KR20210091191A - 치환된 인단을 포함하는 고체 분산물 및 제약 조성물 및 그의 제조 및 사용 방법 - Google Patents

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KR20210091191A
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크리스토퍼 린데만
피터 제이. 스텐겔
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펠로톤 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

HIF-2α 억제제를 포함하는 고체 분산물, 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물, 및 HIF-2α-매개된 질환 및 상태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

Description

치환된 인단을 포함하는 고체 분산물 및 제약 조성물 및 그의 제조 및 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 10월 30일에 출원된 미국 가출원 번호 62/752,685의 이익을 주장하며, 이는 본 출원의 개시내용에 참조로 포함된다.
조직으로의 산소의 충분한 공급은 포유동물 세포 기능 및 생리를 유지하는데 필수적이다. 조직으로의 산소 공급의 결핍은 충분한 산소화를 제공하기에 불충분한 혈류가 존재하는 다수의 병리생리학적 상태의 특징이다. 조직의 저산소 (낮은 산소) 환경은 혈관신생 (신생혈관화), 글루코스 대사, 및 세포 생존/사멸과 같은 사건에 연루된 다수의 유전자의 전사의 유도 또는 억제를 구동하는 신호전달 캐스케이드를 활성화시킨다. 이러한 저산소 전사 반응에 대한 핵심은 전사 인자인 저산소증-유도성 인자 (HIF)에 있다. HIF는 저산소증-의존성 및 비의존성 메카니즘을 통해 광범위한 암에서 조절이상되고, 발현은 불량한 환자 예후와 연관된다.
HIF는 산소-감수성 HIFα 서브유닛 및 구성적으로 발현되는 HIFβ 서브유닛으로 이루어진다. HIF가 활성화되면, HIFα 및 HIFβ 서브유닛은 기능적 이종이량체로 어셈블리된다 (α 서브유닛은 β 서브유닛과 이종이량체화함). HIFα 및 HIFβ 둘 다는 2개의 동일한 구조적 특징, 즉 염기성 헬릭스-루프-헬릭스 (bHLH) 및 PAS 도메인을 갖는다 (PAS는 제1 단백질, PER, ARNT, SIM을 지칭하는 두문자어이며, 여기서 이 모티프가 확인됨). 산소 감수성인 3개의 인간 HIFα 서브유닛 (HIF-1α, HIF-2α, 및 HIF-3α)이 존재한다. 3개의 서브유닛 중에서, HIF-1α는 많은 세포 및 조직 유형에서 가장 편재적으로 발현되고 낮은 산소 농도에 의해 유도된다. HIF-2α는 구조 및 기능 둘 다에서 HIF-1α와 고도로 유사하지만, 보다 제한된 세포 및 조직-특이적 발현을 나타내고, 또한 핵 전위에 의해 차별적으로 조절될 수 있다. HIF-3α는 또한 HLH 및 PAS 도메인에서 HIF-1α 및 HIF-2α와 보존을 나타낸다. HIFα 서브유닛의 이량체화 파트너인 HIF-1β (또한 ARNT - 아릴 탄화수소 수용체 핵 전위체로도 지칭됨)는 모든 세포 유형에서 구성적으로 발현되고, 산소 농도에 의해 조절되지 않는다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 고체 분산물을 제공한다:
Figure pct00001
.
일부 실시양태에서, 고체 분산물은 제약상 허용되는 중합체를 추가로 포함한다. 중합체는 소수성 영역 및 친수성 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체는 셀룰로스 에스테르; 셀룰로스 에테르; 폴리알킬렌 옥시드; 폴리비닐 클로라이드; 폴리비닐 알콜; 폴리아크릴레이트; 폴리메타크릴레이트; N-비닐 락탐, 폴리아크릴아미드, 및 비닐 아세테이트의 단독중합체 및 공중합체; 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 카프로락탐, 및 폴리비닐 아세테이트의 그라프트 공중합체; 올리고사카라이드; 폴리사카라이드; 및 그의 혼합물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 중합체는 셀룰로스 에스테르 또는 셀룰로스 에테르이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 히프로멜로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스, 히프로멜로스 프탈레이트 (HPMCP), 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 폴리(에틸렌 글리콜) 메틸, 폴리-에틸렌 글리콜 비닐 아세테이트 비닐카프로락탐 (솔루플러스(Soluplus)), 폴리에틸렌 글리콜 6000 (PEG 6000), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐피롤리돈 비닐 아세테이트 (PVP-VA), 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.1 (예를 들어, 유드라짓(Eudragit) RS 100), 메타크릴산 공중합체 유형 B (예를 들어, 유드라짓 S 100), 메타크릴산 공중합체 유형 B, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (예를 들어, 수레테릭(Sureteric)), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 (예를 들어, 플루로닉 F-68) 및 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트 (트윈(Tween) 80)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 중합체는 HPMCAS, CAP 및 폴리-에틸렌 글리콜 비닐 아세테이트 비닐카프로락탐 (예를 들어, 솔루플러스)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 중합체는 HPMCAS-L, HPMCAS-M 및 HPMCAS-H, 예컨대 HPMCAS-H로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 고체 분산물의 1 중량% 내지 50 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 중합체는 고체 분산물의 50 중량% 내지 99 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 고체 분산물의 15 중량% 내지 35 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 중합체는 고체 분산물의 65 중량% 내지 85 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 고체 분산물의 22.5 중량% 내지 27.5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 중합체는 고체 분산물의 72.5 중량% 내지 77.5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 고체 분산물의 약 25 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 중합체는 고체 분산물의 약 75 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 대 중합체의 중량비는 1:99 내지 1:1, 예컨대 15:85 내지 35:65이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 대 중합체의 중량비는 22.5:77.5 내지 27.5:72.5, 예컨대 약 25:75이다.
일부 실시양태에서, 고체 분산물은 실질적으로 비-결정질이다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 무정형이다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 80 내지 100℃, 예컨대 82 내지 92℃의 유리 전이 온도 (Tg)를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 약 87℃, 예컨대 87 ± 3℃의 유리 전이 온도 (Tg)를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 2 중량% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 실온에서 3개월 저장 후에 2 중량% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 2 중량% 미만의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 실온에서 3개월 저장 후에 2% 미만의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 5000 ppm 미만의 아세톤을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 과잉률은 적어도 95%, 예컨대 적어도 99%이다.
일부 실시양태에서, 고체 분산물의 입자 크기 분포는 6 μm 미만의 d10을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물의 입자 크기 분포는 18 μm 미만의 d50을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물의 입자 크기 분포는 45 μm 미만의 d90을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 적어도 0.20 g/mL의 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 적어도 0.35 g/mL의 탭 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물의 입자 크기 분포는 15 μm 미만의 d10을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물의 입자 크기 분포는 45 μm 미만의 d50을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물의 입자 크기 분포는 90 μm 미만의 d90을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 적어도 0.15 g/mL의 벌크 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 적어도 0.30 g/mL의 탭 밀도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 적어도 300 μgA/mL의 Cmax GB를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 적어도 400 μgA/mL의 Cmax FaSSIF를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 적어도 40,000 μgA/mL의 AUC FaSSIF를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 적어도 85,000 μgA/mL의 AUC FaSSIF를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 분무 건조에 의해 수득된다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 용융, 용매 증발, 분무 건조, 융합, 혼련, 공동-분쇄, 동결건조, 고온 용융 압출, 용융 응집, 또는 초임계 유체 기술에 의해 수득된다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 고체 분산물의 총 중량 대비 중량 기준으로,
(a) 화학식 (I)의 화합물 22.5% 내지 27.5%:
Figure pct00002
; 및
(b) HPMCAS 72.5% 내지 77.5%
를 포함하는 무정형 고체 분산물을 제공한다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 고체 분산물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 캡슐 또는 정제이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 전달용으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 제약 조성물의 15 중량% 내지 50 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 제약 조성물의 총 중량 대비 중량 기준으로: (a) 고체 분산물 15% 내지 50%; (b) 결합제 20% 내지 50%; (c) 충전제 20% 내지 40%; (d) 붕해제 1.0% 내지 5.0%; 및 (e) 윤활제 0.25% 내지 1.25%를 포함한다. 일부 실시양태에서, 결합제는 미세결정질 셀룰로스이다. 일부 실시양태에서, 충전제는 만니톨이다. 일부 실시양태에서, 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은, 제약 조성물의 총 중량 대비 중량 기준으로, 활택제 0.1% 내지 1.25%를 추가로 포함하며, 임의로 여기서 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 코팅을 추가로 포함하며, 임의로 여기서 코팅은 폴리(비닐) 알콜 중합체-기반 코팅이다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 중의 폴리(비닐) 알콜 중합체-기반 코팅은 폴리에틸렌 글리콜을 추가로 포함한다. 구체적 실시양태에서, 제약 조성물은 오파드라이(OpaDry) II인 코팅을 갖는다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 고체 분산물 및 건조제를 포함하는 포장된 고체 분산물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 건조제는 SiO2이다. 일부 실시양태에서, 포장은 저수증기 투과 용기를 포함한다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 폰 히펠-린다우 (VHL)병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 고체 분산물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, VHL병을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 또한 혈관모세포종, 크롬친화세포종, 췌장 신경내분비 종양 또는 신세포 암종, 예컨대 신세포 암종을 앓고 있다. 본 개시내용은 또한 신세포 암종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 고체 분산물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신세포 암종을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 신세포 암종은 투명 세포 신세포 암종이다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 HIF-2α-매개된 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 고체 분산물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, HIF-2α-매개된 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태는 암이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태는 신세포 암종, 폰 히펠-린다우병, 폐동맥 고혈압, 교모세포종, 및 결장염으로부터 선택된다. 본 개시내용은 또한 HIF-2α를 유효량의 본원에 기재된 고체 분산물 또는 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, HIF-2α를 억제하는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 방법은 제2 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 (a) 용매 중 화학식 (I)의 화합물 및 중합체의 용액을 제공하는 단계; 및 (b) 용매를 제거하여 고체 분산물을 제공하는 단계를 포함하는, 본원에 기재된 고체 분산물을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 테트라히드로푸란, 물 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 최대 5%의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 동결 증발 또는 분무 건조에 의해 제거된다. 일부 실시양태에서, 용매는 분무 건조에 의해 제거된다. 방법은 고체 분산물을 트레이 건조기에서 건조시켜 잔류 용매를 제거하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용액은 8 중량% 내지 14 중량% 고체를 포함한다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물의 경구 전달을 위한 제약 고체 투여 형태를 제공하며,
Figure pct00003
여기서 고체 투여 형태는 (a) 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 고체 분산물; 및 (b) 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 캡슐 또는 정제이다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 정제이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제는 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 고체 투여 형태의 15 중량% 내지 50 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 제약상 허용되는 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 중합체는 HPMCAS이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 고체 투여 형태의 15 중량% 내지 35 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 고체 투여 형태의 1 중량% 내지 15 중량%의 양으로 존재한다. 고체 투여 형태는 5 mg 내지 100 mg의 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 약 10 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 약 40 mg의 화학식 (I)의 화합물을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 고체 투여 형태는 결합제를 고체 투여 형태의 20 중량% 내지 50 중량%의 양으로 포함할 수 있으며, 임의로 여기서 결합제는 미세결정질 셀룰로스이다. 고체 투여 형태는 충전제를 고체 투여 형태의 20 중량% 내지 40 중량%의 양으로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 과립내 충전제 및 과립외 충전제를 포함하며, 여기서 과립내 충전제는 고체 투여 형태의 12 중량% 내지 22 중량%의 양으로 존재하고, 여기서 과립외 충전제는 고체 투여 형태의 8% 내지 18%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 충전제는 만니톨이다. 고체 투여 형태는 붕해제를 고체 투여 형태의 1.0 중량% 내지 5.0 중량%의 양으로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 과립내 붕해제 및 과립외 붕해제를 포함하며, 여기서 과립내 붕해제는 고체 투여 형태의 0.9 중량% 내지 3.0 중량%의 양으로 존재하고, 여기서 과립외 붕해제는 고체 투여 형태의 0.1% 내지 2.0%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다. 고체 투여 형태는 윤활제를 고체 투여 형태의 0.25 중량% 내지 1.25 중량%의 양으로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 과립내 윤활제 및 과립외 윤활제를 포함하며, 여기서 과립내 윤활제는 고체 투여 형태의 0.15 중량% 내지 0.75 중량%의 양으로 존재하고, 여기서 과립외 윤활제는 고체 투여 형태의 0.10% 내지 0.50%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 활택제를 고체 투여 형태의 0.10 중량% 내지 1.25 중량%의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 활택제는 콜로이드성 이산화규소, 예컨대 CabOSil이다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 코팅을 포함한다. 일부 실시양태에서, 코팅은 PVA-기반, 예컨대 오파드라이 II이다.
본 개시내용의 고체 투여 형태는 5 내지 25 KP의 경도를 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태의 중량은 50 내지 750 mg, 예컨대 약 125 mg 또는 약 500 mg이다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 2 중량% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 실온에서 6개월 저장 후에 2 중량% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 3 중량% 미만의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 실온에서 6개월 저장 후에 3 중량% 미만의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 1 내지 5분의 붕해 시간을 특징으로 한다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 고체 투여 형태 및 건조제를 포함하는 포장된 고체 투여 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 건조제는 SiO2이다. 일부 실시양태에서, 포장은 저수증기 투과 용기를 포함한다. 포장된 투여 형태는 면, 레이온 또는 폴리에스테르 코일을 추가로 포함할 수 있다. 본 개시내용은 또한 본원에 기재된 고체 투여 형태 및 고체 투여 형태를 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 대한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 폰 히펠-린다우 (VHL)병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 고체 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, VHL병을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 또한 혈관모세포종, 크롬친화세포종, 췌장 신경내분비 종양 또는 신세포 암종, 예컨대 신세포 암종을 앓고 있다. 본 개시내용은 또한 신세포 암종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 고체 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 신세포 암종을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 신세포 암종은 투명 세포 신세포 암종이다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 HIF-2α-매개된 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 고체 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, HIF-2α-매개된 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태는 암이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태는 신세포 암종, 폰 히펠-린다우병, 폐동맥 고혈압, 교모세포종, 및 결장염으로부터 선택된다. 본 개시내용은 또한 HIF-2α를 본원에 기재된 고체 투여 형태와 접촉시키는 것을 포함하는, HIF-2α를 억제하는 방법을 제공한다. 대상 방법 중 임의의 것은 제2 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 (a) 화학식 (I)의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 혼합하여 밀링된 과립을 형성하고; (b) 5 kN 내지 20 kN의 압축력을 적용함으로써 과립을 압축하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 고체 투여 형태를 제조하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 (a) 화학식 (I)의 화합물, 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제를 블렌딩하여 블렌딩된 혼합물을 형성하고; (b) 블렌딩된 혼합물을, 임의로 롤러 압착기를 사용하여 과립화하여 과립화된 혼합물을 형성하고; (c) 제2 충전제, 제2 붕해제 및 제2 윤활제를 과립화된 혼합물과 혼합하여 정제화 혼합물을 형성하고; (d) 정제화 혼합물을 정제로 압축하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 고체 투여 형태를 제조하는 방법을 제공하며, 여기서 충전제 및 제2 충전제는 동일하거나 상이하고; 붕해제 및 제2 붕해제는 동일하거나 상이하고; 윤활제 및 제2 윤활제는 동일하거나 상이하다. 일부 실시양태에서, 방법은 활택제를 (c)의 과립화된 혼합물과 혼합하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 공정은 정제를 코팅, 예컨대 오파드라이 II로 코팅하는 것을 추가로 포함한다.
참조로 포함
본 명세서에 언급된 모든 공개, 특허 및 특허 출원은, 각각의 개별 공개, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 명시된 바와 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
도 1은 화학식 (I)의 결정질 화합물의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 2는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 결정질 화합물, 및 화학식 (I)의 분무 건조된 화합물의 7개의 고체 분산물의 회절도의 오버레이를 도시한다. 후자의 2개의 회절도는 예리하고 뚜렷한 피크를 특징으로 한다.
도 3은 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 결정질 화합물의 3개의 고체 분산물의 회절도의 오버레이를 도시한다.
도 4는 5,000x 배율에서의 화학식 (I)의 화합물 및 HPMCAS-H (좌측), CAP (중간) 또는 솔루플러스 (우측)의 고체 분산물의 SEM 영상을 제공한다.
도 5는 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 결정질 화합물의 고체 분산물의 XRPD 패턴의 오버레이의 3개 세트를 도시한다. 각각의 세트에서, 상부 광폭 곡선은 40℃ 및 75% RH에서 4주 동안 개방 저장된 고체 분산물을 나타내고, 중간 광폭 곡선은 동일한 조건에서 4주 동안 폐쇄 저장된 고체 분산물을 나타내고, 하부 광폭 곡선은 저장 전의 고체 분산물 (t=0)을 나타낸다. 예리하고 뚜렷한 피크를 함유하는 곡선은 화학식 (I)의 결정질 화합물을 나타낸다.
도 6은 1:3의 화학식 (I)의 화합물:HPMCAS-H 고체 분산물의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 7은 1:3의 화학식 (I)의 화합물:HPMCAS-H 고체 분산물의 500x (좌측) 및 5,000x (우측) 배율에서의 SEM 영상을 제공한다.
도 8은 고체 분산물의 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 9는 블랭크 (하부 트레이스), 화학식 (I)의 화합물 (중간 트레이스), 및 화학식 (I)의 화합물 및 HPMCAS-H의 고체 분산물 (상부 트레이스)의 HPLC 트레이스를 도시한다.
도 10은 33% 습도 (상부 곡선), 50% 습도 (중간 곡선) 또는 75% 습도 (하부 곡선)에 24시간 노출 후 1:3의 화학식 (I)의 화합물:HPMCAS-H 고체 분산물의 mDSC 프로파일을 도시한다.
도 11은 실온에서 1일, 3일, 5일, 또는 7일 동안 유지된 습윤 고체 분산물의 XRPD 패턴을 제공한다 (각각 상부에서 하부 곡선).
도 12는 1:3의 화학식 (I)의 화합물:HPMCAS-H 고체 분산물의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 13은 고체 분산물의 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 14는 고체 투여 형태를 제조하기 위한 공정 흐름도를 도시한다.
도 15는 10 및 40 mg 정제의 용해 프로파일을 나타낸다.
임상적으로 유용한 약물 후보의 대규모 제조를 위해 우수 제조 관리기준이 전형적으로 요구된다. 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제조하는 방법이 본원에 제공된다:
Figure pct00004
.
본원에 제공된 조성물은 유리한 물리적 특성을 가지며, 이는 다른 중요한 제약 특징 중에서도 가공, 제제화, 안정성, 생체이용률, 저장, 및 취급에서 이익을 제공할 수 있다. 본원에 기재된 방법은 우수 제조 관리기준 (GMP) 가이드라인에 부합하는 대규모 생산을 가능하게 한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 명칭 3-(((1S,2S,3R)-2,3-디플루오로-1-히드록시-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴로 본원에서 지칭된 화합물은 하기 도시된 화학식 (I)의 화합물에 상응한다.
Figure pct00005
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
명세서 및 청구범위에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다.
"임의적인" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 또는 일어나지 않을 수 있고, 기재가 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"은 아릴 기가 치환될 수 있거나 또는 치환되지 않을 수 있고, 기재가 치환된 아릴 기 및 치환을 갖지 않는 아릴 기 둘 다를 포함한다는 것을 의미한다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 화합물의 결정질 및 무정형 형태, 제약상 허용되는 염, 및 예를 들어 화합물의 공결정, 다형체, 유사다형체, 용매화물, 수화물, 비용매화 다형체 (무수물 포함), 입체형태적 다형체, 및 무정형 형태, 뿐만 아니라 그의 혼합물을 포함한, 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "공결정"은 2종 이상의 상이한 분자 및/또는 이온성 성분 (일반적으로 화학량론적 비)이 수소-결합, 쌍극자-쌍극자 상호작용, 쌍극자-사중극자 상호작용 또는 분산력 (반 데르 발스)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비-이온성 상호작용에 의해 함께 유지되는 고체 상 (결정질일 수 있거나 또는 결정질이 아닐 수 있음)을 지칭한다. 다른 성분 사이에 양성자 전달은 존재하지 않고, 고체 상은 단염도 용매화물도 아니다. 공-결정의 논의는, 예를 들어 문헌 [S. Aitipamula et al., Crystal Growth and Design. 2012, 12 (5), pp. 2147-2152]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 사용된 용어 "고체 형태"는 우세하게 액체 또는 기체 상태가 아닌 화합물을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 고체 형태는 반고체를 포괄한다. 고체 형태는 결정질, 무정형, 부분 결정질, 부분 무정형, 또는 그의 혼합물일 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 "단일-성분" 고체 형태는 본질적으로 화학식 (I)의 화합물로 이루어진다. 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 "다중-성분" 고체 형태는 고체 형태 내에 1개 이상의 추가의 종, 예컨대 이온 및/또는 분자를 포함한다. 예를 들어, 특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 무정형 다중-성분 고체 형태는 1개 이상의 중합체(들) 및 중합체(들)를 포함하는 고체 매트릭스에 분산된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
용어 "결정질"은, 물질, 화합물, 성분, 생성물, 또는 형태를 기재하는데 사용된 경우에, 물질, 화합물, 성분, 생성물, 또는 형태가 예를 들어 X선 회절에 의해 결정된 바와 같이 실질적으로 결정질인 것을 의미한다.
용어 "결정 형태"는 단일-성분 결정 형태 및 다중-성분 결정 형태를 포함하고, 다형체, 용매화물, 수화물, 공-결정, 다른 분자 복합체, 염, 염의 용매화물, 염의 수화물, 염의 공-결정, 및 염의 다른 분자 복합체, 및 그의 다형체를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 주어진 물질을 포함하는 결정질 변형체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 물질의 결정 형태는 무정형 형태 및/또는 다른 결정 형태가 실질적으로 없을 수 있다. 다른 실시양태에서, 물질의 결정 형태는 중량 기준으로 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 미만의 1개 이상의 무정형 형태(들) 및/또는 다른 결정 형태(들)를 함유할 수 있다. 물질의 결정 형태는 다수의 방법에 의해 수득될 수 있다. 이러한 방법은 용융 재결정화, 용융 냉각, 용매 재결정화, 한정된 공간에서의, 예컨대 예를 들어 나노포어 또는 모세관에서의 재결정화, 표면 또는 주형 상에서의, 예컨대 예를 들어 중합체 상에서의 재결정화, 첨가제, 예컨대 예를 들어 공-결정 반대-분자의 존재 하에서의 재결정화, 탈용매화, 탈수, 급속 증발, 급속 냉각, 저속 냉각, 증기 확산, 승화, 분쇄, 및 용매-적하 분쇄를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "다형체" 및 "다형체 형태"는 동일한 분자, 분자들 또는 이온들로 본질적으로 이루어진 2개 이상의 결정 형태를 지칭한다. 상이한 다형체는 결정 격자 내의 분자 또는 이온의 상이한 배열 또는 입체형태의 결과로서 상이한 물리적 특성, 예컨대 예를 들어 용융 온도, 용융열, 용해도, 용해 속도, 및/또는 진동 스펙트럼을 가질 수 있다. 다형체에 의해 나타나는 물리적 특성에서의 차이는 제약 파라미터, 예컨대 저장 안정성, 압축성 및 밀도 (제제화 및 제품 제조에서 중요함), 및 용해 속도 (생체이용률에서 중요한 인자)에 영향을 미칠 수 있다. 안정성에서의 차이는 화학적 반응성에서의 변화 (예를 들어, 투여 형태가 하나의 다형체로 구성된 경우 또 다른 다형체로 구성된 경우보다 더 신속하게 변색되도록 하는 차등 산화) 또는 기계적 변화 (예를 들어, 동역학적으로 선호되는 다형체가 열역학적으로 보다 안정한 다형체로 전환됨에 따라 저장 시 정제가 부서짐) 또는 둘 다 (예를 들어, 하나의 다형체의 정제는 높은 습도에서 더욱 파괴되기 쉬움)로부터 초래될 수 있다. 용해도/용해 차이의 결과로서, 극단적인 경우에, 일부 다형성 전이는 효력의 결여, 또는 다른 극단적인 경우에는 독성을 발생시킬 수 있다. 또한, 결정의 물리적 특성은 가공에서 중요할 수 있고; 예를 들어, 하나의 다형체는 용매화물을 형성할 가능성이 더 클 수 있거나, 또는 불순물 없이 여과 및 세척하기 어려울 수 있다 (예를 들어, 입자 형상 및 크기 분포가 다형체 사이에서 상이할 수 있음).
용어 "무정형" 및 "무정형 형태"는 X선 회절에 의해 결정된 바와 같이 실질적으로 결정질이 아닌 물질, 성분, 또는 생성물을 기재하는 것으로 본원에 사용된다. 특정 실시양태에서, 물질의 무정형 형태는 결정 형태가 실질적으로 없을 수 있다. 다른 실시양태에서, 물질의 무정형 형태는 중량 기준으로 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 미만의 1개 이상의 결정 형태를 함유할 수 있다. 다른 실시양태에서, 물질의 무정형 형태는 추가의 구성요소 또는 성분 (예를 들어, 무정형 형태를 추가로 안정화하는 역할을 할 수 있는 첨가제, 중합체, 또는 부형제)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 무정형 형태는 고체 용액일 수 있다. 물질의 무정형 형태는 다수의 방법에 의해 수득될 수 있다. 이러한 방법은 가열, 용융 냉각, 급속 용융 냉각, 용매 증발, 급속 용매 증발, 탈용매화, 승화, 분쇄, 볼-밀링, 극저온-분쇄, 분무 건조, 및 동결 건조를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "고체 분산물"은 적어도 2종의 구성성분을 포함하는 고체 상태를 지칭하며, 여기서 하나의 구성성분은 다른 구성성분 또는 구성성분들 전반에 걸쳐 유의하게 고르게 균질하게 분산된다. 이는 고체 또는 유리질 용액을 포함하며, 즉 구성성분의 분산물은 조성물이 속성상 화학적으로 및 물리적으로 균질하도록 하는 방식으로 존재한다. 한 실시양태에서, 제1 구성성분은 활성 제약 성분 (API), 예컨대 화학식 (I)의 화합물이고, 제2 구성성분은 중합체를 포함하는 매트릭스이며, 여기서 API는 매트릭스 (중합체) 내에 유의하게 균일하게 분산된다. API는 무정형 상태로 또는 미세 결정질 분산 형태로 존재할 수 있다. 또한, API는 무정형 및 결정질 형태의 혼합물로서 이용가능할 수 있다. 고체 분산물은 2종 초과의 구성성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 2종 이상의 API가 매트릭스에 분산될 수 있고, 매트릭스는 2종 이상의 중합체를 포함할 수 있다. 제한 없이, 고체 분산물은 물리적으로 공융 혼합물, 고체 용액, 유리 용액 또는 현탁액, 유리질 또는 결정질 담체 중의 무정형 침전물, 복합체, 복합체 형성물 또는 상이한 시스템의 조합으로서 분류될 수 있다. 또한, 고체 분산물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 기술을 사용하여, 예컨대 용매 중에 API 및 중합체를 공동-용해시킨 다음, 분무-건조, 분무-응결, 증발, 경화 또는 마이크로웨이빙, 블렌딩 및 직접 압축, 승온이지만 비-용융 온도에서의 기계적 혼합, 습식 과립화, 압출-구형화, 용융 융합, 고온 용융 압출 등에 의해 제조될 수 있다. "고체 매트릭스"는 고체인 매트릭스를 지칭한다.
용어 "중합체"는 공유 화학 결합에 의해 연결된 반복 구조 단위 (단량체)를 포함하는 화합물을 지칭한다. 중합체는 추가로 유도체화, 가교, 그라프팅 또는 말단-캡핑될 수 있다. 중합체의 비제한적 예는 공중합체, 삼원공중합체, 4급 중합체, 및 동족체를 포함한다. 용어 "공중합체"는 2종 이상의 상이한 유형의 반복 구조 단위 (단량체)로 본질적으로 이루어진 중합체를 지칭한다.
용어 "약" 및 "대략"은, 양과 관련하여 사용되는 경우에, 명시된 양의 30% 이내, 예컨대 20% 이내, 15% 이내, 10% 이내, 또는 5% 이내인 양을 지칭한다.
본원에 기재된 화합물은 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인위적으로 풍부화될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 모든 동위원소 변형은, 방사성이든 아니든, 본 개시내용의 범주 내에 포괄된다. 예를 들어, 수소는 1H (경수소), 2H (중수소), 및 3H (삼중수소)로 표시되는 3가지 자연 발생 동위원소를 갖는다. 경수소는 사실상 수소의 가장 풍부한 동위원소이다. 중수소의 풍부화는 특정의 치료 이점, 예컨대 증가된 생체내 반감기 및/또는 노출을 제공할 수 있거나, 또는 약물 제거 및 대사의 생체내 경로를 조사하는데 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 동위원소-풍부화된 화합물은 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. "입체이성질체"는 원자가 공간에 배열되는 방식만이 상이한 이성질체이다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(±)"는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다. "부분입체이성질체" 또는 "부분입체이성질체들"은 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 알려지지 않은 분해된 화합물은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있으며, 그의 비대칭 중심은 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있다. 본 발명의 화학 물질, 제약 조성물 및 방법은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태, 부분입체이성질체의 혼합물 및 중간체 혼합물을 포함한 모든 이러한 가능한 입체이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상의 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물의 광학 활성은 키랄 크로마토그래피 및 편광측정법을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 방법을 통해 분석될 수 있고, 하나의 입체이성질체의 다른 이성질체 대비 우세도가 결정될 수 있다.
본원에 기재된 화학 물질 및 중간체의 단리 및 정제는, 원하는 경우에, 임의의 적합한 분리 또는 정제 절차, 예컨대 예를 들어 여과, 추출, 결정화, 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 또는 후층 크로마토그래피, 또는 이들 절차의 조합에 의해 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 절차의 구체적 예시는 하기 본원의 실시예를 참조할 수 있다. 그러나, 다른 동등한 분리 또는 단리 절차가 또한 사용될 수 있다.
용어 "염" 또는 "제약상 허용되는 염"은 관련 기술분야에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유도된 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유래될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망가니즈, 알루미늄 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어, 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 구체적으로 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염기 부가염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘, 및 마그네슘 염으로부터 선택된다.
용어 "제약상 허용되는 부형제"는, 비제한적으로, 미국 식품 의약품국에 의해 인간 또는 가축에서의 사용에 대해 허용되는 것으로 승인된 임의의 아주반트, 담체, 부형제, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료, 착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제를 포함한다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 하기 정의된 바와 같은 질환 치료를 포함하나 이에 제한되지는 않는 의도된 적용에 영향을 미치기에 충분한 본원에 기재된 화합물의 양을 지칭한다. 치료 유효량은 의도된 치료 용도 (생체내), 또는 치료될 대상체 및 질환 상태, 예를 들어 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 수 있으며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 상기 용어는 또한 표적 세포에서 특정한 반응, 예를 들어 혈소판 부착 및/또는 세포 이동의 감소를 유도할 용량에 적용된다. 구체적 용량은 선택된 특정한 화합물, 이어질 투여 요법, 다른 화합물과 조합되어 투여되는지 여부, 투여 시기, 투여될 조직, 및 수행될 물리적 전달 시스템에 따라 달라질 것이다.
본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하는"은 치료 이익 및/또는 예방적 이익을 포함하나 이에 제한되지는 않는 질환, 장애 또는 의학적 상태와 관련하여 유익하거나 목적하는 결과를 수득하기 위한 접근법을 지칭한다. 치료 이익은 치료할 기저 장애의 근절 또는 호전을 의미한다. 또한, 치료 이익은, 대상체가 여전히 기저 장애를 앓을 수 있지만, 대상체에서 개선이 관찰되도록 하는 기저 장애와 연관된 생리학적 증상 중 1종 이상의 근절 또는 호전에 의해 달성된다. 특정 실시양태에서, 예방적 이익을 위해, 조성물은 특정한 질환이 발생할 위험이 있는 대상체에게, 또는 질환 진단이 이루어지지 않았을 수 있더라도 이러한 질환의 생리학적 증상 중 1종 이상이 보고된 대상체에게 투여된다.
본원에 사용된 용어 "치료 효과"는 상기 기재된 바와 같은 치료 이익 및/또는 예방적 이익을 포괄한다. 예방적 효과는 질환 또는 상태의 출현의 지연 또는 제거, 질환 또는 상태의 증상 발병의 지연 또는 제거, 질환 또는 상태의 진행의 저속화, 중지 또는 역전, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "공-투여", "와 조합되어 투여되는" 및 그의 문법적 등가물은 작용제 및/또는 그의 대사물 둘 다가 동시에 대상체 내에 존재하도록 인간을 포함한 동물에게 2종 이상의 작용제를 투여하는 것을 포괄한다. 공-투여는 개별 조성물로의 동시 투여, 개별 조성물로의 상이한 시간에서의 투여, 또는 작용제 둘 다가 존재하는 조성물로의 투여를 포함한다.
용어 "길항제" 및 "억제제"는 상호교환가능하게 사용되고, 이들은 표적 단백질 또는 효소 (예를 들어, HIF-2α)의 생물학적 기능 (예를 들어, 활성, 발현, 결합, 단백질-단백질 상호작용)을 억제하는 능력을 갖는 화합물을 지칭한다. 따라서, 용어 "길항제" 및 "억제제"는 표적 단백질의 생물학적 역할과 관련하여 정의된다. 바람직한 길항제는 본원에서 표적과 특이적으로 상호작용하지만 (예를 들어, 그에 결합하지만), 표적 단백질이 한 구성원인 신호 전달 경로의 다른 구성원과 상호작용함으로써 표적 단백질의 생물학적 활성을 억제하는 화합물이 또한 이러한 정의 내에 구체적으로 포함된다. 길항제에 의해 억제되는 바람직한 생물학적 활성은 염증과 연관된다.
