DE102009019268A1

DE102009019268A1 - Arzneimittel mit poröser Matrix

Info

Publication number: DE102009019268A1
Application number: DE102009019268A
Authority: DE
Inventors: Frank Becher; Thomas Dr. Hille
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 2009-04-28
Filing date: 2009-04-28
Publication date: 2010-11-11

Abstract

Die Erfindung betrifft ein peroral verabreichbares, festes Arzneimittel, umfassend eine poröse Matrix aus einem im Verdauungstrakt unlöslichen oder schwerlöslichen Material, in dem mindestens ein pharmazeutischer Wirkstoff gelöst, emulgiert, suspendiert oder anderweitig molekular-dispers verteilt ist, welches sich dadurch auszeichnet, dass die Poren der porösen Matrix mit einem Material verstopft sind, das im Verdauungstrakt löslich ist, und ein Verfahren zur Herstellung derartiger Arzneimittel.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft peroral verabreichbare Arzneimittel zur kontrollierten Freisetzung von pharmazeutischen Wirkstoffen im Verdauungstrakt.
Bei peroral zu verabreichenden Arzneimitteln handelt es sich üblicherweise um Tabletten, Pillen, Dragees oder Kapseln. Diese Arzneiformen werden insbesondere verwendet, wenn ein eine große Menge an Arzneistoff verabreicht werden muss. Auch bei einer peroralen Verabreichung kann gewünscht sein, dass die Freisetzung des im Arzneimittel enthaltenen pharmazeutischen Wirkstoffs im Körper kontrolliert erfolgt, das heißt über einen vorher festgelegten Zeitraum.
Bei bekannten peroral zu verabreichenden Arzneimitteln, die eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs ermöglichen, handelt es sich üblicherweise um Tabletten, die mit einem Material überzogen sind, das die Freisetzung des Wirkstoffs verzögert, oder bei denen der Wirkstoff vor dem Verpressen zu Tabletten mit Stoffen vermischt wird, welche die Freisetzung des Wirkstoffs verzögern. Allerdings lassen die Genauigkeit und die Reproduzierbarkeit der Freisetzung des Wirkstoffs aus dem Arzneimittel bei diesen Arzneimitteln zu wünschen übrig.
Aus der DE 21 28 527 sind feste Arzneipräparate zur oralen. Anwendung mit Langzeitwirkung bekannt, die aus einer porösen Matrix aus einem thermoplastischen, im Verdauungstrakt im wesentlichen unlöslichen Material mit darin eingebetteten Wirkstoffteilchen bestehen, die teilweise oder vollständig mit einem Überzug aus hydrophobem Material umhüllt sind. Beim Durchgang dieser Arzneipräparate durch den Verdauungstrakt bleibt die Matrix erhalten, während sich die Wirkstoffteilchen auflösen und den Wirkstoff freisetzen. Die Wirkstoff-Freisetzungsgeschwindigkeit kann durch Veränderung der Hydrophobisierung des Wirkstoffs, z. B. durch Veränderung der Dicke der auf die Wirkstoffteilchen aufgebrachten hydrophoben Beschichtung oder durch Veränderung der Sintertemperaturen und -zeiten bei der Herstellung dieser Arzneipräparate eingestellt werden.
Die Herstellung derartiger Arzneipräparate ist jedoch vergleichsweise aufwändig, da die Wirkstoffteilchen mit einer hydrophoben Beschichtung versehen und das Arzneipräpart nach Verpressen zu einem Formling einer Sinterung unterzogen werden muss.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung eines peroral zu verabreichenden Arzneimittels, das den in ihm enthaltenen pharmazeutischen Wirkstoff im Verdauungstrakt kontrolliert und mit ausreichender Genauigkeit sowie Reproduzierbarkeit freisetzt, das in seiner Herstellung jedoch weniger aufwändig und somit günstiger zu produzieren ist.
Die Aufgabe wird durch ein festes, peroral zu verabreichendes Arzneimittel gelöst, das sich durch eine wirkstoffhaltige, poröse Matrix auf Basis eines Wachses oder einer wachsähnlichen Substanz auszeichnet, bei der die Poren durch eine im Verdauungstrakt besser lösliche Substanz verstopft sind.
