KR20220101099A - C-c 케모카인 수용체 유형 4 길항제의 결정 형태 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
CCR4 (C-C 케모카인 수용체 유형 4) 길항제의 결정형, 이의 경구 투여용 형태 및 이들의 사용 및 제조 방법을 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 11월 13일에 출원된 미국 출원 제 62/935,007호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
C-C 케모카인 수용체 유형 4 (CCR4) 길항제의 결정 형태 및 이의 제조 및 사용 방법이 본원에 개시된다. 이러한 화합물은 예를 들어 암을 비롯한 특정 질환 및 장애의 치료에서 치료제로서 사용될 수 있다.
일반적으로, 약물의 결정 형태는 약물의 비결정 형태보다 바람직한데, 이는 부분적으로 이들의 우수한 안정성 때문이다. 예를 들어, 많은 상황에서, 비결정형 약물은 저장 시 결정 약물 형태로 전환된다. 약물의 비결정 형태 및 결정 형태는 전형적으로 상이한 물리적/화학적 특성, 효능 및/또는 생체이용률을 갖기 때문에, 이러한 상호전환은 약제학적 투여에서 안전상의 이유로 바람직하지 않다.
임의의 결정 약물의 주요 특징은 이러한 물질의 다형적 거동이다. 다형체는 동일한 분자의 결정체로서 결정 격자가 상이한 분자 배열을 함유하기 때문에 각기 상이한 물성을 가지고 있다. 다형체에 의해 나타나는 상이한 물성은 저장, 안정성, 압축성, 밀도 (제형 및 제품 제조에서 중요함) 및 용해 속도 (생체이용률을 결정하는데 중요함)와 같은 중요한 약제학적 파라미터에 영향을 미친다. 안정성 차이는 화학적 반응성의 변화 (예를 들어, 다른 다형체로 구성될 때보다 하나의 다형체로 구성될 때 더 신속하게 제형이 변색되도록 하는 차등 가수분해 또는 산화), 기계적 변화 (예를 들어, 동역학적으로 선호되는 결정 형태가 열역학적으로 더 안정한 결정 형태로 전환됨에 따라 저장 시 정제 부스러짐) 또는 둘 다 (예를 들어, 하나의 다형체의 정제는 높은 습도에서 파괴되기 더 쉽다)로부터 기인할 수 있다. 다형체 간의 용해도 차이는 극한 상황에서 효능이 없거나 독성이 있는 결정 형태로의 전이를 야기할 수 있다. 또한, 결정 형태의 물성은 약제학적 공정에서 중요할 수 있다. 예를 들어, 특정 결정 형태는 용매화물을 더 쉽게 형성할 수 있거나, 다른 형태보다 불순물을 여과하여 세척하는 것이 더 어려울 수 있다 (즉, 입자 형상 및 크기 분포는 다른 형태에 비해 하나의 결정 형태 간에 상이할 수 있다).
미국 식품의약국과 같은 기관은 고체 제형에서 약물의 활성 성분의 다형체 함량을 엄격히 규제한다. 일반적으로 규제 기관은 순수하고 열역학적으로 바람직한 다형체 이외의 것을 시판하는 경우 다형적 약물에 대한 일괄적인 모니터링을 요구한다. 따라서, 의학적 및 상업적 이유로, 동역학적으로 선호되는 다형체가 실질적으로 없는 열역학적으로 안정한 다형체로서 고체 약물을 합성하고 시판하는 것이 선호된다. 본 출원은 이들 및 당업계의 다른 요구를 다룬다.
요약
일 양태에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올의 결정 형태가 제공된다.
일 양태에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올의 벤젠 설포네이트 염의 결정 형태가 제공된다.
일 양태에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트는 형태 A로서 지정된 형태로 제공된다. 일 구현예에서, 결정 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 18.4°±0.3°, 22.9°±0.3°, 21.2°±0.3° 및 15.9°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 결정 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 12.2°±0.3°, 23.8°±0.3°, 및 25.6°±0.3°에서의 특성 흡수 피크를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 결정 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 23.1°±0.3°, 20.0°±0.3°, 및 16.2°±0.3°에서의 특성 흡수 피크를 갖는다. 다른 구현예에서, 결정 형태 A는 도 1에 도시된 바와 같이 Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 결정 형태 A는 5 ℃/분의 주사 속도에서 시차 주사 열량법에 의해 측정시 약 170 ℃ 내지 약 173 ℃의 융점을 갖는다.
다른 양태에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트는 형태 B로서 지정된 형태로 제공된다. 일 구현예에서, 결정 형태 B는 Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 18.4°±0.3°, 22.9°±0.3°, 21.2°±0.3° 및 15.9°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 결정 형태 B는 Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 12.2°±0.3°, 23.8°±0.3° 및 25.6°±0.3°에서의 특성 흡수 피크를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 결정 형태 B는 Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 23.1°±0.3°, 20.0°±0.3°, 및 16.2°±0.3°에서의 특성 흡수 피크를 갖는다. 다른 구현예에서, 결정 형태 B는 도 3에 도시된 바와 같이 Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 결정 형태 B는 5 ℃/분의 주사 속도에서 시차 주사 열량법에 의해 측정시 약 116 ℃ 내지 약 119 ℃의 융점을 갖는다.
다른 양태에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
구현예에서, 약제학적 조성물은 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 A 및/또는 결정 형태 B 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 구현예에서, 약제학적 조성물은 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 A 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 구현예에서, 약제학적 조성물은 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 B 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
또 다른 양태에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 및 이의 약제학적 조성물을 사용하여 알러지, 면역, 염증성 또는 암-관련 질환, 질환 또는 상태와 같은 다양한 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 이러한 질환, 장애 및 상태는 본원에 기재된 결정 화합물로 치료 또는 예방될 수 있는 다른 질환과 마찬가지로 다른 곳에서 상세히 기재되어 있다.
구현예에서, 질환 또는 장애는 알러지-관련 장애 (예를 들어, 과민증 및 아나필락시스 반응); 위장 장애 (예를 들어, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 회장염 및 장염); 건선 및 염증성 피부염 (예를 들어, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알러지성 접촉성 피부염, 피부근염, 두드러기 및 소양증); 혈관염; 경피증; 천식, COPD 및 호흡기 알러지성 질환 (예를 들어, 알러지성 비염 및 과민성 폐 질환); 관절염 (예를 들어, 류마티스 및 건선), 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 제1형 당뇨병 및 사구체신염을 포함하는 자가면역 질환; 이식편 거부 (예를 들어, 동종 이식편 거부); 이식 거부 (예를 들어, 실질 장기); 암, 예를 들어 백혈병, 림프종 및 전이암, 특히 고체 종양 (예를 들어, 위암); 및 원하지 않는 염증 및/또는 면역 반응의 억제가 요구되는 다른 질환, 예를 들어, 죽상동맥경화증, 신경퇴행성 질환 (예를 들어, 알츠하이머병), 뇌염, 뇌수막염, 간염, 신장염, 패혈증, 유육종증, 알러지성 결막염, 중이염 및 부비동염을 포함한다. 구현예에서, 질환, 장애 또는 상태는 CCR4에 의해 매개되는 것이다. 구현예에서, CCR4-매개 질환, 장애 또는 상태는 천식, COPD, 비염, 특발성 폐섬유증, 건선 및 접촉성 피부염 중 하나이다. 구현예에서, 질환 또는 장애는 폐섬유증, 간염, 천식, 아토피성 피부염, 암 (예를 들어, 갑상선암종, 담관암종, 췌장선암종, 피부 흑색종, 결장선암종, 직장선암종, 위선암종, 식도암종, 두경부 편평세포 암종, 유방 침습성 암종, 폐선암종, 폐 편평세포 암종), 또는 육아종 발병이다. 방법은 일반적으로 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 A 및/또는 결정 형태 B의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태의 제조 방법이 제공된다.