본원에 사용된 용어 "효능제"는 표적 단백질의 활성 또는 발현을 억제함으로써 표적 단백질의 생물학적 기능을 개시하거나 증진시키는 능력을 갖는 화합물을 지칭한다. 따라서, 용어 "효능제"는 표적 폴리펩티드의 생물학적 역할과 관련하여 정의된다. 바람직한 효능제는 본원에서 표적과 특이적으로 상호작용하지만 (예를 들어, 그에 결합하지만), 표적 폴리펩티드가 한 구성원인 신호 전달 경로의 다른 구성원과 상호작용함으로써 표적 폴리펩티드의 생물학적 활성을 개시하거나 증진시키는 화합물이 또한 이러한 정의 내에 구체적으로 포함된다.
"신호 전달"은 자극 또는 억제 신호가 세포 내로 및 세포 내에서 전달되어 세포내 반응을 도출하는 과정이다. 신호 전달 경로의 조정제는 동일한 특정 신호 전달 경로에 맵핑된 1종 이상의 세포 단백질의 활성을 조정하는 화합물을 지칭한다. 조정제는 신호전달 분자의 활성을 증대시키거나 (효능제) 또는 억제할 수 있다 (길항제).
본원에 사용된 용어 "이종이량체화"는 HIF-2α의 HIF-1β (ARNT)에 대한 비-공유 결합에 의해 형성된 복합체를 지칭한다. HIF-2α의 HIF-1β (ARNT)와의 이종이량체화는 HIF-2α DNA 결합 및 전사 활성에 필요하고, 이는 HLH 및 PAS-B 도메인에 의해 매개된다. HIF-2α의 HIF-1β (ARNT)와의 이종이량체화 후의 전사 활성은 혈관신생 인자, 글루코스 수송체 및 당분해 효소, 줄기-세포 인자, 생존 인자, 및 침습 인자를 비롯한 표적 유전자의 5가지 군에 영향을 미칠 수 있다.
용어 "HIF-2α"는 C-말단 조절 영역에 더하여, 3개의 보존된 구조화 도메인: 염기성 헬릭스-루프-헬릭스 (bHLH), 및 PAS-A 및 PAS-B로 지정된 2개의 Per-ARNT-Sim (PAS) 도메인을 함유하는 단량체 단백질을 지칭한다. "HIF-2α"는 또한 대안적으로 과학 문헌에서 여러 다른 명칭으로 공지되어 있고, 가장 통상적으로는 EPAS1 유전자에 의해 코딩된 내피 PAS 도메인-함유 단백질 1 (EPAS-1)로 공지되어 있다. 대체 명칭은 염기성-헬릭스-루프-헬릭스-PAS 단백질 (MOP2)을 포함한다. 전사 인자의 bHLH/PAS 패밀리의 구성원으로서, "HIF-2α"는 비-공유 상호작용을 통해 ARNT (HIF-1β로도 공지됨) 단백질에 결합함으로써 활성 이종이량체 전사 인자 복합체를 형성한다.
용어 "HIF-2α PAS-B 도메인 공동"은 HIF-2α의 PAS-B 도메인 내의 내부 공동을 지칭한다. PAS-B 도메인의 결정 구조는 그의 코어에 대형 (대략 290 Å) 공동을 함유할 수 있다. 그러나, 용액 구조에서 아미노산 측쇄는 동적이다. 예를 들어, 그러한 측쇄는 코어 내에 보다 깊게 관입하는 경향이 있을 수 있고, 공동을 1 또는 2개의 보다 작은 공동으로 수축시킬 수 있거나 또는 심지어 공동을 확장시킬 수 있다. 공동은 HIF-2α PAS-B 도메인의 PHE-244, SER-246, HIS-248, MET -252, PHE-254, ALA-277, PHE-280, TYR-281, MET-289, SER-292, HIS-293, LEU-296, VAL- 302, VAL-303, SER-304, TYR-307, MET-309, LEU-319, THR-321, GLN-322, GLY-323, ILE-337, CYS-339, 및 ASN-341을 포함하는 아미노산 잔기에 의해 둘러싸인다. 넘버링 시스템은 RCSB 단백질 데이터 뱅크에서 PDB 코드 3H7W로 보고된 공지된 구조로부터의 것이다. PDB의 다른 넘버링 시스템이 공동을 둘러싸는 상기 표현된 동일한 아미노산을 규정할 수 있다.
용어 "세포 증식"은 분열의 결과로서 세포 수가 변화되는 현상을 지칭한다. 이 용어는 또한 증식성 신호와 일치하게 세포 형태가 변화된 (예를 들어, 크기가 증가된) 세포 성장을 포괄한다.
용어 "선택적 억제" 또는 "선택적으로 억제하다"는 표적과의 직접 또는 간접 상호작용을 통해 오프-타겟 신호전달 활성과 비교하여 표적 신호전달 활성을 우선적으로 감소시키는 생물학적 활성제의 능력을 지칭한다.
"대상체"는 동물, 예컨대 포유동물, 예를 들어 인간을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간 치료 및 수의학적 적용 둘 다에 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이고, 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. "포유동물"은 인간, 및 실험 동물 및 가정용 애완동물 (예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼)과 같은 둘 다의 가축, 및 비-가축, 예컨대 야생동물 등을 포함한다.
용어 "생체내"는 대상체의 신체에서 일어나는 사건을 지칭한다.
용어 "시험관내"는 대상체의 신체 외부에서 일어나는 사건을 지칭한다. 예를 들어, 시험관내 검정은 대상체 외부에서 실행되는 임의의 검정을 포괄한다. 시험관내 검정은 살아있거나 죽은 세포가 사용되는 세포-기반 검정을 포괄한다. 시험관내 검정은 또한 무손상 세포가 사용되지 않는 무세포 검정을 포괄한다.
개시내용은 또한 개시된 화합물의 생체내 대사 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다. 이러한 생성물은, 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터, 주로 효소적 과정으로 인해 생성될 수 있다. 따라서, 개시내용은 본 개시내용의 화합물을 그의 대사 생성물을 생성하기에 충분한 기간 동안 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 전형적으로 개시내용의 방사성표지된 화합물을 검출가능한 용량으로 동물, 예컨대 래트, 마우스, 기니 피그, 원숭이, 또는 인간에게 투여하고, 대사가 일어나기에 충분한 시간을 허용하고, 그의 전환 생성물을 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 단리함으로써 확인된다.
용어 "오파드라이 II"는 하기 표에 요약된 사양을 갖는 컬러콘(Colorcon)에 의해 제조된 수성 필름 코팅을 지칭한다:
Figure pct00006
본원에 사용된 화학 명명 프로토콜 및 구조 다이어그램은 켐드로우 프로페셔널(ChemDraw Professional) 15.1 또는 오픈아이 사이언티픽 소프트웨어(OpenEye Scientific Software)의 mol2nam 어플리케이션을 사용하는 I.U.P.A.C. 명명 시스템의 변형된 형태이다. 본원에 사용된 복잡한 화학 명칭의 경우, 치환기는 전형적으로 이것이 부착된 기 앞에 명명된다. 예를 들어, 시클로프로필에틸은 시클로프로필 치환기를 갖는 에틸 백본을 포함한다. 하기 기재된 것을 제외하고, 원자가를 완성하기에 충분한 수소 원자에 결합된 것으로 가정되는 일부 탄소 원자 상의 모든 결합을 제외하고, 모든 결합은 본원의 화학 구조 다이어그램에서 확인된다.
고체 분산물
특정 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00007
또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 분산물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 고체 분산물은 제약상 허용되는 중합체를 추가로 포함한다. 화학식 (I)의 화합물은 중합체를 포함하는 고체 매트릭스 중에 분산될 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체는 소수성 영역 및 친수성 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중합체는 수용성 중합체이다.
대상 고체 분산물에 사용하기에 적합한 중합체는 셀룰로스 에스테르; 셀룰로스 에테르; 폴리알킬렌 옥시드; 폴리아크릴레이트; 폴리메타크릴레이트; N-비닐 락탐, 폴리아크릴아미드, 비닐 아세테이트 중합체의 단독중합체 및 공중합체; 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 카프로락탐 및 폴리비닐 아세테이트의 그라프트 공중합체; 올리고사카라이드; 폴리사카라이드; 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 중합체는 셀룰로스 에테르 중합체이다. 예를 들어, 중합체는 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, (히드록시알킬)셀룰로스 (예를 들어, 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC) 또는 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC)), 또는 (히드록시알킬)알킬-셀룰로스 (예를 들어, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC 또는 히프로멜로스))로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체는 메틸 셀룰로스이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 에틸 셀룰로스이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 HEC이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 HPC이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 HPMC이다.
일부 실시양태에서, 중합체는 셀룰로스 에스테르 중합체이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 셀룰로스 프탈레이트 (예를 들어, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 히프로멜로스 프탈레이트 (HPMCP)) 또는 셀룰로스 숙시네이트 (예를 들어, 히프로멜로스 숙시네이트 (HPMCS) 또는 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS))이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 HPMCP이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 HPMCAS이다.
본원에 기재된 셀룰로스 중합체는 특정한 등급에 의해 추가로 정의될 수 있다. 예를 들어, HPMC 중합체는 HPMC E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC K3, HPMC A4, 또는 HPMC A15로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, HPMCAS는 HPMCAS-L, HPMCAS-M, HPMCAS-H, HPMCAS-LF, HPMCAS-MF, HPMCAS-HF, HPMCAS-LG, HPMCAS-MG, 또는 HPMCAS-HG이다. 일부 실시양태에서, HPMCP는 HPMCP 50 또는 HPMCP 55이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 HPMCP이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 HPMCP 50이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 HPMCAS-L, HPMCAS-M, 또는 HPMCAS-H이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 HPMCAS-H이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 HPMCAS-HG이다.
일부 실시양태에서, 중합체는 폴리알킬렌 옥시드이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 고분자량 폴리알킬렌 옥시드이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 폴리에틸렌 옥시드 (PEG 또는 PEO) 또는 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 공중합체 (폴록사머)이다. 적합한 PEG는, 비제한적으로, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, PEG 20000 및 그의 혼합물을 포함한다. 적합한 폴록사머는, 비제한적으로, 폴록사머 124, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338, 폴록사머 407 및 그의 혼합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 중합체는 폴리(에틸렌 글리콜) 메틸이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 6000 (PEG 6000)이다.
일부 실시양태에서, 중합체는 폴리아크릴레이트 또는 폴리메타크릴레이트이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 부틸 메타크릴레이트/2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(히드록시알킬 아크릴레이트), 또는 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트)이다. 적합한 폴리아크릴레이트 또는 폴리메타크릴레이트는, 비제한적으로, 유드라짓 RS 100, 유드라짓 L 100, 유드라짓 L 100-55, 및 유드라짓 S 100으로서 롬 게엠베하(Rohm GmbH)의 상표명 유드라짓™ 하에 판매되는 것, 그와 등가인 다른 제조업체의 제품, 및 그의 혼합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 중합체는 유드라짓 RS 100이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 유드라짓 S 100이다.
일부 실시양태에서, 중합체는 N-비닐 락탐의 단독중합체 또는 공중합체이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 N-비닐 피롤리돈의 단독중합체 또는 공중합체이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 폴리비닐피롤리돈 (PVP 또는 포비돈)의 단독중합체 또는 공중합체 (예를 들어, N-비닐 피롤리돈 및 비닐 아세테이트 (코포비돈) 또는 N-비닐 피롤리돈 및 비닐 프로피오네이트의 단량체를 포함하는 것)이다. 적합한 포비돈은, 비제한적으로, 약 12, 약 15, 약 17, 약 25, 약 30 또는 약 90의 K-값 (포비돈의 수용액의 점도의 척도)을 갖는 것, 및 그의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중합체는 폴리비닐피롤리돈 K30이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 폴리(1-비닐피롤리돈-코-비닐 아세테이트)이다.
일부 실시양태에서, 중합체는 폴리아크릴아미드이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 비닐 아세테이트 중합체 (예를 들어, 비닐 아세테이트 및 크로톤산, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알콜, 또는 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트의 공중합체)이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 카프로락탐 및 폴리비닐 아세테이트의 그라프트 공중합체 (예를 들어, 바스프(BASF)의 솔루플러스™ 또는 등가 제품)이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 올리고- 또는 폴리사카라이드 (예를 들어, 카라기난, 갈락토만난, 또는 크산탄 검)이다.
일부 실시양태에서, 중합체는 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 히프로멜로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스, 히프로멜로스 프탈레이트 (HPMCP), 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 폴리(에틸렌 글리콜) 메틸, 폴리-에틸렌 글리콜 비닐 아세테이트 비닐카프로락탐 (예를 들어, 솔루플러스), 폴리에틸렌 글리콜 6000 (PEG 6000), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐피롤리돈 비닐 아세테이트 (PVP-VA), 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.1 (유드라짓 RS 100), 메타크릴산 공중합체 유형 B (유드라짓 S 100), 수레테릭, 플루로닉 F-68 및 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트 (트윈 80)로부터 선택된다. 바람직하게는, 중합체는 HPMCAS, CAP 및 솔루플러스, 예컨대 HPMCAS로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 중합체는 HPMCAS 등급 L (HPMCAS-L), HPMCAS 등급 M (HPMCAS-M) 및 HPMCAS 등급 H (HPMCAS-H)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 중합체는 HPMCAS-H이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 고체 분산물의 1 중량% 내지 50 중량%, 예컨대 고체 분산물의 1 중량% 내지 45 중량%, 1 중량% 내지 40 중량%, 1 중량% 내지 35 중량%, 1 중량% 내지 30 중량%, 5 중량% 내지 50 중량%, 5 중량% 내지 45 중량%, 5 중량% 내지 40 중량%, 5 중량% 내지 35 중량%, 5 중량% 내지 30 중량%, 10 중량% 내지 50 중량%, 10 중량% 내지 45 중량%, 10 중량% 내지 40 중량%, 10 중량% 내지 35 중량%, 10 중량% 내지 30 중량%, 15 중량% 내지 50 중량%, 15 중량% 내지 45 중량%, 15 중량% 내지 40 중량%, 15 중량% 내지 35 중량%, 15 중량% 내지 30 중량%, 20 중량% 내지 50 중량%, 20 중량% 내지 45 중량%, 20 중량% 내지 40 중량%, 20 중량% 내지 35 중량%, 20 중량% 내지 30 중량%, 22.5 중량% 내지 50 중량%, 22.5 중량% 내지 45 중량%, 22.5 중량% 내지 40 중량%, 22.5 중량% 내지 35 중량%, 22.5 중량% 내지 30 중량%, 22.5 중량% 내지 27.5 중량%, 25 중량% 내지 50 중량%, 25 중량% 내지 45 중량%, 25 중량% 내지 40 중량%, 25 중량% 내지 35 중량%, 25 중량% 내지 30 중량%, 또는 25 중량% 내지 27.5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 고체 분산물의 적어도 1 중량%, 예컨대 고체 분산물의 적어도 2 중량%, 적어도 3 중량%, 적어도 4 중량%, 적어도 5 중량%, 적어도 7.5 중량%, 적어도 10 중량%, 적어도 12.5 중량%, 적어도 15 중량%, 적어도 17.5 중량%, 적어도 20 중량%, 적어도 22.5 중량%, 적어도 25 중량%, 적어도 27.5 중량%, 적어도 30 중량%, 적어도 32.5 중량%, 적어도 35 중량%, 적어도 37.5 중량%, 적어도 40 중량%, 적어도 42.5 중량%, 적어도 45 중량%, 적어도 47.5 중량%, 또는 적어도 50 중량%의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 고체 분산물의 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 7.5 중량%, 약 10 중량%, 약 12.5 중량%, 약 15 중량%, 약 17.5 중량%, 약 20 중량%, 약 22.5 중량%, 약 25 중량%, 약 27.5 중량%, 약 30 중량%, 약 35 중량%, 약 40 중량%, 약 45 중량%, 또는 약 50 중량%의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 고체 분산물의 1 중량% 내지 50 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 고체 분산물의 15 중량% 내지 35 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 고체 분산물의 적어도 22.5 중량% 내지 27.5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 고체 분산물의 약 25 중량%의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 중합체는 고체 분산물의 50 중량% 내지 99 중량%, 예컨대 고체 분산물의 55 중량% 내지 99 중량%, 60 중량% 내지 99 중량%, 65 중량% 내지 99 중량%, 70 중량% 내지 99 중량%, 50 중량% 내지 95 중량%, 55 중량% 내지 95 중량%, 60 중량% 내지 95 중량%, 65 중량% 내지 95 중량%, 70 중량% 내지 95 중량%, 50 중량% 내지 90 중량%, 55 중량% 내지 90 중량%, 60 중량% 내지 90 중량%, 65 중량% 내지 90 중량%, 70 중량% 내지 90 중량%, 50 중량% 내지 85 중량%, 55 중량% 내지 85 중량%, 60 중량% 내지 85 중량%, 65 중량% 내지 85 중량%, 70 중량% 내지 85 중량%, 50 중량% 내지 80 중량%, 55 중량% 내지 80 중량%, 60 중량% 내지 80 중량%, 65 중량% 내지 80 중량%, 70 중량% 내지 80 중량%, 50 중량% 내지 77.5 중량%, 52.5 중량% 내지 77.5 중량%, 55 중량% 내지 77.5 중량%, 57.5 중량% 내지 77.5 중량%, 62.5 중량% 내지 77.5 중량%, 65 중량% 내지 77.5 중량%, 67.5 중량% 내지 77.5 중량%, 70 중량% 내지 77.5 중량%, 72.5 중량% 내지 77.5 중량%, 50 중량% 내지 75 중량%, 52.5 중량% 내지 75 중량%, 55 중량% 내지 75 중량%, 57.5 중량% 내지 75 중량%, 60 중량% 내지 75 중량%, 62.5 중량% 내지 75 중량%, 65 중량% 내지 75 중량%, 67.5 중량% 내지 75 중량%, 70 중량% 내지 75 중량%, 또는 72.5 중량% 내지 75 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 중합체는 고체 분산물의 적어도 50 중량%, 예컨대 고체 분산물의 적어도 55 중량%, 적어도 57.5 중량%, 적어도 60 중량%, 적어도 62.5 중량%, 적어도 65 중량%, 적어도 67.5 중량%, 적어도 70.5 중량%, 적어도 72.5 중량%, 또는 적어도 75 중량%의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 중합체는 고체 분산물의 약 60 중량%, 약 62.5 중량%, 약 65 중량%, 약 67.5 중량%, 약 70 중량%, 약 72.5 중량%, 약 75 중량%, 약 77.5 중량%, 약 80 중량%, 약 82.5 중량%, 약 85 중량%, 약 87.5 중량%, 또는 약 90 중량%의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 중합체는 고체 분산물의 50 중량% 내지 99 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 중합체는 고체 분산물의 65 중량% 내지 85 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 중합체는 고체 분산물의 적어도 72.5 중량% 내지 77.5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 중합체는 고체 분산물의 약 75 중량%의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 대 중합체의 중량비는 1:99 내지 1:1, 예컨대 5:95 내지 1:1, 10:90 내지 1:1, 15:85 내지 1:1, 20:80 내지 1:1, 25:75 내지 1:1, 1:99 내지 35:65, 5:95 내지 35:65, 10:90 내지 35:65, 15:85 내지 35:65, 20:80 내지 35:65, 25:75 내지 35:65, 1:99 내지 27.5:72.5, 5:95 내지 27.5:72.5, 10:90 내지 27.5:72.5, 15:85 내지 27.5:72.5, 20:80 내지 27.5:72.5, 또는 22.5:77.5 내지 27.5:72.5이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 대 중합체의 중량비는 1:99 내지 1:1이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 대 중합체의 중량비는 15:85 내지 35:65이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 대 중합체의 중량비는 22.5:77.5 내지 27.5:72.5이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 대 중합체의 중량비는 약 25:75이다.
본원에 개시된 고체 분산물은 X선 분말 회절 (XRPD), 시차 주사 열량측정 (DSC), 조정된 시차 주사 열량측정 (mDSC), 스캐닝 전자 현미경검사 (SEM), 칼 피셔 물 적정 (KF), 잔류 용매, 입자 크기, 벌크 밀도, 탭 밀도, 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 비키랄 HPLC를 특징으로 할 수 있다.
XRPD는 고체 분산물의 결정화도를 평가하는데, 예컨대 고체 분산물이 결정질, 반결정질 또는 무정형인지 확인하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 실질적으로 비-결정질이다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물의 약 20% 이하, 약 15% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 4% 이하, 약 3% 이하, 약 2% 이하, 또는 약 1% 이하가 X선 분말 회절에 의해 관찰된 바와 같이 결정질이다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 무정형이다. 무정형 고체 분산물의 XRPD 패턴은 전형적으로 넓은 배경 신호, 즉 결정질 물질에서 발견되는 별개의 피크가 결여된 패턴을 특징으로 한다. 바람직하게는, XRPD는 브루커 D2 페이저(Bruker D2 Phaser) X선 회절계를 사용하여 스캔 유형 커플링 θ/2θ에 의해 (여기서 전압은 30 kV로 설정되고 전류는 10mA로 설정됨), 제로-백그라운드 컵(Zero-Background Cup)에 의해 유지되는 15 rpm의 회전에서 수행되고, 슬릿 폭은 1.0 mm이고 나이프-에지 폭은 1.0 mm로 설정된다.
고체 분산물의 유리 전이 온도 (Tg) 및 용융 온도 (Tm)는 임의의 적합한 기술, 예컨대 mDSC를 사용하여 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 70 내지 110℃, 예컨대 75 내지 105℃, 80 내지 100℃, 80 내지 95℃, 82 내지 92℃, 또는 83 내지 89℃의 Tg를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 약 87℃, 예컨대 87.0 ± 2.0℃의 Tg를 나타낸다. 바람직하게는, mDSC 분석은 TA Q2000, RCS 90 기기 상에서 0 내지 250℃의 온도 범위에서 분당 1.5℃의 가열 속도로 수행되며, 여기서 스캐닝 모드는 주파수 60초 및 진폭 1℃로 조정된다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 60 내지 145℃, 예컨대 65 내지 140℃, 70 내지 135℃, 75 내지 130℃, 77.5 내지 120℃, 80 내지 110℃, 82.5 내지 100℃, 또는 85 내지 90℃의 Tg를 나타낸다.
SEM 영상화를 사용하여 고체 분산물의 형태를 시각적으로 특징화할 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 완전한 구체 및 붕괴된 구체를 포함한다. 구체의 표면은 평활할 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물의 SEM 영상에서 어떠한 결정질 물질도 검출되지 않는다. 바람직하게는, SEM은 폴라론(Polaron) 자동코팅기 E5200 Au/Pd 표적 스퍼터 코팅기가 존재하는 FEI 콴타(Quanta) 200 SEM을 사용하여, 전압 15 kV, 스팟 크기 3.0 mA, 필라멘트 전류 2.52 A, 및 방출 전류 96 μA로 수행된다.
KF를 사용하여 고체 분산물의 물 함량을 특징화할 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 2 중량% 미만의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 실온에서 3개월 저장 후에 2% 미만의 물을 포함한다. 본 개시내용의 고체 분산물은 흡습성일 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물의 습도, 예컨대 33%, 50% 또는 75% 습도에의 노출은 고체 분산물의 Tg를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물의 Tg는 24시간 동안 33% 상대 습도에 노출된 경우에 10% 이상 감소한다. 임의의 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 유리 전이 온도에 대한 습도의 영향은 습도가 33% 초과인 경우에 분자 이동성이 실온에서 가능하다는 것을 나타낼 수 있고, 이는 화학식 (I)의 화합물이 핵형성 및/또는 결정화되는 능력을 가능하게 할 수 있다. 바람직하게는, 본 개시내용의 고체 분산물은 50% 미만, 예컨대 33% 미만의 상대 습도 수준을 유지하는 조건 하에 저장된다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 건조제, 예컨대 SiO2와 함께 포장된다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 저수증기 투과 용기, 예컨대 마일라 또는 LDPE 백, 임의로 HDPE 드럼 내에 포장된다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 저수증기 투과 용기에서 건조제와 함께 포장 및 저장된다.
본 개시내용의 고체 분산물 중 잔류 용매 수준은 기체 크로마토그래피 헤드 스페이스 (GCHS) 분석을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 30m x 0.32 mm, 1.8 μm, JW 사이언티픽 DB-624 칼럼이 장착된 애질런트 6890A/7694 GC/HS 기기를 사용하여 하기 방법 파라미터를 사용하여 샘플을 분석할 수 있다: 샘플 온도, 105℃; 루프 온도, 110℃; 전달 라인 온도, 115℃; GC 사이클 시간, 45분; 바이알 평형 시간, 30분; 주입 루프 크기, 1 mL; 바이알 압력 시간, 20초; 운반 기체 압력, 7 psi; 및 바이알 압력, 15 psi. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 잔류 용매를 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 25000 ppm 미만의 아세톤을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 5000 ppm 미만의 아세톤을 포함한다.
레이저 광 산란은 입자 크기 분포를 결정하기 위해 분말, 예컨대 본원에 개시된 고체 분산물 상에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 3 mm 호퍼 높이를 갖는 말번 에어로(Malvern Aero) S 건조 입자 크기 분석기를 0.7 bar 압력에서 40%의 공급 속도로 사용하여 샘플을 분석할 수 있다. 바람직하게는, 샘플을 10초 동안 삼중으로 분석한다. 1.681의 굴절률 및 0.5 g/mL의 밀도가 비-구형 알고리즘 및 0.1 내지 15%의 샘플 차폐를 사용하는 분석에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 입자 크기 분포는 평균 d10, d50 및 d90 값을 사용하여 보고되며, 여기서 질량 기준 고체 분산물 중 입자의 10%는 d10 값 미만의 직경을 갖고, 질량 기준 고체 분산물 중 입자의 50%는 d50 값 미만의 직경을 갖고, 질량 기준 고체 분산물 중 입자의 90%는 d90 값 미만의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물의 입자 크기 분포는 16 μm 미만, 예컨대 15 μm 미만, 14 μm 미만, 12 μm 미만, 10 μm 미만, 8 μm 미만 또는 약 6 μm 미만의 d10을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물의 입자 크기 분포는 50 μm 미만, 예컨대 45 μm 미만, 40 μm 미만, 35 μm 미만, 30 μm 미만, 28 μm 미만, 25 μm 미만, 23 μm 미만 또는 약 18 μm 미만의 d50을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물의 입자 크기 분포는 100 μm 미만, 예컨대 90 μm 미만, 80 μm 미만, 70 μm 미만, 65 μm 미만, 55 μm 미만 또는 약 45 μm 미만의 d90을 특징으로 한다.
본 개시내용의 고체 분산물의 벌크 밀도는 고체 분산물의 샘플의 질량 및 부피를 측정함으로써 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 적어도 0.10 g/mL, 예컨대 적어도 0.15 g/mL, 적어도 0.20 g/mL, 적어도 0.25 g/mL, 또는 적어도 0.30 g/mL의 벌크 밀도를 특징으로 한다.
본 개시내용의 고체 분산물의 탭 밀도는 추가의 부피 변화가 거의 또는 전혀 관찰되지 않을 때까지 샘플을 기계적으로 탭핑한 후에 고체 분산물의 샘플의 질량 및 부피를 측정함으로써 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 적어도 0.20 g/mL, 예컨대 적어도 0.25 g/mL, 적어도 0.30 g/mL, 적어도 0.35 g/mL, 적어도 0.40 g/mL, 적어도 0.45 g/mL, 또는 적어도 0.50 g/mL의 탭 밀도를 특징으로 한다.
본 개시내용의 고체 분산물의 순도는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, 키네텍스, C18, 4.6 x 100 mm, 2.6 μm 칼럼이 장착된 애질런트 1220 기기 상에서 하기 방법 파라미터를 사용한다: 이동상 A, 물 중 0.1% 포름산; 이동상 B, 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 구배 95% A (0분), 60% A (6분), 5% A (12분), 95% A (15.1분), 나머지는 이동상 B로 구성됨; 유량, 0.8 mL/분; 칼럼 온도, 40℃; 샘플 온도, 실온; 주입 부피, 5 μL; 검출 파장, 240 nm; 및 실행 시간, 18.5분. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 5 중량% 미만의 불순물, 예컨대 2 중량% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 실온에서 3개월 저장 후에 2 중량% 미만의 불순물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 과잉률은 적어도 95%이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 과잉률은 적어도 99%이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 과잉률은 적어도 99.5%이다.
고체 분산물의 용해 성능은 비-싱크 용해 시험에서 낮은-pH 환경 (SGF)에의 노출 30분 후 생체관련 장 매질 (FaSSIF) 중 화학식 (I)의 화합물의 용해도를 측정함으로써 시험될 수 있다. SGF (Cmax GB) 및 SIF (Cmax FaSSIF) 중 화학식 (I)의 화합물의 최대 농도, 뿐만 아니라 위 전달 후 곡선하 면적 (AUC FaSSIF)이 용해 프로파일로부터 수득될 수 있다.
일부 실시양태에서, 고체 분산물의 Cmax GB는 적어도 100 μgA/mL, 예컨대 적어도 150, 적어도 200, 적어도 250, 적어도 300, 적어도 350, 적어도 400, 적어도 450, 적어도 500, 또는 적어도 550 μgA/mL이다. 바람직하게는, Cmax GB는 적어도 300 μgA/mL이다. 일부 실시양태에서, Cmax GB는 100 내지 600 μgA/mL, 예컨대 150 내지 600, 200 내지 550, 250 내지 500, 300 내지 450, 350 내지 450, 400 내지 450, 또는 375 내지 425 μgA/mL이다. 바람직하게는, Cmax GB는 375 내지 425 μgA/mL이다. 일부 실시양태에서, Cmax GB는 약 409 μgA/mL, 예컨대 410 ± 10 μgA/mL이다.
일부 실시양태에서, 고체 분산물의 Cmax FaSSIF는 적어도 50 μgA/mL, 예컨대 적어도 100, 적어도 150, 적어도 200, 적어도 250, 적어도 300, 적어도 350, 적어도 400, 적어도 450, 적어도 500, 적어도 550, 적어도 600, 적어도 650, 적어도 700, 적어도 750, 또는 적어도 800 μgA/mL이다. 바람직하게는, Cmax FaSSIF는 적어도 300 μgA/mL이다. 일부 실시양태에서, Cmax FaSSIF는 50 내지 900 μgA/mL, 예컨대 150 내지 800, 250 내지 700, 350 내지 600, 또는 350 내지 575 μgA/mL이다. 바람직하게는, Cmax FaSSIF는 350 내지 575 μgA/mL이다. 일부 실시양태에서, Cmax FaSSIF는 약 545 μgA/mL, 예컨대 545 ± 50 μgA/mL, 또는 약 435 μgA/mL, 예컨대 435 ± 50 μgA/mL이다.
일부 실시양태에서, 고체 분산물의 AUC FaSSIF는 적어도 10000 μgA/mL, 예컨대 적어도 20000, 적어도 30000, 적어도 40000, 적어도 50000, 적어도 60000, 적어도 70000, 적어도 80000, 적어도 90000, 또는 적어도 100000 μgA/mL이다. 바람직하게는, AUC FaSSIF는 적어도 40000 μgA/mL이다. 일부 실시양태에서, AUC FaSSIF는 10000 내지 200000 μgA/mL, 예컨대 10000 내지 175000, 15000 내지 150000, 20000 내지 125000, 또는 25000 내지 100000 μgA/mL이다. 일부 실시양태에서, AUC FaSSIF는 약 90000 μgA/mL, 예컨대 90000 ± 1000 μgA/mL이다. 일부 실시양태에서, AUC FaSSIF는 약 65000 μgA/mL, 예컨대 65000 ± 1000 μgA/mL이다.
일부 실시양태에서, 고체 분산물의 AUC 증진은 적어도 3.0, 예컨대 적어도 5.0, 적어도 10.0, 적어도 15.0, 적어도 20.0, 적어도 25.0, 적어도 30.0, 적어도 35.0, 또는 적어도 40.0이며, 여기서 AUC 증진은 고체 분산물의 AUC FaSSIF 대 화학식 (I)의 화합물의 AUC FaSSIF의 비를 나타낸다. 바람직하게는, AUC 증진은 적어도 10이다. 일부 실시양태에서, AUC 증진은 3.0 내지 50.0, 예컨대 5.0 내지 45.0, 10.0 내지 40.0, 15.0 내지 40.0, 20.0 내지 40.0, 또는 25.0 내지 45.0이다. 일부 실시양태에서, AUC 증진은 약 35.0, 예컨대 35.0 ± 3.0이다. 일부 실시양태에서, AUC 증진은 약 25.0, 예컨대 25.0 ± 3.0이다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 고체 분산물의 총 중량 대비 중량 기준으로,
(a) 화학식 (I)의 화합물 22.5% 내지 27.5%:
Figure pct00008
; 및
(b) HPMCAS 72.5% 내지 77.5%
를 포함하는 무정형 고체 분산물을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 고체 분산물의 총 중량 대비 중량 기준으로,
(a) 화학식 (I)의 화합물 20% 내지 30%:
Figure pct00009
; 및
(b) 셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에테르로부터 선택된 중합체 70% 내지 80%
를 포함하는 무정형 고체 분산물을 제공하며, 여기서 고체 분산물은 80 내지 100℃의 유리 전이 온도 (Tg)를 나타내고, 여기서 고체 분산물은 2 중량% 미만의 물을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 고체 분산물의 총 중량 대비 중량 기준으로,
(a) 화학식 (I)의 화합물 1% 내지 50%:
Figure pct00010
; 및
(b) HPMCAS, CAP 및 솔루플러스로부터 선택된 중합체 50% 내지 99%
를 포함하는 무정형 고체 분산물을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 고체 분산물의 총 중량 대비 중량 기준으로,
(a) 화학식 (I)의 화합물 10% 내지 30%:
Figure pct00011
; 및
(b) HPMCAS 70% 내지 90%
를 포함하는 무정형 고체 분산물을 제공하며, 여기서 고체 분산물은 2 중량% 미만의 물을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 고체 분산물의 총 중량 대비 중량 기준으로,
(a) 화학식 (I)의 화합물 22.5% 내지 27.5%:
Figure pct00012
; 및
(b) HPMCAS-L, HPMCAS-M 및 HPMCAS-H로부터 선택된 중합체 72.5% 내지 77.5%
를 포함하는 무정형 고체 분산물을 제공하며, 여기서 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 과잉률은 적어도 95%이다.