Bei Durchgang durch den Verdauungstrakt wird die Substanz, die die Poren der wirkstoffhaltigen Matrix verstopft, durch die Verdauungssäfte gelöst und aus den Poren entfernt. Dadurch steht eine größere Oberfläche der Matrix für eine Wirkstoffabgabe zur Verfügung.
Als Material für die Matrix des erfindungsgemäßen Arzneimittels kommen wasserunlösliche und/oder säureunlösliche Materialien in Betracht. Beispielsweise sind Wachse, Paraffin, Carnauba-Wachs, verschiedene Lacke oder Chitin als Matrixmaterial geeignet.
Unter einem Wachs im Sinne der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche, natürlich oder künstlich gewonnene Stoffe verstanden, die bei Raumtemperatur fest bis brüchig hart, grob bis feinkristallin, durchscheinend bis opak, jedoch nicht glasartig sind, bei Temperaturen von über 40°C ohne Zersetzung schmelzen, schon wenig oberhalb des Schmelzpunktes verhältnismäßig niedrigviskos und nicht fadenziehend sind und eine stark temperaturabhängige Konsistenz und Löslichkeit aufweisen.
In Betracht kommen rezente Wachse, beispielsweise Bienen-Wachs, Candelilla-Wachs, Carnauba-Wachs, fossile Wachse wie Montanwachs und dergleichen, Mineralwachse wie Ceresin oder Ozokerit. Ferner können Petrolatum, Paraffin- und Mikrowachse verwendet werden. Chemisch veränderte Wachse, die in Betracht kommen, sind beispielsweise hydriertes Jojoba-Öl oder Rizinus-Öl. Auch Kunstwachse sind geeignet.
Das Matrixmaterial muss nicht zwingend völlig wasserunlöslich sein. Das Matrixmaterial muss jedoch schlechter wasserlöslich sein als das Material, mit dem die Poren der Matrix verstopft sind. Sofern das Matrixmaterial wasserunlöslich ist, wird es die Passage durch den Verdauungstrakt ohne strukturelle Beeinträchtigung überstehen. Sofern das Matrixmaterial schlechter wasserlöslich ist als das Material, mit dem die Poren der Matrix verstopft sind, wird sich die Matrix auflösen, nachdem sich das „Stopfmaterial” aufgelöst hat und der Wirkstoff aus der Matrix freigestzt wurde.
Es ist selbstverständlich, dass als Matrixmaterial solche Stoffe verwendet werden, die physiologisch unbedenklich und pharmakologisch annehmbar sind.
Die Matrix der erfindungsgemäßen Arzneimittel enthält mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff. Vorzugsweise liegt der pharmazeutische Wirkstoff in dem Matrixmaterial in gelöster, emulgierter oder suspendierter Form vor. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der pharmazeutische Wirkstoff in dem Matrixmaterial gelöst oder anderweitig molekular-dispers verteilt.
Beispiele für pharmazeutische Wirkstoffe, die in dem Matrixmaterial enthalten sein können, sind Antipyretika, Analgetika, Antibiotika, Diuretika und Psychopharmaka.
Das Material, mit dem die Poren der porösen Matrix verstopft werden, weist eine höhere Löslichkeit in wässrigen Lösungen auf, insbesondere in den Verdauungssäften, als das Matrixmaterial.
Als besonders bevorzugtes Material zum Verstopfen der Poren wird Kochsalz (Natriumchlorid) verwendet. Alternativ können jedoch beliebige andere physiologisch unbedenkliche Salze, feste Basen, feste Säuren (z. B. Zitronensäure) oder Ester verwendet werden. Weiterhin kommen quasilösliche Materialien wie Cellulose oder Stärke in Betracht. Geeignete wasserlösliche Celluloseether sind beispielsweise Methylcellulose und Hydroxyethylcellulose.
Als Material zum Verstopfen der Poren sind auch pharmazeutisch annehmbare Monosaccharide und Disaccharide geeignet. Bevorzugt werden Lactose, Glucose, Fructose, Xylose, Galactose, Sucrose, Maltose und verwandte Substanzen wie Xylit, Mannit und Sorbit.
