JP2020518629A - 骨髄増殖性腫瘍の治療方法 - Google Patents

骨髄増殖性腫瘍の治療方法 Download PDF

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Abstract

ＩＤＨ２変異及びＪＡＫ２変異を担持する骨髄増殖性腫瘍患者を治療するための方法及び組成物が、提供される。【選択図】図１Ａ

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年５月５日に出願された米国仮特許出願第６２／５０２，４５６号、及び２０１７年７月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／５３５，１４６号の優先権の利益を主張し、当該仮出願の各々の開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＪＡＫ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法が、本明細書に提供される。
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＪＡＫ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＭＰＮまたはＡＭＬを治療する方法で使用のための化合物１であって、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体である、化合物１もまた、本明細書に提供される。２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールは、以下の式を有する。
Figure 2020518629
骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）は、造血幹／前駆細胞において得られる体細胞変異によって特徴付けられるクローン性骨髄性悪性腫瘍である。ＭＰＮ患者が、それらの疾患と長年共存し得るが、一部のＭＰＮ患者は、骨髄不全または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に進行し、これらは、臨床転帰の不良と関連している。Ｍｅｓａ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ ｗｉｔｈ ｍｙｅｌｏｉｄ ｍｅｔａｐｌａｓｉａ：ａ ｓｉｎｇｌｅ−ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｗｉｔｈ ９１ ｃａｓｅｓ，Ｂｌｏｏｄ ２００５；１０５：９７３−７、Ｐａｓｓａｍｏｎｔｉ ｅｔ ａｌ．Ｌｅｕｋｅｍｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ ｖｅｒａ：ａ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｎｔｅｒ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ２３ ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｃａｎｃｅｒ，２００５；１０４：１０３２−６、Ｇａｎｇａｔ Ｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｃｏｃｙｔｏｓｉｓ ｉｎ ｐｏｌｙｃｙｔｈａｅｍｉａ ｖｅｒａ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｂｏｔｈ ｉｎｆｅｒｉｏｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｌｅｕｋａｅｍｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００７；１３８：３５４−８、Ａｂｄｕｌｋａｒｉｍ ｅｔ ａｌ，ＡＭＬ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ５６ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｐｈ− ＭＰＤ ｉｎ ｔｗｏ ｗｅｌｌ ｄｅｆｉｎｅｄ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００９；８２：１０６−１１を参照のこと。加速性または形質転換疾患に罹患している患者は、細胞毒性化学療法を含む従来の抗白血病療法に応答しない。Ｍｅｓａ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ ｗｉｔｈ ｍｙｅｌｏｉｄ ｍｅｔａｐｌａｓｉａ：ａ ｓｉｎｇｌｅ−ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｗｉｔｈ ９１ ｃａｓｅｓ，Ｂｌｏｏｄ ２００５；１０５：９７３−７を参照のこと。したがって、ＩＤＨ２及びＪＡＫ２変異を担持するＭＰＮ及びＡＭＬ患者を含む、ＭＰＮ及びＡＭＬ患者のための療法が必要である。
一実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＪＡＫ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるＭＰＮまたはＡＭＬを治療する方法で使用のための化合物１であって、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体である、化合物１が、本明細書に提供される。２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールは、以下の式を有する。
Figure 2020518629
一実施形態において、対象におけるＭＰＮを治療する方法であって、当該対象に、治療上有効な量のＪＡＫ２阻害剤と組み合わせて治療上有効な量のＩＤＨ２阻害剤を投与することを含み、当該対象は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＪＡＫ２の変異対立遺伝子を持っている、方法が、本明細書に提供される。一実施形態において、対象におけるＡＭＬを治療する方法であって、当該対象に、治療上有効な量のＪＡＫ２阻害剤と組み合わせて治療上有効な量のＩＤＨ２阻害剤を投与することを含み、当該対象は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＪＡＫ２の変異対立遺伝子を持っている、方法が、本明細書に提供される。したがって、一実施形態において、対象におけるＭＰＮを治療する方法で使用のための化合物１であって、対象に、治療上有効な量のＪＡＫ２阻害剤と組み合わせて治療上有効な量のＩＤＨ２阻害剤を投与することを含み、当該対象は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＪＡＫ２の変異対立遺伝子を持っている、化合物１が、本明細書に提供される。一実施形態において、対象におけるＡＭＬを治療する方法であって、当該対象に、治療上有効な量のＪＡＫ２阻害剤と組み合わせて治療上有効な量のＩＤＨ２阻害剤を投与することを含み、当該対象は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＪＡＫ２の変異対立遺伝子を持っている、方法が、本明細書に提供される。
ある特定の実施形態において、対象におけるＭＰＮを治療する方法であって、当該対象に、治療上有効な量のＪＡＫ２阻害剤と組み合わせて治療上有効な量の化合物１を投与することを含み、当該対象は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＪＡＫ２の変異対立遺伝子を持っている、方法が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法で使用のためのＪＡＫ２阻害剤は、ＩＮＣＢ０１８４２４（ルキソリチニブ）、ＴＧ１０１３４８、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＳＢ１５１８（パクリチニブ）、ＸＬ０１９、ＮＣＢ０−１６５６２、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、Ｒ７２３、ヒドロキシカルバミド、ＳＡＲ３０２５０３、ＣＰ−６９０，５５０（タソシチニブ）、及びＩＮＣＢ１６５６２から選択される。一実施形態において、ＪＡＫ２阻害剤は、ルキソリチニブである。したがって、対象におけるＭＰＮを治療する方法で使用のための化合物１であって、当該対象に、治療上有効な量のＪＡＫ２阻害剤と組み合わせて治療上有効な量の化合物１を投与することを含み、当該対象は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＪＡＫ２の変異対立遺伝子を持っている、化合物１が、本明細書に提供される。
ある特定の実施形態において、対象におけるＡＭＬを治療する方法であって、当該対象に、治療上有効な量のＪＡＫ２阻害剤と組み合わせて治療上有効な量の化合物１を投与することを含み、当該対象は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＪＡＫ２の変異対立遺伝子を持っている、方法が、本明細書に提供される。したがって、対象におけるＡＭＬを治療する方法で使用のための化合物１であって、当該対象に、治療上有効な量のＪＡＫ２阻害剤と組み合わせて治療上有効な量の化合物１を投与することを含み、当該対象は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＪＡＫ２の変異対立遺伝子を持っている、化合物１が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法で使用のためのＪＡＫ２阻害剤は、ＩＮＣＢ０１８４２４（ルキソリチニブ）、ＴＧ１０１３４８、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＳＢ１５１８（パクリチニブ）、ＸＬ０１９、ＮＣＢ０−１６５６２、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、Ｒ７２３、ヒドロキシカルバミド、ＳＡＲ３０２５０３、ＣＰ−６９０，５５０（タソシチニブ）、及びＩＮＣＢ１６５６２から選択される。一実施形態において、ＪＡＫ２阻害剤は、ルキソリチニブである。
ある特定の実施形態において、対象における高いリスクのＭＰＮを治療する方法であって、当該対象に、治療上有効な量のＪＡＫ２阻害剤と組み合わせて治療上有効な量の化合物１を投与することを含み、当該対象は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＪＡＫ２の変異対立遺伝子を持っている、方法が、本明細書に提供される。したがって、対象における高いリスクのＭＰＮを治療する方法で使用のための化合物１であって、当該対象に、治療上有効な量のＪＡＫ２阻害剤と組み合わせて治療上有効な量の化合物１を投与することを含み、当該対象は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＪＡＫ２の変異対立遺伝子を持っている、化合物１が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法で使用のためのＪＡＫ２阻害剤は、ＩＮＣＢ０１８４２４（ルキソリチニブ）、ＴＧ１０１３４８、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＳＢ１５１８（パクリチニブ）、ＸＬ０１９、ＮＣＢ０−１６５６２、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、Ｒ７２３、ヒドロキシカルバミド、ＳＡＲ３０２５０３、ＣＰ−６９０，５５０（タソシチニブ）、及びＩＮＣＢ１６５６２から選択される。一実施形態において、ＪＡＫ２阻害剤は、ルキソリチニブである。
ある特定の実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０またはｍＩＤＨ２−Ｒ１７２である。
ある特定の実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗ、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｌ、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋ、またはｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇである。
ある特定の実施形態において、ＪＡＫ２の変異対立遺伝子は、ｍＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆである。
複合ＪＡＫ２／ＩＤＨ−変異マウスが、前白血病の特性を有する致死性骨髄増殖性腫瘍を有することを示す。組み換え後の一次ＩＤＨ１Ｒ１３２ＨＪＡＫ２Ｖ６１７ＦＭｘ１−ｃｒｅマウスにおけるカプランマイヤー生存曲線を提供する。 複合ＪＡＫ２／ＩＤＨ−変異マウスが、前白血病の特性を有する致死性骨髄増殖性腫瘍を有することを示す。ＩＤＨ１Ｒ１３２ＨＪＡＫ２Ｖ６１７ＦＭｘ１−ｃｒｅ骨髄の注射後の二次移植マウスにおけるカプランマイヤー生存曲線を提供する。 複合ＪＡＫ２／ＩＤＨ−変異マウスが、前白血病の特性を有する致死性骨髄増殖性腫瘍を有することを示す。変異ＩＤＨ１、変異ＪＡＫ２、ならびに変異ＩＤＨ１及び変異ＪＡＫ２の組み合わせを有するマウスにおける末梢血中のヘマトクリット率（％）及び白血球数を提供する。 複合ＪＡＫ２／ＩＤＨ−変異マウスが、前白血病の特性を有する致死性骨髄増殖性腫瘍を有することを示す。変異ＩＤＨ１、変異ＪＡＫ２、ならびに変異ＩＤＨ１及び変異ＪＡＫ２の組み合わせを有するマウスにおける脾臓重量の割合（％）を提供する。 複合ＪＡＫ２／ＩＤＨ−変異マウスが、前白血病の特性を有する致死性骨髄増殖性腫瘍を有することを示す。変異ＩＤＨ１、変異ＪＡＫ２、ならびに変異ＩＤＨ１及び変異ＪＡＫ２の組み合わせを有するマウスにおける血漿中の２ＨＧ濃度を提供する。 複合ＪＡＫ２／ＩＤＨ−変異マウスが、前白血病の特性を有する致死性骨髄増殖性腫瘍を有することを示す。約６カ月齢で殺処分した一次ＩＤＨ１Ｒ１３２ＨＪＡＫ２Ｖ６１７ＦＭｘ１−ｃｒｅマウスの骨髄のＣＤ３４免疫組織化学的株及び脾臓のＨ＆Ｅ株における代表的な組織学的写真を提供する。（１群当たりＮ＝５）。 複合ＪＡＫ２／ＩＤＨ−変異マウスが、前白血病の特性を有する致死性骨髄増殖性腫瘍を有することを示す。変異ＩＤＨ２、変異ＪＡＫ２、ならびに変異ＩＤＨ２及び変異ＪＡＫ２の組み合わせを有するマウスにおける末梢血中のヘマトクリット率（％）及び白血球数を提供する。 複合ＪＡＫ２／ＩＤＨ−変異マウスが、前白血病の特性を有する致死性骨髄増殖性腫瘍を有することを示す。変異ＩＤＨ２、変異ＪＡＫ２、ならびに変異ＩＤＨ２及び変異ＪＡＫ２の組み合わせを有するマウスにおける脾臓重量の割合（％）を提供する。 複合ＪＡＫ２／ＩＤＨ−変異マウスが、前白血病の特性を有する致死性骨髄増殖性腫瘍を有することを示す。変異ＩＤＨ２、変異ＪＡＫ２、ならびに変異ＩＤＨ２及び変異ＪＡＫ２の組み合わせを有するマウスにおける血漿中の２ＨＧ濃度を提供する。 複合ＪＡＫ２／ＩＤＨ−変異マウスが、前白血病の特性を有する致死性骨髄増殖性腫瘍を有することを示す。約６カ月齢で殺処分した一次ＩＤＨ２Ｒ１４０ＱＪＡＫ２Ｖ６１７ＦＭｘ１−ｃｒｅマウスの骨髄のＣＤ３４免疫組織化学的株、骨髄サイトスピンのＷｒｉｇｈｔ−Ｇｉｅｍｓａ株、及び脾臓のＨ＆Ｅ株における代表的な組織学的写真を提供する。（１群当たりＮ＝４〜５）。
複合変異マウスが、拡大された病理学的幹及び前駆細胞集団を有することを示す。経時的に（１群当たりＮ＝５）及び１２週間で（１群当たりＮ＝５〜５０）、ＩＤＨ２Ｒ１４０ＱＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ骨髄を有する競合的移植のドナーキメリズムを示す。 複合変異マウスが、拡大された病理学的幹及び前駆細胞集団を有することを示す。注射から１５週間後、ＭＰＰ（多能性前駆細胞）またはＬＴ−ＨＳＣ（長期造血幹細胞）のＬＳＫ集団によって分類された骨髄のレシピエントにおける末梢血キメリズム、ヘマトクリットレベル、及び血小板数を提供する（１群当たりＮ＝５）。 複合変異マウスが、拡大された病理学的幹及び前駆細胞集団を有することを示す。ＪＡＫ２／ＩＤＨ変異マウスにおける総ＬＳＫ数を提供する。 複合変異マウスが、拡大された病理学的幹及び前駆細胞集団を有することを示す。ＦＡＣＳ（蛍光活性化細胞分類）によって測定されるように、幹細胞／前駆細胞区画に従って一次ＩＤＨ２Ｒ１４０ＱＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆマウス及び対照の骨髄における骨髄性前駆細胞の総数を提供する（１群当たりＮ＝４〜５）。 複合変異マウスが、拡大された病理学的幹及び前駆細胞集団を有することを示す。系統陰性細胞の割合として表された一次ＩＤＨ２Ｒ１４０ＱＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆマウスの骨髄におけるＦＡＣＳによって測定されるように、巨核球前駆細胞集団を提供する（１群当たりＮ＝４〜５）。 複合変異マウスが、拡大された病理学的幹及び前駆細胞集団を有することを示す。系統陰性細胞の割合として表された一次ＩＤＨ２Ｒ１４０ＱＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆマウスの骨髄におけるＦＡＣＳによって測定されるように、赤血球前駆細胞集団を提供する（１群当たりＮ＝４〜５）。 複合変異マウスが、拡大された病理学的幹及び前駆細胞集団を有することを示す。系統陰性細胞の割合として表された一次ＩＤＨ２Ｒ１４０ＱＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆマウスの骨髄におけるＦＡＣＳによって測定されるように、顆粒球性前駆細胞集団を提供する（１群当たりＮ＝４〜５）。
複合変異マウスの治療が、疾患表現型の軽減及び減少した疾患キメリズムをもたらすことを示す。処置から４週間後の殺処分時に標的阻害剤で処置されたＩＤＨ２Ｒ１４０ＱＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ骨髄の移植レシピエントにおける血漿中の２ＨＧレベルを提供する（１群当たりＮ＝７〜１０）。 複合変異マウスの治療が、疾患表現型の軽減及び減少した疾患キメリズムをもたらすことを示す。処置から４週間後の殺処分時に標的阻害剤で処置されたＩＤＨ２Ｒ１４０ＱＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ骨髄の移植レシピエントにおける膵臓重量を提供する（１群当たりＮ＝７〜１０）。 複合変異マウスの治療が、疾患表現型の軽減及び減少した疾患キメリズムをもたらすことを示す。処置から４週間後の殺処分時に標的阻害剤で処置されたＩＤＨ２Ｒ１４０ＱＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ骨髄の移植レシピエントにおけるヘマトクリットレベル及び白血球数を提供する（１群当たりＮ＝７〜１０）。 複合変異マウスの治療が、疾患表現型の軽減及び減少した疾患キメリズムをもたらすことを示す。処置から４週間後の殺処分時に標的阻害剤で処置されたＩＤＨ２Ｒ１４０ＱＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ骨髄の移植レシピエントにおける区画によって分類された総ＬＳＫ細胞を提供する（１群当たりＮ＝７〜１０）。 複合変異マウスの治療が、疾患表現型の軽減及び減少した疾患キメリズムをもたらすことを示す。処置から４週間後の殺処分時に標的阻害剤で処置されたＩＤＨ２Ｒ１４０ＱＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ骨髄の移植レシピエントにおける区画によって分類された総骨髄性前駆細胞を提供する（１群当たりＮ＝７〜１０）。 複合変異マウスの治療が、疾患表現型の軽減及び減少した疾患キメリズムをもたらすことを示す。処置から４週間後の殺処分時に標的阻害剤で処置されたＩＤＨ２Ｒ１４０ＱＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ骨髄の移植レシピエントにおける区画によって分類された赤血球前駆細胞を提供する（１群当たりＮ＝７〜１０）。 複合変異マウスの治療が、疾患表現型の軽減及び減少した疾患キメリズムをもたらすことを示す。処置から４週間後の殺処分時に標的阻害剤で処置されたＩＤＨ２Ｒ１４０ＱＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ骨髄の移植レシピエントにおける区画によって分類された巨核球前駆細胞を提供する（１群当たりＮ＝７〜１０）。 複合変異マウスの治療が、疾患表現型の軽減及び減少した疾患キメリズムをもたらすことを示す。ＦＡＣＳによって測定されるように、処置から４週間後の殺処分時に標的阻害剤で処置されたＩＤＨ２Ｒ１４０ＱＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ骨髄の移植レシピエントにおける区画によって分類された顆粒球性前駆細胞を提供する（１群当たりＮ＝７〜１０）。 複合変異マウスの治療が、疾患表現型の軽減及び減少した疾患キメリズムをもたらすことを示す。標的阻害剤で４週間処置する前及びその後のＩＤＨ２Ｒ１４０ＱＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ骨髄レシピエントの末梢血におけるドナーキメリズムの対評価を提供する（１群当たりＮ＝７）。 複合変異マウスの治療が、疾患表現型の軽減及び減少した疾患キメリズムをもたらすことを示す。総系統陰性の割合及びＬＳＫサブ区画の割合として表された総ＬＳＫ区画を提供する。 複合変異マウスの治療が、疾患表現型の軽減及び減少した疾患キメリズムをもたらすことを示す。総系統陰性の割合及びＬＳＫサブ区画の割合として表された総骨髄性前駆細胞を提供する。 複合変異マウスの治療が、疾患表現型の軽減及び減少した疾患キメリズムをもたらすことを示す。早期、中期、及び後期成熟細胞の割合として表された赤血球前駆細胞を提供する。 複合変異マウスの治療が、疾患表現型の軽減及び減少した疾患キメリズムをもたらすことを示す。標的阻害剤で処置されたＩＤＨ２Ｒ１４０ＱＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ骨髄レシピエントにおける拡大（ｄｉｌｅｔａｔｉｏｎ）を有する骨髄形態、骨髄中のＣＤ３４免疫組織化学的株、及び脾臓細胞／ｂｌａｓｔ形態中の代表的な画像を提供する。
ＲＮＡＳｅｑによってドナー由来の（ＣＤ４５．２＋）ＬＳＫが、複合変異疾患の遺伝子セットを定義し、処置がこの発現プロファイルを根絶することを示す。標的阻害剤で処置されたＩＤＨ２Ｒ１４０ＱＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ骨髄レシピエントにおけるビヒクル／疾患マウスを野生型と比較する比較発現パターンにおける著しく豊富なＨａｌｌｍａｒｋ ＧＳＥＡを提供する（１群当たりＮ＝３）。 ＲＮＡＳｅｑによってドナー由来の（ＣＤ４５．２＋）ＬＳＫが、複合変異疾患の遺伝子セットを定義し、処置がこの発現プロファイルを根絶することを示す。試料の比較的系統発生及び１００個の最も著しく差次的に発現された遺伝子の相対的発現を示すすべての処置されたマウスのクラスタリングを提供する。 ＲＮＡＳｅｑによってドナー由来の（ＣＤ４５．２＋）ＬＳＫが、複合変異疾患の遺伝子セットを定義し、処置がこの発現プロファイルを根絶することを示す。野生型マウスとビヒクルマウスとの間で差次的に発現された遺伝子で定義される遺伝子セットを用いて、併用処置されたマウスとビヒクル処置されたマウスとの間で差次的に発現された遺伝子の試験を提供する。 ＲＮＡＳｅｑによってドナー由来の（ＣＤ４５．２＋）ＬＳＫが、複合変異疾患の遺伝子セットを定義し、処置がこの発現プロファイルを根絶することを示す。ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達に関してキュレーションしたＨａｌｌｍａｒｋ ＧＳＥＡ一覧における濃縮について試験した野生型との比較における各処置群の濃縮のレベル及び重要性を示す、キュレーションしたＨａｌｌｍａｒｋ ＧＳＥＡの計算されたＮＥＳ値（ｙ軸）及びＦＤＲ（ｘ軸）を提供する。ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達に関するいくつかの経路を強調する。 ＲＮＡＳｅｑによってドナー由来の（ＣＤ４５．２＋）ＬＳＫが、複合変異疾患の遺伝子セットを定義し、処置がこの発現プロファイルを根絶することを示す。ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達に関してキュレーションしたＨａｌｌｍａｒｋ ＧＳＥＡ一覧における濃縮について試験した野生型との比較における各処置群の濃縮のレベル及び重要性を示す、キュレーションしたＨａｌｌｍａｒｋ ＧＳＥＡの計算されたＮＥＳ値（ｙ軸）及びＦＤＲ（ｘ軸）を提供する。いくつかの古典的な発がん経路を強調する。統計的に有意な非ゼロＮＥＳ値は、飽和色で示されるが、統計的に有意でないＮＥＳ値は、脱飽和色で示される。 ＲＮＡＳｅｑによってドナー由来の（ＣＤ４５．２＋）ＬＳＫが、複合変異疾患の遺伝子セットを定義し、処置がこの発現プロファイルを根絶することを示す。ロイシンレベルに対して正規化された、処置された及び野生型マウスにおける全骨髄穿刺細胞からの代謝産物の質量分光分析を提供する。２−ヒドロキシグルタレートレベルを提供する。 ＲＮＡＳｅｑによってドナー由来の（ＣＤ４５．２＋）ＬＳＫが、複合変異疾患の遺伝子セットを定義し、処置がこの発現プロファイルを根絶することを示す。ロイシンレベルに対して正規化された、処置された及び野生型マウスにおける全骨髄穿刺細胞からの代謝産物の質量分光分析を提供する。それぞれ、クエン酸塩、α−ケトグルタレート、コハク酸塩、フマル酸塩、及びリンゴ酸塩レベルを提供する。 ＲＮＡＳｅｑによってドナー由来の（ＣＤ４５．２＋）ＬＳＫが、複合変異疾患の遺伝子セットを定義し、処置がこの発現プロファイルを根絶することを示す。ロイシンレベルに対して正規化された、処置された及び野生型マウスにおける全骨髄穿刺細胞からの代謝産物の質量分光分析を提供する。それぞれ、グルタミン及びグルタミン酸塩レベルを提供する。
