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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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1. Fachgebiet der Erfindung
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Diese
Erfindung betrifft das allgemeine Gebiet der Arzneimittel und bezieht
sich insbesondere auf Formulierungen für Arzneimittel, für die ein
verlängerter
Zeitraum der kontrollierten Freisetzung im Magen und oberen Gastrointestinal-(GI)-Trakt
vorteilhaft ist und für
die eine verstärkte
Absorption eher im Magen und oberen GI als in den unteren Regionen
des GI-Trakts von Vorteil ist. Ein Ziel dieser Erfindung ist, Arzneimittel
in einer kontrollierten Weise über
einen verlängerten
Zeitraum freizusetzen. Ein weiteres Ziel ist, die Abgabezeit von
Arzneimitteln im Magen, die bevorzugt im oberen GI-Trakt absorbiert
werden, zu verlängern,
um dadurch eine größere und
längere
therapeutische Wirkung mit möglicherweise
verringerten Nebenwirkungen zu erzielen. Dies verringert die erforderliche
Verabreichungsfrequenz und erreicht eine wirksamere Nutzung der
Arzneimittel und wirksamere Behandlung lokaler Magenstörungen.
Ein drittes Ziel ist, sowohl die Inaktivierung des Arzneimittels
im unteren Trakt als auch die Wirkungen des Arzneimittels auf die
Flora im unteren Darm zu minimieren.
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2. Beschreibung des Stands
der Technik
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Arzneimittel,
die in Form von herkömmlichen
Tabletten oder Kapseln verabreicht werden, werden für Körperflüssigkeiten
mit einer Rate verfügbar,
die anfangs sehr hoch ist und dann sehr schnell abfällt. Für viele Arzneimittel
führt dieses
Abgabemuster zu einer vorübergehenden Überdosierung
und anschließend
einem langen Zeitraum der Unterdosierung. Dies stellt ein Muster
einer begrenzten klinischen Brauchbarkeit dar. Verbesserte Abgabemuster
wurden erst in den 1970ern mit der Einführung einer Reihe an kontrollierten
Abgabesystemen verfügbar.
Diese Systeme senkten die Menge an freigesetztem Arzneimittel unmittelbar
nach Verabreichung der Do sis und verlängerten den Zeitraum, über den
die Freisetzung des Arzneimittels weiter erfolgte, wobei dadurch
sowohl Überdosierungs-
als auch Unterdosierungseffekte minimiert wurden. Diese Verbesserungen
sorgten für
eine wirksame Medikation mit verringerten Nebenwirkungen und erzielten
Resultate mit einer verringerten Dosierungsfrequenz.
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Viele
dieser kontrollierten Abgabesysteme verwenden hydrophile, polymere
Matrizes, die zweckdienliche Konrolllevels für die Abgabe von Arzneimitteln
liefern. Derartige Matrizes bieten keine adäquate Kontrolle über die
Arzneimittelfreisetzungsrate, sondern liefern stattdessen ein Freisetzungsmuster,
das annähernd
einer Kinetik der Quadratwurzel der Zeit entspricht, wobei die Gesamtmenge
an freigesetztem Arzneimittel annähernd proportional zur Quadratwurzel
der vergangenen Zeit ist. Bei diesem Freisetzungsmuster in einem wässrigen
Medium wird viel des Arzneimittels in der Matrix von vielen dieser
Formulierungen in ein wässriges Medium
innerhalb der ersten Stunde freigesetzt.
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Die
Vorteile einer konstanten Freisetzungsrate hinsichtlich der Verlängerung
der therapeutischen Wirksamkeit, während gleichzeitig die Nebenwirkungen
minimiert werden, sind etabliert. Es ist in der Technik gut bekannt,
dass eine nahezu konstante Freisetzungsrate, die eine Kinetik nullter
Ordnung simuliert, durch Umschließen des Tablettenkerns mit
einer Membran oder Beschichtung erhalten werden kann. Die in der
Technik beschriebenen Membranen oder Beschichtungen machen üblicherweise
1–5 Gewichts-%
der Tablette aus. Unglücklicherweise
kann ein Aufquellen der Tablette die Membran zerstören und
die Kinetik beträchtlich
von der nullten Ordnung abweichen lassen. U.S. Patent 4.892.742,
erteilt am 9. Januar 1990 (Patentinhaberin: Hoffmann-La Roche Inc.;
Erfinder: Shah) legt eine Tablette offen, bestehend aus:
- 1) einem Kern, bestehend aus 5–35% einer
wasserunlöslichen
Polymermatrix und 65–95%
eines wasserlöslichen
Bestandteils; und
- 2) einer Membranschicht, umfassend 5–10 Gewichts-% der Tablette
und bestehend aus einem geschwindigkeitsbestimmenden Polymer.
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Das
bevorzugte Beschichtungsmaterial ist Ethylcellulose oder eine Weichmacherhaltige
Ethylcellulose und ist eine typische kontrolliert freisetzende Beschichtung
für eine
Tablette. Das ausbleibende Aufquellen dieser Membranen und der unlösliche Kern
erlaubt der Membranschicht, über
den Freisetzungsprozess hinweg intakt zu bleiben und nicht aufzubrechen,
wobei dadurch eine Exposition des Kerns verhindert wird. Ohne ein Aufquellen
zu einer Mindestgröße würde weder
eine Rückbehaltung
der Tablette im Magen noch eine verlängerte Abgabe des Wirkstoffs
an den oberen Gastrointestinal-(GI)-Trakt zu erreichen sein.
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U.S.
Patent 4.629.620, erteilt am 16. Dezember 1986 (Patentinhaberin:
AB Ferrosan; Erfinder: Lindahl) beschreibt membranbeschichtete Depot-Tabletten,
wobei die Membran ein unlösliches
Polymer ist, das porenbildende Mittel enthält. Wie die Tabletten und Membranschichten
des Patents von Shah (Nr. 4.892.742) sind die Tabletten und Membranen
des Lindahl-Patents nicht aufquellend und werden nicht im oberen
GI-Trakt zurückgehalten.
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U.S.
Patent 5.500.227, erteilt am 19. März 1996 (Patentinhaberin: Euro-Celtique,
S. A.; Erfinder: Oshlack) legt die Verwendung einer kontrolliert
freisetzenden Tablette offen, bestehend aus:
- 1)
einem sofort freisetzenden Tablettenkern, der ein unlösliches
Arzneimittel enthält;
und
- 2) einem dünnen
hydrophoben Beschichtungsmaterial.
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Dieses
Patent umfasst keine Offenlegung oder keinen Hinweis, dass entweder
die Membran oder die Tablette aufquillt, und folglich legt das Patent
keine Art einer Beschränkung
der Freisetzung an den oberen GI-Trakt offen.
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U.
S. Patent 4.756.911, erteilt am 12. Juli 1988 (Patentinhaberin:
E. R. Squibb & Sons,
Inc.; Erfinder: Drost) legt eine kontrolliert freisetzende Tablette
für Procainamidhydrochlorid
offen, bestehend aus:
- 1) einem Kern, enthaltend
etwa 70% (bezogen auf das Gewicht) Arzneimittel, 5 bis 15 Gewichts-%
hydrokolloiden Gelbildner, Hydroxypropylmethylcellulose und 0 bis
8% nicht-quellbare Bindemittel; und
- 2) einem wasserdurchlässigen
Beschichtungsfilm, der aus einem Gemisch aus wenigstens einem hydrophoben
und einem hydrophilen Polymer besteht.
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Dieses
Patent zeigt, dass das Eindringen von Wasser durch die Filmschicht
ein Ablösen
der Membran innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach Einnahme der Tablette
verursacht. Die Arzneimittelfreisetzung geht ausschließlich vom
Kern aus.
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U.S.
Patent 4.891.223, erteilt am 2. Januar 1990 (Patentinhaberin: Air
Products and Chemicals, Inc.; Erfinder: Ambegaonkar) legt Zusammensetzungen
offen, enthaltend:
- 1) einen Wirkstoff, der
im Freisetzungsmedium löslich
ist;
- 2) eine innere Schicht, die wasserlöslich und aufquellbar ist;
und
- 3) eine zweite äußere Schicht,
die wasserunlöslich
ist.
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Die
zweite äußere Schicht
wird als hinreichend dehnfähig
beschrieben, um mit der inneren Schicht in Kontakt zu bleiben, doch
kann die zweite äußere Schicht
das Aufquellen der Zusammensetzung noch limitieren. Die beschriebene
Erfindung umfasst eher kontrolliert freisetzende Kügelchen
als Tabletten die noch weit unterhalb der Größe liegen, die für eine Begrenzung
der Freisetzung des Wirkstoffs an den oberen GI-Trakt erforderlich
ist.
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Der
Stand der Technik umfasst ebenfalls Offenlegungen von mehrschichtigen
Tabletten, die für
eine Bereitstellung von Freisetzungsprofilen entwickelt wurden,
die zwischen der Quadratwurzel der Zeit und nullter Ordnung liegen.
Dieser Stand der Technik ist unten angeführt. Die in diesen Patenten
offen gelegten mehrschichtigen Tabletten können hinreichend aufquellen,
um eine kontrollierte Abgabe an den oberen GI-Trakt zu erlauben,
aber sie umfassen keine aufquellende äußere Schicht, die einen Kern
vollständig
umschließt.
Die äußeren Schichten
sind nur partielle unter brochene Beschichtungen und erfahren keine
großen
Beanspruchungen, die von einem unterschiedlichen Aufquellen hervorgerufen
werden.
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U.S.
Patent 5.783.212, erteilt am 21. Juli 1998 (Patentinhaberin: Temple
University; Erfinder: Fassihi) legt eine dreischichtige Tablette
offen, d.h. einen Kern mit einer partiellen Beschichtung auf nur
zwei Seiten, die beschrieben sind als:
- 1) eine
Arzneimittelschicht, bestehend aus einem aufquellbaren, erodierbaren
Polymer; und
- 2) zwei Sperrschichten, umfassend aufquellbare, erodierbare
Polymere, die schneller erodieren und aufquellen als die Arzneimittelschicht.
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Es
gibt keine Offenlegung oder Hinweis, dass das Aufquellen und die
Erosion bei den drei Schichten vergleichbar sind, noch liegt irgendeine
Erkenntnis vor, dass die Arzneimittelschicht schneller aufquillt.
Es gibt keine Offenlegung einer aufquellbaren Membran oder irgendeine
Erkenntnis über
den Kontrollverlust über
die Freisetzungsrate, der von einer zerstörten Membran hervorgerufen
wird.
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U.S.
Patent 5.549.913, erteilt am 27. August 1996 (Patentinhaberin: Inverni
Della Beffa, S.p.A.; Erfinder: Colombo) zeigt die Verwendung einer
dreischichtigen Tablette, bestehend aus:
- 1)
zwei äußeren Schichten,
wobei jede nur eine Seite bedeckt, zusammengesetzt aus hydrophilen,
aufquellenden Polymeren und von denen wenigstens eine ein Arzneimittel
enthält;
und
- 2) einer dazwischen liegenden Schicht, welche die Freisetzung
des Arzneimittels kontrolliert.
