JP2019510746A - 血液学的悪性疾患および固形腫瘍の処置のためのｉｄｈ１阻害剤 - Google Patents

血液学的悪性疾患および固形腫瘍の処置のためのｉｄｈ１阻害剤 Download PDF

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Abstract

ＩＤＨ１変異またはＩＤＨ２変異を保有する患者においてがんを処置するための方法および組成物が提供される。上記組成物は、変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド：または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、代謝物もしくは多形体を含み得る。

Description

本出願は、２０１６年２月２６日に出願された米国仮出願番号第６２／３００，６７３号の優先権の利益を主張しており、その開示は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
分野
ＩＤＨ１またはＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする血液学的悪性疾患および固形腫瘍を含む悪性疾患を処置する方法が、本明細書で提供される。一実施形態では、悪性疾患を処置するための方法は、ＦＬＴ３経路を標的にする１つまたは複数の化合物と組み合わせてＩＤＨ１阻害剤またはＩＤＨ２阻害剤を投与するステップを含み、悪性疾患は、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２それぞれの変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする。
一態様では、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする血液学的悪性疾患および固形腫瘍を含む悪性疾患を処置する方法における使用のためのＩＤＨ１阻害剤が、本明細書で提供される。一実施形態では、ＩＤＨ１阻害剤は、悪性疾患を処置するための方法における使用のために、ＦＬＴ３経路を標的にする１つまたは複数の化合物と組み合わせて提供され得、悪性疾患は、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする。
背景
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）は、イソクエン酸の２−オキソグルタル酸（即ち、α−ケトグルタル酸）への酸化的脱炭酸反応を触媒する。これらの酵素は、２つの別個のサブクラスに属し、そのうち一方は、電子受容体としてＮＡＤ（＋）を利用し、他方はＮＡＤＰ（＋）を利用する。５つのイソクエン酸デヒドロゲナーゼが報告されている：ミトコンドリアマトリックスに局在化する３つのＮＡＤ（＋）依存的イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、およびそのうち一方はミトコンドリア性であり、他方は優勢にサイトゾル性である、２つのＮＡＤＰ（＋）依存的イソクエン酸デヒドロゲナーゼである。各ＮＡＤＰ（＋）依存的アイソザイムはホモダイマーである。
ＩＤＨ１（イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＮＡＤＰ＋）、サイトゾル性）は、ＩＤＨ；ＩＤＰ；ＩＤＣＤ；ＩＤＰＣまたはＰＩＣＤとしても公知である。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、細胞質およびペルオキシソームにおいて見出されるＮＡＤＰ（＋）依存的イソクエン酸デヒドロゲナーゼである。これは、ＰＴＳ−１ペルオキシソーム標的化シグナル配列を含む。ペルオキシソームにおけるこの酵素の存在は、ペルオキシソーム内還元、例えば、２，４−ジエノイル−ＣｏＡの３−エノイル−ＣｏＡへの変換のためのＮＡＤＰＨの再生における役割、ならびに２−オキソグルタル酸を消費するペルオキシソーム反応、即ち、フィタン酸のアルファ−水酸化における役割を示唆する。細胞質酵素は、細胞質ＮＡＤＰＨ産生において重要な役割を果たす。
ヒトＩＤＨ１遺伝子は、４１４アミノ酸のタンパク質をコードする。ヒトＩＤＨ１のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋエントリーＮＭ＿００５８９６．２およびＮＰ＿００５８８７．２として見出すことができる。ＩＤＨ１のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、例えば、Ｎｅｋｒｕｔｅｎｋｏら、Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． Ｅｖｏｌ． １５巻：１６７４〜１６８４頁（１９９８年）；Ｇｅｉｓｂｒｅｃｈｔら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７４巻：３０５２７〜３０５３３頁（１９９９年）；Ｗｉｅｍａｎｎら、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． １１巻：４２２〜４３５頁（２００１年）；Ｔｈｅ ＭＧＣ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｔｅａｍ、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． １４巻：２１２１〜２１２７頁（２００４年）；Ｌｕｂｅｃら、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢに提出（２００８年１２月）；Ｋｕｌｌｍａｎｎら、ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪデータベースに提出（１９９６年６月）；およびＳｊｏｅｂｌｏｍら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１４巻：２６８〜２７４頁（２００６年）にも記載されている。
ＩＤＨ２（イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＮＡＤＰ＋）、ミトコンドリア性）は、ＩＤＨ；ＩＤＰ；ＩＤＨＭ；ＩＤＰＭ；ＩＣＤ−Ｍ；またはｍＮＡＤＰ−ＩＤＨとしても公知である。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ミトコンドリアにおいて見出されるＮＡＤＰ（＋）依存的イソクエン酸デヒドロゲナーゼである。これは、中間代謝およびエネルギー産生において役割を果たす。このタンパク質は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体と緊密に会合または相互作用し得る。ヒトＩＤＨ２遺伝子は、４５２アミノ酸のタンパク質をコードする。ＩＤＨ２のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋエントリーＮＭ＿００２１６８．２およびＮＰ＿００２１５９．２として見出すことができる。ヒトＩＤＨ２のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、例えば、Ｈｕｈら、ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪデータベースに提出（１９９２年１１月）；およびＴｈｅ ＭＧＣ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｔｅａｍ、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． １４巻：２１２１〜２１２７頁（２００４年）にも記載されている。
非変異体、例えば、野生型のＩＤＨ１およびＩＤＨ２は、例えば、正反応：
イソクエン酸＋ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）→α−ＫＧ＋ＣＯ２＋ＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）＋Ｈ＋
において、イソクエン酸のα−ケトグルタル酸（α−ＫＧ）への酸化的脱炭酸反応を触媒し、それによって、ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）をＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）に還元する。
ある特定のがん細胞中に存在するＩＤＨ１およびＩＤＨ２の変異は、α−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＰＨ依存的還元を触媒する、酵素の新たな能力を生じることが発見されている。２ＨＧは、野生型ＩＤＨ１またはＩＤＨ２によっては形成されない。２ＨＧの産生は、がんの形成および進行に寄与すると考えられている（Ｄａｎｇ， Ｌ．ら、Ｎａｔｕｒｅ ４６２巻：７３９〜４４頁、２００９年）。
Ｎｅｋｒｕｔｅｎｋｏら、Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． Ｅｖｏｌ． １５巻：１６７４〜１６８４頁（１９９８年） Ｇｅｉｓｂｒｅｃｈｔら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７４巻：３０５２７〜３０５３３頁（１９９９年） Ｗｉｅｍａｎｎら、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． １１巻：４２２〜４３５頁（２００１年） Ｔｈｅ ＭＧＣ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｔｅａｍ、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． １４巻：２１２１〜２１２７頁（２００４年） Ｌｕｂｅｃら、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢに提出（２００８年１２月） Ｋｕｌｌｍａｎｎら、ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪデータベースに提出（１９９６年６月） Ｓｊｏｅｂｌｏｍら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１４巻：２６８〜２７４頁（２００６年） Ｈｕｈら、ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪデータベースに提出（１９９２年１１月） Ｔｈｅ ＭＧＣ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｔｅａｍ、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． １４巻：２１２１〜２１２７頁（２００４年） Ｄａｎｇ， Ｌ．ら、Ｎａｔｕｒｅ ４６２巻：７３９〜４４頁、２００９年
ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異体酵素の選択的阻害剤の開発は、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異を保有するがん患者にとっての治療的利益の可能性を提供している。ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異を保有するがん患者を処置するための改善された治療が必要とされている。
要旨
一実施形態では、対象に治療有効量の変異体ＩＤＨ１阻害剤を投与することによって血液悪性疾患を処置する方法であって、血液悪性疾患が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、血液悪性疾患は、進行した血液悪性疾患である。一実施形態では、血液悪性疾患は急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）である。一実施形態では、ＡＭＬは、再発性または難治性である。血液悪性疾患を処置する方法における使用のための変異体ＩＤＨ１阻害剤であって、血液悪性疾患が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする、変異体ＩＤＨ１阻害剤もまた本明細書で提供される。
一実施形態では、対象に治療有効量の変異体ＩＤＨ２阻害剤を投与することによって血液悪性疾患を処置する方法であって、血液悪性疾患が、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする、方法が本明細書で提供され。一実施形態では、血液悪性疾患は、進行した血液悪性疾患である。一実施形態では、血液悪性疾患はＡＭＬである。
一実施形態では、治療有効量の、ＦＬＴ３経路を標的にする１つまたは複数の化合物と組み合わせて、対象に治療有効量の変異体ＩＤＨ１阻害剤を投与することによって血液悪性疾患を処置する方法であって、血液悪性疾患が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３、例えば、ＦＬＴ３遺伝子のＪＭドメインコード配列中の内部タンデム重複変異（ＦＬＴ３−ＩＴＤ）、もしくはＤ８３５残基におけるミスセンス点変異ならびにＦＬＴ３のＴＫドメイン内のＤ８３５を取り囲むコドンにおける点変異、欠失および挿入（ＦＬＴ３−ＫＤＭ）、ならびに／または他のミスセンス変異の存在を特徴とする、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、血液悪性疾患はＡＭＬである。血液悪性疾患を処置する方法における使用のための、治療有効量の、ＦＬＴ３経路を標的にする１つまたは複数の化合物と組み合わせた、ＩＤＨ１阻害剤であって、血液悪性疾患が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする、ＩＤＨ１阻害剤もまた本明細書で提供される。
一実施形態では、治療有効量の、ＦＬＴ３経路を標的にする１つまたは複数の化合物と組み合わせて、対象に治療有効量の変異体ＩＤＨ２阻害剤を投与することによって血液悪性疾患を処置する方法であって、血液悪性疾患が、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３、例えば、ＦＬＴ３−ＩＴＤまたはＦＬＴ３−ＫＤＭの存在を特徴とする、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、血液悪性疾患は、進行した血液悪性疾患である。一実施形態では、血液悪性疾患はＡＭＬである。
一実施形態では、各々がＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする、血液悪性疾患、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または芽球形質細胞様樹状細胞腫瘍を処置する方法であって、対象に治療有効量の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグもしくは多形体（化合物１）を投与するステップを含む方法が、本明細書で提供される。一実施形態では、血液悪性疾患は、進行した血液悪性疾患である。一実施形態では、血液悪性疾患はＡＭＬである。
一実施形態では、各々がＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする、血液悪性疾患、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病（Ｂ−ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）（Ｂ−ＡＬＬ）またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）を処置する方法であって、対象に治療有効量の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグもしくは多形体（化合物２）を投与するステップを含む方法が、本明細書で提供される。一実施形態では、血液悪性疾患は、進行した血液悪性疾患である。一実施形態では、血液悪性疾患はＡＭＬである。一実施形態では、ＡＭＬは、再発性または難治性である。
各々がＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする、血液悪性疾患、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または芽球形質細胞様樹状細胞腫瘍を処置する方法における使用のための化合物２もまた、本明細書で提供される。一実施形態では、進行した血液悪性疾患は、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とするＡＭＬである。一実施形態では、進行した血液悪性疾患は、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする再発性または難治性のＡＭＬである。
一態様では、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法における使用のための化合物２が提供される。一態様では、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする再発性または難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法における使用のための化合物２が提供される。
一実施形態では、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を処置する方法における使用のための化合物２が提供される。
一実施形態では、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を処置する方法における使用のための化合物２が提供される。
一実施形態では、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする骨髄肉腫を処置する方法における使用のための化合物２が提供される。
一実施形態では、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする多発性骨髄腫を処置する方法における使用のための化合物２が提供される。
一実施形態では、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とするリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）を処置する方法における使用のための化合物２が提供される。
一実施形態では、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を処置する方法における使用のための化合物２が提供される。
一実施形態では、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする芽球形質細胞様樹状細胞腫瘍を処置する方法における使用のための化合物２が提供される。
一実施形態では、各々がＩＤＨ２の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３、例えば、ＦＬＴ３−ＩＴＤの存在を特徴とする、血液悪性疾患、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または芽球形質細胞様樹状細胞腫瘍を処置する方法であって、治療有効量の、ＦＬＴ３経路を標的にする１つまたは複数の化合物と組み合わせて、対象に治療有効量の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグもしくは多形体（化合物１）を投与するステップを含む方法が、本明細書で提供される。一実施形態では、化合物１は、治療有効量の、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ（ｆａｍｉｔｉｎｉｂ）およびＤＣＣ−２０３６から選択されるＦＬＴ３阻害剤と組み合わせて、対象に投与される。一実施形態では、血液悪性疾患は、進行した血液悪性疾患である。一実施形態では、血液悪性疾患はＡＭＬである。
一実施形態では、各々が対象におけるＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３、例えば、ＦＬＴ３−ＩＴＤの存在を特徴とする、血液悪性疾患、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）を処置する方法であって、治療有効量の、ＦＬＴ３経路を標的にする１つまたは複数の化合物と組み合わせて、対象に治療有効量の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグもしくは多形体（化合物２）を投与するステップを含む方法が、本明細書で提供される。
一実施形態では、各々がＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする、血液悪性疾患、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または芽球形質細胞様樹状細胞腫瘍を処置する方法における使用のための、ＦＬＴ３経路を標的にする１つまたは複数の化合物と組み合わせた化合物２が、本明細書で提供される。一実施形態では、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法における使用のための、ＦＬＴ３経路を標的にする１つまたは複数の化合物と組み合わせた化合物２が、本明細書で提供される。一実施形態では、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を処置する方法における使用のための、ＦＬＴ３経路を標的にする１つまたは複数の化合物と組み合わせた化合物２が、本明細書で提供される。一実施形態では、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を処置する方法における使用のための、ＦＬＴ３経路を標的にする１つまたは複数の化合物と組み合わせた化合物２が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする骨髄肉腫を処置する方法における使用のための、ＦＬＴ３経路を標的にする１つまたは複数の化合物と組み合わせた化合物２が、本明細書で提供される。一実施形態では、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする多発性骨髄腫を処置する方法における使用のための、ＦＬＴ３経路を標的にする１つまたは複数の化合物と組み合わせた化合物２が、本明細書で提供される。一実施形態では、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とするリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）を処置する方法における使用のための、ＦＬＴ３経路を標的にする１つまたは複数の化合物と組み合わせた化合物２が、本明細書で提供される。一実施形態では、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を処置する方法における使用のための、ＦＬＴ３経路を標的にする１つまたは複数の化合物と組み合わせた化合物２が、本明細書で提供される。一実施形態では、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする芽球形質細胞様樹状細胞腫瘍を処置する方法における使用のための、ＦＬＴ３経路を標的にする１つまたは複数の化合物と組み合わせた化合物２が、本明細書で提供される。
一実施形態では、化合物２は、治療有効量の、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ（ｆａｍｉｔｉｎｉｂ）およびＤＣＣ−２０３６から選択されるＦＬＴ３阻害剤と組み合わせて、対象に投与される。一実施形態では、血液悪性疾患は、進行した血液悪性疾患である。一実施形態では、血液悪性疾患はＡＭＬである。ある実施形態では、ＡＭＬは、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする。一実施形態では、進行した血液悪性疾患は、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする再発性または難治性のＡＭＬである。
一実施形態では、化合物２は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、ＰＬＸ３３９７と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、ＰＬＸ３３９７と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、Ｅ６２０１と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、ＡＫＮ−０２８と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、ＡＳＰ２２１５と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、ＫＷ−２４４９と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、ファミチニブと組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、ＤＣＣ−２０３６と組み合わせて対象に投与される。
一実施形態では、対象に治療有効量の変異体ＩＤＨ１阻害剤を投与することによって固形腫瘍を処置する方法であって、固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする、方法が本明細書で提供される。
一実施形態では、固形腫瘍を処置する方法における使用のための、変異体ＩＤＨ１阻害剤であって、固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異、例えば、ＦＬＴ３−ＩＴＤの非存在を特徴とする、変異体ＩＤＨ１阻害剤が本明細書で提供される。
一実施形態では、対象に治療有効量の変異体ＩＤＨ２阻害剤を投与することによって固形腫瘍を処置する方法であって、固形腫瘍が、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、固形腫瘍は、進行した固形腫瘍である。
一実施形態では、治療有効量の、ＦＬＴ３経路を標的にする１つまたは複数の化合物と組み合わせて、対象に治療有効量の変異体ＩＤＨ１阻害剤を投与することによって固形腫瘍を処置する方法であって、固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３、例えば、ＦＬＴ３−ＩＴＤの存在を特徴とする、方法が本明細書で提供される。一態様では、固形腫瘍を処置する方法における使用のための、ＦＬＴ３経路を標的にする１つまたは複数の化合物と組み合わせた変異体ＩＤＨ１阻害剤であって、固形腫瘍が、変異体ＩＤＨ１および変異体ＦＬＴ３、例えば、ＦＬＴ３−ＩＴＤの存在を特徴とする、変異体ＩＤＨ１阻害剤が本明細書で提供される。
一実施形態では、治療有効量の、ＦＬＴ３経路を標的にする１つまたは複数の化合物と組み合わせて、対象に治療有効量の変異体ＩＤＨ２阻害剤を投与することによって固形腫瘍を処置する方法であって、固形腫瘍が、変異体ＩＤＨ２および変異体ＦＬＴ３、例えば、ＦＬＴ３−ＩＴＤの存在を特徴とする、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、固形腫瘍は、進行した固形腫瘍である。
一実施形態では、各々がＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする、固形腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫もしくは胆管癌（例えば、神経膠腫）を処置する方法、または血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を処置する方法であって、対象に治療有効量の化合物１を投与するステップを含む方法が、本明細書で提供される。
一実施形態では、各々がＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする、固形腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がんまたは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法であって、対象に治療有効量の化合物２を投与するステップを含む方法が、本明細書で提供される。
一実施形態では、各々が対象におけるＩＤＨ２の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする、固形腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫もしくは胆管癌（例えば、神経膠腫）を処置する方法、または血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を処置する方法であって、治療有効量の、ＦＬＴ３経路を標的にする１つまたは複数の化合物と組み合わせて、対象に治療有効量の化合物１を投与するステップを含む方法が、本明細書で提供される。一実施形態では、化合物１は、治療有効量の、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ（ｆａｍｉｔｉｎｉｂ）およびＤＣＣ−２０３６から選択されるＦＬＴ３阻害剤と組み合わせて、対象に投与される。
一実施形態では、各々が対象におけるＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３、例えば、ＦＬＴ３−ＩＴＤの存在を特徴とする、固形腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がんまたは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法であって、治療有効量の、ＦＬＴ３経路を標的にする１つまたは複数の化合物と組み合わせて、対象に治療有効量の化合物２を投与するステップを含む方法が、本明細書で提供される。一実施形態では、化合物２は、治療有効量の、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ（ｆａｍｉｔｉｎｉｂ）およびＤＣＣ−２０３６から選択されるＦＬＴ３阻害剤と組み合わせて、対象に投与される。
一実施形態では、化合物２は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、ＰＬＸ３３９７と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、Ｅ６２０１と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、ＡＫＮ−０２８と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、ＡＳＰ２２１５と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、ＫＷ−２４４９と組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、ファミチニブと組み合わせて対象に投与される。一実施形態では、化合物２は、ＤＣＣ−２０３６と組み合わせて対象に投与される。
図１は、化合物１の形態１のＸ線粉末回折図（ＸＰＲＤ）である。
図２は、化合物１の形態２のＸ線粉末回折図（ＸＰＲＤ）である。
図３は、化合物１の形態３のＸ線粉末回折図（ＸＰＲＤ）である。
図４は、化合物１の形態４のＸ線粉末回折図（ＸＰＲＤ）である。
図５は、化合物１の形態５のＸ線粉末回折図（ＸＰＲＤ）である。
図６は、化合物１の形態６のＸ線粉末回折図（ＸＰＲＤ）である。
図７は、化合物２の形態ＩのＸ線粉末回折図（ＸＰＲＤ）である。
図８は、化合物２の形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルである。
図９は、化合物２の形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルである。
図１０は、化合物２の形態ＩＩのＸ線粉末回折図（ＸＰＲＤ）である。
図１１は、化合物２の形態ＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルである。
図１２は、化合物２の形態ＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）プロファイルである。
図１３は、化合物１で処置した試料における、ＦＬＴ３変異を含む共変異を、応答カテゴリーに従って示す。 図１３は、化合物１で処置した試料における、ＦＬＴ３変異を含む共変異を、応答カテゴリーに従って示す。 図１３は、化合物１で処置した試料における、ＦＬＴ３変異を含む共変異を、応答カテゴリーに従って示す。 図１３は、化合物１で処置した試料における、ＦＬＴ３変異を含む共変異を、応答カテゴリーに従って示す。 図１３は、化合物１で処置した試料における、ＦＬＴ３変異を含む共変異を、応答カテゴリーに従って示す。
図１４は、化合物２で処置した試料における、ＦＬＴ３変異を含む共変異を、応答カテゴリーに従って示す。
詳細な説明
以下の説明中に示されるまたは図面中に例示される構成要素の構築および配置の詳細は、限定であることを意味しない。本発明を実施するための他の実施形態および異なる方法は、明白に含まれる。また、本明細書で使用される言い回しおよび専門用語は、説明を目的としており、限定とみなすべきではない。本明細書での「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」およびそれらのバリエーションの使用は、その後ろに列挙された項目およびそれらの等価物、ならびにさらなる項目を包含することを意味する。
定義：
用語「変異体ＩＤＨ２阻害剤」または「ＩＤＨ２変異体（単数または複数）の阻害剤」とは、例えば、ダイマー、例えば、変異体ＩＤＨ２サブユニットのホモダイマーまたは変異体および野生型サブユニットのヘテロダイマーの形成を阻害することによって、ＩＤＨ２変異体サブユニットに結合し新規活性（ｎｅｏａｃｔｉｖｉｔｙ）を阻害する分子、例えば、ポリペプチド、ペプチドもしくは小分子（例えば、１，０００ダルトン未満の分子）、またはアプタマーを意味する。一部の実施形態では、新規活性の阻害は、変異体ＩＤＨ２阻害剤の非存在下での活性と比較して、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％である。一実施形態では、変異体ＩＤＨ２阻害剤は化合物１である。
用語「変異体ＩＤＨ１阻害剤」または「ＩＤＨ１変異体（単数または複数）の阻害剤」とは、例えば、ダイマー、例えば、変異体ＩＤＨ１サブユニットのホモダイマーまたは変異体および野生型サブユニットのヘテロダイマーの形成を阻害することによって、ＩＤＨ１変異体サブユニットに結合し新規活性を阻害する分子、例えば、ポリペプチド、ペプチドもしくは小分子（例えば、１，０００ダルトン未満の分子）、またはアプタマーを意味する。一部の実施形態では、新規活性の阻害は、変異体ＩＤＨ１阻害剤の非存在下での活性と比較して、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％である。一実施形態では、変異体ＩＤＨ１阻害剤は化合物２である。
本明細書で使用する場合、用語「野生型」とは、それが天然に存在する場合の典型的なまたは最も一般的な形態の特徴（例えば、遺伝子の配列もしくは存在、またはタンパク質の配列、存在、レベルもしくは活性）、および他の全てが比較される参照を指す。当業者に理解されるように、本明細書で使用する場合、野生型とは、最も一般的には天然に存在する場合の、典型的な遺伝子配列（単数または複数）または遺伝子発現レベルを指す。
本明細書で使用する場合、「同時存在する変異」とは、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異に加えて、本明細書のがん対象中に存在する１つまたは複数の遺伝子変異を指す。
用語「ＦＬＴ３経路阻害剤」または「ＦＬＴ３標的化化合物」または「ＦＬＴ３阻害剤」とは、ＦＬＴ３に特異的に結合してそれを阻害し、ＦＬＴ３媒介性シグナル伝達経路の活性化に干渉し、ＦＬＴ３を過剰発現するがん細胞において細胞増殖を低減させる化合物を指す。ある特定の実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤は、野生型ＦＬＴ３に特異的に結合してそれを阻害する化合物である。ある特定の実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤は、変異体ＦＬＴ３、例えば、ＦＬＴ３−ＩＴＤ（ＦＬＴ３遺伝子のＪＭドメインコード配列中の内部タンデム重複変異）および／またはＦＬＴ３−ＫＤＭ（Ｄ８３５残基におけるミスセンス点変異ならびにＦＬＴ３のＴＫドメイン内のＤ８３５を取り囲むコドンにおける点変異、欠失および挿入）に特異的に結合してそれを阻害する化合物である。本明細書の使用のための例示的なＦＬＴ３阻害剤には、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブおよびＤＣＣ−２０３６が含まれるがこれらに限定されない。
用語「２ＨＧの上昇したレベル」とは、変異体ＩＤＨ１対立遺伝子を保有しない対象中に存在するよりも、１０％、２０％、３０％、５０％、７５％、１００％、２００％、５００％またはそれよりも多くの２ＨＧが、変異体ＩＤＨ１対立遺伝子を保有する対象中に存在することを意味する。用語「２ＨＧの上昇したレベル」とは、細胞内、腫瘍内、腫瘍を含む臓器内、または体液内の、２ＨＧの量を指し得る。
用語「体液」には、胎仔の周囲の羊水、眼房水、血液（例えば、血漿）、血清、脳脊髄液、耳垢、糜粥、カウパー腺液、女性射出液（ｆｅｍａｌｅ ｅｊａｃｕｌａｔｅ）、間質液、リンパ液、母乳、粘液（例えば、鼻漏または痰）、胸水、膿汁、唾液、皮脂、精液、血清、汗、涙、尿、腟分泌物または嘔吐物のうち１つまたは複数が含まれる。
用語「阻害する」または「防止する」には、完全および部分的の両方の阻害および防止が含まれる。阻害剤は、意図した標的を完全にまたは部分的に阻害し得る。
用語「対象」は、ヒトおよび非ヒト動物を含む意図である。例示的なヒト対象には、障害、例えば、本明細書に記載される障害を有するヒト患者（患者と呼ばれる）または正常対象が含まれる。本発明の一態様の用語「非ヒト動物」には、全ての脊椎動物、例えば、非哺乳動物（例えば、ニワトリ、両生類、爬虫類）および哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、家畜化されたおよび／または農業的に有用な動物、例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、雌ウシ、ブタなどが含まれる。
用語「処置する」とは、疾患／障害（例えば、各々がＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、進行した血液悪性疾患を含む血液悪性疾患、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）もしくはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）、または神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がんもしくは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含む固形腫瘍；あるいは、各々がＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）もしくは芽球形質細胞様樹状細胞腫瘍、または固形腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫もしくは胆管癌（例えば、神経膠腫）、あるいは血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ））の発症もしくは進行を、減少、抑制、減弱、減退、停止もしくは安定化すること、疾患／障害の重症度を低下させること、または疾患／障害と関連する症状を改善することを意味する。一実施形態では、進行した血液悪性疾患は、再発性または難治性である。一実施形態では、固形腫瘍は、再発性または難治性である。
障害を処置するのに有効な、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグもしくは多形体を含む化合物の量、または「治療有効量」もしくは「治療有効用量」とは、対象への単一または複数用量の投与の際に、細胞を処置するのに有効な、またはかかる処置の非存在下で予測されるものを超えて、障害を有する対象を治癒、軽減、救済もしくは改善するのに有効な、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグまたは多形体を含む化合物の量を指す。
用語「共投与する」とは、さらなるがん治療剤に関して本明細書で使用する場合、さらなるがん治療剤が、単一の剤形（例えば、上記のような化合物および第２の治療剤を含む組成物）または別々の複数の剤形の一部として、本明細書で提供される化合物と一緒に投与され得ることを意味する。あるいは、さらなるがん治療剤は、本明細書で提供される化合物の投与の前に、それと連続的に、またはその後に投与され得る。かかる併用治療処置では、本明細書で提供される化合物および第２の治療剤（単数または複数）の両方が、従来の方法によって投与される。本明細書で提供される化合物および第２の治療剤の両方を含む組成物の、対象への投与は、処置の過程の間の別の時点における、本明細書で提供されるその同じ治療剤、任意の他の第２の治療剤または任意の化合物の、その対象への別々の投与を排除しない。用語「共投与する」とは、さらなるがん処置に関して本明細書で使用する場合、さらなるがん処置が、本明細書で提供される化合物の投与の前に、それと連続的に、それと同時発生的に、またはその後に行われ得ることを意味する。
用語「他の立体異性体を実質的に含まない」とは、本明細書で使用する場合、１つまたは複数の選択された立体中心において選択された立体化学を有する化合物が、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％富化された調製物を意味する。
用語「富化された」とは、調製物の少なくとも指定された百分率が、１つまたは複数の選択された立体中心において選択された立体化学を有する化合物であることを意味する。
用語「結晶性」とは、高度に規則的な化学構造を有する固体を指す。特に、結晶性化合物１は、化合物１の１つまたは複数の単一結晶性形態として産生され得、結晶性化合物２は、化合物２の１つまたは複数の単一結晶性形態として産生され得る。本出願の目的のために、用語「結晶性形態」、「単一結晶性形態」および「多形体」は、同義であり；これらの用語は、異なる特性（例えば、異なるＸＲＰＤパターンおよび／または異なるＤＳＣスキャン結果）を有する結晶間を識別する。用語「多形体」には、典型的には材料の異なる溶媒和物である、したがってそれらの特性が互いに異なる、疑似多形体（ｐｓｅｕｄｏｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）が含まれる。したがって、化合物１の各別個の多形体および疑似多形体は、本明細書では別個の単一結晶性形態であるとみなされ、化合物２の各別個の多形体および疑似多形体は、本明細書では別個の単一結晶性形態であるとみなされる。
用語「実質的に結晶性」とは、少なくとも特定の重量パーセントが結晶性であり得る形態を指す。特定の重量百分率は、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％と１００％との間の任意の百分率である。一部の実施形態では、実質的に結晶性の化合物１とは、少なくとも７０％が結晶性である化合物１を指す。他の実施形態では、実質的に結晶性の化合物１とは、少なくとも９０％が結晶性である化合物１を指す。一部の実施形態では、実質的に結晶性の化合物２とは、少なくとも７０％が結晶性である化合物２を指す。他の実施形態では、実質的に結晶性の化合物２とは、少なくとも９０％が結晶性である化合物２を指す。