メチルセルロース中のヒトＩＤＨ２Ｒ１４０ＱＪＡＫ２Ｖ６１７ＦＭＰＮ及びＡＭＬ試料が分化表現型によるＩＤＨ阻害剤療法に応答することを示す。顆粒球マクロファージ（ＧＭ）及びバースト形成単位−赤血球（ＢＦＵ−Ｅ）コロニーを含むコロニー形態によって分類された培養細胞のコロニー計数を提供する。 メチルセルロース中のヒトＩＤＨ２Ｒ１４０ＱＪＡＫ２Ｖ６１７ＦＭＰＮ及びＡＭＬ試料が分化表現型によるＩＤＨ阻害剤療法に応答することを示す。ＭＰＮ ＰＴ ７１からの細胞の培養中に撮影されたコロニーの代表的な画像を提供する。 メチルセルロース中のヒトＩＤＨ２Ｒ１４０ＱＪＡＫ２Ｖ６１７ＦＭＰＮ及びＡＭＬ試料が分化表現型によるＩＤＨ阻害剤療法に応答することを示す。ＦＡＣＳ抗体ＣＤ１１７を用いて平均蛍光強度（ＭＦＩ）によって測定されるように、療法後の培養細胞における細胞表面マーカーの発現レベルを提供する。 メチルセルロース中のヒトＩＤＨ２Ｒ１４０ＱＪＡＫ２Ｖ６１７ＦＭＰＮ及びＡＭＬ試料が分化表現型によるＩＤＨ阻害剤療法に応答することを示す。ＦＡＣＳ抗体ＣＤ２３５ａを用いて平均蛍光強度（ＭＦＩ）によって測定されるように、療法後の培養細胞における細胞表面マーカーの発現レベルを提供する。 メチルセルロース中のヒトＩＤＨ２Ｒ１４０ＱＪＡＫ２Ｖ６１７ＦＭＰＮ及びＡＭＬ試料が分化表現型によるＩＤＨ阻害剤療法に応答することを示す。ＦＡＣＳ抗体ＣＤ１４を用いて平均蛍光強度（ＭＦＩ）によって測定されるように、療法後の培養細胞における細胞表面マーカーの発現レベルを提供する。
複合変異マウス表現型を提供する。移植から１２週間後の競合的移植のレシピエントからの末梢血白血球数及びヘマトクリットを提供する。 複合変異マウス表現型を提供する。レシピエントへの注射のためにＬＳＫ集団を分類するために使用されたゲートの代表的な画像を提供する。 複合変異マウス表現型を提供する。異なるＬＳＫ集団で注射されたマウスの生存曲線を提供する。 複合変異マウス表現型を提供する。総ＬＳＫの割合として表された一次ＩＤＨ２Ｒ１４０ＱＪＡＫ２Ｖ６１７ＦマウスにおけるＬＳＫ集団を提供する。 複合変異マウス表現型を提供する。総ＬＳＫの合計及び割合として表された一次ＩＤＨ２Ｒ１４０ＱＪＡＫ２Ｖ６１７ＦマウスにおけるＬＳＫ集団を提供する。 複合変異マウス表現型を提供する。総ＬＳＫの割合として表された一次ＩＤＨ２Ｒ１４０ＱＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆマウスにおける骨髄性前駆細胞集団を提供する。 複合変異マウス表現型を提供する。総ＬＳＫの合計及び割合として表された一次ＩＤＨ２Ｒ１４０ＱＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆマウスにおける骨髄性前駆細胞集団を提供する。 複合変異マウス表現型を提供する。ＬＳＫを提供する。 複合変異マウス表現型を提供する。標的阻害剤で処置されたＩＤＨ２Ｒ１４０ＱＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ骨髄レシピエントにおけるサブ区画の割合として表された骨髄性前駆細胞区画を提供する。
以下の説明に記載されるまたは図面に示される構成の詳細及び構成要素の配置は、非限定的な実施形態を記載することを目的としている。本発明を実施するための他の実施形態及び種々の方法が明示的に含まれる。また、本明細書で使用される表現及び用語は、説明を目的としており、限定的なものとみなされるべきではない。本明細書における「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」または「ｈａｖｉｎｇ（有する）」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ（含有する）」、「ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ（伴う）」及びこれらの変形の使用は、その後に列挙される項目及びそれらの等価物ならびに追加の項目を包含することを意味する。
定義
本明細書で使用される、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は区別することなく使用され得る。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、記載された特徴または成分の存在を言及された通りに特定するものと解釈されるが、１つ以上の特徴、もしくは成分、またはその群の存在または追加を排除するものではない。さらに、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語によって包含される例を含むことが意図される。したがって、「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語は、より具体的な本発明の実施形態を提供するために「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語の代わりに使用され得る。
「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語は、対象物が、少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、または９９％の記載されたそれを構成する特性または成分を有することを意味する。別の実施形態において、「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語は、達成されるべき技術的効果にとって必須ではないものを除いて、任意の後続の記述の範囲から任意の他の特性または成分を除外する。
本明細書で使用される、「または」という用語は、任意の１つまたは任意の組み合わせを意味する包括的な「または」と解釈される。したがって、「Ａ、ＢまたはＣ」は、以下のいずれかを意味する。「Ａ、Ｂ、Ｃ、Ａ及びＢ、Ａ及びＣ、Ｂ及びＣ、Ａ、Ｂ及びＣ」。この定義の例外は、要素、機能、ステップ、または行為の組み合わせが、何らかの形で本質的に互いに矛盾する場合にのみ生じる。
本明細書に使用される、「骨髄増殖性腫瘍」（ＭＰＮ）は、骨髄中の血球（血小板、白血球、及び赤血球）の過剰生産を生じる一群の障害を指す。ＭＰＮは、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性または本態性血小板血症（ＥＴ）、原発性または突発性骨髄線維症、慢性骨髄性（骨髄性）白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＬ）、及び慢性好酸球性白血病（ＣＥＬ）／好酸球増多症候群（ＨＥＳ）を含む。ある特定の実施形態において、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性または本態性血小板血症（ＥＴ）などの高いリスクのあるＭＰＮを有する対象は、血栓症の病歴を有するＭＰＮ対象、または６０歳を超えており、ＪＡＫ２変異を有する対象を含む。ある特定の実施形態において、骨髄線維症（ＭＦ）は、動的国際予後スコアシステム（ＤＩＰＳＳ）に基づいて高いリスクを有するＭＰＮ対象を含む。ＭＰＮ患者におけるリスクの層化は、Ａｙａｌｅｗ Ｔｅｆｆｅｒｉ ｉｎ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．９１，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ ２０１６によって記載されている。
本明細書に使用される、「野生型」という用語は、それが天然に存在する場合の典型的なまたは最も一般的な形態の特徴（例えば、遺伝子の配列もしくは存在、またはタンパク質の配列、存在、レベルもしくは活性）、及び他のすべてが比較される参照を指す。当業者に理解されるように、本明細書で使用される場合、野生型とは、最も一般的には天然に存在する場合の、典型的な遺伝子配列（複数可）または遺伝子発現レベルを指す。
「２ＨＧの上昇したレベル」という用語は、変異体ＩＤＨ２対立遺伝子を保有しない対象に存在するよりも、１０％、２０％、３０％、５０％、７５％、１００％、２００％、５００％またはそれよりも多くの２ＨＧが、変異体ＩＤＨ２対立遺伝子を保有する対象に存在することを意味する。「２ＨＧの上昇したレベル」という用語は、細胞内、腫瘍内、腫瘍を含む器官内、または体液内の２ＨＧの量を指し得る。
「体液」という用語は、胎児を包み込む羊水、房水、血液（例えば、血漿）、血清、脳脊髄液、耳垢、キームス、カウパー腺液、膣液、間質液、リンパ液、母乳、粘液（例えば、鼻漏または痰）、胸水、膿、唾液、皮脂、精液、血清、汗、涙、尿、膣分泌物または嘔吐物のうちの１つ以上を含む。
「共投与する」という用語は、化合物１及びＪＡＫ２阻害剤、例えば、ルキソリチニブに関して本明細書で使用される場合、２つの化合物が、単一の剤形または別々の複数の剤形の一部として一緒に投与され得ることを意味する。あるいは、２つの化合物は、連続的に投与され得る。かかる併用療法治療では、化合物の両方が、従来の方法によって投与される。化合物の両方を含む組成物の、対象への投与は、治療の過程の間の別の時点における、本明細書で提供される２つの化合物、任意の他の第２の治療剤または任意の化合物の、当該対象への別々の投与を排除しない。さらなるがん治療に関して本明細書に使用される、「共投与する」という用語は、さらなるがん治療が、化合物１及びＪＡＫ２阻害剤の組み合わせの投与の前に、それと連続的に、それと同時に、またはその後に行われ得ることを意味する。
「阻害する」または「予防する」という用語は、完全及び部分的な阻害及び予防の両方を含む。阻害物質は、目的とする標的を完全にまたは部分的に阻害し得る。
「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物を含むように意図される。例示的なヒト対象には、障害、例えば、本明細書に記載の障害を有するヒト患者（患者と称する）または正常な対象が含まれる。本発明の一態様の「非ヒト動物」という用語には、全ての脊椎動物、例えば、非哺乳動物（ニワトリ、両性類、爬虫類など）及び哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、家畜化及び／または農業的に有用な動物、例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなどが含まれる。
「治療する」という用語は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＪＡＫ２の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、ＭＰＮの発症または進行を減じ、抑制し、弱め、低下させ、停止させ、もしくは安定化させること、ＭＰＮの重症度を下げること、またはＭＰＮに関連する症状を改善することを意味する。
障害を治療するのに有効な化合物（その薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、もしくは多形体を含む）の量または「治療上有効な量」もしくは「治療上有効な投与量」は、細胞の処理、または障害を有する対象の治癒、軽減、緩和もしくは改善において、当該治療のない状態で予測されるものを超えて、対象への単回投与または反復投与の投与時に有効である、化合物（その薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、もしくは多形体を含む）の量を指す。
「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、本明細書に使用される場合、１つ以上の選択された立体中心で選択された立体化学を有する化合物に、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％濃縮された調製物を意味する。
「濃縮された」という用語は、少なくとも示された割合の調製物が、１つ以上の選択された立体中心で選択された立体化学を有する化合物であることを意味する。
「溶媒和物または溶媒和された」という用語は、本発明の化合物（その結晶形態を含む）と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む。ある特定の例では、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に、単離することができるであろう。「溶媒和物または溶媒和された」は、液相の溶媒和物と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物には、例えば、水和物、エタノレートまたはメタノレートが含まれる。
「水和物」という用語は、溶媒分子が定義された化学量論量で存在するＨ２Ｏである溶媒和物であり、例えば、半水和物、一水和物、二水和物または三水和物が含まれ得る。
「混合物」という用語は、混合の相状態（例えば、液体または液体／結晶性）に関わらず、混合物の合わされた要素を指すために使用される。
「薬学的に許容される担体またはアジュバント」という用語は、本発明の一態様の化合物と共に対象に投与することができ、かつ治療量の化合物を送達するのに十分な投与量で投与されたとき、その薬理活性を損なわず、非毒性である、担体またはアジュバントを指す。
本明細書で使用する場合、「薬学学的に許容される塩」という用語には、その用語が言及している化合物の無毒の酸付加塩と塩基付加塩が含まれる。薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，１９７７，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ．”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９において論じられている。一実施形態において、薬学的に許容される塩は、メシル酸塩である。
「約」という用語は、およそ、その範囲内、おおよそ、またはその前後を意味する。「約」という用語が数値範囲と共に使用されるとき、これは、記載される数値の上下にその境界を拡大させることによって、その範囲を修飾する。一般的に、「約」という用語は、本明細書において、１０％の変量で、明記される値を超える、及び下回る数値を修飾するために使用される。
化合物１
一実施形態において、化合物１は、以下の式を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体である。
Figure 2020518629
化合物１はまた、１つ以上の同位体置換（「同位体置換体」）も含み得る。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、及び３Ｈ（Ｔまたは三重水素）を含むあらゆる同位体の形態であってよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃのあらゆる同位体の形態であってよく、Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏなどを含むあらゆる同位体の形態であってよい。例えば、化合物１は、Ｈ、Ｃ、及び／またはＯの特定の同位体の形態で、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％濃縮される。
ある特定の実施形態において、化合物１はまた、複数の互変異性体形態で表わすこともでき、そのような場合、単一の互変異性体形態のみしか表わされない場合であっても、本発明の一態様は、本明細書に記載の化合物１のすべての互変異性体形態を明示的に含む（例えば、ケト−エノール互変異性体）。化合物１のすべてのかかる異性体形態は、本明細書に明示的に含まれる。化合物１の合成は、２０１３年７月２５日に公開された米国特許出願公開第ＵＳ−２０１３−０１９０２８７−Ａ１（これは、その全体が参照により組み込まれる）に記載されている。
化合物１の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を調製、精製、及び／または処理することは、便利であり得るか、または所望であり得る。薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，１９７７，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ．”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９において論じられている。
例えば、化合物１が陰イオン性であるか、または陰イオン性であり得る官能基（例えば、−ＮＨ−は、−Ｎ−−であり得る）を有する場合、適切な陽イオンを用いることで塩を形成することができる。適切な無機陽イオンの例としては、Ｎａ＋及びＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋などのアルカリ土類陽イオン、ならびにＡｌ３＋などの他の陽イオンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、ならびにリジン及びアルギニンなどのアミノ酸由来のものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例は、Ｎ（ＣＨ３）４ ＋である。
化合物１が陽イオン性であるか、または陽イオン性であり得る官能基（例えば、−ＮＨＲは、−ＮＨ２Ｒ＋であり得る）を有する場合、適切な陰イオンを用いることで塩を形成することができる。適切な無機陰イオンの例としては、以下の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸由来のものが挙げられるが、これらに限定されない。
適切な有機陰イオンの例としては、以下の有機酸：２−アセチルオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール（化合物Ａ）のメシル酸塩を含む。適切なポリマー有機陰イオンの例としては、以下のポリマー酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース由来のものが挙げられるが、これらに限定されない。
したがって、本明細書に提供される方法及び薬学的組成物で使用のための化合物１は、化合物１それ自体、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体を含む。化合物１の代謝産物は、特許出願公開ＷＯ２０１５／００６５９２（これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）において開示されている。本明細書で提供される化合物１は、例えば、特定の組織を標的化する、選択された生物学的特性を増強するために、適切な官能性を付け加えることによって、プロドラッグへと修飾及び変換され得るこのような修飾（すなわち、プロドラッグ）は、当該技術分野で公知であり、これには、所与の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）中への生物学的透過を増加させ、経口利用能を増加させ、注射による投与を可能にするために溶解度を増加させ、代謝を変更し、排泄の速度を変更するものが含まれる。プロドラッグの例には、対象への投与の際に活性化合物を提供することが可能な、エステル（例えば、リン酸エステル、アミノ酸（例えば、バリン）エステル）、カルバメート、及び他の薬学的に許容される誘導体が含まれる。
化合物１は、種々の固体形態で存在し得ることが見出されている。一実施形態において、整然とした（ｎｅａｔ）結晶形態を含む固体形態が、本明細書で提供される。別の実施形態において、溶媒和された形態及び非晶質形態を含む固体形態が、本明細書で提供される。本開示は、ある特定の固体形態の化合物１を提供する。ある特定の実施形態において、本開示は、本明細書に記載の形態で化合物１を含む組成物を提供する。提供された組成物のいくつかの実施形態において、化合物１は、１つ以上の固体形態の混合物として存在し、提供された組成物のいくつかの実施形態において、化合物１は、単一の形態で存在する。
一実施形態において、化合物１は、単一結晶性形態、または本明細書に記載の単一結晶性形態のいずれか１つである。結晶性形態の化合物１の合成は、２０１５年２月５日に公開された国際特許出願公開ＷＯ２０１５／０１７８２１及び２０１６年８月１１日に公開された国際特許出願公開ＷＯ２０１６／１２６７９８に記載されており、これらは共に、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤と、単一結晶性形態、または本明細書に記載の結晶性形態のいずれか１つである化合物１と、を含む、薬学的組成物もまた、提供される。薬学的組成物を調製するために、単一結晶性形態、または本明細書に記載の単一結晶性形態のいずれか１つである化合物１の使用もまた、提供される。
化合物１を含む組成物及び投与経路
一実施形態において、本明細書で提供される方法において利用される化合物は、対象に投与される前に、薬学的に許容される担体またはアジュバントと一緒に薬学的に許容される組成物へと製剤化される。別の実施形態において、かかる薬学的に許容される組成物は、本明細書に記載されるものを含む疾患または疾患症状のモジュレーションを達成するのに有効な量で、さらなる治療剤をさらに含む。
化合物１の例示的な製剤は、米国特許出願公開第６２／３８４，６４３号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）において開示されている。
本発明の一態様の薬学的組成物において使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、例えば、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、薬学的剤形において使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎまたは他の類似のポリマー性送達マトリックス、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。シクロデキストリン、例えば、α−、β−、及びγ−シクロデキストリン、または化学的に修飾された誘導体、例えば、２−及び３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、または他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載の化合物１の送達を増強するために、有利に使用され得る。
一実施形態において、薬学的組成物は、化合物１及び賦形剤を含む。一実施形態において、化合物１及び賦形剤を含む薬学的組成物は、経口投与のためである。一実施形態において、賦形剤は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、安定剤、流動促進剤、または滑沢剤である。
一実施形態において、希釈剤は、微結晶性セルロースである。
一実施形態において、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。
一実施形態において、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。
一実施形態において、湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
一実施形態において、安定剤は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルである。
一実施形態において、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。
一実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
化合物１のための経口送達形式には、錠剤、カプセル、カプレット、溶液、懸濁物、及びシロップが含まれるが、これらに限定されず、カプセル化されてもされなくてもよい、複数の顆粒、ビーズ、粉末、またはペレットもまた含み得る。かかる形式はまた、本明細書で、化合物１を含む「薬物コア」とも称され得る。
本明細書の特定の実施形態は、錠剤またはカプセルである固体経口剤形を提供する。ある特定の実施形態において、製剤は、化合物１を含む錠剤である。ある特定の実施形態において、製剤は、化合物１を含むカプセルである。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される錠剤またはカプセルは、任意に、１つ以上の賦形剤、例えば、流動促進剤、希釈剤、滑沢剤、着色料、崩壊剤、造粒剤、結合剤、ポリマー、及びコーティング剤などを含む。ある特定の実施形態において、製剤は、即時放出錠剤である。ある特定の実施形態において、製剤は、例えば、実質的に胃において活性薬学的成分（ＡＰＩ）を放出する制御放出錠剤である。ある特定の実施形態において、製剤は、硬ゼラチンカプセルである。ある特定の実施形態において、製剤は、軟ゼラチンカプセルである。ある特定の実施形態において、カプセルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルである。ある特定の実施形態において、製剤は、即時放出カプセルである。ある特定の実施形態において、製剤は、例えば、実質的に胃においてＡＰＩを放出する即時または制御放出カプセルである。ある特定の実施形態において、製剤は、投与後に実質的に口腔内で溶解する、迅速に崩壊する錠剤である。本明細書で提供されるある特定の実施形態は、対象におけるＭＰＮを治療するための薬学的組成物の調製のための化合物１の使用であって、この対象は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＪＡＫ２の変異対立遺伝子を持っており、この組成物は、経口投与のために調製される、使用を包含する。
本明細書の特定の実施形態は、製剤が経口投与される対象（例えば、ヒト）において特定のＡＵＣ値（例えば、ＡＵＣ（０−ｔ）またはＡＵＣ（０−∞））を達成する、化合物１を含む薬学的製剤（例えば、即時放出経口製剤及び／または実質的に胃においてＡＰＩを放出する製剤）を提供する。特定の実施形態は、少なくとも約２５ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ，少なくとも約１００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約８５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約９５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１７００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２２５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、または少なくとも約２５００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬのＡＵＣ値を達成する経口製剤を提供する。特定の実施形態において、ＡＵＣ決定は、投薬後の動物またはヒトボランティアの血液試料から得られた時間−濃度薬物動態プロファイルから得られる。