일부 실시양태에서, HPMCAS를 포함하는 고체 매트릭스 중에 분산된 약 25 중량%의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 고체 분산물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 분말로서 제공된다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 과립으로서 제공된다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 필름으로서 제공된다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 25℃ 및 60% RH 또는 40℃ 및 75% RH에서 4주 동안 저장 후에 무정형으로 유지된다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 2-8℃, 25℃ 및 60% RH, 또는 40℃ 및 75% RH에서 3개월 동안 저장 후에 무정형으로 유지된다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 중간 정도로 흡습성이다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 화학식 (I)의 순수한 화합물과 비교하여 수성 매질 중에서 화학식 (I)의 화합물의 증가된 용해도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 수성 매질은 물, 인공 위액 (SGF), 인공 장액 (FaSSIF), 또는 물 중 5% 글리세린 용액이다.
임의의 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 본원에 제공된 특정 고체 분산물은 임상 및 치료 투여 형태에 사용하기에 적절한 물리적 특성, 예를 들어 안정성, 용해도 및/또는 용해 속도를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 특정 고체 분산물은 경구 투여를 위한 고체 제제에 사용하기에 적절하다.
결정질 형태
화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태는 적어도 제약 조성물의 제조에서 유용성을 갖는다.
한 실시양태는 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태를 제공하며:
Figure pct00013
본원에서 결정질 형태는 도 1의 XRPD 패턴을 나타낸다.
한 실시양태는 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태를 제공하며:
Figure pct00014
여기서 결정질 형태는 약 209℃의 Tm을 나타낸다.
한 실시양태는 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태를 제공하며:
Figure pct00015
여기서 결정질 형태는 약 80℃의 Tg를 나타낸다.
한 실시양태는 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태를 제공하며:
Figure pct00016
여기서 결정질 형태는 7.6, 15.0, 19.6, 22.9, 25.8, 또는 30.2로부터 선택된 적어도 1개의 2θ 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다.
한 실시양태는 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태를 제공하며:
Figure pct00017
여기서 결정질 형태는 7.6, 15.0, 19.6, 22.9, 25.8, 또는 30.2로부터 선택된 적어도 2개의 2θ 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다.
한 실시양태는 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태를 제공하며:
Figure pct00018
여기서 결정질 형태는 7.6, 15.0, 19.6, 22.9, 25.8, 또는 30.2로부터 선택된 적어도 3개의 2θ 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다.
한 실시양태는 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태를 제공하며:
Figure pct00019
여기서 결정질 형태는 7.6, 15.0, 19.6, 22.9, 25.8, 또는 30.2로부터 선택된 적어도 4개의 2θ 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다.
한 실시양태는 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태를 제공하며:
Figure pct00020
여기서 결정질 형태는 7.6, 15.0, 19.6, 22.9, 25.8, 또는 30.2로부터 선택된 적어도 5개의 2θ 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타낸다.
고체 분산물의 제조 방법
일부 측면에서, 본 개시내용은 (a) 용매 중 화학식 (I)의 화합물 및 중합체의 용액을 제공하는 단계; 및 (b) 용매를 제거하여 고체 분산물을 제공하는 단계를 포함하는, 본원에 개시된 고체 분산물을 제조하는 방법을 제공한다. 중합체는 본원에 기재된 임의의 적합한 중합체, 예컨대 HPMCAS로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 용매는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 테트라히드로푸란, 물 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤을 포함한다. 용매는 최대 5%의 물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 아세톤 및 최대 5%의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 95 내지 99 부피% 아세톤 및 1 내지 5 부피% 물이다. 일부 실시양태에서, 용매는 90 내지 99 부피% 아세톤 및 1 내지 10 부피% 물이다.
일부 실시양태에서, 용매는 동결 증발 또는 분무 건조에 의해 제거된다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 용융, 용매 증발, 분무 건조, 융합, 혼련, 공동-분쇄, 동결건조, 고온 용융 압출, 용융 응집, 또는 초임계 유체 기술에 의해 수득된다. 바람직하게는, 용매는 분무 건조에 의해 제거된다. 용매 제거는 트레이 건조기에서 고체 분산물을 건조시켜 분무 건조 후에 남아있는 잔류 용매를 제거하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 용액은 5 중량% 내지 20 중량% 고체, 예컨대 8 중량% 내지 14 중량% 고체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 용액은 약 8 중량% 고체, 예컨대 8 ± 2 중량% 고체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제공하는 단계 (a)는 화학식 (I)의 화합물을 용매 (예를 들어, 아세톤)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 화학식 (I)의 화합물이 완전히 용해될 때까지 또는 투명한 용액이 수득될 때까지 혼합하는 것을 포함한다. 제공하는 단계 (a)는 적합한 중합체 (예를 들어, HPMCAS-H)를 아세톤 중 화학식 (I)의 화합물의 용액에 첨가하고, 이어서 혼합하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제거하는 단계 (b)는 용매 중 화학식 (I)의 화합물 및 중합체의 용액을 분무 건조시키는 것을 포함한다. 분무 건조는 임의의 적합한 건조기, 예컨대 2-유체 노즐이 장착된 SPX 안히드로 마이크라스프레이(SPX Anhydro MicraSpray) MS-150 분무 건조 유닛에서 완료될 수 있다. 일부 실시양태에서, 분무는 폐쇄 루프 구성으로 완료된다. 분무 건조의 분무화 압력은 2.0 내지 3.5 bar, 예컨대 2.5 내지 2.8 bar일 수 있다. 일부 실시양태에서, 분무 속도는 5.0 내지 20.0 kg/hr, 예컨대 7.5 내지 12.5 kg/hr이다. 일부 실시양태에서, 유입구 온도는 예컨대 65 내지 85℃로 상승된다. 유출구 온도는 또한 예컨대 40 내지 45℃로 상승될 수 있다. 일부 실시양태에서, 건조 기체 유량은 150 내지 200 kg/hr이다. 분무 건조 유닛의 응축기 온도는 전형적으로 동결 미만, 예컨대 -30 내지 -10℃이다.
2차 건조는 분무 건조 후에 남아있는 잔류 용매를 제거하기 위해 임의로 사용된다. 2차 건조는 예컨대 데스패치 트레이 건조기에서의 트레이 건조를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 트레이 건조기의 트레이에 대략 1 인치의 깊이로 로딩된다. 건조기의 온도는 전형적으로, 예컨대 30에서 50℃까지 상승된다. 일부 실시양태에서, 2차 건조는 1 내지 24시간, 예컨대 6 내지 18시간, 8 내지 12시간, 또는 약 10시간의 지속기간을 갖는다.
2차 회수는 분무 건조 후 분무 노즐, 주 챔버 및 유출구로부터 잔류 고체 분산물을 회수하기 위해 임의로 사용된다. 일부 실시양태에서, 분무 노즐, 주 챔버, 및/또는 유출구로부터 잔류 고체 분산물이 수집되어 벌크 물질에 첨가될 수 있다. 분무 건조기의 분무 노즐, 주 챔버 및 유출구 중 1개 이상으로부터 수집된 잔류 고체 분산물을 벌크 물질에 첨가하는 것은 고체 분산물의 전체 수율을 적어도 10%, 예컨대 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 또는 적어도 40% 증가시킬 수 있다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 (a) 용매 중 화학식 (I)의 화합물 및 HPMCAS의 용액을 제공하는 단계이며, 여기서 용액은 6 중량% 내지 15 중량%의 총 고체를 포함하는 것인 단계; 및 (b) 용매를 제거하여 고체 분산물을 제공하는 단계를 포함하는, 본원에 개시된 고체 분산물을 제조하는 방법을 제공한다. 중합체는 본원에 기재된 임의의 적합한 중합체, 예컨대 HPMCAS로부터 선택될 수 있다.
제약 조성물
일부 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물의 경구 전달을 위한 제약 고체 투여 형태를 제공하며,
Figure pct00021
여기서 고체 투여 형태는 (a) 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 고체 분산물; 및 (b) 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
고체 투여 형태는 캡슐 또는 정제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 정제이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제는 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제는 활택제 및 코팅을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제는 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 활택제 및 코팅을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 고체 투여 형태의 15 중량% 내지 50 중량%의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 고체 분산물은 제약상 허용되는 중합체, 예컨대 HPMCAS를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중합체는 고체 투여 형태의 15 중량% 내지 35 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 고체 투여 형태의 1 중량% 내지 15 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 5 mg 내지 100 mg의 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 10 mg 또는 40 mg의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 결합제를 고체 투여 형태의 20 중량% 내지 50 중량%의 양으로 포함한다. 결합제는 미세결정질 셀룰로스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 충전제를 고체 투여 형태의 20 중량% 내지 40 중량%의 양으로 포함한다. 충전제는 만니톨일 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 과립내 충전제 및 과립외 충전제를 포함하며, 임의로 여기서 과립내 충전제는 고체 투여 형태의 12 중량% 내지 22 중량%의 양으로 존재하고, 과립외 충전제는 고체 투여 형태의 8 중량% 내지 18 중량%의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 붕해제를 고체 투여 형태의 1.0 중량% 내지 5.0 중량%의 양으로 포함한다. 고체 투여량은 과립내 붕해제 및 과립외 붕해제를 포함할 수 있으며, 임의로 여기서 과립내 붕해제는 고체 투여 형태의 0.9 중량% 내지 3.0 중량%의 양으로 존재하고, 과립외 붕해제는 고체 투여 형태의 0.1 중량% 내지 2.0 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다.
일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 윤활제를 고체 투여 형태의 0.25 중량% 내지 1.25 중량%의 양으로 포함한다. 고체 투여 형태는 과립내 윤활제 및 과립외 윤활제를 포함할 수 있으며, 임의로 여기서 과립내 윤활제는 고체 투여 형태의 0.15 중량% 내지 0.75 중량%의 양으로 존재하고, 과립외 윤활제는 고체 투여 형태의 0.10 중량% 내지 0.50 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다.
일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 활택제를 고체 투여 형태의 0.1 중량% 내지 1.25 중량%의 양으로 포함한다. 고체 투여 형태는 과립내 활택제 및 과립외 활택제를 포함할 수 있으며, 임의로 여기서 과립내 활택제는 고체 투여 형태의 0.05 중량% 내지 0.75 중량%의 양으로 존재하고, 과립외 활택제는 고체 투여 형태의 0.05 중량% 내지 0.50 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 과립외 활택제를 고체 투여 형태의 0.2 중량% 내지 0.5 중량%의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 활택제는 콜로이드성 이산화규소, 예컨대 Cab-O-Sil이다.
일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 코팅을 포함한다. 일부 실시양태에서, 코팅은 PVA-기반, 예컨대 오파드라이 II이다. 일부 실시양태에서, 코팅은 착색되고, 임의로 여기서 코팅은 청색이다. 고체 투여 형태는 코팅을 고체 투여 형태의 1 중량% 내지 5 중량%, 예컨대 약 3 중량%의 양으로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 고체 투여 형태의 경도는 5 내지 25 KP이다. 고체 투여 형태의 중량은 50 내지 750 mg, 예컨대 약 125 mg 또는 약 500 mg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 2 중량% 미만의 불순물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 3 중량% 미만의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 실온에서 6개월 저장 후에 3 중량% 미만의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 투여 형태는 1 내지 5분의 붕해 시간을 특징으로 한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물의 경구 전달을 위한 제약 고체 투여 형태를 제공하며,
Figure pct00022
여기서 고체 투여 형태는 (a) 화학식 (I)의 화합물 및 HPMCAS, CAP 및 솔루플러스로부터 선택된 중합체를 포함하는 고체 분산물; 및 (b) 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물의 경구 전달을 위한 제약 고체 투여 형태를 제공하며,
Figure pct00023
여기서 고체 투여 형태는 (a) 5 내지 100 mg의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 고체 분산물; 및 (b) 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물의 경구 전달을 위한 제약 고체 투여 형태를 제공하며,
Figure pct00024
여기서 고체 투여 형태는, 제약 조성물의 총 중량 대비 중량 기준으로:
(a) 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 고체 분산물 15% 내지 50%;
(b) 결합제 20% 내지 50%;
(c) 충전제 20% 내지 40%;
(d) 붕해제 1.0% 내지 5.0%; 및
(e) 윤활제 0.25% 내지 1.25%를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물의 경구 전달을 위한 제약 고체 투여 형태를 제공하며,
Figure pct00025
여기서 고체 투여 형태는, 제약 조성물의 총 중량 대비 중량 기준으로:
(a) 화학식 (I)의 화합물 및 HMPCAS를 포함하는 고체 분산물 15% 내지 50%;
(b) 미세결정질 셀룰로스 20% 내지 50%;
(c) 만니톨 20% 내지 40%;
(d) 크로스카르멜로스 소듐 1.0% 내지 5.0%; 및
(e) 스테아르산마그네슘 0.25% 내지 1.25%를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물의 경구 전달을 위한 제약 고체 투여 형태를 제공하며,
Figure pct00026
여기서 고체 투여 형태는, 제약 조성물의 총 중량 대비 중량 기준으로:
(a) 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 고체 분산물 15% 내지 50%;
(b) 결합제 20% 내지 50%;
(c) 충전제 20% 내지 40%;
(d) 붕해제 1.0% 내지 5.0%;
(e) 윤활제 0.25% 내지 1.25%;
(f) 활택제 0.1% 내지 1.25%; 및
(g) 코팅 1% 내지 5%를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물의 경구 전달을 위한 제약 고체 투여 형태를 제공하며,
Figure pct00027
여기서 고체 투여 형태는, 제약 조성물의 총 중량 대비 중량 기준으로:
(a) 화학식 (I)의 화합물 및 HMPCAS를 포함하는 고체 분산물 15% 내지 50%;
(b) 미세결정질 셀룰로스 20% 내지 50%;
(c) 만니톨 20% 내지 40%;
(d) 크로스카르멜로스 소듐 1.0% 내지 5.0%;
(e) 스테아르산마그네슘 0.25% 내지 1.25%;
(f) 콜로이드성 이산화규소 0.1% 내지 1.25%; 및
(g) 임의로, PVA-기반 코팅을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물의 경구 전달을 위한 제약 고체 투여 형태를 제공하며,
Figure pct00028
여기서 고체 투여 형태는 (a) 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 고체 분산물; 및 (b) 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 여기서 고체 투여 형태의 중량은 50 내지 750 mg이다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물의 경구 전달을 위한 제약 고체 투여 형태를 제공하며,
Figure pct00029
여기서 고체 투여 형태는 (a) 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 고체 분산물; (b) 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제; 및 (c) 2 중량% 미만의 불순물을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물의 경구 전달을 위한 제약 고체 투여 형태를 제공하며,
Figure pct00030
여기서 고체 투여 형태는 실온에서 6개월 저장 후에 (a) 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 고체 분산물; (b) 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제; 및 (c) 3 중량% 미만의 물을 포함한다.
본 개시내용의 화합물 또는 고체 분산물은 임의의 적합한 제약 제제로 제제화될 수 있다. 본 개시내용의 제약 조성물은 전형적으로 활성 성분 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물), 및 불활성 고체 희석제 및 충전제, 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 코팅, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매, 침투 증진제, 가용화제 및 아주반트를 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 및/또는 담체를 함유한다. 본 개시내용의 화합물 또는 고체 분산물은 임의의 적합한 제약 제제로 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 스테아르산마그네슘으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제는 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 스테아르산마그네슘, 및 Cab-O-Sil로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물, 및 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 스테아르산마그네슘으로부터 선택된 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물, 및 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 스테아르산마그네슘 및 콜로이드성 이산화규소로부터 선택된 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 및 스테아르산마그네슘을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물, 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 소듐, 스테아르산마그네슘, Cab-O-Sil, 및 PVA-기반 코팅을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제약 제제는 투여 경로에 따라 좌우될 수 있는 임의의 적합한 형태로 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 대상체에게 투여하기 위한 투여 형태로 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 경구, 정맥내, 동맥내, 에어로졸, 비경구, 협측, 국소, 경피, 직장, 근육내, 피하, 골내, 비강내, 폐내, 경점막, 흡입, 및/또는 복강내 투여를 위해 제제화된다. 일부 실시양태에서, 투여 형태는 경구 투여를 위해 제제화된다. 예를 들어, 제약 조성물은 환제, 정제, 캡슐, 흡입기, 액체 현탁액, 액체 에멀젼, 겔 또는 분말 형태로 제제화될 수 있다. 바람직하게는, 제약 조성물은 환제, 정제 또는 캡슐 형태로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 액체, 겔, 반액체, 반고체, 발포체, 또는 고체 형태의 단위 투여량으로 제제화될 수 있다.
투여되는 각각의 화합물의 양은 치료되는 포유동물, 장애 또는 상태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 배치 및 처방 의사의 판단에 좌우될 것이다. 그러나, 유효 투여량은 단일 또는 분할 용량으로 1일에 kg 체중당 약 0.001 내지 약 100 mg의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여량은 용량당 약 0.1 mg/kg 내지 약 1.0 mg/kg 체중의 범위이다. 일부 경우에, 상기 언급된 범위의 하한치 미만의 투여량 수준이 보다 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는 훨씬 더 많은 용량이, 예를 들어 이러한 보다 많은 용량을 하루에 걸친 투여를 위해 여러 작은 용량으로 분할함으로써, 임의의 유해 부작용을 유발하지 않으면서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 개시내용은 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위해 제제화된 화학식 (I)의 화합물의 양을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.1-1000 mg의 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 0.1-500 mg, 1-250 mg, 5-125 mg, 5-100 mg, 5-75 mg, 또는 5-50 mg의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 또는 100 mg 또는 약 그보다 더 많은 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 단일 용량 중에 1-100 mg의 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 5-50 mg의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 10 mg의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 40 mg의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료 기간의 과정에 걸쳐 투여되는 1일 양일 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 치료 유효량은, 본원에 기재된 치료 효과 중 어느 1종 이상을 충분히 제공할 수 있다. 예로서, 치료 유효량은 약 0.001-100 mg/kg 체중, 0.001-50 mg/kg 체중, 0.01-50 mg/kg 체중, 0.01-25 mg/kg 체중, 0.01-10 mg/kg 체중, 0.01-5 mg/kg 체중, 0.01-4 mg/kg 체중, 0.01-3 mg/kg 체중, 0.01-2 mg/kg 체중, 0.01-1 mg/kg 체중, 0.01-0.75 mg/kg 체중, 0.1-5 mg/kg 체중, 0.1-4 mg/kg 체중, 0.1-3 mg/kg 체중, 0.1-2 mg/kg 체중, 0.1-1 mg/kg 체중, 또는 0.1-0.75 mg/kg 체중 범위의 화학식 (I)의 화합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료량은 약 0.001 mg/kg 체중, 0.01 mg/kg 체중, 0.1 mg/kg 체중, 0.2 mg/kg 체중, 0.3 mg/kg 체중, 0.4 mg/kg 체중, 0.5 mg/kg 체중, 0.6 mg/kg 체중, 0.7 mg/kg 체중, 0.8 mg/kg 체중, 0.9 mg/kg 체중, 1 mg/kg 체중, 1.5 mg/kg 체중, 2 mg/kg 체중, 3 mg/kg 체중, 4 mg/kg 체중, 5 mg/kg 체중, 6 mg/kg 체중, 7 mg/kg 체중, 8 mg/kg 체중, 9 mg/kg 체중, 또는 10 mg/kg 체중 또는 약 그보다 더 많은 화학식 (I)의 화합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 유효량은 적어도 약 0.01 mg/kg 체중의 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 유효량은 약 0.01-10 mg/kg 체중의 양의 화학식 (I)의 화합물이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 1개 이상의 단위 용량으로 제공된다. 예를 들어, 조성물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 30, 60회, 또는 그 초과의 용량으로 투여될 수 있다. 이러한 양은 매일, 예를 들어 1일 1회, 2회, 또는 3회 또는 그 초과로 투여되는 개별 용량으로 투여될 수 있다. 그러나, 1일 기준으로 본원에 언급된 투여량은 각각 및 매일 1일 용량의 투여를 필요로 하는 것으로 해석되어서는 안된다. 예를 들어, 작용제 중 1종이 적합하게 느린-방출 형태로 제공되는 경우에, 2회 이상의 1일 투여량은 보다 낮은 빈도로, 예를 들어 2일마다 내지 1개월에 1회 또는 심지어 그 초과로 데포로서 투여될 수 있다. 가장 전형적으로 및 편리하게는 대상체에 대해, 화학식 (I) 억제제의 화합물은 1일 1회, 예를 들어 아침에, 저녁에 또는 낮 동안 투여될 수 있다.
단위 용량은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 조성물은 연장된 치료 기간 동안 투여될 수 있다. 예시적으로, 치료 기간은 적어도 약 1개월, 예를 들어 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월 또는 적어도 약 1년일 수 있다. 일부 경우에, 투여는 실질적으로 대상체의 나머지 삶 동안 계속될 수 있다.
경구 투여를 위한 제약 조성물: 일부 실시양태에서, 개시내용은 본 개시내용의 적어도 1종의 화합물 및 경구 투여에 적합한 제약 부형제를 함유하는 경구 투여를 위한 제약 조성물을 제공한다. 조성물은 고체, 액체, 겔, 반액체, 또는 반고체 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 고체 형태이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 제2 작용제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 (i) 화학식 (I)의 화합물; 및 (ii) 경구 투여에 적합한 제약 부형제를 함유하는 경구 투여를 위한 고체 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 (iii) 제3 작용제 또는 심지어 제4 작용제를 추가로 함유한다. 일부 실시양태에서, 각각의 화합물 또는 작용제는 치료 유효량으로 존재한다. 다른 실시양태에서, 1종 이상의 화합물 또는 작용제는 치료량 미만으로 존재하고, 화합물 또는 작용제는 상승작용적으로 작용하여 치료상 유효한 제약 조성물을 제공한다.
경구 투여에 적합한 개시내용의 제약 조성물은 개별 투여 형태, 예컨대 경질 또는 연질 캡슐, 카쉐, 트로키, 로젠지 또는 정제, 또는 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 분말로서 또는 과립으로 함유하는 액체 또는 에어로졸 분무제, 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼, 또는 분산성 분말 또는 과립, 또는 시럽 또는 엘릭시르로서 제공될 수 있다. 바람직하게는, 경구 투여를 위한 제약 조성물은 정제로서 제공된다. 이러한 투여 형태는 활성 성분(들)을 부형제와 회합시키는 단계를 전형적으로 포함하는 임의의 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분(들)을 액체 부형제 또는 미분된 고체 부형제 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 혼합한 다음, 필요한 경우에 생성물을 목적하는 형태로 성형함으로써 제조된다. 예를 들어, 정제는 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는, 임의로 부형제, 예컨대 비제한적으로 결합제, 충전제, 붕해제, 활택제, 및/또는 윤활제와 혼합된 자유-유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립의 활성 성분(들)을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩함으로써 제조될 수 있다.
본 개시내용은 활성 성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 포괄하며, 이는 물이 일부 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 물은 시간 경과에 따른 제제의 보관-수명 또는 안정성과 같은 특징을 결정하기 위해 장기간 저장을 시뮬레이션하는 수단으로서 첨가될 수 있다 (예를 들어, 5%). 개시내용의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 락토스를 함유하는 개시내용의 제약 조성물 및 투여 형태는 제조, 포장, 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습도와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우에 무수로 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 이들이 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장될 수 있다. 적합한 포장의 예는 저수증기 투과 용기, 기밀 호일, 플라스틱 등, 단위 투여 용기, 블리스터 팩, 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
활성 성분은 제약 배합 기술에 따라 제약 부형제와 친밀 혼합물로 조합될 수 있다. 부형제는 투여를 위해 목적하는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 조성물의 제조에서, 경구 액체 제제 (예컨대 현탁액, 용액, 및 엘릭시르) 또는 에어로졸의 경우에 임의의 적합한 제약 매질이 부형제, 예컨대 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제 등으로서 사용될 수 있거나; 또는 경구 고체 제제의 경우에, 락토스의 사용을 이용하지 않는 일부 실시양태에서, 부형제, 예컨대 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 활택제, 결합제 및 붕해제가 사용될 수 있다. 원하는 경우에, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다.
대상 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말화 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 예비-젤라틴화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 결합제는 미세결정질 셀룰로스이다. 일부 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로스는 미세결정질 셀룰로스 PH101, 미세결정질 셀룰로스 PH105, 미세결정질 셀룰로스 PH112, 미세결정질 셀룰로스 PH113, 미세결정질 셀룰로스 PH200, 미세결정질 셀룰로스 PH301, 및 미세결정질 셀룰로스 PH302로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 결합제는 미세결정질 셀룰로스 PH101 또는 미세결정질 셀룰로스 PH105이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 미세결정질 셀룰로스 PH101이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 미세결정질 셀룰로스 PH105이다. 일부 실시양태에서, 결합제는 적어도 0.5 mg, 적어도 1 mg, 적어도 5 mg, 적어도 10 mg, 적어도 20mg, 적어도 30 mg, 적어도 50 mg, 적어도 100 mg, 적어도 150 mg, 적어도 200 mg, 적어도 300mg, 또는 적어도 500 mg의 양으로 존재한다.
본원에 개시된 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 충전제의 예는 활석, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화 전분, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 충전제는 만니톨이다. 일부 실시양태에서, 만니톨은 만니톨 M100, 만니톨 M200, 및 만니톨 M300으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 충전제는 만니톨 M100이다. 일부 실시양태에서, 충전제는 적어도 0.5 mg, 적어도 1 mg, 적어도 5 mg, 적어도 10 mg, 적어도 20mg, 적어도 30 mg, 적어도 50 mg, 적어도 100 mg, 적어도 150 mg, 적어도 200 mg, 적어도 300mg, 또는 적어도 500 mg의 양으로 존재한다.
붕해제는 수성 환경에 노출 시 붕해되는 정제를 제공하기 위해 본 개시내용의 조성물에 사용될 수 있다. 너무 많은 붕해제는 병에서 붕해될 수 있는 정제를 생성할 수 있다. 너무 적으면 붕해가 일어나기에 불충분할 수 있고, 투여 형태로부터 활성 성분(들)의 방출 속도 및 정도를 변경시킬 수 있다. 활성 성분(들)의 방출을 불리하게 변경시키기에 너무 적지도 너무 많지도 않은 충분한 양의 붕해제를 사용하여 본원에 개시된 화합물의 투여 형태를 형성할 수 있다. 사용되는 붕해제의 양은 제제의 유형 및 투여 방식에 기초하여 달라질 수 있다. 약 0.5 내지 약 15 중량 퍼센트의 붕해제, 예컨대 약 1.0 내지 약 5.0 중량 퍼센트의 붕해제가 제약 조성물에 사용될 수 있다. 개시내용의 제약 조성물 및 투여 형태를 형성하는데 사용될 수 있는 붕해제는 한천-한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 스타치 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분, 예비-젤라틴화 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로스, 검 또는 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다.
개시내용의 제약 조성물 및 투여 형태를 형성하는데 사용될 수 있는 윤활제는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 술페이트, 활석, 수소화 식물성 오일 (예를 들어, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 및 대두 오일), 스테아르산아연, 에틸 올레에이트, 에틸라우레이트, 한천, 또는 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가의 윤활제는, 예를 들어, 실로이드 실리카 겔, 합성 실리카의 응고된 에어로졸, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 윤활제는 임의로 제약 조성물의 약 1 중량 퍼센트 미만의 양으로 첨가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 적어도 0.1 mg, 적어도 0.2 mg, 적어도 0.3 mg, 적어도 0.4 mg, 적어도 0.5 mg, 적어도 0.6 mg, 적어도 0.7 mg, 적어도 0.8 mg, 적어도 0.9 mg, 적어도 1 mg, 또는 적어도 5 mg의 양으로 존재한다.
개시내용의 제약 조성물 및 투여 형태를 형성하는데 사용될 수 있는 활택제는 콜로이드성 이산화규소, CAB-O-SIL® (매사추세츠주 보스톤 소재의 캐보트 캄파니(Cabot Co.)), 석면-무함유 활석, 스테아르산마그네슘, 전분 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 활택제는 적어도 0.1 mg, 적어도 0.2 mg, 적어도 0.3 mg, 적어도 0.4 mg, 적어도 0.5 mg, 적어도 0.6 mg, 적어도 0.7 mg, 적어도 0.8 mg, 적어도 0.9 mg, 적어도 1 mg, 적어도 1.1 mg, 적어도 1.2 mg, 적어도 1.3 mg, 적어도 1.4 mg, 적어도 1.5 mg, 적어도 2 mg, 적어도 3 mg, 적어도 4 mg, 또는 적어도 5 mg의 양으로 존재한다.
수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우에, 그 안의 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향미제, 색소 또는 염료, 및 원하는 경우에 유화제 및/또는 현탁화제와, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 그의 다양한 조합과 같은 희석제와 함께 조합될 수 있다.
정제는 코팅되지 않거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하도록 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 코팅은 추가로 수분 수착을 방지하거나 늦출 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다. 장용-코팅은 CAP, 아크릴레이트 중합체, HPMCP, HPMC, PVAP, PVA, 지방산, 지방, 페닐 살리실레이트, 왁스, 쉘락, 암모니아화 쉘락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비-장용 코팅은 HPMC, 메틸 히드록시에틸 셀룰로스 (MHEC), EC, HPC, 포비돈, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 (SCMC), PEG, 및 아크릴레이트 중합체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 당-코팅된 정제는 불쾌한 맛 또는 냄새를 덮고 정제를 산화로부터 보호하는데 유익할 수 있는 당 코팅에 의해 둘러싸인 압축 정제이다. 필름-코팅된 정제는 수용성 물질의 얇은 층 또는 필름으로 덮인 압축 정제이다. 필름 코팅은 히드록시에틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 필름 코팅은 당 코팅과 동일한 일반적인 특징을 부여한다. 일부 실시양태에서, 코팅은 PVA-기반, 예컨대 오파드라이 II이다. 일부 실시양태에서, 코팅은 착색된다. 예를 들어, 코팅은 청색, 녹색, 적색, 자주색, 오렌지색, 은색 및/또는 황색 안료를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 코팅은 오파드라이 II, 예컨대 오파드라이 II 블루이다. 일부 실시양태에서, 코팅은 적어도 0.5 mg, 적어도 1 mg, 적어도 2.5 mg, 적어도 5 mg, 적어도 7.5 mg, 적어도 10 mg, 적어도 12.5 mg, 적어도 15 mg, 적어도 17.5 mg, 적어도 20 mg, 적어도 25, 또는 적어도 30 mg의 양으로 존재한다.
개시내용의 제약 조성물 및 투여 형태를 형성하는데 사용될 수 있는 계면활성제는 친수성 계면활성제, 친지성 계면활성제, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 즉, 친수성 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 있거나, 친지성 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 있거나, 또는 적어도 1종의 친수성 계면활성제 및 적어도 1종의 친지성 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 있다.
적합한 친수성 계면활성제는 일반적으로 HLB 값이 적어도 10일 수 있는 반면, 적합한 친지성 계면활성제는 일반적으로 HLB 값이 약 10 이하일 수 있다. 비-이온성 친양쪽성 화합물의 상대적 친수성 및 소수성을 특징화하는데 사용되는 실험적 파라미터는 친수성-친지성 균형 ("HLB" 값)이다. 보다 낮은 HLB 값을 갖는 계면활성제는 보다 친지성 또는 소수성이고, 오일 중에서 보다 큰 용해도를 갖는 반면, 보다 높은 HLB 값을 갖는 계면활성제는 보다 친수성이고, 수용액 중에서 보다 큰 용해도를 갖는다. 친수성 계면활성제는 일반적으로 HLB 값이 약 10 초과인 화합물, 뿐만 아니라 HLB 척도가 일반적으로 적용가능하지 않는 음이온성, 양이온성 또는 쯔비터이온성 화합물인 것으로 간주된다. 유사하게, 친지성 (즉, 소수성) 계면활성제는 HLB 값이 약 10 이하인 화합물이다. 그러나, 계면활성제의 HLB 값은 단지 산업, 제약 및 화장품 에멀젼의 제제화를 가능하게 하기 위해 일반적으로 사용되는 대략적 지침이다.
친수성 계면활성제는 이온성 또는 비-이온성일 수 있다. 적합한 이온성 계면활성제는 알킬암모늄 염; 푸시드산 염; 아미노산, 올리고펩티드 및 폴리펩티드의 지방산 유도체; 아미노산, 올리고펩티드 및 폴리펩티드의 글리세리드 유도체; 레시틴 및 수소화 레시틴; 리소레시틴 및 수소화 리소레시틴; 인지질 및 그의 유도체; 리소인지질 및 그의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬술페이트의 염; 지방산 염; 소듐 도큐세이트; 아실락틸레이트; 모노- 및 디-글리세리드의 모노- 및 디-아세틸화 타르타르산 에스테르; 숙시닐화 모노- 및 디-글리세리드; 모노- 및 디-글리세리드의 시트르산 에스테르; 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 언급된 군 내에서, 이온성 계면활성제는 예로서 레시틴, 리소레시틴, 인지질, 리소인지질 및 그의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬술페이트의 염; 지방산 염; 소듐 도큐세이트; 아실아실레이트; 모노- 및 디-글리세리드의 모노- 및 디-아세틸화 타르타르산 에스테르; 숙시닐화 모노- 및 디-글리세리드; 모노- 및 디-글리세리드의 시트르산 에스테르; 및 그의 혼합물을 포함한다.