구현예에서, 본원에 기재된 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 A를 제조하는 방법이 제공된다. 구현예에서, 본원에 기재된 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 B를 제조하는 방법이 제공된다.
도 1은 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 A의 X-선 분말 회절도를 도시한다.
도 2는 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 A의 시차 주사 열량법 열량도를 도시한다.
도 3은 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 B의 X-선 분말 회절도를 도시한다.
도 4는 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 B의 시차 주사 열량법 열량도를 도시한다.
도 2는 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 A의 시차 주사 열량법 열량도를 도시한다.
도 3은 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 B의 X-선 분말 회절도를 도시한다.
도 4는 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 B의 시차 주사 열량법 열량도를 도시한다.
정의
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있는 희석제, 보조제, 부형제 또는 전달체 (carrier)를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 화합물 상에서 발견되는 특정한 치환체에 따라, 비교적 독성이 없는 산 또는 염기로 제조된 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본원에 기재된 결정 화합물은 베실레이트 염이다. 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유하는 경우, 염기 첨가 염은 이러한 화합물의 중성 형태를 순수한 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기 첨가 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유하는 경우, 산 첨가 염은 이러한 화합물의 중성 형태를 순수한 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 원하는 산과 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 첨가 염의 예는 염산, 브롬화수소염, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 수소수, 또는 인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염 뿐만 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 메탄설폰산 등과 같은 비교적 독성이 없는 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락토노르산 등과 같은 유기산의 염이 포함된다 (예를 들어, 문헌 [Berge et al., "Pharmaceutical Salt", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19]을 참조한다). 어떤 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 첨가 염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 작용기를 모두 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "C-C 케모카인 수용체 유형 4" 및 "CCR4"는 단백질 (이의 상동체, 동형단백질 및 작용성 단편 포함)을 지칭하고, C-C 유형 케모카인 (예를 들어, CCL2 (MCP-1), CCL4 (MIP-1), CCL5 (RANTES), CCL17 (TARC) 및 CCL22 (MDC))에 대한 고친화성 수용체이다. 이는 과학 문헌에서 "CC-CKR-4", "C-C CKR-4", "K5-5", "CD194", "CMKBR4", "ChemR13", "HGCN" 및 "14099"를 포함하는 다수의 상이한 명칭으로 지칭된다. 상기 용어는 CCR4 활성 (예를 들어, 야생형 CCR4에 비해 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 100% 이내의 활성)을 유지하는 그의 임의의 재조합 또는 자연-발생 형태의 CCR4 변이체를 포함한다. 상기 용어는 CCR4 활성 (예를 들어, 야생형 CCR4에 비해 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 100% 활성 내)을 유지하는 CCR4 변이체의 임의의 돌연변이형 (예를 들어, 틀이동 돌연변이)을 포함한다. 구현예에서, CCR4 유전자에 의해 암호화되는 CCR4 단백질은 Entrez 1233, UniProt P51679 또는 RefSeq (단백질) NP_005499.1에 제시된 또는 상응하는 아미노산 서열을 갖는다. 구현예에서, CCR4 유전자는 RefSeq (mRNA) NM_005508에 제시된 핵산 서열을 갖는다. 구현예에서, 아미노산 서열 또는 핵산 서열은 본 출원의 출원 시에 공지된 서열이다. 구현예에서, 서열은 GI:5031627에 상응한다. 구현예에서, 서열은 NP_005499.1에 상응한다. 구현예에서, 서열은 NM_005508.4에 상응한다. 구현예에서, 서열은 GI:48762930에 상응한다. 구현예에서, CCR4는 CCR4를 야기하는 인간 암과 같은 인간 CCR4이다. 수지상 세포, 대식세포, NK 세포, 혈소판 및 호염기구에서 빈번하게 발견되지만, CCR4는 T 세포와 주로 관련된다. 이는 다수의 염증-관련 장애의 진행에 일조하며, 본원에 기재된 바와 같이, 또한 다수의 다른 질환에 관련되어 있다. CCR4의 게놈 서열은 염색체 3 (NC_000003.12)에 존재하고, CCR4 유전자는 침팬지, 레서스 원숭이, 개, 소, 마우스, 쥐, 닭 및 제브라피쉬를 포함하는 다수의 종에서 보존된다. CCR4 폴리펩티드는 360개의 아미노산 잔기 (NP_005499.1)를 포함하고, 다른 케모카인 수용체와 마찬가지로, CCR4는 백혈구의 표면에서 발견되는 G 단백질-결합 수용체이다 (Horuk (1994) Trends Pharm. Sci. 15:159-165 참조).
본원에서 사용되는 용어 "CCR4 억제제"는 대조군과 비교하여 CCR4의 활성을 감소시키는 화합물 (예를 들어, 본원에 기재된 화합물), 예를 들어 화합물의 부재 또는 공지된 불활성을 갖는 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 단백질에 관한 용어 "활성화 (activation)", "활성화하다 (activate)", "활성화하는 (activating)" 등은 단백질의 초기 불활성 또는 비활성화 상태로부터의 생물학적 활성 유도체로의 전환을 지칭한다. 상기 용어는 활성화, 또는 활성화하는 것, 감작, 또는 상향-조절 신호 전달 또는 효소 활성 또는 질환에서 감소된 단백질의 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "작용제 (agonist)", "활성화제 (activator)", "상향조절자 (upregulator)" 등은 주어진 유전자 또는 단백질의 발현 또는 활성을 검출가능하게 증가시킬 수 있는 물질을 지칭한다. 작용제는 작용제의 부재 하에서의 대조군과 비교하여 발현 또는 활성을 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 초과로 증가시킬 수 있다. 특정 예에서, 발현 또는 활성은 작용제의 부재하에서의 발현 또는 활성보다 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 10배 또는 그 초과이다. 구현예에서, 작용제는 표적의 활성화의 증가를 유발하거나 촉진하기 위해 표적과 상호 작용하는 분자이다. 구현예에서, 활성화제는 예를 들어 유전자, 단백질, 리간드, 수용체 또는 세포를 증가, 활성화, 촉진, 활성화 강화, 감작화 또는 상향 조절하는 분자이다.
