JP2019510746A5 - - Google Patents
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Description
このようにいくつかの実施形態のいくつかの態様を記載してきたが、当業者であれば、様々な変更、修正、および改良を容易に思い付くであろうことを理解されたい。そのような変更、修正、および改良は、本開示の一部であることが意図され、さらに本発明の趣旨および範囲内であることが意図される。したがって、上記の説明および図面は単なる例示に過ぎない。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
対象において血液学的悪性疾患を処置する方法であって、前記対象に、以下の式を有する変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド：
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、代謝物もしくは多形体（化合物２）を投与するステップを含み、前記血液学的悪性疾患が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする悪性疾患である、方法。
(項目２)
対象において固形腫瘍を処置する方法であって、前記対象に、以下の式を有する変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド：
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、代謝物もしくは多形体（化合物２）を投与するステップを含み、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする、方法。
(項目３)
対象において血液学的悪性疾患を処置する方法であって、前記対象に、ＦＬＴ３阻害剤と組み合わせて、以下の式を有する変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド：
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、代謝物もしくは多形体（化合物２）を投与するステップを含み、前記血液学的悪性疾患が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする悪性疾患である、方法。
(項目４)
対象において固形腫瘍を処置する方法であって、前記対象に、ＦＬＴ３阻害剤と組み合わせて、以下の式を有する変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド：
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、代謝物もしくは多形体（化合物２）を投与するステップを含み、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする、方法。
(項目５)
ＩＤＨ１変異がＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｘ変異である、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
(項目６)
前記ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳまたはＲ１３２Ｇ変異である、項目５に記載の方法。
(項目７)
前記ＦＬＴ３阻害剤が、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブおよびＤＣＣ−２０３６から選択される、項目３から６のいずれか一項に記載の方法。
(項目８)
前記悪性疾患が、各々がＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）であり、前記方法が、前記対象に治療有効量の化合物２を投与するステップを含む、項目１または３に記載の方法。
(項目９)
前記悪性疾患が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項目８に記載の方法。
(項目１０)
前記固形腫瘍が、各々がＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がんまたは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）であり、前記方法が、前記対象に治療有効量の化合物２を投与するステップを含む、項目２または４に記載の方法。
(項目１１)
化合物２の用量が、約２０〜約２０００ｍｇ／日の用量で投与される、項目１から１０のいずれか一項に記載の方法。
(項目１２)
化合物２の用量が、約５０〜約５００ｍｇ／日の用量で投与される、項目１から１０のいずれか一項に記載の方法。
(項目１３)
ＩＤＨ１阻害剤による処置に適切ながん対象を同定する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を取得するステップ；（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＦＬＴ３変異について、前記生物学的試料をスクリーニングするステップ；ならびに（ｃ）前記がんが、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする場合、前記対象を、ＩＤＨ１阻害剤による処置に適切ながん対象であると同定するステップを含む、方法。
(項目１４)
前記ＩＤＨ１阻害剤が化合物２である、項目１３に記載の方法。
(項目１５)
ＩＤＨ１阻害剤およびＦＬＴ３経路阻害剤の組合せによる処置に適切ながん対象を同定する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を取得するステップ；（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＦＬＴ３変異について、前記生物学的試料をスクリーニングするステップ；ならびに（ｃ）前記がんが、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする場合、前記対象を、ＩＤＨ１阻害剤およびＦＬＴ３阻害剤の併用治療による処置に適切ながん対象であると同定するステップを含む、方法。
(項目１６)
前記ＩＤＨ１阻害剤が化合物２である、項目１５に記載の方法。
(項目１７)
前記ＦＬＴ３阻害剤が、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブおよびＤＣＣ−２０３６から選択される、項目１５または１６に記載の方法。
(項目１８)
前記がんが、固形腫瘍または血液悪性疾患である、項目１３から１７のいずれか一項に記載の方法。
(項目１９)
前記血液悪性疾患がＡＭＬである、項目１８に記載の方法。