本明細書の特定の実施形態は、製剤が経口投与される対象において特定の最大血漿中濃度（「Ｃｍａｘ」）を達成する、化合物１を含む薬学的製剤（例えば、即時放出経口製剤及び／または実質的に胃においてＡＰＩを放出する製剤）を提供する。特定の実施形態は、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１７００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２２５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約２５００ｎｇ／ｍＬの化合物１のＣｍａｘを達成する経口製剤を提供する。
本明細書の特定の実施形態は、製剤が経口投与される対象において特定の最大血漿中濃度到達時間（「Ｔｍａｘ」）を達成する、化合物１を含む薬学的製剤（例えば、即時放出経口製剤及び／または実質的に胃においてＡＰＩを放出する製剤）を提供する。特定の実施形態は、約１０分未満、約１５分未満、約２０分未満、約２５分未満、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、約６０分未満、約６５分未満、約７０分未満、約７５分未満、約８０分未満、約８５分未満、約９０分未満、約９５分未満、約１００分未満、約１０５分未満、約１１０分未満、約１１５分未満、約１２０分未満、約１３０分未満、約１４０分未満、約１５０分未満、約１６０分未満、約１７０分未満、約１８０分未満、約１９０分未満、約２００分未満、約２１０分未満、約２２０分未満、約２３０分未満、または約２４０分未満の化合物１のＴｍａｘを達成する経口製剤を提供する。特定の実施形態において、Ｔｍａｘ値は、製剤が経口投与される時点から測定される。
本明細書の特定の実施形態は、化合物１を含む経口剤形を提供し、この経口剤形は、腸溶コーティングを有する。特定の実施形態は、細孔を有する浸透性のまたは部分的に浸透性の（例えば、「漏出性」）腸溶コーティングを提供する。特定の実施形態において、浸透性のまたは部分的に浸透性の腸溶コーティングされた錠剤は、実質的に胃において、即時放出様式で化合物１を放出する。
例えば、実質的に胃における放出のために、経口投与の際に化合物１の吸収及び／または有効な送達を最大化するように設計された剤形が、本明細書で提供される。したがって、本明細書のある特定の実施形態は、例えば、実質的に胃における、経口投与の際のＡＰＩの即時放出のために設計された薬学的賦形剤を使用した、化合物１の固体経口剤形を提供する。特定の即時放出製剤は、特定の量の化合物１及び任意に１つ以上の賦形剤を含む。ある特定の実施形態において、製剤は、即時放出錠剤または即時放出カプセル（例えば、ＨＰＭＣカプセルなど）であり得る。
本明細書で提供される化合物１（例えば、即時放出経口製剤及び／または実質的に胃においてＡＰＩを放出する製剤）を作製する方法が、本明細書で提供される。特定の実施形態において、本明細書で提供される製剤は、例えば、関連のある教科書に記載されるような、薬学的製剤の分野の当業者に公知の従来の方法を用いて調製され得る。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ，ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２０００）、ＡＮＳＥＬｅｔ ａｌ．，ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＤＯＳＡＧＥ ＦＯＲＭＳ ＡＮＤ ＤＲＵＧ ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＳＹＳＴＥＭＳ，７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，（１９９９）、ＧＩＢＳＯＮ，ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＰＲＥＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮ ＡＮＤ ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮ，ＣＲＣＰｒｅｓｓ（２００１）を参照のこと。
特定の実施形態において、本明細書で提供される製剤（例えば、即時放出経口製剤、実質的に胃においてＡＰＩを放出する製剤、または実質的に口腔内で溶解する迅速に崩壊する製剤）は、特定の量で化合物１を含む。特定の実施形態において、製剤中の化合物１の特定の量は、例えば、約１０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約２０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約４０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約６０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約８０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約１００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約１２０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約１４０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約１５０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約１６０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約１８０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約２００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約２２０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約２４０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約２６０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約２８０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約３００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約３２０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約３４０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約３６０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約３８０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約４００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約４２０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約４４０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約４６０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約４８０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約５００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約６００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約７００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約８００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約９００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約１０００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約１１００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約１２００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約１３００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約１４００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約１５００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約１６００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約１７００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約１８００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約１９００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約２０００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約２１００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約２２００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約２３００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約２４００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約２５００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約３０００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約４０００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約５０００ｍｇである。
ある特定の実施形態において、製剤は、錠剤であり、この錠剤は、標準的な当該技術分野で認識された錠剤加工の手順及び設備を使用して製造される。ある特定の実施形態において、錠剤を形成するための方法は、化合物１を単独でまたは１つ以上の賦形剤、例えば、担体、添加剤、ポリマーなどと組み合わせて含む、粉末化、結晶性、及び／または顆粒状組成物の直接的圧縮である。ある特定の実施形態において、直接的圧縮の代替法として、錠剤は、湿式造粒または乾式造粒プロセスを用いて調製され得る。ある特定の実施形態において、錠剤は、湿ったまたはそうでなければ扱いやすい材料で開始して、圧縮ではなく成形される。ある特定の実施形態において、圧縮技術及び造粒技術が使用される。
ある特定の実施形態において、製剤は、カプセルであり、このカプセルは、標準的な当該技術分野で認識されたカプセル加工の手順及び設備を使用して製造され得る。ある特定の実施形態において、軟ゼラチンカプセルが調製され得、このカプセルは、化合物１と植物油または非水性の水混和性材料、例えば、ポリエチレングリコールなどとの混合物を含む。ある特定の実施形態において、固体粉末状担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、またはゼラチンなどと組み合わせた化合物１の顆粒を含む硬ゼラチンカプセルが調製され得る。ある特定の実施形態において、硬ゼラチンカプセルシェルは、ゼラチン及び少量の可塑剤、例えばグリセロールを含むカプセル組成物から調製され得る。ある特定の実施形態において、ゼラチンの代替法として、カプセルシェルは、炭水化物材料で作製され得る。ある特定の実施形態において、カプセル組成物は、ポリマー、顔料、調味料、及び乳白剤を、必要に応じてさらに含み得る。ある特定の実施形態において、カプセルは、ＨＰＭＣを含む。
ある特定の実施形態において、化合物１の製剤は、化合物の顕著な加水分解的分解を引き起こすことなく、水性溶媒を使用して調製される。特定の実施形態において、化合物１の製剤は、製剤中の化合物の顕著な加水分解的分解を引き起こすことなく、水性溶媒を使用して薬物コアに適用されたコーティングを含む錠剤である。ある特定の実施形態において、水が、薬物コアをコーティングするための溶媒として使用される。ある特定の実施形態において、化合物１の経口剤形は、水性溶媒を使用して薬物コアに適用されたフィルムコーティングを含む錠剤である。特定の実施形態において、水が、フィルムコーティングのための溶媒として使用される。特定の実施形態において、化合物１を含む錠剤は、薬学的組成物の分解をもたらすことなしに、水性溶媒を使用してフィルムコーティングされる。特定の実施形態において、水が、薬学的組成物の分解をもたらすことなしに、フィルムコーティング溶媒として使用される。ある特定の実施形態において、化合物１及び水性フィルムコーティングを含む経口剤形は、経口送達の際に即時薬物放出をもたらす。ある特定の実施形態において、化合物１及び水性フィルムコーティングを含む経口剤形は、経口投与の際に、上部消化管、例えば、胃への制御薬物放出をもたらす。特定の実施形態において、水性ベースのフィルムコーティングを有する錠剤は、化合物１をＡＰＩとして含む。
ある特定の実施形態において、ａ）特定の量の化合物１、ｂ）実質的に上部消化管、例えば、胃における化合物１の放出を制御するための薬物放出制御構成成分、及びｃ）任意に１つ以上の賦形剤、を含む、実質的に胃において放出を引き起こし、化合物１の経口投与のための制御放出薬学的製剤が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、化合物１を含む経口剤形は、薬学的組成物及び任意の賦形剤を含む薬物コアを含む制御放出錠剤またはカプセルとして調製される。任意に、「密封コート」または「シェル」が適用される。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物１を含む本明細書で提供される製剤は、治療上有効な量の化合物１、経口投与の際に実質的に胃における化合物１の放出を制御する薬物放出制御構成成分、及び任意に１つ以上の賦形剤を含む、制御放出錠剤またはカプセルである。
特定の実施形態は、胃液への曝露の際に膨潤して、製剤の胃での保持及び実質的に胃におけるポリマーマトリックスからの化合物１の持続放出をもたらすポリマーマトリックスである薬物放出制御構成成分を提供する。ある特定の実施形態において、かかる製剤は、製剤化の間に化合物１を適切なポリマー性マトリックス中に取り込むことによって調製され得る。かかる製剤の例は、当該技術分野で公知である。例えば、Ｓｈｅｌｌら、米国特許出願公開第２００２／００５１８２０号（出願番号０９／９９０，０６１）、Ｓｈｅｌｌら、米国特許出願公開第２００３／００３９６８８号（出願番号１０／０４５，８２３）、Ｇｕｓｌｅｒら、米国特許出願公開第２００３／０１０４０５３号（出願番号１０／０２９，１３４）（これらの各々が、それらの全体が参照により組み込まれる）を参照のこと。
ある特定の実施形態において、薬物放出制御構成成分は、薬物含有コアを取り囲むシェルを含み得、このシェルは、例えば、胃液への曝露の際に胃において保持されるサイズまで膨潤することによって、コアからの化合物１の拡散を可能にし、製剤の胃での保持を促進することによって、コアから化合物１を放出する。ある特定の実施形態において、かかる製剤は、化合物１と１つ以上の賦形剤との混合物を最初に圧縮して薬物コアを形成し、薬物コア上に別の粉末化混合物を圧縮してシェルを形成すること、または適切な材料で作製されたカプセルシェルで薬物コアを封入することによって調製され得る。かかる製剤の例は、当該技術分野で公知である。例えば、Ｂｅｒｎｅｒらの米国特許出願公開第２００３／０１０４０６２号出願番号１０／２１３，８２３）（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される薬学的製剤は、「薬物コア」を形成するために、化合物１及び任意に、１つ以上の賦形剤を含む。任意の賦形剤には、例えば、当該技術分野で公知の、例えば、希釈剤（増量剤）、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、防腐剤、着色剤、調味剤、結合剤、賦形剤支持体、流動促進剤、浸透増強賦形剤、可塑剤などが含まれる。一部の物質は、薬学的組成物において１つよりも多い目的を果たすことが、当業者に理解されよう。例えば、一部の物質は、圧縮後に錠剤をまとめることを補助する結合剤であり、また、標的送達部位に到達したときに錠剤をばらばらにするのを補助する崩壊剤でもある。賦形剤の選択及び使用する量は、経験ならびに当該技術分野で利用可能な標準的な手順及び参考文献の検討に基づいて、製剤化の科学者によって容易に決定され得る。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される製剤は、１つ以上の結合剤を含む。結合剤は、例えば、錠剤に凝集性の品質を付与し、したがって、錠剤が、圧縮後に無傷であることを確実にするために使用され得る。適切な結合剤には、とりわけ、デンプン（トウモロコシデンプン及びアルファ化デンプンを含む）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロース、及びラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ワックス、ならびに天然ゴム及び合成ゴム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどを含む）、ビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）、カルボマー（例えば、カーボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ））、ナトリウム、デキストリン、グアーガム、水素化植物油、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ、ＰＬＡＳＤＯＮＥ）、微結晶性セルロースが含まれるが、これらに限定されない。結合剤はまた、例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、カルボマー（ｃａｂｏｍｅｒ）、カラゲナン、酢酸フタル酸セルロース、セラトニア、キトサン、粉砂糖、コポピドン（ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、ゼラチン、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒプロメロース、イヌリン、ラクトース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、マルトース、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリメチルアクリレート、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、ステアリン酸、スクロース、及びゼインも含む。結合剤は、適切であると決定される場合、薬物コアに対して、薬物コアの約２ｗ／ｗ％、薬物コアの約４ｗ／ｗ％、薬物コアの約６ｗ／ｗ％、薬物コアの約８ｗ／ｗ％、薬物コアの約１０ｗ／ｗ％、薬物コアの約１２ｗ／ｗ％、薬物コアの約１４ｗ／ｗ％、薬物コアの約１６ｗ／ｗ％、薬物コアの約１８ｗ／ｗ％、薬物コアの約２０ｗ／ｗ％、薬物コアの約２２ｗ／ｗ％、薬物コアの約２４ｗ／ｗ％、薬物コアの約２６ｗ／ｗ％、薬物コアの約２８ｗ／ｗ％、薬物コアの約３０ｗ／ｗ％、薬物コアの約３２ｗ／ｗ％、薬物コアの約３４ｗ／ｗ％、薬物コアの約３６ｗ／ｗ％、薬物コアの約３８ｗ／ｗ％、薬物コアの約４０ｗ／ｗ％、薬物コアの約４２ｗ／ｗ％、薬物コアの約４４ｗ／ｗ％、薬物コアの約４６ｗ／ｗ％、薬物コアの約４８ｗ／ｗ％、薬物コアの約５０ｗ／ｗ％、薬物コアの約５２ｗ／ｗ％、薬物コアの約５４ｗ／ｗ％、薬物コアの約５６ｗ／ｗ％、薬物コアの約５８ｗ／ｗ％、薬物コアの約６０ｗ／ｗ％、薬物コアの約６２ｗ／ｗ％、薬物コアの約６４ｗ／ｗ％、薬物コアの約６６ｗ／ｗ％、薬物コアの約６８ｗ／ｗ％、薬物コアの約７０ｗ／ｗ％、薬物コアの約７２ｗ／ｗ％、薬物コアの約７４ｗ／ｗ％、薬物コアの約７６ｗ／ｗ％、薬物コアの約７８ｗ／ｗ％、薬物コアの約８０ｗ／ｗ％、薬物コアの約８２ｗ／ｗ％、薬物コアの約８４ｗ／ｗ％、薬物コアの約８６ｗ／ｗ％、薬物コアの約８８ｗ／ｗ％、薬物コアの約９０ｗ／ｗ％、薬物コアの約９２ｗ／ｗ％、薬物コアの約９４ｗ／ｗ％、薬物コアの約９６ｗ／ｗ％、薬物コアの約９８ｗ／ｗ％またはそれよりも多い量であり得る。ある特定の実施形態において、特定の結合剤の適切な量は、当業者によって決定される。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される製剤は、１つ以上の希釈剤を含む。希釈剤は、例えば、実用的寸法の錠剤が最終的に提供されるように、嵩を増大させるために使用され得る。適切な希釈剤には、とりわけ、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、微結晶性セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ）、極微小（ｍｉｃｒｏｆｉｎｅ）セルロース、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、第二リン酸カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ）、塩化カリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、及びタルクが含まれる。希釈剤はまた、例えば、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸セルロース、圧縮糖、粉砂糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エリスリトール、エチルセルロース、フルクトース、フマル酸、パルミトステアリン酸グリセリル、イソマルト、カオリン、ラクチトール（ｌａｃｉｔｏｌ）、ラクトース、マンニトール、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、中鎖トリグリセリド、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、粉末化セルロース、ポリデキストロース、ポリメチルアクリレート、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、タルク、トラガント、トレハロース、及びキシリトールも含まれる。希釈剤は、錠剤またはカプセルのために所望の体積を得るために計算された量で使用され得；ある特定の実施形態において、希釈剤は、薬物コアの約５重量／重量％以上、約１０重量／重量％以上、約１５重量／重量％以上、約２０重量／重量％以上、約２２重量／重量％以上、約２４重量／重量％以上、約２６重量／重量％以上、約２８重量／重量％以上、約３０重量／重量％以上、約３２重量／重量％以上、約３４重量／重量％以上、約３６重量／重量％以上、約３８重量／重量％以上、約４０重量／重量％以上、約４２重量／重量％以上、約４４重量／重量％以上、約４６重量／重量％以上、約４８重量／重量％以上、約５０重量／重量％以上、約５２重量／重量％以上、約５４重量／重量％以上、約５６重量／重量％以上、約５８重量／重量％以上、約６０重量／重量％以上、約６２重量／重量％以上、約６４重量／重量％以上、約６８重量／重量％以上、約７０重量／重量％以上、約７２重量／重量％以上、約７４重量／重量％以上、約７６重量／重量％以上、約７８重量／重量％以上、約８０重量／重量％以上、約８５重量／重量％以上、約９０重量／重量％以上、または約９５重量／重量％以上、薬物コアの約１０重量／重量％〜約９０重量／重量％、薬物コアの約２０重量／重量％〜約８０重量／重量％、薬物コアの約３０重量／重量％〜約７０重量／重量％、薬物コアの約４０重量／重量％〜約６０重量／重量％の量で使用される。ある特定の実施形態において、特定の結合剤の適切な量は、当業者によって決定される。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される製剤は、１つ以上の滑沢剤を含む。滑沢剤は、例えば、錠剤製造を促進するために使用され得；適切な滑沢剤の例には、例えば、植物油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びカカオの油、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びステアリン酸が含まれる。ある特定の実施形態において、ステアレートは、存在する場合、薬物含有コアのおよそ２重量％以下を表す。滑沢剤のさらなる例には、例えば、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミリスチン酸、パルミチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛が含まれる。