본원에서 사용되는 단백질-억제제 상호작용과 관련된 용어 "억제 (inhibition)", "억제하다 (inhibit)", "억제하는 (inhibiting)" 등은 억제제의 부재 하의 단백질의 활성 또는 기능에 비해, 단백질의 활성 또는 기능에 부정적 영향을 주는 (예를 들어, 감소하는) 것을 의미한다. 구현예에서, 억제는 억제제의 부재 하에 단백질의 농도 또는 수준에 비해 단백질의 농도 또는 수준에 부정적인 영향 (예를 들어, 감소)을 지칭한다. 구현예에서, 억제는 질환 또는 질환의 증상의 감소를 의미한다. 구현예에서, 억제는 특정 단백질 표적의 활성의 감소를 지칭한다. 따라서, 억제는 자극을 적어도 부분적으로 또는 전체적으로 차단, 감소, 예방 또는 활성화 지연 또는 불활성화, 탈감작 또는 하향-조절 신호 전달 또는 효소 활성 또는 단백질의 양을 포함한다. 구현예에서, 억제는 직접적인 상호 작용으로부터 발생하는 표적 단백질의 활성 감소 (예를 들어, 억제제는 표적 단백질에 결합함)를 지칭한다. 구현예에서, 억제는 간접적인 상호작용으로부터 발생하는 표적 단백질의 활성 감소를 의미한다 (예를 들어, 억제제는 표적 단백질을 활성화시키는 단백질에 결합하여, 표적 단백질 활성화를 예방한다).
본원에서 사용되는 용어 "억제제", "억제자 (repressor)" 또는 "길항제" 또는 "하향조절자"는 주어진 유전자 또는 단백질의 발현 또는 활성을 검출가능하게 감소시킬 수 있는 물질을 상호 교환적으로 지칭한다. 길항제는 길항제의 부재 하의 대조군에 비해 발현 또는 활성을 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 초과하여 감소시킬 수 있다. 특정 예에서, 발현 또는 활성은 길항제의 부재 하의 발현 또는 활성보다 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 10배 또는 더 낮다. 길항제는 제제의 활성을 예방, 감소, 억제 또는 중화시키고, 길항제는 또한 심지어 확인된 제제가 없는 경우에도 표적, 예를 들어 표적 수용체의 구성적 활성을 예방, 억제 또는 감소시킬 수 있다. 구현예에서, 억제제는 예를 들어, 유전자, 단백질, 리간드, 수용체, 또는 세포를 감소, 차단, 예방, 활성화 지연, 불활성화, 탈감작, 또는 하향-조절하는 분자이다. 억제제는 또한 구성적 활성을 감소, 차단 또는 불활성화시키는 분자로 정의될 수 있다. "길항제"는 제제의 작용에 대항하는 분자이다.
본원에서 사용되는 용어 "질환" 또는 "상태"는 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 환자 또는 대상체의 상태 또는 건강 상태를 지칭한다. 상기 병은 암일 수도 있다. 상기 병은 자가면역 질환일 수도 있다. 상기 병은 염증성 질환일 수도 있다. 상기 병은 전염병일 수도 있다. 일부 추가적인 예에서, "암"은 고체 및 림프성 암, 신장, 유방, 폐, 방광, 결장, 난소, 전립선, 췌장, 위, 뇌, 두경부, 피부, 자궁, 고환, 신경교종, 식도, 및 간세포성 암종을 포함하는 간암, 비인두암종, B-급성 림프모세포성 림프종, 비-호지킨 림프종 (예를 들어, 버킷트 (Burkitt's), 소세포 (Small Cell) 및 대형 세포 림프종), 호지킨 림프종을 포함하는 림프종, 백혈병 (MDS, AML, ALL, ATLL 및 CML 포함), 또는 다발성 골수종을 포함하는 인간 암 및 암종, 육종, 선암, 림프종, 백혈병을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "염증성 질환"은 비정상적인 염증 (예를 들어, 질환을 앓고 있지 않은 건강한 사람과 같은 대조군에 비해 증가된 염증 수준)을 특징으로 하는 질환 또는 상태를 지칭한다. 염증성 질환의 예로는 자가면역 질환, 관절염, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 청소년 특발성 관절염, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 낭창 (SLE), 중증근무력증, 청소년 발병 당뇨병, 제1형 당뇨병, 길라인-바레 증후군, 하시모토 뇌염, 하시모토 갑상선염, 강직성 척추염, 건선, 쇼그렌 증후군, 혈관염, 사구체신염, 자가면역 갑상선염, 베체트 병, 크론병, 궤양성 대장염, 수포성 폐포증, 유육종증, 비늘증, 그레이브스 안병증, 염증성 장 질환, 애디슨 병, 백반증, 천식, 알러지성 천식, 여드름, 셀리악병, 만성 전립선염, 염증성 장질환, 골반 염증성 질환, 재관류 상해, 허혈 재관류 상해, 뇌졸중, 유육종증, 이식 거부, 간질성 방광염, 죽상동맥경화증, 경피증 및 아토피성 피부염 등이 있다. 그러한 상태는 다른 질환, 장애 및 상태와 자주 불가분하게 얽혀 있다. 예를 들어, 염증성 사이토카인에 의해 유발될 수 있는 염증성-관련 질환, 장애 및 상태의 비제한적인 목록은 관절염, 신부전, 루푸스, 천식, 건선, 대장염, 췌장염, 알러지, 섬유증, 수술 합병증 (예를 들어, 염증성 사이토카인이 치료를 예방하는 경우), 빈혈 및 섬유근육통을 포함한다. 만성 염증과 관련될 수 있는 다른 질환 및 장애는 알츠하이머병, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 대동맥판막협착증, 죽상동맥경화증, 골다공증, 파킨슨병, 감염, 염증성 장질환 (IBD), 알러지성 접촉성 피부염 및 다른 부종, 전신성 경화증, 이식 및 다발성 경화증을 포함한다. 본 발명의 화합물 (예를 들어, CCR4 억제제)이 특히 효과적일 수 있는 상기 언급된 질환, 장애 및 상태 중 일부는 (예를 들어, 현재 요법의 제한으로 인해) 하기에서 보다 상세히 기재된다.