用語「単離された」とは、少なくとも特定の重量パーセントの、特定の結晶性形態の化合物であり得る形態を指す。特定の重量百分率は、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または９０％と１００％との間の任意の百分率である。
用語「溶媒和物または溶媒和された」とは、１つまたは複数の溶媒分子との、その結晶性形態を含む本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。ある特定の場合には、溶媒和物は、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に取り込まれる場合、単離が可能である。「溶媒和物または溶媒和された」は、溶液相溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物には、例えば、水和物、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）またはメタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）が含まれる。
用語「水和物」は、溶媒分子が規定された化学量論量で存在するＨ２Ｏである溶媒和物であり、これには、例えば、半水和物、一水和物、二水和物または三水和物が含まれ得る。
用語「混合物」は、組合せの相状態（例えば、液体または液体／結晶性）にかかわらず、混合物の組み合わされた要素を指すために使用される。
用語「シーディング」は、再結晶化または結晶化を開始するための結晶性材料の添加を指すために使用される。
用語「貧溶媒」は、その結晶性形態を含む化合物がその中であまり可溶性でない溶媒を指すために使用される。
用語「薬学的に許容される担体またはアジュバント」とは、本発明の一態様の化合物と一緒に対象に投与され得、その薬理学的活性を破壊することがなく、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与される場合に非毒性である、担体またはアジュバントを指す。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本明細書で使用する場合、この用語が言及する化合物の非毒性の酸付加塩または塩基付加塩を指す。薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅら、１９７７年、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ．」Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ６６巻、１〜１９頁で議論されている。
用語「約」とは、およそ、〜の辺り、大まかに、またはおおよそを意味する。用語「約」が数値範囲と併せて使用される場合、これは、示された数値の上および下に境界を拡張させることによってその範囲を修飾する。一般に、用語「約」は、述べられた値の上および下の数値を１０％の変動分修飾するために、本明細書で使用される。
化合物
Ａ．化合物１
一実施形態では、化合物１は、以下の式を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、代謝物もしくは多形体である：
化合物１は、１つまたは複数の同位体的代替物（「アイソトポログ」）もまた含み得る。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）および３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含む任意の同位体形態であり得；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含む任意の同位体形態であり得；Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含む任意の同位体形態であり得る、など。例えば、化合物１は、Ｈ、Ｃおよび／またはＯの特定の同位体形態が、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％富化される。
化合物１はまた、ある特定の実施形態では、複数の互変異性体形態で示され得、かかる場合には、単一の互変異性体形態のみが示され得るとしても（例えば、ケト−エノール互変異性体）、本発明の一態様は、本明細書に記載される化合物１の全ての互変異性体形態を明白に含む。化合物１の全てのかかる異性体形態は、本明細書に明白に含まれる。化合物１の合成は、その全体が参照によって組み込まれる、２０１３年７月２５日に公開された米国特許出願公開番号ＵＳ−２０１３−０１９０２８７−Ａ１に記載されている。
化合物１の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を調製、精製および／または取り扱うことは、簡便であり得るまたは所望され得る。薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅら、１９７７年、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ．」Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ６６巻、１〜１９頁で議論されている。
例えば、化合物１がアニオン性である場合、またはアニオン性であり得る官能基を有する場合（例えば、−ＮＨ−は−Ｎ−−であり得る）、塩は、適切なカチオンを用いて形成され得る。適切な無機カチオンの例には、アルカリ金属イオン、例えば、Ｎａ＋およびＫ＋、アルカリ土類カチオン、例えば、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋、ならびに他のカチオン、例えば、Ａｌ３＋が含まれるがこれらに限定されない。一部の適切な置換されたアンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにアミノ酸、例えば、リシンおよびアルギニンに由来するものである。一般的な四級アンモニウムイオンの一例は、Ｎ（ＣＨ３）４ ＋である。
化合物１がカチオン性である場合、またはカチオン性であり得る官能基を有する場合（例えば、−ＮＨＲは−ＮＨ２Ｒ＋であり得る）、塩は、適切なアニオンを用いて形成され得る。適切な無機アニオンの例には、以下の無機酸に由来するものが含まれるがこれらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸および亜リン酸。
適切な有機アニオンの例には、以下の有機酸に由来するものが含まれるがこれらに限定されない：２−アセチルオキシ安息香酸（２−ａｃｅｔｙｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ）、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸および吉草酸。一実施形態では、化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシル酸塩を含む。適切なポリマー性有機アニオンの例には、以下のポリマー性酸に由来するものが含まれるがこれらに限定されない：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
したがって、本明細書で提供される方法および医薬組成物における使用のための化合物１には、化合物１自体、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、代謝物または多形体が含まれる。化合物１の代謝物は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる特許出願公開番号ＷＯ２０１５／００６５９２に開示されている。本明細書で提供される化合物１は、特定の組織を標的化するなどの、選択された生物学的特性を増強するために、適切な官能性を付け加えることによって、プロドラッグへと修飾および変換され得る。かかる修飾（即ち、プロドラッグ）は、当技術分野で公知であり、これには、所与の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）中への生物学的透過を増加させ、経口利用能を増加させ、注射による投与を可能にするために溶解度を増加させ、代謝を変更し、排泄の速度を変更するものが含まれる。プロドラッグの例には、対象への投与の際に活性化合物を提供することが可能な、エステル（例えば、リン酸エステル、アミノ酸（例えば、バリン）エステル）、カルバメートおよび他の薬学的に許容される誘導体が含まれる。
化合物１は、種々の固体形態で存在し得ることが見出されている。一実施形態では、整然とした（ｎｅａｔ）結晶形態を含む固体形態が、本明細書で提供される。別の実施形態では、溶媒和された形態およびアモルファス形態を含む固体形態が、本明細書で提供される。本開示は、ある特定の固体形態の化合物１を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される形態の化合物１を含む組成物を提供する。提供された組成物の一部の実施形態では、化合物１は、１つまたは複数の固体形態の混合物として存在し；提供された組成物の一部の実施形態では、化合物１は、単一の形態で存在する。
一実施形態では、化合物１は、本明細書に記載される単一結晶性形態、または本明細書に記載される単一結晶性形態のいずれか１つである。結晶性形態の化合物１の合成は、２０１５年２月５日に公開された国際特許出願公開番号ＷＯ２０１５／０１７８２１および２０１５年２月４日に出願された米国仮特許出願番号６１／１１２，１２７に記載されており、これらは共に、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤および本明細書に記載される単一結晶性形態、または本明細書に記載される結晶性形態のいずれか１つである化合物１を含む医薬組成物もまた提供される。医薬組成物を調製するための化合物１の使用であって、化合物１が、本明細書に記載される単一結晶性形態、または本明細書に記載される単一結晶性形態のいずれか１つである、使用もまた提供される。
化合物１の結晶性形態を記述するための特徴付け情報の取り合わせが、本明細書で提供される。しかし、全てのかかる情報が、かかる特定の形態が所与の組成物中に存在することを決定するために当業者に必要であるわけではないが、特定の形態の決定が、特定の形態の存在を確立するために十分であると当業者がみなす特徴付け情報の任意の部分を使用して達成され得ること、例えば、単一の識別ピークであっても、かかる特定の形態が存在することを理解するために当業者にとって十分であり得ることを、理解すべきである。
一実施形態では、化合物１の少なくとも特定の重量百分率が、結晶性である。特定の重量百分率は、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、
８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％と１００％との間の任意の百分率であり得る。化合物１の特定の重量百分率が結晶性である場合、化合物１の残りは、化合物１のアモルファス形態である。結晶性化合物１の非限定的な例には、化合物１の単一結晶性形態、または異なる単一結晶性形態の混合物が含まれる。一部の実施形態では、化合物１は、少なくとも９０重量％が結晶性である。一部の他の実施形態では、化合物１は、少なくとも９５重量％が結晶性である。
別の実施形態では、結晶性化合物１の特定の重量百分率は、特定の単一結晶性形態、または単一結晶性形態の組合せである。特定の重量百分率は、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％と１００％との間の任意の百分率であり得る。別の実施形態では、化合物１は、少なくとも９０重量％の単一結晶性形態である。別の実施形態では、化合物１は、少なくとも９５重量％の単一結晶性形態である。
化合物１の以下の説明では、本発明の実施形態は、化合物１の特定の結晶性形態に関して、本明細書で議論される１つまたは複数の特性を特徴とするとして記載され得る。結晶性形態を特徴付ける記載は、結晶性化合物１中に存在し得る異なる結晶性形態の混合物を記載するためにも使用され得る。しかし、化合物１の特定の結晶性形態は、特定の結晶性形態に言及することに関連してまたは関連しないで、本明細書に記載される結晶性形態の特徴のうち１つまたは複数によっても特徴付けられ得る。
結晶性形態は、詳細な説明および以下に与えられる例示的な実施例によって、さらに例示される。表１〜６に記載されるＸＲＰＤピークは、データを取得するために使用される機器に依存して、±０．２°変動し得る。表１〜６に記載されるＸＲＰＤピークの強度は、１０％変動し得る。
形態１
一実施形態では、化合物１の単一結晶性形態である形態１は、ＣｕＫα照射を使用して取得した、図１に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表１に示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形体は、表１に示されるような、図１から得られたピークのうち１つまたは複数によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表１に示されるピークのうち１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つまたは７つまたは８つまたは９つによって特徴付けられ得る。
別の実施形態では、形態１は、８．９、１３．０、１８．９、２３．８および２８．１°の２θ角度において同定されたピークによって特徴付けられ得る。別の実施形態では、形態１は、８．９、１８．９および２３．８°の２θ角度において同定されたピークによって特徴付けられ得る。
形態２
一実施形態では、化合物１の単一結晶性形態である形態２は、ＣｕＫα照射を使用して取得した、図２に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表２に示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形体は、表２に示されるような、図２から得られたピークのうち１つまたは複数によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表２に示されるピークのうち１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つまたは７つまたは８つまたは９つによって特徴付けられ得る。
別の実施形態では、形態２は、１２．７、１７．１、１９．２、２３．０および２４．２°の２θ角度において同定されたピークによって特徴付けられ得る。別の実施形態では、形態２は、１２．７、１９．２および２４．２°の２θ角度において同定されたピークによって特徴付けられ得る。
形態３
一実施形態では、化合物１の単一結晶性形態である形態３は、ＣｕＫα照射を使用して取得した、図３に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表３に示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形体は、表３に示されるような、図３から得られたピークのうち１つまたは複数によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表３に示されるピークのうち１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つまたは７つまたは８つまたは９つによって特徴付けられ得る。
別の実施形態では、形態３は、６．８、１０．６、１３．６、１４．２および１９．２°の２θ角度において同定されたピークによって特徴付けられ得る。別の実施形態では、形態３は、１０．６、１４．２および１９．２°の２θ角度において同定されたピークによって特徴付けられ得る。
形態４
一実施形態では、化合物１の単一結晶性形態である形態４は、ＣｕＫα照射を使用して取得した、図４に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表４に示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形体は、表４に示されるような、図４から得られたピークのうち１つまたは複数によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表４に示されるピークのうち１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つまたは７つまたは８つまたは９つによって特徴付けられ得る。
別の実施形態では、形態４は、７．２、１３．６、１８．５、１９．３、２１．９および２３．５°の２θ角度において同定されたピークによって特徴付けられ得る。別の実施形態では、形態４は、１３．６、１８．５および２３．５°の２θ角度において同定されたピークによって特徴付けられ得る。
形態５
一実施形態では、化合物１の単一結晶性形態である形態５は、ＣｕＫα照射を使用して取得した、図５に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表５に示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形体は、表５に示されるような、図５から得られたピークのうち１つまたは複数によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表５に示されるピークのうち１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つまたは７つまたは８つまたは９つによって特徴付けられ得る。
別の実施形態では、形態５は、６．４、８．４、９．８、１７．８および１９．７°の２θ角度において同定されたピークによって特徴付けられ得る。別の実施形態では、形態５は、８．４および９．８°の２θ角度において同定されたピークによって特徴付けられ得る。
形態６
一実施形態では、化合物１の単一結晶性形態である形態６は、ＣｕＫα照射を使用して取得した、図１５に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表６に示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形体は、表６に示されるような、図６から得られたピークのうち１つまたは複数によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表６に示されるピークのうち１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つまたは７つまたは８つによって特徴付けられ得る。
別の実施形態では、形態６は、８．１、１４．１、１６．４、１７．３、２０．５および２４．１°の２θ角度において同定されたピークによって特徴付けられ得る。別の実施形態では、形態６は、８．１、１６．４、１７．３および２４．１°の２θ角度において同定されたピークによって特徴付けられ得る。
Ｂ．化合物２
化合物２は、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグまたは多形体である。化合物２は、以下の化学構造を有する：
化合物２は、１つまたは複数の同位体的代替物もまた含み得る。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）および３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含む任意の同位体形態（「アイソトポログ」）であり得；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含む任意の同位体形態であり得る；Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含む任意の同位体形態であり得る、など。例えば、化合物２は、Ｈ、Ｃおよび／またはＯの特定の同位体形態が、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％富化される。
化合物２はまた、ある特定の実施形態では、複数の互変異性体形態で示され得、かかる場合には、単一の互変異性体形態のみが示され得るとしても（例えば、ケト−エノール互変異性体）、本発明の一態様は、本明細書に記載される化合物２の全ての互変異性体形態を明白に含む。化合物２の全てのかかる異性体形態は、本明細書に明白に含まれる。化合物２の合成は、その全体が参照によって組み込まれる、２０１３年７月２５日に公開された米国特許出願公開番号ＵＳ−２０１３−０１９０２４９−Ａ１に記載されている。
化合物２の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を調製、精製および／または取り扱うことは、簡便であり得るまたは所望され得る。薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅら、１９７７年、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ．」Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ６６巻、１〜１９頁で議論されている。
例えば、化合物２がアニオン性である場合、またはアニオン性であり得る官能基を有する場合（例えば、−ＮＨ−は−Ｎ−−であり得る）、塩は、適切なカチオンを用いて形成され得る。適切な無機カチオンの例には、アルカリ金属イオン、例えば、Ｎａ＋およびＫ＋、アルカリ土類カチオン、例えば、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋、ならびに他のカチオン、例えば、Ａｌ３＋が含まれるがこれらに限定されない。一部の適切な置換されたアンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにアミノ酸、例えば、リシンおよびアルギニンに由来するものである。一般的な四級アンモニウムイオンの一例は、Ｎ（ＣＨ３）４ ＋である。
化合物２がカチオン性である場合、またはカチオン性であり得る官能基を有する場合（例えば、−ＮＨＲは−ＮＨ２Ｒ＋であり得る）、塩は、適切なアニオンを用いて形成され得る。適切な無機アニオンの例には、以下の無機酸に由来するものが含まれるがこれらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸および亜リン酸。
適切な有機アニオンの例には、以下の有機酸に由来するものが含まれるがこれらに限定されない：２−アセチルオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸および吉草酸。適切なポリマー性有機アニオンの例には、以下のポリマー性酸に由来するものが含まれるがこれらに限定されない：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
したがって、本明細書で提供される方法および医薬組成物における使用のための化合物２には、化合物２自体、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、または多形体が含まれる。本明細書で提供される化合物２は、特定の組織を標的化するなどの、選択された生物学的特性を増強するために、適切な官能性を付け加えることによって、プロドラッグへと修飾および変換され得る。かかる修飾（即ち、プロドラッグ）は、当技術分野で公知であり、これには、所与の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）中への生物学的透過を増加させ、経口利用能を増加させ、注射による投与を可能にするために溶解度を増加させ、代謝を変更し、排泄の速度を変更するものが含まれる。プロドラッグの例には、対象への投与の際に活性化合物を提供することが可能な、エステル（例えば、リン酸エステル、アミノ酸（例えば、バリン）エステル）、カルバメートおよび他の薬学的に許容される誘導体が含まれる。
化合物２は、種々の固体形態で存在し得ることが見出されている。一実施形態では、整然とした結晶形態を含む固体形態が、本明細書で提供される。別の実施形態では、溶媒和された形態およびアモルファス形態を含む固体形態が、本明細書で提供される。本開示は、ある特定の固体形態の化合物２を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される形態の化合物２を含む組成物を提供する。提供された組成物の一部の実施形態では、化合物２は、１つまたは複数の固体形態の混合物として存在し；提供された組成物の一部の実施形態では、化合物２は、単一の形態で存在する。
一実施形態では、化合物２は、本明細書に記載される単一結晶性形態、または本明細書に記載される単一結晶性形態のいずれか１つである。結晶性形態の化合物２の合成は、共に２０１５年９月１７日に公開された国際特許出願公開番号ＷＯ２０１５／１３８８３７およびＷＯ２０１５／１３８８３９に記載されており、これらは共に、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤および化合物２を含む医薬組成物もまた提供され、化合物２は、本明細書に記載される単一結晶性形態、または本明細書に記載される結晶性形態のいずれか１つである。医薬組成物を調製するための化合物２の使用もまた提供され、化合物２は、本明細書に記載される単一結晶性形態、または本明細書に記載される単一結晶性形態のいずれか１つである。
化合物２の結晶性形態を記述するための特徴付け情報の取り合わせが、本明細書で提供される。しかし、全てのかかる情報が、かかる特定の形態が所与の組成物中に存在することを決定するために当業者に必要であるわけではないが、特定の形態の決定が、特定の形態の存在を確立するために十分であると当業者がみなす特徴付け情報の任意の部分を使用して達成され得ること、例えば、単一の識別ピークであっても、かかる特定の形態が存在することを理解するために当業者にとって十分であり得ることを、理解すべきである。
一実施形態では、化合物２の少なくとも特定の重量百分率が、結晶性である。特定の重量百分率は、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％と１００％との間の任意の百分率であり得る。化合物２の特定の重量百分率が結晶性である場合、化合物２の残りは、化合物２のアモルファス形態である。結晶性化合物２の非限定的な例には、化合物１の単一結晶性形態、または異なる単一結晶性形態の混合物が含まれる。一部の実施形態では、化合物２は、少なくとも９０重量％が結晶性である。一部の他の実施形態では、化合物２は、少なくとも９５重量％が結晶性である。
別の実施形態では、結晶性化合物２の特定の重量百分率は、特定の単一結晶性形態、または単一結晶性形態の組合せである。特定の重量百分率は、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％と１００％との間の任意の百分率であり得る。別の実施形態では、化合物２は、少なくとも９０重量％の単一結晶性形態である。別の実施形態では、化合物２は、少なくとも９５重量％の単一結晶性形態である。
化合物２の以下の説明では、本発明の実施形態は、化合物２の特定の結晶性形態に関して、本明細書で議論される１つまたは複数の特性を特徴とするとして記載され得る。結晶性形態を特徴付ける記載は、結晶性化合物２中に存在し得る異なる結晶性形態の混合物を記載するためにも使用され得る。しかし、化合物２の特定の結晶性形態は、特定の結晶性形態に言及することに関連してまたは関連しないで、本明細書に記載される結晶性形態の特徴のうち１つまたは複数によっても特徴付けられ得る。
結晶性形態は、詳細な説明および以下に与えられる例示的な実施例によって、さらに例示される。表１〜２に記載されるＸＲＰＤピークは、データを取得するために使用される機器に依存して、±０．２°変動し得る。表１〜２に記載されるＸＲＰＤピークの強度は、１０％変動し得る。
形態Ｉ
一実施形態では、化合物２の単一結晶性形態である形態Ｉは、ＣｕＫα照射を使用して取得した、図７に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表７に示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形体は、表７に示されるような、図７から得られたピークのうち１つまたは複数によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表７に示されるピークのうち１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つまたは７つまたは８つまたは９つによって特徴付けられ得る。
別の実施形態では、形態Ｉは、８．６、１５．６、１８．５、２０．６、２１．６および２６．４°の２θ角度において同定されたピークによって特徴付けられ得る。別の実施形態では、形態Ｉは、８．６、１５．６、１８．５および２１．６°の２θ角度において同定されたピークによって特徴付けられ得る。
別の実施形態では、形態Ｉは、図８に示される示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）によって特徴付けられ得る。ＤＳＣグラフは、温度の関数として試料からの熱流量をプロットし、温度変化率は、約１０℃／分である。プロファイルは、約１４９．９℃における融解を有し約１４０．１℃の開始温度を伴う吸熱転移（ｅｎｄｏｔｈｅｒｍｉｃ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）を特徴とする。
別の実施形態では、形態Ｉは、図９に示される熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられ得る。ＴＧＡプロファイルは、温度の関数として試料の重量のパーセント喪失をグラフ化し、温度変化率は、約１０℃／分である。重量喪失は、温度が約２９．０℃から１２５．０℃まで変化するときに、試料の重量の約０．４４％の喪失を示す。
形態ＩＩ
一実施形態では、化合物２の単一結晶性形態である形態ＩＩは、ＣｕＫα照射を使用して取得した、図１０に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンおよび表８に示されるデータによって特徴付けられる。特定の実施形態では、多形体は、表８に示されるような、図１０から得られたピークのうち１つまたは複数によって特徴付けられ得る。例えば、多形体は、表８に示されるピークのうち１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つまたは７つまたは８つまたは９つまたは１０個によって特徴付けられ得る。
別の実施形態では、形態ＩＩは、９．８、１１．６、１９．６、２２．５、２３．０および３１．４°の２θ角度において同定されたピークによって特徴付けられ得る。別の実施形態では、形態ＩＩは、９．８、１１．６、１９．６および２３．０°の２θ角度において同定されたピークによって特徴付けられ得る。
別の実施形態では、形態ＩＩは、図１１に示される示差走査熱量測定プロファイル（ＤＳＣ）によって特徴付けられ得る。ＤＳＣグラフは、温度の関数として試料からの熱流量をプロットし、温度変化率は、約１０℃／分である。プロファイルは、約７２．５℃における融解を有し約６２．７℃の開始温度を伴う吸熱転移、および約１５３．６℃における融解を有し約１４５．６℃の開始温度を伴う吸熱転移を特徴とする。
別の実施形態では、形態ＩＩは、図１２に示される熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられ得る。ＴＧＡプロファイルは、温度の関数として試料の重量のパーセント喪失をグラフ化し、温度変化率は、約１０℃／分である。重量喪失は、温度が約２９．３℃から１７０．３℃まで変化するときに、試料の重量の約０．５７％の喪失を示す。
他の実施形態は、本明細書で議論される単一結晶性形態のいずれかの上述の特徴の組合せを特徴とする、化合物２の単一結晶性形態に関する。特徴付けは、特定の多形体について記載されたＸＲＰＤ、ＴＧＡおよびＤＳＣのうち１つまたは複数の任意の組合せによるものであり得る。例えば、化合物２の単一結晶性形態は、ＸＲＰＤスキャンにおける主要ピークの位置に関するＸＲＰＤ結果の任意の組合せ；および／またはＸＲＰＤスキャンから取得されたデータから導出されたパラメーターのうち１つまたは複数の任意の組合せによって特徴付けられ得る。化合物２の単一結晶性形態は、指定された温度範囲にわたる試料と関連する重量喪失のＴＧＡ決定；および／または特定の重量喪失転移が開始する温度によっても特徴付けられ得る。熱流量転移の間の最大熱流量と関連する温度および／または試料が熱流量転移を受け始める温度のＤＳＣ決定もまた、結晶性形態を特徴付け得る。試料における重量変化および／またはある範囲の相対湿度（例えば、０％〜９０％）にわたる水吸着／脱着測定によって決定される化合物２の、１分子当たりの水の吸着／脱着における変化もまた、化合物２の単一結晶性形態を特徴付け得る。
ＦＬＴ３標的化化合物
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、１つまたは複数の第２の薬剤の共投与を含み、第２の薬剤は、ＦＬＴ３標的化剤である。
一態様では、第２の薬剤は、ＦＬＴ３に特異的に結合し、それを阻害し、これは、ＦＬＴ３媒介性シグナル伝達経路の活性化に干渉し、ＦＬＴ３を過剰発現するがん細胞において細胞増殖を低減させる。ＦＬＴ３を標的化する例示的な第２の薬剤は、参照によって本明細書に組み込まれるＨｉｔｏｓｈｉ Ｋｉｙｏ Ｎａｇｏｙａ Ｊ Ｍｅｄ Ｓｃｉ． ２０１５年２月；７７巻（１〜２号）：７〜１７頁およびＦａｔｈｉら、Ａｍ Ｊ Ｂｌｏｏｄ Ｒｅｓ ２０１１年；１巻（２号）：１７５〜１８９頁によって記載されている。
ある特定の実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤は、野生型ＦＬＴ３に特異的に結合し、それを阻害する化合物である。ある特定の実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤は、変異体ＦＬＴ３に特異的に結合し、それを阻害する化合物である。ある特定の実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤は、ＦＬＴ３−ＩＴＤに特異的に結合し、それを阻害する化合物である。ある特定の実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤は、ＦＬＴ３−ＫＤＭに特異的に結合し、それを阻害する化合物である。
ある特定の実施形態では、第２の薬剤は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ（ｆａｍｉｔｉｎｉｂ）およびＤＣＣ−２０３６から選択されるＦＬＴ３阻害剤である。
ある特定の実施形態では、第２の薬剤は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）およびミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）から選択されるＦＬＴ３阻害剤である。
組成物および投与経路
一実施形態では、治療有効量の変異体ＩＤＨ２阻害剤を含む医薬組成物が、本明細書で提供される。一実施形態では、変異体ＩＤＨ１阻害剤は化合物１である。
一実施形態では、治療有効量の変異体ＩＤＨ１阻害剤を含む医薬組成物が、本明細書で提供される。一実施形態では、変異体ＩＤＨ１阻害剤は化合物２である。
一実施形態では、本明細書で提供される方法において利用される化合物は、対象に投与される前に、薬学的に許容される担体またはアジュバントと一緒に薬学的に許容される組成物へと製剤化され得る。別の実施形態では、かかる薬学的に許容される組成物は、本明細書に記載されるものを含む疾患または疾患症状のモジュレーションを達成するのに有効な量で、さらなる治療剤をさらに含む。
本発明の一態様の医薬組成物において使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、例えば、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、医薬剤形において使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎまたは他の類似のポリマー性送達マトリックス、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるがこれらに限定されない。シクロデキストリン、例えば、α−、β−、およびγ−シクロデキストリン、または化学的に修飾された誘導体、例えば、２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、または他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載される化合物１または化合物２の送達を増強するために、有利に使用され得る。
一実施形態では、医薬組成物は、化合物１および賦形剤を含む。一実施形態では、化合物１および賦形剤を含む医薬組成物は、経口投与のためである。一実施形態では、賦形剤は、希釈剤、バインダー、崩壊剤、湿潤剤、安定剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）または滑沢剤である。
一実施形態では、医薬組成物は、化合物２および賦形剤を含む。一実施形態では、化合物２および賦形剤を含む医薬組成物は、経口投与のためである。一実施形態では、賦形剤は、希釈剤、バインダー、崩壊剤、湿潤剤、安定剤、流動促進剤または滑沢剤である。
一実施形態では、希釈剤は微結晶セルロースである。
一実施形態では、バインダーはヒドロキシプロピルセルロースである。
一実施形態では、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。
一実施形態では、湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
一実施形態では、安定剤はヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルである。
一実施形態では、流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素である。
一実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｎ ｓｔｅａｒａｔｅ）である。
一実施形態では、医薬組成物は、化合物１または化合物２および賦形剤を含む。一実施形態では、化合物１または化合物２および賦形剤を含む医薬組成物は、経口投与のためである。
化合物１または化合物２のための経口送達形式には、錠剤、カプセル、カプレット、溶液、懸濁物およびシロップが含まれるがこれらに限定されず、カプセル化されてもされなくてもよい、複数の顆粒、ビーズ、粉末またはペレットもまた含み得る。かかる形式は、本明細書で、化合物１または化合物２を含む「薬物コア」とも呼ばれ得る。
本明細書の特定の実施形態は、錠剤またはカプセルである固体経口剤形を提供する。ある特定の実施形態では、製剤は、化合物１または化合物２を含む錠剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、化合物１または化合物２を含むカプセルである。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される錠剤またはカプセルは、１つまたは複数の賦形剤、例えば、流動促進剤、希釈剤、滑沢剤、着色料、崩壊剤、造粒剤、結合剤、ポリマーおよびコーティング剤などを任意選択で含む。ある特定の実施形態では、製剤は即時放出錠剤である。ある特定の実施形態では、製剤は、例えば、実質的に胃において活性医薬成分（ＡＰＩ）を放出する制御放出錠剤である。ある特定の実施形態では、製剤は硬ゼラチンカプセルである。ある特定の実施形態では、製剤は軟ゼラチンカプセルである。ある特定の実施形態では、カプセルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルである。ある特定の実施形態では、製剤は即時放出カプセルである。ある特定の実施形態では、製剤は、例えば、実質的に胃においてＡＰＩを放出する即時または制御放出カプセルである。ある特定の実施形態では、製剤は、投与後に実質的に口腔内で溶解する、迅速に崩壊する錠剤である。ある特定の実施形態では、本明細書の実施形態は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする悪性疾患を処置するための医薬組成物の調製のための化合物１の使用であって、この組成物が、経口投与のために調製される、使用を包含する。ある特定の実施形態では、本明細書の実施形態は、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする悪性疾患を処置するための医薬組成物の調製のための化合物２の使用であって、この組成物が、経口投与のために調製される、使用を包含する。
本明細書の特定の実施形態は、製剤が経口投与される対象（例えば、ヒト）において特定のＡＵＣ値（例えば、ＡＵＣ（０−ｔ）またはＡＵＣ（０−∞））を達成する、化合物１または化合物２を含む医薬製剤（例えば、即時放出経口製剤および／または実質的に胃においてＡＰＩを放出する製剤）を提供する。特定の実施形態は、少なくとも約２５ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約３５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約５５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約６５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約７５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約８５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約９５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１７００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、少なくとも約２２５０ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ、または少なくとも約２５００ｎｇ−ｈｒ／ｍＬのＡＵＣ値を達成する経口製剤を提供する。特定の実施形態では、ＡＵＣ決定は、投薬後の動物またはヒトボランティアの血液試料から取得された時間−濃度薬物動態プロファイルから得られる。
本明細書の特定の実施形態は、製剤が経口投与される対象において特定の最大血漿中濃度（「Ｃｍａｘ」）を達成する、化合物１または化合物２を含む医薬製剤（例えば、即時放出経口製剤および／または実質的に胃においてＡＰＩを放出する製剤）を提供する。特定の実施形態は、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１７００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２２５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約２５００ｎｇ／ｍＬの化合物１または化合物２のＣｍａｘを達成する経口製剤を提供する。
本明細書の特定の実施形態は、製剤が経口投与される対象において特定の最大血漿中濃度到達時間（「Ｔｍａｘ」）を達成する、化合物１または化合物２を含む医薬製剤（例えば、即時放出経口製剤および／または実質的に胃においてＡＰＩを放出する製剤）を提供する。特定の実施形態は、約１０分未満、約１５分未満、約２０分未満、約２５分未満、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、約６０分未満、約６５分未満、約７０分未満、約７５分未満、約８０分未満、約８５分未満、約９０分未満、約９５分未満、約１００分未満、約１０５分未満、約１１０分未満、約１１５分未満、約１２０分未満、約１３０分未満、約１４０分未満、約１５０分未満、約１６０分未満、約１７０分未満、約１８０分未満、約１９０分未満、約２００分未満、約２１０分未満、約２２０分未満、約２３０分未満、または約２４０分未満のシチジンアナログのＴｍａｘを達成する経口製剤を提供する。特定の実施形態では、Ｔｍａｘ値は、製剤が経口投与される時点から測定される。