(項目２０)
前記ＡＭＬが、再発性または難治性である、項目１９に記載の方法。
(項目２１)
前記変異体ＦＬＴ３が、ＦＬＴ３−ＩＴＤまたはＦＬＴ３−ＫＤＭである、項目１から２０のいずれか一項に記載の方法。
(項目２２)
前記変異体ＦＬＴ３がＦＬＴ３−ＩＴＤである、項目１から２１のいずれか一項に記載の方法。
(項目２３)
対象において血液学的悪性疾患を処置する方法における使用のための化合物であって、前記化合物が、以下の式を有する変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド：
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、代謝物もしくは多形体（化合物２）であり、前記血液学的悪性疾患が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする悪性疾患である、使用のための化合物。
(項目２４)
対象において固形腫瘍を処置する方法における使用のための化合物であって、前記化合物が、以下の式を有する変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド：
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、代謝物もしくは多形体（化合物２）であり、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする、使用のための化合物。
(項目２５)
対象において血液学的悪性疾患を処置する方法における使用のための化合物であって、前記化合物が、ＦＬＴ３阻害剤と組み合わせた、以下の式を有する変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド：
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、代謝物もしくは多形体（化合物２）であり、前記血液学的悪性疾患が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする悪性疾患である、使用のための化合物。
(項目２６)
対象において固形腫瘍を処置する方法における使用のための化合物であって、前記化合物が、ＦＬＴ３阻害剤と組み合わせた、以下の式を有する変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド：
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、代謝物もしくは多形体（化合物２）であり、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする、使用のための化合物。
(項目２７)
前記ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳまたはＲ１３２Ｇ変異である、項目２３から２６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項目２８)
前記ＦＬＴ３阻害剤が、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブおよびＤＣＣ−２０３６から選択される、項目２５から２７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項目２９)
前記悪性疾患が、各々がＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）であり、前記方法が、前記対象に治療有効量の化合物２を投与するステップを含む、項目２３または２５に記載の使用のための化合物。
(項目３０)
前記悪性疾患が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項目２９に記載の使用のための化合物。
(項目３１)
前記ＡＭＬが、再発性または難治性である、項目３０に記載の使用のための化合物。
(項目３２)
前記固形腫瘍が、各々がＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がんまたは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）であり、前記方法が、前記対象に治療有効量の化合物２を投与するステップを含む、項目２４または２６に記載の使用のための化合物。
(項目３３)
化合物２の用量が、約２０〜約２０００ｍｇ／日または約５０〜約５００ｍｇ／日である、項目２３から３２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項目３４)
前記変異体ＦＬＴ３が、ＦＬＴ３−ＩＴＤまたはＦＬＴ３−ＫＤＭである、項目２５から３３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項目３５)
前記変異体ＦＬＴ３がＦＬＴ３−ＩＴＤである、項目２５から３４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
対象において血液学的悪性疾患を処置する方法であって、前記対象に、以下の式を有する変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド：
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、代謝物もしくは多形体（化合物２）を投与するステップを含み、前記血液学的悪性疾患が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする悪性疾患である、方法。
(項目２)
対象において固形腫瘍を処置する方法であって、前記対象に、以下の式を有する変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド：
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、代謝物もしくは多形体（化合物２）を投与するステップを含み、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする、方法。
(項目３)
対象において血液学的悪性疾患を処置する方法であって、前記対象に、ＦＬＴ３阻害剤と組み合わせて、以下の式を有する変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド：
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、代謝物もしくは多形体（化合物２）を投与するステップを含み、前記血液学的悪性疾患が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする悪性疾患である、方法。