본원에서 사용되는 용어 "암"은 백혈병, 암종 및 육종을 포함하여 포유류 (예를 들어, 인간)에서 발견되는 모든 유형의 암, 종양 또는 악성 종양을 지칭한다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암은 뇌암, 신경교종, 교모세포종, 신경모세포종, 전립선암, 결장직장암, 췌장암, 자궁경부암, 위암, 난소암, 폐암 및 두부암을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암은 갑상선, 내분비계, 뇌, 유방, 자궁경부, 결장, 두경부, 간, 신장, 폐, 비-소세포 폐, 흑색종, 중피종, 난소, 육종, 위, 자궁, 수모세포종, 결장직장암, 췌장암의 암을 포함한다. 추가적인 예는 갑상선암종, 담관암종, 췌장선암종, 피부 흑색종, 결장선암종, 직장선암종, 위선암종, 식도암종, 비인두 암종, 두경부 편평세포 암종, 유방 침습성 암종, 폐선암종, 폐 편평세포 암종, 호지킨 질환, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 난소암, 횡문근육종, 일차 혈소증, 일차 거대글로불린혈증, 일차 뇌 종양, 암, 악성 췌장 인슐린종, 악성 유암종, 방광암, 전악성 피부 병변, 고환암, 림프종, 갑상선암종, 신경모세포종, 식도암, 비뇨생식기암, 악성 고칼슘혈증, 자궁내막암, 부신피질암, 내분비 또는 외분비 췌장의 종양, 갑상선 수질암, 갑상선 수질암종, 흑색종, 대장암, 유두 갑상선암종, 간세포성 암종 또는 전립선암을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "자가면역 질환"은 건강한 대상체에서 정상적으로 면역 반응을 유도하지 않는 물질에 대하여 대상체의 면역 시스템이 비정상적인 면역 반응을 갖는 질환 또는 상태를 지칭한다. 본원에 기재된 화합물, 약제학적 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 자가면역 질환의 예는 급성 파종성 뇌염 (ADEM), 급성 괴사성 출혈성 백혈구염, 애디슨병, 무감마글로불린혈증, 원형 탈모증, 아밀로이드증, 강직성 척추염, 항-GBM/항-TBM 신장염, 항인지질 증후군 (APS), 자가면역 혈관부종, 자가면역 비형성 빈혈, 자가면역 이자율혈증, 자가면역 간염, 자가면역 고지혈증, 자가면역 면역성 면역결핍, 자가면역 내이 질환 (AIED), 자가면역 심막염, 자가면역 난소염, 자가면역 안검염, 자가면역 췌장염, 자가면역 망막증, 자가면역 혈소판 감소성 자반증 (ATP), 자가면역 갑상선 질환, 자가면역 두드러기, 축삭성 또는 신경성 신경병증, 발로병, 베체트병, 수포성 농포성 농포증, 심근병증, 캐슬맨병, 셀리악병, 샤가스병, 만성피로증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증 (CIDP), 만성 재발성 다발성 골막염 (CRMO), 슈트라우스증후군, 양반성 다발성 농포성 점막염/양성 점막염, 크론병, 코간스 증후군, 한랭응집소병, 선천성 심장막염, 콕사키 심근증, 크레스트병, 본태성 혼합 한랭글로불린혈증, 탈수초성 신경병증, 피부척수염, 피부근염, 데빅병 (시신경척수염), 원판상 루푸스, 드레슬러 증후군, 자궁내막증, 호산구성 식도염, 호산구성 근막염, 결정성 홍반, 실험적 알러지성 뇌척수염, 에반스 증후군, 섬유근육통, 섬유성폐포염, 거대세포 동맥염 (측두동맥염), 거대세포신근염, 사구체신염, 굿파스처증후군, 다발혈관염을 동반한 육아종증 (GPA) (구 베게너 육아종증), 그레이브스병, 길레인-바레 증후군, 하시모토 뇌염, 하시모토 갑상선염, 용혈성 빈혈, 헤노흐-쇤라인 자반증, 임신성 헤르페스, 저감마글로불린혈증, 특발성 혈소판 감소증 (ITP), IgA 신증, IgG4 관련 경화증 질환, 면역조절성 지방단백질, 봉입체 근육염, 간질성 방광염, 청소년 관절염, 청소년 당뇨병 (제 1형 당뇨병), 청소년 근염, 카와사키 증후군, 람베르트-아톤 증후군, 백혈구 파쇄성 혈증, 편평태선, 경화태선, 목질 결막염, 선형 IgA 질환 (LAD), 루푸스 (SLE), 라임병, 만성, 메니에르병, 미세 다발성 다혈관염, 혼합 결합 조직 질환 (MCTD), 무렌 궤양, 무카-하버만병, 다발성 경화증, 중증근무력증, 근염, 기면증, 시신경척수염 (데빅), 호중구감소증, 안반흔성 유천포창, 시신경염, 재발성 류마티즘, PANDAS (스트렙토코쿠스와 관련된 소아 자가면역 신경질환), 부종양성 소뇌 변성, 발작성 야간 색소뇨증 (PNH), 파리 롬버그 증후군, 파르소니지-터너 증후군, 평면부염 (말초 포도막염), 천포창, 말초 신경병증, 말초 뇌척수염, 악성 빈혈, POEMS 증후군, 결절성 다발동맥염, I, II, 및 III형 자가면역 다분비선 증후군, 류마티스성 다발성 근육통, 다발성근육염, 심근 경색 후 증후군, 후조루증, 프로게스테론 피부염, 원발성 담즙성 경화, 원발성 경화성 담관염, 건선, 건선 관절염, 특발성 폐섬유증, 피저성 농피증, 진정 적혈구 무형성증, 레이노 현상, 반응성 관절염, 반사성 교감신경 위축증, 라이터 증후군, 재발성 다발성 관절염, 후복막성 섬유증, 류마티스성 관절염, 유육종증, 슈미트 증후군, 공막염, 경피증, 쇼그렌 증후군, 정자 및 고환 자가면역, 강직인간 증후군, 아급성 세균성 심내막염 (SBE), 수삭 증후군, 교감성 안염, 타카야수 동맥염, 측두동맥염/거대세포동맥염, 혈소판 감소성 자반증 (TTP), 톨로사-헌트 증후군, 횡단성 척수염, 제1형 당뇨병, 궤양성 대장염, 미분화 결합 조직 질환 (UCTD), 포도막염, 혈관염, 수포성 피부병, 백반증 또는 베게너 육아종 (예를 들어, 다발혈관염을 동반한 육아종증 (GPA))을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하는 (treating)" 또는 "치료 (treatment)"는 완화; 관해(remission); 증상의 감소 또는 부상, 병리 또는 상태를 환자가 더 견딜 수 있도록 만드는 것; 악화 또는 쇠퇴 속도가 느려지는 것; 악화의 최종점을 덜 쇠약하게 만드는 것; 환자의 신체적 또는 정신적 안녕을 증진시키는 것과 같은 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터를 포함하는, 상해, 질환, 병리 또는 상태의 치료 또는 개선에 대한 성공의 임의의 지표를 지칭한다. 증상의 치료 또는 개선은 신체검사, 신경정신과 검사 및/또는 정신감정 결과를 포함한 객관적 또는 주관적 파라미터에 기초할 수 있다. 용어 "치료하는" 및 이의 활용은 부상, 병리, 상태 또는 질환의 예방을 포함할 수 있다. 구현예에서, 치료는 예방이다. 구현예에서, 치료는 예방을 포함하지 않는다.
본원에서 사용되는 "치료하는 (treating)" 또는 "치료 (treatment)"는 또한 광범위하게 임상적 결과를 포함하는, 피험자의 상태에서 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 임의의 접근법을 포함한다. 유익하거나 원하는 임상 결과는, 하나 이상의 증상 또는 상태의 완화 또는 개선, 질환의 범위의 감소, 질환의 상태를 안정화 (즉, 악화시키지 않음), 질환의 전파 또는 확산의 예방, 질병 진행의 지연 또는 둔화, 질환의 상태의 개선 또는 완화, 질환의 재발의 감소, 및 관해, 부분적 또는 전체적인지 및 검출가능하거나 검출가능하지 않은 지의 여부를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 즉, 본원에서 사용되는 "치료"는 질환의 임의의 치료, 개선, 또는 예방을 포함한다. 치료는 질환의 발생을 예방하고; 질환의 확산을 억제하고; 질환의 증상 (예를 들어, 안구 통증, 조명 주변의 염좌 보기, 적안, 매우 높은 안압)을 완화하고, 질환의 근본적인 원인을 완전히 또는 부분적으로 제거하고, 질환 기간을 단축하거나, 또는 이들의 조합을 수행한다.