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In
dieser mehrschichtigen Tablette wird das Arzneimittel nicht durch
eine aufquellende Membran oder Beschichtung freigesetzt, sondern
stattdessen durch eine erodierbare oder lösliche Schicht.
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Conte
et al., in Biomaterials 17(1996): 889–896, legt zwei- und dreischichtige
Tabletten mit Sperrschichten offen, die aufquellen oder erodieren.
Diese Sperrschichten sind als partielle Beschichtungen beschrieben
und bilden als solche keine Sperren, die unter dem Druck intakt
bleiben müssen,
der von Kernen ausgeübt
wird, die umgeben sind von mit unterschiedlichen Raten aufquellenden
Beschichtungen.
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Die
veröffentlichte
internationale Anmeldung WO 99/47128, veröffentlicht am 23. September
1999 (Anmelderin: Bristol-Myers Squibb; Erfinder: Timmins) legt
eine pharmazeutische Tablette offen, bestehend aus:
- 1) einer inneren Phase, die Arzneimittel und ein gestrecktes
Freisetzungsmaterial enthält;
und
- 2) einer äußeren Phase,
die kontinuierlich ist und aus einem gestreckten Freisetzungsmaterial
besteht;
wobei die innere Phase durch die gesamte äußere Phase
dispergiert ist. Die gestreckten Materialien, die in WO 99/47128
beschrieben sind, können
wesentlich aufquellen, um die Abgabe an den oberen GI-Trakt zu beschränken. Die äußere kontinuierliche
Phase ist eine Dispersion und keine Beschichtung oder Membran. Die aus
dieser Erfindung resultierenden Medikamentenfreisetzungsprofile
weichen folglich wesentlich von der nullten Ordnung ab und zeigen
tatsächlich
ein Freisetzungsprofil, das zur Quadratwurzel der Zeit proportional
ist.
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Ein
Verfahren zur Verlängerung
der Freisetzung eines hoch wasserlöslichen Arzneimittels ist in
der internationalen Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer WO 96/26718,
veröffentlicht
am 6. September 1996 (Anmelderin: Temple University; Erfinder: Kim)
offen gelegt. Das in WO 96/26718 offen gelegte Verfahren ist der
Einbau des Arzneimittels in eine polymere Matrix, um eine Tablette
zu bilden, die oral verabreicht wird. Das Polymer ist in Wasser
aufquellbar, außerdem
in Magenflüssigkeit
erodierbar, wobei das Polymer sowie das Verhältnis von Arzneimittel zu Polymer
so gewählt
werden, dass:
- (i) die Rate, mit der das Polymer
aufquillt, der Rate entspricht, mit der das Polymer erodiert, so
dass das Aufquellen des Polymers durch die Erosion in Schach gehalten
wird und eine Freisetzungskinetik nullter Ordnung (konstante Abgaberate)
des Arzneimittels von der Matrix aufrechterhalten wird;
- (ii) die Freisetzung des Arzneimittels von der Matrix über den
gesamten Erosionszeitraum des Polymers aufrechterhalten bleibt,
weshalb die Tablette die vollständige
Auflösung
zu demselben Zeitpunkt erreicht, zu dem der letzte Arzneimittelrest
freigesetzt wird; und
- (iii) die Freisetzung des Arzneimittels von der Matrix sich über einen
Zeitraum von 24 Stunden erstreckt.
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Eine
Schlüsseloffenlegung
in WO 96/26718 ist, dass, um die Freisetzung des Arzneimittels auf
diese Weise zu erreichen, die polymere Matrix ein Polymer mit geringem
Molekulargewicht sein muss. Falls im Gegenteil ein Polymer mit hohem
Molekulargewicht verwendet wird und die Quellrate die Erosionsrate
wesentlich übersteigt,
wird die ausbleibende Erosion sogar die Abgabe des sich in der Nähe des Zentrums
der Tablette befindlichen Arzneimittels weiter verlängern und
sogar verhindern, dass es freigesetzt wird. Folglich ist in WO 96/26718
nicht offen gelegt, dass ein Arzneimittel mit hoher Wasserlöslichkeit
von einem Polymer mit hohem Molekulargewicht in einem Zeitraum freigesetzt
werden kann, der wesentlich kleiner als 24 Stunden ist, oder dass
durch die Verwendung eines Polymers, das nicht so schnell erodiert
wie es aufquillt, irgendein Vorteil zu erzielen ist. Dies ist deshalb
von besonderer Bedeutung, da jede Tablette, einschließlich aufgequollener
Tabletten, nach Beendigung des Aufnahmemodus den Magen passiert,
was üblicherweise
4 bis 6 Stunden dauert. Darüber
hinaus zeigt dieses Patent weder die Verwendung einer Membran noch
einer Beschichtung, geschweige denn eine, die aufquillt und mit
dem Kern während
der Freisetzung des Arzneimittels in Kontakt bleibt.
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In
vielen Fällen
führt die
Passage eines Arzneimittels vom Magen in den Dünndarm, solange das Arzneimittel
sich noch in einer Tablette oder einer anderen Darreichungsform
befindet, zu Problemen, die die therapeutische Wirkung des Arznei mittels
verringern, welche entweder auf nicht vorhandene günstige Bedingungen
im Magen oder auf ungünstige
Bedingungen im Darm oder beides zurückzuführen sind.
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Zum
Beispiel besitzen die meisten oral verabreichten Antibiotika die
Fähigkeit,
die übliche
Flora im Gastrointestinaltrakt und insbesondere die Darmflora zu
verändern.
Ein Ergebnis dieser Veränderungen
ist das übermäßige Wachstum
des Organismus Clostridium difficile, was einen schwerwiegenden
Nachteil darstellt, da dieser Organismus gefährliche Toxine freisetzt. Diese
Toxine können
eine pseudomembranöse
Colitis hervorrufen, einen Zustand, der eine Nebenwirkung der Anwendung
vieler Antibiotika aufgrund der Passage der Antibiotika vom Magen
durch den GI-Trakt in den Dünndarm
sein soll. In ihren leichteren Formen kann die pseudomembranöse Colitis
eine leichte Nausea und Diarrhö hervorrufen,
während
in ihren schwereren Formen sie lebensbedrohend oder gar tödlich sein
kann. Beispiele für
Antibiotika, die diese Art von Bedrohung darstellen, sind Amoxicillin,
Cefuroximaxetil und Clindamycin. Cefuroximaxetil (d.h. der Axetilester
von Cefuroxim) wird zum Beispiel aktiv, wenn es zum freien Cefuroxim
hydrolysiert wird, aber wenn dies vor der Absorption erfolgt, kann
eine Schädigung
der essentiellen Bakterienflora erfolgen. Eine Hydrolyse in die
aktive Form erfolgt üblicherweise
in den Geweben, in die der Ester absorbiert worden ist, aber wenn
der Ester den unteren Darmbereich erreicht, lösen Enzyme im unteren Darmbereich
eine im Darm selbst erfolgende Hydrolyse aus, die nicht nur das
Arzneimittel nicht absorbierbar macht, sondern auch das Arzneimittel
in seine aktive Form überführt, wo
seine Aktivität
die Flora verändert.
Weitere Beispiele sind Clarithromycin, Azithromycin, Ceftazidim,
Ciprofloxacin und Cefaclor. Ein Ziel der vorliegenden Erfindung
ist, ein von Antibiotika induziertes übermäßiges Wachstum der unteren
Darmflora aufgrund der Verabreichung von Antibiotika, ungeachtet
ihrer Löslichkeit,
auf eine Weise zu vermeiden, indem ihre Abgabe an den Magen und
oberen Dünndarm
beschränkt wird.
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Eine
Klasse von Arzneimitteln, deren Nutzen durch eine schnelle anfängliche
Freisetzung schwindet, sind diejenigen, die einem Abbau bei der
Exposition an Magenflüssigkeit
unterliegen, entweder aufgrund der Wirkung von Magenenzymen oder
als Ergebnis eines geringen pH der Lösung. Ein Beispiel für ein derartiges Arzneimittel
ist Topiramat, ein Arzneimittel, das für die Behandlung von Epilepsie
verwendet wird.
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Topiramat
wird am schnellsten im oberen GI-Trakt absorbiert, doch sobald es
an dieser Stelle verfügbar
ist, wird es durch die Wirkung des sauren Milieus im Magen hydrolysiert.
Ein Vermeiden dieser hohen Hydrolyserate erfordert eine Darreichungsform,
die das Arzneimittel nicht dem sauren Milieu für einen längeren Zeitraum aussetzt.
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Eine
Klasse an Arzneimitteln, deren Nutzen schwindet, wenn sind in den
Dünndarm
gelangen, sind diejenigen, die nur im oberen GI-Trakt absorbiert
werden und durch die eine unvollständige Absorption beeinträchtigt werden
oder große
Differenzen bei der Absorption zeigen, sowohl bei einem einzelnen
Patienten als auch zwischen verschiedenen Patienten. Ein Beispiel
für ein
derartiges Arzneimittel ist Cyclosporin, ein Arzneimittel mit einer
geringen Löslichkeit,
das als Immusuppressor eingesetzt wird, um eine Organabstoßung nach
einer Transplantationsoperation zu verringern. Zusätzlich zu
seiner geringen Löslichkeit
weist Cyclosporin eine geringe Absorptionsrate von etwa 30% im Durchschnitt
auf, zusammen mit einer großen
Absorptionsvariabilität,
die von lediglich 5% bei manchen Patienten und bis sogar 98% bei
anderen Patienten reichen kann. Die Variabilität ist zum Teil den Differenzen
zwischen den verschiedenen Krankheitsstadien, die in den Patienten,
an die das Arzneimittel verabreicht wird, vorliegen, und zum Teil
den Differenzen des zeitlichen Abstands zwischen der Transplantationsoperation
und der Verabreichung des Arzneimittels zuzuschreiben. Die Variabilität kann ebenfalls
der schlechten Wasserlöslichkeit
des Arzneimittels, Schwankungen bei der Magenentleerung, Schwankungen
der Zeitdauer, die für
den Transit von Magen zum Darm erforderlich ist, Schwankungen des
mesenterialen und hepatischen Blutflusses, Schwankungen des Lymphflusses,
Schwankungen der Darmsekretion und des Flüssigkeitsvolumens, Schwankungen
der Gallensekretion und des Gallenflusses und Schwankungen der Epithelzellumwandlung
zuzuschreiben sein.
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Eine
weitere Klasse an Arzneimitteln, deren Nutzen schwindet, wenn sind
in den Dünndarm
gelangen, sind Arzneimittel, die einem Abbau durch Darmenzyme unterliegen.