이온성 계면활성제는 레시틴, 리소레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜에탄올아민, 리소포스파티딜글리세롤, 리소포스파티드산, 리소포스파티딜세린, PEG-포스파티딜에탄올아민, PVP-포스파티딜에탄올아민, 지방산의 락틸산 에스테르, 스테아로일-2-락틸레이트, 스테아로일 락틸레이트, 숙시닐화 모노글리세리드, 모노/디글리세리드의 모노/디아세틸화 타르타르산 에스테르, 모노/디글리세리드의 시트르산 에스테르, 콜릴사르코신, 카프로에이트, 카프릴레이트, 카프레이트, 라우레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 올레에이트, 리시놀레에이트, 리놀레에이트, 리놀레네이트, 스테아레이트, 라우릴 술페이트, 테라세실 술페이트, 도큐세이트, 라우로일 카르니틴, 팔미토일 카르니틴, 미리스토일 카르니틴, 및 그의 염 및 혼합물의 이온화된 형태일 수 있다.
친수성 비-이온성 계면활성제는 알킬글루코시드; 알킬말토시드; 알킬티오글루코시드; 라우릴 마크로골글리세리드; 폴리옥시알킬렌 알킬 에테르 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 폴리옥시알킬렌 알킬페놀 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀; 폴리옥시알킬렌 알킬 페놀 지방산 에스테르 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 지방산 디에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리올과 글리세리드, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 지방산 및 스테롤 군 중 적어도 1종의 구성원의 친수성 에스테르교환 생성물; 폴리옥시에틸렌 스테롤, 그의 유도체, 및 유사체; 폴리옥시에틸화 비타민 및 그의 유도체; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 및 그의 혼합물; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르, 및 폴리올과 트리글리세리드, 식물성 오일, 및 수소화 식물성 오일 군 중 적어도 1종의 구성원의 친수성 에스테르교환 생성물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 폴리올은 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 펜타에리트리톨, 또는 사카라이드일 수 있다.
다른 친수성-비-이온성 계면활성제는, 비제한적으로, PEG-10 라우레이트, PEG-12 라우레이트, PEG-20 라우레이트, PEG-32 라우레이트, PEG-32 디라우레이트, PEG-12 올레에이트, PEG-15 올레에이트, PEG-20 올레에이트, PEG-20 디올레에이트, PEG-32 올레에이트, PEG-200 올레에이트, PEG-400 올레에이트, PEG-15 스테아레이트, PEG-32 디스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, PEG-20 디라우레이트, PEG-25 글리세릴 트리올레에이트, PEG-32 디올레에이트, PEG-20 글리세릴 라우레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-20 글리세릴 스테아레이트, PEG-20 글리세릴 올레에이트, PEG-30 글리세릴 올레에이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-40 글리세릴 라우레이트, PEG-40 팜핵 오일, PEG-50 수소화 피마자 오일, PEG-40 피마자 오일, PEG-35 피마자 오일, PEG-60 피마자 오일, PEG-40 수소화 피마자 오일, PEG-60 수소화 피마자 오일, PEG-60 옥수수 오일, PEG-6 카프레이트/카프릴레이트 글리세리드, PEG-8 카프레이트/카프릴레이트 글리세리드, 폴리글리세릴-10 라우레이트, PEG-30 콜레스테롤, PEG-25 피토 스테롤, PEG-30 대두 스테롤, PEG-20 트리올레에이트, PEG-40 소르비탄 올레에이트, PEG-80 소르비탄 라우레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, POE-9 라우릴 에테르, POE-23 라우릴 에테르, POE-10 올레일 에테르, POE-20 올레일 에테르, POE-20 스테아릴 에테르, 토코페릴 PEG-100 숙시네이트, PEG-24 콜레스테롤, 폴리글리세릴-10 올레에이트, 트윈 40, 트윈 60, 수크로스 모노스테아레이트, 수크로스 모노라우레이트, 수크로스 모노팔미테이트, PEG 10-100 노닐 페놀 시리즈, PEG 15-100 옥틸 페놀 시리즈, 및 폴록사머를 포함한다.
적합한 친지성 계면활성제는, 단지 예로서: 지방 알콜; 글리세롤 지방산 에스테르; 아세틸화 글리세롤 지방산 에스테르; 저급 알콜 지방산 에스테르; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르; 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리옥시에틸화 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 당 에스테르; 당 에테르; 모노- 및 디-글리세리드의 락트산 유도체; 폴리올과 글리세리드, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 지방산 및 스테롤 군 중 적어도 1종의 구성원과의 소수성 에스테르교환 생성물; 유용성 비타민/비타민 유도체; 및 그의 혼합물을 포함한다. 이 군 내에서, 바람직한 친지성 계면활성제는 글리세롤 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 포함하거나, 또는 폴리올과 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 및 트리글리세리드 군 중 적어도 1종의 구성원과의 소수성 에스테르교환 생성물이다.
한 실시양태에서, 조성물은 본 개시내용의 화합물의 우수한 가용화 및/또는 용해를 보장하고 본 개시내용의 화합물의 침전을 최소화하기 위해 가용화제를 포함할 수 있다. 이는 비-경구 사용을 위한 조성물, 예를 들어 주사용 조성물에 특히 중요할 수 있다. 가용화제는 또한 친수성 약물 및/또는 다른 성분, 예컨대 계면활성제의 용해도를 증가시키기 위해, 또는 조성물을 안정한 또는 균질한 용액 또는 분산물로서 유지시키기 위해 첨가될 수 있다.
적합한 가용화제의 예는 알콜 및 폴리올, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 벤질 알콜, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄디올 및 그의 이성질체, 글리세롤, 펜타에리트리톨, 소르비톨, 만니톨, 트랜스큐톨, 디메틸 이소소르비드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐알콜, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 다른 셀룰로스 유도체, 시클로덱스트린 및 시클로덱스트린 유도체; 약 200 내지 약 6000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜의 에테르, 예컨대 테트라히드로푸르푸릴 알콜 PEG 에테르 (글리코푸롤) 또는 메톡시 PEG; 아미드 및 다른 질소-함유 화합물 예컨대 2-피롤리돈, 2-피페리돈, ε-카프로락탐, N-알킬피롤리돈, N-히드록시알킬피롤리돈, N-알킬피페리돈, N-알킬카프로락탐, 디메틸아세트아미드 및 폴리비닐피롤리돈; 에스테르 예컨대 에틸 프로피오네이트, 트리부틸시트레이트, 아세틸 트리에틸시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 에틸 부티레이트, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜 모노아세테이트, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, ε-카프로락톤 및 그의 이성질체, δ-발레로락톤 및 그의 이성질체, β-부티로락톤 및 그의 이성질체; 및 관련 기술분야에 공지된 다른 가용화제, 예컨대 디메틸 아세트아미드, 디메틸 이소소르비드, N-메틸 피롤리돈, 모노옥타노인, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
가용화제의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 예는 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-히드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 시클로덱스트린, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 200-100, 글리코푸롤, 트랜스큐톨, 프로필렌 글리콜 및 디메틸 이소소르비드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특히 바람직한 가용화제는 소르비톨, 글리세롤, 트리아세틴, 에틸 알콜, PEG-400, 글리코푸롤 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
포함될 수 있는 가용화제의 양은 특별히 제한되지 않는다. 주어진 가용화제의 양은 생체허용되는 양으로 제한될 수 있으며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일부 상황에서, 예를 들어 약물의 농도를 최대화하기 위해 생체허용되는 양을 훨씬 초과하는 양의 가용화제를 포함하는 것이 유리할 수 있고, 여기서 과량의 가용화제는 통상적인 기술, 예컨대 증류 또는 증발을 사용하여 환자에게 조성물을 제공하기 전에 제거된다. 존재하는 경우에, 가용화제는 약물 및 다른 부형제의 합한 중량에 기초하여 10 중량%, 25 중량%, 50 중량%, 100 중량%, 또는 최대 약 200 중량%의 중량비로 존재할 수 있다. 원하는 경우에, 매우 소량의 가용화제, 예컨대 5%, 2%, 1% 또는 심지어 그 미만이 또한 사용될 수 있다. 전형적으로, 가용화제는 약 1 중량% 내지 약 100 중량%, 보다 전형적으로 약 5 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 첨가제 및 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 첨가제 및 부형제는, 비제한적으로, 탈점착제, 소포제, 완충제, 중합체, 항산화제, 보존제, 킬레이트화제, 점도조정제, 장성개질제, 향미제, 착색제, 부취제, 불투명화제, 현탁화제, 결합제, 충전제, 가소제, 윤활제, 및 그의 혼합물을 포함한다.
또한, 가공을 용이하게 하기 위해, 안정성을 증진시키기 위해, 또는 다른 이유로, 산 또는 염기가 조성물에 혼입될 수 있다. 제약상 허용되는 염기의 예는 아미노산, 아미노산 에스테르, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화알루미늄, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 규산알루미늄마그네슘, 합성 규산알루미늄, 합성 히드로칼사이트, 마그네슘 수산화알루미늄, 디이소프로필에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리이소프로판올아민, 트리메틸아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 (TRIS) 등을 포함한다. 또한 제약상 허용되는 산, 예컨대 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸술폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 히드로퀴노술폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 옥살산, 파라-브로모페닐술폰산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 탄닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔술폰산, 요산 등의 염인 염기가 적합하다. 다양성자산의 염, 예컨대 인산나트륨, 인산수소이나트륨, 및 인산이수소나트륨이 또한 사용될 수 있다. 염기가 염인 경우, 양이온은 임의의 편리하고 제약상 허용되는 양이온, 예컨대 암모늄, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 등일 수 있다. 예는 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘, 칼슘 및 암모늄을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 산은 제약상 허용되는 유기 또는 무기 산이다. 적합한 무기 산의 예는 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 질산, 붕산, 인산 등을 포함한다. 적합한 유기 산의 예는 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸술폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 히드로퀴노술폰산, 이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 메탄술폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐술폰산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 탄닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔술폰산, 요산 등을 포함한다.
개시내용의 방법이, 예를 들어 2차 작용제가 화학식 (I)의 화합물과 공-투여되는 조합 요법을 수반하는 경우에, 작용제는 개별적으로, 동시에, 또는 하루 중 상이한 시간에 투여될 수 있거나, 또는 이들은 단일 조성물로 투여될 수 있다. 개시내용의 조합 요법에서, 각각의 작용제는 "즉시 방출" 방식으로 또는 "제어 방출 방식"으로 투여될 수 있다. 추가의 활성제가 코르티코스테로이드인 경우에, 예를 들어 활성제 둘 다, 예컨대 화학식 (I)의 화합물 및 코르티코스테로이드 둘 다를 함유하는 임의의 투여 형태는 코르티코스테로이드의 즉시 방출 또는 제어 방출, 및 화학식 (I)의 화합물의 즉시 방출 또는 제어 방출을 제공할 수 있다. 본 개시내용의 다른 제제에서, 동일한 부류의 약물일 수 있거나 아닐 수 있는 2종 이상의 추가의 활성제가 화학식 (I)의 화합물과 함께 조합되어 존재할 수 있다. 이러한 경우에, 존재하는 어느 하나의 또는 각각의 개별 추가의 활성제의 유효량은 일반적으로 단지 단일 첨가제가 사용된 경우에 요구되는 양에 비해 감소될 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물, 또는 본원에 제공된 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물을 포함하는 조성물은 경구로, 비경구로, 국소로, 또는 점막으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물, 또는 본원에 제공된 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물을 포함하는 조성물은 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물, 또는 본원에 제공된 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물을 포함하는 조성물은 1일 1회, 2회, 3회, 또는 4회의 투여 빈도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물, 또는 본원에 제공된 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물을 포함하는 조성물은 화학식 (I)의 화합물을 약 0.1 내지 약 100 mg, 약 0.5 내지 약 75 mg, 약 5 내지 약 50 mg, 약 5 mg 내지 약 45 mg, 약 5 내지 약 15 mg, 또는 약 35 내지 약 45 mg의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 약 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 mg 이상의 양의 화학식 (I)의 화합물; 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 인간에게 경구 투여하기에 적합한 단일 단위 투여 형태가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 활성 성분의 양은 약 10 mg이다. 일부 실시양태에서, 활성 성분의 양은 약 40 mg이다.
일부 실시양태에서, 제2 활성제는 약 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회, 격일 1회, 매주 1회, 2주마다 1회, 또는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 활성제는 경구로 또는 정맥내로 투여된다. 제2 활성제의 구체적 양은 사용된 구체적 작용제, 치료 또는 관리될 질환의 유형, 질환의 중증도 및 병기, 및 본원에 제공된 화합물 및 환자에게 공동으로 투여되는 임의의 임의적인 추가의 활성제의 양(들)에 좌우될 것이다.
본원의 다른 곳에서 논의된 바와 같이, 수술, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 및 면역요법을 포함하나 이에 제한되지는 않는 통상적인 요법과 연관된 유해하거나 바람직하지 않은 효과를 감소, 치료 및/또는 예방하는 방법이 또한 포괄된다. 본원에 제공된 화학식 (I)의 화합물 및 다른 활성 성분을 포함하는 고체 분산물은 통상적인 요법과 연관된 유해 효과의 발생 전에, 발생 동안, 또는 발생 후에 환자에게 투여될 수 있다.
제약 조성물의 제조 방법
특정 측면에서, 본 개시내용은 (a) 화학식 (I)의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 혼합하여 밀링된 과립을 형성하고; (b) 5 kN 내지 20 kN의 압축력을 적용함으로써 과립을 압축하는 것을 포함하는, 고체 투여 형태를 제조하는 방법을 제공한다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 (a) 화학식 (I)의 화합물, 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제를 블렌딩하여 블렌딩된 혼합물을 형성하고; (b) 블렌딩된 혼합물을, 임의로 롤러 압착기를 사용하여 과립화하여 과립화된 혼합물을 형성하고; (c) 제2 충전제, 제2 붕해제 및 제2 윤활제를 과립화된 혼합물과 혼합하여 정제화 혼합물을 형성하고; (d) 정제화 혼합물을 정제로 압축하는 것을 포함하는, 고체 투여 형태를 제조하는 방법을 제공하며, 여기서 충전제 및 제2 충전제는 동일하거나 상이하고; 붕해제 및 제2 붕해제는 동일하거나 상이하고; 윤활제 및 제2 윤활제는 동일하거나 상이하다. 일부 실시양태에서, 결합제는 미세결정질 셀룰로스이고, 충전제는 만니톨이고, 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이고, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 일부 실시양태에서, 제2 충전제는 만니톨이고, 제2 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이고, 제2 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 공정은 활택제를 과립화된 혼합물과 혼합하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 활택제는 콜로이드성 이산화규소, 예컨대 Cab-O-Sil이다. 일부 실시양태에서, 공정은 정제를 코팅하는 것을 추가로 포함한다. 코팅은 PVA-기반 코팅, 예컨대 오파드라이 II일 수 있다.
일부 실시양태에서, 공정은 블렌더 쉘을 결합제로 사전-코팅하는 것을 포함하며, 임의로 여기서 결합제는 미세결정질 셀룰로스이다. 블렌더 쉘을 사전-코팅하는 것은 결합제를 블렌딩하는 것, 예컨대 결합제를 적어도 1분 동안 블렌딩하는 것을 포함할 수 있다. 공정은 코팅된 블렌더에서 과립내 성분을 혼합하는 것을 추가로 포함할 수 있으며, 임의로 여기서 과립내 성분은 화학식 (I)의 화합물, 결합제, 충전제, 붕해제, 및 임의로 윤활제를 포함한다. 혼합은 적어도 5분 동안, 임의로 15 rpm 이상의 속도로 블렌딩하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 공정은 블렌딩된 과립내 성분을 밀링하는 것을 추가로 포함한다. 공정은 밀링된 과립내 성분을 블렌더에서 혼합하는 것, 예컨대 적어도 10분 동안 적어도 15 rpm의 속도로 블렌딩하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘을 블렌더에 첨가하고, 밀링되고 블렌딩된 과립내 성분과 혼합한다. 이 혼합물은 임의로 롤러 압착기를 사용하여 과립화될 수 있다. 임의로, 공정은 과립화된 물질을 밀에 통과시키는 것을 추가로 포함한다. 공정은 밀링된 과립을 블렌더로 옮기고, 과립외 성분과 혼합하는 것을 추가로 포함할 수 있으며, 임의로 여기서 과립외 성분은 충전제 및 붕해제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 공정은 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘을 혼합물에 첨가하고 혼합하여, 정제 블렌드를 형성하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 공정은 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소를 혼합물에 첨가하고 혼합하여, 정제 블렌드를 형성하는 것을 추가로 포함한다. 임의로, 정제 블렌드는 롤러 압착을 사용하여 압착된다. 일부 실시양태에서, 공정은 정제 블렌드를 정제로 압축하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 타원형 형상이다. 일부 실시양태에서, 누르는 압축력은 5 내지 20 kN, 예컨대 약 7.5 kN 또는 약 15 kN이다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 500 mg, 예컨대 500 ± 25 mg의 정제 블렌드로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 125 mg, 예컨대 125 ± 10 mg의 정제 블렌드로 이루어진다.
포장된 조성물 및 키트
특정 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 고체 분산물 및 건조제를 포함하는 포장된 고체 분산물을 제공한다. 적합한 건조제는 실리카 겔, 벤토나이트 점토, 또는 분자체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 포장은 저수증기 투과 용기, 예컨대 HDPE 병, LDPE 백, 케이블 타이에 의해 입구가 구부러진 이중 LDPE 백, 스크류 마개 동봉물에 의해 밀봉된 HDPE 병, HDPE 드럼, 또는 그의 조합을 포함한다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 고체 투여 형태 및 건조제를 포함하는 포장된 고체 투여 형태를 제공한다. 적합한 건조제는 실리카 겔, 소르브-잇, 클라리언트, 벤토나이트 점토, 또는 분자체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 포장은 저수증기 투과 용기, 예컨대 HDPE 병, LDPE 백, 케이블 타이에 의해 입구가 구부러진 이중 LDPE 백, 스크류 마개 동봉물에 의해 밀봉된 HDPE 병, HDPE 드럼, 호일-호일 블리스터, 저온-형성 호일-호일 블리스터, 알루미늄-알루미늄 블리스터, 저온-형성 알루미늄-알루미늄 블리스터, 폴리비닐 클로라이드 (PVC) 블리스터, 폴리비닐리덴 클로라이드 (PVDC) 블리스터, 아클라르 블리스터, 폴리-클로로-트리-플루오로-에틸렌 (PCTFE) 블리스터, 플라스틱 병, 다층 병, 또는 그의 조합을 포함한다. 포장된 고체 투여 형태는 면, 레이온 또는 폴리에스테르 코일을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 포장된 고체 투여 형태는 고체 투여 형태, 건조제, 및 임의로 면, 레이온 또는 폴리에스테르 코일을 함유하는 병, 예컨대 HDPE 병을 포함한다. 일부 실시양태에서, 포장된 고체 투여 형태는 고체 투여 형태, 건조제, 및 면, 레이온 또는 폴리에스테르 코일을 함유하는 병, 예컨대 HDPE 병을 포함한다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 고체 투여 형태 및 고체 투여 형태를 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 대한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 키트는 건조제와 함께 저수증기 투과 용기 내에 포장된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 고체 투여 형태를 포함한다. 임의로, 라벨은 용기 상에 있거나 용기와 회합되어 있다. 예를 들어, 라벨을 형성하는 문자, 숫자 또는 다른 기호가 용기 자체에 부착, 몰딩 또는 에칭된 경우에 라벨은 용기 상에 있고, 이것이 용기를 또한 보유하는 수용기 또는 캐리어, 예컨대 박스 내에, 예를 들어, 패키지 삽입물로서 존재하는 경우에 라벨은 용기와 회합되어 있다. 또한, 라벨은 내용물이 특정 치료 용도에 사용되어야 함을 나타내기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 라벨은 예컨대 본원에 기재된 방법에서 내용물의 사용에 대한 지침을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 1개 이상의 단위 투여 형태를 함유하는 팩 또는 용기로 제공된다. 팩은 금속 또는 플라스틱 호일, 예컨대 블리스터 팩을 함유할 수 있다. 팩 또는 용기는 단위 투여 형태의 투여에 대한 지침서를 동봉할 수 있다. 일부 실시양태에서, 팩 또는 용기는 제약의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 안내문을 동봉하며, 안내문은 인간 또는 수의학적 투여를 위한 약물 형태의 기관에 의한 승인을 반영한다. 이러한 안내문은, 예를 들어 약물의 처방에 대해 미국 식품 의약품국에 의해 승인된 라벨링, 또는 승인된 제품 삽입물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 제조하고, 적절한 용기에 넣고, 지시된 상태의 치료에 대해 라벨링한다.
치료 방법
한 측면에서, 본 개시내용은 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 증식성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 증식성 장애는 암 상태이다. 일부 추가 실시양태에서, 상기 암 상태는 폐암, 두경부 편평 세포 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 신세포 암종, 전립선암, 신경내분비암, 위암, 방광암 및 결장암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암이다. 일부 추가 실시양태에서, 암 상태는 신세포 암종이다. 특정 측면에서, 본 개시내용은 신세포 암종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 제공된 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신세포 암종을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 신세포 암종은 투명 세포 신세포 암종이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 암 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 화학식 (I)의 화합물은 암 세포의 증식을 억제하는 것, 암 세포의 전이를 억제하는 것, 암 세포를 사멸시키는 것 및 암 세포의 존재와 연관된 증상의 중증도 또는 발생률을 감소시키는 것 중 1종 이상에 효과적이다. 일부 다른 실시양태에서, 상기 방법은 암 세포에 치료 유효량의 본원에 제공된 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여는 시험관내에서 일어난다. 다른 실시양태에서, 투여는 생체내에서 일어난다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 폰 히펠-린다우 (VHL)병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 제공된 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, VHL병을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 또한 혈관모세포종, 크롬친화세포종, 췌장 신경내분비 종양 또는 신세포 암종을 앓고 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 신세포 암종을 앓고 있다. VHL병은 환자에서 신장암에 대한 소인이 있게 할 뿐만 아니라 (~70% 평생 위험), 혈관모세포종, 크롬친화세포종 및 췌장 신경내분비 종양에 대한 소인이 있게 하는 상염색체 우성 증후군이다. VHL병은 구성적으로 활성인 HIF-α 단백질을 갖는 종양을 발생시키며, 이들 중 대부분은 HIF-2α 활성에 의존성이다 (Maher, et al., Eur. J. Hum. Genet. 19: 617-623, 2011). HIF-2α는 VHL병 및 활성화 돌연변이 둘 다를 통해 망막, 부신 및 췌장의 암과 연관되었다. 최근에, 기능-획득 HIF-2α 돌연변이가 적혈구증가증 및 다혈구혈증을 동반한 부신경절종에서 확인되었다 (Zhuang, et al., NEJM 367: 922-930, 2012; Percy, et al., NEJM 358: 162-168, 2008; 및 Percy, et al., Am. J. Hematol. 87: 439-442, 2012). 특히, 다수의 공지된 HIF-2α 표적 유전자 생성물 (예를 들어, VEGF, PDGF, 및 시클린 D1)은 신장, 간, 결장, 폐 및 뇌로부터 유래된 암에서 중추적 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 실제로, 주요 HIF-2α 조절된 유전자 생성물 중 하나인 VEGF에 대해 표적화된 요법이 이들 암의 치료를 위해 승인되었다.
본원에 사용된, 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물의 치료 유효량은 본원에 규정된 바와 같은 질환 치료를 포함하나 이에 제한되지는 않는 의도된 적용을 실시하기에 충분한 화학식 (I)의 화합물의 양을 지칭한다. 또한, 대상 방법에서 의도된 질환 상태를 치료하기 위한 치료량 미만의 화학식 (I)의 화합물의 사용이 고려된다.
투여되는 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물의 양은 의도된 적용 (시험관내 또는 생체내), 또는 치료될 대상체 및 질환 상태, 예를 들어 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 수 있으며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
HIF-2α의 생물학적 효과의 억제를 측정하는 것은 생물학적 샘플, 예컨대 대상체로부터의 샘플에 대해 검정을 수행하는 것을 포함할 수 있다. 임의의 다양한 샘플이 검정에 따라 선택될 수 있다. 샘플의 예는 혈액 샘플 (예를 들어 혈장 또는 혈청), 호기 응축물 샘플, 기관지폐포 세척액, 객담 샘플, 소변 샘플, 및 조직 샘플을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물로 치료되는 대상체는 치료의 유효성을 결정하기 위해 모니터링될 수 있고, 치료 요법은 치료에 대한 대상체의 생리학적 반응에 기초하여 조정될 수 있다. 예를 들어, HIF-2α 억제의 생물학적 효과의 억제가 역치 초과 또는 역치 미만인 경우에, 투여량 또는 투여 빈도는 각각 감소 또는 증가될 수 있다. 방법은 요법이 효과적인 것으로 결정되면 요법을 계속하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 방법은 요법이 효과적인 것으로 결정되면 요법에서 화합물의 투여량을 유지, 점감, 감소, 또는 정지시키는 것을 포함할 수 있다. 방법은 요법이 효과적이지 않은 것으로 결정되면 요법에서 화합물의 투여량을 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 대안적으로, 방법은 요법이 효과적이지 않은 것으로 결정되면 이를 정지시키는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물을 사용한 치료는 생물학적 효과의 억제가 역치 초과 또는 미만인 경우에, 예컨대 반응의 결여 또는 유해 반응 시 중단된다. 생물학적 효과는 임의의 다양한 생리학적 지표의 변화일 수 있다.
일반적으로, HIF-2α 억제제, 예컨대 화학식 (I)의 화합물은 HIF-2α의 1종 이상의 생물학적 효과를 억제하는 화합물이다. HIF-2α의 생물학적 효과의 예는 HIF-2α의 HIF-1β와의 이종이량체화, HIF-2α 표적 유전자 발현, VEGF 유전자 발현, 및 VEGF 단백질 분비를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, HIF-2α 억제제는 HIF-2α에 대해 선택적이어서, 억제제는 HIF-2α의 HIF-1β와의 이종이량체화를 억제하지만 HIF-1α의 HIF-1β와의 이종이량체화는 억제하지 않는다. 이러한 생물학적 효과는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 그 초과, 또는 약 그보다 더 많이 억제될 수 있다.
저산소증-유도성 인자 (HIF), 예컨대 HIF-2α는, 세포 환경에서 이용가능한 산소의 변화 (예를 들어, 산소의 감소, 또는 저산소증)에 반응하는 전사 인자이다. HIF 신호전달 캐스케이드는 세포에 대한 낮은 산소 농도의 상태인 저산소증의 효과를 매개한다. 저산소증은 종종 세포가 분화하는 것을 막는다. 그러나, 저산소증은 혈관의 형성을 촉진하고, 배아 및 암 종양에서 혈관계의 형성에 중요하다. 상처에서의 저산소증은 또한 각질세포의 이동 및 상피의 회복을 촉진한다. 화학식 (I)의 화합물은 HIF-2α 활성의 이러한 효과 중 어느 하나 이상을 감소시키는데 효과적인 양으로 투여될 수 있다.
HIF-2α 활성은, 예컨대 화학식 (I)의 화합물을 사용하여 HIF-2α의 HIF-1β (ARNT)와의 이종이량체화를 억제함으로써 억제될 수 있다. HIF-2α 이량체화를 측정하기 위한 다양한 방법이 이용가능하다. 일부 실시양태에서, HIF-2α 억제제는 HIF-2α의 PAS-B 도메인 공동에 결합한다.
HIF-2α의 HIF-1β (ARNT)와의 이종이량체화의 억제는 또한 HIF-2α 표적 유전자 mRNA 발현의 감소에 의해 결정될 수 있다. mRNA 정량화는 실시간 PCR 기술을 사용하여 수행될 수 있다. (Wong, et al., "Real-time PCR for mRNA quantitation", 2005. BioTechniques 39, l: l-l.). HIF-2α의 HIF-1β (ARNT)와의 이종이량체화의 억제를 결정하기 위한 또 다른 방법은 공동-면역침전에 의한 것이다.
본원에 기재된 바와 같이, HIF-2α는 표적 유전자의 발현을 조절하는데 중요한 역할을 하는 전사 인자이다. HIF-2α 표적 유전자의 비제한적 예는 HMOX1, SFTPA1, CXCR4, PAI1, BDNF, hTERT, ATP7A, 및 VEGF를 포함한다. 예를 들어, HIF-2α는 VEGF의 활성화제이다. HIF-2α 표적 유전자의 추가의 비제한적 예는 HMOX1, EPO, CXCR4, PAI1, CCND1, CLUT1, IL6, 및 VEGF를 포함한다. 화학식 (I)의 화합물은 HIF-2α 활성에 의해 유도된 유전자 중 어느 하나 이상의 발현을 감소시키는데 효과적인 양으로 투여될 수 있다. 다양한 방법이 유전자 발현 수준의 검출에 이용가능하고, 유전자 전사 생성물 (폴리뉴클레오티드) 및 번역 생성물 (폴리펩티드)의 검출을 포함한다. 예를 들어, 유전자 발현은 DNA, RNA 또는 mRNA 수준에서 검출 및 정량화될 수 있다. mRNA를 정량화하는데 사용되어 온 다양한 방법은 계내 혼성화 기술, 형광 계내 혼성화 기술, 리포터 유전자, RNase 보호 검정, 노던 블롯팅, 역전사 (RT)-PCR, SAGE, DNA 마이크로어레이, 타일링 어레이, 및 RNA-seq를 포함한다. 폴리뉴클레오티드의 검출 방법의 예는 금 나노입자의 거리-의존성 광학 특성에 기초한 폴리뉴클레오티드의 선택적 비색 검출, 및 상호작용 형광 표지 및 경쟁적 혼성화를 사용한 폴리뉴클레오티드의 용액 상 검출을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 단백질의 검출에 대한 예는 현미경검사 및 단백질 면역염색, 단백질 면역침전, 면역전기영동, 웨스턴 블롯, BCA 검정, 분광광도측정법, 질량 분광광도측정법 및 효소 검정을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, HIF-2α의 억제는 VEGF 유전자 발현의 감소를 특징으로 한다. 감소는 임의의 다양한 방법, 예컨대 본원에 기재된 것에 의해 측정될 수 있다. 추가의 예로서, VEGF의 mRNA 발현 수준은 정량적 PCR (QT-PCR), 마이크로어레이, RNA-seq 및 나노스트링에 의해 측정될 수 있다. 또 다른 예로서, ELISA 검정을 사용하여 VEGF 단백질 분비 수준을 측정할 수 있다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 HIF-2α-매개된 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, HIF-2α-매개된 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태는 암이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태는 신세포 암종, 폰 히펠-린다우병, 폐동맥 고혈압, 교모세포종, 및 결장염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, HIF-2α를 유효량의 본원에 기재된 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, HIF-2α를 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 다른 실시양태에서, 대상 방법은 HIF-2α와 연관된 질환 상태를 치료하는데 유용하다. HIF-2α의 비정상적 활성 또는 발현 수준으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 야기되는 임의의 질환 상태가 의도되는 질환 상태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 질환 상태는 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 본원에 기재된 바와 같은 증식성 장애이다. 종양발생 및 종양 진행에서의 HIF-2α의 역할은 많은 인간 암에 연루되어 왔다. 구성적으로 활성인 HIF-2α는 결함있는 VHL 또는 암 세포에서의 낮은 산소 농도의 결과일 수 있다. 급속하게 성장하는 종양은 종양 세포 생존 및 증식을 지지하는 HIF-2α를 활성화시키는 상태인 불량한 혈관화로 인해 통상적으로 저산소상태이다. HIF-2α의 구성적 활성화는 다양한 인간 암에서 흔한 주제로 대두되며, 결과적으로 HIF-2α를 표적화하는 작용제는 치료 가치를 갖는다.