(項目４)
対象において固形腫瘍を処置する方法であって、前記対象に、ＦＬＴ３阻害剤と組み合わせて、以下の式を有する変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド：
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、代謝物もしくは多形体（化合物２）を投与するステップを含み、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする、方法。
(項目５)
ＩＤＨ１変異がＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｘ変異である、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
(項目６)
前記ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳまたはＲ１３２Ｇ変異である、項目５に記載の方法。
(項目７)
前記ＦＬＴ３阻害剤が、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブおよびＤＣＣ−２０３６から選択される、項目３から６のいずれか一項に記載の方法。
(項目８)
前記悪性疾患が、各々がＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）であり、前記方法が、前記対象に治療有効量の化合物２を投与するステップを含む、項目１または３に記載の方法。
(項目９)
前記悪性疾患が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項目８に記載の方法。
(項目１０)
前記固形腫瘍が、各々がＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がんまたは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）であり、前記方法が、前記対象に治療有効量の化合物２を投与するステップを含む、項目２または４に記載の方法。
(項目１１)
化合物２の用量が、約２０〜約２０００ｍｇ／日の用量で投与される、項目１から１０のいずれか一項に記載の方法。
(項目１２)
化合物２の用量が、約５０〜約５００ｍｇ／日の用量で投与される、項目１から１０のいずれか一項に記載の方法。
(項目１３)
ＩＤＨ１阻害剤による処置に適切ながん対象を同定する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を取得するステップ；（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＦＬＴ３変異について、前記生物学的試料をスクリーニングするステップ；ならびに（ｃ）前記がんが、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする場合、前記対象を、ＩＤＨ１阻害剤による処置に適切ながん対象であると同定するステップを含む、方法。
(項目１４)
前記ＩＤＨ１阻害剤が化合物２である、項目１３に記載の方法。
(項目１５)
ＩＤＨ１阻害剤およびＦＬＴ３経路阻害剤の組合せによる処置に適切ながん対象を同定する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を取得するステップ；（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＦＬＴ３変異について、前記生物学的試料をスクリーニングするステップ；ならびに（ｃ）前記がんが、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする場合、前記対象を、ＩＤＨ１阻害剤およびＦＬＴ３阻害剤の併用治療による処置に適切ながん対象であると同定するステップを含む、方法。
(項目１６)
前記ＩＤＨ１阻害剤が化合物２である、項目１５に記載の方法。
(項目１７)
前記ＦＬＴ３阻害剤が、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブおよびＤＣＣ−２０３６から選択される、項目１５または１６に記載の方法。
(項目１８)
前記がんが、固形腫瘍または血液悪性疾患である、項目１３から１７のいずれか一項に記載の方法。
(項目１９)
前記血液悪性疾患がＡＭＬである、項目１８に記載の方法。
(項目２０)
前記ＡＭＬが、再発性または難治性である、項目１９に記載の方法。
(項目２１)
前記変異体ＦＬＴ３が、ＦＬＴ３−ＩＴＤまたはＦＬＴ３−ＫＤＭである、項目１から２０のいずれか一項に記載の方法。
(項目２２)
前記変異体ＦＬＴ３がＦＬＴ３−ＩＴＤである、項目１から２１のいずれか一項に記載の方法。
(項目２３)
対象において血液学的悪性疾患を処置する方法における使用のための化合物であって、前記化合物が、以下の式を有する変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド：
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、代謝物もしくは多形体（化合物２）であり、前記血液学的悪性疾患が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする悪性疾患である、使用のための化合物。
(項目２４)
対象において固形腫瘍を処置する方法における使用のための化合物であって、前記化合物が、以下の式を有する変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド：
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、代謝物もしくは多形体（化合物２）であり、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在を特徴とする、使用のための化合物。
(項目２５)
対象において血液学的悪性疾患を処置する方法における使用のための化合物であって、前記化合物が、ＦＬＴ３阻害剤と組み合わせた、以下の式を有する変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド：
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、代謝物もしくは多形体（化合物２）であり、前記血液学的悪性疾患が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする悪性疾患である、使用のための化合物。
(項目２６)
対象において固形腫瘍を処置する方法における使用のための化合物であって、前記化合物が、ＦＬＴ３阻害剤と組み合わせた、以下の式を有する変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド：