본원에서 사용되는 "치료하는 (treating)" 또는 "치료 (treatment)"는 예방적 치료를 포함한다. 치료 방법은 대상체에게 본원에 기재된 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 투여 단계는 단일 투여로 이루어질 수 있고, 또는 일련의 투여를 포함할 수 있다. 치료 기간의 길이는 다양한 요인, 예를 들어 상태의 중증도, 환자의 연령, 화합물의 농도, 치료에 사용되는 조성물의 활성, 또는 이들의 조합에 따라 달라진다. 또한, 치료 또는 예방을 위해 사용되는 제제의 유효 투여량은 특정 치료 또는 예방법의 과정에 걸쳐 증가하거나 감소할 수 있다는 것이 인식될 것이다. 투여량의 변화는 당업계에 공지된 표준 진단 검정에 의해 초래되고 명백해질 수 있다. 일부 예에서, 만성 투여가 필요할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 환자를 치료하기에 충분한 양 및 기간 동안 대상체에 투여된다.
본원에서 사용되는 용어 "예방"은 환자의 질환 증상의 발생의 감소를 지칭한다. 상기 나타낸 바와 같이, 예방은 완전히 (검출가능한 증상은 없음) 또는 부분적일 수 있어서, 치료 없이 발생할 가능성이 있는 것보다 적은 증상이 관찰된다. 구현예에서, 예방은 질환, 장애 또는 상태의 진행을 늦추거나, 해롭거나 다른 원하지 않는 상태로의 그것의 진행을 억제하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "조절제"는 표적 분자의 수준 또는 표적 분자의 기능 또는 분자의 표적의 물리적 상태를 증가시키거나 감소시키는 조성물을 지칭한다. 구현예에서, CCR4 관련 질환 조절제는 CCR4와 관련된 질환 (예를 들어, 암, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 감염성 질환)의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키는 화합물이다. CCR4 조절제는 CCR4의 활성 또는 기능 또는 활성 수준 또는 기능 수준을 증가시키거나 감소시키는 화합물이다. 조절제는 단독으로 작용할 수 있거나, 보조인자, 예를 들어, 단백질, 금속 이온 또는 저분자를 사용할 수 있다. 조절제의 예는 저분자 화합물, 그 밖의 생체유기 분자 등을 포함한다. 저분자 화합물의 다수의 라이브러리 (예를 들어, 조합 라이브러리)가 상업적으로 이용가능하며, 조절제를 확인하기 위한 시작점으로서 작용할 수 있다. 당업자는 원하는 특성을 갖는 하나 이상의 화합물을 확인하기 위해 이러한 화합물 라이브러리를 스크리닝할 수 있는 하나 이상의 검정 (예를 들어, 생화학적 또는 세포-계 검정)을 개발할 수 있고; 그 후, 당업자는 예를 들어 그의 유사체 및 유도체를 합성하고 평가함으로써 이러한 하나 이상의 화합물을 최적화할 수 있다. 합성 및/또는 분자 모델링 연구는 활성화제의 식별에 또한 활용될 수 있다.
용어 "조절하다"는 그것의 평범한 통상적인 의미에 따라 사용되고, 하나 이상의 특성을 변경하거나 변화시키는 행위를 지칭한다. "조절"은 하나 이상의 특성을 변경하거나 변화시키는 과정을 지칭한다. 예를 들어, 표적 단백질에 대한 조절제의 효과에 적용되는 바와 같이, 조절제는 표적 분자의 특성 또는 기능 또는 표적 분자의 양을 증가 또는 감소시킴으로써 변화하기 위한 수단을 조절한다. 구현예에서, 용어 "조절하다", "조절" 등은 분자의 부재에 비해 직접적으로 또는 간접적으로 CCR4의 기능 또는 활성을 증가 또는 감소시키는 분자 (예를 들어, 활성화제 또는 억제제)의 능력을 지칭한다.
"환자" 또는 "이를 필요로 하는 개체"는 본원에 제공된 바와 같은 약제학적 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 상태를 앓고 있거나 그러할 가능성이 있는 살아있는 유기체를 지칭한다. 비제한적인 예는 인간, 다른 포유동물, 소 (bovine), 쥐, 마우스, 개, 원숭이, 염소, 양, 소 (cow), 사슴 및 다른 비-포유동물 동물을 포함한다. 구현예에서, 환자는 인간이다. 본원에서 "사람"과 "환자"라는 용어는 혼용된다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량"은 화합물의 부재에 비하여 화합물이 언급된 목적을 달성하기에 충분한 양이다 (예를 들어, 화합물이 투여되는 효과를 달성하고, 질환을 치료하고, 효소 활성을 감소시키고, 효소 활성을 증가시키고, 신호 경로를 감소시키거나, 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 감소시킨다). "유효량"의 예는 질환의 증상 또는 증상의 치료, 예방 또는 감소에 기여하기에 충분한 양이며, 이는 "치료적 유효량"이라고도 지칭될 수 있다. 증상 또는 증상들의 "감소" (및 이 구문의 문법적 등가물)는 증상의 심각도 또는 빈도를 감소시키거나 증상을 제거하는 것을 의미한다. 약물의 "예방적 유효량"은, 대상체에 투여될 때, 의도된 예방적 효과를 가질, 예를 들어, 상해, 질환, 병리 또는 상태의 발병 (또는 재발)을 예방 또는 지연시키거나, 상해, 질환, 병리 또는 상태, 또는 이들의 증상의 발병 (또는 재발)의 가능성을 감소시키는 약물의 양이다. 완전한 예방 효과는 반드시 1회 용량의 투여에 의해 발생하는 것은 아니며, 일련의 용량의 투여 후에만 발생할 수도 있다. 따라서, 예방적으로 유효한 양은 하나 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 "활성 감소량"은 길항제의 부재에 비해 효소의 활성을 감소시키는 데 필요한 길항제의 양을 지칭한다. 본원에서 사용되는 "기능 방해량"은 길항제의 부재에 비해 효소 또는 단백질의 기능을 방해하는데 요구되는 길항제의 양을 지칭한다. 정확한 양은 치료의 목적에 따라 달라질 것이며, 공지된 기술을 사용하여 당업자에 의해 확인가능할 것이다 (예를 들어, 문헌 [Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992)]; [Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999)]; [Pickar, Dosage Calculations (1999)]; 및 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins]를 참조한다). 치료적 유효량은 관련된 생리적 효과를 측정함으로써 확인될 수 있고, 이는 투여 요법 및 피험자의 상태에 대한 진단 분석 등과 관련하여 조절될 수 있다. 예로서, CCR4 억제제 (또는 예를 들어, 그의 대사산물)의 혈청 수준의 측정은 치료적 유효량이 투여되었는지 여부를 나타낼 수 있다.
본원에 기재된 임의의 화합물에 대해, 치료적 유효량은 세포 배양 검정으로부터 초기에 측정될 수 있다. 표적 농도는 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이 본원에 기재된 방법을 달성할 수 있는 활성 화합물(들)의 농도일 것이다.