하기 본원의 실시예에 제시된 데이터는 화학식 (I)의 화합물의 항암 효과를 입증한다. 따라서, 대상 방법은 증식성 장애, 예컨대 신생물성 상태를 치료하는데 특히 유용하다. 이러한 상태의 비제한적 예는 극세포암, 선방 세포 암종, 청신경종, 말단 흑자 흑색종, 선단한선종, 급성 호산구백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 거핵모구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 성숙에 따른 급성 골수모구성 백혈병, 급성 골수 수지상 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 사기질종, 선암종, 선양 낭성 암종, 선종, 선종양 치원성 종양, 부신피질 암종, 성인 T-세포 백혈병, 공격성 NK-세포 백혈병, AIDS-관련 암, AIDS-관련 림프종, 폐포 연부 육종, 사기질모세포섬유종, 항문암, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선암, 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 혈관근지방종, 혈관육종, 충수암, 성상세포종, 비정형 기형 횡문근양 종양, 기저 세포 암종, 기저-유사 암종, B-세포 백혈병, B-세포 림프종, 벨리니관 암종, 담도암, 방광암, 모세포종, 골암, 골 종양, 뇌간 신경교종, 뇌 종양, 유방암, 브레너 종양, 기관지 종양, 세기관지폐포 암종, 갈색 종양, 버킷 림프종, 카르시노이드 종양, 암종, 암육종, 캐슬만병, 중추 신경계 배아성 종양, 소뇌 성상세포종, 뇌 성상세포종, 자궁경부암, 담관암종, 연골종, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 맥락총 유두종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 단핵구성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 만성 호중구성 백혈병, 투명 세포 신세포 암종, 투명-세포 종양, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 융기성 피부섬유육종, 유피낭, 결합조직형성 작은 원형 세포 종양, 미만성 대 B 세포 림프종, 배아이형성 신경상피종양, 배아성 암종, 내배엽동 종양, 자궁내막암, 자궁내막 자궁암, 자궁내막양 종양, 장병증-연관 T-세포 림프종, 상의모세포종, 상의세포종, 상피양 육종, 적백혈병,식도암, 감각신경모세포종, 유잉 육종, 두개외 배세포 종양, 생식선외 배세포 종양, 간외 담관암, 유방외 파제트병, 난관암, 섬유종, 섬유육종, 여포성 림프종, 여포성 갑상선암, 담낭암, 신경절교종, 신경절신경종, 위암, 위 림프종, 위장암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양, 배세포 종양, 배세포종, 임신성 융모막암종, 임신성 영양막 종양, 골의 거대 세포 종양, 다형성 교모세포종, 신경교종, 대뇌 신경교종증, 사구 종양, 글루카곤종, 생식선모세포종, 과립막 세포 종양, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 혈관모세포종, 혈관주위세포종, 혈관육종, 혈액 악성종양, 간세포성 암종, 간비장 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 하인두암, 시상하부 신경교종, 염증성 유방암, 안내 흑색종, 도세포 암종, 소아 골수단핵구성 백혈병, 카포시 육종, 신장암, 클라츠킨 종양, 크루켄베르크 종양, 후두암, 악성 흑자 흑색종, 백혈병, 구순암 및 구강암, 지방육종, 폐암, 황체종, 림프관종, 림프관육종, 림프상피종, 림프성 백혈병, 림프종, 마크로글로불린혈증, 악성 섬유성 조직구종, 악성 신경교종, 악성 중피종, 악성 말초 신경초 종양, 악성 횡문근양 종양, 악성 트리톤 종양, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 종격 배세포 종양, 종격 종양, 수질성 갑상선암, 수모세포종, 수질상피종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 잠재성 원발성인 전이성 편평 경부암, 전이성 요로상피 암종, 혼합 뮐러 종양, 단핵구성 백혈병, 구강암, 점액성 종양, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종, 균상 식육종, 골수이형성 질환, 골수성 백혈병, 골수성 육종, 골수증식성 질환, 점액종, 비강암, 비인두암, 신생물, 신경초종, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 비-호지킨 림프종, 비흑색종 피부암, 비소세포 폐암, 안구 종양, 핍지교성상세포종, 핍지교종, 종양세포종, 시신경초 수막종, 구강암, 구인두암, 골육종, 난소암, 난소 상피암, 난소 배세포 종양, 난소 저 악성 잠재 종양, 팬코스트 종양, 췌장암, 유두상 갑상선암, 유두종증, 부신경절종, 부비동암, 부갑상선암, 음경암, 혈관주위 상피양 세포 종양, 인두암, 크롬친화세포종, 중간 분화의 송과체 실질 종양, 송과체모세포종, 뇌하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물, 흉막폐 모세포종, 다배아종, 전구체 T-림프모구성 림프종, 원시 신경외배엽 종양, 전립선암, 복막 가성점액종, 직장암, 신세포 암종, 망막모세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 리히터 형질전환, 천미골 기형종, 타액선암, 육종, 슈반세포종증, 피지선 암종, 속발성 신생물, 정상피종, 장액성 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 성삭-기질 종양, 세자리 증후군, 인환 세포 암종, 피부암, 소형 청색 원형 세포 종양, 소세포 암종, 소세포 폐암, 소세포 림프종, 소장암, 연부 조직 육종, 소마토스타틴종, 검댕이 사마귀, 척추 종양, 비장 변연부 림프종, 편평 세포 암종, 위암, 표재 확산성 흑색종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 표면 상피-기질 종양, 활막 육종, T-세포 급성 림프모구성 백혈병, T-세포 거대 과립 림프구 백혈병, T-세포 백혈병, T-세포 림프종, T-세포 전림프구성 백혈병, 기형종, 말단 림프암, 고환암, 난포막종, 인후암, 흉선 암종, 흉선종, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행 세포암, 이행 세포 암종, 요막관암, 요도암, 비뇨생식기 신생물, 자궁 육종, 포도막 흑색종, 질암, 버너 모리슨 증후군, 사마귀양 암종, 시각 경로 신경교종, 외음부암, 발덴스트롬 마크로불린혈증, 와르틴 종양, 윌름스 종양 또는 그의 임의의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물을 투여하는 방법은 부신, 혈액, 골수, 뇌, 유방, 자궁경부, 결장, 두경부, 신장, 간, 폐, 난소, 췌장, 형질 세포, 직장, 망막, 피부, 척추, 인후 또는 그의 임의의 조합의 암의 치료에 적용된다.
본 개시내용의 일부 실시양태는 인간 대상체, 예컨대 증식성 장애 상태를 갖거나 또는 그의 발생 또는 획득 위험이 있는 것으로 진단된 대상체를 고려한다. 특정의 다른 실시양태는 비-인간 대상체, 예를 들어 비-인간 영장류, 예컨대 마카크, 침팬지, 고릴라, 베르베트, 오랑우탄, 개코원숭이 또는 전임상 모델로서 관련 기술분야에 공지될 수 있는 이러한 비-인간 대상체를 포함한 다른 비-인간 영장류를 고려한다. 특정의 다른 실시양태는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 토끼, 돼지, 양, 말, 소, 염소, 저빌, 햄스터, 기니 피그 또는 다른 포유동물인 비-인간 대상체를 고려한다. 대상체 또는 생물학적 공급원이 비-포유동물 척추동물, 예를 들어, 또 다른 고등 척추동물, 또는 조류, 양서류 또는 파충류 종, 또는 또 다른 대상체 또는 생물학적 공급원일 수 있는 다른 실시양태가 또한 고려된다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 트랜스제닉 동물이 이용된다. 트랜스제닉 동물은 동물의 세포 중 1개 이상이 비-내인성 (즉, 이종)인 핵산을 포함하고, 그의 세포의 일부에 염색체외 요소로서 존재하거나 또는 그의 배선 DNA 내로 (즉, 그의 세포의 대부분의 또는 모두의 게놈 서열 내에) 안정하게 통합된 비-인간 동물이다.
일부 실시양태에서, 치료 효능은 증식성 장애, 예컨대 암을 치료하는 효과에 기초하여 측정된다. 일반적으로, 증식성 장애 (예를 들어, 양성 또는 악성 암)의 치료와 관련하여 본 발명의 방법 및 조성물의 치료 효능은 방법 및 조성물이 종양 세포 증식의 억제, 종양 혈관화의 억제, 종양 세포의 박멸, 종양의 성장 속도의 감소, 및/또는 적어도 1개의 종양의 크기의 감소를 촉진하는 정도에 의해 측정될 수 있다. 치료 효능의 결정에서 고려되는 여러 파라미터가 본원에서 논의된다. 특정한 상황에 대한 파라미터의 적절한 조합은 임상의에 의해 확립될 수 있다. 암 치료 (예를 들어, 종양 크기의 감소 또는 암성 세포의 근절)에서의 본 발명의 방법의 진행은 임의의 적합한 방법, 예컨대 종양 크기 및 암 진행을 추적하기 위해 클리닉에서 현재 사용되는 방법을 사용하여 확인될 수 있다. 본 발명의 방법 및 조성물에 의한 암의 치료를 평가하는데 사용되는 1차 효능 파라미터는 바람직하게는 종양 크기의 감소이다. 종양 크기는 임의의 적합한 기술, 예컨대 치수의 측정, 또는 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 종양 부피의 정확한 추정을 가능하게 하는 웨이크 포레스트 유니버시티(Wake Forest University)에서 개발된 프리플라이트(FreeFlight) 소프트웨어를 사용한 종양 부피의 추정을 사용하여 나타낼 수 있다. 종양 크기는, 예를 들어 CT, 초음파, SPECT, 나선형 CT, MRI, 사진 등을 사용하여 종양 시각화에 의해 결정될 수 있다. 종양이 치료 기간의 완료 후에 외과적으로 절제되는 실시양태에서, 종양 조직의 존재 및 종양 크기는 절제될 조직의 육안 분석에 의해, 및/또는 절제된 조직의 병리학적 분석에 의해 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 종양의 성장은 본 발명의 방법 및 조성물의 결과로서 안정화된다 (즉, 1개 이상의 종양이 크기상 1%, 5%, 10%, 15%, 또는 20% 초과로 증가하지 않고/거나 전이하지 않음). 일부 실시양태에서, 종양은 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12주, 또는 그 초과 동안 안정화된다. 일부 실시양태에서, 종양은 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월, 또는 그 초과 동안 안정화된다. 일부 실시양태에서, 종양은 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10년, 또는 그 초과 동안 안정화된다. 바람직하게는, 본 발명의 방법은 종양의 크기를 적어도 약 5% (예를 들어, 적어도 약 10%, 15%, 20%, 또는 25%) 감소시킨다. 보다 바람직하게는, 종양 크기는 적어도 약 30% (예를 들어, 적어도 약 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 또는 65%) 감소된다. 보다 더 바람직하게는, 종양 크기는 적어도 약 70% (예를 들어, 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%) 감소된다. 가장 바람직하게는, 종양은 완전히 제거되거나, 또는 검출 수준 미만으로 감소된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 후 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12주, 또는 그 초과 동안 무종양으로 (예를 들어, 완화 상태로) 유지된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 후 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월, 또는 그 초과 동안 무종양으로 유지된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 후 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10년, 또는 그 초과 동안 무종양으로 유지된다.
일부 실시양태에서, 종양 크기를 감소시키는데 있어서 본 개시내용의 방법의 효능은 치료 기간의 완료 후에 외과적으로 절제된 종양의 괴사 (즉, 사멸) 조직의 백분율을 측정함으로써 결정될 수 있다. 일부 추가 실시양태에서, 치료는 절제된 조직의 괴사 백분율이 약 20% 초과 (예를 들어, 적어도 약 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%), 보다 바람직하게는 약 90% 이상 (예를 들어, 약 90%, 95%, 또는 100%)인 경우에 치료상 유효하다. 가장 바람직하게는, 절제된 조직의 괴사 백분율은 100%이며, 즉 종양 조직이 존재하지 않거나 검출가능하지 않다.
본 개시내용의 방법의 효능은 다수의 2차 파라미터에 의해 결정될 수 있다. 2차 파라미터의 예는 새로운 종양의 검출, 종양 항원 또는 마커 (예를 들어, CEA, PSA, 또는 CA-125)의 검출, 생검, 외과적 병기감소 (즉, 절제불가능한 것에서 절제가능한 것으로의 종양의 외과적 병기의 전환), PET 스캔, 생존, 질환 무진행 생존, 질환 진행까지의 시간, 삶의 질 평가, 예컨대 임상 이익 반응 평가 등을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 이들 모두는 인간에서 암의 전반적 진행 (또는 퇴행)을 가리킬 수 있다. 생검은 조직 내의 암성 세포의 근절을 검출하는데 특히 유용하다. 방사선면역검출 (RAID)은 종양에 의해 생산되고/거나 종양과 연관된 마커 (항원) ("종양 마커" 또는 "종양-연관 항원")의 혈청 수준을 사용하여 종양을 위치확인하고 병기결정하는데 사용되며, 치료전 진단 근거, 치료후 재발 진단 지표, 및 치료후 치료 효능 지표로서 유용할 수 있다. 치료 효능의 지표로서 평가될 수 있는 종양 마커 또는 종양-연관 항원의 예는 암배아성 항원 (CEA), 전립선-특이적 항원 (PSA), CA-125, CA19-9, 강글리오시드 분자 (예를 들어, GM2, GD2, 및 GD3), MART-1, 열 쇼크 단백질 (예를 들어, gp96), 시알릴 Tn (STn), 티로시나제, MUC-1, HER-2/neu, c-erb-B2, KSA, PSMA, p53, RAS, EGF-R, VEGF, MAGE, 및 gp100을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 종양-연관 항원은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 내시경 검출 시스템과 조합된 RAID 기술은 또한 소형 종양을 주변 조직과 효율적으로 구별할 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,932,412 참조).
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따른 인간 환자에서의 암의 치료는 하기 결과 중 1개 이상에 의해 입증된다: (a) 종양의 완전한 소멸 (즉, 완전 반응), (b) 치료 전 종양의 크기와 비교하여 치료 기간의 완료 후 적어도 4주 동안 종양의 크기의 약 25% 내지 약 50% 감소, (c) 치료 기간 전 종양의 크기와 비교하여 치료 기간의 완료 후 적어도 4주 동안 종양의 크기의 적어도 약 50% 감소, 및 (d) 치료 기간 전 종양-연관 항원 수준과 비교하여 치료 기간의 완료 약 4-12주 후에 특이적 종양-연관 항원 수준의 적어도 2% 감소 (예를 들어, 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 감소). 종양-연관 항원 수준의 적어도 2% 감소가 바람직하지만, 종양-연관 항원 수준의 임의의 감소는 본 발명의 방법에 의한 환자에서의 암의 치료의 증거이다. 예를 들어, 절제불가능한, 국부 진행성 췌장암과 관련하여, 치료는 치료 기간 전 CA19-9 수준과 비교하여 치료 기간의 완료 4-12주 후에 CA19-9 종양-연관 항원 수준의 적어도 10% 감소에 의해 입증될 수 있다. 유사하게, 국부 진행성 직장암과 관련하여, 치료는 치료 기간 전 CEA 수준과 비교하여 치료 기간의 완료 4-12주 후에 CEA 종양-연관 항원 수준의 적어도 10% 감소에 의해 입증될 수 있다.
삶의 질 평가, 예컨대 임상 이익 반응 기준과 관련하여, 본 발명에 따른 치료의 치료 이익은 통증 강도, 진통제 소비, 및/또는 카르노프스키 수행 척도 점수의 관점에서 입증될 수 있다. 인간 환자에서의 암의 치료는, 대안적으로 또는 추가로, (a) 치료 전 환자에 의해 보고된 통증 강도와 비교하여, 예컨대 치료 완료 후 12주 내의 임의의 연속 4주 기간 동안 환자에 의해 보고된 통증 강도의 적어도 50% 감소 (예를 들어, 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 감소), (b) 치료 전 환자에 의해 보고된 진통제 소비와 비교하여, 예컨대 치료 완료 후 12주 내의 임의의 연속 4주 기간 동안 환자에 의해 보고된 진통제 소비의 적어도 50% 감소 (예를 들어, 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 감소), 및/또는 (c) 치료 기간 전 환자에 의해 보고된 카르노프스키 수행 척도 점수와 비교하여, 예컨대 치료 기간 완료 후 12주 내의 임의의 연속 4주 기간 동안 환자에 의해 보고된 카르노프스키 수행 척도 점수의 적어도 20점 증가 (예를 들어, 적어도 30점, 50점, 70점, 또는 90점 증가)에 의해 입증된다.
인간 환자에서의 증식성 장애 (예를 들어, 양성 또는 악성 암)의 치료는 바람직하게는 상기 결과 중 1개 이상 (임의의 조합)에 의해 입증되지만, 참조된 시험 및/또는 다른 시험의 대안적 또는 추가의 결과가 치료 효능을 입증할 수 있다.
일부 실시양태에서, 종양 크기는 바람직하게는 대상체에서 유의한 유해 사건 없이 본 발명의 방법의 결과로서 감소된다. 유해 사건은 국립 암 연구소 (NCI)의 암 요법 평가 프로그램 (CTEP)에 의해 카테고리화 또는 "등급화"되며, 등급 0은 최소 유해 부작용을 나타내고, 등급 4는 가장 중증의 유해 사건을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 방법은 CTEP/NCI에 의해 등급화된 바와 같은 최소 유해 사건, 예를 들어 등급 0, 등급 1, 또는 등급 2 유해 사건과 연관된다. 그러나, 본원에 논의된 바와 같이, 종양 세포의 근절에도 불구하고 종양의 실제 크기가 수축할 수 없다는 점에서, 종양 크기의 감소가 바람직하긴 하지만 요구되지는 않는다. 암성 세포의 근절은 치료 효과를 실현하기에 충분하다. 마찬가지로, 종양 크기의 임의의 감소는 치료 효과를 실현하기에 충분하다.
인간에서의 다양한 암의 검출, 모니터링 및 등급화는 문헌 [Cancer Facts and Figures 2001, American Cancer Society, New York, N.Y.] 및 국제 특허 출원 WO 01/24684에 추가로 기재되어 있다. 따라서, 임상의는 암을 치료하는데 있어서 본 발명의 방법의 다양한 실시양태의 효능을 결정하기 위해 표준 시험을 사용할 수 있다. 그러나, 종양 크기 및 확산에 더하여, 임상의는 또한 치료 효능을 평가하는데 있어서 환자의 삶의 질 및 생존을 고려할 수 있다.
한 측면에서, 개시내용은 폐동맥 고혈압 (PAH)을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 방법은 유효량의 본원에 기재된 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. PAH는 폐 혈관 재형성을 특징으로 하는 다양한 기원의 생명을 위협하는 진행성 질환으로, 이는 증가된 폐 혈관 저항 및 폐동맥압으로 이어지고, 가장 종종 우측 심부전을 초래한다. 제시되는 가장 흔한 증상은 호흡곤란이며, 질환의 특징으로서 운동 능력이 손상된다. PAH는 특발성 PAH, 유전성 PAH (예를 들어 BMPR2, ALK1, 엔도글린), 약물-유발 PAH, 독소-유발 PAH, 및 또 다른 상태 (예를 들어 결합 조직 질환, HIV 감염, 문맥 고혈압, 선천성 심장 질환, 주혈흡충증 또는 만성 용혈성 빈혈)와 연관된 PAH를 포함한다. 특발성 PAH는 공지된 위험 인자의 부재 하에 발생하며, 질환의 가장 흔한 형태이다. 본 개시내용에 따라 치료되는 PAH 상태는 이들 PAH 상태 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
일반적으로, 전향적 추적에 의한 초기 미국 국립 보건원 대장 (U.S. National Institutes of Health Registry)에 기초한 진단 후 PAH의 중앙 생존 기간은, 36세의 평균 연령을 갖는 특발성 또는 유전성 PAH (이전에 원발성 폐고혈압으로 불림)를 갖는 194명의 비치료된 환자의 경우 3년 미만이다. 현재, 성인에서 진단 후 평균 생존은 5 내지 7년으로 추정되며, 소아에서 유사하게 불량한 전체 예후가 존재한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물은 치료된 대상체 집단 사이에서 평균 생존을, 예컨대 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15년, 또는 그 초과, 또는 약 그보다 더 증가시키는데 효과적인 양으로 투여된다.
PAH의 병리상태는 혈관 벽의 내막, 중막 및 외막 층에서의 병리학적 변화를 포함할 수 있다. 혈관 내피 및 평활근 세포 둘 다는 과도한 세포 증식 및 아폽토시스 저항성을 갖는 비정상적 성장의 특징을 갖는다. 상주 혈관 세포에서의 이들 이상은, 염증, 과도한 혈관수축, 및 계내 혈전증과 조합되어, 원위 폐 세동맥의 물리적 협소화에 기여할 수 있다. 어떠한 이론에 얽매이지는 않지만, 이러한 협소화는 폐 혈관 저항의 증가를 유발할 수 있고, 이는 폐동맥압의 만성 및 진행성 상승으로 이어진다. 일부 경우에, PAH는 저산소증에 의해 유도될 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물은 PAH와 연관된 1종 이상의 이러한 증상을 지연시키거나, 그의 발생률을 감소시키거나, 또는 그의 중증도를 감소시키는데 효과적인 양으로 투여된다.
PAH를 치료하는 것은 기존 PAH로 진단된 대상체를 치료하는 것, 뿐만 아니라 PAH를 예방하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, (단일 용량으로 또는 다중 용량에 걸쳐) 대상체에게 투여되는 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물의 양은 PAH의 1종 이상의 증상의 발병을 지연시키거나 또는 그의 발생률을 감소시키는데 효과적이다. 발생률의 지연 또는 감소는 참조 집단, 예컨대 PAH를 갖는 대상체 또는 PAH를 갖지만 또 다른 작용제로 치료된 대상체의 비치료 집단과 관련한 것일 수 있다. PAH의 1종 이상의 증상의 발생률의 지연 또는 감소는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 그 초과, 또는 약 그보다 더 큰 감소일 수 있다. 일부 실시양태에서, 발생률의 지연 또는 감소는 질환 진행에서의, 예컨대 1종 이상의 제1 증상의 출현과 1종 이상의 제2 증상의 출현 사이의 증가된 시간에 의해 측정된다. 지연은 약 수일, 수주, 수개월, 또는 수년, 또는 약 그 초과 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일, 또는 그 초과; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8주, 또는 그 초과; 1, 2, 3, 4, 5, 6개월, 또는 그 초과; 또는 1, 2, 3, 4, 5년, 또는 그 초과)일 수 있다. 예방의 경우에, 대상체는 PAH가 발생할 위험이 있는 개체일 수 있다.
한 실시양태에서, (단일 용량으로 또는 다중 용량에 걸쳐) 대상체에게 투여되는 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물의 양은 (a) 치료 전의 대상체에서의 PAP 경향과 비교하여 폐동맥압 (PAP)을 안정화시키거나, 또는 (b) 대상체에서의 PAP의 출발 수준에 비해 PAP를 감소시키는데 효과적이며; 여기서 PAP는 수축기 폐동맥압 (SPAP) 또는 확장기 폐동맥압 (DPAP)이다. PAP를 측정하기 위한 다양한 방법이 이용가능하다. 예를 들어, PAP는 카테터를 폐 동맥 내에 삽입함으로써 측정될 수 있다. 전형적으로, 평균 압력은 9 - 18 mmHg이고, 좌심방에서 측정된 쐐기압은 6-12 mmHg일 수 있다. 쐐기압은 좌심부전, 승모판 협착, 및 다른 상태, 예컨대 겸상 적혈구 질환에서 상승될 수 있다.
대상체에서의 PAP는 치료 시작 시에 존재하는 수준으로, 예컨대 수일, 수주, 수개월 또는 수년 동안 안정화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 PAP의 출발 수준은 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 또는 그 초과, 또는 약 그보다 더 많이 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, PAP 증가율은 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 그 초과, 또는 약 그보다 더 많이 감소될 수 있다.
대상체에게 (단일 용량으로 또는 다중 용량에 걸쳐) 투여되는 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물의 양은 PAH를 갖는 대상체의 비치료 집단에 비해 풀톤(Fulton) 지수에 의해 측정된 바와 같이 우심실 비대를 감소시키는데 효과적일 수 있다. 풀톤 지수는 우심실의 질량 대 좌심실 및 격막의 합한 질량 사이의 비의 척도이다 (RV / (LV + S)). 질량은 직접적으로 (예를 들어, 동물 연구와 관련하여) 측정될 수 있거나, 또는 살아있는 대상체의 부피 측정 (예를 들어, 심장초음파에 의해 결정된 바와 같음)으로부터 외삽될 수 있다. 감소는 PAH를 갖는 대상체의 비치료 집단과 관련한 것일 수 있다. 예를 들어, PAH 대상체의 비치료 집단과 비교하여 화학식 (I)의 화합물로 치료된 PAH 대상체의 집단 사이에서 풀톤 지수의 평균 감소는 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 또는 그 초과, 또는 약 그보다 더 클 수 있다. 일부 실시양태에서, 풀톤 지수의 감소는 적어도 약 20%이다.
일부 실시양태에서, (단일 용량으로 또는 다중 용량에 걸쳐) 대상체에게 투여되는 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물의 양은 PAH의 생리학적 지표를 감소시키는데 효과적이다. 감소는 명시된 기간, 예컨대 치료가 개시된 후 (치료는 기간 내내 진행될 수 있음) 감소 일수 (예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일, 또는 그 초과, 또는 약 그보다 더 많은 일수), 주수 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6주, 또는 그 초과), 개월수 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10개월, 또는 그 초과), 또는 더 긴 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5년, 또는 그 초과) 수준에 걸쳐 측정될 수 있다. 임의의 다양한 생리학적 지표, 예컨대 폐 혈관 저항, 폐동맥압, 전신 동맥압, 혼합 정맥 산소 포화, 동맥 산소 포화, 심장 지수, 폐 모세혈관 쐐기압, 우심방압, 6-분 보행 거리, 뇌 나트륨이뇨 펩티드 수준, 및 폐 확산능이 측정될 수 있다. 예를 들어, 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물은 (a) 폐 혈관 저항, 폐동맥압, 전신 동맥압, 폐 모세혈관 쐐기압, 우심방압, 및 뇌 나트륨이뇨 펩티드 수준 중 1종 이상을 감소시키고/거나; (b) 혼합 정맥 산소 포화, 동맥 산소 포화, 심장 지수, 6-분 보행 거리, 및 폐 확산능 중 1종 이상을 증가시키는데 효과적인 양으로 존재할 수 있다. 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물의 양은 사망까지의 시간을 증가시키거나, 임상 악화까지의 시간을 증가시키거나, 우심부전의 발생률을 감소시키거나, 또는 WHO 기능적 부류의 유리한 변화를 촉진시키는데 효과적일 수 있다.
PAH의 1종의 생리학적 지표는 폐 혈관 저항 (PVR)이다. 기준선 또는 참조 PVR 수준은 200 dyn·sec/cm5 이상, 240 dyn·sec/cm5 이상, 300 dyn·sec/cm5 이상, 400 dyn·sec/cm5 이상, 500 dyn·sec/cm5 이상, 600 dyn·sec/cm5 이상, 700 dyn·sec/cm5 이상, 또는 800 dyn·sec/cm5 이상일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 치료는 치료가 시작된 후에 대상체의 종점 PVR 수준이 기준선 또는 참조 PVR 수준으로부터 70 dyn·sec/cm5 이상, 100 dyn·sec/cm5 이상, 130 dyn·sec/cm5 이상, 또는 160 dyn·sec/cm5 이상 감소한 경우에 효과적이다.
PAH의 또 다른 생리학적 지표는 폐동맥압 (PAP)이다. 기준선 또는 참조 PAP 수준은 20 mmHg 이상, 25 mmHg 이상, 30 mmHg 이상, 35 mmHg 이상, 40 mmHg 이상, 45 mmHg 이상, 50 mmHg 이상, 60 mmHg 이상, 또는 70 mmHg 이상일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 치료는 치료가 시작된 후에 대상체의 종점 PAP 수준이 기준선 또는 참조 PAP 수준으로부터 0.5 mmHg 이상, 1 mmHg 이상, 1.5 mmHg 이상, 5 mmHg 이상, 10 mmHg 이상, 20 mmHg 이상, 30 mmHg 이상, 40 mmHg 이상, 또는 50 mmHg 감소한 경우에 효과적이다.
PAH의 또 다른 생리학적 지표는 심장 지수 (CI)이다. 기준선 또는 참조 CI 수준은 5 L/분/m2 이하, 2.5 L/분/m2 이하, 2 L/분/m2 이하, 1.5 L/분/m2 이하, 또는 1 L/분/m2 이하일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 치료는 치료가 시작된 후에 종점 CI 수준이 기준선 또는 참조 CI 수준으로부터 0.1 이상, 0.2 이상, 0.3 이상, 0.4 이상, 0.5 이상, 1 이상, 또는 2 이상 증가한 경우에 효과적이다.
PAH의 또 다른 생리학적 지표는 폐 모세혈관 쐐기압 (PCWP)이다. 기준선 또는 참조 PCWP 수준은 36 mmHg 이하, 24 mmHg 이하, 18 mmHg 이하, 10 mmHg, 또는 5 mmHg 이하일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 치료는 치료가 시작된 후에 종점 PCWP 수준이 기준선 또는 참조 PCWP 수준으로부터 0.2 mmHg 이상, 0.3 mmHg 이상, 0.4 mmHg 이상, 0.5 mmHg 이상, 0.6 mmHg 이상, 1 mmHg 이상, 또는 5 mmHg 이상 증가한 경우에 효과적이다.
PAH의 또 다른 생리학적 지표는 우심방압 (RAP)이다. 기준선 또는 참조 RAP 수준은 4 mmHg 이상, 6 mmHg 이상, 8 mmHg 이상, 10 mmHg 이상, 12 mmHg 이상, 16 mmHg 이상, 20 mmHg 이상, 또는 25 mmHg 이상일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 치료는 치료가 시작된 후에 대상체의 종점 RAP 수준이 기준선 또는 참조 RAP 수준으로부터 5 mmHg 이상, 2.5 mmHg 이상, 1 mmHg 이상, 0.5 mmHg 이상, 또는 0.2 mmHg 이상 감소한 경우에 효과적이다.
PAH의 또 다른 생리학적 지표는 6-분 보행 거리 (6 MWD)이다. 기준선 또는 참조 6 MWD는 50 m 이하, 100 m 이하, 200 m 이하, 300 m 이하, 400 m 이하, 또는 500 m 이하일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 치료는 치료가 시작된 후에 대상체의 종점 6 MWD가 기준선 또는 참조 6 MWD로부터 10 m 이상, 15 m 이상, 20 m 이상, 25 m 이상, 30 m 이상, 또는 50 m 이상 증가한 경우에; 또는 대상체의 종점 6 MWD가 기준선 수준의 3% 이상, 4% 이상, 5% 이상, 10% 이상, 또는 20% 이상 증가한 경우에 효과적이다.
PAH의 또 다른 생리학적 지표는 뇌 나트륨이뇨 펩티드 (BNP) 수준이다. 기준선 또는 참조 BNP 수준은 60 pg/mL 이상, 80 pg/mL 이상, 100 pg/mL 이상, 120 pg/mL 이상, 140 pg/mL 이상, 200 pg/mL 이상, 500 pg/mL 이상, 또는 1000 pg/mL 이상일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 치료는 치료가 시작된 후에 대상체의 종점 BNP 수준이 기준선 또는 참조 BNP 수준으로부터 감소한 경우에 효과적이다. 예를 들어, 대상체의 종점 BNP 수준은 1 pg/mL 이상, 2 pg/mL 이상, 5 pg/mL 이상, 10 pg/mL 이상, 20 pg/mL 이상, 100 pg/mL 이상, 500 pg/mL 이상, 또는 1000 pg/mL 이상 감소할 수 있다.
폐 용량의 확산 (DLCO) 또는 CO의 확산능이 또한 PAH의 생리학적 지표로서 사용될 수 있다. 기준선 또는 참조 DLCO는 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 50% 이하, 45% 이하, 또는 40% 이하일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 치료는 치료가 시작된 후에 종점 DLCO가 기준선 수준으로부터 증가된 경우에 효과적이다. 예를 들어, 종점 DLCO는 기준선 또는 참조 DLCO로부터 1% 이상, 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 또는 50% 이상 증가될 수 있다.
평균 생존율은 하나 이상의 대상체의 집단에서 효능을 결정하기 위한 파라미터로서 사용될 수 있다. 참조 평균 생존율은 95% 이하, 93% 이하, 90% 이하, 86% 이하, 82% 이하, 또는 78% 이하일 수 있다. 평균 생존율은 평균 1-년 생존율일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 치료는 하나 이상의 대상체의 집단에서 치료가 시작된 후에 평균 생존율이 증가한 경우에 효과적이다. 예를 들어, 평균 생존율은 참조 평균 생존율로부터 1% 이상, 2% 이상, 5% 이상, 10% 이상, 또는 20% 이상 증가할 수 있다.
한 측면에서, 개시내용은 교모세포종 (다형성 교모세포종, 또는 GBM 포함)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 교모세포종을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 방법은 유효량의 본원에 기재된 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 신경교종은 전형적으로 자기-재생, 증식 및 생존을 촉진하는 신경교종 암 줄기 세포 (GSC) 및 종양 세포로 구성된 이종 종양이다. 이들 줄기 세포 집단은 HIF-2α 조절된 유전자, 예컨대 VEGF, Oct4, Glut-1, NOTCH, 및 전립선 산 포스파타제 (PAP)를 우선적으로 발현할 수 있다. GSC 집단은 혈관주위 함요 내에 존재하여 혈관 기능 및 종양 성장을 지지하고 방사선에 대한 저항성을 나타내는 경향이 있다. 공격성 신경교종 성장 및 줄기 세포 유사 표현형의 효과는 HIF 상류의 신호 전달 경로, 예컨대 PI3K/AKT/mTOR, 및 HIF-2α 활성의 일반적 증가에 의해 매개될 수 있다. GBM의 조직병리학적 특색은 뇌 실질 내로의 침윤성 침습, 울타리화 괴사의 유의한 병소 및 미세혈관 증식의 광범위한 패턴을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물은 교모세포종과 연관된 이들 특징 또는 본원에 기재된 바와 같은 다른 특징 중 1종 이상의 진행을 지연시키거나, 그의 발생률을 감소시키거나, 또는 그의 정도를 감소시키는데 효과적인 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물은 치료된 대상체 집단 사이에서 평균 생존을, 예컨대 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15년, 또는 그 초과, 또는 약 그보다 더 증가시키는데 효과적인 양으로 (단일 용량으로 또는 다중 용량에 걸쳐) 투여된다.