Der Abbau erfolgt, bevor das Arzneimittel durch die Darmwand absorbiert
werden kann, und lässt
nur einen kleinen Teil der verabreichten Dosis für die beabsichtigte therapeutische
Wirkung verfügbar.
Ein Beispiel für
ein derartiges Arzneimit tel ist der Prodrug Doxifluridin (5'-Desoxy-5-fluoridin
(dFUR)). Die Aktivität
dieses Prodrug hängt
von ihrer Aktivierung zu 5-Fluoruracil durch Pyrimidinnukleosid-Phosphorylasen ab.
Diese Enzyme werden in Tumoren wie auch in normalen Geweben vorgefunden,
und ihre Aktivität
in Tumorzellen ist mehr als doppelt so hoch wie in normalem Gewebe.
Zusätzlich
zeigen diese Enzyme ihre höchste
Aktivität
im Dickdarm. Wird Doxifluridin oral verabreicht, so besteht die
Gefahr, dass es in 5-Fluoruracil
im Darm umgewandelt wird, bevor es die Tumoren erreicht. 5-Fluoruracil
ist viel toxischer als Doxifluridin und verursacht eine Darmtoxizität (Nausea
und Diarrhö)
und ernste Schädigungen
der Darmzotten. Weitere Arzneimittel, die ähnliche Wirkungen nach Erreichen
des Darms ausüben
können,
sind Cyclosporin und Digoxin.
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Eine
weitere Klasse an Arzneimitteln, deren Wirksamkeit sinkt, wenn die
Arzneimittel in den Dickdarm gelangen können, sind diejenigen, die
für eine
Inaktivierung durch Arzneimittel-Transporter anfällig sind, die in Enterocyten
des unteren Gastrointestinaltrakts vorhanden sind. Die Inaktivierung
erfolgt, bevor das Arzneimittel die Darmwand durchdringt und lässt nur
einen Teil der verabreichten Dosis für die beabsichtigte therapeutische
Wirkung verfügbar.
Ein Beispiel für
einen Arzneimittel-Transporter
ist das p-Glycoprotein-Effluxsystem, in dem ein p-Glycoprotein als
eine Absorptionschranke für
bestimmte Arzneimittel wirkt, die für das p-Glycoprotein Substrate
sind. Die Schranke wirkt, indem sie an diese Arzneimittel bindet
und sie in das Lumen zurück befördert, z.B.
in das Duodeum, Jejenum/Ileum oder Colon, wo sie absorbiert waren,
oder die Schranke verhindert, dass sie überhaupt absorbiert werden.
Diese Beschränkung
des Arzneimittels auf das Innere des GI-Trakts ist effektiv eine
Inaktivierung des Arzneimittels, falls das Arzneimittel aus dem
GI-Trakt in den Blutstrom gelangen muss, um wirksam zu sein. Während das
p-Glycoprotein-Effluxsystem
in vielerlei Hinsicht zweckdienlich ist, wie beispielsweise bei
der Verhinderung des Eindringens toxischer Verbindungen in das Gehirn,
interferiert es folglich mit der Wirksamkeit bestimmter Arzneimittel,
deren Absorption für
die Erzielung der therapeutischen Wirkung erforderlich ist. Die
p-Glycoproteinkonzentration ist im Magen am geringsten und steigt
im GI-Trakt in Richtung Colon an, wo das p-Glycoprotein am häufigsten vorkommt. Diese Arzneimittel würden deshalb
von einem kontrollierten Freisetzen über einen verlängerten
Zeitraum in den oberen GI-Trakt am meisten profitieren, wo die p-Glycoproteinkonzentration
am geringsten ist. Cyclosporin ist ein Beispiel für ein Arzneimittel
mit einer geringen Löslichkeit,
das für
eine Inaktivierung durch das p-Glycoprotein-Effluxsystem anfällig ist,
zusätzlich
zu seiner Empfindlichkeit für
einen Abbau durch Enzyme von Darmbakterien. Weitere Beispiele für Arzneimittel,
die für
das p-Glycoprotein-Effluxsystem empfindlich sind, sind die Antikrebsmedikamente
Paclitaxel, Ciprofloxacin und die HIV-Proteasehemmer Saquinavir,
Ritonavir und Nelfinavir.
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Noch
eine weitere Klasse an Arzneimitteln, deren Wirksamkeit schwindet,
wenn sie nicht vollständig absorbiert
sind, bevor sie den Colon erreichen, sind Arzneimittel, die ein
saures Milieu für
eine effektive Bioverfügbarkeit
benötigen.
Für bestimmte
Arzneimittel ist der pH an einer bestimmten Stelle im GI-Trakt eine wichtige
Determinante der Bioverfügbarkeit
des Arzneimittels, da die Löslichkeit
des Arzneimittels mit dem pH variiert. Der Magen weist einen niederen
pH-Wert auf und schafft folglich ein saures Milieu, während der
Dünndarm
einen höheren
pH-Wert aufweist und folglich ein leicht saures bis basisches Milieu
schafft. Einige Arzneimittel erlangen eine Bioverfügbarkeit
nur, wenn sie durch das saure Milieu des Magens ionisiert werden.
Andere Arzneimittel sind in einem nicht-ionisierten Zustand biologisch
verfügbarer.
Saure Arzneimittel, die einen niederen pK besitzen, liegen zum Beispiel
im Magen in der neutralen Form vor und diejenigen, die in diesem Zustand
biologisch verfügbarer
sind, werden bevorzugt im Magen oder oberen Duodeum absorbiert.
Beispiele für
hoch lösliche
Arzneimittel, die dieser Beschreibung entsprechen, sind Ester von
Ampicillin. Beispiele für
gering lösliche
Arzneimittel, die sich ähnlich
verhalten, sind Eisensalze, Digoxin, Ketoconazol, Fluconazol, Griseofulvin,
Itraconazol und Micoconazol. Eisensalze werden bei der Behandlung
verschiedener Formen der Anämie
verwendet, Digoxin wird bei der Behandlung von Herzkrankheiten verwendet
und Ketoconazol wird bei der Behandlung von systemischen Pilzinfektionen,
wie Candidiasis, Candiduria, Blastomykose, Coccodioidomykose, Histoplasmose,
Chromomykose und Paracoccidioidomykose, verwendet. Noch weitere
Arzneimittel, die in der neutralen Form, die bei einem niederen
pH-Wert beibehalten wird, absorbierbarer sind, sind diejenigen, deren
molekulare Struktur wenigstens eine Gruppe enthält, die im pH-Bereich von 5
bis 8 ionisiert ist, welches der pH-Bereich ist, der im Dünndarm und
im Bereich der Darmverbindung angetroffen wird. Zusätzlich können zwit terionische
Arzneimittel besser in geladener Form absorbiert werden, die im
sauren Milieu des Magens oder Ampulla duodeni vorliegt. Die Bioverfügbarkeit
all dieser Arzneimittel kann maximiert werden, indem sie auf das
saure Milieu des Magens beschränkt
werden, während
ihre Freisetzungsrate kontrolliert wird, um ein verlängertes
Freisetzungsprofil zu erreichen.
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Noch
ein weiteres Beispiel für
Arzneimittel, die ihre Wirksamkeit nach Erreichen der unteren Bereiche des
GI-Trakts einbüßen, sind
Arzneimittel, die in einem sauren Milieu löslich, aber in einem alkalischen
oder neutralen Milieu unlöslich
sind. Der HIV-Proteasehemmer
Nelfinavirmesylat ist ein Beispiel für ein derartiges Arzneimittel.
Anteile des Arzneimittels, die ungelöst sind, können nicht absorbiert werden.
Anteile, die gelöst, aber
noch nicht absorbiert sind, wenn sie vom Magen in den Dünndarm gelangen,
können
ausgefällt
werden und ihren therapeutischen Nutzen einbüßen. Dies wird durch die Tatsache
bestätigt,
dass das Vorhandensein von Nahrung im GI-Trakt wesentlich die Absorption von
oral verabreichtem Nelfinavir erhöht. Peak-Plasmakonzentrationen und die Fläche unter
der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve von Nelfinavir sind zwei- bis
dreimal größer, wenn
die Dosen mit oder nach dem Essen verabreicht werden. Es wird vermutet,
dass dies wenigstens zum Teil auf eine verlängerte Retention des Arzneimittels
im Magen zurückzuführen ist.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung beruht auf einer kontrolliert freisetzenden
Darreichungsform, die ein Medikament mit einer Rate freisetzt, die
annähernd
der nullten Ordnung entspricht, d.h. eine Freisetzungsrate, die im
Wesentlichen über
die Zeit für
einen Zeitraum von mehreren Stunden innerhalb des frühen Teils
des Freisetzungsprofils eines Arzneimittels konstant ist, wobei
im Wesentlichen die Darreichungsform die Freisetzung des Arzneimittels
auf den oberen GI-Trakt beschränkt.
Die Darreichungsform ist eine Doppelmatrix-Konfiguration, wobei
eine Matrix einen Kern aus polymerem Material bildet, in dem das
Arzneimittel dispergiert ist, und die andere Matrix eine Hülle bildet,
die den Kern umgibt und vollständig
einschließt,
wobei die Hülle
ein polymeres Material ist, das nach Aufnahme von Wasser (und folglich
Magenflüssigkeit)
zu einer Größe aufquillt, die
groß genug
ist, um die Retention im Magen während
des Aufnahmemodus zu fördern,
wobei Schale und Kern so angeord net sind, dass das im Kern enthaltene
Arzneimittel von der Darreichungsform durch Diffusion durch die
Schale freigesetzt wird. Die Schale ist von ausreichender Dicke
und Stärke,
die durch das Aufquellen nicht zerstört wird und während des
gesamtem Zeitraums der Arzneimittelfreisetzung im Wesentlichen intakt bleibt.
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Die
Darreichungsform bietet Vorteile für verschiedene Typen oben genannter
Arzneimittel. Für
Arzneimittel, wie Amoxicillin, Cefuroximaxetil, Clindamycin und
weitere, die dazu neigen, ein übermäßiges Wachstum der
Flora im unteren GI-Trakt hervorzurufen, beschränkt die Erfindung die Abgabe
des Arzneimittels auf den Magen und oberen Dünndarm auf eine langsame, kontinuierliche
Weise. Arzneimittel, wie Topiramat, die von Magenenzymen oder durch
den geringen pH im Magen abgebaut werden, werden langsamer freigesetzt
und sind vor einem Abbau bis zu ihrer Freisetzung geschützt. Arzneimittel,
wie Cyclosporin, die nur in Bereichen im oberen GI-Trakt absorbiert
werden, und deren Absorption unter den Individuen sehr stark schwankt,
profitieren von der Darreichungsform dieser Erfindung, indem sie
mit einer geringeren Variabilität
von Patient zu Patient freigesetzt werden und in Bereichen zurückgehalten
werden, wo sie am effektivsten absorbiert werden. Arzneimittel,
wie Doxifluridin, Cyclosporin und Digoxin, die von Darmenzymen abgebaut
werden können,
werden bei Abgabe weniger abgebaut, da ihre Absorption im Magen
konzentriert erfolgt. Arzneimittel, die von Inaktivatoren wie p-Glycoproteinen
im unteren GI-Trakt
beeinflusst werden, sind gegen eine Inaktivierung geschützt, da
ihre Freisetzung im oberen GI-Trakt konzentriert erfolgt. Arzneimittel,
die in einem sauren Milieu eher biologisch verfügbar sind, werden in einem
sauren Milieu durch eine Konzentration ihrer Freisetzung im sauren
Milieu des Magens effektiver absorbiert, und Arzneimittel, die dazu
neigen, ihre Löslichkeit
in einem alkalischen Milieu zu verlieren, werden durch das saure
Milieu im oberen GI-Trakt verstärkt.