本明細書の特定の実施形態は、化合物１または化合物２を含む経口剤形を提供し、この経口剤形は、腸溶コーティングを有する。特定の実施形態は、細孔を有する浸透性のまたは部分的に浸透性の（例えば、「漏出性」）腸溶コーティングを提供する。特定の実施形態では、浸透性のまたは部分的に浸透性の腸溶コーティングされた錠剤は、実質的に胃において、即時放出様式で化合物１または化合物２を放出する。
例えば、実質的に胃における放出のために、経口投与の際に化合物１または化合物２の吸収および／または有効な送達を最大化するように設計された剤形が、本明細書で提供される。したがって、本明細書のある特定の実施形態は、例えば、実質的に胃における、経口投与の際のＡＰＩの即時放出のために設計された医薬賦形剤を使用した、化合物１または化合物２の固体経口剤形を提供する。特定の即時放出製剤は、特定の量の化合物１または化合物２および任意選択で１つまたは複数の賦形剤を含む。ある特定の実施形態では、製剤は、即時放出錠剤または即時放出カプセル（例えば、ＨＰＭＣカプセルなど）であり得る。
本明細書で提供される化合物１または化合物２を含む本明細書で提供される製剤（例えば、即時放出経口製剤および／または実質的に胃においてＡＰＩを放出する製剤）を作製する方法が、本明細書で提供される。特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、例えば、関連の教科書に記載されるような、医薬製剤の分野の当業者に公知の従来の方法を使用して調製され得る。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ、ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、（２０００年）；ＡＮＳＥＬら、ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＤＯＳＡＧＥ ＦＯＲＭＳ ＡＮＤ ＤＲＵＧ ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＳＹＳＴＥＭＳ、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、（１９９９年）；ＧＩＢＳＯＮ、ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＰＲＥＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮ ＡＮＤ ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮ、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ（２００１年）を参照のこと。
特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤（例えば、即時放出経口製剤、実質的に胃においてＡＰＩを放出する製剤、または実質的に口腔内で溶解する迅速に崩壊する製剤）は、化合物１または化合物２を特定の量で含む。特定の実施形態では、製剤中の化合物１または化合物２の特定の量は、例えば、約１０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約２０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約４０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約６０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約８０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約１００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約１２０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約１４０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約１６０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約１８０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約２００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約２２０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約２４０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約２６０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約２８０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約３００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約３２０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約３４０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約３６０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約３８０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約４００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約４２０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約４４０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約４６０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約４８０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約５００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約６００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約７００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約８００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約９００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約１０００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約１１００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約１２００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約１３００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約１４００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約１５００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約１６００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約１７００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約１８００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約１９００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約２０００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約２１００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約２２００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約２３００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約２４００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約２５００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約３０００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約４０００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約５０００ｍｇである。
ある特定の実施形態では、製剤は錠剤であり、この錠剤は、標準的な当技術分野で認識された錠剤加工の手順および設備を使用して製造される。ある特定の実施形態では、錠剤を形成するための方法は、化合物１もしくは化合物２を単独で、または１つもしくは複数の賦形剤、例えば、担体、添加剤、ポリマーなどと組み合わせて含む、粉末化、結晶性および／または顆粒状組成物の直接的圧縮である。ある特定の実施形態では、直接的圧縮の代替法として、錠剤は、湿式造粒または乾式造粒プロセスを使用して調製され得る。ある特定の実施形態では、錠剤は、湿ったまたは他の点で扱いやすい材料で開始して、圧縮ではなく成形される。ある特定の実施形態では、圧縮技術および造粒技術が使用される。
ある特定の実施形態では、製剤はカプセルであり、このカプセルは、標準的な当技術分野で認識されたカプセル加工の手順および設備を使用して製造され得る。ある特定の実施形態では、軟ゼラチンカプセルが調製され得、このカプセルは、化合物１または化合物２と植物油または非水性の水混和性材料、例えば、ポリエチレングリコールなどとの混合物を含む。ある特定の実施形態では、固体粉末状担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンなどと組み合わせた化合物１または化合物２の顆粒を含む硬ゼラチンカプセルが調製され得る。ある特定の実施形態では、硬ゼラチンカプセルシェルは、ゼラチンおよび少量の可塑剤、例えばグリセロールを含むカプセル組成物から調製され得る。ある特定の実施形態では、ゼラチンの代替法として、カプセルシェルは、炭水化物材料で製造され得る。ある特定の実施形態では、カプセル組成物は、ポリマー、顔料、調味料および乳白剤を、必要に応じてさらに含み得る。ある特定の実施形態では、カプセルは、ＨＰＭＣを含む。
ある特定の実施形態では、化合物１または化合物２の製剤は、化合物の顕著な加水分解的分解を引き起こすことなく、水性溶媒を使用して調製される。特定の実施形態では、化合物１または化合物２の製剤は、製剤中の化合物の顕著な加水分解的分解を引き起こすことなく、水性溶媒を使用して薬物コアに適用されたコーティングを含む錠剤である。ある特定の実施形態では、水が、薬物コアをコーティングするための溶媒として使用される。ある特定の実施形態では、化合物１または化合物２の経口剤形は、水性溶媒を使用して薬物コアに適用されたフィルムコーティングを含む錠剤である。特定の実施形態では、水が、フィルムコーティングのための溶媒として使用される。特定の実施形態では、化合物１または化合物２を含む錠剤は、医薬組成物の分解をもたらすことなしに、水性溶媒を使用してフィルムコーティングされる。特定の実施形態では、水が、医薬組成物の分解をもたらすことなしに、フィルムコーティング溶媒として使用される。ある特定の実施形態では、化合物１または化合物２および水性フィルムコーティングを含む経口剤形は、経口送達の際に即時薬物放出をもたらす。ある特定の実施形態では、化合物１または化合物２および水性フィルムコーティングを含む経口剤形は、経口投与の際に、上部消化管、例えば胃への制御薬物放出をもたらす。特定の実施形態では、水性ベースのフィルムコーティングを有する錠剤は、化合物１または化合物２をＡＰＩとして含む。
ある特定の実施形態では、ａ）特定の量の化合物１または化合物２；ｂ）実質的に上部消化管、例えば、胃における化合物１または化合物２の放出を制御するための薬物放出制御構成成分；およびｃ）任意選択で１つまたは複数の賦形剤、を含む、実質的に胃における、化合物１または化合物２の経口投与のための制御放出医薬製剤が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、化合物１または化合物２を含む経口剤形は、医薬組成物および任意選択の賦形剤を含む薬物コアを含む制御放出錠剤またはカプセルとして調製される。任意選択で、「密封コート」または「シェル」が適用される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される化合物１または化合物２を含む本明細書で提供される製剤は、治療有効量の化合物１または化合物２、経口投与の際に実質的に胃における化合物１または化合物２の放出を制御する薬物放出制御構成成分、および任意選択で１つまたは複数の賦形剤を含む、制御放出錠剤またはカプセルである。
特定の実施形態は、胃液への曝露の際に膨潤して、製剤の胃での保持および実質的に胃におけるポリマーマトリックスからの化合物１または化合物２の持続放出をもたらすポリマーマトリックスである薬物放出制御構成成分を提供する。ある特定の実施形態では、かかる製剤は、製剤化の間に化合物１または化合物２を適切なポリマー性マトリックス中に取り込むことによって調製され得る。かかる製剤の例は、当技術分野で公知である。例えば、その各々がその全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Ｓｈｅｌｌら、米国特許出願公開番号２００２／００５１８２０（出願番号０９／９９０，０６１）；Ｓｈｅｌｌら、米国特許出願公開番号２００３／００３９６８８（出願番号１０／０４５，８２３）；Ｇｕｓｌｅｒら、米国特許出願公開番号２００３／０１０４０５３（出願番号１０／０２９，１３４）を参照のこと。
ある特定の実施形態では、薬物放出制御構成成分は、薬物含有コアを取り囲むシェルを含み得、このシェルは、例えば、胃液への曝露の際に胃において保持されるサイズまで膨潤することによって、コアからの化合物１または化合物２の拡散を可能にし、製剤の胃での保持を促進することによって、コアから化合物１または化合物２を放出する。ある特定の実施形態では、かかる製剤は、化合物１または化合物２と１つまたは複数の賦形剤との混合物を最初に圧縮して薬物コアを形成し、薬物コア上に別の粉末化混合物を圧縮してシェルを形成すること、または適切な材料で製造されたカプセルシェルで薬物コアを封入することによって調製され得る。かかる製剤の例は、当技術分野で公知である。例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Ｂｅｒｎｅｒら、米国特許出願公開番号２００３／０１０４０６２（出願番号１０／２１３，８２３）を参照のこと。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬製剤は、「薬物コア」を形成するために、化合物１または化合物２および任意選択で１つまたは複数の賦形剤を含む。任意選択の賦形剤には、例えば、当技術分野で公知の、例えば、希釈剤（充填剤）、滑沢剤、崩壊剤、フィラー、安定剤、界面活性剤、防腐剤、着色剤、調味剤、結合剤、賦形剤支持体、流動促進剤、浸透増強賦形剤、可塑剤などが含まれる。一部の物質は、医薬組成物において１つよりも多い目的を果たすことが、当業者に理解される。例えば、一部の物質は、圧縮後に錠剤をまとめることを補助するバインダーであり、また、標的送達部位に到達したときに錠剤をばらばらにするのを補助する崩壊剤でもある。賦形剤の選択および使用する量は、経験ならびに当技術分野で利用可能な標準的な手順および参考文献の検討に基づいて、製剤化の科学者によって容易に決定され得る。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、１つまたは複数のバインダーを含む。バインダーは、例えば、錠剤に凝集性の品質を付与し、したがって、圧縮後に錠剤がインタクトなままであることを確実にするために、使用され得る。適切なバインダーには、とりわけ、デンプン（トウモロコシデンプンおよびアルファ化デンプンを含む）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ワックス、ならびに天然ゴムおよび合成ゴム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロース由来ポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどを含む）、ビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）、カルボマー（例えば、カーボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ））、ナトリウム、デキストリン、グアーガム、水素化植物油、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ、ＰＬＡＳＤＯＮＥ）、微結晶セルロースが含まれるがこれらに限定されない。結合剤には、例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、カルボマー（ｃａｂｏｍｅｒ）、カラゲナン、酢酸フタル酸セルロース、セラトニア、キトサン、粉砂糖、コポピドン（ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、ゼラチン、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒプロメロース、イヌリン、ラクトース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、マルトース、メチルセルロース、ポロクサマー、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリメチルアクリレート、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、ステアリン酸、スクロースおよびゼインもまた含まれる。結合剤は、適切であると決定される場合、薬物コアに対して、薬物コアの約２％ｗ／ｗ；薬物コアの約４％ｗ／ｗ、薬物コアの約６％ｗ／ｗ、薬物コアの約８％ｗ／ｗ、薬物コアの約１０％ｗ／ｗ、薬物コアの約１２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１４％ｗ／ｗ、薬物コアの約１６％ｗ／ｗ、薬物コアの約１８％ｗ／ｗ、薬物コアの約２０％ｗ／ｗ、薬物コアの約２２％ｗ／ｗ、薬物コアの約２４％ｗ／ｗ、薬物コアの約２６％ｗ／ｗ、薬物コアの約２８％ｗ／ｗ、薬物コアの約３０％ｗ／ｗ、薬物コアの約３２％ｗ／ｗ、薬物コアの約３４％ｗ／ｗ、薬物コアの約３６％ｗ／ｗ、薬物コアの約３８％ｗ／ｗ、薬物コアの約４０％ｗ／ｗ、薬物コアの約４２％ｗ／ｗ、薬物コアの約４４％ｗ／ｗ、薬物コアの約４６％ｗ／ｗ、薬物コアの約４８％ｗ／ｗ、薬物コアの約５０％ｗ／ｗ、薬物コアの約５２％ｗ／ｗ、薬物コアの約５４％ｗ／ｗ、薬物コアの約５６％ｗ／ｗ、薬物コアの約５８％ｗ／ｗ、薬物コアの約６０％ｗ／ｗ、薬物コアの約６２％ｗ／ｗ、薬物コアの約６４％ｗ／ｗ、薬物コアの約６６％ｗ／ｗ、薬物コアの約６８％ｗ／ｗ、薬物コアの約７０％ｗ／ｗ、薬物コアの約７２％ｗ／ｗ、薬物コアの約７４％ｗ／ｗ、薬物コアの約７６％ｗ／ｗ、薬物コアの約７８％ｗ／ｗ、薬物コアの約８０％ｗ／ｗ、薬物コアの約８２％ｗ／ｗ、薬物コアの約８４％ｗ／ｗ、薬物コアの約８６％ｗ／ｗ、薬物コアの約８８％ｗ／ｗ、薬物コアの約９０％ｗ／ｗ、薬物コアの約９２％ｗ／ｗ、薬物コアの約９４％ｗ／ｗ、薬物コアの約９６％ｗ／ｗ、薬物コアの約９８％ｗ／ｗまたはそれよりも多い量であり得る。ある特定の実施形態では、特定のバインダーの適切な量は、当業者によって決定される。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、１つまたは複数の希釈剤を含む。希釈剤は、例えば、実用的なサイズの錠剤が最終的に提供されるように、嵩を増加させるために使用され得る。適切な希釈剤には、とりわけ、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、微結晶セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ）、極微小（ｍｉｃｒｏｆｉｎｅ）セルロース、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、第二リン酸カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ）、塩化カリウム、塩化ナトリウム、ソルビトールおよびタルクが含まれる。希釈剤には、例えば、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸セルロース、圧縮糖、粉砂糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エリスリトール、エチルセルロース、フルクトース、フマル酸、パルミトステアリン酸グリセリル、イソマルト、カオリン、ラクチトール（ｌａｃｉｔｏｌ）、ラクトース、マンニトール、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、中鎖トリグリセリド、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、粉末化セルロース、ポリデキストロース、ポリメチルアクリレート、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、タルク、トラガント、トレハロースおよびキシリトールもまた含まれる。希釈剤は、錠剤またはカプセルのために所望の体積を得るために計算された量で使用され得；ある特定の実施形態では、希釈剤は、薬物コアの約５％もしくはそれよりも多い、約１０％もしくはそれよりも多い、約１５％もしくはそれよりも多い、約２０％もしくはそれよりも多い、約２２％もしくはそれよりも多い、約２４％もしくはそれよりも多い、約２６％もしくはそれよりも多い、約２８％もしくはそれよりも多い、約３０％もしくはそれよりも多い、約３２％もしくはそれよりも多い、約３４％もしくはそれよりも多い、約３６％もしくはそれよりも多い、約３８％もしくはそれよりも多い、約４０％もしくはそれよりも多い、約４２％もしくはそれよりも多い、約４４％もしくはそれよりも多い、約４６％もしくはそれよりも多い、約４８％もしくはそれよりも多い、約５０％もしくはそれよりも多い、約５２％もしくはそれよりも多い、約５４％もしくはそれよりも多い、約５６％もしくはそれよりも多い、約５８％もしくはそれよりも多い、約６０％もしくはそれよりも多い、約６２％もしくはそれよりも多い、約６４％もしくはそれよりも多い、約６８％もしくはそれよりも多い、約７０％もしくはそれよりも多い、約７２％もしくはそれよりも多い、約７４％もしくはそれよりも多い、約７６％もしくはそれよりも多い、約７８％もしくはそれよりも多い、約８０％もしくはそれよりも多い、約８５％もしくはそれよりも多い、約９０％もしくはそれよりも多い、または約９５％もしくはそれよりも多い重量／重量；薬物コアの約１０％と約９０％ｗ／ｗとの間；薬物コアの約２０％と約８０％ｗ／ｗとの間；薬物コアの約３０％と約７０％ｗ／ｗとの間；薬物コアの約４０％と約６０％ｗ／ｗとの間の量で使用される。ある特定の実施形態では、特定の希釈剤の適切な量は、当業者によって決定される。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、１つまたは複数の滑沢剤を含む。滑沢剤は、例えば、錠剤製造を促進するために使用され得；適切な滑沢剤の例には、例えば、植物油、例えば、ラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびカカオの油、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸が含まれる。ある特定の実施形態では、ステアレートは、存在する場合、薬物含有コアのおよそ２重量％以下を占める。滑沢剤のさらなる例には、例えば、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミリスチン酸、パルミチン酸、ポロクサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクおよびステアリン酸亜鉛が含まれる。特定の実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。ある特定の実施形態では、滑沢剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約０．２％ｗ／ｗ、薬物コアの約０．４％ｗ／ｗ、薬物コアの約０．６％ｗ／ｗ、薬物コアの約０．８％ｗ／ｗ、薬物コアの約１．０％ｗ／ｗ、薬物コアの約１．２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１．４％ｗ／ｗ、薬物コアの約１．６％ｗ／ｗ、薬物コアの約１．８％ｗ／ｗ、薬物コアの約２．０％ｗ／ｗ、薬物コアの約２．２％ｗ／ｗ、薬物コアの約２．４％ｗ／ｗ、薬物コアの約２．６％ｗ／ｗ、薬物コアの約２．８％ｗ／ｗ、薬物コアの約３．０％ｗ／ｗ、薬物コアの約３．５％ｗ／ｗ、薬物コアの約４％ｗ／ｗ、薬物コアの約４．５％ｗ／ｗ、薬物コアの約５％ｗ／ｗ、薬物コアの約６％ｗ／ｗ、薬物コアの約７％ｗ／ｗ、薬物コアの約８％ｗ／ｗ、薬物コアの約１０％ｗ／ｗ、薬物コアの約１２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１４％ｗ／ｗ、薬物コアの約１６％ｗ／ｗ、薬物コアの約１８％ｗ／ｗ、薬物コアの約２０％ｗ／ｗ、薬物コアの約２５％ｗ／ｗ、薬物コアの約３０％ｗ／ｗ、薬物コアの約３５％ｗ／ｗ、薬物コアの約４０％ｗ／ｗ、薬物コアの約０．２％と約１０％ｗ／ｗとの間、薬物コアの約０．５％と約５％ｗ／ｗとの間、または薬物コアの約１％と約３％ｗ／ｗとの間の量で存在する。ある特定の実施形態では、特定の滑沢剤の適切な量は、当業者によって決定される。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、１つまたは複数の崩壊剤を含む。崩壊剤は、例えば、錠剤の崩壊を促進するために使用され得、例えば、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、ゴムまたは架橋ポリマーであり得る。崩壊剤には、例えば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ、ＰＲＩＭＥＬＬＯＳＥ）、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ）、グアーガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、ＥＸＰＬＯＴＡＢ）およびデンプンもまた含まれる。さらなる崩壊剤には、例えば、アルギン酸カルシウム、キトサン、ドクサートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｄｏｃｕｓａｔｅ）、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポビドンが含まれる。ある特定の実施形態では、崩壊剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約１％ｗ／ｗ、薬物コアの約２％ｗ／ｗ、薬物コアの約３％ｗ／ｗ、薬物コアの約４％ｗ／ｗ、薬物コアの約５％ｗ／ｗ、薬物コアの約６％ｗ／ｗ、薬物コアの約７％ｗ／ｗ、薬物コアの約８％ｗ／ｗ、薬物コアの約９％ｗ／ｗ、薬物コアの約１０％ｗ／ｗ、薬物コアの約１２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１４％ｗ／ｗ、薬物コアの約１６％ｗ／ｗ、薬物コアの約１８％ｗ／ｗ、薬物コアの約２０％ｗ／ｗ、薬物コアの約２２％ｗ／ｗ、薬物コアの約２４％ｗ／ｗ、薬物コアの約２６％ｗ／ｗ、薬物コアの約２８％ｗ／ｗ、薬物コアの約３０％ｗ／ｗ、薬物コアの約３２％ｗ／ｗ、薬物コアの約３２％ｗ／ｗよりも多く、薬物コアの約１％と約１０％ｗ／ｗとの間、薬物コアの約２％と約８％ｗ／ｗとの間、薬物コアの約３％と約７％ｗ／ｗとの間、または薬物コアの約４％と約６％ｗ／ｗとの間の量で存在する。ある特定の実施形態では、特定の崩壊剤の適切な量は、当業者によって決定される。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、１つまたは複数の安定剤を含む。安定剤（吸収増強剤とも呼ばれる）は、例えば、例として酸化反応を含む薬物分解反応を阻害または遅延させるために使用され得る。安定化剤には、例えば、ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、アカシア、アルブミン、アルギン酸、ステアリン酸アルミニウム、アルギン酸アンモニウム、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ベントナイト、ブチル化ヒドロキシトルエン、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カラゲナン、セラトニア、コロイド状二酸化ケイ素、シクロデキストリン、ジエタノールアミン、エデテート、エチルセルロース、パルミトステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、転化糖、レシチン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、モノエタノールアミン、ペクチン、ポロクサマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸カリウム、ポラクリリンカリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ）、ポビドン、没食子酸プロピル、プロピレングリコール、アルギン酸プロピレングリコール、ラフィノース、酢酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ソルビトール、ステアリルアルコール、スルホブチル（ｓｕｆｏｂｕｔｙｌ）−ｂ−シクロデキストリン、トレハロース、白蝋、キサンタンガム、キシリトール、黄蝋および酢酸亜鉛が含まれる。ある特定の実施形態では、安定剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約１％ｗ／ｗ、薬物コアの約２％ｗ／ｗ、薬物コアの約３％ｗ／ｗ、薬物コアの約４％ｗ／ｗ、薬物コアの約５％ｗ／ｗ、薬物コアの約６％ｗ／ｗ、薬物コアの約７％ｗ／ｗ、薬物コアの約８％ｗ／ｗ、薬物コアの約９％ｗ／ｗ、薬物コアの約１０％ｗ／ｗ、薬物コアの約１２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１４％ｗ／ｗ、薬物コアの約１６％ｗ／ｗ、薬物コアの約１８％ｗ／ｗ、薬物コアの約２０％ｗ／ｗ、薬物コアの約２２％ｗ／ｗ、薬物コアの約２４％ｗ／ｗ、薬物コアの約２６％ｗ／ｗ、薬物コアの約２８％ｗ／ｗ、薬物コアの約３０％ｗ／ｗ、薬物コアの約３２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１％と約１０％ｗ／ｗとの間、薬物コアの約２％と約８％ｗ／ｗとの間、薬物コアの約３％と約７％ｗ／ｗとの間、または薬物コアの約４％と約６％ｗ／ｗとの間の量で存在する。ある特定の実施形態では、特定の安定剤の適切な量は、当業者によって決定される。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される製剤は、１つまたは複数の流動促進剤を含む。流動促進剤は、例えば、粉末組成物もしくは粒状物（ｇｒａｎｕｌａｔｅ）の流動特性を改善するため、または投薬の正確さを改善するために、使用され得る。流動促進剤として機能し得る賦形剤には、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末化セルロース、デンプン、第三リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、粉末化セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、デンプン、第三リン酸カルシウムおよびタルクが含まれる。ある特定の実施形態では、流動促進剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約１％ｗ／ｗ未満、薬物コアの約１％ｗ／ｗ、薬物コアの約２％ｗ／ｗ、薬物コアの約３％ｗ／ｗ、薬物コアの約４％ｗ／ｗ、薬物コアの約５％ｗ／ｗ、薬物コアの約６％ｗ／ｗ、薬物コアの約７％ｗ／ｗ、薬物コアの約８％ｗ／ｗ、薬物コアの約９％ｗ／ｗ、薬物コアの約１０％ｗ／ｗ、薬物コアの約１２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１４％ｗ／ｗ、薬物コアの約１６％ｗ／ｗ、薬物コアの約１８％ｗ／ｗ、薬物コアの約２０％ｗ／ｗ、薬物コアの約２２％ｗ／ｗ、薬物コアの約２４％ｗ／ｗ、薬物コアの約２６％ｗ／ｗ、薬物コアの約２８％ｗ／ｗ、薬物コアの約３０％ｗ／ｗ、薬物コアの約３２％ｗ／ｗ、薬物コアの約１％と約１０％ｗ／ｗとの間、薬物コアの約２％と約８％ｗ／ｗとの間、薬物コアの約３％と約７％ｗ／ｗとの間、または薬物コアの約４％と約６％ｗ／ｗとの間の量で存在する。ある特定の実施形態では、特定の流動促進剤の適切な量は、当業者によって決定される。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、経口で、非経口で、吸入スプレーによって、外用で、直腸で、経鼻で、頬側で、腟内でまたは移植されたレザバを介して、好ましくは、経口投与または注射による投与によって、投与され得る。一実施形態では、医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含み得る。一部の場合には、製剤のｐＨは、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を増強するために、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝液を用いて調整され得る。用語非経口には、本明細書で使用する場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、腱滑液鞘内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技術が含まれる。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁物として、無菌の注射可能な調製物の形態であり得る。この懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０など）および懸濁剤を使用して、当技術分野で公知の技術に従って製剤化され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁物であり得る。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒のうちでは、マンニトール、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発油は、溶媒または分散媒として従来用いられている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発油が使用され得る。脂肪酸、例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、特に、それらのポリオキシエチル化されたバージョンで、天然の薬学的に許容される油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油のように、注射剤の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁物は、薬学的に許容される剤形、例えば、エマルジョンおよび／または懸濁物の製剤化において一般に使用される、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓａｎｔ）、またはカルボキシメチルセルロースもしくは類似の分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）もまた含み得る。薬学的に許容される固体、液体または他の剤形の製造において一般に使用される他の一般に使用される界面活性剤、例えば、ＴｗｅｅｎもしくはＳｐａｎおよび／または他の類似の乳化剤もしくは生体利用能増強剤もまた、製剤化の目的のために使用され得る。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態でも投与され得る。これらの組成物は、本発明の一態様の化合物を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸において融解して活性構成成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製され得る。かかる材料には、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で提供される医薬組成物の外用投与は、所望の処置が外用適用によって容易にアクセス可能な領域または臓器に関与する場合に有用である。皮膚への外用適用のために、医薬組成物は、担体中に懸濁または溶解された活性構成成分を含む適切な軟膏で製剤化すべきである。本発明の一態様の化合物の外用投与のための担体には、鉱油、流動パラフィン（ｌｉｑｕｉｄ ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれるがこれらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、適切な乳化剤と共に担体中に懸濁または溶解された活性化合物を含む適切なローションまたはクリームで製剤化され得る。適切な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれるがこれらに限定されない。本明細書で提供される医薬組成物はまた、直腸坐剤製剤によって、または適切な浣腸製剤で、下部腸管に外用適用され得る。外用経皮パッチもまた、本明細書に含まれる。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。かかる組成物は、医薬製剤の分野において周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、生体利用能を増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または当技術分野で公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、食塩水中の溶液として調製され得る。
一実施形態では、本明細書で提供される組成物は、例えば、静脈内、動脈内、真皮下、腹腔内、筋肉内もしくは皮下で注射によって；または経口で、頬側で、経鼻で、経粘膜的に、外用で、眼科調製物中で、もしくは吸入によって投与され得、投薬量は、体重１ｋｇ当たり約０．５〜約１００ｍｇの範囲であり、あるいは、投薬量は、４〜１２０時間毎に１ｍｇ／用量と１０００ｍｇ／用量との間であり、または特定の薬物の要件に従う。本明細書の方法は、所望のまたは明言された効果を達成するための、有効量の化合物または化合物組成物の投与を企図する。一実施形態では、医薬組成物は、１日に約１〜約６回、あるいは持続注入として投与される。かかる投与は、慢性または急性治療として使用され得る。単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、処置される宿主および投与の特定の様式に依存して変動する。典型的な調製物は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含む。あるいは、かかる調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含む。
上に列挙したものよりも低いまたは高い用量が必要とされ得る。任意の特定の対象のための具体的な投薬量および処置レジメンは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食餌、投与の時間、排泄の速度、薬物組合せ、疾患、状態または症状の重症度および過程、疾患、状態または症状への対象の素質、および処置する医師の判断を含む種々の因子に依存する。
対象の状態の改善の際に、維持用量の本明細書で提供される化合物、組成物または組合せが、必要に応じて投与され得る。引き続いて、投薬量もしくは投与の頻度、またはその両方が、症状の関数として、症状が所望のレベルまで軽減されたときの改善された状態が保持されるレベルまで、低減され得る。しかし、対象は、疾患症状の任意の反復の際に、長期の間欠的処置を必要とし得る。
化合物２の固体分散物
ある特定の実施形態では、化合物２は、固体分散物（例えば、アモルファス固体分散物）の一部として、化合物２および１つまたは複数のポリマー（単数または複数）を含む組成物で投与される。一部の実施形態では、固体分散物は、化合物２および１つまたは複数のポリマー（単数または複数）を含む。一部の実施形態では、固体分散物は、化合物２、１つまたは複数のポリマー（単数または複数）、および１つまたは複数の界面活性剤（単数または複数）を含む。一部の実施形態では、固体分散物は、化合物２および１つのポリマーを含む。一部の実施形態では、固体分散物は、化合物２、１つのポリマーおよび界面活性剤を含む。
ある特定の実施形態では、化合物２を含む本明細書で提供される固体分散物は、整然とした結晶性形態の化合物２（例えば、形態１または形態２）と比較して、化合物２の溶解度を増強し、したがって、対象への固体分散物の経口投薬の際に改善された曝露を提供する。一実施形態では、固体分散物は、化合物２、１つまたは複数のポリマー（単数または複数）、および任意選択で１つまたは複数の溶解度増強性界面活性剤を含む。
例えば、形態１の水溶解度は、約０．０２５ｍｇ／ｍＬ〜約０．０３５ｍｇ／ｍＬであり、形態２の水溶解度は、約０．００８ｍｇ／ｍＬ〜約０．０１０ｍｇ／ｍＬである。
形態２は、６．１のｐＨで４時間で、飢餓状態疑似腸液（ｆａｓｔｅｄ ｓｔａｔｅ ｓｉｍｕｌａｔｅｄ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ）（ＦＡＳＳＩＦ）中で約０．０１８ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。比較して、アモルファスの噴霧乾燥された分散物は、３時間でＦＡＳＳＩＦ中で約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約０．５０ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。
一部の実施形態では、固体分散物は、ｉｎ−ｓｉｔｕアモルファス化合物２の投与と比較して、対象に投与した場合、化合物２の、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％または少なくとも約９０％より高い曝露を示す。一部の実施形態では、固体分散物は、整然とした結晶性化合物２の投与と比較して、対象に投与した場合、化合物２の、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％または少なくとも約９０％より高い曝露を示す。