교모세포종을 치료하는 것은 기존 교모세포종으로 진단된 대상체를 치료하는 것, 뿐만 아니라 예컨대 교모세포종이 발생할 위험이 있는 대상체에서 교모세포종을 예방하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, (단일 용량으로 또는 다중 용량에 걸쳐) 대상체에게 투여되는 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물의 양은 교모세포종 세포의 성장을 억제하는 것, 교모세포종 세포의 전이를 억제하는 것, 교모세포종 세포를 사멸시키는 것, 종양 크기를 감소시키는 것, 및 교모세포종 세포의 존재와 연관된 증상의 중증도 또는 발생률을 감소시키는 것 중 1종 이상에 효과적이다. 이들 치료 효과 중 1종 이상의 정도는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 그 초과, 또는 약 그보다 더 클 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 효능은 질환 진행에서의, 예컨대 1종 이상의 제1 증상의 출현과 1종 이상의 제2 증상의 출현 사이의 증가된 시간, 또는 동일한 증상의 2회 이상의 발생 사이의 지연에 의해 측정된다. 지연은 약 수일, 수주, 수개월, 또는 수년, 또는 약 그 초과 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일, 또는 그 초과; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8주, 또는 그 초과; 1, 2, 3, 4, 5, 6개월, 또는 그 초과; 또는 1, 2, 3, 4, 5년, 또는 그 초과)일 수 있다. 예방의 경우, 대상체는 교모세포종이 발생할 위험이 있는 개체, 예컨대 완화 상태이고/거나, 가족력을 갖고/거나, 일부 다른 소인을 갖는 대상체일 수 있다. 치료 효능의 정도는 대상체의 출발 상태 (예를 들어 종양의 크기, 성장 속도, 전이 속도, 1종 이상의 증상의 중증도 또는 발생률)와 대비될 수 있거나, 또는 참조 집단 (예를 들어 비치료 집단, 또는 상이한 작용제로 치료된 집단)과 대비될 수 있다.
교모세포종 치료에서의 효능은 임의의 적합한 방법, 예컨대 종양 크기 및 암 진행을 추적하기 위해 클리닉에서 현재 사용되는 방법을 사용하여 확인될 수 있다. 종양 크기를 측정하는 것은 성장이 느려졌는지, 정지되었는지, 또는 역전되었는지 (예컨대, 교모세포종 세포를 사멸시키는 경우)를 결정하기 위한 하나의 방법이다. 종양 크기는 임의의 적합한 기술, 예컨대 치수의 측정, 또는 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 종양 부피의 정확한 추정을 가능하게 하는 웨이크 포레스트 유니버시티(Wake Forest University)에서 개발된 프리플라이트(FreeFlight) 소프트웨어를 사용한 종양 부피의 추정을 사용하여 나타낼 수 있다. 종양 크기는, 예를 들어 CT, 초음파, SPECT, 나선형 CT, MRI, 사진 등을 사용하여 종양 시각화에 의해 결정될 수 있다. 종양이 치료 기간의 완료 후에 외과적으로 절제되는 실시양태에서, 종양 조직의 존재 및 종양 크기는 절제될 조직의 육안 분석에 의해, 및/또는 절제된 조직의 병리학적 분석에 의해 결정될 수 있다.
바람직하게는, 종양의 성장은 치료의 결과로서 안정화된다 (즉, 1개 이상의 종양이 크기가 1%, 5%, 10%, 15%, 또는 20% 초과로 증가하지 않고/거나 전이하지 않음). 일부 실시양태에서, 종양은 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12주, 또는 그 초과 동안 안정화된다. 일부 실시양태에서, 종양은 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월, 또는 그 초과 동안 안정화된다. 일부 실시양태에서, 종양은 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10년, 또는 그 초과 동안 안정화된다. 바람직하게는, 본 발명의 방법은 종양의 크기를 적어도 약 5% (예를 들어, 적어도 약 10%, 15%, 20%, 또는 25%) 감소시킨다. 보다 바람직하게는, 종양 크기는 적어도 약 30% (예를 들어, 적어도 약 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 또는 65%) 감소된다. 보다 더 바람직하게는, 종양 크기는 적어도 약 70% (예를 들어, 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%) 감소된다. 가장 바람직하게는, 종양은 완전히 제거되거나, 또는 검출 수준 미만으로 감소된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 후 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12주, 또는 그 초과 동안 무종양으로 (예를 들어, 완화 상태로) 유지된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 후 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월, 또는 그 초과 동안 무종양으로 유지된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료 후 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10년, 또는 그 초과 동안 무종양으로 유지된다. 종양이 치료 기간의 완료 후에 외과적 절제에 적용될 때, 종양 크기를 감소시키는 본 발명의 방법의 효능은 괴사성인 절제된 조직의 백분율을 측정함으로써 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료는 절제된 조직의 괴사 백분율이 약 20% 초과 (예를 들어, 적어도 약 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%), 보다 바람직하게는 약 90% 이상 (예를 들어, 약 90%, 95% 또는 100%)인 경우에 치료상 유효하다. 가장 바람직하게는, 절제된 조직의 괴사 백분율은 100%이며, 즉 종양 조직이 존재하지 않거나 검출가능하지 않다. 일부 실시양태에서, 교모세포종의 성장 속도는 (예를 들어, 종양 크기의 변화 속도에서) 교모세포종의 성장의 완전한 중지를 포함하여 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 그 초과, 또는 약 그보다 더 많이 감소된다. 일부 실시양태에서, (예를 들어, 종양 덩이에서와 같이) 확인된 교모세포종 세포의 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 그 초과 또는 약 그보다 더 많이 사멸된다.
다수의 2차 파라미터를 사용하여 치료 효능을 결정할 수 있다. 2차 파라미터의 예는 새로운 종양의 검출, 종양 항원 또는 마커의 검출, 생검, 외과적 병기감소 (예를 들어, 절제불가능한 것에서 절제가능한 것으로의 종양의 외과적 병기의 전환), PET 스캔, 생존, 질환 무진행 생존, 질환 진행까지의 시간, 삶의 질 평가, 예컨대 임상 이익 반응 평가 등을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 이들 모두는 인간에서 암의 전반적 진행 (또는 퇴행)을 가리킬 수 있다. 생검은 조직 내의 암성 세포의 근절을 검출하는데 특히 유용하다. 방사선면역검출 (RAID)은 종양에 의해 생산되고/거나 종양과 연관된 마커 (항원) ("종양 마커" 또는 "종양-연관 항원")의 혈청 수준을 사용하여 종양을 위치확인하고 병기결정하는데 사용되며, 치료전 진단 근거, 치료후 재발 진단 지표, 및 치료후 치료 효능 지표로서 유용할 수 있다. 치료 효능의 지표로서 평가될 수 있는 교모세포종 마커의 예는 ABCC3, GPNMB, NNMT, 및 SEC61γ를 포함하나 이에 제한되지는 않는다 (예를 들어 US7115265 참조).
치료 효능을 평가하는 방법의 추가의 예로, 질환, 예를 들어 교모세포종의 바이오마커의 발현은 질환을 갖거나 가질 위험이 있는 대상체 사이에서 시간 경과에 따른 대상체에서의 동일한 바이오마커의 발현과 비교될 수 있다. 일부 경우에, 동일한 바이오마커 세트의 발현은 질환을 갖거나 가질 위험이 있는 대상체와 하나 이상의 정상 대상체 사이에서 비교될 수 있다. 질환 결과 또는 치료의 효과를 평가하는데 있어서, 모두 질환을 갖는 환자의 집단은 소정의 기간 동안 추적될 수 있다. 바이오마커 발현의 수준은 하나의 환자로부터의 샘플에서 바이오마커의 발현을 평가하고, 나중에 수득된 동일한 환자로부터의 추가의 샘플의 발현을 평가하고, 나중의 샘플로부터의 바이오마커의 발현을 초기 샘플 또는 샘플들과 비교함으로써 확립될 수 있다. 이러한 방법은, 예를 들어 질환의 진행 또는 악화, 치료 요법의 효능의 결여, 질환의 완화, 또는 치료 요법의 효능을 나타내는 바이오마커의 경우에 사용될 수 있다. 또한, 대상체에서의 치료 효능은 신체 검사, 생검, 또는 다수의 영상화 기술 중 임의의 것, 예컨대 초음파검사, 컴퓨터 단층촬영, 자기 공명 영상화, 자기 공명 분광분석법 또는 양전자 방출 단층촬영을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 방법에 의해 평가될 수 있다.
교모세포종은 다양한 증상과 연관된다. 질환의 흔한 증상은 발작, 오심 및 구토, 두통, 기억 상실 및 반부전마비, 및 측두엽 및 전두엽 침범으로 인한 진행성 기억, 인격, 또는 신경계 결핍을 포함한다. 일부 경우에, 종양은 빠르게 증상을 생성하기 시작할 수 있지만, 때때로 막대한 크기에 도달할 때까지 무증상 상태이다. 치료 효능은 이들 중 어느 하나 이상의 감소의 관점에서, 예컨대 빈도 또는 중증도의 관점에서 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 증상의 감소는, 적절한 척도를 사용하여 측정 시, 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 그 초과, 또는 약 그보다 더 크다.
삶의 질 평가, 예컨대 임상 이익 반응 기준과 관련하여, 치료의 치료 이익은 통증 강도, 진통제 소비, 및/또는 카르노프스키 수행 척도 점수의 관점에서 입증될 수 있다. 카르노프스키 수행 척도는 환자가 그의 기능 장애에 따라 분류되도록 한다. 카르노프스키 수행 척도는 0-100으로 점수화된다. 일반적으로, 보다 낮은 카르노프스키 점수는 불량한 생존 예후를 예측한다. 일부 실시양태에서, 인간 환자에서의 교모세포종의 치료는, 대안적으로 또는 추가로, (a) 치료 전 환자에 의해 보고된 통증 강도와 비교하여, 예컨대 치료 완료 후 12주 내의 임의의 연속 4주 기간 동안 환자에 의해 보고된 통증 강도의 적어도 50% 감소 (예를 들어, 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 감소), (b) 치료 전 환자에 의해 보고된 진통제 소비와 비교하여, 예컨대 치료 완료 후 12주 내의 임의의 연속 4주 기간 동안 환자에 의해 보고된 진통제 소비의 적어도 50% 감소 (예를 들어, 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 감소), 및/또는 (c) 치료 기간 전 환자에 의해 보고된 카르노프스키 수행 척도 점수와 비교하여, 예컨대 치료 기간 완료 후 12주 내의 임의의 연속 4주 기간 동안 환자에 의해 보고된 카르노프스키 수행 척도 점수의 적어도 20점 증가 (예를 들어, 적어도 30점, 50점, 70점, 또는 90점 증가)에 의해 입증된다.
한 측면에서, 본 개시내용은 소화기계의 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 소화기계의 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 유효량의 본원에 제공된 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 본 개시내용은 소화기계의 염증의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 제공된 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 소화기계의 염증의 감소를 필요로 하는 대상체에서 소화기계의 염증을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물은 염증 또는 염증성 질환과 연관된 1종 이상의 특징의 진행을 지연시키거나, 그의 발생률을 감소시키거나, 또는 그의 정도를 감소시키는데 효과적인 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물은 염증 또는 염증성 질환의 완화를 유도하는데 효과적인 양으로 단일 용량으로 또는 다중 용량에 걸쳐 투여된다.
소화기계는 위장관, 플러스 혀, 타액선, 식도, 위, 췌장, 간, 담낭, 소장, 대장, 결장, 항문 및 직장을 포함한 소화의 보조 기관으로 이루어진다. 본 개시내용의 일부 실시양태는 구체적으로 소장 및 대장을 포함한 하부 위장관을 지칭한다. 용어 "소장"은 십이지장, 공장 및 회장을 포괄하고, 용어 "대장"은 맹장, 충수, 결장, 상행 결장, 우결장 만곡, 횡행 결장, 좌결장 만곡, 하행 결장, S자형 결장, 직장, 항문관 및 항문을 포함한다.
본 개시내용은 소화기계의 염증을 감소시키는 방법 및 소화기계의 염증성 질환을 치료하는 방법 둘 다를 제공한다. 본원에 사용된 용어 "염증"은 자가면역 반응, 물리적 손상, 감염, 혈관 질환, 화학적 노출, 방사선 또는 국부 면역 반응에 의해 개시된 유체, 혈장 단백질 및/또는 백혈구의 국부 축적에 대한 일반적 용어를 지칭한다. 일반적으로, 염증은 예를 들어 발적, 통증, 열, 종창 및/또는 기능 상실을 포함한 1종 이상의 징후를 특징으로 한다. 염증은 만성 (장기간) 염증성 질환 또는 장애 또는 급성 (단기간) 염증성 질환 또는 장애와 연관될 수 있다.
임의의 대상 방법을 실시하는데 있어서, 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물은 소화기계의 염증, 예컨대 혀, 타액선, 식도, 위, 췌장, 간, 담낭, 소장, 대장, 결장, 항문 및 직장의 1개 이상의 염증을 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물은 하부 위장관의 염증, 예컨대 소장, 대장 또는 결장의 염증을 감소시킨다. 일부 예시적인 실시양태에서, 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물은 결장의 염증을 감소시킨다. 염증은 장염, 위염, 위장염, 결장염, 소장결장염, 십이지장염, 공장염, 회장염, 직장염 또는 충수염을 특징으로 할 수 있다. 염증은 급성 또는 만성일 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 염증은 결장염으로서 분류된다.
생리학적 조건 하에, 위장관은 급격한 산소 구배를 특징으로 할 수 있다. 만성 염증성 장 질환은 전형적으로 대식세포, 수지상 세포 및 호중구를 비롯한 동원된 염증 세포에 의한 O2의 활발한 소비를 특징으로 한다. 산소 소비와 공급 사이의 결과적인 불균형은 염증발생 장 점막을 심각하게 저산소성으로 만든다. 이러한 "염증성 저산소증"은 전형적으로 염증성 장 질환을 앓고 있는 대상체를 비롯한 소화기계의 염증을 앓고 있는 대상체의 장 상피에서 및 결장염의 뮤린 모델에서 저산소증 유도성 인자 1α 및 2α (HIF-1α 및 HIF-2α)의 상승된 수준으로 이어진다. 염증성 장 질환에서, HIF-1α 및 HIF-2α는 질환 진행에서 반대 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. HIF-1α 발현의 상승은 상피 세포 생존, 여러 장벽 보호 및 치밀 접합부 단백질의 유도, 항미생물성 β-데펜신의 증가, 및 CD39/CD73 및 T 조절 세포의 상향조절에 의한 과도한 면역 반응의 예방을 포함하여, 염증성 장 질환 동안 보호성인 것으로 밝혀졌다. HIF-2α 만성 발현은 상피 세포 아폽토시스, 장벽 보호 및 치밀 접합부 단백질의 조절이상, 증가된 염증유발 시토카인 및 과도한 면역 반응을 포함하여, 염증성 장 질환에서 강건한 자발적 장 염증 및 손상으로 이어질 수 있다. HIF-2α는 호중구 및 대식세포를 비롯한 골수 세포의 동원 및 기능을 조절하여 염증 및 염증 매개 결장암의 진행을 용이하게 하는 것으로 밝혀졌다. 최근에, HIF-1α는 골수 세포 계열 세포에서 녹 다운될 경우, 결장염 모델에서의 염증 구동자인 것으로 보고되었다.
어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 본 발명자들은 결장 상피 및 골수 세포에서의 HIF-2α 발현이 만성 염증의 개시, 진행 및 유지의 주요 구동자인 것으로 가설화하였다. HIF-2α의 차단은 특히 크론병 및 궤양성 결장염을 앓고 있는 대상체에서, 염증 세포 유형 및 또한 그의 염증유발 생성물의 동원을 감소 또는 억제시키고, 이는 소화기계의 염증의 퇴행 또는 예방으로 이어질 것으로 예상된다.
소화기계의 염증을 나타내는 대상체는 염증성 장 질환, 크론병, 결장염, 복강 질환, 호산구성 장병증 또는 충수염을 앓을 수 있다. 본원에 사용된 용어 "염증성 장 질환"은 결장 및/또는 소장의 염증성 상태를 특징으로 하는 병리상태를 지칭한다. 크론병 및 결장염은 염증성 장 질환의 2가지 유형이다.
일부 실시양태에서, 염증성 장 질환은 결장염, 예컨대 궤양성 결장염을 포함한다. "결장염"은 결장의 염증이다. 결장염은 급성 또는 만성일 수 있다. 본원에 사용된 결장염은 궤양성 결장염, 현미경적 결장염, 림프구성 결장염, 콜라겐성 결장염, 전환 결장염, 화학적 결장염, 허혈성 결장염, 감염 결장염, 전결장염, 좌측 결장염, 광범위 결장염, 분절성 결장염, 현미경적 결장염, 방사선-유발 결장염, 의약-유발 결장염 및 직장염을 포함한다. "궤양성 결장염"은 결장에 영향을 미치는 만성 염증성 질환이다. 이는 결장의 점막 염증을 특징으로 한다. 증상은 경증 내지 중증의 범위일 수 있고, 혈변, 설사, 혈성 설사, 직장 절박, 이급후중, 실금, 피로, 증가된 장 운동 빈도, 점막 분비물, 야간 배변, 복부 불편감, 열, 체중 감소, 역설적 변비, 빈혈 및 복부 압통을 포함할 수 있다. 궤양성 결장염은 간헐적 질환이며, 대부분의 환자는 주기적 급성악화와 함께 재발 및 완화 질환 과정을 갖는다. 용어 "급성악화" 또는 "재발"은 궤양성 결장염의 증상의 증가, 예를 들어 증가된 대변 빈도, 증가된 직장 출혈 및/또는 내시경검사에 의해 입증된 비정상적 점막 외관을 지칭한다. 궤양성 결장염의 증상이 개입 없이 감소할 수 있지만, 질환은 통상적으로 완화를 위해 치료를 필요로 한다.
본원에 사용된 용어 "활성" 궤양성 결장염은 생물학적으로 활성인 궤양성 결장염을 지칭한다. 활성 질환을 갖는 환자는 증후성일 수 있고, 궤양성 결장염의 1종 이상의 징후 또는 증상, 예를 들어 직장 출혈, 증가된 대변 빈도, 점막 염증 또는 비정상적 실험실 시험 (예를 들어, 상승된 ESR 또는 CRP 값 또는 감소된 헤모글로빈)을 나타낼 수 있다. 특정한 요법과 관련하여 "불응성" 궤양성 결장염은 활성이거나 또는 그러한 요법으로 치료됨에도 불구하고 재발 또는 급성악화되는 궤양성 결장염을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "크론병"은 위장관 내벽의 염증을 특징으로 하는 염증성 장 질환의 유형을 지칭한다. 증상은 설사, 복통, 열, 피로, 혈변 및 체중 감소를 포함할 수 있다.
궤양성 결장염이 환자에서 의심되는 경우에, 초기 진단은 일반적으로 증상, 내시경 소견 및 조직학의 조합에 기초한다. 진단은 전형적으로 대변 샘플, 요분석, 및 빈혈, 철 결핍, 백혈구증가증 및/또는 혈소판증가증에 대한 시험을 포함한다. 염증의 마커, 예컨대 적혈구 침강 속도 (ESR) 및 C-반응성 단백질은 질환의 중증도에 따라 상승될 수 있다. 그러나, 생검을 사용한 내시경검사는 일반적으로 궤양성 결장염 진단을 확립하기 위한 유일한 결정적인 방법으로 간주된다. 궤양성 결장염의 진단을 지지하는 내시경 소견은 홍반, 정상 혈관 패턴의 손실, 미란, 출혈, 과립상, 이쇄성, 궤양화, 및 거짓폴립을 포함할 수 있다. 생검은 또한 궤양성 결장염을 크론병과 구별하기 위해 내시경검사 시에 채취될 수 있다. 생검 샘플을 음와 아키텍처의 왜곡, 음와의 염증, 음와 단축, 고유판에서의 증가된 림프구 및 형질 세포, 음와 농양, 뮤신 고갈, 및 고유판에서의 출혈 또는 염증에 대해 검사하였다.
궤양성 결장염은 결장의 일부, 또는 실질적으로 전체 결장에 영향을 미칠 수 있다. 궤양성 결장염은 직장염일 수 있으며, 여기서 궤양성 결장염은 항문 및 직장의 내벽으로 제한된다. 궤양성 결장염은 좌측 결장염일 수 있고, 여기서 결장염은 비장 만곡에 대해 원위의 결장의 부분, 보다 특히 직장으로부터 연장되고 비장 만곡만큼 근위까지 연장된 궤양성 결장염으로 제한된다. 궤양성 결장염은 실질적으로 전체 결장이 이환된 광범위한 결장염일 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 직장염, 좌측 결장염, 및 광범위한 결장염을 포함한 궤양성 결장염을 앓고 있는 대상체에서 염증을 감소시키는 방법을 제공한다.
궤양성 결장염은 일반적으로 질환의 중증도, 예컨대 완화, 경도, 중등도 또는 중증 궤양성 결장염에 의해 추가로 특징화된다. 본 개시내용의 방법은 경도, 중등도 또는 중증 궤양성 결장염, 또는 완화 상태에 있는 궤양성 결장염의 치료에 적용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 제공된 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물의 유효량은 경도 궤양성 결장염을 앓고 있는 대상체에게 투여될 수 있다. 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물은 중등도 궤양성 결장염을 앓고 있는 대상체에게 투여될 수 있다. 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물은 중증 궤양성 결장염을 앓고 있는 대상체에게 투여될 수 있다. 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물은 경도 또는 중등도 궤양성 결장염을 앓고 있는 대상체에게 투여될 수 있다. 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물은 중등도 또는 중증 궤양성 결장염을 앓고 있는 대상체에게 투여될 수 있다. 고체 분산물, 고체 투여 형태 또는 제약 조성물은 완화 상태에 있는 궤양성 결장염을 앓고 있는 대상체에게 투여될 수 있다.
메이요(Mayo) 점수, 리치타이거(Lichtiger) 점수 및 단순 임상 결장염 활성 지수를 포함한, 궤양성 결장염의 중증도를 평가하기 위한 다수의 지수가 존재한다. 이들 지수는 전형적으로 메이요 점수의 하위점수 또는 궤양성 결장염 내시경 중증도 지수와 같은 내시경검사 하위점수를 인자로 포함한다. 전형적인 조직학적 분류는 로바르츠(Robarts) 조직병리학 지수 및 낸시(Nancy) 지수를 포함한다. 이들 지수 중 1종 이상, 대상체의 삶의 질에 대한 질환의 영향, 질환 활성 및 정도의 측정가능한 마커 및 전반적 질환 경과, 예컨대 장외 징후, 장 손상 및 급성악화의 빈도를 포함한 복합 기준이 질환 중증도를 평가하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 제2 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 제2 작용제는 정맥내로 또는 피하로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 1일 1회 또는 2회, 격일 1회, 매주 1회, 2주마다 1회, 또는 3주마다 1회 투여된다. 제2 작용제는 약 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 제2 활성제는 경구로, 1일 1회 또는 2회, 격일 1회, 매주 1회, 2주마다 1회, 또는 3주마다 1회, 약 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 약 10 내지 약 200 mg, 약 10 내지 약 100 mg, 또는 약 20 내지 약 50 mg의 양으로 투여된다. 제2 활성제의 구체적 양은 사용된 구체적 작용제, 치료 또는 관리될 질환의 유형, 질환의 중증도 및 병기, 및 화학식 (I)의 화합물 및 환자에게 공동으로 투여되는 임의의 임의적인 추가의 활성제의 양에 좌우될 것이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 다양한 실시양태를 예시하기 위한 목적으로 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 개시내용을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본원에 기재된 방법과 함께 본 실시예는 현재 바람직한 실시양태를 대표하고, 예시적이며, 본 발명의 범주에 대한 제한으로서 의도되지 않는다. 청구범위의 범주에 의해 규정된 바와 같은 본 발명의 취지 내에 포괄되는 그의 변화 및 다른 용도는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 이루어질 것이다.
특징화 방법
X선 분말 회절
XRPD는 브루커 D2 페이저 X선 회절계를 사용하여 스캔 유형 커플링 θ/2θ에 의해 (여기서 전압은 30 kV로 설정되고 전류는 10mA로 설정됨), 제로-백그라운드 컵에 의해 유지되는 15 rpm의 회전에서 수행하였고, 슬릿 폭은 1.0 mm이고 나이프-에지 폭은 1.0 mm로 설정되었다.
조정된 시차 주사 열량측정법
MDSC는 TA 인스트루먼츠(TA instruments) 냉장 냉각 시스템 90이 장착된 TA 인스트루먼츠 Q2000 시차 주사 열량계를 사용하여 수행하였다. MDSC를 사용하여 유리 전이 온도 (Tg) 및 용융 온도 (Tm) (존재하는 경우)를 측정하였다. 온도 범위를 0-250℃로부터 1.5℃/분의 가열 속도로 조정하였다. 스캐닝 모드를 조정하였고, 여기서 조정 주파수는 60초였고 조정 진폭은 1℃였다.
기체 크로마토그래피 헤드-스페이스
기체 크로마토그래피 헤드 스페이스 (GCHS) 분석을 사용하여 잔류 용매 수준을 결정하였다. 예를 들어, 30m x 0.32 mm, 1.8 μm, JW 사이언티픽 DB-624 칼럼이 장착된 애질런트 6890A/7694 GC/HS 기기를 사용하여 하기 방법 파라미터를 사용하여 샘플을 분석하였다: 샘플 온도, 105℃; 루프 온도, 110℃; 전달 라인 온도, 115℃; GC 사이클 시간, 45분; 바이알 평형 시간, 30분; 주입 루프 크기, 1 mL; 바이알 압력 시간, 20초; 운반 기체 압력, 7 psi; 및 바이알 압력, 15 psi.
고압 액체 크로마토그래피
HPLC는 키네텍스, C18, 4.6 x 100 mm, 2.6 μm 칼럼이 장착된 애질런트 1220 기기 상에서 하기 방법 파라미터를 사용하여 수행하였다: 이동상 A, 물 중 0.1% 포름산; 이동상 B, 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 구배 95% A (0분), 60% A (6분), 5% A (12분), 95% A (15.1분), 나머지는 이동상 B로 구성됨; 유량, 0.8 mL/분; 칼럼 온도, 40℃; 샘플 온도, 실온; 주입 부피, 5 μL; 검출 파장, 240 nm; 및 실행 시간, 18.5분.
스캐닝 전자 현미경검사
SEM 영상화는 폴라론 자동코팅기 E5200 Au/Pd 표적 스퍼터 코팅기가 존재하는 FEI 콴타 200 SEM을 사용하여, 전압 15 kV, 스팟 크기 3.0 mA, 필라멘트 전류 2.52 A, 및 방출 전류 96 μA로 수행하였다.
실시예 1: 3-(((1S,2S,3R)-2,3-디플루오로-1-히드록시-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴의 특징화.
3-(((1S,2S,3R)-2,3-디플루오로-1-히드록시-7-(메틸술포닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)옥시)-5-플루오로벤조니트릴, 화학식 (I)의 화합물의 용융 온도 (Tm) 및 유리 전이 온도 (Tg)를 mDSC에 의해 측정하였고, 각각 209.2℃ 및 79.9℃인 것으로 확인되었다. 화학식 (I)의 화합물의 회절 패턴을 XRPD를 사용하여 포획하였고 (도 1), 이는 결정질 물질을 나타내었다.
화학식 (I)의 화합물의 용해도를 아세톤 및 아세톤/H2O 혼합물 중에서 2회 측정하였다. 원심분리 튜브에서 회전시킴으로써 혼합을 완료하면서 실온에서 30분에 걸쳐 제1 측정을 수행하였다. 관찰된 용해도를 표 1에 제시한다.
표 1
Figure pct00031
제2 측정을 완료하여 1% H2O 증분으로 아세톤/H2O 조합을 추가로 평가하였다. 표 2에 제시된 용해도는 샘플이 실온에서 48시간 동안 평형화되도록 한 후에 관찰하였다.
표 2
Figure pct00032
실시예 2: 고체 분산물 스크리닝.
화학식 (I)의 화합물을 포함하는 7종의 중합체 분산물 제제를 제조하고, 표 3에 제공된 파라미터에 따라 25:75 비의 화학식 (I)의 화합물 대 중합체에서 95:5 아세톤:H2O로부터 분무 건조시켰다.
표 3
Figure pct00033
2차 트레이 건조 공정을 사용하여 초기 분무 건조 후에 잔류 용매를 제거하였다. 이 작업에서, "습윤" 고체 분산물을 40℃로 가열하고, 26시간 동안 대류 트레이 오븐에서 저장하였다. 승온에 의한 2차 단계 처리는 고체 분산물로부터 잔류 아세톤을 제거하였다. 기체 크로마토그래프 (GC) 헤드스페이스 분석을 사용하여 2차 건조 후 고체 분산물에 남아있는 잔류 용매를 측정하였다. 여러 제제 중 잔류 아세톤은 국제 조화 회의 (ICH)에 의해 제시된 아세톤에 대한 5000 ppm 한계보다 훨씬 낮은 것으로 결정되었다. 각각의 고체 분산물의 전체 수율, 측정된 Tg, 및 잔류 아세톤 함량을 표 4에 제시한다.
표 4
Figure pct00034
LOQ: 정량 한계
mDSC에 의한 고체 분산물의 열 분석은 모든 분산물이 단일 Tg를 갖는다는 것을 나타내었고, 이는 우수한 균질성을 갖는 친밀하게 혼합된 무정형 고체 분산물을 나타낸다. 고체 분산물의 Tg 값은 70℃ 내지 140℃였다 (표 4). 이들 상대적으로 높은 Tg 값은 우수한 물리적 안정성을 나타내며, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물이 장기간 저장 동안 재결정화되는 성향이 낮음을 나타낸다. 장기간 물리적 안정성을 보장하기 위해 고체 분산물을 Tg 미만의 온도에서 저장하여, 유리 분산물 중 화학식 (I)의 화합물의 이동성이 낮도록 하였다. 아세톤 중 100%의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 용액을 분무 건조시켰고, Tg의 결여 및 XRPD 패턴에 의해 입증된 바와 같이, 이는 결정질 형태로 회수되었다. XRPD에 의한 특징화는 고체 분산물 회절도에서 관찰되는 결정질 피크의 부재로 인해 고체 분산물이 무정형 구조와 일치한다는 것을 나타내었다 (도 2).
고체 분산물의 표면 형태를 SEM을 사용하여 평가하였다. 고체 분산물은 평활 표면을 갖는 완전한 구체 및 붕괴된 구체를 포함하는 것으로 관찰되었다. 고체 분산물 샘플에서 결정질 물질은 관찰되지 않았다.
고체 분산물의 용해 성능을 비-싱크 용해 시험에서 시험하였다. 용해 시험은 낮은-pH 환경 (SGF)에의 노출 30분 후 생체관련 장 매질 (FaSSIF) 중 화학식 (I)의 벌크 결정질 화합물 용해도를 초과하는 약물의 과포화를 측정하기 위해 사용하였다. 시험 동안, 샘플을 SGF [이론적 Cmax = 2000 μgA/mL]로부터 FaSSIF [이론적 Cmax = 1000 μgA/mL]로 옮겼다.
관찰된 Cmax GB, Cmax FaSSIF, AUC FaSSIF, 및 AUC 증진을 표 5에 제공한다. HPMCAS-H, CAP, 및 솔루플러스 기반 고체 분산물은 표 5에 제시된 바와 같이 벌크 결정질 약물과 비교하여 가용화된 약물의 대략 30-배 증진을 제공하였다 (AUC고체 분산물/AUC화학식 (I)의 화합물). 모든 3종의 고체 분산물은 적어도 180분의 FaSSIF 노출에 걸쳐 과포화 한계를 동시에 유지하면서 Cmax의 실질적인 증가를 제공하였다. 이들 3종의 고체 분산물은 위 전달 용해 시험에서 우수한 성능을 입증하고, 벌크 결정질 약물에 비해 화학식 (I)의 화합물의 생체이용률을 유의하게 증진시킬 것으로 예상되었다.
표 5
Figure pct00035
실시예 3: 추가의 고체 분산물 스크리닝.
화학식 (I)의 화합물을 25:75의 HPMCAS-H, CAP 또는 솔루플러스에 대한 비로 포함하는 3종의 고체 분산물 제제를 생체내 시험을 위해 제조하였다. 모든 제제를 실시예 2에 사용된 것과 유사한 파라미터로 분무 건조시켰다. 초기 분무 건조 후에 2차 트레이 건조 공정을 사용하여 잔류 용매를 제거하였다. 이 작업에서, "습윤" 고체 분산물을 40℃로 가열하고, 24시간 동안 대류 트레이 오븐에서 저장하였다. 승온에 의한 2차 단계 처리는 고체 분산물 물질로부터 잔류 아세톤 분무 용매를 제거하였다. 기체 크로마토그래프 헤드스페이스 (GCHS) 분석을 사용하여 2차 건조 후 고체 분산물 물질에 남아있는 잔류 용매를 측정하였다. 모든 3종의 제제 중 잔류 아세톤은 국제 조화 회의 (ICH)에 의해 제공된 아세톤에 대한 5000 ppm 한계보다 훨씬 낮았고, HPMCAS-H 및 솔루플러스 제제는 시험의 LOQ 미만이었다 (<200 ppm). CAP 제제를 추가로 24시간 동안 건조시켰고, 재시험 후 < LOQ인 것으로 결정되었다. 표 6은 2종의 제제에 대한 잔류 용매 결과를 나타낸다. HPLC 검정 및 순도 분석을 2차 건조 후에 수행하였고, 제조 공정이 어떠한 불순물도 도입하지 않았거나 화학식 (I)의 화합물을 분해하지 않았음을 확인하였다.
표 6
Figure pct00036
LOQ: 정량 한계
Cmax GB, Cmax FaSSIF, 및 AUC FaSSIF 값을 수득하여 표 7에 보고하였다. HPMCAS-H, CAP, 및 솔루플러스 고체 분산물은 벌크 결정질 약물과 비교하여 가용화된 약물의 10 내지 30-배 증진을 제공하였다 (AUC고체 분산물/AUC화학식 (I)의 화합물). 모든 3종의 고체 분산물은 적어도 180분의 FaSSIF 노출에 걸쳐 과포화 한계를 동시에 유지하면서 Cmax의 실질적인 증가를 제공하였다. 이들 3종의 고체 분산물은 위 전달 용해 시험에서 우수한 성능을 입증하였고, 벌크 결정질 약물에 비해 화학식 (I)의 화합물의 생체이용률을 유의하게 증진시킬 것으로 예상되었다.