Bei der Passage der erfindungsgemäßen Arzneimittel durch den Gastrointestinaltrakt wird das „Stopfmaterial” aus den Poren der Matrix gelöst. Infolgedessen erhalten die Verdauungssäfte Zugang zu den Poren in der wirkstoffhaltigen Matrix und der in dem Matrixmaterial eingebettete Wirkstoff kann über die freigewordene Oberfläche in den Poren aus der Matrix freigesetzt werden.
In bevorzugten Ausführungsformen weisen die erfindungsgemäßen Arzneimittel einen oder mehrere Überzüge auf. Diese Überzüge können beispielsweise magensaftresistent sein, um dafür zu sorgen, dass die wirkstoffhaltige Matrix eine Magenpassage unbeschadet übersteht und der Wirkstoff erst in den nachfolgenden Darmabschnitten freigesetzt wird.
Der Überzug, einer der oder die Überzüge können gegebenenfalls einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel liegen somit vorzugsweise als Tablette, Pille, Dragee oder Kapsel vor.
Mit dem erfindungsgemäßen Prinzip lassen sich auch Mehrkammersysteme zur kontrollierten Wirkstofffreisetzung realisieren, bei denen das Arzneimittel zwei oder mehr Kammern umfasst. Eine Kammer oder mindestens eine Kammer dieses Mehrkammersystems kann eine im Magensaft schlecht lösliche, poröse Matrix aufweisen, deren Poren mit einem im Magensaft leicht löslichen Material verstopft sind.
Die zweite oder weitere Kammern dieses Mehrkammersystems weisen eine poröse Matrix auf, bei der die Poren mit einem im Magensaft unlöslichen Material verstopft sind, so dass diese Kammer beziehungsweise Kammern die Magenpassage unbeschadet überstehen und die Poren erst durch die Gallenflüssigkeit im Zwölffingerdarm, in dem das Stopfmaterial in Lösung geht, geöffnet werden.
Ein derartiges Mehrkammersystem erlaubt im Zuge der Passage einer einzigen Darreichungsform durch den Gastrointestinaltrakt die Freisetzung unterschiedlicher Wirkstoffe in unterschiedlichen Abschnitten des Magen-Darm-Trakts. So kann ein Wirkstoff bereits im Magen freigesetzt werden, während ein anderer Wirkstoff aus derselben Darreichungsform erst zu einem späteren Zeitpunkt der Passage in einem nachfolgenden Darmabschnitt freigesetzt wird.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel sieht vor, das ein Granulat aus der Schmelze eines Wachses oder einer wachsähnlichen Substanz, in der ein pharmazeutischer Wirkstoff und gegebenenfalls weitere Bestandteile gelöst, emulgiert, suspendiert oder anderweitig molekular-dispers verteilt sind, hergestellt wird. Anschließend wird das Granulat mit dem Material zum Verstopfen der Poren, das als Feststoff vorliegt, vermischt und die erhaltene Mischung zu Formlingen verpresst.
Vorzugsweise sind die Partikel des Granulats aus wirkstoffhaltigem Matrixmaterial größer als die Feststoffpartikel des Materials zum Verstopfen der Poren.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens werden die Formlinge einer Sinterung unterzogen. Dabei handelt es sich um einen Verfahrensschritt, bei dem die Formlinge auf eine Temperatur erhitzt werden, die nahe, jedoch unterhalb der Schmelztemperatur des Matrixmaterials liegt. Durch das Sintern kann die Festigkeit und mechanische Belastbarkeit der Formlinge erhöht werden.
Das Sintern der gepressten Formlinge kann vor oder gleichzeitig mit dem Dragieren der Formlinge erfolgen. Die dafür geeigneten Apparaturen und Verfahren sind dem Fachmann bekannt.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können für eine perorale Verabreichung von pharmazeutischen Wirkstoffen verwendet werden, und bieten gegenüber herkömmlichen Tabletten den Vorteil einer kontrollierten Wirkstofffreisetzung während ihrer Passage durch den Gastrointestinaltrakt.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- DE 2128527 [0004]