特定の実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。ある特定の実施形態において、滑沢剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約０．２ｗ／ｗ％、薬物コアの約０．４ｗ／ｗ％、薬物コアの約０．６ｗ／ｗ％、薬物コアの約０．８ｗ／ｗ％、薬物コアの約１．０ｗ／ｗ％、薬物コアの約１．２ｗ／ｗ％、薬物コアの約１．４ｗ／ｗ％、薬物コアの約１．６ｗ／ｗ％、薬物コアの約１．８ｗ／ｗ％、薬物コアの約２．０ｗ／ｗ％、薬物コアの約２．２ｗ／ｗ％、薬物コアの約２．４ｗ／ｗ％、薬物コアの約２．６ｗ／ｗ％、薬物コアの約２．８ｗ／ｗ％、薬物コアの約３．０ｗ／ｗ％、薬物コアの約３．５ｗ／ｗ％、薬物コアの約４ｗ／ｗ％、薬物コアの約４．５ｗ／ｗ％、薬物コアの約５ｗ／ｗ％、薬物コアの約６ｗ／ｗ％、薬物コアの約７ｗ／ｗ％、薬物コアの約８ｗ／ｗ％、薬物コアの約１０ｗ／ｗ％、薬物コアの約１２ｗ／ｗ％、薬物コアの約１４ｗ／ｗ％、薬物コアの約１６ｗ／ｗ％、薬物コアの約１８ｗ／ｗ％、薬物コアの約２０ｗ／ｗ％、薬物コアの約２５ｗ／ｗ％、薬物コアの約３０ｗ／ｗ％、薬物コアの約３５ｗ／ｗ％、薬物コアの約４０ｗ／ｗ％、薬物コアの約０．２ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％、薬物コアの約０．５ｗ／ｗ％〜約５ｗ／ｗ％、薬物コアの約１ｗ／ｗ％〜約３ｗ／ｗ％の量で存在する。ある特定の実施形態において、特定の滑沢剤の適切な量は、当業者によって決定される。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される製剤は、１つ以上の崩壊剤を含む。崩壊剤は、例えば、錠剤の崩壊を促進するために使用され得、例えば、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、ゴム、または架橋ポリマーであり得る。崩壊剤には、例えば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ、ＰＲＩＭＥＬＬＯＳＥ）、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ）、グアーガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、ＥＸＰＬＯＴＡＢ）、及びデンプンも含まれる。さらなる崩壊剤には、例えば、アルギン酸カルシウム、キトサン、ドクサートナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びポビドンが含まれる。ある特定の実施形態において、崩壊剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約１ｗ／ｗ％、薬物コアの約２ｗ／ｗ％、薬物コアの約３ｗ／ｗ％、薬物コアの約４ｗ／ｗ％、薬物コアの約５ｗ／ｗ％、薬物コアの約６ｗ／ｗ％、薬物コアの約７ｗ／ｗ％、薬物コアの約８ｗ／ｗ％、薬物コアの約９ｗ／ｗ％、薬物コアの約１０ｗ／ｗ％、薬物コアの約１２ｗ／ｗ％、薬物コアの約１４ｗ／ｗ％、薬物コアの約１６ｗ／ｗ％、薬物コアの約１８ｗ／ｗ％、薬物コアの約２０ｗ／ｗ％、薬物コアの約２２ｗ／ｗ％、薬物コアの約２４ｗ／ｗ％、薬物コアの約２６ｗ／ｗ％、薬物コアの約２８ｗ／ｗ％、薬物コアの約３０ｗ／ｗ％、薬物コアの約３２ｗ／ｗ％、薬物コアの約３２ｗ／ｗ％超、薬物コアの約１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％、薬物コアの約２ｗ／ｗ％〜約８ｗ／ｗ％、薬物コアの約３ｗ／ｗ％〜約７ｗ／ｗ％、または薬物コアの約４ｗ／ｗ％〜約６ｗ／ｗ％の量で存在する。ある特定の実施形態において、特定の結合剤の適切な量は、当業者によって決定される。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される製剤は、１つ以上の安定剤を含む。安定剤（吸収促進剤とも呼ばれる）は、例えば、例として酸化反応を含む薬物分解反応を阻害または遅延させるために使用され得る。安定化剤は、例えば、ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、アカシア、アルブミン、アルギン酸、ステアリン酸アルミニウム、アルギン酸アンモニウム、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ベントナイト、ブチル化ヒドロキシトルエン、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カラゲナン、セラトニア、コロイド状二酸化ケイ素、シクロデキストリン、ジエタノールアミン、エデテート、エチルセルロース、パルミトステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、転化糖、レシチン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、モノエタノールアミン、ペクチン、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸カリウム、ポラクリリンカリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ）、ポビドン、没食子酸プロピル、プロピレングリコール、アルギン酸プロピレングリコール、ラフィノース、酢酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ソルビトール、ステアリルアルコール、スルホブチル（ｓｕｆｏｂｕｔｙｌ）−ｂ−シクロデキストリン、トレハロース、白蝋、キサンタンガム、キシリトール、黄蝋、及び酢酸亜鉛が含まれる。ある特定の実施形態において、安定剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約１ｗ／ｗ％、薬物コアの約２ｗ／ｗ％、薬物コアの約３ｗ／ｗ％、薬物コアの約４ｗ／ｗ％、薬物コアの約５ｗ／ｗ％、薬物コアの約６ｗ／ｗ％、薬物コアの約７ｗ／ｗ％、薬物コアの約８ｗ／ｗ％、薬物コアの約９ｗ／ｗ％、薬物コアの約１０ｗ／ｗ％、薬物コアの約１２ｗ／ｗ％、薬物コアの約１４ｗ／ｗ％、薬物コアの約１６ｗ／ｗ％、薬物コアの約１８ｗ／ｗ％、薬物コアの約２０ｗ／ｗ％、薬物コアの約２２ｗ／ｗ％、薬物コアの約２４ｗ／ｗ％、薬物コアの約２６ｗ／ｗ％、薬物コアの約２８ｗ／ｗ％、薬物コアの約３０ｗ／ｗ％、薬物コアの約３２ｗ／ｗ％、薬物コアの約１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％、薬物コアの約２ｗ／ｗ％〜約８ｗ／ｗ％、薬物コアの約３ｗ／ｗ％〜約７ｗ／ｗ％、または薬物コアの約４ｗ／ｗ％〜約６ｗ／ｗ％の量で存在する。ある特定の実施形態において、特定の安定剤の適切な量は、当業者によって決定される。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される製剤は、１つ以上の流動促進剤を含む。流動促進剤は、例えば、粉末組成物もしくは粒状物（ｇｒａｎｕｌａｔｅ）の流動特性を改善するため、または投薬の正確さを改善するために使用され得る。流動促進剤として機能し得る賦形剤には、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末化セルロース、デンプン、第三リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、粉末化セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、デンプン、第三リン酸カルシウム、及びタルクが含まれる。ある特定の実施形態において、流動促進剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約１ｗ／ｗ％、薬物コアの約２ｗ／ｗ％、薬物コアの約３ｗ／ｗ％、薬物コアの約４ｗ／ｗ％、薬物コアの約５ｗ／ｗ％、薬物コアの約６ｗ／ｗ％、薬物コアの約７ｗ／ｗ％、薬物コアの約８ｗ／ｗ％、薬物コアの約９ｗ／ｗ％、薬物コアの約１０ｗ／ｗ％、薬物コアの約１２ｗ／ｗ％、薬物コアの約１４ｗ／ｗ％、薬物コアの約１６ｗ／ｗ％、薬物コアの約１８ｗ／ｗ％、薬物コアの約２０ｗ／ｗ％、薬物コアの約２２ｗ／ｗ％、薬物コアの約２４ｗ／ｗ％、薬物コアの約２６ｗ／ｗ％、薬物コアの約２８ｗ／ｗ％、薬物コアの約３０ｗ／ｗ％、薬物コアの約３２ｗ／ｗ％、薬物コアの約１ｗ／ｗ％〜約１０ｗ／ｗ％、薬物コアの約２ｗ／ｗ％〜約８ｗ／ｗ％、薬物コアの約３ｗ／ｗ％〜約７ｗ／ｗ％、または薬物コアの約４ｗ／ｗ％〜約６ｗ／ｗ％の量で存在する。ある特定の実施形態において、特定の流動促進剤の適切な量は、当業者によって決定される。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための製剤は、すべて、錠剤の総重量に基づいて、約２０〜３０％の化合物１と、約３０〜４５％の微結晶性セルロース、約２％のヒドロキシプロピルセルロース、約６％のデンプングリコール酸ナトリウム、約１％のラウリル硫酸ナトリウム、約１％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約１．５％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒内賦形剤と、約５〜５０％の微結晶性セルロース、約２％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．５％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒外賦形剤と、を含む、錠剤である。一実施形態において、化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール（化合物Ａ）のメシル酸塩である。一実施形態において、化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール（化合物Ａ）のメシル酸塩の多形体形態３である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための製剤は、すべて、錠剤の総重量に基づいて、約２０〜３０％の化合物１と、約３０〜４５％の微結晶性セルロース、約２％のヒドロキシプロピルセルロース、約６％のデンプングリコール酸ナトリウム、約１％のラウリル硫酸ナトリウム、約１％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約１．５％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒内賦形剤と、約９〜２５％の微結晶性セルロース、約２％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．５％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒外賦形剤と、を含む、錠剤である。一実施形態において、化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシル酸塩である。一実施形態において、化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシル酸塩の多形体形態３である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法において使用のための製剤は、錠剤の総重量に基づく重量で、約２０％〜約３０％の量で化合物１と、約３４．５％、４４．５％から約３９．５％の微結晶性セルロース、約２％のヒドロキシプロピルセルロース、及び６％のデンプングリコール酸ナトリウムから選択される顆粒内賦形剤と、約２０％の微結晶性セルロース及び約２％のデンプングリコール酸ナトリウムと、を含む、錠剤である。一実施形態において、化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシル酸塩である。一実施形態において、化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシル酸塩の多形体形態３である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための製剤は、約３０％の化合物１と、約４５％の微結晶性セルロース、約２％のヒドロキシプロピルセルロース、約６％のデンプングリコール酸ナトリウム、約１％のラウリル硫酸ナトリウム、約１％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約１．５％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒内賦形剤と、約９．５％の微結晶性セルロース、約２％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．５％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒外賦形剤と、を含む、錠剤である。一実施形態において、化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシル酸塩である。一実施形態において、化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシル酸塩の多形体形態３である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための製剤は、約３０％の化合物１と、約３４．５０％の微結晶性セルロース、約２％のヒドロキシプロピルセルロース、約６％のデンプングリコール酸ナトリウム、約１％のラウリル硫酸ナトリウム、約１％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約１．５％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒内賦形剤と、約２０％の微結晶性セルロース、約２％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．５％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒外賦形剤と、を含む、錠剤である。一実施形態において、化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシル酸塩である。一実施形態において、化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシル酸塩の多形体形態３である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための製剤は、約２０％の化合物１と、約４４．５０％の微結晶性セルロース、約２％のヒドロキシプロピルセルロース、約６％のデンプングリコール酸ナトリウム、約１％のラウリル硫酸ナトリウム、約１％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約１．５％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒内賦形剤と、約２０％の微結晶性セルロース、約２％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．５％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒外賦形剤と、を含む、錠剤である。一実施形態において、化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシル酸塩である。一実施形態において、化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシル酸塩の多形体形態３である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための製剤は、約２５％の化合物１と、約３９．５０％の微結晶性セルロース、約２％のヒドロキシプロピルセルロース、約６％のデンプングリコール酸ナトリウム、約１％のラウリル硫酸ナトリウム、約１％のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、約１．５％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒内賦形剤と、約２０％の微結晶性セルロース、約２％のデンプングリコール酸ナトリウム、約０．５％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む顆粒外賦形剤と、を含む、錠剤である。一実施形態において、化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシル酸塩である。一実施形態において、化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシル酸塩の多形体形態３である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法における使用のための製剤は、化合物１、コロイド状二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、酸化鉄イエロー、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、タルク、及び二酸化チタンを含む、錠剤である。一実施形態において、化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシル酸塩である。一実施形態において、化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシル酸塩の多形体形態３である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される薬学的組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、経直腸、経鼻、頬側、経膣または埋込型リザーバによって投与することができ、好ましくは、経口投与または注射による投与である。一実施形態において、薬学的組成物は、任意の従来の非毒性である薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含有し得る。場合によって、製剤化した化合物またはその送達形態の安定性を向上するために、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝液で製剤のｐＨを調節してもよい。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、髄液内、胸骨内、髄腔内、病巣内及び頭蓋内の注射または注入技術を含む。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される薬学的組成物は、無菌注射用製剤の形態、例えば、水性または油性の無菌注射用懸濁液としてもよい。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、ＴＷＥＥＮ８０など）及び懸濁化剤を使用して、当該技術分野において既知の技術に従って製剤化することができる。滅菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、滅菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。利用可能な許容されるビヒクル及び溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒として慣習的に用いられる。本目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油が利用されてもよい。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射可能物の調製に有用であり、同様に、オリーブ油またはひまし油などの天然の薬学的に許容される油は、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンにおいて、有用である。これらの油性溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、または乳剤及びもしくは懸濁剤などの薬学的に許容される剤形の製剤化において一般的に使用されるカルボキシメチルセルロースもしくは類似の分散剤を含有し得る。ＴＷＥＥＮもしくはＳＰＡＮなどの一般的に使用される他の界面活性剤及び／または薬学的に許容される固体、液体もしくは他の剤形の製造にて一般的に使用される他の類似の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的で使用することができる。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される薬学的組成物は、経直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、化合物１を、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それにより直腸内で溶けて活性成分を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。そのような物質には、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される薬学的組成物の局所投与は、所望の治療が局所適用によって容易に到達できる領域または器官に関係する場合に有用である。皮膚への局所適用のためには、薬学的組成物は、担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含有する好適な軟膏で製剤化される必要がある。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物局所投与のための担体としては、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、好適な乳化剤で担体中に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する好適なローション剤またはクリーム剤で製剤化することができる。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される薬学的組成物はまた、直腸坐剤製剤または好適な浣腸製剤によって下部消化管に局所適用され得る。局所的経皮パッチもまた、本明細書に含まれる。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される薬学的組成物は、鼻エアゾールまたは吸入によって投与され得る。そのような組成物は、医薬製剤の分野において既知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／または当該技術分野で公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される組成物は、例えば、注射によって、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内もしくは皮下に、または経口、頬側、経鼻、経粘膜、局所、眼科調製物中で、もしくは吸入によって、体重１ｋｇ当たり約０．５〜約１００ｍｇの範囲の投薬量で、あるいは、４〜１２０時間ごとに１用量当たり１ｍｇ〜１０００ｍｇの投薬量で、または特定の薬物の要件に従って投与することができる。本明細書の方法は、所望の効果または指定の効果を達成するために、有効量の化合物または化合物組成物を投与することを企図する。一実施形態において、薬学的組成物は、１日当たり約１〜約６回、あるいは、持続注入として投与され得る。そのような投与は、慢性または急性治療として使用することができる。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて異なる。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。あるいは、そのような製剤は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
ＪＡＫ２阻害剤
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法で使用のためのＪＡＫ２阻害剤は、ＩＮＣＢ０１８４２４（ルキソリチニブ）、ＴＧ１０１３４８、ＣＹＴ３８７、ＡＺＤ１４８０、ＳＢ１５１８（パクリチニブ）、ＸＬ０１９、ＮＣＢ０−１６５６２、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、Ｒ７２３、ヒドロキシカルバミド、ＳＡＲ３０２５０３、ＣＰ−６９０，５５０（タソシチニブ）、及びＩＮＣＢ１６５６２から選択される。
一実施形態において、本明細書で提供される方法で使用のためのＪＡＫ２阻害剤は、ルキソリチニブである。
一実施形態において、本明細書で提供される方法で使用のためのＪＡＫ２阻害剤は、ＴＧ１０１３４８である。
一実施形態において、本明細書で提供される方法で使用のためのＪＡＫ２阻害剤は、ＣＹＴ３８７である。
一実施形態において、本明細書で提供される方法で使用のためのＪＡＫ２阻害剤は、ＡＺＤ１４８０である。
一実施形態において、本明細書で提供される方法で使用のためのＪＡＫ２阻害剤は、ＳＢ１５１８（パクリチニブ）である。
一実施形態において、本明細書で提供される方法で使用のためのＪＡＫ２阻害剤は、ＸＬ０１９である。
一実施形態において、本明細書で提供される方法で使用のためのＪＡＫ２阻害剤は、ＮＣＢ０−１６５６２である。
一実施形態において、本明細書で提供される方法で使用のためのＪＡＫ２阻害剤は、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５である。
一実施形態において、本明細書で提供される方法で使用のためのＪＡＫ２阻害剤は、Ｒ７２３である。
一実施形態において、本明細書で提供される方法で使用のためのＪＡＫ２阻害剤は、ヒドロキシカルバミドである。
一実施形態において、本明細書で提供される方法で使用のためのＪＡＫ２阻害剤は、ＳＡＲ３０２５０３である。