ラットおよびサルの薬物動態学的研究では、ｉｎ−ｓｉｔｕアモルファス投薬が示すものと比較して中程度の曝露改善が、固体分散物経口剤形の投与の際に観察される。例えば、５０％ｗ／ｗの化合物２および５０％ｗ／ｗのポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）を含む固体分散物は、雄性スプラーグドーリーラットにおいて、ｉｎ−ｓｉｔｕアモルファス化合物２と比較して、およそ２倍高い曝露を有する。ｉｎ−ｓｉｔｕアモルファス化合物２と比較して、７０％ｗ／ｗの化合物２および３０％ｗ／ｗの経口剤形を含む固体分散物間で、曝露に有意な差異は存在しない。雄性カニクイザルでは、５０％ｗ／ｗの化合物２および５０％ｗ／ｗのヒプロメロース（ｈｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）としても公知のヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステルを含む固体分散物の曝露は、ｉｎ−ｓｉｔｕアモルファス化合物２と比較して、有意な差異を示さない。同様に、５０％ｗ／ｗの化合物２および５０％ｗ／ｗのヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣ−フタル酸エステル）としても公知のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む固体分散物は、ｉｎ−ｓｉｔｕアモルファス化合物２と比較して、有意な差異を示さない。ｉｎ−ｓｉｔｕアモルファス治療化合物は、動物研究における投薬に一般に使用されるが、ヒトでの投薬については適切な剤形ではない。
実施例４のラットの薬物動態学的研究に記載されるように、化合物２の曝露は、整然とした結晶性化合物２形態２と比較して、固体分散物剤形が投与される場合に改善される。
一部の実施形態では、固体分散物中の化合物２の少なくとも一部分（例えば、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％または少なくとも約９９％）は、アモルファス状態である。他の実施形態では、固体分散物は、結晶性化合物２を実質的に含まない。
一部の実施形態では、組成物は、化合物２およびポリマーを含むアモルファス固体（例えば、噴霧乾燥された）分散物である。アモルファス固体分散物は、例えば、約３０％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満または約１％未満の結晶性化合物２を含み得、例えば、結晶性化合物２を実質的に含まないことができる。
一実施形態では、固体分散物は、所定のレベルの物理的および／または化学的安定性を示す。例えば、固体分散物は、閉鎖水密容器、例えば、アンバーガラスバイアル、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）容器、または乾燥剤と共にＨＤＰＥ容器中に配置されたねじれナイロン紐を有する二重ポリエチレンバッグ中で２５℃で貯蔵した場合、アモルファス化合物２の約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％または約９９％を保持する。
一部の実施形態では、ポリマーは、ポリマーの存在下にないアモルファス化合物２と比較して、（例えば、２〜８℃、例えば、４℃または室温で）貯蔵した場合、化合物２の化学的または物理的安定性（例えば、変調示差走査熱量計によって測定される）を、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％または少なくとも約９０％）増加させる。
固体分散物は一般に、分散物がガラス状固体からゴム状組成物へと転移するガラス転移温度を示す。一般に、ガラス転移温度が高くなるほど、分散物の物理的安定性は大きくなる。ガラス転移温度の存在は、一般に、組成物（例えば、分散物）の少なくとも大部分がアモルファス状態であることを示す。医薬適用に適切な固体分散物のガラス転移温度（Ｔｇ）は一般に、少なくとも約５０℃である。一部の実施形態では、より高い温度が好ましい。したがって、一部の実施形態では、本明細書に開示される固体分散物は、少なくとも約１００℃（例えば、少なくとも約１００℃、少なくとも約１０５℃、少なくとも約１１０℃、少なくとも約１１５℃、少なくとも約１２０℃、少なくとも約１２５℃、少なくとも約１３０℃、少なくとも約１３５℃、少なくとも約１４０℃、少なくとも約１５０℃、少なくとも約１６０℃、少なくとも約１７０℃、少なくとも約１７５℃、少なくとも約１８０℃または少なくとも約１９０℃）のＴｇを有する。一部の実施形態では、Ｔｇは、最大で約２００℃である。一部の実施形態では、Ｔｇは、最大で約１３０℃（例えば、少なくとも約１１０℃、少なくとも約１１１℃、少なくとも約１１２℃、少なくとも約１１３℃、少なくとも約１１４℃、少なくとも約１１５℃、少なくとも約１１６℃、少なくとも約１１７℃、少なくとも約１１８℃、少なくとも約１１９℃、少なくとも約１２０℃、少なくとも約１２１℃、少なくとも約１２２℃、少なくとも約１２３℃、少なくとも約１２４℃、少なくとも約１２５℃、少なくとも約１２１６℃、少なくとも約１２７℃、少なくとも約１２８℃、少なくとも約１２９℃または少なくとも約１３０℃）である。特記しない限り、本明細書に開示されるガラス転移温度は、乾燥条件下で測定される。
一部の実施形態では、固体分散物は、ポリマー（単数または複数）の存在下にないアモルファス化合物２のガラス転移温度よりも、高いガラス転移温度を有する。一部の実施形態では、固体分散物は、ポリマー（単数または複数）の存在下にないアモルファス化合物２の緩和速度よりも低い緩和速度を有する。
固体分散物中のポリマーの例には、セルロース誘導体（例えば、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）としても公知のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）としても公知のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）としても公知のヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ））、エチルセルロースもしくは酢酸フタル酸セルロース；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；ポリビニルエステル、例えば、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）；アクリレート、例えば、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ）；シクロデキストリン（例えば、ベータ−シクロデキストリン）；ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド，ｃｏ−グリコリド）酸（ＰＬＧＡ）；ならびに、例えば、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｏｌｌｉｄｏｎｅ）−酢酸ビニル（ＰＶＰ−ＶＡ）、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルおよびアセテート−ポリエチレングリコールコポリマー、メチルアクリレート／メタクリル酸コポリマーを含む、それらのコポリマーおよび誘導体；Ｓｏｌｕｐｌｕｓ；コポピドン；ならびにそれらの混合物が含まれる。
一部の実施形態では、固体分散物は、１つの水溶性ポリマーを含む。一部の実施形態では、固体分散物は、１つの部分的に水溶性のポリマーを含む。一部の実施形態では、ポリマーはセルロースポリマーである。
一部の実施形態では、ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ（例えば、異なるグレードのＨＰＭＣＡＳ：ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧまたはＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ）である。一部の実施形態では、ポリマーはＰＶＡＰである。一部の実施形態では、ポリマーは、ＨＰＭＣ（例えば、異なるグレードのＨＰＭＣ：ＨＭＰＣ６０ＳＨ５０、ＨＰＭＣＥ５０またはＨＰＭＣＥ１５）である。一部の実施形態では、ポリマーは、ＨＰＭＣＰ（例えば、異なるグレードのＨＰＭＣＰ：例えば、ＨＭＰＣＰ−ＨＰ５５）である。
一部の実施形態では、ポリマーは、ｐＨ依存的腸溶ポリマーである。かかるｐＨ依存的腸溶ポリマーには、セルロース誘導体（例えば、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ））、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）もしくはその塩（例えば、ナトリウム塩、例えば、（ＣＭＣ−Ｎａ））；トリメリト酸酢酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｔｒｉｍｅｌｌｉｔａｔｅ）（ＣＡＴ）、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＡＰ）、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＰ）、および酢酸フタル酸メチルセルロース（ＭＣＡＰ）、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ）、またはそれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。
一部の実施形態では、ポリマーは、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）としても公知のヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステル、例えば、ＨＭＰＣＡＳ−ＨＧである。
別の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、不溶性架橋ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン（例えば、クロスポビドン）である。別の実施形態では、ポリマー（単数または複数）はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。
一部の実施形態では、１つまたは複数のポリマー（単数または複数）は、約１０％ｗ／ｗと９０％ｗ／ｗとの間（例えば、約２０％ｗ／ｗと約８０％ｗ／ｗとの間；約３０％ｗ／ｗと約７０％ｗ／ｗとの間；約４０％ｗ／ｗと約６０％ｗ／ｗとの間；または約１５％ｗ／ｗと約３５％ｗ／ｗとの間）の量で、固体分散物中に存在する。一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗ、例えば、約３０％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗ、または約４０％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗ、または約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、例えば、約４６％ｗ／ｗ、約４７％ｗ／ｗ、約４８％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、約５３％ｗ／ｗまたは約５４％ｗ／ｗの量で、固体分散物中に存在する。一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、約４８％ｗ／ｗ、約４８．５％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約４９．５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５０．５％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５１．５％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗまたは約５２．５％ｗ／ｗの量で、固体分散物中に存在する。
一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの量で固体分散物中に存在する。一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、約３５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗの量で固体分散物中に存在する。一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの量で固体分散物中に存在する。一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの量で固体分散物中に存在する。一部の実施形態では、ポリマー（単数または複数）は、約５０％ｗ／ｗの量で固体分散物中に存在する。
一部の実施形態では、化合物２は、約１０％ｗ／ｗと９０％ｗ／ｗとの間（例えば、約２０％ｗ／ｗと約８０％ｗ／ｗとの間；約３０％ｗ／ｗと約７０％ｗ／ｗとの間；約４０％ｗ／ｗと約６０％ｗ／ｗとの間；または約１５％ｗ／ｗと約３５％ｗ／ｗとの間）の量で、固体分散物中に存在する。一部の実施形態では、化合物２は、約１０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗ、例えば、約３０％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗ、または約４０％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗ、または約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗ、例えば、約４６％ｗ／ｗ、約４７％ｗ／ｗ、約４８％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、約５３％ｗ／ｗまたは約５４％ｗ／ｗの量で、固体分散物中に存在する。一部の実施形態では、化合物２は、約４８％ｗ／ｗ、約４８．５％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約４９．５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５０．５％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５１．５％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗまたは約５２．５％ｗ／ｗの量で、固体分散物中に存在する。
一部の実施形態では、化合物２は、約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの量で固体分散物中に存在する。一部の実施形態では、化合物２は、約３５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗの量で固体分散物中に存在する。一部の実施形態では、化合物２は、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの量で固体分散物中に存在する。一部の実施形態では、化合物２は、約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの量で固体分散物中に存在する。一部の実施形態では、化合物２は、約５０％ｗ／ｗの量で固体分散物中に存在する。
別の実施形態では、固体分散物は、約２０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの化合物２および約２０％ｗ／ｗ〜約８０％のポリマー（単数または複数）を含む。別の実施形態では、固体分散物は、約２５％ｗ／ｗ〜約７５％ｗ／ｗの化合物２および約２５％ｗ／ｗ〜約７５％のポリマー（単数または複数）を含む。別の実施形態では、固体分散物は、約３０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの化合物２および約３０％ｗ／ｗ〜約７０％のポリマー（単数または複数）を含む。別の実施形態では、固体分散物は、約３５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗの化合物２および約３５％ｗ／ｗ〜約６５％のポリマー（単数または複数）を含む。別の実施形態では、固体分散物は、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの化合物２および約４０％ｗ／ｗ〜約６０％のポリマー（単数または複数）を含む。別の実施形態では、固体分散物は、約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの化合物２および約４５％ｗ／ｗ〜約５５％のポリマー（単数または複数）を含む。別の実施形態では、固体分散物は、約５０％ｗ／ｗの化合物２および約５０％ｗ／ｗのポリマー（単数または複数）を含む。
別の実施形態では、固体分散物は、約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗの化合物２および約４５％ｗ／ｗ〜約５５％ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳ（例えば、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧもしくはＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ、または他のグレード、例えば、ＬＦ、ＭＦ、ＨＦもしくはＬＧ）またはＰＶＡＰを含む。別の実施形態では、固体分散物は、約５０％ｗ／ｗの化合物２および約５０％ｗ／ｗのＨＰＭＣＡＳを含む。
一部の実施形態では、固体分散物は、界面活性剤または不活性な薬学的に許容される物質もまた含む。固体分散物中の界面活性剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ビタミンＥまたはその誘導体（例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、ドクサートナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート（例えば、Ｔｗｅｅｎ ２０およびＴｗｅｅｎ ８０）、ポロクサマー（例えば、ポロクサマー３３５およびポロクサマー４０７）、モノオレイン酸グリセリル、Ｓｐａｎ ６５、Ｓｐａｎ ２５、Ｃａｐｒｙｏｌ ９０、プルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）コポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ−１２３）、ならびにそれらの混合物が含まれる。一部の実施形態では、界面活性剤はＳＬＳである。一部の実施形態では、界面活性剤は、ビタミンＥまたはその誘導体（例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳ）である。
一部の実施形態では、界面活性剤は、約０．１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ、例えば、約０．５％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ〜約４％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの量で、固体分散物中に存在する。一部の実施形態では、界面活性剤は、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗまたは約１％ｗ／ｗの量で、固体分散物中に存在する。一部の実施形態では、界面活性剤は、約０．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗまたは約５％ｗ／ｗの量で、固体分散物中に存在する。
固体分散物を調製するためのプロセス
一部の実施形態では、固体分散物は、本明細書に記載されるプロセスに従って調製され得る。一般に、使用され得る方法には、混合物からの溶媒もしくは溶媒混合物の迅速な除去または融解された試料を冷却することを含む方法が含まれる。かかる方法には、回転蒸発、フリーズドライ（即ち、凍結乾燥）、真空乾燥、融解凝固および融解押出が含まれるがこれらに限定されない。本開示の一実施形態には、噴霧乾燥することによって取得される固体分散物が関与する。一実施形態では、噴霧乾燥することによって取得された生成物は、溶媒または溶媒混合物を除去するために乾燥される。
本明細書に開示される調製物、例えば、医薬組成物は、化合物２、１つまたは複数のポリマー（単数または複数）および適切な溶媒または溶媒混合物を含む混合物を噴霧乾燥することによって取得され得る。噴霧乾燥には、例えば、固体および溶媒または溶媒混合物を含む液体混合物の微粒化、ならびに溶媒または溶媒混合物の除去が関与する。溶媒または溶媒混合物は、不揮発性溶媒、例えば、氷酢酸もまた含み得る。微粒化は、例えば、二流体もしくは圧力もしくはエレクトロソニックノズルを介して、または回転ディスク上で行われ得る。
噴霧乾燥は、液体フィードを乾燥微粒子形態に変換する。噴霧乾燥には一般に、液体フィード溶液の、液滴のスプレーへの微粒化、および乾燥チャンバー中で液滴を熱空気またはガスと接触させることが関与する。スプレーは一般に、回転（ホイール）またはノズルアトマイザーのいずれかによって生成される。液滴からの湿気の蒸発および乾燥粒子の形成は、制御された温度および気流条件下で進行する。
任意選択で、二次乾燥プロセス、例えば、流動床乾燥または真空乾燥が、残留溶媒（および他の添加剤、例えば、氷酢酸）を薬学的に許容されるレベルまで低減させるために使用され得る。典型的には、噴霧乾燥には、液体液滴の蒸発および乾燥を生じさせるために、高度に分散された液体懸濁物または溶液（例えば、微粒化された溶液）と十分な体積の熱空気またはガス（例えば、窒素、例えば、純粋窒素）とを接触させることが関与する。噴霧乾燥される調製物は、選択された噴霧乾燥装置を使用して微粒化され得る、任意の溶液、粗い懸濁物、スラリー、コロイド状分散物またはペーストであり得る。標準的な手順では、調製物は、溶媒を蒸発させ、乾燥した生成物をコレクター（例えば、サイクロン）中に運搬する、暖かい濾過空気の流れ中に（またはガス、例えば、窒素中に）噴霧される。次いで、使用済みの空気またはガスは、溶媒（または任意の添加剤、例えば氷酢酸を含む溶媒混合物）で消耗され、（例えば、次いで濾過され）、あるいは、使用済みの空気またはガスは、溶媒または溶媒混合物を捕捉し、潜在的にリサイクルするために、冷却器に送られる。例えば、ガス（例えば、窒素）が使用される場合、ガスは、任意選択でリサイクルされ、再度加熱され、閉鎖ループシステム中のユニットに戻される。市販の型の装置が、噴霧乾燥を実施するために使用され得る。例えば、市販の噴霧乾燥機は、Ｂｕｃｈｉ Ｌｔｄ．およびＮｉｒｏ（例えば、Ｎｉｒｏによって製造されたＰＳＤラインの噴霧乾燥機）によって製造される。
噴霧乾燥は、典型的には、約１％〜約３０％または最大で約５０％（即ち、治療活性化合物プラス賦形剤）、好ましくは少なくとも約１０％の、材料の固体充填を用いる。一部の実施形態では、１０％未満の固体充填は、低い収量および許容できない長い実行時間を生じ得る。一般に、固体充填の上限は、得られた溶液の粘性（例えば、得られた溶液をポンピングする能力）および溶液中の構成成分の溶解度によって支配される。一般に、溶液の粘性は、得られた粉末生成物中の粒子のサイズを決定し得る。
噴霧乾燥のための技術および方法は、Ｐｅｒｒｙ’ｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第６版、Ｒ． Ｈ． Ｐｅｒｒｙ、Ｄ． Ｗ． ＧｒｅｅｎおよびＪ． Ｏ． Ｍａｌｏｎｅｙ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏ．（１９８４年）；およびＭａｒｓｈａｌｌ「Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ」５０巻、Ｃｈｅｍ． Ｅｎｇ． Ｐｒｏｇ． Ｍｏｎｏｇｒ． シリーズ２（１９５４年）において見出され得る。一般に、噴霧乾燥は、約４０℃〜約２００℃、例えば、約７０℃〜約１５０℃、好ましくは約４０℃〜約６０℃、約５０℃〜約５５℃または約８０℃〜約１１０℃、例えば、約９０℃の入口温度で実施される。噴霧乾燥は、一般に、約２０℃〜約１００℃、例えば、約２５℃〜約３０℃（例えば、約２６℃）、約４０℃〜約５０℃、約５０℃〜約６５℃、例えば、約５６℃〜約５８℃の出口温度で実施される。
溶媒または溶媒混合物の除去は、引き続く乾燥ステップ、例えば、トレイ乾燥、流動床乾燥（例えば、約室温〜約１００℃）、真空乾燥、マイクロ波乾燥、回転ドラム乾燥またはバイコニカル真空乾燥（例えば、約室温〜約２００℃）を必要とし得る。
一実施形態では、噴霧乾燥は、流動噴霧乾燥（ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ ｓｐｒａｙ ｄｒｙｉｎｇ）（ＦＳＤ）である。ＦＳＤ中のステップには、例えば以下：液体フィード溶液（例えば、溶媒（単数または複数）中に溶解または懸濁された、化合物２ならびに任意選択でポリマー（単数または複数）および／または界面活性剤（単数または複数）を含む）を調製するステップ；例えば、ＦＳＤモードで動作する噴霧乾燥機の乾燥チャンバー中への送達の際に、フィード溶液を（例えば、圧力ノズル、回転アトマイザーもしくはディスク、二流体ノズルまたは他の微粒化方法を用いて）微粒化するステップ；乾燥チャンバー中で加熱空気または加熱ガス（例えば、窒素）中でフィード溶液を乾燥させて、生成物を取得するステップが含まれ得、ここで、生成物の大きい粒子は、分離し、例えば脱落するが、細粒は、乾燥チャンバーの上部まで（例えば、天然の対流によって）またはサイクロンまで、空気またはガスの流れによって運ばれ、細粒は乾燥チャンバー中に（例えば、乾燥チャンバーの上部において、またはチャンバーの中央部に対して軸方向に）再導入され、ここで、再導入された細粒は、新たに形成された生成物と凝集して、凝集した生成物を生成し得、凝集した生成物が十分に大きい場合、それは分離するが、分離するのに十分に大きくない場合、凝集した生成物は、チャンバーの上部までおよびサイクロンまで対流によって運ばれ、チャンバー中に再導入される。このプロセスは、脱落するのに十分に大きい凝集した生成物が形成されるまで反復される。細粒は、フィードパイプを介してサイクロンから乾燥チャンバーへと再導入され得る。
一部の実施形態では、加熱空気または加熱ガスを用いてフィード溶液を乾燥させる代わりに、フィード溶液は、噴霧凝固され得、例えば、チャンバーは、室温（例えば、２１±４℃）でありまたは冷却され、例えば、冷却されたガス（例えば、窒素）がこのプロセスに使用される。
ＦＳＤは、第１の流動化チャンバーにおいて凝集した生成物を収集するステップをさらに含み得；その後、第１の流動化チャンバーから第２の流動化チャンバーへと凝集した生成物が排出され得、ここで、事後乾燥プロセスが行われ得る。
次いで、凝集した生成物（例えば、乾燥チャンバー中で分離する）は、第２の流動化チャンバーから第３の流動化チャンバーへと移され得、ここで、凝集した生成物が冷却される。次いで、凝集した生成物（例えば、アモルファス化合物の固体分散物）は、さらに加工され得る。例えば、生成物は、直接圧縮され得る。生成物は、例えば、直接的圧縮の前に、界面活性剤、賦形剤または薬学的に許容される担体と任意選択でブレンドされ得る。生成物は、任意選択でさらに、加工、例えば、製粉、造粒、ブレンドされ得、ならびに／または融解粒状物、界面活性剤、賦形剤および／もしくは薬学的に許容される担体と混合され得る。
ＦＳＤは、流動噴霧乾燥機モード（ＦＳＤモード）で動作する市販の噴霧乾燥機中で実施され得る。ＦＳＤは、開放サイクルモードまたは閉鎖サイクルモード（例えば、乾燥ガス、例えば窒素がリサイクルされる）のいずれかで達成され得る。ＦＳＤにおける使用のための適切な噴霧乾燥機の例には、Ｎｉｒｏの乾燥機（例えば、Ｎｉｒｏによって製造されたＰＳＤラインの噴霧乾燥機：ＰＨＡＲＭＡＳＤ（商標）；ＣｈｅｍｉｃａｌまたはＳＤライン乾燥機）が含まれる。ＦＳＤは本質的に、細粒の乾燥チャンバー中への再導入を可能にするように構成された任意の噴霧乾燥機中で実施され得る。
例えば、真空乾燥機もしくは流動床乾燥機または二重円錐もしくはバイコニカル事後乾燥機またはタンブル乾燥機中でのさらなる事後乾燥は、さらなる溶媒を除去するために必要／適用可能な場合に実施され得る。一部の実施形態では、事後乾燥ステップが実施される。
溶媒または溶媒混合物を除去するために、真空乾燥、噴霧乾燥、流動噴霧乾燥、トレイ乾燥、凍結乾燥、回転蒸発および他の乾燥手順が適用され得る。本開示に従って適切な加工パラメーターを使用してこれらの方法のいずれかを適用することは、最終固体分散物生成物中にアモルファス状態の化合物２を提供する。分散物、例えば、望ましい特性（例えば、４０〜２００ミクロン、例えば、４０〜１５０ミクロンの中央値粒子サイズ（ｄ５０））、＞０．２ｇ／ｍｌ（例えば、０．２〜０．５ｇ／ｍｌ）もしくは＞０．２５ｇ／ｍｌの粉末バルク密度、改善された粉末流動性（例えば、低い凝集力、低い粒子間内部摩擦）を有する粉末；ならびに／または、例えばＩＣＨ制限および／もしくは使用者の仕様を下回る低いＯＶＩ（有機揮発性不純物）を有する乾燥粉末を生じる適切な条件（例えば、噴霧乾燥機における低い出口温度、低沸点溶媒の使用、加熱ガスの使用）の使用により、分散物は、剤形へと直接圧縮され得る。
一部の実施形態では、入口温度は、約５０℃と約２００℃との間、例えば、約６０℃と約１５０℃との間、約７０℃と約１００℃との間、約６０℃と約９５℃との間、約６５℃と約８５℃との間、約７０℃と約９０℃との間、約８５℃と約９５℃との間、または約７０℃と約８５℃との間である。
一部の実施形態では、出口温度は、約室温（例えば、ＵＳＰ室温（例えば、２１±４℃））と約８０℃との間、例えば、約２５℃と約７５℃との間、約３０℃と約６５℃との間、約３５℃と約７０℃との間、約４０℃と約６５℃との間、約４５℃と約６０℃との間、約３５℃と約４５℃との間、約３５℃と約４０℃との間、または約３７℃と約４０℃との間である。
一部の実施形態では、流動床の温度設定点（別の床について選択された温度とは独立して選択される各床の温度）は、約室温（例えば、ＵＳＰ室温（例えば、２１±４℃））と約１００℃との間、例えば、約３０℃と約９５℃との間、約４０℃と約９０℃との間、約５０℃と約８０℃との間、約６０℃と約８５℃との間、約６５℃と約９５℃との間、または約８０℃と約９５℃との間である。
ＦＳＤは、化合物２を含む混合物に対して実施され得る。例えば、ＦＳＤは、そのアモルファス化合物２の固体分散物を取得するために、化合物２、および１つまたは複数のポリマー（単数または複数）、および任意選択で１つまたは複数の界面活性剤（単数または複数）、および任意選択で１つまたは複数のさらなる賦形剤（単数または複数）を含む混合物に対して実施され得、例えば、かかる固体分散物は、経口剤形（例えば、錠剤）へと直接圧縮され得る。あるいは、分散物は、圧縮前に１つまたは複数の賦形剤とブレンドされ得る。
一実施形態では、化合物２の固体分散物を調製するためのプロセスは、
ａ）化合物２、１つまたは複数のポリマー（単数または複数）および１つまたは複数の溶媒（単数または複数）の混合物を形成するステップ；ならびに
ｂ）溶液から溶媒（単数または複数）を迅速に除去して、化合物２および１つまたは複数のポリマー（単数または複数）を含む固体アモルファス分散物を形成するステップ
を含む。１つまたは複数のポリマー（単数または複数）および１つまたは複数の溶媒（単数または複数）は、本明細書に開示されるもののいずれかであり得る。
一部の実施形態では、溶媒は、噴霧乾燥することによって除去される。一部の実施形態では、固体分散物は、対流トレイ乾燥機を使用してトレイ乾燥される。一部の実施形態では、固体分散物はスクリーニングされる。
一実施形態では、化合物２は結晶性である。別の実施形態では、化合物２はアモルファスである。
当業者に理解されるように、噴霧乾燥は、不活性ガス、例えば窒素の存在下で実施され得、実施される場合が多い。ある特定の実施形態では、噴霧乾燥が関与するプロセスは、二酸化炭素を含む超臨界流体または二酸化炭素を含む混合物の存在下で実施され得る。
別の実施形態では、化合物２の固体分散物を調製するためのプロセスは、
ａ）化合物２、ポリマーおよび溶媒の混合物を形成するステップ；ならびに
ｂ）混合物を噴霧乾燥して、化合物２およびポリマーを含む固体分散物を形成するステップ
を含む。
残留溶媒について、ＩＣＨまたは所与の仕様よりも下まで、湿った噴霧乾燥された分散物を事後乾燥および／または研磨することが、任意選択で実施され得る。
これらのプロセスは、本明細書に開示される医薬組成物を調製するために使用され得る。これらのプロセスで使用される構成成分の量および特色は、本明細書に開示されるとおりであり得る。
一部の実施形態では、溶媒は、化合物２およびポリマー（単数または複数）を溶解または懸濁させるために１つまたは複数の揮発性溶媒（単数または複数）を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の溶媒（単数または複数）は、化合物２およびポリマー（単数または複数）を完全に溶解させる。
一部の実施形態では、１つまたは複数の溶媒（単数または複数）は、揮発性溶媒（例えば、塩化メチレン、アセトン、メタノール、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはそれらの混合物）である。適切な揮発性溶媒の例には、単独でまたは別の共溶媒と組み合わせて、治療活性化合物を溶解または懸濁させる溶媒が含まれる。一部の実施形態では、溶媒（単数または複数）は、治療活性化合物を完全に溶解させる。一部の実施形態では、溶媒はアセトンである。一部の実施形態では、溶媒はメタノールである。
一部の実施形態では、溶媒は、不揮発性溶媒（例えば、有機酸、例えば氷酢酸、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または水）である。一部の実施形態では、不揮発性溶媒は、溶媒系中の構成成分である。例えば、不揮発性溶媒は、約１％〜約２０％ｗ／ｗ（例えば、約３％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗまたは約５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ）で、溶媒中の構成成分として存在する。
一部の実施形態では、溶媒は、溶媒の混合物である。例えば、溶媒は、約０％〜約３０％のアセトンおよび約７０％〜約１００％のメタノールを含み得る、または溶媒は、約０％〜約４０％のアセトンおよび約６０％〜約１００％のメタノールを含み得る。メタノール対アセトンの他の例示的な比には、８０：２０、７５：２５、７０：３０、６０：４０、５５：４５および５０：５０が含まれる。
一部の実施形態では、溶媒は、少なくとも１つの不揮発性溶媒を含む溶媒の組合せである。例えば、溶媒は、揮発性溶媒および不揮発性溶媒の両方を含む構成成分の組合せである。一部の実施形態では、溶媒系は、氷酢酸などの不揮発性溶媒との、揮発性溶媒の組合せ、またはメタノールおよびアセトンなどの溶媒の組合せである。例えば、溶媒系は、約４０％〜約８０％のメタノール、約２０％〜約３５％のアセトンおよび約１％〜約１５％の氷酢酸（例えば、約５０％〜約７０％のメタノール、約２５％〜約３０％のアセトンおよび約３％〜約１２％の氷酢酸）を含む。
一部の実施形態では、溶媒系は、水などの不揮発性溶媒との、揮発性溶媒の組合せ、またはメタノールおよびアセトンなどの溶媒の組合せである。例えば、溶媒系は、約４０％〜約８０％のメタノール、約２０％〜約３５％のアセトンおよび約０．１％〜約１５％の水（例えば、約５０％〜約７０％のメタノール、約２５％〜約３０％のアセトンおよび約１％〜約５％の水）を含む。
ある特定の実施形態では、固体分散物の医薬組成物は、本明細書に記載されるプロセスによって作製され得る。例えば、（ａ）化合物２および（ｂ）１つまたは複数のポリマー（単数または複数）、ならびに任意選択で１つまたは複数の界面活性剤（単数または複数）および任意選択で１つまたは複数のさらなる賦形剤（単数または複数）の固体分散物。
化合物２の固体分散物を含む医薬組成物
ある特定の実施形態では、（ａ）化合物２およびポリマーを含む固体分散物；ならびに（ｂ）１つまたは複数の薬学的に許容される担体（単数または複数）を含む医薬組成物が、本明細書で提供される。薬学的に許容される担体の例は、フィラー、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤および滑沢剤である。
一部の実施形態では、医薬組成物は、カプセル、錠剤、エマルジョンならびに水性の懸濁物、分散物および溶液が含まれるがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。
一部の実施形態では、医薬組成物は錠剤である。
一部の実施形態では、医薬組成物は、化合物２の直接圧縮された剤形を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、フィラーもまた含む。フィラーは、例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール、エチルセルロース、ソルビトール、デンプン、スクロース、リン酸カルシウム、粉末化セルロース、ケイ化微結晶セルロース、イソマルト、またはそれらの混合物であり得る。一部の実施形態では、フィラーは微結晶セルロースである。
一部の実施形態では、フィラーは、約１０％ｗ／ｗと５０％ｗ／ｗとの間（例えば、約１５％ｗ／ｗと約４５％ｗ／ｗとの間；約２０％ｗ／ｗと約４０％ｗ／ｗとの間；約２５％ｗ／ｗと約３５％ｗ／ｗとの間；または約２８％ｗ／ｗと約３２％ｗ／ｗとの間）の量で、医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、フィラーは、約２０％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗ、例えば、約２５％ｗ／ｗ〜約３４％ｗ／ｗ、または約２６％ｗ／ｗ〜約３３％ｗ／ｗ、または約２７％ｗ／ｗ〜約３２％ｗ／ｗ、例えば、約２８％ｗ／ｗ、約２８．５％ｗ／ｗ、約２９％ｗ／ｗ、約２９．５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３０．５％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗまたは約３１．５％ｗ／ｗの量で、医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、フィラーは、約２９％ｗ／ｗ、約２９．１％ｗ／ｗ、約２９．２％ｗ／ｗ、約２９．３％ｗ／ｗ、約２９．４％ｗ／ｗ、約２９．５％ｗ／ｗ、約２９．６％ｗ／ｗ、約２９．７％ｗ／ｗ、約２９．８％ｗ／ｗ、約２９．９％ｗ／ｗまたは約３０％ｗ／ｗの量で、医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、フィラーは、約２５％ｗ／ｗと約３５％ｗ／ｗとの間の量で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、フィラーは、約２９．５％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、崩壊剤もまた含む。崩壊剤は、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、粉末化セルロース、ケイ酸カルシウム、クロスポビドン、アルギン酸カルシウム、メチルセルロース、キトサン、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、またはそれらの混合物であり得る。一部の実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
一部の実施形態では、崩壊剤は、約１％ｗ／ｗと１５％ｗ／ｗとの間（例えば、約３％ｗ／ｗと約１２％ｗ／ｗとの間；約４％ｗ／ｗと約１０％ｗ／ｗとの間；約５％ｗ／ｗと約７％ｗ／ｗとの間；または約６％ｗ／ｗと約７％ｗ／ｗとの間）の量で、医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、崩壊剤は、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４９．５％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約５．５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、または約６．５％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約７．５％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約８．５％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約９．５％ｗ／ｗまたは約１０％ｗ／ｗの量で、医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、崩壊剤は、約５％ｗ／ｗと約７％ｗ／ｗとの間の量で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、崩壊剤は、約６％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、湿潤剤もまた含む。湿潤剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート（例えば、Ｔｗｅｅｎ ２０およびＴｗｅｅｎ ８０）、ポロクサマー（例えば、ポロクサマー３３５およびポロクサマー４０７）、モノオレイン酸グリセリル、またはそれらの混合物であり得る。一部の実施形態では、湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
一部の実施形態では、湿潤剤は、約０．１％ｗ／ｗと２％ｗ／ｗとの間（例えば、約０．５％ｗ／ｗと約２％ｗ／ｗとの間；約０．５％ｗ／ｗと約１．５％ｗ／ｗとの間；または約１％ｗ／ｗと約１．５％ｗ／ｗとの間）の量で、医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、湿潤剤は、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、または約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗまたは約２％ｗ／ｗの量で、医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、湿潤剤は、約０．５％ｗ／ｗと約１．５％ｗ／ｗとの間の量で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、湿潤剤は、約１％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、流動促進剤もまた含む。流動促進剤は、例えば、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、粉末化セルロース、タルク、デンプン、およびそれらの混合物であり得る。一部の実施形態では、流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素である。
