um die zwischen Sieben mit 0.5 und 2 mm Maschenweite aufgefangenen   Teilchengemenge   abzutrennen. 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 



  TABELLE II 
 EMI16.1 
 
<tb> Beispiel <SEP> 4 <SEP> 5
<tb> 
<tb> (a) <SEP> Tramadolhydrochlond <SEP> (Gew <SEP> %) <SEP> 50 <SEP> 75
<tb> 
<tb> (b) <SEP> gehärtetes <SEP> Pflanzenöl <SEP> (Gew-%) <SEP> 50 <SEP> 55
<tb> 
 BEISPIEL 6 
Proben der Teilchen von Beispiel 4 wurden mit Hilfe eines Y-Kegel- oder Bunkermischers mit Magnesiumstearat und gereinigtem Talkum vermischt Das Gemisch wurde dann unter Verwendung eines kapselförmigen Werkzeugs von (1) 14 x 6 mm, (2) 16 x 7 mm oder (3) 18,6 x 7.5 mm auf einer F3 Manesty- Tablettiermaschine mit Einzel Stempel zu Tabletten gepresst, wodurch man 200. 



  300 und 400 mg Tramadolhydrochlord erhielt. Die Mengen der Bestandteile pro Dosiseinheit waren die folgenden : 
TABELLE III 
 EMI16.2 
 
<tb> TABLETTE <SEP> mg/Tablette
<tb> Bestandteil <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI16.3 
 
 EMI16.4 
 
<tb> gehärtetes <SEP> Pflanzenöl <SEP> 200 <SEP> 3009 <SEP> 400
<tb> Zwischensumme <SEP> 400 <SEP> 600 <SEP> 800
<tb> 
<tb> 
<tb> gereinigtes <SEP> Talkum <SEP> 12.63 <SEP> 18.95 <SEP> 25.26
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 8.42 <SEP> 12.63 <SEP> 16.84
<tb> 
 
Die Tabletten wurden durch Auflösung unter Anwendung der Ph. Eur   Paddelmethode   bei 100 U/min mit 0.1 N HC1 bewertet, 
Zur Bewertung der ungepressten Teilchen wurde das Ph Eur. Paddel durch einen modifizierten Ph. Eur. Korb ersetzt. 



   Die Ergebnisse sind in der untenstehenden Tabelle IV angegeben : 

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 TABELLE IV 
 EMI17.1 
 
<tb> Stunden <SEP> nach <SEP> Teilchen <SEP> Tablette <SEP> 1 <SEP> Tablette <SEP> 2 <SEP> Tablette <SEP> 3
<tb> 
<tb> 
<tb> Begin <SEP> des
<tb> 
<tb> 
<tb> Tests <SEP> % <SEP> freigesetztes <SEP> Tramadolhydrochlorid
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 1 <SEP> 54 <SEP> 16 <SEP> 15 <SEP> 15
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 2 <SEP> 68 <SEP> 23 <SEP> 20 <SEP> 21 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 3 <SEP> 76 <SEP> 28 <SEP> 25 <SEP> 25
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 4 <SEP> "¯¯ <SEP> 82 <SEP> 32 <SEP> 28 <SEP> 28
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 6 <SEP> 89 <SEP> 40 <SEP> 35 <SEP> 35 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 8 <SEP> 93 <SEP> 46 <SEP> 41 <SEP> 40 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 10 <SEP> 96 <SEP> 50 <SEP> 45 <SEP> 45
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 12 <SEP> 98 <SEP> 55 <SEP> 49 <SEP> 49
<tb> 
<tb> 

  
<tb> 
<tb> 
<tb> 16 <SEP> 100 <SEP> 63 <SEP> 57 <SEP> 56
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 20 <SEP> NR <SEP> 70 <SEP> 63 <SEP> NR
<tb> 
 NR: nicht registriert 
Diese   Ergebni sse   bestätigen die Wirksamkeitdes   Tabl etti erens   bei der 
 EMI17.2 
 