一実施形態において、本明細書で提供される方法で使用のためのＪＡＫ２阻害剤は、ＣＰ−６９０，５５０（タソシチニブ）である。
一実施形態において、本明細書で提供される方法で使用のためのＪＡＫ２阻害剤は、ＩＮＣＢ１６５６２である。
ルキソリチニブを含む薬学的組成物及び投与経路
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法において投与を必要とする患者に投与するために、ルキソリチニブと、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、ルキソリチニブ及び希釈剤または溶媒を含む。ある特定の実施形態において、ルキソリチニブを含む薬学的組成物は、経口投与用である。
ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、５〜２５ｍｇのルキソリチニブを含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、５、１０、１５、２０、または２５ｍｇのルキソリチニブを含む。
ある特定の実施形態において、ルキソリチニブは、約５〜２５ｍｇの用量で１日１回または２回経口投与される。ある特定の実施形態において、ルキソリチニブは、約５、１０、１５、２０、または２５ｍｇの用量で１日１回または２回経口投与される。
ある特定の実施形態において、ルキソリチニブは、ルキソリチニブ用に製剤化され、ルキソリチニブ用の添付文書に従って投与される。
ある特定の実施形態において、上に列挙された投与量よりも少ない投与量または多い投与量の化合物１及びルキソリチニブが必要とされ得る。任意の特定の対象に対する具体的な投薬量及び治療レジメンは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、疾患、病態または症状の重症度及び経過、疾患、病態または症状に対する対象の素因、ならびに治療を行う医師の判断を含む、種々の因子に応じて異なる。
対象の状態の改善時に、本明細書で提供される化合物、組成物または組み合わせの維持投与量を必要に応じて投与してもよい。その後、投薬量もしくは投与頻度、またはその両方を、症状に応じて、症状が所望のレベルにまで軽減されたときの改善状態が維持されるレベルに減じてもよい。しかしながら、対象は、疾患症状の再発時には、長期的に断続的な治療を必要とし得る。
使用方法
化合物１は、本明細書で提供される対象におけるＭＰＮまたはＡＭＬのすべての治療の方法において使用され得る。
ＪＡＫ２／ＩＤＨ変異ＭＰＮが、ＩＤＨ変異阻害に対して極めて感受性が高く、複合ＪＡＫ２／ＩＤＨ変異指向性標的療法が強力な抗白血病性効果を有することが観察されている。ＩＤＨ２阻害剤の化合物１による治療が、骨髄性の拡大の減衰、幹細胞の拡大の好転、及び変異対立遺伝子負荷を含む、ＪＡＫ２／ＩＤＨ２変異ＭＰＮ及びＡＭＬの有効性を示すことがさらに観察されている。ある特定の実施形態において、化合物１及びＪＡＫ２阻害剤との併用療法は、インビボで疾患負荷の減少及び異常な骨髄増殖の好転を伴う、相加的毒性のない有効性の増加を示す。
ある特定の実施形態において、化合物１及びルキソリチニブとの併用療法は、インビボで疾患負荷の減少及び異常な骨髄増殖の好転を伴う、相加的毒性のない有効性の増加を示す。
化合物１及びルキソリチニブとの併用療法が、ＪＡＫ２／ＩＤＨ２変異幹／前駆細胞中の異常な転写及び代謝の異常を好転させたことが観察されている。操作のいずれかの特定の理論によって拘束されることを意図するものではないが、ＪＡＫ２／ＩＤＨ２変異ＭＰＮの異常な遺伝子発現を促進する際に、ＪＡＫキナーゼシグナル伝達と後成的制御との間の相互作用があり得る。
ＪＡＫ２阻害が２ＨＧを低下させ代謝レベルを変化させることが観察されてきており、代謝作用におけるＪＡＫシグナル伝達の効果の好転が、遺伝子発現の後成的制御に影響を及ぼし得る可能性が高まっている。Ｋｒｅｂｓサイクル中間体（Ｋａｅｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｎ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｅｌｌ ２０１３；１５３：５６−６９）及び他の代謝種（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，．Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ．Ｃｅｌｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２０１２；１６：９−１７）を含む、２ＨＧ以外の代謝産物のレベルがＤＮＡ及びヒストンのメチル化状態に影響を及ぼし得る場合、これはもっともらしい。操作のいずれかの特定の理論によって拘束されることを意図するものではないが、ＪＡＫ２及びＩＤＨ２の組み合わせた阻害は、新形質のＩＤＨ２機能の阻害を単独で起因し得るよりもＪＡＫ２／ＩＤＨ２変異細胞中の異常な代謝を好転する際により大きな影響を与え得る。
ある特定の実施形態において、対象におけるＭＰＮを治療する方法であって、当該対象に、治療上有効な量のＪＡＫ２阻害剤と組み合わせて治療上有効な量の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体（化合物１）を投与することを含み、当該対象は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＪＡＫ２の変異対立遺伝子を持っている、方法が、本明細書に提供される。一実施形態において、ＪＡＫ２阻害剤は、ルキソリチニブである。
ある特定の実施形態において、対象における高いリスクのあるＭＰＮを治療する方法であって、当該対象に、治療上有効な量のＪＡＫ２阻害剤と組み合わせて治療上有効な量の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体（化合物１）を投与することを含み、当該対象は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＪＡＫ２の変異対立遺伝子を持っている、方法が、本明細書に提供される。一実施形態において、ＪＡＫ２阻害剤は、ルキソリチニブである。
ある特定の実施形態において、真性赤血球増加症（ＰＶ）、原発性または本態性血小板血症（ＥＴ）などの高いリスクのあるＭＰＮを有する対象は、血栓症の病歴を有するＭＰＮ対象、または６０歳を超えており、ＪＡＫ２変異を有する対象を含む。ある特定の実施形態において、骨髄線維症（ＭＦ）は、動的国際予後スコアシステム（ＤＩＰＳＳ）に基づいて高いリスクを有するＭＰＮ対象を含む。ＭＰＮ患者におけるリスクの層化は、Ａｙａｌｅｗ Ｔｅｆｆｅｒｉ ｉｎ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．９１，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ ２０１６によって記載されている。
ある特定の実施形態において、対象におけるＡＭＬを治療する方法であって、当該対象に、治療上有効な量のＪＡＫ２阻害剤と組み合わせて治療上有効な量の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体（化合物１）を投与することを含み、当該対象は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＪＡＫ２の変異対立遺伝子を持っている、方法が、本明細書に提供される。一実施形態において、ＪＡＫ２阻害剤は、ルキソリチニブである。
ある特定の実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０またはｍＩＤＨ２−Ｒ１７２である。
ある特定の実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑである。ある特定の実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗである。ある特定の実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｌである。ある特定の実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋである。ある特定の実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子は、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇである。
ある特定の実施形態において、ＪＡＫ２の変異対立遺伝子は、ｍＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆである。
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されている方法で使用のための化合物１は、メシル酸塩（化合物Ａ）である。
別の態様では、理論によって拘束されるものではないが、ある特定のＩＤＨ２変異は、ＩＤＨ２の特定のＲ１４０Ｑ及び／またはＲ１７２Ｋ変異において、α−ケトグルタレートのＲ（−）−２−ヒドロキシグルタレート（２ＨＧ）へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新たな能力を生じる。したがって、本明細書で提供される化合物、組成物、及び方法は、かかる活性を付与するＩＤＨ２の変異対立遺伝子、特に、ＩＤＨ２のＲ１４０Ｑ及び／またはＲ１７２Ｋ変異の存在によって特徴付けられるＭＰＮを治療するために有用である。
ある特定の実施形態において、治療の有効性は、対象における２ＨＧのレベルを測定することによってモニタリングされる。典型的には、２ＨＧのレベルは、治療の前に測定され、このとき、上昇したレベルは、化合物１の使用のために示される。上昇したレベルが確立されると、２ＨＧのレベルは、有効性を確立するために、治療の過程の間及び／または治療の終了後に決定される。ある特定の実施形態において、２ＨＧのレベルは、治療の過程の間及び／または治療の終了後にのみ決定される。治療の過程の間及び／または治療の終了後の２ＨＧレベルの低減は、有効性を示す。同様に、治療の過程の間または治療後の２ＨＧレベルが上昇していないという決定もまた、有効性を示す。典型的には、２ＨＧ測定値は、悪性疾患治療の有効性の他の周知の決定、例えば、腫瘍及び／または他のがん関連病巣の数及びサイズにおける低減、対象の全身健康における改善、ならびに悪性疾患治療の有効性と関連する他のバイオマーカーにおける変更と一緒に利用される。
２ＨＧは、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１１／０５０２１０号及び米国特許出願公開第２０１２／０１２１５１５号（それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）の方法、または類似の方法によって、試料中で検出され得る。例示的な方法では、２ＨＧは、ＬＣ／ＭＳによって試料中で検出され得る。試料は、メタノールと８０：２０で混合され、３，０００ｒｐｍで２０分間４℃で遠心分離される。得られた上清は、収集され得、２−ヒドロキシグルタレートのレベルを評価するためのＬＣ−ＭＳ／ＭＳの前に−８０℃で保存され得る。種々の異なる液体クロマトグラフィー（ＬＣ）分離法が使用され得る。各方法は、エレクトロスプレー陰イオン化（ＥＳＩ、−３．０ｋＶ）によって、注入された代謝産物標準溶液に対して最適化されたＭＳパラメーターを用い、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで動作する三連四重極型質量分析計にカップリングされ得る。代謝産物は、以前に報告された方法（Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ Ａ １１４７，１５３−６４，２００７）の異形に従って、水性移動相中のイオン対形成剤として１０ｍＭのトリブチルアミンを使用する逆相クロマトグラフィーによって分離され得る。１つの方法が、ＴＣＡ代謝産物の分解を可能にする：ｔ＝０、５０％ Ｂ；ｔ＝５，９５％ Ｂ；ｔ＝７，９５％ Ｂ；ｔ＝８，０％ Ｂ、ここで、Ｂは、１００％メタノールの有機移動相を指す。別の方法は、２−ヒドロキシグルタレートに特異的であり、５０％〜９５％のＢ（上で定義されるような緩衝液）の速い線形勾配で５分間にわたって実行される。Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ、１００ｍｍ×２ｍｍ、２．１μｍ粒子サイズ（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ）は、上記のようにカラムとして使用され得る。代謝産物は、既知の濃度の純粋な代謝産物標準を用いて、ピーク面積の比較によって定量化され得る。１３Ｃ−グルタミンからの代謝産物フラックス研究は、例えば、Ｍｕｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２６，１１７９−８６，２００８に記載されるように実施され得る。
ある特定の実施形態において、２ＨＧは、直接評価される。
ある特定の実施形態において、分析方法の実施中において形成された２ＨＧの誘導体が評価される。例として、そのような誘導体は、ＭＳ分析において形成された誘導体であり得る。誘導体は、例えば、ＭＳ分析において形成される、塩付加体（例えばＮａ付加体）、水和変異体、または塩付加体（例えばＮａ付加体）でもある水和変異体を含み得る。
ある特定の実施形態において、２ＨＧの代謝誘導体が評価される。例としては、２ＨＧ、例えば、Ｒ−２ＨＧに相関するグルタレートまたはグルタメートなどの、２ＨＧの存在の結果として蓄積されるか、または上昇もしくは低下する種が含まれる。
例示的な２ＨＧ誘導体には、脱水誘導体、例えば、以下に提供される化合物またはその塩付加体が含まれる。
Figure 2020518629
２ＨＧは、遺伝性代謝障害２−ヒドロキシグルタル酸尿症において蓄積することが公知である。この疾患は、２ＨＧをα−ＫＧに変換する酵素２−ヒドロキシ酸デヒドロゲナーゼにおける欠損によって引き起こされる（Ｓｔｒｕｙｓ，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．７６，３５８−６０（２００５））。２−ヒドロキシ酸デヒドロゲナーゼ欠損を有する患者は、ＭＲＩ及びＣＳＦ分析によって評価されるように、脳において２ＨＧを蓄積し、白質脳症を発症し、脳腫瘍を発症するリスクの増加を有する（Ａｇｈｉｌｉ，Ｍ．，Ｚａｈｅｄｉ，Ｆ． ＆ Ｒａｆｉｅｅ，Ｊ Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ ９１，２３３−６（２００９）、Ｋｏｌｋｅｒ，Ｓ．，Ｍａｙａｔｅｐｅｋ，Ｅ． ＆ Ｈｏｆｆｍａｎｎ，Ｇ．Ｆ．Ｎｅｕｒｏｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ３３，２２５−３１（２００２）、Ｗａｊｎｅｒ，Ｍ．，Ｌａｔｉｎｉ，Ａ．，Ｗｙｓｅ，Ａ．Ｔ． ＆ Ｄｕｔｒａ−Ｆｉｌｈｏ，Ｃ．Ｓ．Ｊ Ｉｎｈｅｒｉｔ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ ２７，４２７−４８（２００４））。さらに、２ＨＧの上昇した脳レベルは、増加したＲＯＳレベルを生じ（Ｋｏｌｋｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １６，２１−８（２００２）、Ｌａｔｉｎｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １７，２０１７−２２（２００３））、がんのリスクの増加に潜在的に寄与する。ＮＭＤＡ受容体アゴニストとして作用する２ＨＧの能力は、この効果に寄与し得る（Ｋｏｌｋｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １６，２１−８（２００２））。２ＨＧはまた、グルタレート及び／またはαＫＧ利用酵素を競合的に阻害することによって、細胞にとって毒性であり得る。これらには、アミノ酸及び核酸の生合成のためのグルタミン酸窒素の利用を可能にするトランスアミナーゼ、ならびにＨｉｆ１−アルファレベルを調節するものなどのαＫＧ依存的プロピルヒドロキシラーゼが含まれる。
本明細書に記載の治療方法は、化合物１及びＪＡＫ２阻害剤、例えば、ルキソリチニブによる治療の前及び／または後に、種々の評価ステップをさらに含み得る。
一実施形態において、化合物１による治療の前及び／または後に、この方法は、ＭＰＮの成長、サイズ、重量、侵襲性、ステージ及び／または他の表現型を評価するステップをさらに含む。
ある特定の実施形態において、化合物１及びＪＡＫ２阻害剤、例えば、ルキソリチニブによる治療の前及び／または後に、この方法は、ＭＰＮのＩＤＨ２遺伝子型を評価するステップをさらに含む。これは、ＤＮＡシークエンシング、免疫分析、及び／または２ＨＧの存在、分布もしくはレベルの評価などの当該技術分野における通常の方法によって達成することができる。
一実施形態において、化合物１及びＪＡＫ２阻害剤、例えば、ルキソリチニブによる治療の前及び／または後に、この方法は、対象において２ＨＧレベルを決定するステップをさらに含む。これは、分光分析、例えば、磁気共鳴に基づく分析、例えば、ＭＲＩ及び／またはＭＲＳ測定、血清などの体液の試料分析もしくは脊髄液分析、または例えば質量分析による外科的材料の分析によって達成することができる。
ある特定の実施形態において、治療される疾患及び対象の状態に応じて、化合物１は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、嚢内注射もしくは注入、皮下注射、または埋植）、吸入、鼻腔内、膣内、直腸、舌下、または局部（例えば、経皮もしくは局所）投与経路により投与され得る。化合物１は、各投与経路に適切な薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント及びビヒクルを用いる適切な投薬単位で、単独で、または１つ以上の活性薬剤（複数可）と一緒に製剤化され得る。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法で投与される化合物１の量は、例えば、約５ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日の範囲であり得る。一実施形態において、範囲は、約１０ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日である。一実施形態において、範囲は、約２０ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日である。一実施形態において、範囲は、約５０ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日である。一実施形態において、範囲は、約１００ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日である。一実施形態において、範囲は、約１００ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日である。一実施形態において、範囲は、約１５０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日である。一実施形態において、範囲は、約１５０ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日である。ある特定の実施形態において、特定の投薬量は、例えば、約１０ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約２０ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約５０ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約６０ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約７５ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約１００ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約１２０ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約１５０ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約２００ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約２５０ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約３００ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約３５０ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約４００ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約４５０ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約５００ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約６００ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約７００ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約８００ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約９００ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約１，０００ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約１，２００ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約１，５００ｍｇ／日である。ある特定の実施形態において、特定の投薬量は、例えば、最大で約１０ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大で約２０ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大で約５０ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大で約６０ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大で約７５ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大で約１００ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大で約１２０ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大で約１５０ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大で約２００ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大で約２５０ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大で約３００ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大で約３５０ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大で約４００ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大で約４５０ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大で約５００ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大で約６００ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大で約７００ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大で約８００ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大で約９００ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大で約１，０００ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大で約１，２００ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大で約１，５００ｍｇ／日である。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の方法のための化合物１は、約２０〜２０００ｍｇ／日の用量で投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、約５０〜５００ｍｇ／日の用量で投与される。ある特定の実施形態において、用量は、約６０ｍｇ／日である。ある特定の実施形態において、用量は、約１００ｍｇ／日である。ある特定の実施形態において、用量は、約１５０ｍｇ／日である。ある特定の実施形態において、用量は、約２００ｍｇ／日である。ある特定の実施形態において、用量は、約３００ｍｇ／日である。