Weitere Beispiele sind für
diejenigen ohne weiteres offensichtlich, die sich in der Natur und
Charakteristika von Arzneimitteln gut auskennen.
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Während sowohl
der Kern als auch die Schale in Wasser aufquellbar sind, ist die
Wasserquellbarkeit der Schale ein charakteristisches Merkmal dieser
Erfindung und erstreckt sich über
alle Anwendungsformen der Erfindung. Das polymere Material der Schale
kann sowohl erodierbar als auch aufquellbar sein; wird aber ein
erodierbares Polymer verwendet, so ist die Erosionsrate des eingesetzten
Polymers wesentlich kleiner als die Quellrate. Folglich wird ein
Arzneimittel vom Kern durch die Schale primär bevorzugt durch Diffusion
als durch Erosion oder Auflösen
der Schale freigesetzt. Ein weiteres charakteristisches Merkmal
der Erfindung über
alle Anwendungsformen hinweg ist der Einschluss des Arzneimittels
im Kern, doch kann auch eine gewisse Menge des Arzneimittels in
der Schale enthalten sein oder als eine Beschichtung auf die Außenseite
der Schale aufgetragen sein. Dies ist bei Darreichungsformen zweckdienlich,
die entwickelt sind, um für
eine anfängliche
hohe Abgaberate des Arzneimittels über einen kurzen Zeitraum oder
für eine
anfängliche
sofortige Freisetzung des Arzneimittels und eine anschließend langsame
kontinuierliche Rate über
einen ausgedehnten Zeitraum zu sorgen. Liegt ein Arzneimittel sowohl
im Kern als auch in der Schale vor, so ist das Gewichtsverhältnis von
Arzneimittel:Polymer in der Schale wesentlich kleiner als das Gewichtsverhältnis von
Arzneimittel:Polymer im Kern. Diese Erfindung umfasst außerdem Darreichungsformen,
die eine Kombination aus zwei oder mehr Arzneimittel in einer einzigen
Darreichungsform enthalten, wo entweder beide Arzneimittel über die gesamte
Darreichungsform verteilt vorliegen oder ein Arzneimittel im Kern
und das andere in der Schale dispergiert ist.
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Diese
und weitere Merkmale, Charakteristika und Anwendungsformen der Erfindung
werden aus der nachfolgenden Beschreibung ersichtlich.
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KURZE BESCHREIBUNG DER
ZEICHNUNG
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Die
beigefügte
Figur ist ein Diagramm der Exkretionsrate von Metforminhydrochlorid
als eine Funktion der Zeit von zwei Darreichungsformen, wobei eine
Form gemäß der Erfindung
ist.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG UND SPEZIFISCHE ANWENDUNGSFORMEN
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In
Wasser aufquellbare Polymere, die für die Zubereitung der Darreichungsform
dieser Erfindung zweckdienlich sind, umfassen Polymere, die nichttoxisch
sind, und, wenigstens im Falle der Schale, Polymere, die nach Aufnahme
von Wasser und somit auch Magenflüssigkeit in einer dimensional
unbeschränkten
Weise aufquellen.
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Das
Kernpolymer kann ebenfalls ein aufquellbares Polymer sein; falls
dem so ist, werden kompatible Polymere gewählt, die gemeinsam aufquellen,
ohne die Integrität
der Schale zu zerstören.
Die Polymere von Kern und Schale können dieselben oder verschiedene
sein und können,
falls sie dieselben sind, ihr Molekulargewicht, ihre Vernetzungsdichte,
Copolymer-Verhältnis
oder beliebig andere Parameter variieren, die die Quellrate beeinflussen,
solange ein beliebiges Aufquellen des Kerns kein wesentliches Zerreißen der
Schale hervorruft. Beispiele für
geeignete Polymere umfassen:
Cellulose-Polymere und ihre Derivate,
einschließlich,
aber hierauf nicht beschränkt,
Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose und mikrokristalline
Cellulose
Polysaccharide und ihre Derivate
Polyalkylenoxide
Polyethylenglycole
Chitosan
Poly(vinylalkohol)
Xanthangummi
Maleinsäureanhydrid-Copolymere
Poly(vinylpyrrolidon)
Stärke und
Stärke-basierte
Polymere
Maltodextrine
Poly(2-ethyl-2-oxazolin)
Poly(ethylenamin)
Polyurethan-Hydrogele
vernetzte
Polyacrylsäuren
und ihre Derivate
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Weitere
Beispiele sind Copolymere der oben angeführten Polymere, einschließlich Blockcopolymere und
Pfropfpolymere. Spezifische Beispiele für Copolymere sind PLURONIC® und
TECTONIC®,
die Polyethylenoxid-Polypropylenoxid-Blockcopolymere sind, die von
BASF Corporation, Chemicals Div., Wyandotte, Michigan, USA, erhältlich sind.
Weitere Beispiele sind hydrolysierte Stärke-Polyacrylonitril- Pfropfcopolymere,
die als „Super
Slurper" allgemein
bekannt sind, und von Illinois Corn Growers Association, Bloomington
Illinois, USA, erhältlich
sind.
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Der
Ausdruck „Cellulose" wird hier zur Bezeichnung
eines linearen Polymers von Anhydroglucose verwendet. Bevorzugte
Cellulose-Polymere sind Alkyl-substituierte Cellulose-Polymere,
die sich schließlich
im GI-Trakt auf eine vorhersagbar verzögerte Weise auflösen. Bevorzugte
Alkyl-substituierte Cellulose-Derivate sind solche, die mit Alkylgruppen
von jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind. In Bezug
auf ihre Viskositäten
besteht eine Klasse der bevorzugten Alkyl-substituierten Cellulosen
aus solchen, deren Viskositäten im
Bereich von etwa 3 bis 110.000 Centipoise als einer 2% wässrigen
Lösung
bei 25°C
liegen. Eine weitere Klasse besteht aus denjenigen Cellulosen, deren
Viskositäten
im Bereich von etwa 1.000 bis 5.000 Centipoise als einer 1% wässrigen
Lösung
bei 25°C
liegen. Besonders bevorzugte Alkyl-substituierte Cellulosen sind
Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose. Gegenwärtig besonders
bevorzugte Hydroxyethylcellulosen sind NATRASOL® 250HX
und 250HHX NF (National Formulary), die von Aqualon Company, Wilmington,
Deleware, USA, erhältlich
sind.
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Besonders
bevorzugte Beispiele für
Polyalkylenoxiden, die in den Darreichungsformen dieser Erfindung
zweckdienlich sind, sind Poly(ethylenoxid) und Poly(propylenoxid).
Poly(ethylenoxid) ist ein lineares Polymer aus unsubstituiertem
Ethylenoxid. Poly(ethylenoxid)-Polymere mit durchschnittlichen Molekulargewichten
von etwa 2.000.000 und höher
sind bevorzugt. Bevorzugter sind Polymere mit Viskosität – durchschnittlichen
Molekulargwichten im Bereich von etwa 2.000.000 bis etwa 10.000.000,
und noch bevorzugter sind Polymere mit Viskosität – durchschnittlichen Molekulargwichten
im Bereich von etwa 4.000.000 bis etwa 8.000.000. Poly(ethylenoxid)e
werden häufig
durch ihre Viskosität
in Lösung
charakterisiert. Im Sinne dieser Erfindung ist ein bevorzugter Viskositätsbereich
etwa 500 bis etwa 500.000 Centipoise für eine 2% wässrige Lösung bei 25°C. Drei gegenwärtig bevorzugte
Poly(ethylenoxid)e sind:
POLYOX® NF,
Grade WSR Coagulant, Molekulargewicht 5 Millionen
POLYOX®,
Grade WSR 301, Molekulargewicht 4 Millionen
POLYOX®, Grade
WSR 303, Molekulargewicht 7 Millionen
POLYOX®, Grade
WSR N-60K, Molekulargewicht 2 Millionen
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Alle
vier Produkte sind von Union Carbide Chemicals and Plastics Company
Inc. of Danbury, Connecticut, USA. In bestimmten Anwendungsformen
dieser Erfindung sind sowohl die Kernmatrix als auch die Schalenmatrix
Poly(ethylenoxid), und das für
den Kern verwendete Poly(ethylenoxid) besitzt ein höheres Molekulargewicht
als das für
die Schale verwendete Poly(ethylenoxid). Ein bevorzugter Bereich
des Verhältnisses
von Viskosität – durchschnittliches
Molekulargewicht (Kern:Schale) liegt zwischen etwa 1,15:1 bis etwa
2,5:1. In einer anderen Anwendungsform kann die Schale ein Poly(ethylenoxid)
mit höherem
Molekulargewicht als der Kern besitzen. Für diese Anwendungsform liegt
der bevorzugte Bereich des Verhältnisses
von Viskosität – durchschnittliches
Molekulargewicht (Kern:Schale) von etwa 0,2:1 bis etwa 1:1.
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Polysaccharidgummis
können
entweder natürliche
oder modifizierte (halbsynthetische) Gummis sein. Beispiele sind
Dextran, Xanthangummi, Gellangummi, Welangummi und Rhamsangummi.
Xanthangummi ist bevorzugt. Alginate, einschließlich, aber hierauf nicht beschränkt, Natrium-
und Calciumalginate, können
ebenfalls verwendet sein.
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Bevorzugte
Typen an vernetzten Polyacrylsäuren
sind diejenigen, die in einem Viskositätsbereich von etwa 4.000 bis
etwa 40.000 Centipoise für
eine 0,5% wässrige
Lösung
bei 25°C
liegen. Drei gegenwärtig
bevorzugte Beispiele sind CARBOPOL® NF
Grade 971P, 974P und 934P (BFGoodrich Co., Specialty Polymers and
Chemicals Div., Cleveland, Ohio, USA). Weitere Beispiele sind Polymere,
die als WATER LOCK® bekannt sind und Stärke/Acrylate/Acrylamid-Copolymere
sind und von Grain Processing Corporation, Muscatine, Iowa, USA,
erhältlich
sind.