  BEISPIEL 7 
Proben der   Tei lchen   von Beispiel 5 wurden dann unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 3 tablettiert, wobei die Bestandteile pro Dosiseinheit in den folgenden Mengen zugegeben wurden: 
TABELLE V 
 EMI17.3 
 
<tb> TABLETTE <SEP> mg/Tablette
<tb> 
<tb> Bestandteil <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6
<tb> 
 
 EMI17.4 
 
 EMI17.5 
 
<tb> gereinigtes <SEP> Talkum <SEP> 7,63 <SEP> 11,44 <SEP> 15,25
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 5,16 <SEP> 7.63 <SEP> 10. <SEP> 17
<tb> 
 
Die Tabletten und Proben ungepresster Teilchengemenge (wobei jede Probe 400 mg Tramadolhdrochlordl enthielt) wurden nach dem weiter oben ebenfalls beschriebenen Auflösungsverfahren bewertet.

   Die Ergebnisse sind in der untenstehenden Tabelle VI dargestellt: 

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 TABELLE VI 
 EMI18.1 
 
<tb> Stunden <SEP> nach <SEP> Teilchen <SEP> Tablette <SEP> 4 <SEP> Tablette <SEP> 5 <SEP> Tablette <SEP> 6
<tb> 
 
 EMI18.2 
 
 EMI18.3 
 
<tb> Tests <SEP> des <SEP> % <SEP> freigesetztes <SEP> Tramadolhydrochlorid
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 17 <SEP> 43 <SEP> 240 <SEP> 42
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 2 <SEP> 92 <SEP> 64 <SEP> 55 <SEP> 56
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 3 <SEP> 98 <SEP> 75 <SEP> 65 <SEP> 66 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 4 <SEP> 100 <SEP> 83 <SEP> 72 <SEP> 73 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 6 <SEP> 102 <SEP> 94 <SEP> 83 <SEP> 84
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 8 <SEP> 102 <SEP> 100 <SEP> 91 <SEP> 91
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 10 <SEP> 102 

  <SEP> NR <SEP> 96 <SEP> 97 <SEP> 
<tb> 
 
Diese Ergebni sse   zei gen ,   dass durch Erhöhen der Beladung mi t i n Wasser leichtlöslichem Tramadolhydrochlorid (75 Gew.-% in diesem Beispiel. verglichen mit 50   Gew.-%   in Beispiel 6) eine wesentlich höhere 
 EMI18.4 
 



  BEISPIEL 8 
Beispiel 8 wurde mit der folgenden Formulierung wiederholt: 
Tramadolhydrochlorid 200 mg/Tablette gehärtetes Pflanzenöl 163.0 mg/Tablette 
Die entstehenden Teilchengemenge wurden ebenso wie in Beispiel mit den folgenden Komponenten vermischt: gereinigtes Talkum 11,5 mg/Tablette 
Magnesiumstearat 7.66 mg/Tablette 
Das Gemisch wurde dann gepresst, wie in Beispiel 6 beschrieben, wobei aber normale, konkave, kapselformige Plan/Plan-Stempel von 15 mm x 6.5 mm verwendet wurden. 



   Die entstehenden Tabletten wurden dann nach dem oben beschriebenen Auflösungsverfahren bewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle V dargestellt. 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 
 EMI19.1 
 
<tb> 



  Stunden <SEP> nach <SEP> Beginn <SEP> des <SEP> % <SEP> freigesetztes
<tb> 
<tb> 
<tb> Tests <SEP> Tramadolhydrochlorld
<tb> 
<tb> 
<tb> 20
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 2 <SEP> 27
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 3 <SEP> 32
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 4 <SEP> 37
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 6 <SEP> 44
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 8 <SEP> 50
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 10 <SEP> 55
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 12 <SEP> 60
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 16 <SEP> 67
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 20 <SEP> 73
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 24 <SEP> 77
<tb> 
 
Ein   Plasmaorofil .   das in einen Versuch mit funf gesunden männlichen Freiwilligen nach Verabreichung von Einzeldosen der obigen Tablette aufgenommen wurde, ist in Fig. 2 im Vergleich zur Verabreichung eines handelsüblichen   Präparats   von   Tramadoltropfen   100 mg dargestellt.