一実施形態において、本明細書で提供される薬学的組成物または剤形における化合物１の量は、例えば、約５ｍｇ〜約２，０００ｍｇの範囲であり得る。一実施形態において、範囲は、約１０ｍｇ〜約２，０００ｍｇである。一実施形態において、範囲は、約２０ｍｇ〜約２，０００ｍｇである。一実施形態において、範囲は、約５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。一実施形態において、範囲は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。一実施形態において、範囲は、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇである。一実施形態において、範囲は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇである。一実施形態において、範囲は、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。一実施形態において、範囲は、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇである。ある特定の実施形態において、特定の量は、例えば、約１０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約２０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約３０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約５０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約６０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約７５ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約１００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約１２０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約１５０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約２００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約２５０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約３００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約３５０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約４００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約４５０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約５００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約６００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約６５０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約７００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約８００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約９００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約１，０００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約１，２００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約１，５００ｍｇである。ある特定の実施形態において、特定の量は、例えば、最大で約１０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大で約２０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大で約５０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大で約６０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大で約７５ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大で約１００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大で約１２０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大で約１５０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大で約２００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大で約２５０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大で約３００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大で約３５０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大で約４００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大で約４５０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大で約５００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大で約６００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大で約７００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大で約８００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大で約９００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大で約１，０００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大で約１，２００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大で約１，５００ｍｇである。
一実施形態において、化合物１は、単一の用量、例えば、単一のボーラス注射、または経口錠剤もしくは丸剤などとして、あるいは経時的に、例えば、経時的な持続注入または経時的な分割されたボーラス用量などとして送達され得る。一実施形態において、化合物１は、必要に応じて、例えば、患者が安定な疾患もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容できない毒性を経験するまで、反復投与され得る。安定な疾患またはその欠如は、当該技術分野で公知の方法、例えば、患者の症状の評価、身体検査、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ、またはＭＲＩスキャンを使用して画像化された腫瘍の可視化、及び他の一般に受容された評価モダリティーによって決定される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の方法のための化合物１は、１日１回投与される。
ある特定の実施形態において、化合物１は、患者にサイクルで（例えば、１週間にわたって毎日の投与、次いで、最大で３週間にわたって投与なしの休薬期間）投与される。サイクリング療法には、一定期間の活性薬剤の投与と、それに続く一定期間の休薬を含み、この連続的投与を繰り返す。サイクリング療法は、耐性の発生を低減させ得、副作用を回避しもしくは低減させ得、及び／または治療の有効性を改善し得る。
一実施形態において、本明細書で提供される方法は、化合物１を、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、または４０よりも多いサイクルで投与することを含む。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の方法のための化合物１は、１〜２５サイクルである。一実施形態において、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約１である。一実施形態において、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約２である。一実施形態において、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約３である。一実施形態において、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約４である。一実施形態において、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約５である。一実施形態において、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約６である。一実施形態において、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約７である。一実施形態において、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約８である。一実施形態において、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約９である。一実施形態において、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約１０である。一実施形態において、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約１１である。一実施形態において、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約１２である。一実施形態において、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約１３である。一実施形態において、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約１４である。一実施形態において、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約１５である。一実施形態において、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約１６である。一実施形態において、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約１７である。一実施形態において、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約１８である。一実施形態において、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約１９である。一実施形態において、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約２０である。一実施形態において、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約２１である。一実施形態において、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約２２である。一実施形態において、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約２３である。一実施形態において、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約２４である。一実施形態において、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約２５である。一実施形態において、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約２６である。一実施形態において、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約２７である。一実施形態において、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約２８である。一実施形態において、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約２９である。一実施形態において、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約３０である。一実施形態において、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約３０サイクルよりも大きい。
ある特定の実施形態において、治療サイクルは、複数の日数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１４日よりも長く）にわたってそれを必要とする対象に投与される複数用量の化合物１、任意にその後の治療休薬期間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２８日よりも長く）を含む。
ある特定の実施形態において、化合物１は、本明細書に記載の方法において１つ以上の２８日サイクルで投与される。ある特定の実施形態において、化合物１は、本明細書に記載の方法において２８日サイクルで投与される。
ある特定の実施形態において、化合物１は、本明細書に記載の方法において経口投与される。
ある特定の実施形態において、化合物１は、本明細書に記載の方法において、２８日サイクルで、約１００ｍｇ／日の用量で１日１回経口投与される。
特定の実施形態において、化合物１は、対象におけるＭＰＮまたはＡＭＬを治療する方法での使用のためのものであり、本方法は、対象に、治療上有効な量のＪＡＫ２阻害剤と組み合わせて治療上有効な量のＩＤＨ２阻害剤を経口投与することを含み、当該対象は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＪＡＫ２の変異対立遺伝子を持っており、化合物１は、２８日サイクルで、５、１０、２５、５０、１００、１５０、もしくは２００ｍｇの用量で、または１００ｍｇ／日の用量で１日１回投与される。
一実施形態において、本明細書に記載の治療方法に適している対象を特定する方法であって、（ａ）ＭＰＮを有する対象から生物学的試料を取得することと、（ｂ）ＩＤＨ２変異及びＪＡＫ２の変異について生物学的試料をスクリーニングすることと、（ｃ）対象がＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＪＡＫ２の変異対立遺伝子の非存在によって特徴付けられる場合、対象を、本明細書に記載の方法を用いて治療に適している対象として特定することと、を含む、方法が、本明細書で提供される。別の実施形態において、本明細書に記載の治療する方法に適している対象として特定される対象は、化合物１及びＪＡＫ２阻害剤、例えば、ルキソリチニブの組み合わせで治療される。
一実施形態において、本明細書に記載の治療方法に適している対象を特定する方法であって、（ａ）ＡＭＬを有する対象から生物学的試料を取得することと、（ｂ）ＩＤＨ２変異及びＪＡＫ２の変異について生物学的試料をスクリーニングすることと、（ｃ）対象がＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＪＡＫ２の変異対立遺伝子の非存在によって特徴付けられる場合、対象を、本明細書に記載の方法を用いて治療に適している対象として特定することと、を含む、方法が、本明細書で提供される。
別の実施形態において、本明細書に記載の治療する方法に適している対象として特定される対象は、化合物１及びＪＡＫ２阻害剤、例えば、ルキソリチニブの組み合わせで治療される。
ある特定の実施形態において、ＩＤＨ２変異に対する化合物１の阻害活性は、米国特許出願公開第２０１３／０１９０２８７号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載の方法、または類似の方法によって試験され得る。
患者集団
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態において、治療される対象は、動物、例えば、哺乳動物または非ヒト霊長類である。特定の実施形態において、対象は、ヒト患者である。対象は、男性または女性であり得る。
特に、本明細書で提供される方法に従って治療に適している対象は、ＭＰＮまたはＡＭＬを有する対象を含み、対象は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＪＡＫ２の変異対立遺伝子を持っている。
いくつかの疾患または障害は、ある特定の年齢群においてより一般的であるが、対象の年齢にかかわらず、対象の治療方法も含まれる。いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも１８歳のヒト患者である。いくつかの実施形態において、患者は、１０、１５、１８、２１、２４、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、または８５歳もしくはそれ以上である。いくつかの実施形態において、対象は、６０歳またはそれ以上のヒト患者である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法に従って治療に適している対象は、高いリスクのあるＭＰＮを有する対象を含み、血栓症の病歴を有する対象、または６０歳を超えており、ＪＡＫ２変異を有する対象を含む。ある特定の実施形態において、骨髄線維症（ＭＦ）は、動的国際予後スコアシステム（ＤＩＰＳＳ）に基づいて高いリスクを有するＭＰＮ対象を含む。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、ＭＰＮのために以前に治療されていない対象の治療を包含する。他の実施形態において、本方法は、ＭＰＮについて以前に治療されたが、標準的な療法に非応答性である対象、ならびにＭＰＮについて現在治療している対象を治療することを包含する。例えば、対象は、当業者の医師に知られているＭＰＮについての標準的な治療レジメンで以前に治療されていてよく、または現在治療されている。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、ＡＭＬのために以前に治療されていない対象の治療を包含する。他の実施形態において、本方法は、ＡＭＬについて以前に治療されたが、標準的な療法に非応答性である対象、ならびにＡＭＬについて現在治療している対象を治療することを包含する。例えば、対象は、当業者の医師に知られているＡＭＬについての標準的な治療レジメンで以前に治療されていてよく、または現在治療されている。
上記の詳細な説明及び付随する実施例は、例示であるに過ぎず、主題の範囲に対する限定として解釈されるべきではないことを理解されたい。開示された実施形態に対する様々な変更及び修正は、当業者に明らかであろう。本明細書で提供される使用の方法に関するものを含むが、これらに限定されない、かかる変更及び修正は、その精神及び範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書で引用される特許、特許公開、及び他の刊行物は、参照により組み込まれる。
本明細書で使用されるとき、実施例で使用される記号及び取決めは、特定の略語が詳細に定義されているかにかかわらず、現代の科学文献、例えば、ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｒ ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されているものと一致する。具体的には、限定されないが、以下の略語が実施例において及び本明細書を通して使用され得る。ＭＤＳ＝骨髄異形成症候群；ＡＳＸＬ１＝追加的性櫛様１；ＢＲＡＦ＝Ｂ−Ｒａｆがん原遺伝子、セリン／スレオニンキナーゼ；ＣＢＬ＝Ｃａｓｉｔａｓ Ｂ系リンパ腫がん原遺伝子；ＣＳＦ３Ｒ＝コロニー刺激因子３受容体；ＤＮＭＴ３Ａ＝ＤＮＡシトシン−５−メチルトランスフェラーゼ３アルファ；ＦＡＴ３＝ＦＡＴ非定型カドヘリン３；ＪＡＫ２＝Ｊａｎｕｓキナーゼ２；ＫＲＡＳ＝Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルスがん原遺伝子ホモログ；ｍＩＤＨ２＝変異イソクエン酸脱水素酵素２；ＭＰＬ＝骨髄増殖性白血病タンパク質；ＮＲＡＳ＝神経芽細胞腫ＲＡＳウイルスがん原遺伝子ホモログ；ＳＥＴＢＰ１＝ＳＥＴ結合タンパク質１；ＳＲＳＦ２＝セリン／アルギニンリッチスプライシング因子２；ＳＴＡＧ２＝間質抗原２；ＴＣＦ＝転写因子３；ＴＰ５３＝腫瘍タンパク質ｐ５３；Ｕ２ＡＦ１＝Ｕ２小核ＲＮＡ補助因子１；ＣＲ＝完全奏功；ＨＩ＝血液学的改善；ｍＣＲ＝骨髄完全奏功；ＮＲ＝応答なし；及びＰＲ＝部分奏功。
トランスジェニック動物及びアッセイ
トランスジェニック動物
この研究において使用される条件付きＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆマウスは、Ｍｕｌｌａｌｌｙ ｅｔ ａｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｃａｕｓｅｓ ａ ｌｅｔｈａｌ ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｎｅｏｐｌａｓｍ ｗｉｔｈ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ａｎｄ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２０１０；１７：５８４−９６に記載されている。条件付きトランスジェニックＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈマウスは、Ｋｗｏｋ−Ｋｉｎ Ｗｏｎｇ（Ｄａｎａ Ｆａｒｂｅｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）によって提供され、条件付きＩＤＨ２Ｒ１４０Ｑマウスは、Ｃｒａｉｇ Ｂ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ（Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ）によって提供される。
誘導により、マウスに、１ｍｌの溶液当たり１ｍｇの２００μｌのポリI：ポリＣ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の５回の腹腔内注射を施した。末梢血は、ヘパリン化ミクロヘマトクリット毛細管（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて頬出血を介して採取した。末梢血数は、標準的な製造業者の取扱説明書に従ってＨｅｍａＶｅｔを用いて得た。誘導から２週間後の切除は、ＰＣＲを用いて確認した。すべての動物の処置は、Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓに従って行った。
組織学
病理は、４％ パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）中の固定後に得た；血液塗抹標本及び骨髄サイトスピンは、殺傷日に実施した。切片は、必要に応じて、ヘマトキシリン及びエオシン染色またはＷｒｉｇｈｔ Ｇｉｅｍｓａ染色で染色した。ＣＤ３４＋染色は、ＣＤ３４を用いて実施し、Ｒａｔモノクローナル抗体を、Ｂｏｎｄ（商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｒｅｆｉｎｅ検出キット（カタログ番号ＤＳ９８００）を用いてＬｅｉｃａ Ｂｏｎｄ（商標）ＲＸにおいて実施した。ＣＤ３４（Ａｂｃａｍ，カタログＡｂ８１５８ １：５０に希釈）で染色した切片を、２０分間のクエン酸熱媒介性抗原回復、ｐＨ６（Ｌｅｉｃａ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｒｅｔｒｉｅｖａｌ １、カタログ番号ＡＲ９９６１）を用いて前処置した。ＤＡＢを、色原体として使用し、ヘマトキシリンで対比染色してマウントした。
骨髄移植研究
解離した大腿骨及び脛骨を単離した。骨髄を、シリンジを用いて、または遠心分離の回転によって、ＰＢＳ＋２％ＢＳＡまたはＲＰＭＩ＋１０％ ＦＣＳに洗い流した。脾臓を、単離し、単一の細胞懸濁液を、スライドガラスを用いた機械的破砕によって作製した。すべての採取した細胞を、７０ｍｍの濾過器を通過した。赤血球（ＲＢＣ）を、氷上で塩化アンモニウム−重炭酸カリウム溶解緩衝液中で１０分間溶解した。細胞を、致死的に照射した（２×５５０ Ｒａｄ） ＣＤ４５．１宿主マウスに尾静脈注射を介して移植した。非競合的移植においては、１×１０６個の総細胞を移植し、薬物研究を含む競合的移植においては、１×１０６個の総ドナー細胞を、コンジェニックＣＤ４５．１ドナーから１×１０６個の細胞との混合物中で注射し、初期の移植の細胞においては、注射回数は、ＣＤ４５．１ドナーからの３００，０００個の全骨髄細胞と共に約１００，０００個のＭＰＰまたは３００個のＬＴ−ＨＳＣを注射するために分類した後、最低収率に基づいて決定した。
治療的アッセイ
競合的移植から約２カ月後、末梢血分析を、ドナーキメリズムに対してＨｅｍａＶｅｔ及びＦＡＣＳによって実施した。マウスを、ＨＣＴ（％）、ＷＢＣ（Ｋ／ｕＬ）、ドナーキメリズム、及び体重を用いて一致させ、それらを、ランダム数発生器を用いて一致する群内でランダム化した。１日２回他で指示された場合を除いて、薬物を、２１〜２８日間、１日２回強制投与した。ルキソリチニブ（Ｊａｍｅｓ Ｂｒａｄｎｅｒ，Ｄａｎａ Ｆａｒｂｅｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）を、１ｋｇ当たり６０ｍｇ投与し、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール（ＡＧ２２１）を、１ｋｇ当たり１００ｍｇまたは１ｋｇ当たり４０ｍｇ投与した。最終用量を、殺処分する約１．５時間前に投与した。