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Die
Freisetzungsrate des Arzneimittels vom Kern und die Linearität des Kurvenverlaufs
von freigesetzter Menge gegen die Zeit (d.h. die Annäherung an
das Freisetzungsprofil nullter Ordnung) variiert in gewissem Maße mit der
Dicke der Schale. In den meisten Fällen werden die besten Ergebnisse
mit einer Schalendicke von wenigstens etwa 0,5% der längsten linearen
Dimension der Darreichungsform erzielt. In bevorzugten Anwendungsformen
beträgt
die Schalendicke etwa 1% bis etwa 60% der längsten linearen Dimension der
Darreichungsform. In weiteren bevorzugten Anwendungsformen beträgt die Schalendicke
etwa 1,5% bis etwa 45% der längsten
linearen Dimension und in den bevorzugtesten Anwendungsformen beträgt die Schalendicke
etwa 2% bis etwa 30% der längsten
linearen Dimension.
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Das
Arzneimittel, das in der Darreichungsform für eine kontrollierte Freisetzung
enthalten ist, kann eine beliebige chemische Verbindung, Komplex
oder Zusammensetzung sein, die/der für eine orale Verabreichung
geeignet ist und eine vorteilhafte biologische Wirkung, vorzugsweise
eine therapeutische Wirkung, bei der Behandlung einer Krankheit
oder einem abnormalen physiologischen Zustand besitzt. Beispiele
für Arzneimittel
mit hoher Löslichkeit,
für die
diese Erfindung anwendbar ist, sind Metforminhydrochlorid, Vancomycinhydrochlorid,
Captopril, Lisinopril, Erythromycinlactobionat, Ranitidinhydrochlorid,
Sertralinhydrochlorid, Ticlopidinhydrochlorid, Baclofen, Amoxicillin,
Cefuroximaxetil, Cefaclor, Clindamycin, Levodopa, Doxifluridin,
Thiamphenicol, Tramadol, Fluoxitinhydrochlorid, Ciprofloxacin, Bupropion,
und Ester von Ampicillin. Beispiele für Arzneimittel mit geringer
Löslichkeit,
für die
diese Erfindung anwendbar ist, sind Saguinavir, Ritonavir, Nelfinavir,
Clarithromycin, Azithromycin, Ceftazidim, Acyclovir, Ganciclovir,
Cyclosporin, Digoxin, Paclitaxel, Eisensalze, Topiramat und Ketoconazol.
Weitere Arzneimittel, die für
eine Verwendung geeignet sind und die oben beschriebenen Löslichkeitskriterien
erfüllen,
sind für
den Fachmann offensichtlich.
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Arzneimittel,
die für
eine Abgabe mit Hilfe der Darreichungsformen dieser Erfindung geeignet
sind, umfassen Arzeimittel mit einer geringen Löslichkeit in wässrigen
Medien, Arzneimittel mit einer mäßigen Löslichkeit
und Arzneimittel mit einer hohen Löslichkeit. Diese Erfindung
ist für
Arzneimittel von besonderem Interesse, deren Löslichkeit in Wasser größer ist
als ein Gewichtsteil des Arzneimittels in 25 Gewichtsteilen Wasser. Diese
Erfindung ist außerdem
von besonderem Interesse für
Arzneimittel mit einer Löslichkeit
größer als
ein Gewichtsteil des Arzneimittels je fünf Gewichtsteilen Wasser.
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Die
Erfindung ist ebenfalls für
eine Verwendung mit Arzneimitteln, die Additive enthaltend formuliert worden
sind, die in geringen Maße
einen hydrophoben Charakter vermitteln, um die Freisetzungsrate
des Arzneimittels in den Magensaft weiter zu verzögern. Ein
Beispiel für
einen derartigen Verzögerer
der Freisetzungsrate ist Glycerylmonostearat. Weitere Beispiele
sind Fettsäuren
und Salze von Fettsäuren,
wofür Natriummyristat
ein Beispiel ist. Die Mengen dieser Additive, wenn vorhanden, können variieren;
und in den meisten Fällen
liegt das Gewichtsverhältnis
von Additiv zu Arzneimittel im Bereich von etwa 1:20 bis etwa 1:1,
und vorzugsweise von etwa 1:8 bis etwa 1:2.
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In
bevorzugten Anwendungsformen der Erfindung liegt das Arzneimittel
nur im Kern der Darreichungsform vor und nicht in der Schale. In
anderen Anwendungsformen befindet sich allerdings eine kleine Menge des
Arzneimittels ebenfalls in der Schale und stellt eine Möglichkeit
dar, eine anfängliche
Menge des Arzneimittels mit einer relativ hohen Rate freizusetzen,
bevor die langsame kontinuierliche Freisetzung des Arzneimittels
vom Kern der Darreichungsform erfolgt. Im Allgemeinen ist das Gewichtsverhältnis von
Arzneimittel:Polymer in der Schale gleich oder kleiner als etwa
das 0,5-fache des Gewichtsverhältnisses
von Arzneimittel:Polymer im Kern und in den bevorzugtesten Anwendungsformen
ist das Gewichtsverhältnis
von Arzneimittel:Polymer in der Schale gleich oder kleiner als etwa
das 0,05-fache des Gewichtsverhältnisses
von Arzneimittel:Polymer im Kern.
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In
einigen Anwendungsformen dieser Erfindung, insbesondere in denjenigen,
in denen das Arzneimittel im Magensaft hoch löslich ist, enthält die Darreichungsform
eine zusätzliche
Menge an Arzneimittel, die als schnell lösliche Schicht auf der äußeren Seite
der Darreichungsform aufgetragen ist. Diese Schicht wird als eine „Ladedosis" bezeichnet und deren
Zweck ist, nach Aufnahme der Darreichungsform und ohne zuerst durch
eine Polymermatrix zu diffundieren, für eine sofortige Freisetzung
in den Blutstrom des Patienten zu sorgen. Eine optimale „Ladedosis" ist eine Dosis,
die hoch genug ist, um die Konzentration des Arzneimittels im Blut
schnell ansteigen zu lassen, aber nicht so hoch ist, um eine vorübergehende Überdosierung
hervorzurufen, die für
hoch lösliche
Arzneimittel, die nicht gemäß der Erfindung
formuliert sind, charakteristisch ist. Ist eine Ladedosis-Schicht
vorhanden, so sind die bevorzugten Mengen an Arzneimittel in der
Schicht im Verhältnis
zum Kern wie sie im vorhergehenden Absatz angeführt sind, wobei die Schicht
als Teil der Schale betrachtet wird.
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Eine
Filmbeschichtung kann ebenfalls auf der Außenseite der Darreichungsform
aus anderen Gründen
wie die Ladedosis mit enthalten sein. Die Beschichtung kann folglich
eine ästhetische
oder schützende Funktion
besitzen, das Hinunterschlucken der Darreichungsform erleichtern
oder den Geschmack des Arzneimittels überdecken.
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Bezugnehmend
auf den Kern selbst kann das Gewichtsverhältnis von Arzneimittel zu Polymer
im Kern variieren. Optimale Gewichtsverhältnisse hängen von der Löslichkeit
des Arzneimittels, der therapeutischen Dosis, der erwünschten
Freisetzungsrate, dem Polymer und seinem Molekulargewicht sowie
von Typ und Menge beliebiger Arzneimittelträger ab, die in der Formulierung
vorhanden sein können.
Das Verhältnis
von Arzneimittel:Polymer wird im Allgemeinen so gewählt, dass
wenigstens etwa 40% des Arzneimittels zunächst 1 Stunde nach Eintauchen
der Darreichungsform in die Magenflüssigkeit im Kern unfreigesetzt
verbleiben und das gesamte Arzneimittel innerhalb etwa 24 Stunden
nach Eintauchen freigesetzt worden ist. In bevorzugten Anwendungsformen
wird das Verhältnis
so gewählt,
dass wenigstens 40% des Arzneimittels zunächst zwei Stunden nach Beginn
des Eintauchens unfreigesetzt verbleiben und bevorzugter, dass wenigstens
60% des Arzneimittels zwei Stunden nach Eintauchen unfreigesetzt
verbleiben und am bevorzugtesten, dass wenigstens 70% des Arzneimittels
zunächst
zwei Stunden nach Eintauchen unfreigesetzt verbleiben.
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Die
Arzneimittel-Ladung kann ebenfalls bezogen auf die Gewichtsprozente
von Arzneimittel im Kern charakterisiert werden. In bevorzugten
Anwendungsformen macht das Arzneimittel etwa 1 bis 98 Gewichts-% des
Kerns aus. In bevorzugteren Anwendungsformen macht das Arzneimittel
etwa 5 bis etwa 95 Gewichts-% des Kerns und in den bevorzugtesten
Anwendungsformen macht das Arzneimittel etwa 50 bis etwa 93 Gewichts-%
des Kerns aus.
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Die
Darreichungsformen dieser Erfindung können verschiedene Formen, Gestaltungen
und Größen annehmen,
vorausgesetzt, dass die Schale nach Aufnahme von Magenflüssigkeit
auf eine Größe aufquillt,
welche die Retention der Darreichungsform im oberen GI-Trakt fördert. Bevorzugte
Darreichungsformen sind Tabletten und Kapseln. Erfindungsgemäße Tabletten
bestehen aus einem inneren kontinuierlichen festen Kern, der porös sein kann,
jedoch als einer kohärenten
Masse für
wenigstens einen Teil der Zeit verbleibt, in der die Tablette in
Kontakt mit der Magenflüssigkeit
steht, und von einer kontinuierlichen festen Schale umgeben ist, deren
Innenseite mit der Außenseite
des Kerns vollständig
in Kontakt steht und die Attribute der Schale dieser Erfindung besitzt,
wie sie oben beschrieben sind. Erfindungsgemäße Kapseln bestehen aus einem
Kern, der aus einem oder mehreren Partikeln oder Tabletten (eines
einheitlichen oder Monomatrix-Konstrukts) hergestellt ist und in
einer nicht verbundenen Umschließung locker zurückgehalten
wird, die als der Schale dient und die Attribute der Schale dieser
Erfindung besitzt, wie sie oben beschrieben sind. Eine Schale kann
zunächst durch
Bilden eines Polymerfilms und anschließendes hermetisches Umschließen des
Kerns mit dem Film, möglicherweise
durch Wärmeschrumpfen,
hergestellt werden. Noch andere Verfahren umfassen Überschichten
oder Eintauchen des Kerns in eine Schalen-bildende Lösung oder
Suspension.
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Tabletten,
die eine Schale als Teil der Tablette umfassen, d.h. eine Schale,
die mit der äußeren Oberfläche des
Kerns in vollständigem
Kontakt steht, sind bevorzugt und können mit einem zweistufigen
Tablettierungsverfahren hergestellt werden. Die erste Stufe ist
die Herstellung des Kerns, die mit Hilfe herkömmlicher Verfahren, wie Mischen,
Pulverisieren und anderen Herstellungsverfahren ausgeführt werden
kann, die dem Fachmann für
die Herstellung von Arzneimittelformulierungen offensichtlich sind.