표 7
Figure pct00037
mDSC를 통해 수행된 열 분석은 모든 분산물이 단일 Tg를 함유한다는 것을 나타내었고, 이는 우수한 균질성을 갖는 친밀하게 혼합된 무정형 고체 분산물을 나타낸다. 상대적으로 높은 Tg 값은 우수한 물리적 안정성을 나타내며, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물이 장기간 저장 동안 재결정화되는 성향이 낮음을 나타낸다. 장기간 물리적 안정성을 보장하기 위해 고체 분산물을 Tg 미만의 온도에서 저장하여, 유리 분산물 중 화학식 (I)의 화합물의 이동성이 낮도록 하였다.
XRPD에 의한 고체 상태 특징화는, 고체 분산물 회절도에서 결정질 피크가 관찰되지 않았기 때문에, 고체 분산물이 무정형 분산물임을 나타내었다 (도 3).
고체 분산물 입자의 표면 형태를 스캐닝 전자 현미경검사를 사용하여 특징화하였다. SEM 영상 (도 4)은 5,000x 배율에서의 화학식 (I)의 화합물, 및 좌측에서 우측으로 HPMCAS-H, CAP 또는 솔루플러스의 고체 분산물을 도시한다. 고체 분산물은 평활 표면을 갖는 완전한 구체 및 붕괴된 구체를 포함하는 것으로 관찰되었다. 고체 분산물 샘플에서 결정질 물질은 관찰되지 않았다.
실시예 4: 현탁액 투여.
고체 분산물의 현탁액 안정성을 1 중량%의 1:1 메틸-셀룰로스:트윈 80 용액 중 1 mL당 10 mg의 화학식 (I)의 화합물의 현탁액 농도로 평가하였다. 각각의 고체 분산물 현탁액의 성능을 제조 4 및 24시간 후에 비교 측정법으로서 SGF/FaSSIF 용해 시험을 사용하여 모니터링하였다.
표준 투여 비히클 중 10 mgA/mL로 제조된 고체 분산물 제제의 현탁액에 대해 4시간 내에 안정한 용해 성능 (실온 ~ 21℃에서 750 rpm 교반 하에 저장한 경우)이 관찰되었으며, 이는 현탁액의 구성 후 생체내 투여를 위한 충분한 시간을 허용할 것이다. 4시간 또는 24시간 동안 유지된 고체 분산물 제제에 대한 현탁액 안정성 용해 프로파일은 각각 표 8 및 9에서 확인할 수 있다. 용해 시험을 SGF 중 2.0 mgA/mL로 투여하고, FaSSIF로 전달 시 1.0 mgA/mL로 감소시켰다. 고체 분산물 현탁액은 투여 전에 최대 4시간 동안 유지될 수 있는 것으로 예상된다.
표 8
Figure pct00038
표 9
Figure pct00039
실시예 5: 고체 분산물의 안정성.
화학식 (I)의 화합물의 고체 분산물 제제의 물리적 및 화학적 안정성을 신속하게 평가하기 위해, 분산물을 25℃ / 60% RH 및 40℃ / 75% RH에서, 건조제의 존재 하에 개방 및 폐쇄 포장 둘 다로 4주 동안 숙성시켰다. 고체 분산물을 XRPD에 의해 무정형 물리적 상태, HPLC에 의해 화학적 순도, 및 SEM에 의해 입자 형태의 변화에 대해 평가하였다.
숙성된 고체 분산물 샘플의 XRPD 분석은, 도 5에 제시된 바와 같이, 모든 고체 분산물 제제가 4주 후에 어떠한 검출가능한 결정질 물질도 없이 무정형으로 남았음을 나타내었다. 숙성된 고체 분산물 입자의 표면 형태를 스캐닝 전자 현미경검사를 사용하여 특징화하였다. SEM 영상은, 유리질 응집된 구체로서 나타났지만 XRPD에 의해 입증된 바와 같이 여전히 무정형인, 40/75 개방 조건에서의 솔루플러스 제제를 제외하고는, 고체 분산물이 평활 표면을 갖는 완전한 구체 및 붕괴된 구체로 이루어졌음을 밝혀내었다. 숙성된 고체 분산물의 순도 분석을 HPMCAS-H 및 CAP 제제에 대해 40/75 개방 및 폐쇄 조건 둘 다에서 2주 및 4주째에 수행하였다. 실질적인 불순물은 검출되지 않았다.
실시예 6: 지질 비히클 제제.
화학식 (I)의 화합물 및 지질 비히클의 5종의 제제를 제조하였다. 크기 0 젤라틴 캡슐을 60℃에서 제제로 충전하였다. 각각의 캡슐은 500 ± 50 mg의 총 중량을 가졌고, 화학식 (I)의 화합물을 5.0 ± 0.3 중량%, 및 (1) 1:4 TPGS-1000:겔루시르 44/14; (2) 2:3 TPGS-1000:겔루시르 44/14; (3) 1:4 TPGS-1000:겔루시르 50/13; (4) 2:3 TPGS-1000:겔루시르 50/13; 및 (5) 1:1:1 TPGS-1000:겔루시르 44/14:겔루시르 50/13으로부터 선택된 지질 비히클을 대략 95 중량% 함유하였다.
Cmax GB, Cmax FaSSIF, 및 AUC FaSSIF 값을 각각의 제제에 대해 계산하고, 표 10에 보고하였다. 2:3 TPGS-1000:겔루시르 44/14 기반 제제는 벌크 결정질 약물과 비교하여 4배 증진된 가용화된 약물을 제공하였다.
표 10
Figure pct00040
2:3 TPGS-1000:겔루시르 44/14 중 25 mgA (화학식 (I)의 화합물 25 mg)를 함유하는 대략 35개의 캡슐을 생체내 및 가속 안정성 시험을 위해 제조하였다. HPLC 검정 및 순도 분석을 수행하였다. 캡슐 부형제의 존재 또는 부재 하에 화학식 (I)의 화합물의 분해는 관찰되지 않았다.
지질 캡슐을 25℃ / 60% RH (폐쇄) 및 40℃ / 75% RH (개방 또는 폐쇄 포장)에서 4주 동안 숙성시켰다. 지질 캡슐을 HPLC에 의해 화학적 순도의 변화에 대해 평가하였다. 숙성된 지질 캡슐의 순도 분석을, 캡슐 부형제의 존재 및 부재 하에, 40/75 개방 및 폐쇄 조건 둘 다에서 2주 및 4주째에 수행하였다. 화학식 (I)의 화합물-관련 분해는 어떠한 조건에서도 4주 후에 관찰되지 않았다. 젤라틴으로 인한 피크는 모든 구성에 대해 0.30% 총 피크 면적으로부터 4주 후 0.9-1.3% 총 피크 면적으로 성장하였지만, TPGS-1000과 관련된 피크는 연구 내내 정적으로 유지되었다.
실시예 7: HPMCAS-H를 함유하는 고체 분산물.
공압 교반기가 존재하는 75L 탱크에 아세톤 (23.0 kg)에 이어서 화학식 (I)의 화합물 (0.5 kg)을 채웠다. 생성된 현탁액을 실온에서 6분 동안 혼합하였고, 이 시점에 투명한 용액이 수득되었으며, 이는 모든 화학식 (I)의 화합물이 용해되었음을 나타낸다. 이어서, HPMCAS-H 중합체 (1.5 kg)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 14시간 동안 혼합하였다. 2-유체 노즐이 장착된 SPX 안히드로 마이크라스프레이 MS-150 분무 건조 유닛을 사용하여 용액을 분무 건조시킴으로써 아세톤을 제거하였다. 분무를 하기 파라미터를 사용하여 폐쇄 루프 구성으로 완료하였다: 노즐, 분무 시스템 2-유체; 용매, 아세톤; 총 고체, 2.0 kg; 용액 조성, 8% 고체; 총 용액 중량, 25.0 kg; 분무화 압력, 2.5-2.8 bar; 분무 속도, 10.0 kg/hr; 유입구 온도, 74.9-77.0℃; 유출구 온도, 42.0-42.9℃; 건조 기체 유량, 174 kg/hr; 응축기 온도, -17.6 내지 -17.1℃.
2차 건조를 데스패치 4 ft3 트레이 건조기에서 완료하여 분무 건조 후에 남아있는 잔류 아세톤을 제거하였다. 고체 분산물의 베드 깊이는 트레이 상에서 대략 1"였고, 건조기 온도 설정점은 40℃였다. 고체 분산물은 40℃에서 아세톤의 급속한 제거를 나타내는 것으로 확인되었고, 건조기에 로딩한 후 건조는 5시간 가까이에 완료되었다. 건조된 고체 분산물은 아세톤에 대한 5000 ppm ICH 옵션 1 한계를 충족시켰다.
분무 건조의 완료 후에, 고체 분산물은 정전기를 함유하는 것으로 관찰되었다. 그 결과, MS-150 건조 챔버에서 고체 분산물의 일부 축적이 있었지만, 물질은 여전히 느슨하고 함께 응집되지 않았다. 전체 수율은 단지 64%였으며, 이는 아마도 챔버에서의 체류로 인한 것일 것이다. 백 하우스 내에 최소의 (~100 g) 고체 분산물이 관찰되었고, 주 챔버 벽 상에서 축적 (~400 g)이 관찰되었고, 유출구 가공 파이프 상에서 중간 정도의 축적 (~25 g)이 관찰되었다.
2차 건조 전의 분무 용액 및 습윤 고체 분산물 둘 다에 대해 유지 시간을 평가하였다. 유지된 분무 용액 및 유지된 습윤 고체 분산물에 대해 HPLC에 의해 관찰된 총 불순물을 표 11에 기록하였다. 분무 용액 및 습윤 고체 분산물 둘 다를 표에 표시된 시간 동안 실온에서 유지시켰다. 분무 용액 안정성 데이터는 1일에 0.05%의 불순물의 대략적인 성장을 나타내었다. 습윤 고체 분산물 안정성 데이터는 1일에 0.02%의 불순물의 대략적인 성장을 나타내었다.
표 11
Figure pct00041
건조된 고체 분산물을 XRPD, mDSC, SEM, KF, 잔류 용매, 입자 크기, 벌크/탭 밀도, 및 HPLC (키랄 및 비키랄)에 의해 특징화하였다. 도 6은 고체 분산물의 XRPD 패턴을 나타낸다. 회절 패턴에 결정질 피크가 부재하고, 고체 분산물은 사실상 무정형인 것으로 나타났다. 물 및 잔류 용매의 중량 퍼센트 측정은 고체 분산물이 KF에 의하면 0.75 중량 퍼센트의 H2O를 함유하고 잔류 아세톤이 LOQ 미만 (<200 ppm)임을 나타내었다.
고체 분산물의 유리 전이 온도를 mDSC에 의해 측정하였다. 데이터는 Tg가 대략 86℃임을 나타낸다. 유일한 단일 열 사건 (Tg)이 관찰되었고, 이는 분무 건조 공정으로부터 균질한 유리질 용액이 수득되었음을 시사한다. SEM 분석 (도 7)은 고체 분산물 형태가 500x (좌측) 및 5,000x (우측) 배율에서 평활 표면을 갖는 완전한 구체 및 붕괴된 구체로 이루어졌음을 나타내었다. 샘플에서 결정질 물질은 관찰되지 않았다.
도 8에 제시된 바와 같이, 고체 분산물 분말에 대해 레이저 광 산란을 수행하여 입자 크기 분포를 결정하였다. 말번 에어로 S 건조 입자 크기 분석기를 0.7 bar 압력에서 40%의 공급 속도로 3 mm 호퍼 높이로 사용하였다. 샘플을 10초에 걸쳐 삼중으로 분석하였다. 비-구형 알고리즘을 사용하는 분석에 1.681의 굴절률 및 0.5 g/mL의 밀도를 사용하였다. 샘플 차폐는 0.1 내지 15%였다. 입자 크기 측정은 고체 분산물이 일봉 분포를 나타내었음을 보여주었고, 평균 d10은 4.9 μm이고, 평균 d50은 15.6 μm이고, 평균 d90은 41.5 μm인 것으로 결정되었다.
벌크 및 탭 밀도를 또한 측정하였다. 벌크 밀도는 0.25 g/mL인 것으로 확인되었고, 탭 밀도는 0.41 g/mL인 것으로 확인되었다. 유동성을 카르스 지수 44.35 및 하우스너 비 1.80으로서 계산하였다.
고체 분산물을 HPLC에 의해 분석하여, 화학식 (I)의 화합물을 24.6% 함유한다는 것을 확인하였다. 고체 분산물 (상부 선), 화학식 (I)의 화합물 (중간 선), 및 블랭크 (하부 선)의 크로마토그래프를 도 9에 제시한다. 화학식 (I)의 화합물 및 고체 분산물은 HPLC에 의하면 불순물의 최소 차이를 나타내었다. 고체 분산물에 대해 키랄 순도 분석을 또한 완료하였고, 이는 99.8% 거울상이성질체 과량의 화학식 (I)의 화합물을 나타내었다.
Tg에 대한 상대 습도의 효과를 고체 분산물에 대해 조사하였다. 고체 분산물을 33%, 50% 또는 75%의 습도 수준에 24시간 동안 노출시켰다. 노출 후, 샘플을 분석을 위해 기밀 밀봉된 DSC 팬 내에 캡핑하였다. 각 샘플의 온도기록도를 도 10에 나타내었다. 분산물은 RH가 증가함에 따라 Tg의 강하를 나타내었으며, 이는 아마도 물질의 흡습성 성질로 인한 것일 것이다. 제시된 바와 같이, Tg는 33% 및 75% RH에 노출 시 각각 71℃ 및 51℃로 강하되었다. 고체 분산물의 유리 전이 온도에 대한 습도 (물 함량)의 영향은, 습도가 > 33%인 경우 분자 이동성이 실온 (25℃)에서 이론적으로 가능하며, 이는 화학식 (I)의 화합물이 핵형성하고 그에 따라 결정화되게 할 수 있음을 시사한다. 고체 분산물을 장기간 저장 동안 <33%의 RH 값을 유지시키는 포장으로 포장하였다.
고체 분산물의 물 흡착을 동적 증기 수착 (DVS)을 사용하여 결정하였다. 분산물을 5-95% RH의 상승 습도에 적용하고, 후속적으로 95-5% RH의 감소 습도에 노출시켜 물의 흡착/탈착을 결정하였다. DVS 결과는 고체 분산물이 중간 정도로 비-흡습성이고, 90% RH에서 최대 5.5 중량%의 H2O를 흡착한다는 것을 나타낸다.
분무 건조기 챔버로부터 수집된 체류 물질의 샘플을 SEM에 의해 입자 형태에 대해, XRPD에 의해 무정형 특징에 대해, 및 HPLC에 의해 불순물에 대해 분석하였다. 모든 시험은 체류 챔버 물질과 수집된 고체 분산물 사이의 동등성을 나타내었고, 이는 체류 챔버 물질과 수집된 고체 분산물이 조합될 수 있음을 입증한다.
고체 분산물을 이중 LDPE 백에 포장하고, HDPE 드럼에 넣었다. 고체 분산물의 2 그램 로트를 이중 LDPE 백에 포장하고, 케이블 타이로 각각의 입구를 구부리고 밀봉하였다. 백에 담긴 샘플을 75 cc HDPE 병 안에 저장하고, 스크류 마개 인클로저로 밀봉하였다. 이어서, 포장된 고체 분산물의 안정성을 ICH 조건 하에 시험하였다. 2-8℃, 25℃ / 60% RH, 또는 40℃ / 75% RH에서 3개월 저장 후에 외관, 검정, 관련 물질, 무정형 특징 또는 열 분석에서 어떠한 의미있는 변화도 관찰되지 않았다. 40℃ / 75% RH에서, 수분은 T0에서 0.75%로부터 3개월째에 2.42%로 증가하였다. 포장에 건조제를 첨가하는 것은 이러한 수분의 증가를 방지할 것으로 예상된다. 고체 분산물에 대해 수집된 안정성 데이터를 표 12에 요약한다.
표 12
Figure pct00042
실시예 8: 고체 분산물의 제조.
화학식 (I)의 화합물 (2.25 kg)을 아세톤 (103.5 kg)과 실온에서 15분 동안 투명한 용액이 수득될 때까지 혼합하였다. HPMCAS-H 중합체 (6.75 kg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 8시간 동안 혼합하고, 주위 조건에서 밤새 유지시켰다. 생성된 용액을 스프레이 시스템즈(Spray Systems) 2-유체 노즐이 장착된 안히드로 MS-150 분무 건조기를 사용하여 분무 건조시켰다. 하기 분무 파라미터를 사용하였고, 분무 건조 과정 전반에 걸쳐 모니터링하였다: 유입구 온도, 76.0 ± 20.0℃; 유출구 온도, 42.0 ± 5.0℃; 냉각기 설정점, -30.0℃; 응축기 온도, -17.0 ± 10.0℃; 용액 공급 속도, 10.0 ± 2.0 kg/hr; 건조 기체 유량, 170.0 ± 20.0 kg/hr; 분무화 압력, 2.5 ± 0.5 bar; 챔버 압력, 34 cmWC; 사이클론 ΔP, 150 mmWC; 및 백 하우스 ΔP, 70 mmWC. 분무 건조 후, 고체 분산물을 트레이 상에 로딩하고, 40℃에서 대략 14시간 동안 건조시켰다. 총 8.2 kg의 건조 고체 분산물을 92%의 전체 수율로 회수하였고, 그 중 1.3 kg은 챔버 수집으로부터의 것이었다. 고체 분산물을 이중 4-mil LDPE 백에 포장하고, 20개의 5 그램 실리카 겔 건조제 패킷을 백 사이에 배치한 다음, 15 gal HDPE 드럼에 넣고, 2-8℃에서 저장하였다.
고체 분산물을 2 그램 배치로 이중 LDPE 백에 포장하고, 0.5 그램의 건조제를 LDPE 백 사이에 첨가하여 케이블 타이로 각각의 입구를 구부리고 밀봉하였다. 각각의 샘플을 75 cc HDPE 병 안에 저장하고, 스크류 마개 인클로저로 밀봉하였다. 샘플을 2-8℃, 25℃ 및 25% 상대 습도, 또는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3개월 동안 저장한 다음, 특징화하여 고체 분산물의 안정성을 평가하였다. 시간 0으로부터 임의의 조건 하에서, KF의 약간의 증가 이외에, 어떠한 유의한 변화도 관찰되지 않았다. XRPD 분석에 의하면 어떠한 결정화도 관찰되지 않았다.
고체 분산물의 이러한 배치를 승인된 사양에 대해 특징화하였다. 외관, HPLC 순도, 키랄 HPLC 순도, KF, 잔류 용매, XRPD 및 mDSC를 포함한 분석을 표 13에 표로 나타낸다.
표 13
Figure pct00043
실시예 9: 분무 건조에서의 고체 로딩의 평가.
다양한 용매 조성물 중 화학식 (I)의 화합물 및 HPMCAS-H의 제제의 용액 점도 및 침전 거동을 평가하였다. 표 14에 나타낸 바와 같이, 아세톤 중에서의 점도는 고체 로딩이 증가함에 따라 증가하는 것으로 확인되었다. 97:3 아세톤/H2O 용액은 14 중량% 고체 로딩에서 순수한 아세톤과 유사한 점도를 나타내었다. 이들 값은 각각의 이들 제제가 표준 용액 펌프에 의해 분무 용액으로서 존재할 수 있음을 나타낸다.
표 14
Figure pct00044
3종의 용액의 침전 거동을 시각적으로 평가하였다. 화학식 (I)의 화합물 또는 중합체의 침전은 실온에서 3일 후에 관찰되지 않았다. 분무 용액은 HPMCAS-H로 인해 3일 후에 약간 탁해 보였고, 중합체가 용해됨에 따라 점도가 증가하였다.
화학식 (I)의 화합물을 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 HG 등급 (HPMCAS-H)과 1:3 비 (즉, 25% 약물 로드)로 제제화하였다. 분무 건조는 97/3 아세톤/H2O 중 12 중량% 고체 로딩을 사용하여 100 g 규모로 완료하였고, 2차 건조는 트레이 대류 건조기를 사용하여 완료하였다. 고체 분산물의 특징화는 XRPD, SEM, mSDC, GC-HS, 비키랄 HPLC 및 입자 크기 측정을 사용하여 수행하였다. 또한, 분무 용액 안정성 및 습윤 고체 분산물 안정성을 또한 평가하였다.
자기 교반기가 존재하는 플라스크에 97/3 아세톤/H2O (733.3 g)에 이어서 화학식 (I)의 화합물 (25 g)을 채웠다. 실온에서 혼합한 후 투명한 용액을 수득하였고, 이는 화학식 (I)의 화합물이 용해되었음을 나타내었다. 이어서, HPMCAS-H 중합체 (75 g)를 용액에 첨가하고, 투명한 용액이 수득될 때까지 실온에서 혼합하였다.
아세톤/H2O 용매를 제거하고 무정형 고체 분산물을 제공하기 위한 분무 건조를 2-유체 노즐이 장착된 뷔히(Buchi) B-290 분무 건조 유닛 상에서 완료하였다. 고효율 사이클론에 의해 재순환 구성으로 분무를 완료하였다.
습윤 고체 분산물 수율은 93%인 것으로 확인되었다 (안정성 분석을 위해 취한 용액 샘플은 고려하지 않음). 트레이 건조기에서 2차 건조를 완료하여 분무 건조 후에 남아있는 잔류 아세톤 및 물을 제거하였다. 건조기 온도 설정점은 40℃였고, 고체 분산물을 24시간 동안 건조시켰다. 건조 후 79%의 건조 고체 분산물 수율이 수득되었고, 이는 잔류 용매 분석을 위해 취한 샘플은 고려하지 않은 것이다.
고체 분산물은 40℃에서 아세톤의 신속한 제거를 나타내었다. 건조기에 로딩한 후 건조는 5시간 가까이에 완료되었다. 고체 분산물은 아세톤에 대한 5000 ppm ICH 옵션 1 한계를 충족시켰다. 물 함량은 24-시간 건조 기간 후에 0.74 중량%인 것으로 확인되었다.
2차 건조 전의 분무 용액 및 습윤 고체 분산물 둘 다에 대한 유지 시간을 확립하기 위해 분무 건조 동안 고체 분산물에 대한 추가의 정보를 수집하였다. 표 15는 실온에서 7일 동안 유지시킨 후의 분무 용액 및 습윤 고체 분산물 중의 HPLC 총 불순물을 나타낸다. 습윤 고체 분산물은 ~21,000 ppm 아세톤을 함유하였다.
표 15
Figure pct00045
분무 용액 안정성 데이터는 불순물에서 어떠한 변화도 나타내지 않았다. 이 데이터로부터, 아세톤/H2O 분무 용액이 실온에서 유지될 때 제조 7일 후에 사용 (즉, 분무 건조)될 수 있는 것으로 결정되었다. 습윤 고체 분산물 안정성 데이터는 7일에 걸쳐 불순물이 성장하지 않음을 나타내었다. 이 데이터로부터, 습윤 고체 분산물은 필요한 경우에 실온에서 수일 동안 유지될 수 있는 것으로 결정되었다.
습윤 고체 분산물을 또한 XRPD 및 mDSC 분석에 의해 결정화에 대해 평가하였다. 도 11은 실온에서 7일에 걸친 고체 분산물의 XRPD 패턴을 나타낸다. XRPD 패턴에 의해 입증된 바와 같이, 습윤 고체 분산물은 7일의 저장 후에 결정화의 증거 없이 무정형으로 유지되었다. 표 15에 보고된 바와 같이, Tg는 유지 기간에 걸쳐 58-62℃의 범위인 것으로 확인되었고, 결정화 사건은 관찰되지 않았다.
건조된 고체 분산물을 XRPD, mDSC, SEM, KF, 잔류 용매, 입자 크기, 및 비키랄 HPLC에 의해 특징화하였다. 도 12는 고체 분산물에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다. 회절 패턴에 결정질 피크가 부재하고, 따라서 고체 분산물은 사실상 무정형인 것으로 나타났다.
물 및 잔류 용매의 중량 퍼센트 측정은 고체 분산물이 KF에 의하면 0.75 중량 퍼센트의 H2O를 함유하고 잔류 아세톤이 LOQ 미만 (<200 ppm)임을 나타내었다.
고체 분산물의 Tg는 mDSC에 의해 대략 84℃인 것으로 확인되었다. 유일한 단일 열 사건이 관찰되었고, 이는 분무 건조 공정으로부터 균질한 유리질 용액이 수득되었음을 시사한다. SEM 분석은 고체 분산물 형태가 평활 표면을 갖는 완전한 구체 및 붕괴된 구체로 이루어졌음을 나타내었다. 샘플에서 결정질 물질은 관찰되지 않았다.
도 13에 제시된 바와 같이, 고체 분산물에 대해 레이저 광 산란을 수행하여 입자 크기 분포를 결정하였다. 말번 에어로 S 건조 입자 크기 분석기를 0.7 bar 압력에서 40%의 공급 속도로 3 mm 호퍼 높이로 사용하였다. 샘플을 10초에 걸쳐 삼중으로 분석하였다. 비-구형 알고리즘을 사용하는 분석에 1.681의 굴절률 및 0.5 g/mL의 밀도를 사용하였다. 샘플 차폐는 0.1 내지 15%였다. 입자 크기 측정은 고체 분산물이 일봉 분포를 나타내었음을 보여주었고, 평균 d10은 1.9 μm이고, 평균 d50은 9.8 μm이고, 평균 d90은 26.6 μm인 것으로 결정되었다. 분포는 입자 크기 분석기에 분산되지 않은 대형의 ~1 mm 응집체로 인해 200 μm에서 절단되었다.
HPLC 검정으로 고체 분산물 중 화학식 (I)의 화합물의 농도가 25.6%인 것으로 확인되었다. 화학식 (I)의 화합물 및 고체 분산물은 HPLC에 의하면 불순물의 최소 차이를 나타내었다 (각각 0.90% 및 0.92%).
실시예 10: 정제 제제.
1:3의 화학식 (I)의 화합물:HPMCAS-H를 함유하는 고체 분산물의 80 그램 배치를 실시예 3 및 8에 요약된 일반적 절차에 따라 제조하였다. 이 고체 분산물을 사용한 3종의 정제 제제를 단일 스테이션 프레스 상에서 슬러그, 밀, 블렌드, 및 압축 방법론을 사용하여 제조하였다. 정제를 32.00% 고체 분산물 로드 (8% 활성)로 제조하여 500 mg 총 중량의 변형된 캡슐 공구 (~16.499 mm x 8.498 mm)로 압축된 40 mg 활성 정제를 제공하였다. 표 16, 17 및 18은 3가지 정제 제제의 조성을 요약한다.
표 16
Figure pct00046
표 17
Figure pct00047
표 18
Figure pct00048
각각의 제제를 먼저 1/2 인치 편평 슬러그의 표적 고체 분율 (~0.7)로 압축하였다. 슬러그를 30-메쉬 스크린을 통해 밀링하였다. 과립외 부형제를 첨가하고, 생성된 혼합물을 정제로 압축하였다. 대략 90 MPa의 압력을 사용하여 표 16 및 18의 제제에 대해 15 킬로폰드 (KP)의 표적 경도를 달성하였다. 대략 150 MPa의 압축력을 사용하여 표 17의 제제에 대해 유사한 경도를 달성하였다. 표 16 및 18의 제제로부터 제조된 정제의 붕해는 1분 미만 내에 진행된 반면, 표 17의 제제로부터 제조된 정제의 붕해 시간은 대략 1.5분이었다.
추가의 정제를 대략 10 KP 경도로 제조하고, USP 장치 II (패들)를 사용하여 0.1 N HCl (900 mL) 중에서 37℃에서 용해에 대해 시험하였다. 패들 속도를 처음 60분 동안 75 rpm으로 유지시킨 다음, 시험 마지막 15분 동안 250 rpm으로 증가시켰다. 10 mL 샘플을 각각의 시점에 채취하고, 10 μm 폴리에틸렌 필터를 통해 여과한 후, 희석하고, HPLC에 의해 분석하였다. 용해 시험은 3종의 제제 사이에서 방출 프로파일에서 차이를 나타내지 않았다.
실시예 11: 정제 제조 및 특징화.
표 16 및 18에 기재된 제제를 사용하여 추가의 정제를 제조하여 그의 안정성, 약동학 (PK), 및 최적화된 매질 중에서의 용해를 평가하였다. 실시예 10에 기재된 일반적 제조 방법에 따랐다. 압축된 정제는 백색 외관을 나타내었다. 0.7의 과립 고체 분율 및 14 KP (1.61 MPa 인장 강도)의 표적 정제 경도를 사용하였다. 정제의 효력 및 총 불순물을 압축 후 HPLC에 의해 평가하였다 (표 19).
표 19
Figure pct00049
정제의 예상 효력을 HPLC에 의해 확인하였다. 전체 총 불순물에서 제제들 사이에 뚜렷한 차이는 관찰되지 않았다.
pH 2 및 6.8의 전형적 용해 매질 중에서 화학식 (I)의 결정질 화합물 뿐만 아니라 1:3의 화학식 (I)의 화합물:HPMCAS-H 고체 분산물의 용해도를 시험하였다. 싱크 인자를 용해도 및 정제 용량 함량과 함께 900 mL 매질 부피를 사용하여 계산하였고, 이를 표 20에 제시한다.
표 20
Figure pct00050
*잠재적 이상치
2종의 상이한 정제 제제, 정제 제제 1 (표 16) 및 정제 제제 3 (표 18) 중 화학식 (I)의 화합물의 약동학을 평가하였다 (표 21). 각각의 제제를 금식시킨 수컷 개의 군에 투여하였다 (n=4/군) (즉, 각각의 개는 40 mg의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 단일 경구 용량을 제공받음). 시간 경과에 따른 화학식 (I)의 화합물의 혈장 농도의 분석을 위해 투여 후 명시된 시간 간격으로 혈액 샘플을 수집하였다. 비교 목적을 위해, 정제 제제 1 및 3의 약동학을 현탁액으로서 투여된 고체 분산물 (1:3의 화학식 (I)의 화합물:HPMCAS-H)의 약동학과 비교하였다.
표 21
Figure pct00051
평균 PK 파라미터 추정치를 표 21에 제시한다. 화학식 (I)의 화합물의 AUC0-t (시간 = 0으로부터 수집된 마지막 시점까지의 혈장 농도 곡선하 면적)를 군에 걸친 비교에 사용하였다. 용량 정규화된 평균 AUC0-t 값은 각각 정제 제제 1 및 3의 경우 10.8 ± 3.2 및 8.9 ± 1.4 (μg*hr/mL)/(mg/kg)에서 1:3의 화학식 (I)의 화합물:HPMCAS-H 현탁액 제제와 유사하였다 (20% 이내). 혈장 값에서 용량 정규화된 평균 Cmax는 2개의 정제 제제 사이에서 유사하고 현탁액 제제보다 약간 더 높은 것으로 확인되었다. 관찰된 tmax 값은 정제 제제 1이 정제 제제 3보다 더 빠르게 흡수되었음을 시사하였다.
정제 제제 1 및 3을 가속 안정성 조건 (40℃ / 75% RH) 하에 개방 상태로 두고, 2 및 4주에 화학적 순도 및 효력에 대해 시험하였다. 가속 조건 하에, 정제 제제 1의 경우, 정제 효력의 99.3%로부터 96.7%로의 감소가 관찰된 한편 총 불순물은 제0 시점의 1.24%로부터 4주 후 2.02%로 증가하였다. 정제 제제 3의 경우, 정제 효력의 100.1%로부터 96.2%로의 감소가 관찰된 한편 총 불순물은 제0 시점의 1.25%로부터 4주 후 1.77%로 증가하였다.
실시예 12: 정제 제제화, 제조 및 특징화.
정제 제제 1, 40 mg 활성 함량을 0.70 고체 분율로 사전에 제조하였고, 정제 경도는 14.1 KP, 인장 강도는 1.61 MPa이었다 (실시예 10 및 11 참조). 이 정제는 33초의 붕해 시간을 나타내었다. 추가의 정제를 0.6의 감소된 고체 분율 (과립)로 제조하여 추가의 정제 압축성을 허용하였다. 이어서, 과립을 11.6 내지 39.7 KP 정제 경도 (1.2-4.7 MPa 인장 강도)의 범위에서 압축시키고, 붕해를 측정하였다. 이들 정제에 대한 붕해 시간은 대략 30초였다. 이어서, 모든 과립외 ac-di-sol 및 만니톨을 제거하고, 이를 MCC로 대체하여 제제를 변형시켰다. 이어서, 정제를 20.7 KP 경도 (2.1 MPa 인장 강도)로 압축하였고, 붕해는 27초인 것으로 확인되었다. 과립내 블렌드 단독을 또한 17.9 KP (2.1 MPa 인장 강도)로 압축하였다. 과립내 블렌드 단독에 대한 붕해 시간은 26초인 것으로 확인되었다.
제제에 대한 작은 변화는 작용하지 않았고 과립내 블렌드 단독의 압축은 매우 빠른 붕해를 나타내었기 때문에, 붕해 시간에 대한 MCC의 PH101에서 PH105로의 등급 변화의 영향을 조사하는 것으로 주의를 돌렸다. 이러한 변화는 고체 분산물의 입자 크기를 주요 압축 보조제인 MCC와 보다 밀접하게 매칭시킬 것이고, 따라서 롤러 압착 동안 증가된 결합을 가능하게 하는 입자와의 보다 친밀한 접촉을 제공한다.
다음으로, 정제 제제 1의 PH101 등급 MCC를 PH105 등급 MCC로 대체한 40 mg 활성 정제를 (0.59의 고체 분획을 갖는 과립으로부터) 27 KP 경도로 압축하였다. 생성된 정제는 1:40분의 붕해 시간 및 0.03%의 마손도를 나타내는 것으로 확인되었다. 붕해 시간이 증가함에 따라, 10 mg 활성 정제를 또한 압축하였고, 이는 10 KP 경도 및 2:21분의 붕해 시간을 나타내는 것으로 확인되었다.