Claims (20)

Ansprüche.
1. Orale Praparation mit kontrollierter Freisetzung von Tramadol oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wirksam für die Behandlung von mässigen bis starken Schmerzen für 12 Stunden oder mehr, dadurch gekennzeichnet, dass (A) die orale Präparation mit kontrollierter Freisetzung Tramadol oder ein Salz davon enthält, eingebettet in eine Matrix zur kontrollierten Freisetzung, die eine oder mehrere Substanzen beinhaltet, ausgewählt aus (a) verdaubaren C8-C50 substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffen, wie z. B.
Fettsäuren, Fettalkoholen, Glycerinestern von Fettsäuren, Mineral- oder Pflanzen-Ölen oder -Wachsen und (b) Polyalkylglykolen oder (B) die orale Präparation mit kontrollierter Freisetzung Tramadol oder ein Salz davon in einer Matrix zur kontrollierten Freisetzung und in multipartikularer Form enthält, wobei die Matrix ein hydrophobes, schmelzbares Träger- oder Verdünnungs- bzw.
Streckmittel jeweils mit einem Schmelzpunkt von 35 bis 140 C aufweist oder eine Tablette durch Pressen der multipartikularen Form erstellt wird oder (C) die orale Präparation mit kontrollierter Freisetzung Tramadol oder ein Salz davon enthält, eingebettet in eine übliche Freisetzungsmatrix in Form eines Sphäroids, enthaltend Tramadol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein Mittel zur Unterstützung des Sphäroidisierungsprozesses oder Dragierungsprozesses, wobei das Sphäroid oder Dragee eine Ummantelung zur kontrollierten Freisetzung aus wasserunlöslichen Wachsen, wasserunlöslichen Polymethacrylaten und wasserunlöslichen Cellulosen aufweist.
2. Präparation nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydrochlorid-Salz von Tramadol als das pharmazeutisch annehmbare Salz eingesetzt ist.
3. Präparation nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge von Tramadol oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon im Bereich von 50 bis 400 mg (berechnet als Tramadol-Hydrochlorid) liegt.
4. Präparation nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass in (A) die Präparation bis zu 60 Gew. -% der Komponente (a) enthält. <Desc/Clms Page number 21>
5. Praparation nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente (a) einen Fettalkohol in einer Menge von 5 bis 30 Gew-% der Praparation beinhaltet.
6. Präparation nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Fettalkohol aus Laurylalkohol, Myristylalkohol, Stearylalkohol, Cetylalkohol und Cetostearylalkohol ausgewählt ist.
7. Präparation nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Fettalkohol Cetylalkohol ist.
8. Präparation nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass in (A) die Matrix eine oder mehrere Alkylcellulose(n) und einen oder mehrere C,2 bis C36 aliphatische(n) Alkohol(e) enthält.
9. Präparation nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass in (B) das hydrophobe, schmelzbare Träger- oder Verdünnungsmittel ein natürliches oder synthetisches Wachs oder Öl ist.
10. Präparation nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das hydrophobe, schmelzbare Träger- oder Verdünnungsmittel hydriertes Pflanzenol, hydriertes Rhizinusöl (Castoröl), mikrokristallines Wachs, Bienenwachs, Carnaubawachs oder Glycerinmonostearat ist.
11. Präparation nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix eine Komponente zur Freisetzungskontrolle beinhaltet, umfassend ein wasserlösliches, schmelzbares Material oder ein lösliches oder unlösliches, organisches oder anorganisches, teilchenförmiges Material.
12. Präparation nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass in (C) die Sphäroide oder Dragees weitere pharmazeutisch annehmbare Inhaltsstoffe, wie z.B.
Bindemittel, Verdickungsmittel und/oder Farbstoff, enthalten.