당업계에 잘 알려진 바와 같이, 인간에서 사용하기 위한 치료적 유효량은 또한 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 인간을 위한 용량은 동물에서 효과적인 것으로 밝혀진 농도를 달성하기 위해 제형화될 수 있다. 인간에서의 투여량은 화합물 효과를 모니터링하고 상기 기재된 바와 같이 투여량을 상향으로 또는 하향으로 조절함으로써 조절될 수 있다. 상기 기재된 방법 및 다른 방법에 기초하여 인간에서 최대 효능을 달성하기 위해 용량을 조절하는 것은 당업자의 능력 범위 내에 있다. 상기 기재된 방법 및 다른 방법에 기초하여 인간에서 최대 적정약물농도 효능 또는 독성을 달성하기 위해 용량을 조절하는 것은 당업자의 능력 범위 내에 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 상기 기재된 바와 같이 장애를 개선시키기에 충분한 치료제의 양을 지칭한다. 예를 들어, 주어진 파라미터에 대해, 치료적 유효량은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90%, 또는 적어도 100%의 증가 또는 감소를 나타낼 것이다. 치료 효능은 또한 "-배" 증가 또는 감소로 표현될 수 있다. 예를 들어, 치료적 유효량은 대조군에 비해 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 5배 또는 그 이상의 효과를 가질 수 있다.
투여량은 환자 및 사용되는 화합물의 요건에 따라 변경될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 환자에게 투여되는 용량은 시간이 지남에 따라 환자에서 유익한 치료 반응을 달성하기에 충분해야 한다. 용량의 크기는 또한 임의의 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 결정될 것이다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 실무자의 기술 내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량보다 적은 더 작은 용량으로 개시된다. 그 후, 투여량은 상황 하에서 최적 효과에 도달할 때까지 작은 증분만큼 증가된다. 투여량 및 간격은 개별적으로 조절되어 치료되는 특정 임상 적응증에 효과적인 투여된 화합물의 수준을 제공할 수 있다. 이는 개인의 질환 상태의 중증도에 상응하는 치료 요법을 제공할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "투여"는 경구 투여, 좌약으로서 투여, 국소 접촉, 정맥내, 비경구, 복강내, 근육내, 병변내, 경막내, 두개내, 비강내 또는 피하 투여, 또는 대상체로의 서방형 장치, 예를 들어 미니-삼투압 펌프의 이식을 의미한다. 투여는 비경구 및 경점막 (예를 들어, 협측, 설하, 구개, 치은, 비강, 질, 직장 또는 경피)을 포함하는 임의의 경로에 의한 것이다. 비경구 투여는 예를 들어 정맥내, 근육내, 동맥내, 피내, 피하, 복강내, 뇌실내 및 두개강내를 포함한다. 다른 전달 방식은 리포좀 제형의 사용, 정맥내 주입, 경피 패치 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. "병용 투여"는 본원에 기재된 조성물이 하나 이상의 추가 요법 (예를 들어, 항암제, 화학요법, 또는 신경퇴행성 질환의 치료)의 투여 직전에 또는 투여 직후에 동시에 투여되는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나 환자에게 병용 투여될 수 있다. 병용 투여란, 화합물 (하나 이상의 화합물 또는 제제)을 개별적으로 또는 조합하여 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 제제는 원하는 경우 다른 활성 물질과 조합될 수도 있다 (예를 들어, 대사 분해를 감소시키기 위해). 본 발명의 조성물은 도포제 스틱, 용액, 현탁액, 에멀젼, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말 및 에어로졸로서 제형화된 국소 경로에 의해 경피적으로 전달될 수 있다. 경구 제제에는 환자에 의한 섭취에 적합한 정제, 환제, 분말, 당제, 캡슐, 액체, 로젠지 (lozenge), 카셰 (cachet), 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등이 포함되며, 환자가 섭취하기에 적합하다. 고체 제제에는 분말, 정제, 환제, 캡슐제, 카셰, 좌약, 분산성 과립제 등이 포함된다. 액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어, 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 본 발명의 조성물은 서방성 및/또는 편안함을 제공하기 위한 성분을 추가로 포함할 수 있다. 그러한 성분들은 고분자량, 음이온 다당류 중합체, 겔화 다당류 및 미세하게 분할된 약물 담체 기재를 포함한다. 이러한 성분은 미국 특허 제 4,911,920; 5,403,841; 5,212,162; 및 4,861,760호에서 자세히 논의된다. 이들 특허의 전체 내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 조성물은 또한 체내에서 서방을 위한 미소구체로서 전달될 수 있다. 예를 들어, 미소구체는 피하로 서방하는 약물-함유 미소구체의 피내 주사를 통해 (문헌 [Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995]를 참조한다); 생분해성 및 주사가능한 겔 제형으로서 (예를 들어, 문헌 [Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995]를 참조한다); 또는, 경구 투여를 위한 미소구체로서 (예를 들어, 문헌 [Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997]를 참조한다) 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물의 제형은 세포 막과 융합하거나 세포내이입되는 리포좀의 사용에 의해, 즉 세포내이입을 초래하는 세포의 표면 막 단백질 수용체에 결합하는 리포좀에 부착된 수용체 리간드를 사용함으로써 전달될 수 있다. 특히 리포좀 표면이 표적 세포에 특이적인 수용체 리간드를 운반하거나, 또는 달리 우선적으로 특정 기관으로 유도되는 리포좀을 사용함으로써, 생체 내에서 본 발명의 조성물을 표적 세포 내로 전달하는 데 집중할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996]; [Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995]; [Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989] 를 참조한다). 본 발명의 조성물은 또한 나노입자로서 전달될 수 있다.
"병용 투여"는 본원에 기재된 조성물이 하나 이상의 추가의 요법의 투여 직전 또는 직후에 동시에 투여된다는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나 환자에게 병용 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 암의 치료에서 항암제와 병용 투여될 수 있다. 병용 투여는 상기 화합물들을 개별적으로 또는 조합해서 (하나 이상의 화합물) 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 조성물은 국소 경로에 의해 경피적으로 전달될 수 있거나, 또는 도포제 스틱, 용액, 현탁액, 에멀젼, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말 및 에어로졸로서 제형화될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "항암제"는 항종양성 특성 또는 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 능력을 갖는 조성물 (예를 들어, 화합물, 약물, 길항제, 억제제, 조절제)을 지칭한다. 구현예에서, 항암제는 화학요법제이다. 구현예에서, 항암제는 암을 치료하는 방법에 유용성을 갖는 본원에 확인된 제제이다. 구현예에서, 항암 제제는 암을 치료하기 위해 미국 이외의 국가의 FDA 또는 유사한 규제 기관에 의해 승인된 제제다. 구현예에서, 항암제는 MEK (예를 들어, MEK1, MEK2, 또는 MEK1 및 MEK2) 억제제 (예를 들어, XL518, CI-1040, PD035901, 셀루메티닙/AZD6244, GSK1120212/ 트라메티닙, GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766), 알킬화제 (예를 들어, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 클로람부실, 부설판, 멜팔란, 메클로레타민, 우라머스틴, 티오테파, 니트로소우레아, 질소 머스타드 (예를 들어, 메클로로에타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 메이팔란), 에틸렌이민 및 메틸아민 (예를 들어, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 설포네이트 (예를 들어, 부설판), 니트로소우레아 (예를 들어, 카르머스틴, 로머스틴, 세머스틴, 스트렙토조신), 트리아젠 (데카르바진)), 항-대사산물 (예를 들어, 5-아자티오프린, 류코보린, 카페시타빈, 플루다라빈, 젬시타빈, 페메트렉스드, 랄티트렉스드, 엽산 유사체 (예를 들어, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체 (예를 들어, 플루오로우라실, 플록소우리딘, 시타라빈), 퓨린 유사체 (예를 들어, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴) 등), 식물 알칼로이드 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 포도필로톡신, 파클리탁셀, 도탁셀 등), 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포시드 (VP16), 인산에토포시드, 테니포시드 등), 항종양 항생제 (예를 들어, 독소루비신, 아드리아마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 악티노마이신, 블레오마이신, 미토마이신, 미토잔트론, 플리카마이신 등), 백금계 화합물 (예를 들어, 시스플라틴, 옥살로플라틴, 카르보플라틴), 안트라센디온 (예를 들어, 미토잔트론), 치환된 우레아 (예를 들어, 히드록시우레아), 메틸 하이드라진 유도체 (예를 들어, 프로카르바진), 부신피질 억제제 (예를 들어, 미토탄, 아미노글루테트이미드), 에피포도필로톡신 (예를 들어, 에토포시드), 항생제 (예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소 (예를 들어, L-아스파라기나아제), 미토겐-활성화 단백질 키나제 신호화의 억제제 (예를 들어, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 워트만틴 또는 LY294002, Syk 억제제, mTOR 억제제, 항체 (예를 들어, 리툭산), 고시폴, 제나센스, 폴리페놀 E, 클로로푸신, 모든 트랜스-레티노산 (ATRA), 브리오스타틴, 종양 괴사 인자-관련 세포사멸 유도 리간드 (TRAIL), 5-아자-2'-데옥시시티딘, 모든 트랜스 레티노산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포시드, 겜시타빈, 이마티닙 (글리벡.RTM), 