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Beispiele
derartiger Verfahren sind:
- (1) Direktes Pressen
unter Verwendung geeigneter Stanzstempel und Werkzeuge, wie diejenigen,
die von Elizabeth Carbide Die Company, Inc., McKeesport, Pennsylvania,
USA, erhältlich
sind. Die Stanzstempel und Werkzeuge sind in eine geeignete Karusselltablettenpresse
eingebaut, wie die Elizabeth-Hata Einseiten Hata Presse, entweder
mit 15, 18 oder 22 Mulden, und sind von Elizabeth-Hate International,
Inc., North Huntington, Pennsylvania, USA, erhältlich;
- (2) Injektions- oder Druckformen unter Verwendung geeigneter
Formen, die in einer Kompressionseinheit eingebaut sind, wie diejenige,
die von Cincinnati Milacron, Plastics Machinery Division, Batavia,
Ohio, USA, erhältlich
ist;
- (3) Granulierung, zum Beispiel, jedoch nicht darauf beschränkt, Fließschicht- oder Schergranulierung
oder Walzenkomprimierung und anschließendes Zusammenpressen; und
- (4) Extrudieren einer Paste in eine Form oder zu einem Extrudat,
das quer zu schneiden ist.
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Der
zweite Schritt der Herstellung ist die Bildung der Schale. Dies
kann mit einem beliebigen der Schritte (1), (2) oder (3), direkt über dem
Kern ausgeführt,
erfolgen. Weiterentwickelte Tablettenpressen sind erhältlich,
die Be- und Entladefunktionen umfassen, die ohne weiteres für die Ausführung der
aufeinander folgenden Operationen angepasst werden können, die
sowohl für
die Bildung des Kerns als auch der Schale erforderlich sind.
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Wenn
die Partikel durch direktes Komprimieren hergestellt werden, kann
die Zugabe von Schmierstoffen hilfreich und manchmal sogar wichtig
sein, um ein Fließen
des Pulvers zu fördern
und ein Kappen des Partikels (das Abbrechen eines Teils des Partikels)
zu verhindern, wenn der Druck vermindert wird. Zweckdienliche Schmierstoffe
sind Magnesiumstearat (in einer Konzentration von 0,25% bis 3 Gewichts-%,
bevorzugt etwa 1 Gewichts-% oder weniger, in der Pulvermischung)
und gehärtetes
Pflanzenöl
(bevorzugt gehärtete
und raffinierte Triglyceride von Stearin- und Palimitinsäuren mit
etwa 1 bis 5 Gewichts-%, am bevorzugtesten 2 Gewichts-%). Zusätzliche
Exzipienten können
zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit,
Tablettenhärte
und Tablettensprödigkeit
und Verringerung des Haftens an der Wand zugegeben werden.
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Wie
oben angegeben, erlangen die Darreichungsformen der Erfindung den
größten Nutzen,
wenn sie an ein Subjekt verabreicht werden, das in einem digestiven
Zustand ist, der ebenfalls als postprandial oder „Aufnahmemodus" bezeichnet wird.
Die postprandialen und interdigestiven (oder „Fasten") Modi sind durch ihre verschiedenen
Muster der gastroduodenalen motorischen Aktivität unterscheidbar, welche die Rückbehaltung
im Magen oder Transportzeit des Mageninhalts durch den Magen bestimmt.
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Im
interdigestiven Modus zeigt der fastende Magen eine zyklische Aktivität, die als
der interdigestive migrierende Motorkomplex (IMMC) bezeichnet wird.
Die zyklische Aktivität
erfolgt in vier Phasen:
Phase I ist die ruhigste, dauert 45
bis 60 Minuten und entwickelt wenige oder keine Kontraktionen.
Phase
II ist durch das Auftreten unregelmäßiger, intermittierender, ausgedehnter
Kontraktionen, die stufenförmig
in ihrer Stärke
zunehmen, gekennzeichnet.
Phase III, die 5 bis 15 Minuten dauert,
ist durch das Auftreten heftiger Ausbrüche von peristaltischen Wellen, die
sowohl den Magen als auch den Dünndarm
mit einbeziehen, gekennzeichnet.
Phase IV ist eine Übergangsperiode
abfallender Aktivität,
die bis zu Beginn des nächsten
Zyklus andauert.
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Die
Gesamtdauer des Zyklus des interdigestiven Modus beträgt ungefähr 90 Minuten,
und folglich befördern
alle 90 Minuten mächtige
peristaltische Wellen die Mageninhalte weiter. Der IMMC kann als
eine Haushälterin
der Verdauung fungieren, die hinuntergeschluckten Speichel, Magensekrete
und Debris in den Dünndarm
und Darm befördert,
den oberen GI-Trakt für
die nächste
Mahlzeit vorbereitet, während
sie ein übermäßiges bakterielles
Wachstum verhindert. Pankreatische exokrine Sekretion von pankreatischem
Peptid und Motilin erfolgt ebenfalls zyklisch synchron mit diesen
motorischen Mustern.
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Der
postprandiale Modus oder Aufnahmemodus wird normalerweise durch
eine Nahrungsaufnahme induziert und beginnt mit einer schnellen
und tiefgreifenden Änderung
des motorischen Musters des oberen GI-Trakts, wobei die Änderung über einen
Zeitraum von 30 Sekunden bis zu einer Minute erfolgen. Der Magen generiert
3–4 kontinuierliche
und regelmäßige Kontraktionen
pro Minute, ähnlich
wie beim interdigestiven Modus, aber mit etwa der halben Amplitude.
Die Änderung
erfolgt meistens gleichzeitig in allen Bereichen des GI-Trakts,
bevor die Mageninhalte den distalen Dünndarm erreicht haben. Flüssigkeiten
und kleine Partikel fließen
kontinuierlich vom Magen in den Darm. Kontraktionen des Magens führen zu
einem Siebprozess, der Flüssigkeiten
und kleinen Partikeln das Passieren des partiell geöffneten
Pylorus erlaubt. Schwerverdauliche Partikel, die größer als
die Pylorus-Öffnung
sind, werden zurückgeführt und
im Magen zurückgehalten.
Partikel, die eine Größe von etwa
1 cm übersteigen,
werden folglich im Magen ungefähr
4 bis 6 Stunden zurückgehalten.
Die Darreichungsform der vorliegenden Erfindung ist so gestaltet,
dass sie die Mindestgröße durch
Aufquellen nach der Ingestion während
des Aufnahmemodus erreicht.
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Der
postprandiale Modus oder Aufnahmemodus kann ebenfalls pharmakologisch
durch Verabreichung von pharmakologischen Agenzien induziert werden,
welche die gleiche oder ähnliche
Wirkung einer Mahlzeit besitzen. Diese den Aufnahmemodus induzierenden
Agenzien können
separat verabreicht sein oder können
in der Darreichungsform als ein Zusatzstoff enthalten sein, der
in der Schale, sowohl in der Schale als auch im Kern oder in einer äußeren, sofort
freisetzenden Schicht dispergiert ist. Beispiele für pharmakologische,
den Aufnahmemodus induzierende Agenzien sind in der mitanhängigen US
Patentanmeldung, Nr. 09/432.881, eingereicht am 2. November 1999,
mit dem Titel „Pharmacological
Inducement of the Fed Mode for Enhanced Drug Administration to the
Stomach", Erfinder
Markey, Shell und Berner, offen gelegt, wobei die Inhalte hier durch
Quellenangabe eingefügt
sind.
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Die
folgenden Beispiele sind als Veranschaulichung und nicht als Beschränkung angeführt.
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Beispiel 1
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Gepresste
Kern-und-Schale-Tabletten von Metforminhydrochlorid
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Dieses
Beispiel veranschaulicht die Herstellung und das Verhalten der Freisetzungsrate
einer erfindungsgemäßen Tablette
mit einem 600 mg Kern und einer 200 mg Schale, wobei beide aus Poly(ethylenoxid) bestehen
und die Tablette zusätzlich
Metforminhydrochlorid ausschließlich
im Kern und in einer Menge von 62,5 Gewichts-% des Kerns enthält. Der
Ausdruck „gepresste
Kern-und-Schale-Tabelette" wird
hier zur Kennzeichnung einer Tablette verwendet, die gebildet wird
durch ein erstes Pressen des Kerns in Tablettenform aus einem pulverisierten
Gemisch und dann Pressen eines weiteren pulverisierten Gemisches über den
Kern unter Verwendung einer geeigneten Tablettenpresse, um die Schale
zu bilden. Dies ist der Unterschied zu Verfahren zur Bildung einer
Kapsel.
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Um
den Kern herzustellen wurde eine Pulvermischung durch Zusammenmischen
von Metforminhydrochlorid (9,374 Gewichtsteile), POLYOX 301 (Molekulargewicht
ungefähr
4.000.000, 5,478 Gewichtsteile) und Magnesiumstearat (0,151 Gewichtsteile)
zubereitet. Eine 600 mg Portion des Gemisches wurde auf eine Carver
Auto C Presse verbracht und mit einem Druck von 2500 lb (11.100
Newton) und mit einer sehr kurzen Druckhaltezeit und auf 100% eingestellten
Pumpengeschwindigkeit unter Verwendung eines modifizierten Kapsel-Werkzeugsets
mit den Maßen
0,274 × 0,725
Inch (0,70 × 1,84
cm) gepresst, um den Kern zu bilden. Der so gebildete Kern wurde
in ein Tabletten-Werkzeug mit den Maßen 0,375 × 0,75 Inch (0,95 × 1,90 cm) verbracht
und von einem POLYOX 303 Pulver (Molekulargewicht ungefähr 7.000.000)
mit 60 bis 68 mg POLYOX 303 auf der Kernunterseite und 134 bis 137
mg POLYOX 303 auf den Seiten und der Oberseite des Kerns mit einer
Schale umgeben, um ein Schalengesamtgewicht von 200 mg zu erhalten.
Der Kern und das umgebende Polymer wurden dann mit einem Druck von
2500 lb (11.100 Newton) gepresst.
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Um
die Freisetzungsrate der von einer Schale umschlossenen resultierenden
Tabletten in die Magenflüssigkeit
abzuschätzen,
wurden die Tabletten in modifizierte künstliche Magenflüssigkeit
bei pH 1,2 und 37°C verbracht
und die Freisetzung von Metformin in die Säure wurde als eine Funktion
der Zeit mit Hilfe eines modifizierten USP Typ II (Schaufelblätter mit
Rotoren) Dissolutionstesters mit einer Drehgeschwindigkeit von 60 rpm
bestimmt. Das in die Lösung
freigesetzte Mettormin wurde mit Umkehrphasen-HPLC detektiert. Die
freigesetzten Mengen in den 2, 4, 6 und 8 Stunden-Intervallen sind
in Tabelle I unten aufgeführt
und zeigen eine Freisetzungsrate, die annähernd nullter Ordnung ist.