표 22에 제공된 조성을 갖는 정제 제제 4의 통상의 블렌드를 제조한 다음, 10 mg 활성 및 40 mg 활성 정제를 압축하였다. 압축을 위해 선택된 공구는 10 mg 정제의 경우 표준 오목 원형 0.25"였고, 40 mg 정제의 경우 0.2750" x 0.5500" 변형된 타원형이었다. 통상의 블렌드를 고체 분산물 480 g을 사용하여 대략 1.25 kg 규모로 제조하였다. 통상의 블렌드로부터, 10 및 40 mg 정제 둘 다의 압축을 위해 부분으로 나누었다. 10 및 40 mg 활성 정제 제제의 조성을 표 22에 제시한다. 코팅된 40 mg 활성 정제 제제의 조성을 표 23에 제시한다.
표 22
Figure pct00052
표 23
Figure pct00053
과립화 및 정제 제조에 사용된 주요 장비는 5 L 쉘, 40 메쉬 체, 쿼드로 코밀 U5 밀, 벡터 TFC 랩-마이크로 롤러 압축기, 및 피콜라-B 회전 정제 프레스를 갖는 빈 블렌더였다. 간략하게, 과립화 및 정제 제조 공정은 과립내 성분을 블렌딩하고, 덩어리를 제거하고, 롤러 압착하고, 과립외 성분을 블렌딩하고, 덩어리를 제거하고, 10 및 40 mg 활성 정제 둘 다로 압축하는 것을 포함한다. 공정 흐름도를 도 14에 제시한다.
보다 상세하게, 제조 공정은 하기 단계를 포함한다: (1) 블렌더 쉘을 미세결정질 셀룰로스로 사전-코팅하고 (20 rpm에서 1분); (2) 과립내 성분을 코팅된 블렌더에서 혼합하고 (20 rpm에서 5분); (3) 과립내 성분을 밀링하고 (스크린 032R, 4000 rpm); (4) 과립내 성분을 블렌더에서 혼합하고 (20 rpm에서 15분); (5) 40 메쉬 체질된 스테아르산마그네슘을 블렌더에 첨가하고 혼합하고 (20 rpm에서 4분); (6) 혼합물을 롤러 압착기를 사용하여 과립화하고 (스크류 속도 40 rpm, 롤 속도 3 rpm, 압력 10 mPA); (7) 건조 과립화 물질을 밀에 통과시키고 (스크린 050G, 2000 rpm); (8) 밀링된 과립을 블렌더로 옮기고, 스테아르산마그네슘을 제외한 과립외 성분을 첨가하고 혼합하고 (20 rpm에서 10분); (9) 혼합물을 40 메쉬 체질된 스테아르산마그네슘을 첨가함으로써 윤활화한 다음, 혼합하고 (20 rpm에서 4분); (10) 정제 (10 mg 및 40 mg 함량)를 적절한 도구와 함께 정제 프레스를 사용하여 압축하였다 (중량, 두께 및 경도를 압축 공정 동안 시험함).
대략 0.8 g/mL (~0.6 고체 분획)의 리본 벌크 밀도를 목표로 롤러 압축을 사용하여 1.25 kg 규모로 통상의 블렌드를 제조하였다. 가공을 실온 (대략 25.2℃)에서 26%의 상대 습도 하에 완료하였다. 밀링 후 과립의 입자 크기에 더하여 벌크 및 탭 밀도 (표 24)를 측정하였다.
표 24
Figure pct00054
과립내 블렌드는 최저 벌크 밀도 및 최고 하우스너 비를 나타내었다. 과립화 후, 벌크 밀도는 0.5 g/mL로 개선되었고, 하우스너 비는 감소되었으며, 이는 개선된 유동을 시사한다. 과립외 부형제의 첨가는 과립의 벌크 특성을 변화시키지 않았지만, 보다 낮은 하우스너 비에 의해 나타난 바와 같이 유동성을 약간 개선시켰다.
입자 크기 분포는 대부분의 과립 (48.7%)이 250-595 μm 체에서 유지되었고, 나머지 물질의 벌크는 팬에서 수집되었음을 나타내었다. 31% 미립자 (74 μm 미만의 입자)가 관찰되었다. 전체 수율은 96.1%였고, 총 1.2 kg의 최종 블렌드가 수집되었다.
과립을 10 및 40 mg 정제 압축 사이에 분할하였다. 과립 949.95 g을 사용하여 40 mg 활성 정제를 제조하였다. 공구 설명, 뿐만 아니라 스테이션의 수, 표적 충전 중량 및 정제 경도를 표 25에 제시한다.
표 25
Figure pct00055
피콜라 프레스를 20 rpm에서 5 rpm의 패들 속도로 실행시켰다. 압축력을 15 kN으로 다이얼링하였고, 사전압축력은 480-600 N이었다. 실행 동안의 배출력은 181 N인 것으로 확인되었다. 압축 작업 동안 총 1736개의 정제를 91.4% 수율로 회수하였다. 정제의 공정중 특징화는 16.9-22.8 KP의 경도 범위를 나타내었고, 대부분의 정제는 대략 20 KP였다. 정제 두께는 대략 5.7-5.8 mm였고, 중량은 500 mg에 집중되었다. 붕해 시험은 평균 1:37을 나타내었고, 마손도는 0.14%였다.
나머지 과립, 대략 257.05 g을 10 mg 정제 압축에 사용하였다. 피콜라 프레스를 20 rpm에서 4 rpm의 패들 속도로 실행시켰다. 압축력을 7.5 kN으로 다이얼링하였고, 사전압축력은 280 N이었다. 실행 동안의 배출력은 80-89 N인 것으로 확인되었다. 압축 작업 동안 총 1561개의 정제를 75.9% 수율로 회수하였다. 정제의 공정중 특징화는 8.8-10.5 KP의 경도 범위를 나타내었고, 대부분의 정제는 대략 10 KP였다. 정제 두께는 대략 3.9 mm였고, 중량은 126 mg에 집중되었다. 붕해 시험은 평균 2:04를 나타내었고, 마손도는 0.01%였다.
정제를 외관, HPLC에 의한 확인, 검정 및 불순물, 함량 균일성, 물 함량, 및 용해에 대해 특징화하였다. 시험 결과의 요약을 표 26에 제공한다.
표 26
Figure pct00056
정제의 외관은 백색이었고, 스페클이나 반점형성은 관찰되지 않았고, HPLC에 의한 효력은 거의 100%였다. 총 불순물은 고체 분산물에서의 불순물과 유사하였고, 함량 균일성은 USP 기준을 통과하였다. 물 함량은 2개의 정제 사이에서 유사하였다. 용해 분석을 0.5% SLS 매질 (900 mL)을 갖는 0.01N HCl (pH 2) 중에서 37℃에서 75 rpm의 패들 속도로 수행하였다. 데이터 수집을 5, 15, 30, 45 및 60분에 완료하였다. 10 mL 샘플을 각각의 시점에 채취하고, 10 μm 폴리에틸렌 필터를 통해 여과한 후, 희석하고, HPLC에 의해 분석하였다. 도 15는 10 및 40 mg 정제에 대한 합한 용해 플롯을 나타낸다.
둘 다의 정제 함량에 대해 15분 내에 완전 용해가 관찰되었다. 모든 시점에 대한 표준 편차는 1-3%였고, RSD는 또한 1-3% 범위였으며, 이는 용해가 단위 사이에서 매우 유사하다는 것을 나타낸다. 용해 프로파일은 난수용성 약물에 대한 즉시 방출 투여 형태에 대한 USP/FDA 기준을 충족시키고, 여기서 85% 용해는 30 및/또는 45분 후에 달성된다.
벌크 정제를 백 사이에 SiO2 건조제를 담은 이중 LDPE 백에 포장한 다음, HDPE 드럼에 넣었다.
실시예 13: 정제의 약동학.
실시예 12에 기재된 40 mg 정제의 약동학을 금식시킨 개 및 섭식시킨 개 둘 다에서 평가하였다. 제제를 금식시킨 수컷 개 (n=4/군) 및 섭식시킨 수컷 개 (n=4/군)의 군에 투여하였고, 여기서 각각의 개는 40 mg의 단일 경구 용량을 제공받았다. 시간 경과에 따른 화학식 (I)의 화합물의 혈장 농도의 분석을 위해 용량 투여 후 명시된 시간 간격으로 혈액 샘플을 수집하였다. 평균 PK 파라미터 추정치를 표 27에 제시한다.
표 27
Figure pct00057
용량 정규화된 평균 AUC0-t 값은 각각 섭식 및 금식 정제 평가의 경우 8.6 및 9.4 (μg*hr/mL)/(mg/kg)로 군 사이에서 유사하였다 (20% 이내). 섭식 상태인 동물간 노출 변동성은 정제를 금식 위에 투여한 경우보다 더 적었다. 혈장에서의 용량 정규화된 평균 Cmax는 금식 위의 경우에 약간 더 높은 것으로 확인되었다. 관찰된 tmax 값은 정제 제제가 금식 상태에서 보다 빨리 흡수되었음을 시사하였고, 금식 상태는 빠른 tmax 및 약간 더 높은 Cmax를 나타내었다. AUC0-t 값은 유사하였으며, 이는 정제 제제에 대해 실질적인 음식물 영향은 없을 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 14: 정제의 안정성.
실시예 12에 기재된 10 및 40 mg 활성 정제 둘 다의 안정성을 평가하였다. 10 mg 정제를 0.5 g SiO2 건조제 및 9 그램 순수 코일 폴리에스테르와 함께 30 cc HDPE 병에 저장하였다 (병당 30개 정제). 40 mg 정제를 0.5 g SiO2 건조제 및 9 그램 순수 코일 폴리에스테르와 함께 60 cc HDPE 병에 저장하였다 (병당 30개 정제). 모든 병을 호일 열-유도 밀봉으로 밀봉하였다. 병을 6개월 동안 2-8℃, 25℃ / 60% RH, 및 40℃ / 75% RH의 안정성 챔버 내에 넣었다. 6-개월 시점에서의 10 및 40 mg 정제에 대한 결과의 간단한 요약을 각각 표 28 및 표 29에 제공된다.
표 28
Figure pct00058
표 29
Figure pct00059
6개월의 과정에 걸쳐, 심지어 가속 저장 조건 하에서도 정제의 물리적 또는 화학적 속성에서 유의한 차이가 관찰되지 않았다.
실시예 15: HIF-2α 섬광 근접 검정 (SPA)
총 검정 부피는 하기 구성으로 약 100 μL였다: 100% DMSO 중 화합물 2 μL, 단백질 및 프로브와 함께 완충제 88 μL 및 SPA 비드 10 μL. 화합물을 100 μM에서 5 nM로의 3-배 화합물 희석으로 10-포인트 용량 반응으로 이루어진 마스터 플레이트에서 희석하였다. 검정을 96-웰 플레이트 상에서 실행하였고, 여기서 고신호 대조군으로서 지정된 하나의 칼럼은 화합물 없이 DMSO를 함유하였고, 저신호 대조군으로서 지정된 또 다른 칼럼은 단백질을 함유하지 않았다. 화합물을 플레이팅하기 전에, 25 mM 트리스 pH 7.5 (시그마), 150 mM NaCl (시그마), 15% 글리세롤 (시그마), 0.15% BSA (시그마), 0.001% 트윈-20 (시그마), 150 nM N-(3-클로로페닐-4,6-t2)-4-니트로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-아민 및 100 nM HIF-2α HIS TAG-PASB 도메인으로 이루어진 완충제 용액을 제조하고, 30분 동안 평형화되도록 하였다. 이어서, 시험할 화합물을 96-웰 백색 투명 바닥 이소플레이트-96 SPA 플레이트 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))에 플레이팅하였다. 화합물에 완충제 용액 88 μL를 첨가한 다음, 플레이트를 플라스틱 커버 및 알루미늄 호일로 덮고, 진탕기 상에 두고, 1시간 동안 평형화시켰다. 평형화 후, 이어서 YSi Cu His 태그부착된 SPA 비드 (퍼킨 엘머)의 2 mg/mL 용액 10 μL를 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 덮고, 추가로 2시간 동안 평형화시켰다. 이어서, 플레이트를 진탕기에서 꺼내고, 1450 LSC 및 발광 계수기 마이크로베타 트리룩스 (퍼킨 엘머)에 넣어 프로브 변위의 정도를 측정하였다. 퍼센트 억제를 결정하고, 도트마틱스(Dotmatics) 시스템을 사용하여 하기 방정식에 기초하여 IC50 값을 계산하였다: % 억제 = [(고 대조군 - 샘플)/ (고 대조군 - 저 대조군)] x 100. 화학식 (I)의 화합물은 SPA 검정에서 50 nM 미만의 IC50을 갖는 것으로 확인되었다.
실시예 16: VEGF ELISA 검정
180 μL의 성장 배지 중 약 7500개의 786-O 세포를 제1일에 96-웰, 백색, 투명 바닥 플레이트 (07-200-566, 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific))의 각 웰에 시딩하였다. 4시간 후에, 10x 화합물 원액의 연속 희석물을 500x DMSO 원액으로부터 성장 배지에서 제조하고, 20 μL의 그러한 10x 원액을 각각의 웰에 첨가하여 하기와 같은 최종 농도를 제조하였다 (μM): 20, 6.67, 2.22, 0.74, 0.25, 0.082, 0.027, 0.009, 0.003, 0.001 및 0. 각각의 농도를 이중으로 플레이팅하였다. 약 20시간 후에, 배지를 흡인에 의해 제거하고, 각각의 웰에 180 μL의 성장 배지를 공급하였다. 약 20 μl의 새로이-제조된 10x 화합물 원액을 각 웰에 첨가하였다. 약 24시간 후에, 세포 배양 배지를 제거하고, 알앤디 시스템즈(R&D systems)로부터 구입한 ELISA 키트를 사용하여 제조업체의 제안된 방법에 따라 VEGF 농도를 결정하였다. EC50을 그래프패드 프리즘에 의해 용량-반응-억제 (4 파라미터) 방정식을 사용하여 계산하였다. 이어서, 50 μL의 셀타이터 글로 시약을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 8분 동안 550 rpm에서 진탕시킨 다음 (써모믹서 R(Thermomixer R), 에펜도르프(Eppendorf)), 플레이트 판독기 (3초 지연, 0.5초/웰 통합 시간, 시너지 2(Synergy 2) 다중 검출 마이크로플레이트 판독기)에서 발광 신호를 즉시 판독함으로써, 세포-시딩된 플레이트를 셀타이터-글로 발광 세포 생존율 검정 (프로메가(Promega))에 적용하였다. 화학식 (I)의 화합물은 VEGF ELISA 검정에서 50 nM 미만의 EC50을 갖는 것으로 확인되었다.
실시예 17: 루시페라제 검정
다중 HIF 반응성 요소에 의해 구동되는 루시페라제 유전자를 전달하는 상업용 렌티바이러스 (시그날 렌티 HIF 리포터(Cignal Lenti HIF Reporter) (luc): CLS-007L, 퀴아젠(Qiagen))로 786-O 세포 (ATCC® CRL-1932™)를 감염 다중도 (MOI) 25로 24시간 동안 감염시킴으로써 786-O-Hif-Luc 단일 클론 세포를 수득하였다. 세포를 신선한 배지 (10% FBS (F6178, 시그마(Sigma)), 100 유닛 페니실린 및 100 μg 스트렙토마이신/mL (P4333, 시그마)로 보충된 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM, D5796, 시그마))로 추가로 24시간 동안 보충하였다. 이어서, 감염된 세포의 풀을 10일 동안 2 μg/mL의 퓨로마이신 (P8833, 시그마)에 대해 선택한 다음, 제한 희석하여 단일 클론을 선택하였다. 클론을 HIF-2 억제제에 대한 그의 반응에 대해 시험하고, 가장 큰 동적 범위를 나타내는 것 (786-0-Hif-Luc)을 확장시키고, 루시페라제 검정에 사용하였다. 루시페라제 검정을 위해, 90 μL 성장 배지 중 약 7500개의 786-O-Hif-Luc 세포를 처리 전날 96-웰 백색 불투명 플레이트 (08-771-26, 피셔 사이언티픽)의 각 웰에 시딩하였다.
처리일에, 10x 화합물 원액의 연속 희석물을 500x DMSO 원액으로부터 성장 배지에서 제조하고, 10x 원액 10 μL를 각각의 웰에 첨가하여 하기와 같은 최종 농도를 제조하였다 (μM): 20, 6.67, 2.22, 0.74, 0.25, 0.08, 0.027, 0.009, 0.003, 0.001, 및 0. 각각의 농도를 삼중으로 시험하였다. 약 24시간 후, 원-글로 루시페라제 검정 시약 (E6110, 프로메가)을 사용하여 제조업체의 권장 절차에 따라 루시페라제 활성을 결정하였다. EC50을 도트마틱스 소프트웨어를 사용하여 계산하였다. 화학식 (I)의 화합물은 루시페라제 검정에서 50 nM 미만의 EC50을 갖는 것으로 확인되었다.
실시예 18: 분무 건조된 분산물 (SDD) 규모 확장 공정 파라미터 스크리닝.
아세톤 중 화학식 (I)의 화합물:HPMCAS-H의 용액을 50L 탱크에서 상부-탑재 교반 하에 고체가 시각적으로 투명해질 때까지 모든 성분을 혼합함으로써 제조하였다. 용액 조성 및 혼합 시간은 하기와 같다:
Figure pct00060
화학식 (I)의 화합물의 분무 건조된 분산물 (SDD)의 제조는 다양한 가공 파라미터 및 상기-제조된 용액으로부터 생성된 벌크 특성을 조사함으로써 검사하였다. 200 kg/hr 건조 기체 용량을 갖는 개방-루프 분무 건조기 상에서 하기 가공 범위를 조사하였다:
- 유출구 온도: 35 - 46℃
- 용액 공급 속도: 340 - 455 g/분
- 계산된 유출구 상대 포화도: 7 - 11%
사용된 다양한 열역학적 조건 및 노즐 크기의 함수로서, 생성된 벌크 특성 범위가 관찰되었다:
- 입자 D (v 0.5): 33 - 67 μm
- 벌크 밀도: 0.16 - 0.20 g/mL
입증 배치
L:G 비 0.121 및 유출구 온도 42℃를 사용하여 입증 배치에 앞서 선도 조건을 제조하였다. 이들 조건은 허용되는 안정성, 성능, 및 수율을 갖는 SDD를 생성하였다. 25%의 화학식 (I)의 화합물:HPMCAS-H SDD의 제조를 위해 하기 분무 건조 조건을 선택하였다.
Figure pct00061
입증 배치에 대해 생성된 건조 곡선에 기초하여, 대류 트레이 건조기를 사용하는 하기 2차 건조 조건을 선택하였다.
Figure pct00062
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 제시되고 기재되었지만, 이러한 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 본 발명을 벗어나지 않으면서 다수의 변경, 변화 및 치환이 이제 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이루어질 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하기 청구범위는 본 발명의 범주를 규정하고, 이들 청구범위의 범주 내의 방법 및 구조 및 그의 등가물이 그에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.

Claims (108)

  1. 화학식 (I)의 화합물의 경구 전달을 위한 제약 고체 투여 형태이며,
    Figure pct00063

    화학식 (I)의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 고체 분산물을 포함하고, 캡슐 또는 정제인 고체 투여 형태.
  2. 제1항에 있어서, 정제인 고체 투여 형태.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제가 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제를 포함하는 것인 고체 투여 형태.
  4. 제3항에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제가 활택제를 추가로 포함하는 것인 고체 투여 형태.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산물이 고체 투여 형태의 15 중량% 내지 50 중량%의 양으로 존재하는 것인 고체 투여 형태.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산물이 제약상 허용되는 중합체를 포함하는 것인 고체 투여 형태.
  7. 제6항에 있어서, 제약상 허용되는 중합체가 HPMCAS인 고체 투여 형태.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 제약상 허용되는 중합체가 고체 투여 형태의 15 중량% 내지 35 중량%의 양으로 존재하는 것인 고체 투여 형태.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 고체 투여 형태의 1 중량% 내지 15 중량%의 양으로 존재하는 것인 고체 투여 형태.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 5 mg 내지 100 mg의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 고체 투여 형태.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 mg의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 고체 투여 형태.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약 40 mg의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 고체 투여 형태.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제를 고체 투여 형태의 20 중량% 내지 50 중량%의 양으로 포함하는 고체 투여 형태.
  14. 제13항에 있어서, 결합제가 미세결정질 셀룰로스인 고체 투여 형태.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제를 고체 투여 형태의 20 중량% 내지 40 중량%의 양으로 포함하는 고체 투여 형태.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 과립내 충전제 및 과립외 충전제를 포함하며, 여기서 과립내 충전제는 고체 투여 형태의 12 중량% 내지 22 중량%의 양으로 존재하고, 여기서 과립외 충전제는 고체 투여 형태의 8% 내지 18%의 양으로 존재하는 것인 고체 투여 형태.
  17. 제15항에 있어서, 충전제가 만니톨인 고체 투여 형태.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제를 고체 투여 형태의 1.0 중량% 내지 5.0 중량%의 양으로 포함하는 고체 투여 형태.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 과립내 붕해제 및 과립외 붕해제를 포함하며, 여기서 과립내 붕해제는 고체 투여 형태의 0.9 중량% 내지 3.0 중량%의 양으로 존재하고, 여기서 과립외 붕해제는 고체 투여 형태의 0.1% 내지 2.0%의 양으로 존재하는 것인 고체 투여 형태.
  20. 제18항에 있어서, 붕해제가 크로스카르멜로스 소듐인 고체 투여 형태.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제를 고체 투여 형태의 0.25 중량% 내지 1.25 중량%의 양으로 포함하는 고체 투여 형태.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 과립내 윤활제 및 과립외 윤활제를 포함하며, 여기서 과립내 윤활제는 고체 투여 형태의 0.15 중량% 내지 0.75 중량%의 양으로 존재하고, 여기서 과립외 윤활제는 고체 투여 형태의 0.10% 내지 0.50%의 양으로 존재하는 것인 고체 투여 형태.
  23. 제21항에 있어서, 윤활제가 스테아르산마그네슘인 고체 투여 형태.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 활택제를 고체 투여 형태의 0.10 중량% 내지 1.25 중량%의 양으로 포함하는 고체 투여 형태.
  25. 제24항에 있어서, 활택제가 콜로이드성 이산화규소인 고체 투여 형태.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅을 추가로 포함하는 고체 투여 형태.
  27. 제26항에 있어서, 코팅이 폴리(비닐) 알콜 중합체-기반 코팅인 고체 투여 형태.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 투여 형태의 경도가 5 내지 25 KP인 고체 투여 형태.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 투여 형태의 중량이 50 내지 750 mg인 고체 투여 형태.
  30. 제29항에 있어서, 고체 투여 형태의 중량이 약 125 mg인 고체 투여 형태.
  31. 제29항에 있어서, 고체 투여 형태의 중량이 약 500 mg인 고체 투여 형태.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 2 중량% 미만의 불순물을 포함하는 고체 투여 형태.
  33. 제32항에 있어서, 실온에서 6개월 저장 후에 2 중량% 미만의 불순물을 포함하는 고체 투여 형태.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 3 중량% 미만의 물을 포함하는 고체 투여 형태.
  35. 제34항에 있어서, 실온에서 6개월 저장 후에 3 중량% 미만의 물을 포함하는 고체 투여 형태.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 1 내지 5분의 붕해 시간을 특징으로 하는 고체 투여 형태.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 고체 투여 형태 및 건조제를 포함하는 포장된 고체 투여 형태.
  38. 제37항에 있어서, 건조제가 SiO2인 포장된 고체 투여 형태.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 포장이 저수증기 투과 용기를 포함하는 것인 포장된 고체 투여 형태.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 면, 레이온 또는 폴리에스테르 코일을 추가로 포함하는 포장된 고체 투여 형태.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 고체 투여 형태 및 고체 투여 형태를 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 대한 지침서를 포함하는 키트.
  42. 폰 히펠-린다우 (VHL)병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 고체 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, VHL병을 치료하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 대상체가 또한 혈관모세포종, 크롬친화세포종, 췌장 신경내분비 종양 또는 신세포 암종을 앓고 있는 것인 방법.
  44. 제42항에 있어서, 대상체가 신세포 암종을 앓고 있는 것인 방법.
  45. 신세포 암종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 고체 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 신세포 암종을 치료하는 방법.
  46. 제43항 또는 제44항에 있어서, 신세포 암종이 투명 세포 신세포 암종인 방법.
  47. HIF-2α-매개된 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 고체 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, HIF-2α-매개된 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 질환 또는 상태가 암인 방법.
  49. 제47항에 있어서, 질환 또는 상태가 신세포 암종, 폰 히펠-린다우병, 폐동맥 고혈압, 교모세포종, 및 결장염으로부터 선택된 것인 방법.
  50. (a) 화학식 (I)의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 혼합하여 밀링된 과립을 형성하는 단계; 및
    (b) 5 kN 내지 20 kN의 압축력을 적용함으로써 과립을 압축하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 고체 투여 형태를 제조하는 방법.
  51. (a) 화학식 (I)의 화합물, 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제를 블렌딩하여 블렌딩된 혼합물을 형성하는 단계;
    (b) 블렌딩된 혼합물을, 임의로 롤러 압착기를 사용하여 과립화하여 과립화된 혼합물을 형성하는 단계;
    (c) 제2 충전제, 제2 붕해제 및 제2 윤활제를 과립화된 혼합물과 혼합하여 정제화 혼합물을 형성하는 단계; 및
    (d) 정제화 혼합물을 정제로 압축하는 단계
    를 포함하며, 여기서 충전제 및 제2 충전제는 동일하거나 상이하고; 붕해제 및 제2 붕해제는 동일하거나 상이하고; 윤활제 및 제2 윤활제는 동일하거나 상이한 것인, 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 고체 투여 형태를 제조하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, (c)에서 과립화된 혼합물과 활택제를 혼합하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서, 정제를 코팅으로 코팅하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  54. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00064

    및 제약상 허용되는 중합체를 포함하는 고체 분산물.
  55. 제54항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 공-결정인 고체 분산물.
  56. 제54항에 있어서, 중합체가 소수성 영역 및 친수성 영역을 포함하는 것인 고체 분산물.
  57. 제54항에 있어서, 중합체가 셀룰로스 에스테르; 셀룰로스 에테르; 폴리알킬렌 옥시드; 폴리비닐 클로라이드; 폴리비닐 알콜; 폴리아크릴레이트; 폴리메타크릴레이트; N-비닐 락탐, 폴리아크릴아미드, 및 비닐 아세테이트의 단독중합체 및 공중합체; 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 카프로락탐, 및 폴리비닐 아세테이트의 그라프트 공중합체; 올리고사카라이드; 폴리사카라이드; 및 그의 혼합물로부터 선택된 것인 고체 분산물.
  58. 제54항에 있어서, 중합체가 셀룰로스 에스테르 또는 셀룰로스 에테르인 고체 분산물.
  59. 제54항에 있어서, 중합체가 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 히프로멜로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스, 히프로멜로스 프탈레이트 (HPMCP), 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 폴리(에틸렌 글리콜) 메틸, 폴리-에틸렌 글리콜 비닐 아세테이트 비닐카프로락탐, 폴리에틸렌 글리콜 6000 (PEG 6000), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐피롤리돈 비닐 아세테이트 (PVP-VA), 폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.1, 메타크릴산 공중합체 유형 B, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (수레테릭), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 (플루로닉 F-68) 및 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트 (트윈 80)로부터 선택된 것인 고체 분산물.
  60. 제54항에 있어서, 중합체가 HPMCAS, CAP 및 폴리-에틸렌 글리콜 비닐 아세테이트 비닐카프로락탐으로부터 선택된 것인 고체 분산물.
  61. 제54항에 있어서, 중합체가 HPMCAS인 고체 분산물.
  62. 제54항에 있어서, 중합체가 HPMCAS-L, HPMCAS-M 및 HPMCAS-H로부터 선택된 것인 고체 분산물.
  63. 제54항에 있어서, 중합체가 HPMCAS-H인 고체 분산물.
  64. 제54항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 고체 분산물의 15 중량% 내지 35 중량%의 양으로 존재하는 것인 고체 분산물.
  65. 제54항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체가 고체 분산물의 65 중량% 내지 85 중량%의 양으로 존재하는 것인 고체 분산물.
  66. 제54항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 고체 분산물의 약 25 중량%의 양으로 존재하는 것인 고체 분산물.
  67. 제54항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체가 고체 분산물의 약 75 중량%의 양으로 존재하는 것인 고체 분산물.
  68. 제54항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 대 중합체의 중량비가 약 25:75인 고체 분산물.
  69. 제54항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산물 중 화학식 (I)의 화합물이 무정형인 고체 분산물.
  70. 제54항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 약 87℃에서 유리 전이 온도 (Tg)를 나타내는 고체 분산물.
  71. 제54항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 2 중량% 미만의 불순물을 포함하는 고체 분산물.
  72. 제71항에 있어서, 실온에서 3개월 저장 후에 2 중량% 미만의 불순물을 포함하는 고체 분산물.
  73. 제54항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 2 중량% 미만의 물을 포함하는 고체 분산물.
  74. 제73항에 있어서, 실온에서 3개월 저장 후에 2% 미만의 물을 포함하는 고체 분산물.
  75. 제54항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 5000 ppm 미만의 아세톤을 포함하는 고체 분산물.
  76. 제54항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산물의 입자 크기 분포가 12 μm 미만의 d10을 특징으로 하는 것인 고체 분산물.
  77. 제54항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 0.30 g/mL의 탭 밀도를 특징으로 하는 고체 분산물.
  78. 제54항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 300 μgA/mL의 Cmax GB를 특징으로 하는 고체 분산물.
  79. 제54항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 40,000 μgA/mL의 AUC FaSSIF를 특징으로 하는 고체 분산물.
  80. 제54항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 분무 건조에 의해 수득된 고체 분산물.
  81. 고체 분산물의 총 중량 대비 중량 기준으로,
    (a) 화학식 (I)의 화합물 22.5% 내지 27.5%:
    Figure pct00065
    ; 및
    (b) HPMCAS 72.5% 내지 77.5%
    를 포함하는 무정형 고체 분산물.
  82. 제54항 내지 제81항 중 어느 한 항의 고체 분산물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  83. 제82항에 있어서, 캡슐 또는 정제인 제약 조성물.
  84. 제82항 또는 제83항에 있어서, 경구 전달용으로 제제화된 제약 조성물.
  85. 제81항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물의 총 중량 대비 중량 기준으로,
    (a) 고체 분산물 15% 내지 50%;
    (b) 결합제 20% 내지 50%;
    (c) 충전제 20% 내지 40%;
    (d) 붕해제 1.0% 내지 5.0%; 및
    (e) 윤활제 0.25% 내지 1.25%를 포함하는 제약 조성물.
  86. 제85항에 있어서, 결합제가 미세결정질 셀룰로스인 제약 조성물.
  87. 제85항에 있어서, 충전제가 만니톨인 제약 조성물.
  88. 제85항에 있어서, 붕해제가 크로스카르멜로스 소듐인 제약 조성물.
  89. 제85항에 있어서, 윤활제가 스테아르산마그네슘인 제약 조성물.
  90. 제85항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물의 총 중량 대비 중량 기준으로 활택제 0.1% 내지 1.25%를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  91. 제90항에 있어서, 활택제가 콜로이드성 이산화규소인 제약 조성물.
  92. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  93. 제92항에 있어서, 코팅이 폴리(비닐) 알콜 중합체-기반 코팅인 제약 조성물.
  94. (a) 용매 중 화학식 (I)의 화합물 및 중합체의 용액을 제공하는 단계; 및
    (b) 용매를 제거하여 고체 분산물을 제공하는 단계
    를 포함하는, 제54항의 고체 분산물을 제조하는 방법.
  95. 제94항에 있어서, 용매가 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 테트라히드로푸란, 물, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
  96. 제94항에 있어서, 용매가 아세톤을 포함하는 것인 방법.
  97. 제94항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 최대 5%의 물을 포함하는 것인 방법.
  98. 제94항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 동결 증발 또는 분무 건조에 의해 제거되는 것인 방법.
  99. 제98항에 있어서, 용매가 분무 건조에 의해 제거되는 것인 방법.
  100. 제94항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 용액이 8 중량% 내지 14 중량%의 고체를 포함하는 것인 방법.
  101. 도 1의 XRPD 패턴을 나타내는, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태.
    Figure pct00066
  102. 약 209℃의 Tm을 나타내는, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태.
    Figure pct00067
  103. 약 80℃의 Tg를 나타내는, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태.
    Figure pct00068
  104. 7.6, 15.0, 19.6, 22.9, 25.8, 및 30.2로부터 선택된 적어도 1개의 2θ 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타내는, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태.
    Figure pct00069
  105. 7.6, 15.0, 19.6, 22.9, 25.8, 및 30.2로부터 선택된 적어도 2개의 2θ 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타내는, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태.
    Figure pct00070
  106. 7.6, 15.0, 19.6, 22.9, 25.8, 및 30.2로부터 선택된 적어도 3개의 2θ 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타내는, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태.
    Figure pct00071
  107. 7.6, 15.0, 19.6, 22.9, 25.8, 및 30.2로부터 선택된 적어도 4개의 2θ 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타내는, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태.
    Figure pct00072
  108. 7.6, 15.0, 19.6, 22.9, 25.8, 및 30.2로부터 선택된 적어도 5개의 2θ 피크를 갖는 XRPD 패턴을 나타내는, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태.
    Figure pct00073
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