マウス組織におけるフローサイトメトリー及び蛍光活性化細胞分類
細胞を、ＦＡＣＳ緩衝液（リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の２％ ウシ血清アルブミン）中の抗体で氷上で３０分間染色した。ドナー及び支持キメリズムを、ＣＤ４５．１（クローンＡ２０、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）及びＣＤ４５．２（クローン１０４、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）に対する抗体を用いて評価した。
造血幹及び前駆細胞染色については、細胞を、ＣＤ４（クローンＲＭ４−５、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、ＣＤ３（クローン１７Ａ２、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、Ｂ２２０／ＣＤ４５Ｒ（クローンＲＡ３−６Ｂ２、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、ＮＫ１．１（クローンＰＫ１３６、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、Ｇｒ−１（クローンＲＢ６−８Ｃ５、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、Ｍａｃ１／ＣＤ１１ｂ（クローンＭ１／７０、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、及びＴｅｒ１１９（カタログ番号１１６２２３、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）を含む、系統カクテルで染色し、分析から成熟系統の除去を可能にする。細胞はまた、ｃ−Ｋｉｔ／ＣＤ１１７（クローン２Ｂ８、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、Ｓｃａ−１（クローンＤ７、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、ＦｃγＲＩＩ／ＩＩＩ／ＣＤ１６／３２（クローン２．４Ｇ２、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及びＣＤ３４（クローンＲＡＭ３４、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）またはＳＬＡＭ／ＣＤ１５０（ＴＣ１５−１２Ｆ１２．２、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）及びＣＤ４８（ＨＭ４８−１、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）に特異的な抗体で染色した。成熟細胞系統を評価するために、Ｍａｃ１、Ｇｒ−１、Ｂ２２０、ＣＤ３、ｃＫｉｔ／ＣＤ１１７、ＣＤ４５．１、及びＣＤ４５．２に対する抗体の組み合わせを使用した。
赤血球及び巨核球前駆細胞を評価するために、ＣＤ４、ＣＤ８、Ｂ２２０／ＣＤ４５Ｒ、Ｍａｃ１／ＣＤ１１ｂ、Ｇｒ−１、ＩＬ７Ｒ／ＣＤ１２７（Ａ７Ｒ３４、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、ＣＤ４９ｂ（ＤＸ５、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）を含む系統カクテルで溶解されていない組織を染色した。抗体はまた、ｃ−Ｋｉｔ／ＣＤ１１７、Ｓｃａ−１、ＳＬＡＭ／ＣＤ１５０、ＣＤ４８、ＦｃγＲＩＩ／ＩＩＩ／ＣＤ１６／３２、ＣＤ４１（ｅＢｉｏＭＷＲｅｇ３０、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＤ１０５（ＭＪ７／１８、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、ＣＤ７１（ＲＩ７２１７、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、及びＴｅｒ１１９に対して使用され、Ｐｒｏｎｋ ｅｔ ａｌ．，Ｅｌｕｃｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ，ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ ｏｆ ａ Ｍｙｅｌｏｅｒｙｔｈｒｏｉｄ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ Ｃｅｌｌ Ｈｉｅｒａｒｃｈｙ，Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ２００７；１：４２８−４２によって説明されているように、ゲートされた。
起始細胞の移植前に、分類を、ＣＤ１１７マイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）を用いてｃＫｉｔ／ＣＤ１１７陽性細胞のための濃縮により骨髄において実施した。発現分析のために、分類を、前駆細胞濃縮キット（ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて成熟細胞が枯渇した骨髄において実施した。
メタボロミクス分析
２ＨＧを、Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｏｍｏｄｉｍｅｒｉｃ ｔｙｐｅ Ｉ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ ２００５；１０２：１８９６２−７によって記載されているように、８０％ 水性メタノールを用いて血清から抽出した。すべての抽出物を、４℃で、１３，０００ｒｐｍで回転させて、沈殿物を除去し、室温で乾燥させて、−８０℃で保存した。代謝産物レベルは、多重反応モニタリングを用いた陰性モードエレクトロスプレー三連四重極質量分析計に連結されたイオン対逆相ＬＣによって決定され、統合された溶出ピークを、Ｄａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ＩＤＨ１ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｐｒｏｄｕｃｅ ２−ｈｙｄｒｏｘｙｇｌｕｔａｒａｔｅ Ｎａｔｕｒｅ ２００９；４６２：７３９−４４の絶対的定量に対する代謝産物の標準曲線と比較した。
極性代謝産物を、氷上で、氷冷メタノール：水：クロロホルムを５：３：５で用いて急速冷凍した骨髄穿刺液から抽出した。抽出物を、４℃で１０分間ボルテックスし、次いで、卓上遠心分離機で最大速度で、４℃で５分間遠心分離した。各試料から水相の等体積を除去し、窒素ガス下で乾燥させた。
中央代謝産物のプロファイリング及びアイソトープトレーシングＬＣ／ＭＳ分析は、Ｄｉｏｎｅｘ ＵｌｔｉＭａｔｅ ３０００ ＵＰＬＣシステムに連結された、Ｉｏｎ Ｍａｘ源及びＨＥＳＩ ＩＩプロープで装備されたＱＥｘａｃｔｉｖｅベンチトップｏｒｂｉｔｒａｐ質量分析計で行われた（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉ− ｆｉｃ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）。外部質量較正は、７日毎に、標準的な較正混合物を用いて実施した。１ｕＬの各試料を、ＺＩＣ−ｐＨＩＬＩＣ ２．１ ３ １５０ｍｍ（５ｍｍの粒径）カラム（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に注入した。緩衝液Ａは、２０ｍＭの炭酸アンモニウム、０．１％ 水酸化アンモニウムであり、緩衝液Ｂは、アセトニトリルであった。クロマトグラフィー勾配は、０〜２０分：８０％〜２０％ Ｂの線形勾配、２０〜２０．５分：２０％〜８０％ Ｂの線形勾配、２０．５〜２８分：８０％ Ｂで保持するように、０．１５０ｍｌ／分の流速で実行した。質量分析計は、フルスキャンの、３．０ｋＶに設定したスプレー電圧で極性切り替えモードで操作し、加熱した毛細血管を２７５Ｃで保持し、ＨＥＳＩプローブを３５０Ｃで保持した。シースガス流は、４０単位に設定し、補助ガス流は、１５単位に設定し、掃引ガス流は、１単位に設定した。ＭＳデータ取得は、７０〜１０００ｍ／ｚの範囲で、解像度は７０，０００で設定され、ＡＧＣが１０ｅ６で標的し、２０ｍｓｅｃの最大注射時間で実施した。極性代謝産物の相対定量法は、５ｐｐｍの質量耐性を用い、化学標準の社内ライブラリを参照する、ＸＣａｌｉｂｕｒ ＱｕａｎＢｒｏｗｓｅｒ ２．２（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で実施した。
発現解析
ＣＤ４５．２＋ＬＳＫ細胞を、氷冷ＦＡＣＳ緩衝液に分類し、ペレット化し、フェノール−クロロホルムを用いたＲＮＡの抽出までトリアゾール中で保存した。ライブラリを、ＳＭＡＲＴｅｒ増幅（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を用いて生成し、ライブラリを増幅及び生成した。イルミナシークエンシングを、１試料当たり４０×１０６の読み込みで５０ｂｐのＰａｉｒｅｄ−Ｅｎｄを用いて実施した。
ヒト組織
Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｓｌｏａｎ−Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒで施設内倫理委員会から承認を得た。Ｈｕｍａｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｔｉｓｓｕｅ Ｂａｎｋと協力して組織を採取し、すべての患者は、インフォームドコンセントに供給した。新鮮な末梢血を、ヘパリン化収集チューブに収集し、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の分離を、ヘタスターチを用いて行い、その後の赤血球細胞溶解によるフィコール勾配を行った。
ヒトコロニー形成アッセイ
冷凍または新鮮なＰＢＭＣを、３重のウェルにおいて、ペニシリン及びストレプトマイシンを用いてＭｅｔｈｏｃｕｌｔ Ｈ４４３５（幹細胞）中に播種した。ＭＰＮ患者細胞は、１ウェル当たり１，０００個の細胞でＣＤ３４マイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）を用いた濃縮後に播種し、ＡＭＬ患者細胞は、１ウェル当たり１００，０００個の細胞で濃縮なしに播種した。ＡＧ２２１及びルキソリチニブを、４００ｎＭの濃度で試料に溶解し、ＤＭＳＯを、対照に溶解した。
ヒト組織に対するフローサイトメトリー
ヒト組織中の赤血球分化を観察するために、ＣＤ１１７／ｃＫｉｔ（ＹＢ５．Ｂ８、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＤ３４（５８１、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、ＣＤ３８（ＨＩＴ２、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、ＣＤ３６（５−２７１、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、ＣＤ７１（ＯＫＴ９、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、及びＣＤ２３５ａ（ＨＩＲ２、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）の組み合わせで染色した。単球及び顆粒球性分化を観察するために、ＣＤ１１７／ｃＫｉｔ、ＣＤ３４、ＣＤ３８、ＣＤ１５（ＨＩ９８、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＤ１４（ＨＣＤ１４、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、及びＣＤ１６（３Ｇ８、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）に対する抗体を使用した。
統計分析
データは、平均±ＳＥＭとして示す。Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて、すべてのデータの統計分析を行った。多重比較は、通常の一元配置ＡＮＯＶＡを用い、事後比較のためのＴｕｋｅｙ補正、及び多重補正したｐ値を用いて実施した。生存の比較は、ログ−ランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定を用いて実施した。統計的相互作用は、二元配置ＡＮＯＶＡを用いて組み合わせたＪＡＫ２変異状態及びＩＤＨ１変異状態の影響に対して計算した。対（Ｐａｒｉｅｄ）ｔ検定は、処置前及び処置後にマウスにおける結果を比較するために使用した。Ｐ＜０．０５は、有意であるとみなした。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１。
実施例１：ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ及び新形質ＩＤＨ１／ＩＤＨ２変異を、インビボで協力させて、進行性ＭＰＮを促す
ＩＤＨ変異及びＪＡＫ２変異が協力して、造血幹／前駆細胞を形質転換するかどうかを評価するために、条件付きＩＤＨ１Ｒ１３２ＨまたはＩＤＨ２Ｒ１４０Ｑ対立遺伝子を有するマウスが、Ｍｕｌｌａｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｃａｕｓｅｓ ａ ｌｅｔｈａｌ ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｎｅｏｐｌａｓｍ ｗｉｔｈ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ａｎｄ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１０；１７：５８４−９６に記載されるＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ対立遺伝子と交差し、次いで、誘導性Ｍｘ１−ｃｒｅ対立遺伝子（Ｋｕｈｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９９５ Ｓｅｐ ８；２６９（５２２９）：１４２７−９）を使用して、造血細胞中のこれらの対立遺伝子の発現を誘導した。ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆと一緒にＩＤＨ１Ｒ１３２ＨまたはＩＤＨ２Ｒ１４０Ｑの発現は、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆのみの全生存期間（それぞれ、平均生存期間１５６日及び３５９日）と同様の完全に浸透された致死的な疾患をもたらしたが、ＩＤＨ１Ｒ１３２ＨまたはＩＤＨ２Ｒ１４０Ｑ変異または野生型マウスと比較して、生存期間を減少させた（８００日の未定義の平均生存期間；ｐ＜０．０００１；図１Ａ）。対照的に、移植研究において、ＩＤＨ／ＪＡＫ２変異細胞を移植したマウスは、ＪＡＫ２変異細胞を移植したレシピエントと比較して、生存期間の著しい減少を示した（それぞれ、平均生存期間２０６日及び２７４日；ｐ＝０．０４８０；図１Ｂ）。殺処分時に、ＩＤＨ１Ｒ１３２ＨまたはＩＤＨ２Ｒ１４０ＱとＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異との組み合わせを有するマウスは、ＪＡＫ２変異対照と比較して、赤血球増加症（それぞれ、平均ヘマトクリット５９％、６５％）、白血球増加症（それぞれ、平均２３．７８Ｋ／ｕＬ、１６．２２Ｋ／ｕＬ；図１Ｃ、Ｇ）、及び脾腫（それぞれ、５７４．４ｍｇ、６９０．７ｍｇ；図１Ｄ、Ｈ）を示す。ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ及びＩＤＨ２Ｒ１４０Ｑマウスは、血清中の２ＨＧの上昇したレベルを有し（図１Ｅ、Ｉ）、２ＨＧレベルは、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈのみを用いたマウスと比較して、同時に起こるＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ及びＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆを有するマウスにおいてより高く（ｐ＝０．００２４）、これは、ＪＡＫ２及びＩＤＨ１変異がより高い２ＨＧレベルを促進するように相互に作用することを示唆した（ｐ＝０．０３７５；図１Ｅ）。ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆと一緒に変異ＩＤＨ１またはＩＤＨ２の発現は、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆマウスには見られないＩＤＨ／ＪＡＫ２変異マウスにおけるオープンクロマチン及び大核による芽球様細胞の拡大を含む、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆマウスにおいて観察される以上に膵臓構造の破壊をもたらした。ＪＡＫ２／ＩＤＨ変異巨核球は、巨核球分化障害と一致するＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆマウスにおける血小板前駆細胞と比較して免疫組織化学によりＣＤ３４の発現を増加させた（図１Ｆ、Ｊ）。
これらのデータは、同時に起こるＪＡＫ２及びＩＤＨ１／２変異が協力して、いずれかの対立遺伝子のみの発現では見られないインビボでの分化障害を有する致死的な移植可能な骨髄増殖性腫瘍を促進することを示す。
実施例２：ＪＡＫ２／ＩＤＨ変異ＭＰＮは、長期造血幹細胞区画からの疾患を発症し、伝播する
競合的移植において、ＩＤＨ２Ｒ１４０Ｑ変異骨髄細胞は、野生型細胞を競合することができ、変異ＩＤＨ２によって誘導された自己再生で得られた増加は、同時に起こるＩＤＨ２Ｒ１４０Ｑ及びＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異を有する細胞において維持されたことが見出された（図２Ａ）。移植レシピエントは、赤血球増加症及び血小板増加症を含む一次マウスと同様の表現型を有した。ＩＤＨ２Ｒ１４０ＱＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ骨髄移植したマウスにおいて、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異細胞を移植したマウスと比較して、白血球増加症がより増加することが見出された（図６Ａ）。
変異ＩＤＨ及びＪＡＫ２によって誘導された造血悪性腫瘍が、異なる幹細胞区画に由来する細胞を通して伝播するため（Ｓｈｉｈ ｅｔ ａｌ．Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｉｔｙ ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｇａｉｎ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１５；２７：５０２−１５及びＫａｔｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｏ−ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｒｏｌｅ ｏｆ ｍｕｔａｎｔ ＩＤＨ２ ｉｎ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ，Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ２０１４；１４：３２９−４１を参照のこと）、ＪＡＫ２／ＩＤＨ変異疾患を伝播し得る細胞集団を研究した。
ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ及びＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ骨髄細胞は、ＬＳＫ（Ｌｉｎ−ＣＤ１１７／ｃＫｉｔ＋Ｓｃａ１＋）長期造血幹細胞（ＬＴ−ＨＳＣ；ＬＳＫ ＣＤ４８−ＣＤ１５０＋）及び多能性前駆細胞（ＭＰＰ；ＬＳＫ ＣＤ４８＋ＣＤ１５０−；図６Ｂ）集団に分類し、コンジェニックレシピエントマウスに移植した。疾患キメリズム、赤血球増加症、及び血小板増加症は、レシピエントマウスにおいて評価し、ＭＰＰではなく、ＬＴ−ＨＳＣを移植したマウスが、長期移植及び骨髄増殖の徴候があったことを示した（図２Ｂ）。ＬＴ−ＨＳＣを移植したレシピエントは、幹細胞区画から疾患の有効な伝播と一致する致死的なＭＰＮを発症した（図６Ｃ）。
これらのデータは、白血病性幹細胞容量がＭＰＰ集団において維持されるＩＤＨ及びＴｅｔ２変異ＡＭＬモデルと対照的に、ＪＡＫ２／ＩＤＨ変異ＭＰＮが、ＬＴ−ＨＳＣにおいて発症し、伝播することを示す。
次に、ＪＡＫ２／ＩＤＨ変異マウスにおける幹／前駆細胞の相対数が、評価された。すべての造血幹及び前駆細胞区画の増加を伴って、総ＬＳＫ数が拡大したことが見出された（図２Ｃ、図６Ｄ、６Ｅ）。同時に起こるＪＡＫ２／ＩＤＨ変異は、骨髄性前駆細胞を増加させ（ＭＰ：Ｌｉｎ−Ｓｃａ＋ｃＫｉｔ−）、これには、一般的な骨髄性前駆細胞の増加を含む（ＣＭＰ；Ｌｉｎ−Ｓｃａ＋ｃＫｉｔ−ＣＤ１６／３２−ＣＤ３４＋；図２Ｇ、図６Ｆ）。前巨核球集団（前−ＭｅｇＥ：Ｌｉｎ−ｃＫｉｔ＋Ｓｃａ１−ＣＤ４１−ＣＤ１６／３２−ＣＤ１５０＋ＣＤ１０５−）は、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆのみと比較して、ＩＤＨ２Ｒ１４０ＱＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ複合変異の著しい減少があったが、巨核球前駆細胞（ＭｋＰ：Ｌｉｎ−ｃＫｉｔ＋Ｓｃａ１−ＣＤ１５０＋ＣＤ４１＋）は、ＩＤＨの状態にかかわらず、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆマウスにおいて拡大した（図２Ｅ）。赤血球前駆細胞に関して、同時に起こるＪＡＫ２及びＩＤＨ２変異は、ＣＦＵ−Ｅ（Ｌｉｎ−ｃＫｉｔ＋Ｓｃａ１−ＣＤ４１−ＣＤ１６／３２−ＣＤ１５０−ＣＤ１０５＋Ｔｅｒ１１９−）の減少及び前赤血球の増加（Ｌｉｎ−ｃＫｉｔ＋Ｓｃａ１−ＣＤ４１−ＣＤ１６／３２−ＣＤ１５０−ＣＤ１０５＋Ｔｅｒ１１９＋）をもたらした（図２Ｆ）。対照的に、前顆粒球マクロファージ前駆細胞（前ＧＭ；Ｌｉｎ−ｃＫｉｔ＋Ｓｃａ１−ＣＤ４１−ＣＤ１６／３２−ＣＤ１５０−ＣＤ１０５−）は、減少したが、顆粒球マクロファージ前駆細胞（ＧＭＰ；Ｌｉｎ−ｃＫｉｔ＋Ｓｃａ１−ＣＤ４１−ＣＤ１６／３２＋ＣＤ１５０−）は、比例的に拡大した（図２Ｇ）。
これらのデータは、複合変異ＭＰＮが、より原始な幹／前駆細胞の増加及び成熟巨核球／赤血球集団の減少に伴って、幹集団、前駆細胞集団、及び前駆体集団の摂動を示すことを示す。
実施例３：併用ＪＡＫ２／ＩＤＨ２阻害は、ＪＡＫ２／ＩＤＨ２変異ＭＰＮの有効性の増加を示す
同時に起こるＪＡＫ２及びＩＤＨ変異を有するＭＰＮ患者が、疾患進行のリスクが高く、有害な臨床転帰を有する場合、ＪＡＫ２阻害、ＩＤＨ２阻害、及び組み合わせたＪＡＫ２／ＩＤＨ２阻害が、ＪＡＫ２／ＩＤＨ２変異ＭＰＮを処置する際の有効性を決定するために試験した。マウスにＣＤ４５．２ ＪＡＫ２／ＩＤＨ２変異細胞及びＣＤ４５．１野生型細胞を移植し、レシピエントマウスがＭＰＮを発症した後、マウスを、ビヒクル、ＩＤＨ２阻害剤ＡＧ２２１、及び／またはＪＡＫキナーゼ阻害剤ルキソリチニブ（ＩＮＣ１８４２４）で処置した。相乗的または相加的毒性の証拠は、併用療法で観察されず、ルキソリチニブ療法は、ＡＧ２２１レベルを増加しなかった。ＩＤＨ２Ｒ１４０ＱＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異細胞（平均１８７４ｎｇ／ｍＬ）を移植したマウスにおける血清２ＨＧレベルは、標的阻害と一致する、単剤療法（平均７４４．４、ｐ＜０．０００１）としてまたはルキソリチニブ（平均５６２．６ｎｇ／ｍＬ、ｐ＜０．０００１）と組み合わせて投与される４０〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で経口ＡＧ２２１療法で減少した（図３Ａ）。興味深いことには、ルキソリチニブ単剤療法はまた、血清２ＨＧレベルをやや減少させた（平均１２３３ｎｇ／ｍＬ、ｐ＝０．００１６；図３Ａ）。疾患マウスにおける脾腫（ビヒクル平均２８９．１ｍｇ）は、ＡＧ２２１単剤療法（１８８．３ｍｇ、ｐ＝０．００４０）またはルキソリチニブ単剤療法（１０１．３ｍｇ、ｐ＜０．０００１）によって減少したが、脾腫は、併用療法により完全に消散した（５９．５３ｍｇ、ｐ＜０．０００１、図３Ｂ）。ＡＧ２２１及びルキソリチニブによる併用療法はまた、いずれかの薬剤のみで観察された以上のある程度まで赤血球増加症（ヘマトクリット５８．７％対３７．６１％、ｐ＝０．００２８）及び白血球増加症（１１．６２Ｋ／ｕＬ対３．１１１Ｋ／ｕＬ、ｐ＝０．００６９）を正規化した（図３Ｃ）。二重変異マウスの骨髄中の総ＬＳＫ数（ビヒクル平均５７．１９×１０３）は、ＡＧ２２１単剤療法（３６．４３×１０３、ｎｓ）、ルキソリチニブ単剤療法（２０．７３×１０３、ｐ＝０．０２６６）、または併用処置（１４．４２×１０３、ｐ＝０．００９０）によって減少し、幹／前駆細胞の減少は、同様の程度までＬＴ−ＨＳＣ、ＳＴ−ＨＳＣ、及びＭＰＰにおいて見られた（図３Ｄ；図６Ｈ）。併用処置は、いずれかの薬剤のみよりも多い程度まで二重変異マウスの骨髄中の総ＭＰ数（ビヒクル平均２．４６×１０６対０．８８６３×１０６）を減少させ、この減少は、ＣＭＰ、ＧＭＰ、及びＭＥＰを含むすべての測定したサブ集団において見られた（図３Ｅ、図６Ｉ）。