겔다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보르테조밉, 트라스투주맙, BAY 11-7082, PKC412, PD184352, 20-epi-1, 25 디히드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀베네; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데슬루킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바머스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그레리드; 아나스트로졸; 안드로그래포라이드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-등쪽화 형태형성 단백질-1; 항안드로겐, 전립선암종; 항에스트로겐; 항신생물약; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 세포사멸 유전자 조절제; 세포사멸 조절제; 아퓨린산; ara-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스타인; 아트리머스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자스테론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티매스태트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타- 알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 바이칼루타미드; 비산트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캠프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골유래억제제; 카젤레신; 카세인 키나제 억제제 (ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린스; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크램베시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 큐라신 A; 시클로펜타트라퀴논; 시클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포 상해 인자; 시토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데히드로디뎀닌 B; 데슬로레린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디히드로-5-아자시티딘; 9-디옥사마이신; 디페닐 스피로머스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드로록시펜; 드로나비놀; 듀오카마이신 SA; 앱셀렌; 에코머스틴; 에딜포신; 에드레콜로맙; 에플로니틴; 엘레멘; 에미테퍼; 에피루비신; 에프리스테라이드; 에스트라머스틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 인산에토포시드; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티나이드; 필그라스팀; 피나스테라이드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 염산염; 포페니멕스; 포메스탄; 포스트리에신; 포트머스틴; 가돌리늄 텍사피린; 질산갈륨; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 겔라티나아제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵설팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 요오독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스태트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린-유사 성장인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터루킨; 이오벤구안; 요오드독소루비신; 이포미놀, 4-; 이로플락트; 이소글라딘; 이소벤자졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀라이드; 카할라라이드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오타이드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤라이드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로소잔트론; 로바스타틴; 록소르빈; 루토테칸; 루테튬 텍사피린; 라이소필린; 리틱 펩티드; 메이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스태트; 마소프로콜; 마스핀; 마트리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나아제; 메토클로프라마이드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 일치하지 않는 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장인자-사포린; 미토잔트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 단일클론 항체, 인간 융모성 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리아 세포 벽 sk; 모피다몰; 다중약물 내성 유전자 억제제; 다발성 종양 억제 1-계 요법; 머스타드 항암제; 미카퍼옥사이드 B; 미코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프터핀; 나토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다아제; 닐루타미드; 니사마이신; 산화 질소 조절제; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오타이드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토카인 유도제; 오마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 팔미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파가아제; 펠데신; 펨브롤리주맙; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알코올; 펜아지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타아제 억제제; 피시바닐; 필로카핀 염산염; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화제 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A-계 면역 조절제; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 미세조류; 단백질 티로신 포스파타아제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 퓨르퓨린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸리 접합체; raf 길항제; 랄티트렉스드; 라모세트론; ras 파네실 단백질 전달효소 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 레텔립틴 디메틸레이티드; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리조신; 리보자임; RII 레티나마이드; 로글레티미드; 로히투카인; 로무르타이드; 로퀴니멕스; 루비지논 B1; 루복실; 사핑골; 사인토핀; SarCNU; 사코피톨 A; 사그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세머스틴; 노화 유래 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호전달 억제제; 신호 전달 조절제; 단쇄 항원-결합 단백질; 시조푸란; 소부족산; 나트륨 보로캡테이트; 페닐아세트산나트륨; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파포스산; 스피카마이신 D; 스피로머스틴; 스플레노펩틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알아민; 줄기세포억제제; 줄기세포분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 설피노신; 과활성 혈관활성 장내 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리머스틴; 요오드화타목시펜; 토우로머스틴; 타자로틴; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 틴 에틸 에티오퓨르퓨린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 전능성 줄기세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 티로신 키나아제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 요생식동-유래 성장 억제 인자; 유로키나아제 수용체 길항제; 배프레오티드; 배리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 요법; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈살틴; 비타신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코브; 지노스타틴 스티말레이머, 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 아시비신; 아클라루비신; 염산아코다졸; 아크로닌; 아도젤레신; 알데슬루킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나아제; 아스페린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티매스태트; 벤조데파; 바이칼루타미드; 염산 비산트렌; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나나트륨; 브로피리민; 부설판; 캐시노마이신; 칼루스테론; 카라세마이드; 카르베타이머; 카르보플라틴; 카머스틴; 염산카루비신; 카젤레신; 세데핑골; 클로람부실; 시롤레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 염산다우노루비신; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아니네 메실레이트; 디아지쿠온; 독소루비신; 염산 독소루비신; 드로록시펜; 드로록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 염산에플로르니틴; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 염산에피루비신; 에르불로졸; 염산에소루비신; 에스트라머스틴; 에스트라머스틴 인산 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 인산에토포시드; 에토프린; 염산파드로졸; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록시우리딘; 인산 플루다라빈; 플루오로우라실; 플루오로시타빈; 포스키돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 