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、プロドラッグ、代謝物もしくは多形体（化合物２）であり、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在を特徴とする、使用のための化合物。
(項目２７)
前記ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳまたはＲ１３２Ｇ変異である、項目２３から２６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項目２８)
前記ＦＬＴ３阻害剤が、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブおよびＤＣＣ−２０３６から選択される、項目２５から２７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項目２９)
前記悪性疾患が、各々がＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）であり、前記方法が、前記対象に治療有効量の化合物２を投与するステップを含む、項目２３または２５に記載の使用のための化合物。
(項目３０)
前記悪性疾患が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項目２９に記載の使用のための化合物。
(項目３１)
前記ＡＭＬが、再発性または難治性である、項目３０に記載の使用のための化合物。
(項目３２)
前記固形腫瘍が、各々がＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がんまたは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）であり、前記方法が、前記対象に治療有効量の化合物２を投与するステップを含む、項目２４または２６に記載の使用のための化合物。
(項目３３)
化合物２の用量が、約２０〜約２０００ｍｇ／日または約５０〜約５００ｍｇ／日である、項目２３から３２のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項目３４)
前記変異体ＦＬＴ３が、ＦＬＴ３−ＩＴＤまたはＦＬＴ３−ＫＤＭである、項目２５から３３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項目３５)
前記変異体ＦＬＴ３がＦＬＴ３−ＩＴＤである、項目２５から３４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
Claims (47)
- 対象において血液学的悪性疾患を処置するための組成物であって、以下の式を有する変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド：
- 対象において固形腫瘍を処置するための組成物であって、以下の式を有する変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド：
- 対象において血液学的悪性疾患を処置するための組成物であって、以下の式を有する変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド：
- 対象において固形腫瘍を処置するための組成物であって、以下の式を有する変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド：
- ＩＤＨ１変異がＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｘ変異である、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳまたはＲ１３２Ｇ変異である、請求項５に記載の組成物。
- 前記変異体ＦＬＴ３が、ＦＬＴ３−ＩＴＤまたはＦＬＴ３−ＫＤＭである、請求項３から６のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記変異体ＦＬＴ３がＦＬＴ３−ＩＴＤである、請求項７に記載の組成物。
- 前記ＦＬＴ３阻害剤が、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブおよびＤＣＣ−２０３６から選択される、請求項３から８のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記悪性疾患が、各々がＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）である、請求項１または３に記載の組成物。
- 前記悪性疾患が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項１０に記載の組成物。
- 前記血液学的悪性疾患が、再発性または難治性である、請求項１０に記載の組成物。
- 前記ＡＭＬが、再発性または難治性である、請求項１１に記載の組成物。
- 前記固形腫瘍が、各々がＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がんまたは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項２または４に記載の組成物。
- 前記固形腫瘍が、再発性または難治性である、請求項１４に記載の組成物。
- 化合物２の用量が、約２０〜約２０００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物。
- 化合物２の用量が、約５０〜約５００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物。
- ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在をＩＤＨ１阻害剤による処置に適切ながん対象の指標とする方法であって、ＩＤＨ１変異およびＦＬＴ３変異について、がんを有する対象から取得された生物学的試料をスクリーニングするステップを含み、前記試料におけるＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在およびＦＬＴ３変異の非存在は、前記がん対象がＩＤＨ１阻害剤による処置に適切であることを示すことを特徴とする、方法。
- 前記ＩＤＨ１阻害剤が化合物２である、請求項１８に記載の方法。
- ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在をＩＤＨ１阻害剤およびＦＬＴ３経路阻害剤の組合せによる処置に適切ながん対象の指標とする方法であって、ＩＤＨ１変異およびＦＬＴ３変異について、がんを有する対象から取得された生物学的試料をスクリーニングするステップを含み、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子および変異体ＦＬＴ３の存在は、前記がん対象がＩＤＨ１阻害剤およびＦＬＴ３阻害剤の併用治療による処置に適切であることを示すことを特徴とする、方法。