Claims

Peroral verabreichbares, festes Arzneimittel, umfassend ein poröse Matrix aus einem im Verdauungstrakt unlöslichen oder schwerlöslichen Material, indem mindestens ein pharmazeutischer Wirkstoff gelöst, emulgiert, suspendiert oder anderweitig molekular-dipsers verteilt ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Poren der porösen Matrix mit einem Material verstopft sind, das im Verdauungstrakt löslich ist.
Arzneimittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Matrixmaterial ein Wachs oder eine wachsähnliche Substanz ist.
Arzneimittel gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Matrixmaterial aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Bienen-Wachs, Candelilla-Wachs, Carnauba-Wachs, Montanwachs, Paraffin, Chitin, Ceresin, Ozokerit, Petrolatum, hydriertem Jojoba-Öl und hydriertem Rizinus-Öl besteht.
Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Material, mit dem die Poren der porösen, wirkstoffhaltigen Matrix verstopft sind, aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus physiologisch unbedenklichen Salzen, festen Basen, festen Säuren, Estern, pharmazeutisch annehmbaren Monosacchariden und pharmazeutisch annehmbaren Disacchariden und verwandten Substanzen besteht.
Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Material, mit dem die Poren der porösen, wirkstoffhaltigen Matrix verstopft sind, aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Natriumchlorid, Zitronensäure, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Lactose, Glucose, Fructose, Xylose, Galactose, Sucrose, Maltose, Xylit, Mannit und Sorbit besteht.
Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens einen Überzug aufweist.
Arzneimittel gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Überzug oder mindestens einer der Überzüge einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält.
Arzneimittel gemäß Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Überzug oder mindestens einer der Überzüge magensaftresistent ist.
Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass es zwei oder mehrere Kammern aufweist, wobei eine oder mindestens eine der Kammern eine im Magensaft schlecht lösliche, poröse Matrix aufweist, deren Poren mit einem im Magensaft leicht löslichen Material verstopft ist, und die andere oder mindestens eine der anderen Kammern eine poröse Matrix aufweist, deren Poren mit einem im Magensaft unlöslichen Material verstopft ist.
Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass ein Granulat aus der Schmelze eines Wachses oder einer wachsähnlichen Substanz, in der ein pharmazeutischer Wirkstoff und gegebenenfalls weitere Bestandteile gelöst, emulgiert, suspendiert oder anderweitig molekular-dispers verteilt sind, hergestellt, anschließend das Granulat mit dem Material zum Verstopfen der Poren, das als Feststoff vorliegt, vermischt und die erhaltene Mischung zu Formlingen verpresst wird.
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel des Granulats aus wirkstoffhaltigem Matrixmaterial größer als die Feststoffpartikel des Materials zum Verstopfen der Poren sind.
Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Formlinge einer Sinterung unterzogen werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Formlinge mit mindestens einem Überzug versehen werden, wobei das Überziehen im Falle einer Sinterung der Formlinge gleichzeitig mit oder nach dem Sintern erfolgen kann.
Verwendung eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur kontrollierten Freisetzung mindestens eines pharmazeutischen Wirkstoffs im Gastrointestinaltrakt.