一部の実施形態では、流動促進剤は、約０．１％ｗ／ｗと５％ｗ／ｗとの間（例えば、約１％ｗ／ｗと約４％ｗ／ｗとの間；約１％ｗ／ｗと約３％ｗ／ｗとの間；または約１．５％ｗ／ｗと約２．５％ｗ／ｗとの間）の量で、医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、流動促進剤は、約０．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、または約４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗまたは約５％ｗ／ｗの量で、医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、流動促進剤は、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、２．１％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約２．６％ｗ／ｗ、約２．７％ｗ／ｗ、約２．８％ｗ／ｗ、約２．９％ｗ／ｗまたは約３％ｗ／ｗの量で、医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、流動促進剤は、約１％ｗ／ｗと約３％ｗ／ｗとの間の量で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、流動促進剤は、約２％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、滑沢剤もまた含む。滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸スクロース、ポリビニルアルコール、ラウリル硫酸マグネシウム、またはそれらの混合物であり得る。一部の実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
一部の実施形態では、滑沢剤は、約０．１％ｗ／ｗと５％ｗ／ｗとの間（例えば、約１％ｗ／ｗと約４％ｗ／ｗとの間；約１％ｗ／ｗと約３％ｗ／ｗとの間；または約１％ｗ／ｗと約２％ｗ／ｗとの間）の量で、医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、滑沢剤は、約０．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、または約４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗまたは約５％ｗ／ｗの量で、医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、滑沢剤は、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．１％ｗ／ｗ、約１．２％ｗ／ｗ、約１．３％ｗ／ｗ、約１．４％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．６％ｗ／ｗ、約１．７％ｗ／ｗ、約１．８％ｗ／ｗ、約１．９％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、２．１％ｗ／ｗ、約２．２％ｗ／ｗ、約２．３％ｗ／ｗ、約２．４％ｗ／ｗまたは約２．５％ｗ／ｗの量で、医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、滑沢剤は、約０．５％ｗ／ｗと約２．５％ｗ／ｗとの間の量で医薬組成物中に存在する。一部の実施形態では、滑沢剤は、約１．５％ｗ／ｗの量で医薬組成物中に存在する。
一部の実施形態では、固体分散物は、医薬組成物の総重量の約２５重量％〜８５重量％を構成する。一部の実施形態では、固体分散物は、医薬組成物の総重量の約５０重量％〜約７０重量％を構成する。
一部の実施形態では、化合物２は、医薬組成物の総重量の約１５％〜４５％を構成し、１つまたは複数のポリマー（単数または複数）は、医薬組成物の総重量の約１５％〜４５％を構成する。
一部の実施形態では、化合物２は、医薬組成物の約２０％ｗ／ｗを構成し、１つまたは複数のポリマー（単数または複数）は、医薬組成物の約４０％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、化合物２は、医薬組成物の約２５％ｗ／ｗを構成し、１つまたは複数のポリマー（単数または複数）は、医薬組成物の約３５％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、化合物２は、医薬組成物の約３０％ｗ／ｗを構成し、１つまたは複数のポリマー（単数または複数）は、医薬組成物の約３０％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、化合物２は、医薬組成物の約３５％ｗ／ｗを構成し、１つまたは複数のポリマー（単数または複数）は、医薬組成物の約２５％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、固体分散物は、医薬組成物の約５０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗを構成し、フィラーは、医薬組成物の約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗを構成し、崩壊剤は、医薬組成物の約５％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗを構成し、湿潤剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、流動促進剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗを構成し、滑沢剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗを構成し、それによって、合計で１００重量％の組成物になる。
一部の実施形態では、固体分散物は、医薬組成物の約６０％ｗ／ｗを構成し、フィラーは、医薬組成物の約２９．５％ｗ／ｗを構成し、崩壊剤は、医薬組成物の約６％ｗ／ｗを構成し、湿潤剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、流動促進剤は、医薬組成物の約２％ｗ／ｗを構成し、滑沢剤は、医薬組成物の約１．５％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの化合物２、約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、約２５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの微結晶セルロース、約５％ｗ／ｗ〜約７％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウム、約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、および約０．５％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含み、それによって、合計で１００重量％の組成物になる。
一部の実施形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗの化合物２、約３０％ｗ／ｗのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）、約２９．５％ｗ／ｗの微結晶セルロース、約６％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウム、約１％ｗ／ｗのラウリル硫酸ナトリウム、約２％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素および約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。
一部の実施形態では、固体分散物、フィラー、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤および滑沢剤は、顆粒内（ｉｎｔｒａｇｒａｎｕｌａｒｌｙ）添加される。一部の実施形態では、さらなる量のフィラー、崩壊剤、流動促進剤および滑沢剤が、顆粒外（ｅｘｔｒａｇｒａｎｕｌａｒｌｙ）添加される。
一部の実施形態では、医薬組成物は、以下の顆粒内添加された構成成分を含む：固体分散物は、医薬組成物の約５０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗを構成し、フィラーは、医薬組成物の約１８％ｗ／ｗ〜約２６％ｗ／ｗを構成し、崩壊剤は、医薬組成物の約２％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗを構成し、湿潤剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、流動促進剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、滑沢剤は、医薬組成物の約０．２５％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、以下の顆粒外添加された構成成分を含む：さらなる量のフィラーは、医薬組成物の約４％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗを構成し、さらなる量の崩壊剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗを構成し、さらなる量の流動促進剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、さらなる量の滑沢剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、これらは顆粒外添加される。
一部の実施形態では、医薬組成物は、以下の顆粒内添加された構成成分を含む：固体分散物は、医薬組成物の約６０％ｗ／ｗを構成し、フィラーは、医薬組成物の約２１．５％ｗ／ｗを構成し、崩壊剤は、医薬組成物の約４％ｗ／ｗを構成し、湿潤剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、流動促進剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、滑沢剤は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、以下の顆粒外添加された構成成分を含む：さらなる量のフィラーは、医薬組成物の約８％ｗ／ｗを構成し、さらなる量の崩壊剤は、医薬組成物の約２％ｗ／ｗを構成し、さらなる量の流動促進剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、さらなる量の滑沢剤は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、これらは顆粒外添加される。
一部の実施形態では、医薬組成物は、以下の顆粒内添加された構成成分を含む：化合物２およびヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）を含む固体分散物は、医薬組成物の約５０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗを構成し、微結晶セルロースは、医薬組成物の約１８％ｗ／ｗ〜約２６％ｗ／ｗを構成し、クロスカルメロースナトリウムは、医薬組成物の約２％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗを構成し、ラウリル硫酸ナトリウムは、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、コロイド状二酸化ケイ素は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、ステアリン酸マグネシウムは、医薬組成物の約０．２５％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、以下の顆粒外添加された構成成分を含む：さらなる量の微結晶セルロースは、医薬組成物の約４％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗを構成し、さらなる量のクロスカルメロースナトリウムは、医薬組成物の約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗを構成し、さらなる量のコロイド状二酸化ケイ素は、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、さらなる量のステアリン酸マグネシウムは、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗを構成し、これらは顆粒外添加される。
一部の実施形態では、医薬組成物は、以下の顆粒内添加された構成成分を含む：化合物２およびヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ）を含む固体分散物は、医薬組成物の約６０％ｗ／ｗを構成し、微結晶セルロースは、医薬組成物の約２１．５％ｗ／ｗを構成し、クロスカルメロースナトリウムは、医薬組成物の約４％ｗ／ｗを構成し、ラウリル硫酸ナトリウムは、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、コロイド状二酸化ケイ素は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、ステアリン酸マグネシウムは、医薬組成物の約０．５％ｗ／ｗを構成する。
一部の実施形態では、医薬組成物は、以下の顆粒外添加された構成成分を含む：さらなる量の微結晶セルロースは、医薬組成物の約８％ｗ／ｗを構成し、さらなる量のクロスカルメロースナトリウムは、医薬組成物の約２％ｗ／ｗを構成し、さらなる量のコロイド状二酸化ケイ素は、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、さらなる量のステアリン酸マグネシウムは、医薬組成物の約１％ｗ／ｗを構成し、これらは顆粒外添加される。
使用の方法
ＦＬＴ３の変異状態は、化合物１で処置される場合にはＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とするがん、および化合物２で処置される場合にはＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とするがんにおける応答と関連することが観察されている。実施の任意の特定の理論に束縛されることは意図しないが、ＦＬＴ３における体細胞変異、例えば、ＦＬＴ−ＩＴＤ変異は、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とするＡＭＬにおける化合物１による処置に対する耐性、およびＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とするＡＭＬにおける化合物２による処置に対する耐性と関連し得る。
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療有効量のＩＤＨ２阻害剤を投与することによって、対象において、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とするがんを処置、予防または管理することを包含する。一実施形態では、ＩＤＨ２阻害剤は化合物１である。
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療有効量のＩＤＨ１阻害剤を投与することによって、対象において、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とするがんを処置、予防または管理することを包含する。一実施形態では、ＩＤＨ１阻害剤は化合物２である。
一実施形態では、治療有効量の化合物１を投与することによって、対象において固形腫瘍を処置、予防または管理する方法であって、固形腫瘍が、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、固形腫瘍は、進行した固形腫瘍である。
一実施形態では、治療有効量の化合物２を投与することによって、対象において固形腫瘍を処置、予防または管理する方法であって、固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、固形腫瘍は、進行した固形腫瘍である。
一実施形態では、治療有効量の化合物１を投与することによって、対象において血液学的悪性疾患を処置、予防または管理する方法であって、血液学的悪性疾患が、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、血液悪性疾患は、進行した血液悪性疾患である。一実施形態では、血液悪性疾患はＡＭＬである。
一実施形態では、治療有効量の化合物２を投与することによって、対象において血液学的悪性疾患を処置、予防または管理する方法であって、血液学的悪性疾患が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、血液悪性疾患は、進行した血液悪性疾患である。一実施形態では、血液悪性疾患はＡＭＬである。
ある特定の実施形態では、これらの方法は、ＦＬＴ３経路を標的にする１つまたは複数の化合物の治療有効量と組み合わせて、治療有効量のＩＤＨ２阻害剤、例えば化合物１を投与することによって、対象において、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とするがんを処置、予防または管理することを包含する。一実施形態では、ＦＬＴ３経路を標的にする化合物は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ（ｆａｍｉｔｉｎｉｂ）およびＤＣＣ−２０３６から選択されるＦＬＴ３阻害剤である。
ある特定の実施形態では、これらの方法は、ＦＬＴ３経路を標的にする１つまたは複数の化合物の治療有効量と組み合わせて、治療有効量のＩＤＨ１阻害剤、例えば化合物２を投与することによって、対象において、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とするがんを処置、予防または管理することを包含する。一実施形態では、ＦＬＴ３経路を標的にする化合物は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ（ｆａｍｉｔｉｎｉｂ）およびＤＣＣ−２０３６から選択されるＦＬＴ３阻害剤である。
ある特定の実施形態では、これらの方法は、ＦＬＴ３経路を標的にする１つまたは複数の化合物の治療有効量と組み合わせて、治療有効量のＩＤＨ２阻害剤、例えば化合物１を投与することによって、対象において、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする固形腫瘍を処置、予防または管理することを包含する。一実施形態では、ＦＬＴ３経路を標的にする化合物は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ（ｆａｍｉｔｉｎｉｂ）およびＤＣＣ−２０３６から選択されるＦＬＴ３阻害剤である。
ある特定の実施形態では、これらの方法は、ＦＬＴ３経路を標的にする１つまたは複数の化合物の治療有効量と組み合わせて、治療有効量のＩＤＨ１阻害剤、例えば化合物２を投与することによって、対象において、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする固形腫瘍を処置、予防または管理することを包含する。一実施形態では、ＦＬＴ３経路を標的にする化合物は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ（ｆａｍｉｔｉｎｉｂ）およびＤＣＣ−２０３６から選択されるＦＬＴ３阻害剤である。
一実施形態では、固形腫瘍は、進行した固形腫瘍である。
ある特定の実施形態では、これらの方法は、ＦＬＴ３経路を標的にする１つまたは複数の化合物の治療有効量と組み合わせて、治療有効量のＩＤＨ２阻害剤、例えば化合物１を投与することによって、対象において、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする血液悪性疾患を処置、予防または管理することを包含する。一実施形態では、ＦＬＴ３経路を標的にする化合物は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ（ｆａｍｉｔｉｎｉｂ）およびＤＣＣ−２０３６から選択されるＦＬＴ３阻害剤である。
ある特定の実施形態では、これらの方法は、ＦＬＴ３経路を標的にする１つまたは複数の化合物の治療有効量と組み合わせて、治療有効量のＩＤＨ１阻害剤、例えば化合物２を投与することによって、対象において、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする血液悪性疾患を処置、予防または管理することを包含する。一実施形態では、ＦＬＴ３経路を標的にする化合物は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ（ｆａｍｉｔｉｎｉｂ）およびＤＣＣ−２０３６から選択されるＦＬＴ３阻害剤である。
一実施形態では、血液悪性疾患は、進行した血液悪性疾患である。一実施形態では、血液悪性疾患はＡＭＬである。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、患者などの対象中のまたは対象由来のがん細胞を治療有効量の化合物１と接触させるステップであって、がん細胞が、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする、ステップを含む。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、患者などの対象中のまたは対象由来のがん細胞を治療有効量の化合物２と接触させるステップであって、がん細胞が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする、ステップを含む。接触させるステップは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏであり得る。一実施形態では、この方法は、がん細胞をｉｎ ｖｉｖｏで接触させるステップを含む。
一実施形態では、ＩＤＨ１阻害剤による処置に適切ながん対象を同定する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を取得するステップ；（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＦＬＴ３変異、例えば、ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異について、生物学的試料をスクリーニングするステップ；ならびに（ｃ）がんが、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする場合、その対象を、ＩＤＨ１阻害剤による処置に適切ながん対象であると同定するステップを含む方法が、本明細書で提供される。別の実施形態では、ＩＤＨ１阻害剤による処置に適切ながん対象であると同定された対象は、ＩＤＨ１阻害剤で処置される。
一実施形態では、がん対象においてがんを処置するための方法における使用のためのＩＤＨ１阻害剤であって、がん対象が、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を取得するステップ；（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＦＬＴ３変異について、生物学的試料をスクリーニングするステップ；ならびに（ｃ）がんが、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする場合、その対象を、ＩＤＨ１阻害剤による処置に適切ながん対象であると同定するステップを含む、ＩＤＨ１阻害剤による処置に適切ながん対象を同定する方法によって同定されている、ＩＤＨ１阻害剤が提供される。
一実施形態では、ＩＤＨ２阻害剤による処置に適切ながん対象を同定する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を取得するステップ；（ｂ）ＩＤＨ２変異およびＦＬＴ３変異、例えば、ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異について、生物学的試料をスクリーニングするステップ；ならびに（ｃ）がんが、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする場合、その対象を、ＩＤＨ２阻害剤による処置に適切ながん対象であると同定するステップを含む方法が、本明細書で提供される。別の実施形態では、ＩＤＨ２阻害剤による処置に適切ながん対象であると同定された対象は、ＩＤＨ２阻害剤で処置される。
一実施形態では、化合物１による処置に適切ながん対象を同定する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を取得するステップ；（ｂ）ＩＤＨ２変異およびＦＬＴ３変異、例えば、ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異について、生物学的試料をスクリーニングするステップ；ならびに（ｃ）がんが、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする場合、その対象を、化合物１による処置に適切ながん対象であると同定するステップを含む方法が、本明細書で提供される。別の実施形態では、化合物１による処置に適切ながん対象であると同定された対象は、化合物１で処置される。
一実施形態では、化合物２による処置に適切ながん対象を同定する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を取得するステップ；（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＦＬＴ３変異について、生物学的試料をスクリーニングするステップ；ならびに（ｃ）がんが、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする場合、その対象を、化合物２による処置に適切ながん対象であると同定するステップを含む方法が、本明細書で提供される。別の実施形態では、化合物２による処置に適切ながん対象であると同定された対象は、化合物２で処置される。
がん対象においてがんを処置するための方法における使用のための化合物２であって、がん対象が、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を取得するステップ；（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＦＬＴ３変異について、生物学的試料をスクリーニングするステップ；ならびに（ｃ）がんが、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする場合、その対象を、化合物２による処置に適切ながん対象であると同定するステップを含む、化合物２による処置に適切ながん対象を同定する方法によって同定されている、化合物２もまた提供される。
別の実施形態では、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とするがんを有する複数のがん対象から、ＩＤＨ２阻害剤による処置に適切な１または複数のがん対象を同定するための方法が、本明細書で提供される。この方法は、ＩＤＨ２阻害剤による処置に適切な複数のがん対象から、ＦＬＴ３変異の非存在を特徴とするがんを有する１または複数のがん対象を同定するステップを含む。一実施形態では、１または複数の適切な対象は、ＩＤＨ２阻害剤で処置される。
別の実施形態では、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とするがんを有する複数のがん対象から、ＩＤＨ１阻害剤による処置に適切な１または複数のがん対象を同定するための方法が、本明細書で提供される。この方法は、ＩＤＨ１阻害剤による処置に適切な複数のがん対象から、ＦＬＴ３変異の非存在を特徴とするがんを有する１または複数のがん対象を同定するステップを含む。一実施形態では、１または複数の適切な対象は、ＩＤＨ１阻害剤で処置される。
ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とするがんを有する１または複数のがん対象においてがんを処置するための方法における使用のためのＩＤＨ１阻害剤であって、１または複数のがん対象が、ＩＤＨ１阻害剤による処置に適切な複数のがん対象から、ＦＬＴ３変異の非存在を特徴とするがんを有する１または複数のがん対象を同定するステップを含む方法によって同定される、ＩＤＨ１阻害剤もまた提供される。
別の実施形態では、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とするがんを有する複数のがん対象から、化合物１による処置に適切な１または複数のがん対象を同定するための方法が、本明細書で提供される。この方法は、化合物１による処置に適切な複数のがん対象から、ＦＬＴ３変異の非存在を特徴とするがんを有する１または複数のがん対象を同定するステップを含む。一実施形態では、１または複数の適切な対象は、化合物１で処置される。
別の実施形態では、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とするがんを有する複数のがん対象から、化合物２による処置に適切な１または複数のがん対象を同定するための方法が、本明細書で提供される。この方法は、化合物２による処置に適切な複数のがん対象から、ＦＬＴ３変異の非存在を特徴とするがんを有する１または複数のがん対象を同定するステップを含む。一実施形態では、１または複数の適切な対象は、化合物２で処置される。
ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とするがんを有する１または複数のがん対象においてがんを処置するための方法における使用のためのＩＤＨ１阻害剤もまた提供される。ある実施形態では、１または複数のがん対象は、ＩＤＨ１阻害剤による処置に適切な複数のがん対象から、ＦＬＴ３変異の非存在を特徴とするがんを有する１または複数のがん対象を同定するステップを含む方法によって同定される。一実施形態では、１または複数の適切な対象は、化合物２で処置される。
一実施形態では、ＩＤＨ１阻害剤およびＦＬＴ３経路阻害剤の組合せによる処置に適切ながん対象を同定する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を取得するステップ；（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＦＬＴ３変異、例えば、ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異について、生物学的試料をスクリーニングするステップ；ならびに（ｃ）がんが、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３、例えば、ＦＬＴ３−ＩＴＤの存在を特徴とする場合、その対象を、ＩＤＨ１阻害剤およびＦＬＴ３経路阻害剤の併用治療による処置に適切ながん対象であると同定するステップを含む方法が、本明細書で提供される。別の実施形態では、併用治療による処置に適切ながん対象であると同定された対象は、ＩＤＨ１阻害剤およびＦＬＴ３経路阻害剤の組合せで処置される。一実施形態では、ＦＬＴ３経路阻害剤は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブおよびＤＣＣ−２０３６から選択される。
一実施形態では、ＩＤＨ２阻害剤およびＦＬＴ３経路阻害剤の組合せによる処置に適切ながん対象を同定する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を取得するステップ；（ｂ）ＩＤＨ２変異およびＦＬＴ３変異、例えば、ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異について、生物学的試料をスクリーニングするステップ；ならびに（ｃ）がんが、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３、例えば、ＦＬＴ３−ＩＴＤの存在を特徴とする場合、その対象を、ＩＤＨ２阻害剤およびＦＬＴ３経路阻害剤の併用治療による処置に適切ながん対象であると同定するステップを含む方法が、本明細書で提供される。別の実施形態では、併用治療による処置に適切ながん対象であると同定された対象は、ＩＤＨ２阻害剤およびＦＬＴ３経路阻害剤の組合せで処置される。
一実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブおよびＤＣＣ−２０３６から選択される。
一実施形態では、化合物１およびＦＬＴ３経路阻害剤の組合せによる処置に適切ながん対象を同定する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を取得するステップ；（ｂ）ＩＤＨ２変異およびＦＬＴ３変異、例えば、ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異について、生物学的試料をスクリーニングするステップ；ならびに（ｃ）がんが、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３、例えば、ＦＬＴ３−ＩＴＤの存在を特徴とする場合、その対象を、化合物１およびＦＬＴ３経路阻害剤の併用治療による処置に適切ながん対象であると同定するステップを含む方法が、本明細書で提供される。別の実施形態では、併用治療による処置に適切ながん対象であると同定された対象は、化合物１およびＦＬＴ３経路阻害剤の組合せで処置される。一実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブおよびＤＣＣ−２０３６から選択される。
一実施形態では、化合物２およびＦＬＴ３経路阻害剤の組合せによる処置に適切ながん対象を同定する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を取得するステップ；（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＦＬＴ３変異について、生物学的試料をスクリーニングするステップ；ならびに（ｃ）がんが、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする場合、その対象を、化合物２およびＦＬＴ３経路阻害剤の併用治療による処置に適切ながん対象であると同定するステップを含む方法が、本明細書で提供される。別の実施形態では、併用治療による処置に適切ながん対象であると同定された対象は、化合物２およびＦＬＴ３経路阻害剤の組合せで処置される。
がん対象においてがんを処置するための方法における使用のためのＩＤＨ１阻害剤およびＦＬＴ３経路阻害剤の組合せであって、がん対象が、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を取得するステップ；（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＦＬＴ３変異について、生物学的試料をスクリーニングするステップ；ならびに（ｃ）がんが、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする場合、その対象を、ＩＤＨ１阻害剤およびＦＬＴ３経路阻害剤の併用治療による処置に適切ながん対象であると同定するステップを含む、ＩＤＨ１阻害剤およびＦＬＴ３経路阻害剤の組合せによる処置に適切ながん対象を同定する方法によって同定されている、組合せもまた提供される。ある実施形態では、ＩＤＨ１阻害剤は化合物２である。
一実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブおよびＤＣＣ−２０３６から選択される。
別の実施形態では、複数のがん対象から、ＩＤＨ２阻害剤、例えば化合物１、およびＦＬＴ３経路阻害剤、例えば、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブまたはＤＣＣ−２０３６の併用治療による処置に適切な１または複数のがん対象を同定するための方法が、本明細書で提供される。この方法は、複数のがん対象から、ＩＤＨ２阻害剤、例えば化合物１、およびＦＬＴ３経路阻害剤、例えば、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブまたはＤＣＣ−２０３６の併用治療による処置に適切な１または複数のがん対象を同定するステップを含み、この１または複数のがん対象におけるがんは、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする。一実施形態では、１または複数の適切な対象は、ＩＤＨ２阻害剤、例えば化合物１、およびＦＬＴ３経路阻害剤、例えば、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブまたはＤＣＣ−２０３６の組合せで処置される。
別の実施形態では、複数のがん対象から、ＩＤＨ１阻害剤、例えば化合物２、およびＦＬＴ３経路阻害剤、例えば、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブおよびＤＣＣ−２０３６から選択されるＦＬＴ３阻害剤の併用治療による処置に適切な１または複数のがん対象を同定するための方法が、本明細書で提供される。この方法は、複数のがん対象から、ＩＤＨ１阻害剤、例えば化合物２、およびＦＬＴ３経路阻害剤、例えば、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ（ｆａｍｉｔｉｎｉｂ）およびＤＣＣ−２０３６から選択されるＦＬＴ３阻害剤の併用治療による処置に適切な１または複数のがん対象を同定するステップを含み、この１または複数のがん対象におけるがんは、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする。一実施形態では、１または複数の適切な対象は、ＩＤＨ１阻害剤、例えば化合物２、およびＦＬＴ３経路阻害剤、例えば、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ（ｆａｍｉｔｉｎｉｂ）およびＤＣＣ−２０３６から選択されるＦＬＴ３阻害剤の組合せで処置される。
１または複数のがん対象においてがんを処置するための方法における使用のための、ＩＤＨ１阻害剤、例えば化合物２、およびＦＬＴ３経路阻害剤、例えば、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブまたはＤＣＣ−２０３６の組合せであって、１または複数のがん対象が、ＩＤＨ１阻害剤、例えば化合物２、およびＦＬＴ３経路阻害剤、例えば、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブまたはＤＣＣ−２０３６の併用治療による処置に適切な複数のがん対象から、１または複数のがん対象を同定するステップを含む方法によって同定され、この１または複数のがん対象におけるがんが、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする、組合せもまた提供される。
一実施形態では、ＦＬＴ３変異の存在を特徴とするがんを有する１または複数のがん対象は、ＩＤＨ１阻害剤、例えば、化合物２で処置されない。一実施形態では、変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とするがんを有する１または複数のがん対象は、ＩＤＨ２阻害剤、例えば、化合物１で処置されない。
ある特定の実施形態では、ＩＤＨ１変異体（例えば、ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈ、ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｃ、ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｌ、ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｖ、ＩＤＨ１ Ｒ１３２ＳまたはＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｇ）に対する化合物２の阻害活性は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１３／１０７２９１および米国特許出願公開番号ＵＳ２０１３／０１９０２４９の実施例Ａに記載された方法によって試験され得る。ある特定の実施形態では、ＩＤＨ２変異体に対する化合物１の阻害活性は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開番号ＵＳ２０１３／０１９０２８７に記載される方法、または類似の方法によって試験され得る。
本明細書に記載される方法の一部の実施形態では、血液悪性疾患は、各々がＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または芽球形質細胞様樹状細胞腫瘍である。本明細書に記載される方法の他の実施形態では、血液悪性疾患は、各々がＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）である。一実施形態では、血液悪性疾患は、進行した血液悪性疾患である。
本明細書に記載される方法の一部の実施形態では、血液悪性疾患は、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。本明細書に記載される方法の一部の実施形態では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする再発性または難治性のＡＭＬである。本明細書に記載される方法の一部の実施形態では、血液悪性疾患は、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。本明細書に記載される方法の一部の実施形態では、血液悪性疾患は、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である。本明細書に記載される方法の一部の実施形態では、血液悪性疾患は、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする骨髄肉腫である。本明細書に記載される方法の一部の実施形態では、血液悪性疾患は、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とするリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）である。本明細書に記載される方法の一部の実施形態では、血液悪性疾患は、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）である。本明細書に記載される方法の一部の実施形態では、血液悪性疾患は、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする芽球形質細胞様樹状細胞腫瘍である。
本明細書に提供される方法の一実施形態では、固形腫瘍は、各々がＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（例えば、神経膠腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、肉腫または非小細胞肺がんである。
本明細書に提供される方法の一実施形態では、固形腫瘍は、各々がＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がんまたは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。
本明細書に提供される方法の一実施形態では、固形腫瘍は、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする神経膠腫である。本明細書に提供される方法の一実施形態では、固形腫瘍は、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする黒色腫である。本明細書に提供される方法の一実施形態では、固形腫瘍は、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする軟骨肉腫である。本明細書に提供される方法の一実施形態では、固形腫瘍は、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする胆管癌（例えば、神経膠腫）である。本明細書に提供される方法の一実施形態では、固形腫瘍は、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）である。本明細書に提供される方法の一実施形態では、固形腫瘍は、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする肉腫である。本明細書に提供される方法の一実施形態では、固形腫瘍は、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする非小細胞肺がんである。