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TABELLE
I Untersuchung
der Metforminhydrochlorid-Freisetzung
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Beispiel 2
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Gepresste
Kern-und-Schale-Tabletten von Metforminhydrochlorid
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Dieses
Beispiel ist eine weitere Veranschaulichung der Herstellung und
Freisetzungscharakteristika einer erfindungsgemäßen Metforminhydrochlorid-Tablette.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung fast identischer
Materialien und Mengen wiederholt, außer dass das als Kernmatrix
verwendete Poly(ethylenoxid) das POLYOX Coagulant (Molekulargewicht
ungefähr
5.000.000) anstatt POLYOX 301 (Molekulargewicht ungefähr 4.000.000)
war. Die Ergebnisse für
die Freisetzungsrate sind in Tabelle II aufgeführt, die zeigt, dass die Freisetzungsrate
wiederum annähernd
nullter Ordnung war.
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TABELLE
II Untersuchung
der Metforminhydrochlorid-Freisetzung
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Beispiel 3
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Gepresste
Kern-und-Schale-Tabletten von Metforminhydrochlorid
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Dieses
Beispiel ist eine weitere Veranschaulichung der Herstellung und
Freisetzungscharakteristika einer erfindungsgemäßen Metforminhydrochlorid-Tablette, ähnlich wie
in den Beispielen 1 und 2. Allerdings wurde in diesem Beispiel Metforminhydrochlorid
verwendet, das 83,3 Gewichts-% des Kerns ausmachte (und nur im Kern
vorlag, wie in den Beispielen 1 und 2) und ein Poly(ethylenoxid)
mit dem höheren
Molekulargewicht (POLYOX 303) für
den Kern verwendet, während
ein Poly(ethylenoxid) mit dem geringeren Molekulargeicht (POLYOX
301) für
die Schale verwendet wurde. Sonst glich im Wesentlichen das Verfahren
den Verfahren der Beispiele 1 und 2, außer dass das Werkzeug für die äußere Schale
0,3125 × 0,75
Inch (0,79 × 1,90)
maß. Die Ergebnisse
für die
Freisetzungsrate sind in Tabelle III aufgeführt, die zeigt, dass die Freisetzungsrate
wiederum annähernd
nullter Ordnung war.
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TABELLE
III Untersuchung
der Metforminhydrochlorid-Freisetzung
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Beispiel 4
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Gepresste
Kern-und-Schale-Tabletten von Metforminhydrochlorid
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Dieses
Beispiel ist eine weitere Veranschaulichung der Herstellung und
Freisetzungscharakteristika einer erfindungsgemäßen Metforminhydrochlorid-Tablette,
wo bei in diesem Fall die Tablette mit einem 700 mg Kern und einer
300 mg Schale größer als
in den vorhergehenden Beispielen war. Die Arzneimittel-Ladung betrug
71,3 Gewichts-% (nur im Kern vorliegend) und die Polymermatrizes
waren die gleichen wie in Beispiel 3. Die Werkzeuge in der Tablettenpresse
maßen
0,274 × 0,725
Inch (0,70 × 1,84
cm) für
den Kern und 0,375 × 0,75
Inch (0,95 × 1,90
cm) für
die Schale.
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Die
Ergebnisse sind in Tabelle IV aufgeführt, die zeigt, dass die Freisetzungsrate
wiederum annähernd nullter
Ordnung war.
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TABELLE
IV Untersuchung
der Metforminhydrochlorid-Freisetzung
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Beispiel 5
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Gepresste
Kern-und-Schale-Tabletten von Metforminhydrochlorid
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Eine
weitere Metforminhydrochlorid-Tablette kann gemäß der Erfindung mit einem 600
mg Kern aus Hydroxypropylcellulose und einer 200 mg Schale aus Poly(ethylenoxid)
unter Verwendung eines Werkzeugs für die Schale hergestellt werden,
das 0,3125 × 0,75
Inch (0,79 × 1,90
cm) misst. Das Metforminhydrochlorid (das ausschließlich im
Kern sitzt) beträgt
83,3 Gewichts-% des Kerns. Die Hydroxypropylcellulose in diesem Beispiel
ist KLUCEL® HPC
HF.
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Beispiel 6
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Gepresste
Kern-und-Schale-Tabletten von Metforminhydrochlorid
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Dieses
Beispiel veranschaulicht die Herstellung und Freisetzungscharakteristika
einer Metforminhydrochlorid-Tablette, unter Verwendung derselben
Materialien wie in Beispiel 5, außer dass die Tablette einen 700
mg Kern und eine 300 mg Schale und eine Arzneimittel-Ladung von
71,4 Gewichts-% (nur im Kern vorliegend) umfasste. Die Ergebnisse
sind in Tabelle V aufgeführt,
die zeigt, dass die Freisetzungsrate wiederum annähernd nullter
Ordnung war.
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TABELLE
V Untersuchung
der Metforminhydrochlorid-Freisetzung
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Beispiel 7
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Gepresste Kern-und-Schale-Tabletten
von Metforminhydrochlorid (Ref. NB 36, Seite 31; NB Seiten 92–95)
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Dieses
Beispiel veranschaulicht die Herstellung und Freisetzungscharakteristika
einer Metforminhydrochlorid-Tablette, die zu denjenigen in den vorhergehenden
Beispielen ähnlich
ist, außer
dass die Schale aus einem Gemisch aus Poly(ethylen-oxid) (mit geringerem
Molekulargewicht als dasselbe Polymer im Kern) und EUDRAGIT® L100-55
Methacrylpolymeren (Röhm
America, Inc., Piscataway, New Jersey, USA) hergestellt wurde. Das
Gewichtsverhältnis
von Poly(ethylenoxid) zum Methacrylpolymer in der Schale betrug
1,48:1, das Poly(ethylenoxid) im Kern war POLYOX 303 (Molekulargewicht
7.000.000) und das Poly(ethylenoxid) in der Schale war PO LYOX 301
(Molekulargewicht 4.000.000). Das Arzneimittel lag nur im Kern mit
83,3 Gewichts-% des Kerns vor. Die Ergebnisse sind in Tabelle VI
aufgeführt,
die zeigt, dass die Freisetzungsrate wiederum annähernd nullter
Ordnung war.
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TABELLE
VI Untersuchung
der Metforminhydrochlorid-Freisetzung
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Beispiel 8
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Gepresste
Kern-und-Schale-Tabletten von Metforminhydrochlorid
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Dieses
Beispiel veranschaulicht die Herstellung und Freisetzungscharakteristika
von Metforminhydrochlorid-Tabletten, die zu denjenigen in den vorhergehenden
Beispielen ähnlich
sind, außer
dass drei verschiedene Polymere oder Polymer-Mischungen zur Bildung
der Schalen der Tabletten verwendet wurden:
Schale A Polymer:
POLYOX 301
Schale B Polymer: Mischung aus POLYOX 301 und EUDRAGIT
L100-55, Gewichtsverhältnis
POLYOX:EUDRAGIT 3,9:1
Schale C Polymer: Mischung aus POLYOX
301 und KOLLIDON 90F (Polyvinylpyrrolidon, BASF AG, Ludwigshafen,
Deutschland), Gewichtsverhältnis
POLYOX:KOLLIDON 3,9:1
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Der
Kern umfasste in jedem Fall 600 mg und die Schale umfasste 200 mg
und das Arzneimittel (nur im Kern vorhanden) bildete 83,3 Gewichts-%
des Kerns. Die Ergebnisse sind in Tabelle VII aufgeführt, die zeigt,
dass die Freisetzungsrate zu frühen Zeitpunkten,
bevor die treibende Kraft verbraucht war, wiederum annähernd nullter
Ordnung war.
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TABELLE
VII Untersuchung
der Metforminhydrochlorid-Freisetzung
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Beispiel 9
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Gepresste Kern-und-Schale-Tabletten
von Metforminhydrochlorid
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Dieses
Beispiel veranschaulicht die Herstellung und Freisetzungscharakteristika
einer Metforminhydrochlorid-Tablette, die zu denjenigen der vorhergehenden
Beispiele ähnlich
ist, außer
dass ein kleineres Verhältnis
von Schale zu Kern gewählt
wurde. Insbesondere umfasste der Kern 700 mg und die Schale 200
mg. Die Arzneimittel-Ladung
betrug 71,4 Gewichts-% (wobei die Schale kein Arzneimittel enthielt),
die Kern-Polymermatrix war POLYOX 303 und die Schalen-Polymermatrix
war POLYOX 301. Die Ergebnisse sind in Tabelle VIII aufgeführt, die
zeigt, dass die Freisetzungsrate wiederum annähernd nullter Ordnung war.
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TABELLE
VIII Untersuchung
der Metforminhydrochlorid-Freisetzung
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Beispiel 10
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Gepresste
Kern-und-Schale-Tabletten von Metforminhydrochlorid
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Dieses
Beispiel veranschaulicht die Herstellung und Freisetzungscharakteristika
von Metforminhydrochlorid-Tabletten, die zu denjenigen von Beispiel
9 ähnlich
sind, außer
dass Poly(ethylenoxid) mit demselben Molekulargewicht in Kern und
Schale verwendet wurde. Der Kern in diesen Tabletten umfasste 800
mg und die Schale umfasste 250 mg und die Arzneimittel-Ladung im
Kern betrug 79,2 Gewichts-% (wobei kein Arzneimittel in der Schale
vorlag). Die Ergebnisse sind in Tabelle IX aufgeführt, die
zeigt, dass die Freisetzungsrate wiederum annähernd nullter Ordnung war.
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TABELLE
IX Untersuchung
der Metforminhydrochlorid-Freisetzung
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Beispiel 11
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Gepresste
Kern-und-Schale-Tabletten von Metforminhydrochlorid mit verschiedenen
Polymeren
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Dieses
Beispiel zeigt die Freisetzungsraten von erfindungsgemäßen Metforminhydrochlorid-Tabletten unter
Verwendung verschiedener Kombinationen von Polymeren für Schale
und Kern. In jedem Fall umfasste der Kern ein Gewicht von 600 mg
beziehungsweise die Schale von 200 mg, wobei die beiden jeweils
1,0 Gewichts-% Magnesiumstearat enthielten und die Arzneimittel-Ladung
im Kern 83,3 Gewichts-% betrug (und kein Arzneimittel in der Schale
vorlag). Das für
die Messung der Freisetzungsrate eingesetzte Gerät war ein USP Typ I (10 mesh
Körbe)
Dissolutionstester, Rotationsgeschwindigkeit 100 rpm, mit 900 ml
einer modifizierten künstlichen
Magenflüssigkeit
(mit pH 1,2) und die Menge an freigesetztem Arzneimittel wurde mit
Umkehrphasen-HPLC detektiert. Die verschiedenen Polymere waren folgendermaßen (sämtliche
Molekulargewichte sind Viskosität
durchschnittliche Molekulargewichte und sind ungefähre Angaben):
POLYOX® 301 – Poly(ethylenoxid),
Molekulargewicht 4.000.000, Union Carbide Corporation, Danbury,
Connecticut, USA
POLYOX® 303 – Poly(ethylenoxid), Molekulargewicht
7.000.000, Union Carbide Corporation, Danbury, Connecticut, USA
POLYOX® Coagulant – Poly(ethylenoxid),
Molekulargewicht 5.000.000, Union Carbide Corporation, Danbury, Connecticut,
USA
NATROSOL® 250 HHX Pharm – Hydroxyethylcellulose,
Brookfield, Viskosität
einer 1% Lösung
bei 25°C: 3.500–5.500 cps,
Hercules, Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, Deleware,
USA
KLUCEL® HXF – Hydroxypropylcellulose,
Brookfield, Viskosität
einer 1% Lösung
bei 25°C:
1.500–3.000
cps, Hercules, Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, Deleware,
USA
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Die
Ergebnisse der Freisetzung sind in Tabelle X gezeigt.