- 前記ＩＤＨ１阻害剤が化合物２である、請求項２０に記載の方法。
- 前記ＦＬＴ３阻害剤が、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブおよびＤＣＣ−２０３６から選択される、請求項２０または２１に記載の方法。
- 前記がんが、固形腫瘍または血液悪性疾患である、請求項１８から２２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記血液悪性疾患がＡＭＬである、請求項２３に記載の方法。
- 前記ＡＭＬが、再発性または難治性である、請求項２４に記載の方法。
- 前記変異体ＦＬＴ３が、ＦＬＴ３−ＩＴＤまたはＦＬＴ３−ＫＤＭである、請求項１８から２５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記変異体ＦＬＴ３がＦＬＴ３−ＩＴＤである、請求項２６に記載の方法。
- 対象において血液学的悪性疾患を処置するための組み合わせ物であって、以下の式を有する変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド：
- 対象において固形腫瘍を処置するための組み合わせ物であって、以下の式を有する変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド：
- 前記ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳまたはＲ１３２Ｇ変異である、請求項２８から２９のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記ＦＬＴ３阻害剤が、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブおよびＤＣＣ−２０３６から選択される、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記悪性疾患が、各々がＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）である、請求項２８に記載の組み合わせ物。
- 前記悪性疾患が、ＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項３２に記載の組み合わせ物。
- 前記ＡＭＬが、再発性または難治性である、請求項３３に記載の組み合わせ物。
- 前記固形腫瘍が、各々がＩＤＨ１の変異体対立遺伝子の存在を特徴とする、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がんまたは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項２９に記載の組み合わせ物。
- 化合物２の用量が、約２０〜約２０００ｍｇ／日または約５０〜約５００ｍｇ／日である、請求項２８から３５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記変異体ＦＬＴ３が、ＦＬＴ３−ＩＴＤまたはＦＬＴ３−ＫＤＭである、請求項２８から３６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記変異体ＦＬＴ３がＦＬＴ３−ＩＴＤである、請求項２８から３７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- がん対象におけるがんを処置するための、ＩＤＨ１阻害剤を含む組成物であって、前記がん対象は請求項１８に記載の方法により、前記ＩＤＨ１阻害剤による処置に適切であることを示され、必要に応じて、前記ＩＤＨ１阻害剤は化合物２である、組成物。
- がん対象におけるがんを処置するための、ＩＤＨ１阻害剤を含む組成物であって、前記がん対象は請求項２０に記載の方法により、ＩＤＨ１阻害剤およびＦＬＴ３阻害剤の併用治療による処置に適切であることを示され、前記組成物はＦＬＴ３阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、必要に応じて、前記ＩＤＨ１阻害剤は化合物２であり、ＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブおよびＤＣＣ−２０３６から選択される、組成物。
- 前記がんは血液学的悪性疾患であり、必要に応じて、前記血液学的悪性疾患がＡＭＬであり、必要に応じて、前記血液学的悪性疾患が再発性または難治性ＡＭＬである、請求項３９または４０に記載の組成物。
- 前記がんは固形腫瘍であり、必要に応じて、前記固形腫瘍は神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がんまたは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項３９または４１に記載の組成物。
- がん対象におけるがんを処置するための、ＩＤＨ１阻害剤およびＦＬＴ３阻害剤を含む組み合わせ物であって、前記がん対象は請求項２０に記載の方法により、ＩＤＨ１阻害剤およびＦＬＴ３阻害剤の併用治療による処置に適切であることを示され、必要に応じて、前記ＩＤＨ１阻害剤は化合物２であり、ＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブおよびＤＣＣ−２０３６から選択される、組み合わせ物。
- 前記がんは血液学的悪性疾患であり、必要に応じて、前記血液学的悪性疾患がＡＭＬであり、必要に応じて、前記血液学的悪性疾患が再発性または難治性ＡＭＬである、請求項４３に記載の組み合わせ物。
- 前記がんは固形腫瘍であり、必要に応じて、前記固形腫瘍は神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がんまたは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項４３に記載の組み合わせ物。
- 対象において血液学的悪性疾患を処置するための組成物であって、ＦＬＴ３阻害剤を含み、前記組成物は、以下の式を有する変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド：
- 対象において固形腫瘍を処置するための組成物であって、ＦＬＴ３阻害剤を含み、前記組成物は、以下の式を有する変異体イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド：
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