一実施形態では、処置される悪性疾患は、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２の変異体対立遺伝子を特徴とし、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異は、患者において、α−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存的還元を触媒する、酵素の新たな能力を生じる。この実施形態の一態様では、変異体ＩＤＨ１は、Ｒ１３２Ｘ変異を有する。この実施形態の一態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳおよびＲ１３２Ｇから選択される。別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである。さらに別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異はＲ１３２Ｈである。この実施形態の一態様では、変異体ＩＤＨ２は、Ｒ１４０Ｘ変異を有する。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ変異はＲ１４０Ｑ変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ変異はＲ１４０Ｗ変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１４０Ｘ変異はＲ１４０Ｌ変異である。この実施形態の別の態様では、変異体ＩＤＨ２は、Ｒ１７２Ｘ変異を有する。この実施形態の別の態様では、Ｒ１７２Ｘ変異はＲ１７２Ｋ変異である。この実施形態の別の態様では、Ｒ１７２Ｘ変異はＲ１７２Ｇ変異である。
一実施形態では、悪性疾患は、ＩＤＨ１のアミノ酸１３２における変異の存在および具体的な性質（例えば、この位置に存在する荷電アミノ酸）を決定するために、細胞試料を配列決定することによって分析され得る。一実施形態では、悪性疾患は、ＩＤＨ２のアミノ酸１４０および／または１７２における変異の存在および具体的な性質（例えば、この位置に存在する荷電アミノ酸）を決定するために、細胞試料を配列決定することによって分析され得る。
理論に束縛されないが、本出願人らは、ＩＤＨ１変異が、α−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存的還元を触媒する酵素の新たな能力を生じる、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子、特に、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ変異が、身体中でのそれらの細胞性の性質または位置にかかわらず、全ての型のがんのサブセットを特徴付けると考えている。したがって、本明細書に記載される化合物２および方法は、かかる活性を付与するＩＤＨ１の変異体対立遺伝子、特に、ＩＤＨ１ Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異の存在を各々が特徴とする、進行した血液悪性疾患を含む血液悪性疾患、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）を処置するために有用である。
別の態様では、本明細書に記載される化合物２および方法は、かかる活性を付与するＩＤＨ１の変異体対立遺伝子、特に、ＩＤＨ１ Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異の存在を各々が特徴とする、固形腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がんまたは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置するために有用である。
一実施形態では、処置される進行した血液悪性疾患は、ＡＭＬである。一部の実施形態では、ＡＭＬは、再発性および／または難治性である。他の実施形態では、ＡＭＬは、未処置である。一部の実施形態では、ＡＭＬは、６０歳およびそれよりも年長の患者において、再発性および／または難治性である。一部の実施形態では、ＡＭＬは、６０歳およびそれよりも年長の患者において、未処置である。一部の実施形態では、ＡＭＬは、６０歳未満の患者において、再発性および／または難治性である。一実施形態では、化合物２は、ＡＭＬのための第一選択処置として投与される。一実施形態では、化合物２は、ＡＭＬのための第二選択処置、第三選択処置または第四選択処置として投与される。一実施形態では、化合物２は、ＡＭＬのための第一選択処置の後に投与される。一実施形態では、化合物２は、ＡＭＬのための第二選択処置、第三選択処置または第四選択処置の後に投与される。一実施形態では、化合物２は、最初の再発の後に投与される。一実施形態では、化合物２は、最初の導入の失敗の後に投与される。一実施形態では、化合物２は、再導入の失敗の後に投与される。一実施形態では、化合物２の投与は、移植の前、その間またはその後に行われ得る。一実施形態では、化合物２は、移植後の再発の後に投与される。一実施形態では、ＡＭＬの症状は、ＭＰＤに引き続く。一実施形態では、ＡＭＬの症状は、ＭＤＳおよびＣＭＭＬに引き続く。
別の態様では、理論に束縛されないが、本出願人らは、ＩＤＨ２変異が、α−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存的還元を触媒する酵素の新たな能力を生じる、ＩＤＨ２の変異体対立遺伝子、特に、ＩＤＨ２のＲ１４０Ｑおよび／またはＲ１７２Ｋ変異が、身体中でのそれらの細胞性の性質または位置にかかわらず、全ての型のがんのサブセットを特徴付けることを見出した。したがって、本明細書で提供される化合物、組成物および方法は、かかる活性を付与するＩＤＨ２の変異体対立遺伝子、特に、ＩＤＨ２ Ｒ１４０Ｑおよび／またはＲ１７２Ｋ変異の存在を特徴とする任意の型のがんを処置するために有用である。
したがって、本明細書に記載される化合物１および方法は、かかる活性を付与するＩＤＨ２の変異体対立遺伝子、特に、ＩＤＨ２ Ｒ１４０Ｑおよび／またはＲ１７２Ｋ変異の存在を各々が特徴とする、進行した血液悪性疾患を含む血液悪性疾患、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または芽球形質細胞様樹状細胞腫瘍を処置するために有用である。
別の態様では、本明細書に記載される化合物２および方法は、かかる活性を付与するＩＤＨ２の変異体対立遺伝子、特に、ＩＤＨ２ Ｒ１４０Ｑおよび／またはＲ１７２Ｋ変異の存在を各々が特徴とする、固形腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（例えば、神経膠腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、肉腫または非小細胞肺がんを処置するために有用である。
一実施形態では、悪性疾患は、腫瘍細胞のうち少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０または９０％が、診断または処置の時点において、ＩＤＨ１変異、特に、ＩＤＨ１ Ｒ１３２ＨもしくはＲ１３２Ｃ変異、あるいはＩＤＨ２変異、特に、ＩＤＨ２ Ｒ１４０Ｑ、Ｒ１４０ＷもしくはＲ１４０Ｌおよび／またはＲ１７２ＫもしくはＲ１７２Ｇ変異を保有する腫瘍である。
一実施形態では、悪性疾患の処置の有効性は、対象における２ＨＧのレベルを測定することによってモニタリングされる。典型的には、２ＨＧのレベルは、処置の前に測定され、このとき、上昇したレベルは、化合物１または化合物２の使用のために示される。上昇したレベルが確立されると、２ＨＧのレベルは、有効性を確立するために、処置の過程の間および／または処置の終了後に、決定される。ある特定の実施形態では、２ＨＧのレベルは、処置の過程の間および／または処置の終了後にのみ決定される。処置の過程の間および処置後の２ＨＧレベルの低減は、有効性を示す。同様に、処置の過程の間または処置後の、２ＨＧレベルが上昇していないという決定もまた、有効性を示す。典型的には、２ＨＧ測定値は、悪性疾患処置の有効性の他の周知の決定、例えば、腫瘍および／または他のがん関連病巣の数およびサイズにおける低減、対象の全身健康における改善、ならびに悪性疾患処置の有効性と関連する他のバイオマーカーにおける変更と一緒に利用される。
２ＨＧは、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１１／０５０２１０および米国特許出願公開番号ＵＳ２０１２／０１２１５１５の方法、または類似の方法によって、試料において検出され得る。例示的な方法では、２ＨＧは、ＬＣ／ＭＳによって試料において検出され得る。試料は、メタノールと８０：２０混合され、３，０００ｒｐｍで２０分間４℃で遠心分離される。得られた上清は、収集され得、２−ヒドロキシグルタル酸のレベルを評価するためのＬＣ−ＭＳ／ＭＳの前に−８０℃で貯蔵され得る。種々の異なる液体クロマトグラフィー（ＬＣ）分離法が使用され得る。各方法は、エレクトロスプレー陰イオン化（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）（ＥＳＩ、−３．０ｋＶ）によって、注入された代謝物標準溶液に対して最適化されたＭＳパラメーターを用い、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで動作する三連四重極型質量分析計にカップリングされ得る。代謝物は、以前に報告された方法（Ｌｕｏら Ｊ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ Ａ １１４７巻、１５３〜６４頁、２００７年）の異形に従って、水性移動相中のイオン対形成剤として１０ｍＭトリブチルアミンを使用する逆相クロマトグラフィーによって分離され得る。１つの方法が、ＴＣＡ代謝物の分解を可能にする：ｔ＝０、５０％ Ｂ；ｔ＝５、９５％ Ｂ；ｔ＝７、９５％ Ｂ；ｔ＝８、０％ Ｂ、ここで、Ｂは、１００％メタノールの有機移動相を指す。別の方法は、２−ヒドロキシグルタル酸に特異的であり、５０％〜９５％のＢ（上で規定した緩衝液）の速い線形勾配で５分間にわたって実行される。Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ、１００ｍｍ×２ｍｍ、２．１μｍ粒子サイズ（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ）が、上記のようにカラムとして使用され得る。代謝物は、既知の濃度の純粋な代謝物標準を用いて、ピーク面積の比較によって定量化され得る。１３Ｃ−グルタミンからの代謝物フラックス研究は、例えば、Ｍｕｎｇｅｒら Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２６巻、１１７９〜８６頁、２００８年に記載されるように実施され得る。
一実施形態では、２ＨＧは直接評価される。
別の実施形態では、分析方法を実施するプロセスにおいて形成される２ＨＧの誘導体が評価される。例として、かかる誘導体は、ＭＳ分析において形成される誘導体であり得る。誘導体には、例えば、ＭＳ分析において形成される、塩付加物、例えば、Ｎａ付加物、水和バリアント、または塩付加物、例えば、Ｎａ付加物でもある水和バリアントが含まれ得る。
別の実施形態では、２ＨＧの代謝誘導体が評価される。例としては、２ＨＧ、例えば、Ｒ−２ＨＧと相関されるグルタル酸またはグルタミン酸などの、２ＨＧの存在の結果として高まるもしくは上昇する、または低減される種が含まれる。
例示的な２ＨＧ誘導体には、脱水誘導体、例えば、以下に提供される化合物またはその塩付加物が含まれる：
２ＨＧは、遺伝性代謝障害２−ヒドロキシグルタル酸尿症において蓄積することが公知である。この疾患は、２ＨＧをα−ＫＧに変換する酵素２−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼにおける欠損によって引き起こされる（Ｓｔｒｕｙｓ， Ｅ． Ａ．ら Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ７６巻、３５８〜６０頁（２００５年））。２−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼ欠損を有する患者は、ＭＲＩおよびＣＳＦ分析によって評価されるように、脳において２ＨＧを蓄積し、白質脳症を発症し、脳腫瘍を発症する危険性の増加を有する（Ａｇｈｉｌｉ， Ｍ．、Ｚａｈｅｄｉ， Ｆ．およびＲａｆｉｅｅ、Ｊ Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ ９１巻、２３３〜６頁（２００９年）；Ｋｏｌｋｅｒ， Ｓ．、Ｍａｙａｔｅｐｅｋ， Ｅ．およびＨｏｆｆｍａｎｎ， Ｇ． Ｆ． Ｎｅｕｒｏｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ３３巻、２２５〜３１頁（２００２年）；Ｗａｊｎｅｒ， Ｍ．、Ｌａｔｉｎｉ， Ａ．、Ｗｙｓｅ， Ａ． Ｔ．およびＤｕｔｒａ−Ｆｉｌｈｏ， Ｃ． Ｓ． Ｊ Ｉｎｈｅｒｉｔ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ ２７巻、４２７〜４８頁（２００４年））。さらに、２ＨＧの上昇した脳レベルは、増加したＲＯＳレベルを生じ（Ｋｏｌｋｅｒ， Ｓ．ら Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １６巻、２１〜８頁（２００２年）；Ｌａｔｉｎｉ， Ａ．ら Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １７巻、２０１７〜２２頁（２００３年））、がんの危険性の増加に潜在的に寄与する。ＮＭＤＡ受容体アゴニストとして作用する２ＨＧの能力は、この効果に寄与し得る（Ｋｏｌｋｅｒ， Ｓ．ら Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １６巻、２１〜８頁（２００２年））。２ＨＧはまた、グルタミン酸および／またはαＫＧ利用酵素を競合的に阻害することによって、細胞にとって毒性であり得る。これらには、アミノ酸および核酸の生合成のためのグルタミン酸窒素の利用を可能にするトランスアミナーゼ、ならびにＨｉｆ１−アルファレベルを調節するものなどのαＫＧ依存的プロピルヒドロキシラーゼが含まれる。
本明細書に記載される処置方法は、化合物１または化合物２による処置の前および／または後に、種々の評価ステップをさらに含み得る。
一実施形態では、単独のまたはＦＬＴ３経路阻害剤と組み合わせた、化合物１または化合物２による処置の前および／または後に、この方法は、悪性疾患の成長、サイズ、重量、侵襲性、ステージおよび／または他の表現型を評価するステップをさらに含む。
一実施形態では、単独のまたはＦＬＴ３経路阻害剤と組み合わせた、化合物１による処置の前および／または後に、この方法は、悪性疾患のＩＤＨ２遺伝子型を評価するステップをさらに含む。これは、ＤＮＡ配列決定、免疫分析および／または２ＨＧの存在、分布もしくはレベルの評価などの、当技術分野の通常の方法によって達成され得る。一実施形態では、単独のまたはＦＬＴ３経路阻害剤と組み合わせた、化合物２による処置の前および／または後に、この方法は、悪性疾患のＩＤＨ１遺伝子型を評価するステップをさらに含む。これは、ＤＮＡ配列決定、免疫分析および／または２ＨＧの存在、分布もしくはレベルの評価などの、当技術分野の通常の方法によって達成され得る。
一実施形態では、単独のまたはＦＬＴ３経路阻害剤と組み合わせた、化合物１または化合物２による処置の前および／または後に、この方法は、対象において２ＨＧレベルを決定するステップをさらに含む。これは、分光学的分析、例えば、磁気共鳴ベースの分析、例えば、ＭＲＩおよび／もしくはＭＲＳ測定、血清などの体液の試料分析もしくは脊髄液分析、または例えば質量分析による外科的材料の分析によって達成され得る。
一実施形態では、化合物１およびＦＬＴ３経路阻害剤は、同時発生的に投与される。一実施形態では、化合物１およびＦＬＴ３経路阻害剤は、逐次的に投与される。一実施形態では、化合物２およびＦＬＴ３経路阻害剤は、同時発生的に投与される。一実施形態では、化合物２およびＦＬＴ３経路阻害剤は、逐次的に投与される。
一実施形態では、処置される疾患および対象の状態に依存して、化合物１は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、大槽内の注射もしくは注入、皮下注射、または移植）、吸入、経鼻、腟内、直腸、舌下または外用（例えば、経皮または局所）の投与経路によって投与され得る。化合物１は、各投与経路に適切な薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバントおよびビヒクルを用いる適切な投薬単位で、単独で、または１つもしくは複数の活性薬剤（単数または複数）と一緒に、製剤化され得る。
一実施形態では、処置される疾患および対象の状態に依存して、化合物２は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、大槽内の注射もしくは注入、皮下注射、または移植）、吸入、経鼻、腟内、直腸、舌下または外用（例えば、経皮または局所）の投与経路によって投与され得る。化合物２は、各投与経路に適切な薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバントおよびビヒクルを用いる適切な投薬単位で、単独で、または１つもしくは複数の活性薬剤（単数または複数）と一緒に、製剤化され得る。
一実施形態では、本明細書で提供される方法で投与される化合物１または化合物２の量は、例えば、約５ｍｇ／日と約２，０００ｍｇ／日との間の範囲であり得る。一実施形態では、範囲は、約１０ｍｇ／日と約２，０００ｍｇ／日との間である。一実施形態では、範囲は、約２０ｍｇ／日と約２，０００ｍｇ／日との間である。一実施形態では、範囲は、約５０ｍｇ／日と約１，０００ｍｇ／日との間である。一実施形態では、範囲は、約１００ｍｇ／日と約１，０００ｍｇ／日との間である。一実施形態では、範囲は、約１００ｍｇ／日と約５００ｍｇ／日との間である。一実施形態では、範囲は、約１５０ｍｇ／日と約５００ｍｇ／日との間である。一実施形態では、範囲は、約１５０ｍｇ／日と約２５０ｍｇ／日との間である。ある特定の実施形態では、特定の投薬量は、例えば、約１０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は約２０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は約５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は約７５ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は約１００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は約１２０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は約１５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は約２００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は約２５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は約３００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は約３５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は約４００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は約４５０ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は約５００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は約６００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は約７００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は約８００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は約９００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は約１，０００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は約１，２００ｍｇ／日である。一実施形態では、用量は約１，５００ｍｇ／日である。ある特定の実施形態では、特定の投薬量は、例えば、最大で約１０ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の用量は、最大で約２０ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の用量は、最大で約５０ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の用量は、最大で約７５ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の用量は、最大で約１００ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の用量は、最大で約１２０ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の用量は、最大で約１５０ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の用量は、最大で約２００ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の用量は、最大で約２５０ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の用量は、最大で約３００ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の用量は、最大で約３５０ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の用量は、最大で約４００ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の用量は、最大で約４５０ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の用量は、最大で約５００ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の用量は、最大で約６００ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の用量は、最大で約７００ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の用量は、最大で約８００ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の用量は、最大で約９００ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の用量は、最大で約１，０００ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の用量は、最大で約１，２００ｍｇ／日である。一実施形態では、特定の用量は、最大で約１，５００ｍｇ／日である。
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物または剤形中の化合物１または化合物２の量は、例えば、約５ｍｇと約２，０００ｍｇとの間の範囲であり得る。一実施形態では、範囲は、約１０ｍｇと約２，０００ｍｇとの間である。一実施形態では、範囲は、約２０ｍｇと約２，０００ｍｇとの間である。一実施形態では、範囲は、約５０ｍｇと約１，０００ｍｇとの間である。一実施形態では、範囲は、約５０ｍｇと約５００ｍｇとの間である。一実施形態では、範囲は、約５０ｍｇと約２５０ｍｇとの間である。一実施形態では、範囲は、約１００ｍｇと約５００ｍｇとの間である。一実施形態では、範囲は、約１５０ｍｇと約５００ｍｇとの間である。一実施形態では、範囲は、約１５０ｍｇと約２５０ｍｇとの間である。ある特定の実施形態では、特定の量は、例えば、約１０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約２０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約３０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約５０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約７５ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約１００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約１２０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約１５０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約２００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約２５０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約３００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約３５０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約４００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約４５０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約５００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約６００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約６５０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約７００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約８００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約９００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約１，０００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約１，２００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は約１，５００ｍｇである。ある特定の実施形態では、特定の量は、例えば、最大で約１０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は、最大で約２０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は、最大で約５０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は、最大で約７５ｍｇである。一実施形態では、特定の量は、最大で約１００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は、最大で約１２０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は、最大で約１５０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は、最大で約２００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は、最大で約２５０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は、最大で約３００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は、最大で約３５０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は、最大で約４００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は、最大で約４５０ｍｇである。一実施形態では、特定の量は、最大で約５００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は、最大で約６００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は、最大で約７００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は、最大で約８００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は、最大で約９００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は、最大で約１，０００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は、最大で約１，２００ｍｇである。一実施形態では、特定の量は、最大で約１，５００ｍｇである。
一実施形態では、化合物１または化合物２は、単一の用量、例えば、単一のボーラス注射、または経口錠剤もしくは丸剤などとして；あるいは経時的に、例えば、経時的な持続注入または経時的な分割されたボーラス用量などとして、送達され得る。一実施形態では、化合物１は、必要に応じて、例えば、患者が安定な疾患もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容できない毒性を経験するまで、反復投与され得る。安定な疾患またはその欠如は、当技術分野で公知の方法、例えば、患者の症状の評価、身体検査、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴまたはＭＲＩスキャンを使用して画像化された腫瘍の可視化、および他の一般に受容された評価モダリティーによって決定される。
ある特定の実施形態では、化合物１または化合物２は、患者にサイクルで（例えば、１週間にわたって毎日の投与、次いで、最大で３週間にわたって投与なしの休薬期間）投与される。サイクリング治療は、ある期間にわたる活性薬剤の投与と、その後のある期間にわたる休薬、およびこの逐次的投与を反復することを含む。サイクリング治療は、耐性の発生を低減させ得、副作用を回避しもしくは低減させ得、および／または処置の有効性を改善し得る。
一実施形態では、本明細書で提供される方法は、化合物１または化合物２を、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、または４０よりも多いサイクルで投与するステップを含む。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約１である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約２である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約３である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約４である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約５である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約６である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約７である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約８である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約９である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約１０である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約１１である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約１２である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約１３である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約１４である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約１５である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約１６である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約１７である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約１８である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約１９である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約２０である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約２１である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約２２である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約２３である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約２４である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約２５である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約２６である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約２７である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約２８である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約２９である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約３０である。一実施形態では、患者の群において投与されるサイクル数の中央値は、約３０サイクルよりも大きい。
ある特定の実施形態では、処置サイクルは、複数の日数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１４日よりも長く）にわたってそれを必要とする対象に投与される複数用量の化合物１または化合物２、任意選択でその後の処置休薬期間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２８日よりも長く）を含む。
一実施形態では、処置される疾患および対象の状態に依存して、ＦＬＴ３経路阻害剤は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、大槽内の注射もしくは注入、皮下注射、または移植）、吸入、経鼻、腟内、直腸、舌下または外用（例えば、経皮または局所）の投与経路によって投与され得る。一実施形態では、ＦＬＴ３経路阻害剤は、各投与経路に適切な薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバントおよびビヒクルを用いる適切な投薬単位で、単独で、あるいは化合物１および／または１つもしくは複数の活性薬剤（単数または複数）と一緒に、製剤化され得る。一実施形態では、ＦＬＴ３経路阻害剤は、各投与経路に適切な薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバントおよびビヒクルを用いる適切な投薬単位で、単独で、あるいは化合物２および／または１つもしくは複数の活性薬剤（単数または複数）と一緒に、製剤化され得る。
一実施形態では、ＦＬＴ３経路阻害剤は、例えば、静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）または経口経路によって投与される。本明細書のある特定の実施形態は、それを必要とする対象において相乗的治療効果を提供するために、化合物１もしくは化合物２および／または１つもしくは複数のさらなる活性薬剤との、ＦＬＴ３経路阻害剤の共投与を提供する。共投与される活性薬剤（単数または複数）は、本明細書に記載されるがん治療剤であり得る。ある特定の実施形態では、共投与される活性薬剤（単数または複数）は、ＩＤＨ１の阻害剤であり得る。ある特定の実施形態では、共投与される活性薬剤（単数または複数）は、ＩＤＨ２の阻害剤であり得る。ある特定の実施形態では、共投与される薬剤（単数または複数）は、例えば、経口でまたは注射（例えば、ＩＶまたはＳＣ）によって投薬され得る。
ある特定の実施形態では、処置サイクルは、複数の日数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１４日よりも長く）にわたってそれを必要とする対象に投与される複数用量のＦＬＴ３経路阻害剤、任意選択でその後の処置休薬期間（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２８日よりも長く）を含む。本明細書で提供される方法のための適切な投薬量には、例えば、治療有効量および予防有効量が含まれる。
一実施形態では、ＦＬＴ３経路阻害剤は、単一の用量、例えば、単一のボーラス注射、または経口錠剤もしくは丸剤などとして；あるいは経時的に、例えば、経時的な持続注入または経時的な分割されたボーラス用量などとして、送達され得る。一実施形態では、ＦＬＴ３経路阻害剤は、必要に応じて、例えば、患者が安定な疾患もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容できない毒性を経験するまで、反復投与され得る。安定な疾患またはその欠如は、当技術分野で公知の方法、例えば、患者の症状の評価、身体検査、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴまたはＭＲＩスキャンを使用して画像化された腫瘍の可視化、および他の一般に受容された評価モダリティーによって決定される。
一実施形態では、ＦＬＴ３経路阻害剤は、１日１回投与され得、または１日複数回の用量、例えば、１日２回、１日３回および１日４回へと分割され得る。一実施形態では、投与は、持続的（即ち、連続する日にわたって毎日（ｄａｉｌｙ）、または毎日（ｅｖｅｒｙ ｄａｙ））、間欠的、例えば、サイクル（即ち、薬物が投与されない、数日間、数週間または数ヶ月間の休薬を含む）で、であり得る。一実施形態では、ＦＬＴ３経路阻害剤は、毎日、例えば、ある期間にわたって各日に１回または１回よりも多く、投与される。一実施形態では、ＦＬＴ３経路阻害剤は、間欠的に、即ち、一定のまたは不規則な間隔のいずれかで停止および開始して、投与される。
患者集団
本明細書で提供される方法のある特定の実施形態では、処置される対象は、動物、例えば、哺乳動物または非ヒト霊長類である。特定の実施形態では、対象はヒト患者である。対象は、雄性または雌性であり得る。
特に、本明細書で提供される方法に従う処置に適した対象には、がんを有する対象が含まれ、がんは、ＩＤＨ１および／またはＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在ならびにＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に従う処置に適した対象には、がんを有する対象が含まれ、がんは、ＩＤＨ１および／またはＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、変異体ＦＬＴ３をさらに特徴とする。
一実施形態では、本明細書で提供される方法に従う処置に適した対象には、各々がＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする、進行した血液悪性疾患、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）を有する対象が含まれる。
一実施形態では、本明細書で提供される方法に従う処置に適した対象には、各々がＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする、進行した血液悪性疾患、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または芽球形質細胞様樹状細胞腫瘍を有する対象が含まれる。
一実施形態では、本明細書で提供される方法に従う処置に適した対象には、各々がＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする、固形腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がんまたは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する対象が含まれる。
一実施形態では、本明細書で提供される方法に従う処置に適した対象には、各々がＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする、固形腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（例えば、神経膠腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、肉腫または非小細胞肺がんを有する対象が含まれる。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に従う処置に適した対象には、各々がＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、１つまたは複数のＦＬＴ３変異（単数または複数）をさらに特徴とする、進行した血液悪性疾患、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）を有する対象が含まれる。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に従う処置に適した対象には、各々がＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、１つまたは複数のＦＬＴ３変異（単数または複数）をさらに特徴とする、進行した血液悪性疾患、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）または芽球形質細胞様樹状細胞腫瘍を有する対象が含まれる。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に従う処置に適した対象には、各々がＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、１つまたは複数のＦＬＴ３変異（単数または複数）をさらに特徴とする、固形腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がんまたは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する対象が含まれる。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法に従う処置に適した対象には、各々がＩＤＨ２の変異体対立遺伝子の存在を特徴とし、１つまたは複数のＦＬＴ３変異（単数または複数）をさらに特徴とする、固形腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（例えば、神経膠腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、肉腫または非小細胞肺がんを有する対象が含まれる。