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TABELLE
X Untersuchung
der Metforminhydrochlorid-Freisetzung
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Beispiel 12
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Metforminhydrochlorid-Kapseln
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Dieses
Beispiel veranschaulicht die Herstellung und Freisetzungschrakteristika
einer zylindrischen Kapsel, in der die Kapselschale als die Schale
der Erfindung dient, die eine gepresste Tablette locker umschließt, die
als der Arzneimittel-haltige Kern dient. Das verwendete Arzneimittel
in diesem Präparat
war Metforminhydrochlorid.
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Die
Tablette wurde durch Mischen von 3,329 Gewichtsteilen Metforminhydrochlorid,
0,630 Gewichtsteilen POLYOX 303 und 0,039 Gewichtsteilen Magnesiumstearat
zwecks Bildung eines 400 mg Kerns hergestellt. Die Mischung wurde
in Tablettenform auf einer Carver Auto C Presse mit einem Druck
von 1500 lb (6.670 Newton) mit einer sehr kurzen Druckhaltezeit
und 100% Pumpengeschwindigkeit unter Verwendung eines 15,35 × 5,6 mm
Werkzeugs gepresst. Zur Herstellung der Kapsel wurde POLYOX 301
zwischen zwei Glasplatten geschmolzen, die zuvor mit Formtrennmittel
(Dry Film PTFE, McMaster-Carr) eingesprüht worden waren. Der so gebildete
trockene Poly(ethylenoxid)-Film wurde in Rechtecke zerschnitten
und um TEFLON® Stäbchen gewickelt,
um einen Zylinder mit einem Durchmesser von 0,25 Inch (0,64 cm)
zu bilden. Ein Ende eines jeden Zylinders wurde durch Schmelzen zwischen
zwei Glasplatten in einem 100°C
Ofen verschlossen. Eine Tablette wurde in jeden Zylinder gegeben
und das nicht verschlossene Ende des Zylinders wurde durch Schmelzen
verschlossen. Ein weiterer Satz Kapseln wurde hergestellt durch
Einwickeln jeder Tablette in einer Schicht aus POLYOX 301 Film (zwischen
zwei Glasplatten hergestellt, wie oben beschrieben) und Zusammendrücken der
Enden des gewickelten Films, um die Kapsel zu verschließen.
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Das
Freisetzen des Arzneimittels aus den eingewickelten Kapseln (der
zweite Satz Kapseln ist im vorangehenden Abschnitt beschrieben)
in die modifizierte künstliche
Magenflüssigkeit
bei 37°C
wurde als eine Funktion der Zeit unter Verwendung eines USP Typ
I (10 mesh Körbe)
Dissolutionstesters, Rotationsgeschwindigkeit 100 rpm, gemessen.
Das Arzneimittel wurde mit Umkehrphasen-HPLC nach 2, 4, 6 und 8
Stunden detektiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle XI aufgeführt, die
zeigt, dass die Freisetzungsrate annähernd nullter Ordnung war.
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TABELLE
XI Untersuchung
der Metforminhydrochlorid-Freisetzung
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Beispiel 13
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Gepresste Kern-und-Schale-Tabletten
von Riboflavin-5'-phosphat
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Dieses
Beispiel veranschaulicht die Herstellung und Charakteristika der
Freisetzungsrate einer erfindungsgemäßen Tabletten, in der das Arzneimittel
Riboflavin-5'-phosphat (nur im
Kern vorliegend) ist. Der Kern wurde durch Pressen der Tablette
hergestellt und die Schale wurde um den Kern herum auf die selbe
Art und Weise wie oben in den Beispielen 1 bis 11 gebildet. Der
Kern in dieser Tablette besaß ein
Gewicht von 700 mg, die Schale ein Gewicht von 200 mg und die Arzneimittel-Ladung im Kern betrug
11,1 Gewichts-%. Zusätzlich zum
Arzneimittel enthielt die Formulierung des Kerns 60,3 Gewichts-%
Lactose-Monohydrat, 27,6% POLYOX 303 und 1,0% Magnesiumstearat.
Die Schale bestand aus POLYOX 301 mit 1,0% Magnesiumstearat. Die
Detektion des freigesetzten Riboflavin-5'-phosphat erfolgte mittels UV-Spektroskopie.
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Die
Ergebnisse sind in Tabelle XII aufgeführt, die ein Freisetzungsprofil
zeigt, das schneller als nullter Ordnung ist.
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TABELLE
XII Untersuchung
der Riboflavin-5'-phosphat-Freisetzung
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Beispiel 14
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Gepresste Kern-und-Schale-Tabletten
von Aspirin
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Dieses
Beispiel veranschaulicht die Herstellung und Charakteristika der
Freisetzungsrate einer erfindungsgemäßen Tabletten, die mit den
Verfahren der Beispiele 1 bis 11 hergestellt ist, in der das Arzneimittel Aspirin
(nur im Kern vorliegend) ist. Der Kern in dieser Tablette besaß ein Gewicht
von 400 mg, die Schale ein Gewicht von 200 mg und die Aspirin-Ladung
im Kern betrug 81,3 Gewichts-%. Zusätzlich zum Aspirin enthielt die
Formulierung des Kerns 17,7% POLYOX 303 und 1,0% Magnesiumstearat.
Die Schale bestand aus 39,268% POLYOX 301 und 56,667% EUDRAGLIT
L110-55 mit 1,0% Magnesiumstearat.
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Die
Freisetzungsratendaten wurden durch Freisetzung in 900 ml Acetatpuffer
bei pH 4,5 bestimmt, wie es im USP-Verfahren für eine unmittelbare Freisetzung
von Aspirin spezifiziert ist und ein USP Typ I Dissolution Apparat
wurde verwendet. Das freigesetzte Aspirin wurde mit Umkehrphasen-HPLC
detektiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle XIII aufgeführt, die
eine Freisetzungsrate annähernd
nullter Ordnung zeigt.
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TABELLE
XIII Untersuchung
der Aspirin-Freisetzung
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Beispiel 15
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In vivo Vergleichsuntersuchung
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Dieses
Beispiel zeigt einen Vergleich zwischen den Charakteristika der
Freisetzungsrate einer gepressten Kern-und-Schale-Tablette der vorliegenden
Erfindung, in der das Arzneimittel nur im Kern vorhanden ist, und
einer Formulierung für
eine sofortige Freisetzung desselben Arzneimittels.
Tablette
A: Kern: 600 mg, davon waren 78,33 Gewichts-% Metforminhydrochlorid,
15,67% Gewichts-% POLYOX 303, 5% verschiedene Exzipienten, die in
GLUCOPHAGE® (Bristol-Myers
Squibb) vorlagen, und 1 Gewichts-% Magnesiumstearat
Schale:
200 mg, davon waren 99 Gewichts-% POLYOX 301 und 1 Gewichts-% Magnesiumstearat
Tablette
B: GLUCOPHAGE®,
Bristol-Myers Squibb, enthaltend 500 mg Metforminhydrochlorid mit
6% verschiedenen Exzipienten
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Drei
gesunden erwachsenen Menschen wurde jeweils eine der Tabletten mit
100 ml Wasser am Morgen unmittelbar nach einem vorgegebenen standardisierten
Frühstück verabreicht.
Ein vorgegebenes standardisiertes Mittagsmahl wurde von jeder Person
verzehrt. Jede Person trank 60 ml Wasser pro Stunde. Lebensfunktionen
(Blutdruck und Herzschlag) wurden aufgezeichnet und Blutproben für Glucose-Messungen wurden vor
der Verabreichung der Dosis und 2, 4 und 8 Stunden nach der Verabreichung
der Dosis am ersten Tag entnommen.
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Sämtlicher
Urin wurde von jeder Person 72 Stunden lang nach Verabreichung der
Dosen gesammelt, wobei die Blase vor Verabreichung einer Dosis entleert
wurde. Der Urin wurde unmittelbar vor Verabreichung der Dosis gesammelt
und zu 0–1,
1–2, 2–4, 4–6, 6–8, 8–10 und
10–12
Stunden nach Verabreichung der Dosis akkumuliert. Danach gesammelte
Urinproben wurden über
12-Stunden-Zeiträume
für die
beiden darauffolgenden Tage akkumuliert. Die Urinproben wurden dann
auf Metforminhydrochlorid mit einem HPLC-Verfahren analysiert, das
in Caillé,
G., Biopharm. Drug Dispos. 14 (1993): 257–263 beschrieben ist und adaptiert
wurde. Die Ergebnisse, die als Exkretionsrate von Metforminhydrochlorid
in mg/h gegen die Zeit nach Dosierung (in Stunden) ausgedrückt sind,
sind in 1 gezeigt, worin die dreieckigen
Punkte die Daten von Tablette A (welche die vorliegende Erfindung
darstellt) und die rautenförmigen
Punkte die Daten von Tablette B sind. Die Kurve der Tablette A zeigt
einen eindeutigen Vorteil gegenüber
der Kurve von Tablette B aufgrund des geringeren Anstiegs und im
Wesentlichen linearen Verlaufs der Kurve von Tablette A bis über fünf Stunden
(mit einer fortgesetzten Abgabe von über 7 Stunden). Durch die Vermeidung
einer anfänglichen
Entladungssalve von Metformin verringert die vorliegende Erfindung
das Auftreten von gastrointestinalen und geschmacklichen Störungen.
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Das
Voranstehende dient primär
für Zwecke
der Veranschaulichung. Es ist für
den Fachmann ohne weiteres erkennbar, dass Komponenten, Additive,
Verhältnisse,
Formulierungsverfahren und andere Parameter der Erfindung weiter
modifiziert oder verschiedenartig ersetzt werden können, ohne
vom Geiste der Erfindung abzuweichen und den Rahmen der Erfindung
zu verlassen.