赤血球前駆細胞の拡大は、ルキソリチニブもしくはＡＧ２２１単剤療法または併用療法により減少した。これらは、前ＣＦＵ−Ｅ（ビヒクル平均０．５１８９％対ＡＧ２２１ ０．１９１３％、ｐ＝０．００５１；対ルキソリチニブ０．１１０３％、ｐ＝０．０００５；対併用０．０９９７８％ ｐ＝０．０００６）、ＣＦＵ−Ｅ（ビヒクル１．６２１対ＡＧ ０．８２５１、ｐ＝ｎｓ；対ルキソリチニブ０．５５５３、ｐ＝０．０１０５；対併用０．５８６８、ｐ＝０．０１８０）、及び前赤血球（ビヒクル０．１７５７対ＡＧ２２１ ０．０３９０６、ｐ＝０．０００５；対ルキソリチニブ ０．０８０６３、ｐ＝０．０１４９；対併用０．０２９４３、ｐ＝０．０００３を含んだ（図３Ｆ）。単剤療法または併用療法による処置は、すべての処置群において拡大したＭｋＰ集団の減少に関して傾向を有する前ＭｅｇＥ集団（ビヒクル０．１７５７対ＡＧ２２１ ０．０３９０６、ｐ＝０．０００５；対ルキソリチニブ０．０８０６３、ｐ＝０．０１４９；対併用０．０２９４３、ｐ＝０．０００３）を減少した（図３Ｇ）。同様に、併用療法または単剤療法は、前ＧＭ及びＧＭＰ集団を減少させた（図３Ｈ）。
実施例４：ＩＤＨ２阻害または併用ＪＡＫ２／ＩＤＨ２阻害は、インビボで疾患負荷を減少させる
ＪＡＫ２阻害剤が、実質的には、ＪＡＫ２変異疾患の前臨床モデル（Ｑｕｉｎｔａｓ−Ｃａｒｄａｍａ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＪＡＫ１／２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＩＮＣＢ０１８４２４：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ，Ｂｌｏｏｄ．２０１０；１１５：３１０９−１７を参照のこと）または臨床状況（Ｖｅｒｓｔｏｖｓｅｋ ｅｔ ａｌ．Ａ ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ ｆｏｒ ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１２；３６６：７９９−８０７及びＶｅｒｓｔｏｖｓｅｋ ｅｔ ａｌ．Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ＩＮＣＢ０１８４２４，ａ ＪＡＫ１ ａｎｄ ＪＡＫ２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１０；３６３：１１１７−２７を参照のこと）における対立遺伝子負荷を減少させないため、研究は、単独でまたはＪＡＫ２阻害と組み合わせたＩＤＨ２阻害が、インビボでの疾患負荷を減少させ得るかどうかを評価するために行われた。レシピエントマウスにおけるＩＤＨ２Ｒ１４０ＱＪＡＫ２Ｖ６１７ＦＭＰＮ細胞（ＣＤ４５．２＋）の割合におけるＡＧ２２１療法またはＡＧ２２１／ルキソリチニブ併用療法への影響を評価した。
処置前またはその後の個々のマウスからの末梢血中の対立遺伝子負荷を比較する際に、ＡＧ２２１または併用ＪＡＫ２／ＩＤＨ２阻害で処置したマウスが、変異ドナーキメリズムにおいて著しい減少を示すことが観察された（処置前及び処置後の平均変化、ＡＧ２２１においては−６．２９１％、ｐ＝０．０４１１及び併用においては−７．５４７％、ｐ＝０．０２２５）。対照的に、ルキソリチニブまたはビヒクルで処置したマウスは、変異対立遺伝子負荷の著しい拡大を示した（処置前及び処置後の平均変化、ルキソリチニブにおいては＋３．２５６％、ｐ＝０．０１２２及びビヒクルにおいては＋４．２３６、ｐ＝０．０３７４；図３Ｉ）。ドナー由来（ＣＤ４５．２＋）細胞のみを試験して、阻害剤による単剤療法または併用ＩＤＨ２／ＪＡＫ２阻害剤療法は、ＣＤ４５．２ ＬＳＫの割合を減少させたが（図３Ｊ）、インビボでの変異細胞におけるＡＧ２２１の強力な選択的効果を示す、ＣＤ４５．１野生型幹／前駆細胞の数は、影響を受けなかった（データ示さず）。ドナー由来のＬＳＫ区画内で、ＬＳＫ ＬＴ−ＨＳＣ、ＳＴ−ＨＳＣ、及びＭＰＰサブ集団は、野生型レベルに戻った。幹／前駆細胞における効果と一致して、ＩＤＨ２阻害剤単剤療法または併用ＩＤＨ２／ＪＡＫ２阻害剤療法は、ＣＤ４５．１骨髄性前駆細胞の数に影響を及ぼすことなく、ＣＤ４５．２骨髄性前駆細胞集団の割合を減少させたことが見出された（図３Ｋ）。ドナー由来のＭＰ区画内で、ＣＭＰ、ＧＭＰ、及びＭＥＰを含むサブ集団もまた、単剤療法または併用療法により部分的に正規化した（図３Ｋ）。ＣＤ４５．２変異赤血球（ｅｒｙｔｈｏｉｄ）前駆細胞（ＣＤ７１＋Ｔｅｒ１１９−）細胞の割合を、変異赤血球前駆細胞の強力な抑制と一致する併用療法により正規化した（図３Ｌ）。
組織学的に、ＪＡＫ２／ＩＤＨ２併用療法による処置は、骨髄及び膵臓形態を正規化し、骨髄性細胞の割合の減少及び骨中の正常な拡大の戻りを有した。ルキソリチニブではなくＡＧ２２１による処置は、巨核球に見られた異常なＣＤ３４発現をもたらしたが、併用処置は、これらの細胞の存在を排除した。ＡＧ２２１またはＡＧ２２１／ルキソリチニブ併用療法が、未処置ＪＡＫ２／ＩＤＨ２変異ＭＰＮにおいて観察された膵臓芽の拡大を排除したことが観察された（図３Ｍ）。
実施例５：併用ＪＡＫ２／ＩＤＨ２阻害は、ＪＡＫ２／ＩＤＨ２変異ＭＰＮの異常な転写を正規化する
転写因子としてＪＡＫ２の役割、及び変異ＩＤＨが後成的状態を調節する能力（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ２−Ｈｙｄｒｏｘｙｇｌｕｔａｒａｔｅ Ｉｓ ａ Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ α−Ｋｅｔｏｇｌｕｔａｒａｔｅ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２０１１；１９：１７−３０及びＦｉｇｕｅｒｏａ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉｃ ＩＤＨ１ ａｎｄ ＩＤＨ２ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ Ｒｅｓｕｌｔ ｉｎ ａ Ｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ，Ｄｉｓｒｕｐｔ ＴＥＴ２ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｉｍｐａｉｒ Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１０；１８：５５３−６７を参照のこと）を考えると、インビボでの遺伝子発現における併用ＪＡＫ２／ＩＤＨ２変異の効果が研究された。さらに、併用ＩＤＨ２／ＪＡＫ２阻害の効果が研究された。変異ＣＤ４５．２ ＬＳＫは、ビヒクル、ＡＧ２２１、ルキソリチニブ、または併用療法で処置されたＪＡＫ２／ＩＤＨ２変異細胞を移植したレシピエントマウスから採取し、分類し、それらの転写生産は、ＲＮＡシークエンシングを通して、互いに及び野生型細胞と比較した。ＩＤＨ２Ｒ１４０ＱＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異ＬＳＫは、野生型ＬＳＫと比較して、異なる遺伝子発現プロファイルを有した。この遺伝子発現プロファイルは、ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３シグナル伝達（ｑ＝０．０３４、ＮＥＳ＝１．９）及びインターフェロンガンマシグナル伝達（ｑ＝０．０３３，ＮＥＳ＝１．９）遺伝子セットを含む、ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達に関連するＭＳｉｇＤＢ Ｈａｌｌｍａｒｋ遺伝子セットに対して濃縮した（図４Ａ）。ｍＴＯＲ（ｑ＝０．００５、ＮＥＳ＝２．４）及び酸化的リン酸化反応（ｑ＝０．００４７、ＮＥＳ＝２．３；図４Ａ）を含む、代謝に関連する遺伝子セットの濃縮発現が、観察された。最終的には、ｃＭＹＣ（ｑ＝０．００４、ＮＥＳ＝２．５）などのある特定の発がん性シグネチャは、ＪＡＫ２／ＩＤＨ２変異細胞中の発現を増加させた。同時に、これらのデータは、同時に起こるＩＤＨ２Ｒ１４０Ｑ及びＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異が転写変化をもたらすことが示唆している。
阻害剤処置は、ＩＤＨ２Ｒ１４０ＱＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異ＬＳＫの異常な遺伝子発現における影響を受けた。併用ＪＡＫ２／ＩＤＨ２阻害剤療法による遺伝子発現におけるより劇的な影響は、併用療法を受容するマウスに由来するＬＳＫが、監視されていない分析において野生型ＬＳＫに最も同様にクラスタ化されるため、いずれかの単剤療法により、及び疾患マウスと野生型マウスとの間で異なって発現される遺伝子に基づいてクラスタ化する際よりも観察された（図４Ｂ）。さらに、併用処置によってもたらされる発現変化の試験は、ＩＤＨ／ＪＡＫ２変異（下方及び上方調節された遺伝子においては、ｐ値＜１ｅ−４）によって誘導された発現パターンの著しい好転を示した（図４Ｃ）。併用療法によって回復する遺伝子発現シグネチャのサブセットはまた、上方調節された遺伝子（ｐ＜１ｅ−４、ＮＥＳ＝＋１．９）及び下方調節された遺伝子（ｐ＜１ｅ−４、ＮＥＳ＝−２．３）を含む、ＡＧ２２１単剤療法で処置されたマウスにおいて回復された。併用処置シグネチャは、各単剤療法によって誘導されたものと比較して、発現変化における併用処置の相加効果を示す、ルキソリチニブ単剤療法（下方調節のみ；ｐ＜１ｅ−４、ＮＥＳ＝−２．２）によって著しく変化した遺伝子シグネチャの有意な濃縮を示した。
異なって発現される遺伝子セットは、各処置群と野生型骨髄との間でさらに特徴付けられた。ルキソリチニブ単剤療法で処置したマウスは、ビヒクルマウスと比較して、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ関連遺伝子セットの濃縮の損失を示した。ＩＬ６／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３の場合において、この経路における遺伝子の発現に対する濃縮は、ビヒクル、及びＡＧ２２１単剤療法で処置したマウスからの幹細胞において見られた。しかしながら、この遺伝子発現シグネチャは、ルキソリチニブ単剤療法または併用療法で処置したマウスから幹細胞において正規化した。同様に、ビヒクルまたはＡＧ２２１単剤療法で処置したマウスから幹細胞において著しく濃縮されたインターフェロンガンマシグネチャは、ルキソリチニブ単剤療法を受容する動物における重要性を失い、併用療法で処置したマウスにおいて陰性に濃縮した（図４Ｄ）。これらの所見との関連で、ｃＭＹＣ、ｍＴＯＲ、及びＫＲＡＳに由来するシグネチャを含む、遺伝子発現シグネチャが疾患マウスにおいて上方調節し、処置マウスにおける減少させた／好転させた、いくつかの古典的ながん遺伝子関連遺伝子セットは、特定された。これらの発がん性シグネチャの各々において、高度に有意な濃縮は、ビヒクル、ＡＧ２２１単剤療法、及びルキソリチニブ単剤療法で処置したマウスからの幹細胞中に存在するが、これらの異常な遺伝子発現シグネチャは、併用ＪＡＫ２／ＩＤＨ２阻害剤療法によって正規化した（図４Ｇ）。一緒に、これらのデータは、併用処置が、ＬＳＫにおける野生型遺伝子発現パターンを回復させることを示す。
実施例６：併用ＪＡＫ２／ＩＤＨ２阻害は、ＪＡＫ２／ＩＤＨ２変異ＭＰＮの新陳代謝の変化を覆すために共同的効果を有する。
ＪＡＫ２／ＩＤＨ２変異ＭＰＮ細胞代謝におけるＡＧ２２１、ルキソリチニブ、及び併用療法による処置の効果は、ビヒクル、ルキソリチニブ、もしくはＡＧ２２１単剤療法または併用療法による処置から１０日後に、マウス骨髄穿刺液から代謝産物を測定するために、ＬＣ／ＭＳを用いて研究した。ＩＤＨ阻害剤単剤療法による２ＨＧレベルの減少が、まず、確認された（図４Ｆ）。ＩＤＨ阻害剤単剤療法はまた、α−ケトグルタレート、クエン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、及びリンゴ酸塩を含む、Ｋｒｅｂのサイクル中間体のレベルも減少した（ｐ＜０．０２５２；図４Ｇ）。２ＨＧレベルもまた、ルキソリチニブ阻害剤単剤療法で減少させ（図４Ｆ）、処置マウスの血清中で観察された結果と一致する（図３Ａ）。ルキソリチニブ単剤療法はまた、クエン酸塩（ｐ＝０．００６４）、フマル酸塩（ｐ＝０．０２２４）、及びリンゴ酸塩（ｐ＜０．０００１；図４Ｇ）のプールサイズも減少した。血清中での観察と一致して、併用療法で処置したマウスは、２つの薬物の複合効果を支持する、野生型マウスと同様の２ＨＧレベルを有した（図４Ｆ）。特に、併用処置マウスにおいて、グルタミンの座標増加を伴ったルキソリチニブ単剤療法（ｐ＝０．００２６）及び併用療法（ｐ＝０．００４９）によるグルタミン酸レベルの減少（図４Ｈ）が、観察された。これらのデータは、グルタミン酸塩／グルタミン代謝の調節においてＪＡＫ２変異経路とＩＤＨ２変異経路との間の潜在的な交差点を提供する。
実施例７：ＪＡＫキナーゼ及び変異ＩＤＨ阻害は、ＪＡＫ２／ＩＤＨ２変異を有する患者からの一次ＭＰＮ試料中の共同的有効性を示す。
ＩＤＨ２Ｒ１４０Ｑ及びＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異を有する臨床的に決定されたＭＰＮ及びＭＰＮ後ＡＭＬを有する患者からＣＤ３４＋濃縮血液試料におけるメチルセルロースアッセイを実施した。この分析は、慢性期ＭＰＮから及び白血病性形質転換期間からの試料（ＰＴ ２４、図５）が利用可能である患者を含んだ。患者のすべては、ＩＤＨ阻害剤単剤療法によるコロニー数の増加を伴ってコロニー形成の特徴的パターンを示した。Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｕｔａｎｔ ＩＤＨ２ ｉｎ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｃｅｌｌｓ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１３：１−７によって記載されるように、この拡大は、赤血球分化の回復と一致するＢＦＵ−Ｅコロニーの存在を伴った（図５Ａ）。形質学的試験において、この拡大はまた、対照と比較して、大きな高分化型コロニーの存在と関連した（図５Ｂ）。ＦＡＣＳ分析は、ＩＤＨ阻害剤処置が、未熟マーカーｃＫｉｔ／ＣＤ１１７の表面発現を減少したことを示した（図５Ｃ）。分化マーカーに関して、ＡＧ２２１で処置したほとんどの患者試料が、ＪＡＫ２／ＩＤＨ２変異ＭＰＮ／ＡＭＬ細胞における分化の回復と一致する、赤血球マーカーＣＤ２３５ａ（図５Ｄ）または骨髄性マーカーＣＤ１４の上方調節を示すことが見出された（図５Ｅ）。対照的に、単独でまたはＩＤＨ２阻害剤療法と組み合わせたＪＡＫ阻害剤療法は、コロニー出力を減少したことが観察された。併用処置は、ＩＤＨ２阻害剤単剤療法で見られるコロニー数の増加を減衰させたが、ルキソリチニブ処置のみで見られなかった、ｃ−Ｋｉｔ陽性コロニーの割合の減少及びＣＤ２３５ａ／ＣＤ１４陽性コロニーの割合の増加によって証明されるように、分化を促進するＩＤＨ２阻害の効果を依然として維持した。これらのデータは、併用ＪＡＫ／ＩＤＨ２阻害剤療法が、増殖を減衰し、分化を促進することによって共同的効果を有し得ることを示唆している。
したがって、いくつかの実施形態のいくつかの態様に記載されるように、様々な変化、修正、及び改善が当業者に容易に生じるであろうことが理解されよう。かかる変化、修正、及び改善は、本開示の部分であることが意図されており、本発明の精神及び範囲内であると意図されている。したがって、上記の説明及び図面は、例示のみのためのものである。

Claims (50)

  1. 対象における骨髄増殖性腫瘍または急性骨髄性白血病を治療する方法であって、前記対象に、治療上有効な量の、以下の式を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、
    Figure 2020518629
     またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体（化合物１）、及び治療上有効な量のＪＡＫ２阻害剤の組み合わせを投与することを含み、前記対象が、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＪＡＫ２の変異対立遺伝子を持っている、前記方法。
  2. 前記ＪＡＫ２阻害剤が、ルキソリチニブ、ＴＧ１０１３４８、ＣＹＴ３８７、レスタウルチニブ、ＡＺＤ１４８０、パクリチニブ、ＸＬ０１９、ＮＣＢ０−１６５６２、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、Ｒ７２３、ヒドロキシカルバミド、ＳＡＲ３０２５０３、タソシチニブ、及びＩＮＣＢ１６５６２から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ＪＡＫ２阻害剤が、ルキソリチニブである、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記骨髄増殖性腫瘍が、真性赤血球増加症、原発性または本態性血小板血症、原発性または突発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、及び好酸球増多症候群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 前記ＩＤＨ２の変異対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０またはｍＩＤＨ２−Ｒ１７２である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記ＩＤＨ２の変異対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 前記ＩＤＨ２の変異対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記ＩＤＨ２の変異対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗ、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋ、またはｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇである、請求項５に記載の方法。
  9. 前記ＪＡＫ２の変異対立遺伝子が、ｍＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 化合物１が、約２０〜２０００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 化合物１が、約５０〜５００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
  12. 前記用量が、約６０ｍｇ／日である、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記用量が、約１００ｍｇ／日である、請求項１１に記載の方法。
  14. 前記用量が、約１５０ｍｇ／日である、請求項１１に記載の方法。
  15. 前記用量が、約２００ｍｇ／日である、請求項１１に記載の方法。
  16. 前記用量が、約３００ｍｇ／日である、請求項１１に記載の方法。
  17. 化合物１が、１日１回投与される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 化合物１が、１〜２５サイクルで投与される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 化合物１が、２８日サイクルで投与される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 化合物１が、経口投与される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. 化合物１が、２８日サイクルで、約１００ｍｇ／日の用量で１日１回経口投与される、請求項２０に記載の方法。
  22. 化合物１が、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシル酸塩である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. ルキソリチニブが、約５〜２５ｍｇの用量で１日１回または２回投与される、請求項２または３に記載の方法。
  24. ルキソリチニブが、約５、１０、１５、２０、または２５ｍｇの用量で１日１回または２回投与される、請求項２または３に記載の方法。
  25. ルキソリチニブが、経口投与される、請求項２、３、２３、または２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. 対象における骨髄増殖性腫瘍または急性骨髄性白血病を治療する方法で使用のための化合物であって、前記化合物が、以下の式を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、
    Figure 2020518629
     またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体（化合物１）であり、前記方法が、前記対象に、治療上有効な量の前記化合物及び治療上有効な量のＪＡＫ２阻害剤の組み合わせを投与することを含み、前記対象が、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＪＡＫ２の変異対立遺伝子を持っている、前記化合物。
  27. 前記ＪＡＫ２阻害剤が、ルキソリチニブ、ＴＧ１０１３４８、ＣＹＴ３８７、レスタウルチニブ、ＡＺＤ１４８０、パクリチニブ、ＸＬ０１９、ＮＣＢ０−１６５６２、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、Ｒ７２３、ヒドロキシカルバミド、ＳＡＲ３０２５０３、タソシチニブ、及びＩＮＣＢ１６５６２から選択される、請求項２６に記載の使用のための化合物。
  28. 前記ＪＡＫ２阻害剤が、ルキソリチニブである、請求項２６または２７に記載の使用のための化合物。
  29. 前記骨髄増殖性腫瘍が、真性赤血球増加症、原発性または本態性血小板血症、原発性または突発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、及び好酸球増多症候群から選択される、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  30. 前記ＩＤＨ２の変異対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０またはｍＩＤＨ２−Ｒ１７２である、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  31. 前記ＩＤＨ２の変異対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０である、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  32. 前記ＩＤＨ２の変異対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２である、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  33. 前記ＩＤＨ２の変異対立遺伝子が、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｑ、ｍＩＤＨ２−Ｒ１４０Ｗ、ｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｋ、またはｍＩＤＨ２−Ｒ１７２Ｇである、請求項３２に記載の使用のための化合物。
  34. 前記ＪＡＫ２の変異対立遺伝子が、ｍＪＡＫ２−Ｖ６１７Ｆである、請求項２６〜３３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  35. 化合物１が、約２０〜２０００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項２６〜３４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  36. 化合物１が、約５０〜５００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項２６〜３４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  37. 前記用量が、約６０ｍｇ／日である、請求項３６に記載の使用のための化合物。
  38. 前記用量が、約１００ｍｇ／日である、請求項３６に記載の使用のための化合物。
  39. 前記用量が、約１５０ｍｇ／日である、請求項３６に記載の使用のための化合物。
  40. 前記用量が、約２００ｍｇ／日である、請求項３６に記載の使用のための化合物。
  41. 前記用量が、約３００ｍｇ／日である、請求項３６に記載の使用のための化合物。
  42. 化合物１が、１日１回投与される、請求項２６〜４１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  43. 化合物１が、１〜２５日サイクルで投与される、請求項２６〜４３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  44. 化合物１が、２８日サイクルで投与される、請求項２６〜４３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  45. 化合物１が、経口投与される、請求項２６〜４４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  46. 化合物１が、２８日サイクルで、約１００ｍｇ／日の用量で１日１回経口投与される、請求項４５に記載の使用のための化合物。
  47. 化合物１が、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシル酸塩である、請求項２６〜４６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  48. ルキソリチニブが、約５〜２５ｍｇの用量で１日１回または２回投与される、請求項２７または２８に記載の使用のための化合物。
  49. ルキソリチニブが、約５、１０、１５、２０、または２５ｍｇの用量で１日１回または２回投与される、請求項２７または２８に記載の使用のための化合物。
  50. ルキソリチニブが、経口投与される、請求項２７、２８、４８、または４９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
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