一部の疾患または障害は、ある特定の年齢群においてより一般的であるが、対象の年齢にかかわらずに対象を処置する方法もまた包含される。一部の実施形態では、対象は、少なくとも１８歳のヒト患者である。一部の実施形態では、患者は、１０、１５、１８、２１、２４、３５、４０、４５、５０、５５、６５、７０、７５、８０、または８５歳もしくはそれよりも年長である。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、がんについて以前に処置されていない対象の処置を包含する。他の実施形態では、これらの方法は、以前に処置されているが、標準的な治療に対して非応答性である対象、ならびにがんについて現在処置されている対象を処置することを包含する。例えば、対象は、当業者に公知のがんのための標準的な処置レジメンで以前に処置された対象であり得る、または現在処置されている。
上述の詳細な説明および添付の実施例は、単なる例示であり、主題の範囲に対する限定として解釈すべきでないことが理解される。開示された実施形態に対する種々の変化および修飾は、当業者に明らかである。本明細書で提供される使用の方法に関するものを限定なしに含む、かかる変化および修飾は、その精神および範囲から逸脱することなしになされ得る。本明細書で引用される特許、特許出願公報および他の刊行物は、参照によって組み込まれる。
本明細書で使用されるとき、実施例で使用される記号および取決めは、特定の略語が詳細に定義されているかにかかわらず、現代の科学文献、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＳｏｃｉｅｔｙまたはＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されているものと一致する。詳細には、限定されないが、以下の略語が実施例においておよび本明細書を通して使用されうる。ＦＭＩ＝Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｉｎｃ．；ＣＲ＝完全寛解；ＣＲｉ＝血球数の回復が不完全な完全寛解；ＣＲｐ＝血小板の回復が不完全な完全寛解；ＭＬＦＳ＝形態学的無白血病状態（ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ−ｆｒｅｅ ｓｔａｔｅ）；ＦＬＴ３−ＩＴＤ−＝Ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３内部タンデムリピート（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｔａｎｄｅｍ ｒｅｐｅａｔ）陰性；ＦＬＴ３−ＩＴＤ＋＝Ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３内部タンデムリピート陽性；ｍＦＬＴ３＝変異体Ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３内部タンデムリピート；ＯＲＲ＝全奏効率；ＰＭ−＝点変異陰性；ＰＭ＋＝点変異陽性；ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍＬ（ミリリットル）；ｍＬ（マイクロリットル）；Ｍ（モル）；ｍＭ（ミリモル）；ｍＭ（マイクロモル）；ｈｒまたはｈｒｓ（時間）；およびｍｉｎ（分）。
（実施例１）
ＩＤＨ２変異を持つ進行性血液悪性疾患を有する対象における経口投与された化合物１の、フェーズ１／２、多施設、オープンラベル、用量漸増および拡大の、安全性、薬物動態学、薬力学および臨床活性試験
効能・効果：ＩＤＨ２変異を持つ進行性血液悪性疾患を有する患者の処置。
フェーズ１（用量漸増およびパート１拡大）目的：
主要目的
進行性血液悪性疾患を有する対象において２８日サイクルの１日目から２８日目に経口投薬される単剤として連続的に投与される化合物１を用いた処置の安全性および耐用性を判定すること。
進行性血液悪性疾患を有する対象における化合物１の最大耐用量（ＭＴＤ）もしくは最大投与量（ＭＡＤ）および／または推奨フェーズ２用量（ＲＰ２Ｄ）を決定すること。
副次目的
進行性血液悪性疾患を有する対象における化合物１の用量制限毒性（ＤＬＴ）を記述すること。
進行性血液悪性疾患を有する対象における化合物１およびその代謝物の薬物動態学（ＰＫ）を特徴付けること。
化合物１と２−ヒドロキシグルタル酸（ｈｙｄｒｏｘｙｇｌｕｔｕｒａｔｅ）（２−ＨＧ）とのＰＫ／薬力学的（ＰＤ）関係を特徴付けること。
進行性血液悪性疾患を有する対象における化合物１に関連する臨床活性を特徴付けること。
フェーズ２ 目的：
主要目的
ＩＤＨ２変異を持つ再発性または難治性ＡＭＬを有する対象のための処置としての化合物１の有効性を判定すること。
副次目的
ＩＤＨ２変異を持つ再発性または難治性ＡＭＬを有する対象において、化合物１の安全性プロファイルをさらに評価すること。
ＩＤＨ２変異を持つ再発性または難治性ＡＭＬを有する対象において、化合物１およびその代謝物の薬物動態学（ＰＫ）を特徴付けること。
化合物１と２−ヒドロキシグルタル酸（２−ＨＧ）とのＰＫ／薬力学的（ＰＤ）関係を特徴付けること。
方法論：
これは、ＩＤＨ２変異を持つ進行性血液悪性疾患を有する対象において経口投与された化合物１の、フェーズ１／２、多施設、オープンラベル、３パート（フェーズ１用量漸増、フェーズ１パート１拡大、およびフェーズ２）、安全性、ＰＫ／ＰＤ、および臨床活性評価である。
フェーズ１部分において、試験は、選択集団において化合物１の、ＭＴＤ／ＭＡＤおよび／またはＲＰ２Ｄを決定するための用量漸増フェーズと、安全性、耐用性および臨床活性をさらに評価するための拡大フェーズ（パート１拡大）とを含む。フェーズ２部分（従前のパート２拡大）は、ＩＤＨ２変異を持つ難治性または再発性ＡＭＬを有する対象における化合物１の有効性、安全性、耐用性および臨床活性についてさらに情報を与える。
用量漸増フェーズ
用量漸増フェーズは、標準の「３＋３」設計を利用する。用量漸増フェーズでは、同意を得た、再発性もしくは難治性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、標準療法の候補でない年齢６０歳以上で未処置のＡＭＬ、または過剰芽細胞を伴う不応性貧血を有する骨髄異形成症候群を有する適格対象を、６５０ｍｇ ＱＤ用量を超えずにＡＧ−２２１の用量を増加させるシーケンシャルコホートに登録する。各用量コホートは、最少で３対象を登録する。試験の用量漸増部分の間に各投薬コホートに登録された最初の３対象は、−３日目（つまり、毎日の投薬の開始の３日前）に試験薬の単回投与を受け、７２時間にわたり安全性およびＰＫ／ＰＤ判定を受け、薬物濃度ならびに２−ＨＧおよびα−ＫＧレベルが評価される。試験薬の次の投薬は、毎日の投薬が開始する時点であるサイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）である。初回投薬スケジュールは１日２回であった（およそ１２時間ごと）。明らかになったデータに基づいて、１日１回投薬スケジュールも実施した。代替投薬スケジュール（例えば、初回負荷量に続いて１日１回の投薬）を、臨床試験チームにより合意されるように、用量漸増および拡大フェーズで探索し続けてもよい。コホート内の第３の対象の処置が始まる時点でスクリーニングプロセスに複数の対象者がいる場合、２人までの追加の対象を、医療監視者（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｍｏｎｉｔｏｒ）の承認を得て登録してもよい。これらの追加の対象について、−３日目から１日目までのＰＫ／ＰＤ判定は、医療監視者と議論した後、任意選択である。
用量漸増フェーズの間の投薬の安全性は、治験計画者（Ｓｐｏｎｓｏｒ ｄｅｓｉｇｎｅｅ）（医療責任者）、試験の医療監視者、および治験担当医師（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ）で構成される臨床試験チームによって評価される。臨床試験チームは、各コホートから明らかになった安全性データを再検討し、用量漸増するかどうかを決定する。
毒性の重症度は、アメリカ国立がん研究所の有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０３に従って等級分けされる。ＤＬＴは下記のように定義される。
非血液学：
ＣＴＣＡＥグレード３以上の全ての臨床的に有意な非血液学的毒性。ただし、ＵＤＰ（ウリジンジホスフェート）−グルクロノシルトランスフェラーゼ１ファミリー、ポリペプチドＡ１（ＵＧＴ１Ａ１）変異を有する対象におけるグレード３以上の血液ビリルビン増加を除く。ＵＧＴ１Ａ１変異を有する対象において、５×正常上限（ｕｐｐｅｒ ｌｉｍｉｔ ｏｆ ｎｏｒｍａｌ、ＵＬＮ）より大きい血液ビリルビン増加は、ＤＬＴと考えられうる。
血液学：
サイクル１の治療の開始後少なくとも４２日間、グレード３以上の好中球減少または血小板減少の持続として定義される長期骨髄抑制（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ、バージョン４．０３による、白血病特異的基準、つまり、白血病のエビデンス欠如下、試験薬の開始から２８日目またはそれより後に骨髄細胞性＜５％）。白血病特異的等級分けは、血球減少について使用されるべきである（ベースラインからの減少割合に基づく：５０〜７５％＝グレード３、７５％より大きい＝グレード４）。
試験下の集団には併存症と併用薬品が多いため、特定の薬物への有害事象（ＡＥ）の帰属は困難である。したがって、明らかに化合物１と無関係であると決定できない全てのＡＥは、ＤＬＴの決定に関連するとみなされ、臨床試験チームによって再検討される。臨床試験チームは、ＤＬＴの指定が妥当かどうかを決定するために、ＤＬＴ基準によって明確に定義されていない他のあらゆる緊急毒性も再検討する。
第３の対象が２８日間のＤＬＴ評価期間（つまり、サイクル１）を完了した後でＤＬＴが観察されなかった場合には、臨床試験チームによる安全性再検討の後、試験において、用量漸増が次のコホートへ進められる。３対象のうち１対象が最初のサイクル中にＤＬＴを経験する場合、追加の３対象をそのコホートに登録する。追加の３対象のいずれもＤＬＴを経験しない場合、臨床試験チームによる安全性の再検討後に、用量漸増を次のコホートへと続けてもよい。最初のサイクル中にコホートの２またはそれよりも多くの対象がＤＬＴを経験する場合、用量漸増は停止し、次に低い用量レベルをＭＴＤと言明する。ＭＴＤコホートが３対象のみを含む場合、その用量でＤＬＴを経験する対象が６対象のうち２対象未満であることを確認するために、追加の３対象が、その用量レベルで登録される。代替的に、非耐用量レベルと前の耐用量レベルとの間の中間の用量レベルを探索し、その用量でＤＬＴを経験する対象が６対象のうち２対象未満である場合はＭＴＤを言明してもよい。
各用量コホートについてのＡＧ−２２１の用量の増加は、加速滴定設計によって導かれ、ここで、用量は、ＡＧ−２２１関連ＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレード２またはそれより高い毒性が、コホート内のいずれかの対象で観察されるまで、１つのコホートから次のコホートへ倍増（１００％増加）される。臨床試験チームによる評価の後、用量の次の増加は、ＭＴＤが決定されるまで５０％またはそれ未満である。用量の絶対パーセントの増加は、前の用量コホートに見られるあらゆる毒性の種類および重症度に基づいて、臨床試験チームにより決定される。ＭＴＤは、６対象のうち２対象未満でＤＬＴを引き起こす最高用量である。
臨床的に意義があり得る用量で処置された対象の数を最適化するために、対象内用量漸増が、医療監視者の承認を得て、許容される。
パート１拡大フェーズ
パート１拡大フェーズの間、安全性、ＰＫ／ＰＤおよび予備臨床活性データは、継続的に臨床試験チームによって再検討される。
パート１では、ＩＤＨ２変異血液悪性疾患を有するアームあたりおよそ２５対象の４つの非ランダム化コホートが、以下のように登録される。
アーム１：年齢６０歳以上で再発性もしくは難治性ＡＭＬ、または年齢に関係なく骨髄移植（ＢＭＴ）後に再発したＡＭＬを有する対象。
アーム２：年齢６０歳未満で再発性または難治性ＡＭＬ。ただし、ＢＭＴの後に再発したＡＭＬを有する対象を除く。
アーム３：標準治療の化学療法を断っている年齢６０歳以上で未処置のＡＭＬ。
アーム４：アーム１〜３に対して適格でない、ＩＤＨ２変異進行性血液悪性疾患。
フェーズ２
試験の枢軸となるパートであるフェーズ２は、以下のように定義されるＩＤＨ２変異再発性または難治性ＡＭＬを有する対象において、継続中の用量漸増フェーズで決定された推奨フェーズ２用量（ＲＰ２Ｄ）での化合物１の有効性および安全性プロファイルをさらに確立する：
同種移植後に再発する対象
第２のまたは後の再発である対象；
初期誘導または再誘導処置に難治性である対象；
初期処置の１年以内に再発する対象。ただし、ＮＣＣＮガイドラインに従って良好なリスク状態の患者を除く。良好なリスクの細胞遺伝学：ｉｎｖ（１６）、＋（１６；１６）、ｔ（８；２１）、ｔ（１５；１７）。
およそ１２５対象が、治験のこのパートに登録される。
一般的試験実施：
インフォームドコンセントの後、全ての対象が、Ｃ１Ｄ１の前２８日以内にスクリーニング手順を受け、適格性が決定される。全ての対象は、骨髄穿刺液および末梢血からＩＤＨ２変異疾患が確認されることが必要である。用量漸増フェーズおよびパート１拡大における対象について、ＩＤＨ２変異状態の文書化は、中央検査室での検査を遡及的に実行しながら、地方の現場での検査に基づくことができる。フェーズ２の対象は、試験処置の前のスクリーニングの間に、中央検査室での検査に基づいてＩＤＨ２変異状態を有することが要求される。追加のスクリーニング手順には、内科、外科、および薬歴、生殖細胞変異分析のための頬スワブ、理学的検査、バイタルサイン、東部腫瘍学共同研究グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、左室駆出率（ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ、ＬＶＥＦ）の評価、臨床検査判定（血液学、化学、凝固、および血清妊娠検査）、骨髄生検および穿刺、２−ＨＧおよびα−ＫＧ測定のための血液および骨髄試料、ならびにＵＧＴ１Ａ１変異状態の決定のための血液が含まれる。さらに、パート１拡大における対象は、スクリーニングの間に回収される２−ＨＧおよびα−ＫＧ測定のための尿試料、ならびにコレステロールおよび４β−ＯＨ−コレステロールレベルのための血液試料を有する。
用量漸増およびパート１拡大
ＡＧ−２２１の毎日の投薬の開始の３日前（−３日目）に、用量漸増フェーズの各コホートにおいて登録された最初の３対象およびパート１拡大の各アームにおいて登録された最初の１５対象は、診療所でＡＧ−２２１の単回投与を受け、ＡＧ−２２１、その代謝物ＡＧＩ−１６９０３、２−ＨＧおよびα−ＫＧの血液および尿濃度の決定のために取得される連続血液および尿試料を有する。全７２時間のＰＫ／ＰＤプロファイルが実施される：対象は、−３日目に１０時間、試験現場に留まることが必要であり、−２日目、−１日目および１日目に、それぞれ２４、４８および７２時間の試料のために、現場に戻る必要がある。−３日目に診療所にいる間に、臨床観察および連続１２誘導ＥＣＧおよびバイタルサイン判定が実施される。ＡＧ−２２１を用いる毎日の処置は、Ｃ１Ｄ１に開始する；−３日目のＰＫ／ＰＤ判定を受けなかった用量漸増フェーズおよびパート１拡大の対象については、Ｃ１Ｄ１でのＡＧ−２２１の最初の投薬後８時間にわたり、臨床観察および連続１２誘導ＥＣＧおよびバイタルサイン判定が実施される。
用量漸増フェーズおよびパート１拡大の対象は、Ｃ１Ｄ１５、Ｃ２Ｄ１およびＣ４Ｄ１に、１０時間にわたってＰＫ／ＰＤ判定を受ける。Ｃ１Ｄ１（−３日目のＰＫ／ＰＤ判定を受けなかった対象について）、Ｃ１Ｄ８、Ｃ１Ｄ２２、Ｃ２Ｄ１５、Ｃ３Ｄ１、Ｃ３Ｄ１５、Ｃ５Ｄ１、およびその後の全てのサイクルの１日目に、投薬前の血液試料（トラフ）を、ＡＧ−２２１、２−ＨＧおよびα−ＫＧ濃度の決定のために取得する。これらの対象は、ＰＫ／ＰＤ評価のために、スクリーニング時、Ｃ１Ｄ１５、Ｃ２Ｄ１、およびその後の全てのサイクルの１日目の投薬前、ならびに処置の終了の訪問時に尿を回収される。利用可能な骨髄生検試料も、２−ＨＧおよびα−ＫＧレベルについて判定される。
フェーズ２
治験のフェーズ２部分の対象は、３日目の判定を受ける必要はない；これらの対象は、サイクル１および２の１日目に実施される８時間ＰＫ／ＰＤプロファイルを受け、Ｃ１Ｄ２およびＣ２Ｄ２における投薬前の血液試料（トラフ）が、２４時間のＰＫ／ＰＤを判定するために取得される。ＰＫ／ＰＤ判定のためのさらなる血液試料は、サイクル３の１日目および処置の終了の訪問時に、投薬前（３０分以内）に採取される。時間を一致させた１２誘導ＥＣＧが、サイクル１および２の１日目に三つ組で実施される；三つ組のＥＣＧは、処置の終了の訪問時にも取得される。単独１２誘導ＥＣＧは、サイクル３から開始して全てのサイクルの１日目と、追跡調査の訪問時に実施される。利用可能な骨髄生検試料は、２−ＨＧおよびα−ＫＧレベルについて判定される。
他の安全性の判定（全フェーズ）
全ての対象は、処置期間中に、理学的検査、バイタルサイン、ＥＣＯＧ ＰＳ、１２誘導ＥＣＧ、ＬＶＥＦの評価、および臨床検査判定（血液学、化学、凝固、および妊娠検査）を含む安全性の判定を受ける。
臨床活性の判定：
フェーズ１（用量漸増およびパート１拡大）
用量漸増フェーズおよびパート１拡大における対象は、骨髄生検および／または穿刺ならびに末梢血を含め、疾患の程度が、スクリーニング時、Ｃ１Ｄ１５、Ｃ２Ｄ１、およびＣ３Ｄ１、その後は２８日毎（末梢血のみ）または５６日毎（骨髄生検および／もしくは穿刺ならびに末梢血）に、試験薬の処置を続けながら、投薬遅延および／または投薬中断とは独立して、ならびに／または疾患の進行が疑われる任意の時点で判定される。全ての対象における処置への応答および処置の判断は、修正国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）応答基準または試験下の悪性疾患についての他の適切な応答基準に基づいて、治験担当医師により決定される。
フェーズ２
治験のフェーズ２部分で登録された対象について、骨髄生検および／または穿刺液ならびに末梢血を含め、疾患の程度が、スクリーニング時、Ｃ２Ｄ１、その後１２カ月間を通して２８日毎、その後は５６日毎に、試験薬の処置を続けながら、投薬遅延および／または投薬中断とは独立して、ならびに／または疾患の進行が疑われる任意の時点で判定される。適格性、処置の判断、および処置に対する応答は、修正国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）応答基準に基づいて、治験担当医師により決定される。応答は、独立応答審判委員会（Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ａｄｊｕｄｉｃａｔｉｏｎ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ、ＩＲＡＣ）によっても遡及的に判定される。
処置の終了および追跡調査：
対象は、疾患の進行または許容できない毒性の発生まで、化合物１を用いた処置を継続してもよい。
エビデンスは、がん関連ＩＤＨ変異が正常な細胞分化をブロックし、潜在的な癌代謝物２−ＨＧの異常産生を介して腫瘍形成を促進することを支持する。化合物１は、ＩＤＨ２変異によって誘導される分化ブロックを逆行させ、適切な細胞分化を促進することによって、抗腫瘍効果を生ずることができる。
化合物１の作用の独特なメカニズムのために、臨床応答は、細胞毒性薬剤を用いて観察されるものとは異なる。化合物１での応答は、２またはそれよりも多い治療サイクルの後で起こる場合があり、稀に分化様症候群（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ−ｌｉｋｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）と呼ばれる、熱、体液貯留、低酸素症および皮膚発疹の対応する臨床徴候および症候を伴って、末梢血および／または骨髄における白血球増加の開始期間後に起こる場合がある。
したがって、細胞毒性化学治療剤から経験に基づいて展開された標準判定基準は、ＩＤＨ２阻害剤のこの新規クラスについて完全および正確な応答判定を提供しない。したがって、対象の判定が最初の２サイクル内で進行と同様の徴候を示す状況においては、特に対象の臨床状態が疾患進行を示す急速な悪化の徴候または症候の不存在および／または全身状態の安定または改善によって限定的だが支持される安定である状況においては、試験薬の中止には注意を要すべきであり、医療監視者との議論が必要である。
該当する応答基準ごとに、疾患の進行（ＰＤ）を経験する対象は、上記の処置を継続する一方で確認を待つ選択肢を有するＰＤの確認のために、２８日後に再び疾患の判定を受けるべきである。再度の評価でＰＤが確認された場合は、対象は、試験処置を中止し、生存追跡調査フェーズに進む。
安定なまたは進行性の疾患を有する対象は、治験担当医師の裁量で、かつ医療監視者の承認を得て、ＡＧ−２２１を用いた試験処置を受けることを継続してもよい。
全ての対象は、処置の終了の判定を受ける（試験薬の最終投薬のおよそ５日以内）；加えて、安全性判定の追跡調査が、最終投薬後２８日間スケジュールされる。さらに、全ての対象は、疾患状態、全生存期間および非試験抗新生物治療の開始について、死亡、同意の撤回または試験の終了のいずれかが最初に生じるまで、毎月、追跡される。
ＡＧ−２２１を用いた処置に十分な応答を達成し、造血幹細胞移植（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ、ＨＳＣＴ）を受けるために必要な他の基準を満たす対象は、試験治療を中止した後にＨＳＣＴに進んでもよい。これらの対象は、この状況におけるＡＧ−２２１の全体的な臨床上の有用性を支持するために、再発または試験の終了まで、結果について試験に関して追跡される。
ＨＳＣＴ後に再発する対象は、反復性ＩＤＨ２変異陽性疾患が確認され、ＡＧ−２２１の最終投薬以来、ＨＳＣＴ以外の他のがん処置（ＨＳＣＴの過程で使用される抗新生物治療、例えばコンディショニングレジメンまたは誘導型レジメンおよび抗ＧＶＨＤ予防［つまり、メトトレキサート］を除く）が投与されておらず、選択／除外基準において列挙される安全性パラメーターを満たし、かつ治験がオープンである場合、医療監視者の承認を得て、かつ治験担当医師の裁量で、ＡＧ−２２１を用いた処置の再開に適格となりうる。対象は、ＨＳＣＴ前のＡＧ−２２１処置の中止の時点と同じ用量およびスケジュールで、ＡＧ−２２１治療を再開する。
ＨＳＣＴ後に再発し、処置の再開を選択しない対象を含め、全ての対象は、死亡または試験の終了まで、生存状態の判定および試験薬の中止後の非試験抗新生物治療について、その後、毎月、追跡される。
対象の数（計画される数）：
最少で合計約２９１対象が、試験（つまり、治験の用量漸増、パート１拡大、およびフェーズ２部分）で登録されるよう計画される。
ＭＴＤ／ＭＡＤの同定が、ＭＴＤ／ＭＡＤで６対象を必要とすることを除き、化合物１の１３用量レベル／スケジュールで用量レベルあたり最大５対象での評価が必要と仮定すると、６６対象が、試験の用量漸増パートの間に登録される。追加の対象が、ＲＰ２Ｄおよびレジメン（単数または複数）を最適化するため、用量漸増の間のコホート拡大のために、ＰＫ／ＰＤ、安全性もしくは臨床活性が評価できない対象と入れ替えるために、または計画された漸増スキームもしくはＭＴＤ／ＭＡＤ以外の代替投薬レジメンを評価するために、必要とされうる。用量レベル（３０ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲）がＢＩＤスケジュールで評価され、８用量レベル（５０ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲）がＱＤスケジュールで評価された。
特定の血液悪性疾患サブセットにおいて最少で２５の追加対象の４コホート（最少で合計１００対象）が、試験のパート１拡大で登録される。
治験のフェーズ２部分では、ＩＤＨ２変異を持つ再発性または難治性ＡＭＬを有する約１２５対象が登録される。追加の対象が、ＰＫ／ＰＤ、安全性、および／または臨床活性が評価できない対象と入れ替えるために、または代替投薬レジメンの評価のために、必要とされうる。最終の合計試料サイズは、観察される毒性の割合および拡大評価のために登録される対象の数に従って調整されうる。
選択基準
対象は、試験に登録されるために、以下の基準を全て満たす必要がある：
１．対象は、１８歳以上でなければならない。
２．対象は、以下の進行性血液悪性疾患を有していなければならない：
フェーズ１／用量漸増：
・世界保健機関（ＷＨＯ）の基準に従ったＡＭＬの診断；
・難治性または再発性疾患（骨髄中５％より多い芽球の再出現として定義される）。
・年齢６０歳以上で、担当医師（ｔｒｅａｔｉｎｇ ｐｈｙｓｉｃｉａｎ）に従って、かつ医療監視者の承認を得た、年齢、パフォーマンスステータス、および／または有害リスク因子により標準療法の候補でない未処置のＡＭＬ；
・ＷＨＯ分類に従った過剰芽細胞を伴う不応性貧血（サブタイプＲＡＥＢ−１またはＲＡＥＢ−２）を有する、または改訂国際予後スコアリングシステム（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ、ＩＰＳＳ−Ｒ）により高リスク、つまり反復性または難治性であるとみなされるＭＤＳの診断、または担当医師に従って、かつ医療監視者の承認を得た、その状態に臨床上有用であることが公知の確立された治療に耐用性がない対象（つまり、臨床上有用であることが公知のレジメンの候補にならない対象）。（他の再発性および／または原発性難治性血液がん、例えばＣＭＭＬを有し、選択／除外基準を満たす対象は、医療監視者の承認を得て、ケースバイケースで検討されうる。）
フェーズ１／パート１拡大：
・アーム１：年齢６０歳以上で再発性もしくは難治性ＡＭＬ、または年齢に関係なくＢＭＴ後に再発したＡＭＬを有する任意の対象。
・アーム２：年齢６０歳未満の再発性または難治性ＡＭＬ。ただし、ＢＭＴの後に再発したＡＭＬを有する対象を除く。
・アーム３：標準治療の化学療法を断っている年齢６０歳以上で未処置のＡＭＬ。
・アーム４：アーム１〜３に対して適格でないＩＤＨ２変異進行性血液悪性疾患。
フェーズ２：
・世界保健機関（ＷＨＯ）基準によるＡＭＬ、および以下によって定義される再発性または難治性の疾患の診断：
・同種移植後に再発する対象；
・第２のまたは後の再発である対象；
・初期誘導または再誘導処置に難治性である対象；
・初期処置の１年以内に再発する対象。ただし、ＮＣＣＮガイドラインに従って良好なリスク状態の患者を除く。良好なリスクの細胞遺伝学：ｉｎｖ（１６）、＋（１６；１６）、ｔ（８；２１）、ｔ（１５；１７）。
３．対象は、ＩＤＨ２遺伝子変異疾患を文書化しておかなければならない：
・用量漸増フェーズおよびパート１拡大における対象について、ＩＤＨ２変異は、地方の評価に基づくものでもよい（中央の検査が遡及的に実行される）。
４．治験のフェーズ２部分の対象について、骨髄穿刺液および末梢血の試料におけるＩＤＨ２変異の中央検査が、適格性を確認するために、スクリーニング中に要求される。対象は、試験中に、連続骨髄サンプリング、末梢血サンプリングおよび尿サンプリングに適していなければならない。
・ＡＭＬまたはＭＤＳの診断および評価は、骨髄穿刺および生検によってなされる。穿刺液が取得できない場合（つまり、「ドライタップ」）、診断は、コア生検からなされてもよい。
・骨髄穿刺液および末梢血試料のスクリーニングは、全ての対象に必要とされる。十分な穿刺が達成できない場合、骨髄生検が回収されなければならないが、以下の場合はこの限りではない：
・骨髄穿刺液および生検は、試験処置の開始の前２８日以内に標準治療の一部として実行した；および
・骨髄穿刺液、生検および染色末梢血塗抹標本のスライドは、地方および中央の病理レビューアの両方が利用可能である；
５．対象は、インフォームドコンセントを理解することができ、進んで署名しなければならない。法的に権限がある代理人は、現場および／または現場の治験審査委員会（ＩＲＢ）／独立倫理委員会（ＩＥＣ）によって受け入れられ、承認が得られる場合、代理人によらなければインフォームドコンセントを提出できない対象に代わって、同意してもよい。
６．対象は、０〜２のＥＣＯＧ ＰＳを有していなければならない。
７．血小板数が２０，０００／μＬ以上（このレベルを達成するための輸血は許可される）。基礎の悪性疾患によりベースライン血小板数が２０，０００／μＬ未満である対象は、医療監視者の承認を得て適格である。
８．対象は、以下によって証明される十分な肝機能を有していなければならない：
・Ｇｉｌｂｅｒｔ疾患、ＵＧＴ１Ａ１における遺伝子変異、または白血病の臓器の関与によると考えられない限り、医療監視者の承認を得て、血清総ビリルビンが１．５×正常上限（ＵＬＮ）以下；
・白血病の臓器の関与によると考えられない限り、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）が、３．０×ＵＬＮ以下。
９．対象は、以下によって証明される十分な腎機能を有していなければならない：
・血清クレアチニンが、２．０×ＵＬＮ以下、または
・Ｃｏｃｋｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ糸球体濾過率（ＧＦＲ）推定：（１４０−年齢）×（重量ｋｇ）×（女性の場合０．８５）／７２×血清クレアチニンに基づいて、クレアチニンクリアランスが４０ｍＬ／分より大きい
１０．対象は、任意の先行の外科手術、放射線療法、またはがんの処置のための他の治療のいずれかの臨床的に関連する毒性影響から回復していなければならない。（残留のグレード１の毒性を有する対象、例えばグレード１の末梢性ニューロパチーまたは残留脱毛症を有する対象は、医療監視者の承認を得て、認められる。）
１１．生殖能力を有する女性対象は、試験薬を開始する前に、医学的監督下の妊娠検査を受けることに同意しなければならない。最初の妊娠検査は、スクリーニング時（最初の試験薬投与の前７日間以内）および最初の試験薬投与の日に実行され、投薬前および全てのその後のサイクルの投薬前１日目に陰性であると確認される。
１２．生殖能力を有する女性対象は、治療の開始前７日間以内に血清妊娠検査で陰性でなければならない。生殖能力を有する対象は、子宮摘出術、両側卵巣摘出術または卵管閉塞術を受けていない、性的に成熟した女性、または少なくとも連続する２４カ月にわたり自然閉経後（つまり全く月経がなかった）ではない（つまり、先行の連続する２４カ月の任意の時点で月経期を有していた）、性的に成熟した女性として定義される。生殖能力を有する女性ならびに生殖可能な男性および生殖能力を有する女性である彼らのパートナーは、インフォームドコンセントを提出した時点から、試験の間、および化合物１の最終投薬後１２０日まで、性交を避けること、または２つの極めて有効な避妊形態を使用することに同意しなければならない（女性および男性）。避妊の極めて有効な形態は、ホルモン経口避妊薬、注射剤、パッチ、子宮内デバイス、二重障壁法（例えば、合成コンドーム、ダイアフラム、または殺精子泡を有する子宮頸部キャップ、クリーム、またはゲル）または男性パートナー避妊法として定義される。
１３．試験訪問スケジュール（つまり、特定の試験訪問についての他の断りがない限り、試験現場での診療所訪問は必須である）および他のプロトコール要件に準拠することができる
除外基準
以下の基準のいずれかを満たす対象は、試験に登録されない：
１．化合物１の最初の投薬の６０日以内に造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けた対象、またはスクリーニング時にＨＳＣＴ後免疫抑制療法中である対象、または臨床的に意義のある移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を有する対象。（ＨＳＣＴ後の経口ステロイドおよび／または進行中の皮膚ＧＶＨＤのためのステロイド外用剤の安定な用量の使用は、医療監視者の承認を得て、許容される。）
２．試験薬投与の最初の日の前１４日間未満に、全身性抗がん療法または放射線療法を受けた対象。（登録前、および白血球増加症（白血球［ＷＢＣ］数が３０，０００／μＬより多い）である対象における末梢白血病性芽球の制御のための化合物１の開始後のヒドロキシ尿素は、許可される）。
３．試験薬投与の最初の日の前１４日間未満に、低分子治験薬を受けた対象。加えて、化合物１の最初の投薬は、その治験薬の５半減期以上の期間が経過する前は行うべきではない。
４．治療範囲を狭める以下の感受性ＣＹＰ基質薬品を服用している対象は、投薬前の５半減期以上の期間内に他の薬品へ移行することができない限り、試験から除外される：パクリタキセル（ＣＹＰ２Ｃ８）、ワルファリン、フェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ９）、Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、チオリダジン（ＣＹＰ２Ｄ６）、テオフィリンおよびチザニジン（ＣＹＰ１Ａ２）。
５．Ｐ−ｇｐおよびＢＣＲＰトランスポーター感受性基質ジゴキシンおよびロスバスタチンを服用している対象は、投薬前の５半減期以上の期間内に他の薬品へ移行することができない限り、試験から除外されるべきである。
６．治癒する可能性のある抗がん療法が利用可能である対象。
７．妊娠中または授乳中である対象。
８．スクリーニング訪問中または試験薬投与の最初の日に、抗感染療法が必要とされる活動性の重度の感染を有する対象、または説明できない３８．５℃より高い発熱を有する対象（治験担当医師の裁量で、腫瘍発熱を有する対象は登録される場合がある）。
９．化合物１の構成要素のいずれかに対して既知の過敏症を有する対象。
１０．Ｃ１Ｄ１のおよそ２８日以内に、ニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ＮＹＨＡ）クラスＩＩＩまたはＩＶうっ血性心不全または心エコー（ＥＣＨＯ）もしくはマルチゲート収集（ＭＵＧＡ）スキャンによりＬＶＥＦが４０％未満であると認められた対象。
１１．スクリーニングの最後の６カ月以内に心筋梗塞の既往を有する対象。
１２．スクリーニング時に制御されていない高血圧（収縮期血圧［ＢＰ］が１８０ｍｍＨｇより高いまたは拡張期ＢＰが１００ｍｍＨｇより高い）を有する対象は除外される。高血圧を制御するために２つまたはそれよりも多くの薬品を必要とする対象は、医療監視者の承認を得て適格である。
１３．不安定なまたは制御されていない既知の狭心症を有する対象。
１４．重度のおよび／または制御されていない既知の心室性不整脈の既往を有する対象。
１５．スクリーニング時にＱＴｃＦ（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの式に基づいて補正されたＱＴ）間隔が４５０ミリ秒以上の対象またはＱＴ延長もしくは不整脈イベントのリスクを増加させる他の要因（例えば、心不全、低カリウム血症、ＱＴ延長症候群（ｌｏｎｇ ＱＴ ｉｎｔｅｒｖａｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の家族歴）を有する対象。脚ブロックおよび長期ＱＴｃ間隔を有する対象は、選択の可能性について、医療監視者によって再検討を受けるべきである。
１６．投薬前の５半減期以上の期間内に他の薬品へ移行することができない限り、ＱＴ間隔を延長することが公知の薬品を服用している対象。
１７．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または活性Ｂ型肝炎もしくはＣ型肝炎を有する既知の感染症を有する対象。
１８．インフォームドコンセントに署名し、協力し、または試験に参加する対象の能力を阻害する可能性があると治験担当医師によって認められた任意の他の医学的または精神学的状態を有する対象。
１９．経口投与された薬物の摂取または胃腸吸収を制限する、既知の嚥下障害、短腸症候群、胃不全麻痺または他の状態を有する対象。
２０．活性な中枢神経系（ＣＮＳ）白血病または既知のＣＮＳ白血病が示唆される臨床症状を有する対象。脳脊髄液の評価は、スクリーニング中に白血病によるＣＮＳ関与が臨床的に疑われる場合にのみ必要である。
２１．制御不能な出血、低酸素症もしくはショックを伴う肺炎、および／または播種性血管内凝固などの、直ちに生命を脅かす重度の白血病の合併症を有する対象。
２２．治験のフェーズ２部分のみについて、ＩＤＨ阻害剤で従前に処置を受けていた対象。
治験品、投薬量および投与様式：
化合物１（２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール）のメシレート塩）は、５、１０、２５、５０、１００、１５０および２００ｍｇの遊離塩基と等しい強度の、経口投与される錠剤として提供される。
フェーズ１／用量漸増
試験の用量漸増部分の各コホートにおける最初の３対象およびパート１拡大の各アームの最初の１５対象は−３日目に試験薬の単回投与を受ける；試験薬の次の投薬は、Ｃ１Ｄ１に投与され、その時点で、対象は、２８日サイクルの１日目から２８日目の毎日の投薬を開始する。Ｃ１Ｄ１以降、投薬は連続的である；サイクル間の休止期間はない。−３日目のＰＫ／ＰＤ判定を受けることが必要とされない対象は、Ｃ１Ｄ１に化合物１を用いた毎日の投薬を開始する。
試験薬投与前の２時間と試験薬投与後の１時間について、対象は絶食（水は許可される）が必要とされる。
対象に投与される化合物１の用量は、対象が試験に適格であるときに登録のためにオープンである用量コホートに依存する。第１のコホートの対象に投与される化合物１の開始用量は、１日２回経口投与される３０ｍｇであり、投与される化合物１の最大投与量は、１日１回経口投与される６５０ｍｇである。
フェーズ１／パート１拡大およびフェーズ２
評価のために推奨される化合物１の開始用量は、１００ｍｇ ＱＤである。これは、ＡＧ２２１−Ｃ−００１において、現在までに観察された化合物１の安全性、ＰＫ、薬力学および臨床活性に基づく。薬力学的応答の評価は、全ての用量で、サイクル２の１日目までの２−ＨＧ血漿レベルの持続的な減少と、Ｒ１４０Ｑ変異を持つほとんどの対象における最大９８％の阻害を示した。増加用量は、Ｒ１７２Ｋ変異を持つ対象における高い曝露と２−ＨＧの阻害に関係する。重要なことに、１００ｍｇのＱＤで処置された４４対象の予備的有効性データは、全奏効率３６．４％を示した。したがって、１００ｍｇの用量は、Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋ変異のいずれかを持つ対象において、２−ＨＧの阻害を十分に達成するべきである。さらに、グレード３以上を含め、１００ｍｇでの安全性プロファイルは、低用量での安全性プロファイルと一致する。
対象内用量漸増が可能である。
実施例１で記載した治験からの臨床試料のサブセットを、スクリーニング時に解析した。試料の種類には、骨髄、末梢血、および骨髄もしくは末梢血から単離された単核細胞が含まれた。これらの試料からＤＮＡを抽出し、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｈｅｍｅ Ｐａｎｅｌ、ｈｔｔｐ：／／ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｎｅ．ｃｏｍ／ｌｅａｒｎ．ｐｈｐを参照）で、次世代シーケンシング技術を使用して配列決定した。
処置期間：
対象は、疾患の進行または許容できない毒性の発生まで、化合物１を用いた処置を継続してもよい。該当する応答基準ごとに、疾患の進行を経験する対象であって、治験担当医師の意見により、処置から利益を受ける対象は、医療監視者の承認を得て、試験薬を継続することが可能であり得る。
試験の終了：
試験の終了は、
・全ての対象が化合物１を用いた処置を中止し、その後少なくとも１２カ月間、生存が追跡されたか、もしくは死亡したか、追跡調査不能になったか、もしくは追跡調査の少なくとも１２カ月より前に同意を撤回した時点、または
・プロトコールおよび／もしくは統計解析計画（ＳＡＰ）で予め指定されるように、主要、副次および／もしくは外挿解析のために必要とされる最後の対象からの最後のデータ点の受領日
のいずれか遅い方の日の時点として定義される。
評価基準：
安全性：
ＤＬＴの決定、重篤有害事象（ＳＡＥ）、中止につながるＡＥを含め、ＡＥのモニタリング；安全性検査パラメーター；理学的検査所見；バイタルサイン；１２誘導ＥＣＧ；ＬＶＥＦ；およびＥＣＯＧ ＰＳ。
ＡＥの重症度は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ、バージョン４．０３により判定される。
薬物動態学および薬力学：
化合物１およびその代謝物（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン）の濃度−時間プロファイルの決定のための連続血液サンプリング。化合物１およびその代謝物（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン）の濃度の決定のための尿サンプリング（用量漸増およびパート１拡大対象のみ）。２−ＨＧおよびα−ＫＧレベルの決定のための血液および骨髄サンプリング。
臨床活性：
修正されたＩＷＧ応答基準または試験下の悪性疾患に基づく他の適切な応答基準に基づいて処置に対する応答を決定するための連続血液および骨髄サンプリング
主要有効性エンドポイントである全奏効率（ＯＲＲ）は、完全寛解（ＣＲ）、不完全な血小板回復を有するＣＲ（ＣＲｐ）、骨髄ＣＲ（ｍＣＲ）（ＡＭＬを有する対象についての形態学的無白血病状態［ＭＬＦＳ］）、不完全な血液学的回復を有するＣＲ（ＣＲｉ）、および部分寛解（ＰＲ）を含む応答者の割合として定義される。完全寛解率（ＣＲＲ）、寛解／奏効期間、無再発生存期間、全生存期間および寛解／奏効までの時間を含む、臨床活性の他の尺度はまとめられる。
フェーズ１用量漸増／パート１拡大について、修正国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）応答基準を使用して現場の治験担当医師によって判定される奏効率の有効性解析は、各用量レベル、拡大アーム、および適切であれば全体についての最大の解析対象集団で実施される。パート１拡大アームの解析は、拡大アームにおける対象と同じ用量／レジメンを受け、個々のアームの適格性基準を満たす用量漸増フェーズからの対象を含んでもよい。
治験のフェーズ２部分では、化合物１の主要有効性解析は、修正国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）応答基準に基づいて、治験担当医師により決定される。応答は、最大の解析対象集団（ＦＡＳ）を使用して、独立応答審判委員会（ＩＲＡＣ）によっても遡及的に判定される。主な補助的解析は、ＦＡＳでの応答の中央の独立した再検討に基づく。
化合物１についての治験からの臨床試料のサブセットの解析を実施した。図１３は、化合物１についての応答カテゴリーに従ったＦＬＴ変異のビジュアルを提供する。図１３は、遺伝子が２以上で変異した患者のみについてのスクリーニング訪問時の骨髄をプロファイルする。図１３において、遺伝子（ｙ軸）は、ＩＤＨ２を除いて、頻度の低下の順に示されており、一方で、患者（ｘ軸）は、応答によって、次いで変化の類似性によって、グループ化されている。用量漸増フェーズからの、評価可能な応答を有する患者のみが含まれる。
ある特定の実施形態では、ＦＬＴ３の体細胞変異によって特徴付けられるＡＭＬを有する患者は、化合物１の処置に抵抗性である。
ある特定の実施形態では、化合物１とＦＬＴ３経路を標的にする１つまたは複数の化合物（例えば、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブまたはＤＣＣ−２０３６）との併用治療は、ＦＬＴ３の体細胞変異によって特徴付けられるＡＭＬを有する患者のＡＭＬを処置するために有効である。