13. Präparation nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Bindemittel ein wasserlösliches Polymer, eine wasserlösliche Hydroxyalkylcellulose oder ein wasserunlösliches Polymer ist. <Desc/Clms Page number 22>
14 Praparation nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass das von einem wasserunloslichen Polymer gebildete Bindemittel auch zur kontrollierten Freisetzung beiträgt
15. Präparation nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass die wasserlösliche Hydroxyalkylcellulose eine Hydroxypropylcellulose ist.
16. Präparation nach einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Verdickungsmittel Lactose ist.
17. Orale Präparation mit kontrollierter Freisetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die in-vitro-Freisetzungsrate von Tramadol bei Messung nach der Ph. Eur. Paddle Methode bei 100 rpm in 900 ml 0,1 N Salzsäure bei 37 C und UV-Detektion bei 270 nm folgende ist : EMI22.1 <tb> Zeit <SEP> (h) <SEP> % <SEP> freigesetzt <tb> <tb> <tb> <tb> 1 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 50 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 2 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 75 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 4 <SEP> 3 <SEP> - <SEP> 95 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 8 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 100 <SEP> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 12 <SEP> 20-100 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 16 <SEP> 30-100 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 24 <SEP> 50-100 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 36 <SEP> > <SEP> 80 <tb> 18.
Orale Präparation mit kontrollierter Freisetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die in-vitro-Freisetzungsrate von Tramadol bei Messung nach der Ph. Eur. Paddle Methode bei 100 rpm in 900 ml 0,1 N Salzsäure bei 37 C und UV-Detektion bei 270 nm folgende ist :
EMI22.2 <tb> Zeit <SEP> (h) <SEP> % <SEP> freigesetzt <tb> <tb> <tb> <tb> 1 <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> <tb> <tb> <tb> <tb> 2 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 75 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 4 <SEP> 20- <SEP> 95 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 8 <SEP> 40-100 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 12 <SEP> > <SEP> 50 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb>
18 <SEP> > <SEP> 70 <tb> <tb> <tb> <tb> 24 <SEP> > <SEP> 80 <tb> <Desc/Clms Page number 23>
19 Orale Praparation mit kontrollierter Freisetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die in-vitro-Freisetzungsrate von Tramadol bei Messung nach der Ph. Eur.
Paddle Methode bei 100 rpm in 900 ml 0,1N Salzsäure bei 37 C und UV-Detektion bei 270 nm folgende ist: EMI23.1 <tb> Zeit <SEP> (h) <SEP> % <SEP> freigesetzt <tb> <tb> 1 <SEP>
20 <SEP> - <SEP> 50 <tb> <tb> <tb> <tb> 2 <SEP> 40 <SEP> - <SEP> 75 <tb> <tb> <tb> 4 <SEP> 60 <SEP> - <SEP> 95 <tb> <tb> <tb> 8 <SEP> 80-100 <tb> <tb> <tb> 12 <SEP> 90-100 <tb> 20. Orale Präparation mit kontrollierter Freisetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die in-vitro-Freisetzungsrate von Tramadol bei Messung nach der Ph. Eur.
Paddle Methode bei 100 rpm in 900 ml 0,1 N Salzsäure bei 37 C und UV-Detektion bei 270 nm folgende ist: EMI23.2 <tb> Zeit <SEP> (h) <SEP> % <SEP> freigesetzt <tb> <tb> <tb> <tb> 1 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 30 <SEP> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 2 <SEP> 17 <SEP> - <SEP> 37 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 4 <SEP> 27 <SEP> - <SEP> 47 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 8 <SEP> 40 <SEP> - <SEP> 60 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 12 <SEP> 49 <SEP> - <SEP> 69 <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> <tb> 16 <SEP> 57- <SEP> 77 <tb>
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