（実施例２）
ＩＤＨ１変異を持つ進行性血液悪性疾患を有する対象における経口投与された化合物２の、フェーズ１、多施設、オープンラベル、用量漸増の、安全性、薬物動態学的、薬力学的および臨床活性試験
効能・効果：ＩＤＨ１変異を持つ進行性血液悪性疾患を有する患者の処置。
目的：
主要：
進行性血液悪性疾患を有する対象において２８日サイクルの１日目から２８日目に経口投薬される単剤として連続的に投与される化合物２を用いた処置の安全性および耐用性を判定すること。初回投薬レジメンは１日２回である（およそ１２時間ごと）。明らかになったデータに基づいて妥当である場合は、代替投薬スケジュール（例えば、１日１回または１日３回）、例えば一致するコホートでの同じ合計一日用量であるが異なる投薬スケジュールを使用する投与を、臨床試験チームにより合意されるように、探索してもよい。
進行性血液悪性疾患を有する対象における化合物２の最大耐用量（ＭＴＤ）および／または推奨フェーズ２用量を決定すること。
拡大フェーズのアーム１に登録されている、ＩＤＨ１変異を持つ再発性または難治性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する対象におけるＡＧ−１２０の臨床活性を判定すること。
副次：
進行性血液悪性疾患を有する対象における化合物２の用量制限毒性（ＤＬＴ）を記述すること。
進行性血液悪性疾患を有する対象における化合物２の薬物動態学（ＰＫ）を特徴付けること。
化合物２と２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）とのＰＫ／薬力学的（ＰＤ）関係を評価すること。
進行性血液悪性疾患を有する対象における化合物２に関連する臨床活性を特徴付けること。
方法論：
この試験は、ＩＤＨ１変異を抱える、進行性血液悪性疾患を有する対象における経口投与された化合物２の、フェーズ１、多施設、オープンラベル、用量漸増、安全性、ＰＫ／ＰＤ、および臨床活性評価である。試験は、選択集団において、ＭＴＤおよび／またはＲＰ２Ｄを決定するための用量漸増フェーズと、それに続く、化合物２の安全性、耐用性および臨床活性をさらに評価するための拡大アームとを含む。
用量漸増フェーズ
用量漸増フェーズは、標準の「３＋３」設計を利用する。用量漸増フェーズでは、同意を得た、再発性もしくは難治性ＡＭＬ、標準療法の候補でない年齢６０歳以上で未処置のＡＭＬ、または過剰芽細胞を伴う不応性貧血を有する骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する適格対象を、化合物２の用量を増加させるシーケンシャルコホートに登録する。各用量コホートは、最少で３対象の登録を計画する。試験の用量漸増フェーズの間の各投薬コホートに登録された最初の３対象は、最初に、３日目（つまり、毎日の投薬の開始の３日前）に試験薬の単回投与を受け、７２時間にわたり、ＰＫ／ＰＤ判定を受け、薬物濃度および２−ＨＧレベルが評価される。試験薬の次の投薬は、毎日の投薬が開始する時点であるサイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）である。初回投薬レジメンは１日２回であった（およそ１２時間ごと）。明らかになったデータに基づいて、１日１回（およそ２４時間ごと）の投薬スケジュールも実施した。代替投薬スケジュール、例えば一致するコホートでの同じ合計一日用量であるが異なる投薬スケジュールを使用する投与を、臨床試験チームにより合意されるように、探索してもよい。コホート内の第３の対象の処置が始まる時点でスクリーニングプロセスに複数の対象がいる場合、最大２人の追加の対象を、医療監視者の承認を得て、登録してもよい。これらの追加の対象について、３日目から１日目までのＰＫ／ＰＤ判定は、医療監視者と議論した後、任意選択で検討されうる。
用量漸増フェーズの間の投薬の安全性は、治験計画者（Ｓｐｏｎｓｏｒ）（医療責任者）、試験の医療監視者、および治験担当医師で構成される臨床試験チームによって評価される。臨床試験チームは、各コホートから明らかになった安全性データを再検討し、用量漸増するかどうかを決定する。
毒性の重症度は、アメリカ国立がん研究所の有害事象共通用語規準（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０３に従って等級分けされる。ＤＬＴは下記のように定義される。
非血液学：
ＣＴＣＡＥグレード３以上の全ての非血液学的毒性。
血液学：
サイクル１の治療の開始後少なくとも４２日間、白血病の不在下でグレード４以上の好中球減少または血小板減少の持続を有する長期骨髄抑制（芽球数＜５％）。
試験下の集団には併存症と併用薬品が多いため、特定の薬物への有害事象（ＡＥ）の帰属は困難である。したがって、明らかに化合物２と無関係であると決定できない全てのＡＥは、ＤＬＴの決定に関連するとみなされ、臨床試験チームによって再検討される。臨床試験チームは、ＤＬＴの指定が妥当かどうかを決定するために、ＤＬＴ基準によって明確に定義されていない他のあらゆる緊急毒性も再検討する。
第３の対象が２８日間のＤＬＴ評価期間（つまり、サイクル１）を完了した後でＤＬＴが観察されなかった場合には、臨床試験チームによる安全性再検討の後、試験において、用量漸増が次のコホートへ進められる。３対象のうち１対象が最初のサイクル中にＤＬＴを経験する場合、追加の３対象をそのコホートに登録する。追加の３対象のいずれもＤＬＴを経験しない場合、臨床試験チームによる安全性の再検討後に、用量漸増を次のコホートへと続けてもよい。最初のサイクル中にコホートの２またはそれよりも多くの対象がＤＬＴを経験する場合、用量漸増は停止し、次に低い用量レベルをＭＴＤと言明する。代替的に、ＭＴＤを超える用量レベルと先行の用量レベルとの間の中間の用量レベルを探索し、６対象のうち２対象未満がその用量でＤＬＴを経験したら、ＭＴＤを言明してもよい。ＭＴＤコホートが３対象のみを含む場合、その用量でＤＬＴを経験する対象が６対象のうち２対象未満であることを確認するために、追加の３対象が、その用量レベルで登録される。
各用量コホートについてのＡＧ−１２０の用量の増加は、加速滴定設計によって導かれ、ここで、一日用量は、ＡＧ−１２０関連ＣＴＣＡＥグレード２またはそれより強い毒性が、コホート内のいずれかの対象において観察されるまで、１つのコホートから次のコホートへ、倍増（１００％増加）されうる。臨床試験チームによる評価の後、用量の次の増加は、ＭＴＤが決定されるまで、観察される毒性ならびに潜在的ＰＫおよびＰＫ／ＰＤデータによって導かれる。一日用量の絶対パーセントの増加は、用量コホート前に見られるあらゆる毒性の種類および重症度に基づいて、臨床試験チームにより決定される（ただし、１００％を超えることはない）。ＭＴＤは、６対象のうち２対象未満でＤＬＴを引き起こす最高用量である。
用量漸増フェーズの間にＤＬＴが同定されない場合に、用量漸増は、進行中のＰＫ／ＰＤの判定および任意の観察される臨床活性によって決定される見積もられた臨床上の最大有効曝露より上の少なくとも２用量レベルへ継続しうる；これは、拡大フェーズと並行して行われうる。
臨床的に意義があり得る用量で処置された対象の数を最適化するために、対象内用量漸増が、医療監視者の承認を得て、許容される。
拡大フェーズ
用量漸増フェーズからの推奨用量および投薬レジメンの決定後、拡大フェーズは、特定の血液悪性疾患を有する対象の用量をさらに探索するためにオープンである。拡大フェーズの間、ＩＤＨ１変異血液悪性疾患を有する、アームあたりおよそ２５対象の４つの非ランダム化アームは、以下のように登録される：
アーム１：以下のように定義される再発性または難治性ＡＭＬ：
移植後に再発する対象；
第２のまたは後の再発である対象；
初期誘導または再誘導処置に難治性である対象。
初期処置の１年以内に再発する対象。ただし、ＮＣＣＮガイドライン、バージョン１．２０１５に従って良好なリスク状態の患者を除く。
アーム２：治験担当医師に従って、かつ医療監視者の承認を得た、年齢、併存症の状態、パフォーマンスステータス、および／または有害リスク因子によって標準療法の候補でない未処置のＡＭＬ。
アーム３：利用可能な標準治療処置の選択肢がない、他の非ＡＭＬ ＩＤＨ１変異再発性および／または難治性進行性血液悪性疾患。例えば：
医療監視者の承認を得た、低メチル化剤（単数または複数）の失敗後の反復性または難治性である骨髄異形成症候群。
医療監視者の承認を得た、再発性および／または原発性難治性慢性骨髄単球性白血病［ＣＭＭＬ］。
治験担当医師に従って、かつ医療監視者の承認を得て、標準治療に失敗した、または利用可能な標準治療処置選択肢がない、他の非ＡＭＬ ＩＤＨ１変異再発性および／または難治性進行性血液悪性疾患。
アーム４：治験担当医師に従って、かつ医療監視者の承認を得て、利用可能な標準治療に失敗した、または年齢、併存症の状態、パフォーマンスステータス、および／または有害リスク因子による標準治療を受けることができない、アーム１に対して適格でない再発性ＡＭＬ患者。
安全性および無益性についての中間解析は、最初の２５対象が処置される時点で拡大フェーズのアーム１について実施され、その後、２サイクル続けられるかまたはそれより早くに中止される。完全寛解（ＣＲ）、不完全な血小板回復を有するＣＲ（ＣＲｐ）、形態学的無白血病状態（ＭＬＦＳ）、不完全な血液学的回復を有するＣＲ（ＣＲｉ）、および部分寛解（ＰＲ）の全ての応答を含むものとして定義される客観的奏効率（ＯＲＲ）が１５％未満（つまり、４応答者未満）である場合には、アーム１への追加の登録は終了してもよい；ＯＲＲが１５％以上である場合には、追加でおよそ１００対象が登録されうる。登録は、中間解析のために行われることはない。
一般的試験の実施
インフォームドコンセントの後、全ての対象が、Ｃ１Ｄ１の前２８日以内にスクリーニング手順を受け、適格性が決定される。全ての対象は、骨髄穿刺液および／または生検から、ＩＤＨ１ Ｒ１３２遺伝子変異疾患が確認されることが要求される。用量漸増フェーズにおける対象について、文書化は、中央検査室での検査を遡及的に実行しながら、地方の現場での検査に基づくことができる。拡大フェーズの対象は、処置の前のスクリーニングの間に中央検査室での検査に基づいてＩＤＨ１ Ｒ１３２遺伝子変異疾患を有することが要求される。追加のスクリーニング手順は、内科、外科、および薬歴、生殖細胞変異分析のための頬スワブ、全身理学的検査、バイタルサイン、東部腫瘍学共同研究グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、左室駆出率（ＬＶＥＦ）、臨床検査判定（血液学、化学、凝固、尿検査および血清妊娠検査）、骨髄生検および／もしくは穿刺液、ならびに２−ＨＧ測定および他の探索的判定のための血液および骨髄試料を含む。さらに、用量漸増フェーズにおける対象は、スクリーニングの間の２ＨＧ測定のための尿試料ならびに血漿コレステロールおよび４β−ＯＨ−コレステロールレベルの決定のための血液試料を有する。
用量漸増フェーズ：
化合物２の毎日の投薬の開始の３日前（−３日目）に、用量漸増フェーズの各コホートで登録された最初の３対象は、診療所で化合物２の単回投与を受け、化合物２および２−ＨＧの濃度の決定のために連続血液および尿試料を取得する。全７２時間のＰＫ／ＰＤプロファイルが実施される：対象は、−３日目に１０時間、試験現場に留まることが必要であり、−２日目、−１日目および１日目に、それぞれ２４、４８および７２時間の試料のために、現場に戻る必要がある。化合物２を用いる毎日の処置はＣ１Ｄ１に開始する；−３日目にＰＫ／ＰＤ判定を受けなかった用量漸増フェーズにおける対象は、臨床観察のために、Ｃ１Ｄ１の投薬後４時間、診療所に留まる。
用量漸増フェーズの対象は、Ｃ１Ｄ１５およびＣ２Ｄ１の両方において１０時間にわたってＰＫ／ＰＤ判定を受ける。追加の投薬前の尿および／または血液サンプリングが、Ｃ１Ｄ８、Ｃ１Ｄ２２、Ｃ２Ｄ１５、Ｃ３Ｄ１、Ｃ３Ｄ１５、および全ての後のサイクルの１日目に、化合物２および２−ＨＧ濃度を決定するために実施される。利用可能な骨髄生検試料も、２−ＨＧレベルについて判定される。
拡大フェーズ：拡大フェーズにおける対象は、−３日目の判定を受ける必要はない；これらの対象は、サイクル１および２の１日目に実施される８時間ＰＫ／ＰＤプロファイルを受ける。ＰＫ／ＰＤ判定のためのさらなる血液試料は、サイクル１の８および１５日目、サイクル３の１日目、全ての後のサイクルの１日目、および処置の終了の訪問時に、投薬前（３０分以内）に採取される。時間を一致させた１２誘導ＥＣＧは、サイクル１および２の１日目に三つ組で実施される；三つ組のＥＣＧは、処置の終了の訪問でも実施される。単独１２誘導ＥＣＧは、スクリーニング時、サイクル１の８および１５日目の投薬４時間後、サイクル３から開始して全てのサイクルの１日目と、追跡調査の訪問時に実施される。利用可能な骨髄生検試料は、２−ＨＧレベルについて判定される。
他の安全性の判定：
全ての対象は、処置期間中に、理学的検査、バイタルサイン、ＥＣＯＧ ＰＳ、１２誘導ＥＣＧ、ＬＶＥＦ、および臨床検査判定（血液学、化学、凝固、尿検査、および妊娠検査）を含む安全性の判定を受ける。
臨床活性の判定：
全ての対象は、骨髄生検および／または穿刺液ならびに末梢血を含め、疾患の程度が、スクリーニング時、１５日目（用量漸増フェーズのみ）、２９日目、その後１２カ月目まで２８日毎、その後は５６日毎に、試験薬の処置を続けながら、投薬の遅延および／もしくは投薬中断とは独立して、ならびに／または疾患の進行が疑われる任意の時点で判定される。用量漸増の間の１５日目の骨髄評価は、試験処置の継続状態を決定するために使用すべきではないことに留意されたい。全ての対象における処置への応答および処置の判断は、修正国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）応答基準または試験下の悪性疾患についての他の適切な応答基準に基づいて、治験担当医師によって決定される。拡大フェーズで登録された再発性または難治性ＡＭＬを有する対象について、応答は、独立再検討委員会（Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｒｅｖｉｅｗ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によっても判定される。
処置の終了および追跡調査：
対象は、疾患の進行、他の許容されない毒性の発生、妊娠の確認、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）の施行、死亡、同意の撤回、追跡調査不能、または治験計画者による試験終了のいずれかが最初に行われるまで、化合物２を用いた処置を継続しうる。該当する応答基準ごとに、疾患の進行を経験する対象であって、治験担当医師の意見により、処置から利益を受ける対象は、医療監視者の承認を得て、試験薬を継続することが可能であり得る。
全ての対象は、処置の終了の判定を受ける（試験薬の最終投薬のおよそ５日以内）；加えて、安全性判定の追跡調査が、最終投薬後２８日間スケジュールされる。
化合物２を用いた処置に十分な応答を達成し、ＨＳＣＴを受けるために必要な他の基準を満たす対象は、化合物２を中止した後にＨＳＣＴに進んでもよく、疾患再発性、死亡、同意の撤回、追跡調査不能、または試験の終了まで、疾患評価のための試験（ほぼ毎月、標準治療として）および受けた任意の新たな骨髄移植（ＢＭＴ）コンディショニング抗新生物治療について、追跡される。対象がＨＳＣＴを受けるために化合物２を中止したが、その後、ＨＳＣＴに対して不適格とみなされる場合、対象は、医療監視者の承認を得て、化合物２を再開しうる。ＨＳＣＴに失敗し、反復性ＩＤＨ１変異陽性疾患を有する対象は、医療監視者の承認を得て、化合物２を用いた処置を再開するために適格となりうる。
ＨＳＣＴ後に再発し、処置の再開を選択しない対象を含め、全ての対象は、生存追跡調査に参加し、死亡、同意の撤回、追跡調査不能、または試験終了まで、生存状態の判定および試験薬の中止後のＢＭＴコンディショニング抗新生物治療について、毎月、接触を受ける。
併用薬品は、対象がもはや化合物２を受けていない、つまりＨＳＣＴまたは生存追跡調査期間である場合は、回避する必要はない。
対象の数（計画される数）：
およそ２３６対象が試験に登録されると見積もられる。
ＭＴＤの同定が、ＭＴＤが６対象を必要とすることを除き、ＡＧ−１２０の用量レベルあたり３〜５対象で７用量レベルの評価が必要と仮定すると、３６対象が、試験の用量漸増パートの間に登録される。
特定の血液悪性疾患においてそれぞれおよそ２５対象の４つのコホート（合計１００対象）が、試験の拡大フェーズで最初に登録される。中間解析での安全性および臨床活性の再検討に応じて、アーム１で再発性または難治性ＡＭＬを有する１００対象が追加で登録される可能性がある。
追加の対象が、用量漸増の判定が評価できない対象と入れ替えるために、代替投薬レジメンの評価のために、またはＲＰ２Ｄの選択を導くため、安全性、ＰＫ、ＰＫ／ＰＤ、もしくは使用される予備的臨床活性をさらに探索するために、用量漸増の間に登録されうる。
診断および選択のための主な基準：
選択基準：
対象は、試験に登録されるために、以下の基準を全て満たさなければならない：
対象は、年齢が１８歳以上でなければならない。
対象は、以下の進行性血液悪性疾患を有していなければならない。
用量漸増フェーズ：
世界保健機関（ＷＨＯ）基準によって定義される再発性および／もしくは原発性難治性ＡＭＬ；または
年齢６０歳以上で、担当医師に従って、かつ医療監視者の承認を得た、年齢、パフォーマンスステータスおよび／もしくは有害リスク因子により標準療法の候補でない未処置のＡＭＬ；
過剰芽細胞を伴う不応性貧血（サブタイプＲＡＥＢ−１またはＲＡＥＢ−２）を有する、または改訂国際予後スコアリングシステム（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ、ＩＰＳＳ−Ｒ）Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇら、Ｂｌｏｏｄ． ２０１２年；１２０巻（１２号）：２４５４〜６５頁、により高リスク、つまり反復性または難治性であるとみなされる骨髄異形成症候群、または担当医師に従ってかつ医療監視者の承認を得て、その状態に臨床上有用であることが公知の確立された治療に耐用性がない対象（つまり臨床上有用であることが公知のレジメンの候補にならない対象）。
（他の再発性および／または原発性難治性血液がん、例えばＣＭＭＬを有し、選択／除外基準を満たす対象は、医療監視者の承認を得て、ケースバイケースで考えることができる。）
拡大フェーズ：
アーム１：以下のように定義される再発性または難治性ＡＭＬ：
移植後に再発する対象；
第２のまたは後の再発である対象；
初期誘導または再誘導処置に難治性である対象。
初期処置の１年以内に再発する対象。ただし、ＮＣＣＮガイドライン、バージョン１．２０１５に従って良好なリスク状態の患者を除く。
アーム２：治験担当医師に従って、かつ、医療監視者の承認を得た、年齢、併存症の状態、パフォーマンスステータス、および／または有害リスク因子により標準療法の候補でない未処置のＡＭＬ。
アーム３：利用可能な標準治療処置の選択肢がない、他の非ＡＭＬ ＩＤＨ１変異再発性および／または難治性進行性血液悪性疾患。例えば：
医療監視者の承認を得た、低メチル化剤（単数または複数）の失敗後の反復性または難治性である骨髄異形成症候群。
医療監視者の承認を得た、再発性および／または原発性難治性ＣＭＭＬ
治験担当医師に従って、かつ医療監視者の承認を得て、標準治療に失敗し、利用可能な標準治療処置選択肢がない、他の非ＡＭＬ ＩＤＨ１変異再発性および／または難治性進行性血液悪性疾患。
アーム４：治験担当医師に従って、かつ医療監視者の承認を得て、利用可能な標準治療に失敗し、または年齢、併存症の状態、パフォーマンスステータス、および／または有害リスク因子により標準治療を受けることができない、アーム１に適格でない再発性ＡＭＬ患者。
対象は、ＩＤＨ１ Ｒ１３２遺伝子変異疾患を文書化しておかなければならない。
用量漸増フェーズにおける対象について、ＩＤＨ１変異は、地方の評価に基づくものでもよい。（中央の検査が遡及的に実行される。）
拡大フェーズの対象について、ＩＤＨ１遺伝子変異疾患の中央検査が、適格性の確認のため、スクリーニング中に必要とされる。
対象は、試験中に、連続骨髄サンプリング、末梢血サンプリングおよび尿サンプリングに適していなければならない。
ＡＭＬまたはＭＤＳの診断および評価は、骨髄穿刺および／または生検により行われうる。穿刺液が取得できない場合（つまり、「ドライタップ」）、診断は、コア生検からなされてもよい。
対象は、インフォームドコンセントを理解することができ、進んで署名しなければならない。法的に権限がある代理人は、現場および／または現場の治験審査委員会（ＩＲＢ）によって受け入れられ、承認が得られる場合、代理人によらなければインフォームドコンセントを提出できない対象に代わって、同意してもよい。
対象は、０〜２のＥＣＯＧ ＰＳを有していなければならない。
血小板数が２０，０００／μＬ以上（このレベルを達成するための輸血は許可される）。基礎の悪性疾患によりベースライン血小板数が２０，０００／μＬ未満である対象は、医療監視者の承認を得て適格である。
対象は、以下によって証明される十分な肝機能を有していなければならない：
Ｇｉｌｂｅｒｔ疾患または白血病の関与によると考えられない限り、血清総ビリルビンが、１．５×正常上限（ＵＬＮ）以下；
白血病の関与によると考えられない限り、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）が、３．０×ＵＬＮ以下。
対象は、以下によって証明される十分な腎機能を有していなければならない：
血清クレアチニンが、２．０×ＵＬ以下、または
Ｃｏｃｋｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ糸球体濾過率（ＧＦＲ）推定：（１４０−年齢）×（重量ｋｇ）×（女性の場合０．８５）／７２×血清クレアチニンに基づいて、クレアチニンクリアランスが４０ｍＬ／分より大きい
対象は、任意の先行の外科手術、放射線療法、またはがんの処置のための他の治療のいずれかの臨床的に関連する毒性影響から回復していなければならない。（残留のグレード１の毒性を有する対象、例えばグレード１の末梢性ニューロパチーまたは残留脱毛症を有する対象は、医療監視者の承認を得て、認められる。）
生殖能力を有する女性対象は、試験薬を開始する前に、医学的監督下の妊娠検査を受けることに同意しなければならない。最初の妊娠検査は、スクリーニング時（最初の試験薬投与の前７日間以内）および最初の試験薬投与の日に実行され、投薬前および全てのその後のサイクルの投薬前１日目に陰性であると確認される。
生殖能力を有する女性対象は、治療の開始前７日間以内に血清妊娠検査で陰性でなければならない。生殖能力を有する対象は、子宮摘出術、両側卵巣摘出術または卵管閉塞術を受けていない、性的に成熟した女性、または少なくとも連続する２４カ月にわたり自然閉経後（つまり全く月経がなかった）ではない（つまり、先行の連続する２４カ月の任意の時点で月経期を有していた）、性的に成熟した女性として定義される。生殖能力を有する女性ならびに生殖可能な男性および生殖能力を有する女性である彼らのパートナーは、インフォームドコンセントを提出した時点から、試験の間、および化合物２の最終投薬後９０日まで、性交を避けること、または２つの極めて有効な避妊形態を使用することに同意しなければならない（女性および男性）。避妊の極めて有効な形態は、ホルモン経口避妊薬、注射剤、パッチ、子宮内デバイス、二重障壁法（例えば、合成コンドーム、ダイアフラム、または殺精子泡を有する子宮頸部キャップ、クリーム、またはゲル）または男性パートナー避妊法として定義される。
除外基準：
以下の基準のいずれかを満たす対象は、試験に登録されない：
従前に変異特異的ＩＤＨ１阻害剤の前処置を受け、治療が進行した対象。
化合物２の最初の投薬の６０日以内に造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けた対象、またはスクリーニング時にＨＳＣＴ後免疫抑制療法中である対象、または臨床的に意義のある移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を有する対象。（ＨＳＣＴ後の経口ステロイドおよび／または進行中の皮膚ＧＶＨＤのためのステロイド外用剤の安定な用量の使用は、医療監視者の承認を得て、許容される。）
試験薬投与の最初の日の前１４日間未満に、全身性抗がん療法または放射線療法を受けた対象。（登録前、および白血球増加症（白血球［ＷＢＣ］数が３０，０００／μＬより多い）である対象における末梢白血病性芽球の制御のための化合物２の開始後のヒドロキシ尿素は、許可される）。
試験薬投与の最初の日の前１４日間未満に、治験薬を受けた対象。加えて、化合物２の最初の投薬は、治験薬の５半減期以上の期間が経過する前は行うべきではない。
投薬前の５半減期以上の期間内に他の薬品へ移行することができない限り、または薬品が試験中に適切にモニターすることができない限り、感受性チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４基質薬品を服用している対象は、試験から除外される。
投薬前の５半減期以上の期間内に他の薬品へ移行することができない限り、または薬品が試験中に適切にモニターすることができない限り、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）トランスポーター感受性基質薬品を服用している対象は、試験から除外される。
治癒する可能性のある抗がん療法が利用可能な対象。
妊娠中または授乳中の対象。
スクリーニング訪問中または試験薬投与の最初の日に、抗感染療法が必要とされる活動性の重度の感染を有する対象、または説明できない３８．５℃より高い発熱を有する対象（治験担当医師の裁量で、腫瘍発熱を有する対象は登録される場合がある）。
化合物２の構成要素のいずれかに対して既知の過敏症を有する対象。
Ｃ１Ｄ１のおよそ２８日以内に、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスＩＩＩまたはＩＶうっ血性心不全または心エコー（ＥＣＨＯ）もしくはマルチゲート収集（ＭＵＧＡ）スキャンによりＬＶＥＦが４０％未満であると認められた対象。
スクリーニングの最後の６カ月以内に心筋梗塞の既往を有する対象。
不安定なまたは制御されていない既知の狭心症を有する対象。
重度のおよび／または制御されていない既知の心室性不整脈の既往を有する対象。
スクリーニング時にＱＴｃ間隔が４５０ミリ秒以上の対象またはＱＴ延長もしくは不整脈イベントのリスクを増加させる他の要因（例えば、心不全、低カリウム血症、ＱＴ延長症候群の家族歴）を有する対象。脚ブロックおよび長期ＱＴｃ間隔を有する対象は、選択の可能性について、医療監視者によって再検討されるべきである。
投薬前の５半減期以上の期間内に他の薬品へ移行することができない限り、または薬品が試験中に適切にモニターすることができない限り、ＱＴ間隔を延長することが公知の薬品を服用している対象。
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または活性Ｂ型肝炎もしくはＣ型肝炎を有する既知の感染症を有する対象。
インフォームドコンセントに署名し、協力し、または試験に参加する対象の能力を阻害する可能性があると治験担当医師によって認められた任意の他の医学的または精神学的状態を有する対象。
経口投与された薬物の摂取または胃腸吸収を制限する、既知の嚥下障害、短腸症候群、胃不全麻痺または他の状態を有する対象。
活性な中枢神経系（ＣＮＳ）白血病または既知のＣＮＳ白血病が示唆される臨床症状を有する対象。脳脊髄液の評価は、スクリーニング中に白血病によるＣＮＳ関与が臨床的に疑われる場合にのみ必要である。
制御不能な出血、低酸素症もしくはショックを伴う肺炎、および／または播種性血管内凝固などの、直ちに生命を脅かす重度の白血病の合併症を有する対象。
治験品、投薬量および投与様式
化合物２は、１０、５０、２００および２５０ｍｇ強度の経口投与される錠剤として提供される。
試験の用量漸増部分における各用量漸増コホートの最初の３対象は、−３日目に試験薬の単回投与を受ける；試験薬の次の投薬は、Ｃ１Ｄ１に投与され、その時点で、妥当であれば代替投薬レジメンを探索することを計画しながら、対象は、２８日サイクルの１日目から２８日目の毎日の投薬を開始する。Ｃ１Ｄ１以降、投薬は連続的である；サイクル間の休止期間はない。−３日目のＰＫ／ＰＤ判定を受けることが必要とされない対象は、Ｃ１Ｄ１に化合物２の毎日の投薬を開始する。
対象に投与される化合物２の用量は、対象が試験に適格であるときに登録のためにオープンである用量コホートに依存する。用量漸増フェーズにおける第１のコホートの対象に投与されるＡＧ−１２０の開始用量は、１日２回経口投与される１００ｍｇ（２００ｍｇ／日）である。拡大フェーズにおける対象についての開始用量およびレジメン（５００ｍｇ ＱＤ）は、試験の用量漸増フェーズからの安全性、ＰＫ、ＰＫ／ＰＤおよび臨床活性結果に基づいて、１０、５０および２００ｍｇ強度の経口投与される錠剤として提供される。
処置の期間：
対象は、疾患の進行、他の許容されない毒性の発生、妊娠の確認、ＨＳＣＴの施行、死亡、同意の撤回、追跡調査不能、または治験計画者による試験終了のいずれかが最初に行われるまで、化合物２を用いた処置を継続しうる。該当する応答基準ごとに、疾患の進行を経験する対象であって、治験担当医師の意見により、処置から利益を受ける対象は、医療監視者の承認を得て、試験薬を継続することが可能であり得る。
試験の終了：
試験の終了は、全ての対象が、化合物２の処置が中止され、その後少なくとも１２カ月間生存が追跡されたか、または死亡したか、追跡調査不能になったか、または追跡調査の１２カ月より前に同意を撤回した時点として定義される。
評価基準：
安全性：
ＤＬＴの決定、重篤有害事象（ＳＡＥ）、中止につながるＡＥ；安全性検査パラメーター；理学的検査所見；バイタルサイン；１２誘導ＥＣＧ；ＬＶＥＦ；およびＥＣＯＧ ＰＳを含む、ＡＥのモニタリング。
ＡＥの重症度は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ、バージョン４．０３により判定される。
薬物動態学および薬力学：
化合物２の濃度−時間プロファイルの決定のための連続血液サンプリング。２−ＨＧレベルの決定のための血液および骨髄サンプリング。化合物２および２−ＨＧレベルの尿濃度の決定のための尿サンプリング（用量漸増対象のみ）。
臨床活性：
ＡＭＬの修正されたＩＷＧ応答基準または試験下の悪性疾患に基づく他の適切な応答基準に基づいた、処置に対する応答を決定するための連続血液および骨髄サンプリング。
修正されたＩＷＧまたは試験下の疾患についての他の適切な応答基準を使用して、現場の治験担当医師によって判定される処置への応答を集計する。応答は、最良客観的応答カテゴリー、完全寛解率（ＣＲＲ）、ならびにＣＲ、ＣＲｐ、ｍＣＲ（ＡＭＬを有する対象の形態学的無白血病状態［ＭＬＦＳ］）、ＣＲｉおよびＰＲの全ての応答を含む客観的奏効率（ＯＲＲ）によってまとめられる。完全寛解の期間、奏効期間、無再発生存期間、全生存期間、および寛解／奏効までの時間を含む臨床活性の他の尺度がまとめられる。
拡大フェーズのための化合物２の臨床活性の主要解析は、最大の解析対象集団を使用した応答（ＣＲＲ、ＯＲＲ、および寛解／奏効期間）についての治験担当医師の再検討に基づく。主な補助的解析は、中央の独立した再検討に基づく。追加の有効性解析は、有効性解析のセットを使用して実施してもよい。
化合物２についての治験からの臨床試料のサブセットの解析を実施した。図１４は、化合物２についての応答カテゴリーに従ったＦＬＴ変異のビジュアルを提供する。図１４は、遺伝子が２以上で変異した患者のみについてのスクリーニング訪問時の骨髄をプロファイルする。図１４において、遺伝子（ｙ軸）は、ＩＤＨ２を除いて、頻度の低下の順に示されており、一方で、患者（ｘ軸）は、応答によって、次いで変化の類似性によって、グループ化されている。用量漸増フェーズからの、評価可能な応答を有する患者のみが含まれている。
ある特定の実施形態では、ＦＬＴ３の体細胞変異によって特徴付けられるＡＭＬを有する患者は、化合物２の処置に抵抗性である。
ある特定の実施形態では、化合物２とＦＬＴ３経路を標的にする１つまたは複数の化合物（例えば、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブまたはＤＣＣ−２０３６から選択されるＦＬＴ３阻害剤）との併用治療は、ＦＬＴ３の体細胞変異によって特徴付けられるＡＭＬを有する患者のＡＭＬを処置するために有効である。
このようにいくつかの実施形態のいくつかの態様を記載してきたが、当業者であれば、様々な変更、修正、および改良を容易に思い付くであろうことを理解されたい。そのような変更、修正、および改良は、本開示の一部であることが意図され、さらに本発明の趣旨および範囲内であることが意図される。したがって、上記の説明および図面は単なる例示に過ぎない。

Claims (35)

  1. 対象において血液学的悪性疾患を処置する方法であって、前記対象に、以下の式を有する変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド：
    または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、代謝物もしくは多形体（化合物２）を投与するステップを含み、前記血液学的悪性疾患が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする悪性疾患である、方法。
  2. 対象において固形腫瘍を処置する方法であって、前記対象に、以下の式を有する変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド：
    または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、代謝物もしくは多形体（化合物２）を投与するステップを含み、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする、方法。
  3. 対象において血液学的悪性疾患を処置する方法であって、前記対象に、ＦＬＴ３阻害剤と組み合わせて、以下の式を有する変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド：
    または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、代謝物もしくは多形体（化合物２）を投与するステップを含み、前記血液学的悪性疾患が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする悪性疾患である、方法。
  4. 対象において固形腫瘍を処置する方法であって、前記対象に、ＦＬＴ３阻害剤と組み合わせて、以下の式を有する変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド：
    または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、代謝物もしくは多形体（化合物２）を投与するステップを含み、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする、方法。
  5. ＩＤＨ１変異がＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｘ変異である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳまたはＲ１３２Ｇ変異である、請求項５に記載の方法。
  7. 前記ＦＬＴ３阻害剤が、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブおよびＤＣＣ−２０３６から選択される、請求項３から６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記悪性疾患が、各々がＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）であり、前記方法が、前記対象に治療有効量の化合物２を投与するステップを含む、請求項１または３に記載の方法。
  9. 前記悪性疾患が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項８に記載の方法。
  10. 前記固形腫瘍が、各々がＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がんまたは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）であり、前記方法が、前記対象に治療有効量の化合物２を投与するステップを含む、請求項２または４に記載の方法。
  11. 化合物２の用量が、約２０〜約２０００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 化合物２の用量が、約５０〜約５００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
  13. ＩＤＨ１阻害剤による処置に適切ながん対象を同定する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を取得するステップ；（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＦＬＴ３変異について、前記生物学的試料をスクリーニングするステップ；ならびに（ｃ）前記がんが、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする場合、前記対象を、ＩＤＨ１阻害剤による処置に適切ながん対象であると同定するステップを含む、方法。
  14. 前記ＩＤＨ１阻害剤が化合物２である、請求項１３に記載の方法。
  15. ＩＤＨ１阻害剤およびＦＬＴ３経路阻害剤の組合せによる処置に適切ながん対象を同定する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を取得するステップ；（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＦＬＴ３変異について、前記生物学的試料をスクリーニングするステップ；ならびに（ｃ）前記がんが、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする場合、前記対象を、ＩＤＨ１阻害剤およびＦＬＴ３阻害剤の併用治療による処置に適切ながん対象であると同定するステップを含む、方法。
  16. 前記ＩＤＨ１阻害剤が化合物２である、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記ＦＬＴ３阻害剤が、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブおよびＤＣＣ−２０３６から選択される、請求項１５または１６に記載の方法。
  18. 前記がんが、固形腫瘍または血液悪性疾患である、請求項１３から１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記血液悪性疾患がＡＭＬである、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記ＡＭＬが、再発性または難治性である、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記変異体ＦＬＴ３が、ＦＬＴ３−ＩＴＤまたはＦＬＴ３−ＫＤＭである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記変異体ＦＬＴ３がＦＬＴ３−ＩＴＤである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 対象において血液学的悪性疾患を処置する方法における使用のための化合物であって、前記化合物が、以下の式を有する変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド：
    または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、代謝物もしくは多形体（化合物２）であり、前記血液学的悪性疾患が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする悪性疾患である、使用のための化合物。
  24. 対象において固形腫瘍を処置する方法における使用のための化合物であって、前記化合物が、以下の式を有する変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド：
    または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、代謝物もしくは多形体（化合物２）であり、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする、使用のための化合物。
  25. 対象において血液学的悪性疾患を処置する方法における使用のための化合物であって、前記化合物が、ＦＬＴ３阻害剤と組み合わせた、以下の式を有する変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド：
    または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、代謝物もしくは多形体（化合物２）であり、前記血液学的悪性疾患が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする悪性疾患である、使用のための化合物。
  26. 対象において固形腫瘍を処置する方法における使用のための化合物であって、前記化合物が、ＦＬＴ３阻害剤と組み合わせた、以下の式を有する変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド：
    または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、代謝物もしくは多形体（化合物２）であり、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする、使用のための化合物。
  27. 前記ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳまたはＲ１３２Ｇ変異である、請求項２３から２６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  28. 前記ＦＬＴ３阻害剤が、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブおよびＤＣＣ−２０３６から選択される、請求項２５から２７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  29. 前記悪性疾患が、各々がＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）であり、前記方法が、前記対象に治療有効量の化合物２を投与するステップを含む、請求項２３または２５に記載の使用のための化合物。
  30. 前記悪性疾患が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項２９に記載の使用のための化合物。
  31. 前記ＡＭＬが、再発性または難治性である、請求項３０に記載の使用のための化合物。
  32. 前記固形腫瘍が、各々がＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がんまたは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）であり、前記方法が、前記対象に治療有効量の化合物２を投与するステップを含む、請求項２４または２６に記載の使用のための化合物。
  33. 化合物２の用量が、約２０〜約２０００ｍｇ／日または約５０〜約５００ｍｇ／日である、請求項２３から３２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  34. 前記変異体ＦＬＴ３が、ＦＬＴ３−ＩＴＤまたはＦＬＴ３−ＫＤＭである、請求項２５から３３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
  35. 前記変異体ＦＬＴ３がＦＬＴ３−ＩＴＤである、請求項２５から３４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
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