염산겜시타빈; 히드록시우레아; 이다루비신 염산염; 이포스파미드; 이이모포신; 인터루킨 I1 (재조합 인터루킨 II, 또는 rlL.sub.2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1b; 이프로플라틴; 이리노테칸 염산염; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 염산리아로졸; 로메트렉솔 나트륨; 로머스틴; 로소잔트론 염산염; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 염산염; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도아미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미토잔트론 염산염; 미코페놀산; 노코다조이에; 노갈라마이신; 오마플라틴; 옥시수란; 페가스파가아제; 펠리오마이신; 펜타머스틴; 페플로마이신 설페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 피로잔트론 염산염; 플리카마이신; 플라메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프리드니머스틴; 염산프로카르바진; 퓨로마이신; 퓨로마이신 염산염; 피라조퓨린; 리보프린; 로글레티미드; 사핑골; 사핑골 염산염; 세머스틴; 심트라진; 스파포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로저마늄염산염; 스피로머스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 설로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 염산염; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조퓨린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 염산염; 우라실 머스타드; 우레데파; 배프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 빈피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 비노시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 염산염, G2-M 단계에서 세포를 구속하고/하거나 미세관의 형성 또는 안정성을 조절하는 제제, (예를 들어 Taxol.TM (즉, 파클리탁셀)), Taxotere.TM, 탁산 골격을 포함하는 화합물, 에르불로졸 (즉, R-55104), 돌라스타틴 10 (즉, DLS-10 및 NSC-376128), 미보불린 이세티오네이트 (즉, CI-980으로서), 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코데르몰리드 (즉, NVP-XX-A-296로서), ABT-751 (Abbott, 즉 E-7010), 알토르히르틴 (예를 들어 알토르히르틴 A 및 알토르히르틴 C), 스폰지스타틴 (예를 들어 스폰지스타틴 1, 스폰지스타틴 2, 스폰지스타틴 3, 스폰지스타틴 4, 스폰지스타틴 5, 스폰지스타틴 6, 스폰지스타틴 7, 스폰지스타틴 8, 및 스폰지스타틴 9), 세마도틴 염산염 (즉 LU-103793 및 NSC-D-669356), 에포틸론 (예를 들어, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C (즉, 데속시에포틸론 A 또는 dEpoA), 에포틸론 D (즉, KOS-862, dEpoB, 및 데속시에포틸론 B), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥사이드, 에포틸론 A N-옥사이드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B (즉, BMS-310705), 21-히드록시에포틸론 D (즉, E. 데속시에포틸론 F 및 dEpoF), 26-플루오로에포틸론, 아우리스타틴 PE (즉, NSC-654663), 소블리도틴 (즉, TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, 즉, LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, 즉, LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), 빈크리스틴 설페이트, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, 즉 WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Hungarian Academy of Sciences), BSF-223651 (BASF, 즉 ILX-651 및 LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), 크립토피신 52 (즉, LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, 즉 AVE-8063A 및 CS-39.HCl), AC-7700 (Ajinomoto, 즉, AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl, 및 RPR-258062A), 비틸레바우아미드, 튜불리신 A, 카나덴솔, 센타우레딘 (즉, NSC-106969), T-138067 (Tularik, 즉, T-67, TL-138067 및 TI-138067), COBRA-1 (파커 휴즈 연구소, 즉, DDE-261 및 WHI-261), H10 (캔사스 주립 대학), H16 (캔사스 주립 대학), Oncocidin A1 (즉, BTO-956 및 DIME), DDE-313 (파커 휴즈 연구소), 피지안올라이드 B, 라우리말라이드, SPA-2 (파커 휴즈 연구소), SPA-1 (파커 휴즈 연구소, 즉 SPIKET-P), 3-IAABU (시토스켈레톤/마운트 시나이 의과대학, 즉, MF-569), 나르코사인 (NSC-5366으로도 알려짐), 나스카핀, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), 헤미아스테린, 3-BAABU (시토스켈레톤/마운트 시나이 의과대학, 즉 MF-191), TMPN (애리조나 주립대학교), 바나도세네 아세틸아세토네이트, T-138026 (Tularik), 몬사트롤, 이나노신 (즉 NSC-698666), 3-IAABE (Cytoskeleton/마운트 시나이 의과대학), A-204197 (Abbott), T-607 (Tuiarik, 즉 T-900607), RPR-115781 (Aventis), 엘류테로빈 (예를 들어, 데스메틸엘류테로빈, 데스아세틸엘류테로빈, 이소엘류테로빈 A 및 Z-엘류테로빈), 카리바오사이드, 카리베올린, 할리콘드린 B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), 디아조나마이드 A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), 타칼로놀라이드 A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), 디오조스타틴, (-)-페닐아히스틴 (즉, NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), 미오세베린 B, D-43411 (Zentaris, 즉 D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (즉 SPA-110, 트리플루오로아세테이트 염) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), 레스베라스타틴 인산 나트륨, BPR-OY-007 (National Health Research Institations) 및 SSR-250411 (사노피)), 스테로이드 (예를 들어, 덱사메타손), 피나스테라이드, 아로마타제 억제제, 고세렐린 또는 류프롤라이드와 같은 고나도트로핀-방출 호르몬 작용제 (GnRH), 부신피질 스테로이드 (예를 들어, 프레드니손), 프로게스틴 (예를 들어, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드옥시프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐 (예를 들어, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올), 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜), 및 안드로겐 (예를 들어, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항안드로겐 (예를 들어, 플루타마이드), 면역자극제 (예를 들어, 바실루스 칼메테-게린 (BCG), 레바미솔, 인터루킨-2, 알파-인터페론 등), 단일클론 항체 (예를 들어, 항-CD20, 항-HER2, 항-CD52, 항-HLA-DR, 및 항-VEGF 단일클론 항체), 펨브롤리주맙 인간화 항체, 면역독소 (예를 들어, 항-CD33 단일클론 항체-칼리세마이신 접합체, 항-CD22 단일클론 항체-슈도모나스 엑소톡신 접합체 등), 방사선 면역요법 (예를 들어, 111In, 90Y, 또는 131I에 접합된 항-CD20 단일클론 항체 등), 트립톨라이드, 호모하링토닌, 다크티노마이신, 독소루비신, 에피루비신, 토포테칸, 이트라코나졸, 빈데신, 세리바스타틴, 빈크리스틴, 데옥시아데노신, 세르트랄린, 피타바스타틴, 이리노테칸, 클로파지민, 5-노닐옥시트립타민, 베무라페닙, 다브라페닙, 에로티닙, 게피티닙, EGFR 억제제, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)-표적화 요법 또는 치료법 (예를 들어, 게피티닙 (Iressa™), 에로티닙 (Tarceva™), 세툭시맙 (Erbitux™), 라파티닙 (Tykerb™), 파니투무맙 (Vectibix™), 반데타닙 (Caprelsa™), 아파티닙/BIBW2992, CI-1033/캐너티닙, 네라티닙/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, 다코미티닙/PF299804, OSI-420/데스메틸 에로티닙, AZD8931, AEE788, 펠리티닙/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626), 소라페닙, 이마티닙, 수니티닙, 다사티닙, 또는 이와 유사한 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 본원에 개시된 결정 화합물은 펨브롤리주맙과 함께 암 치료의 환자에게 병용 투여된다.
본원에서 사용되는 용어 "화학요법" 또는 "화학요법제"는 통상적인 의미로 사용되며, 항종양성 특성 또는 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 능력을 갖는 화학 조성물 또는 화합물을 지칭한다. 구현예에서, 화학요법제는 항증식성/항종양성 약물, 항대사물질, 항종양 항생제, 유사분열 억제제, 토포이소머라제 억제제, 세포증식 억제제, 에스트로겐 수용체 하향 조절제, 항안드로겐, LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제, 프로게스토겐, 아로마타제 억제제, 5.알파-환원효소 억제제, 암 세포 침윤 억제제, 성장 인자 기능 억제제, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제, 세린/트레오닌 키나제 억제제, 표피 성장 인자 패밀리 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 패밀리의 억제제, 간세포 성장 인자 패밀리 억제제; 항혈관형성제, 혈관상해제, 안티센스 요법에 사용되는 제제, 항-ras 안티센스, 유전자 요법에 사용되는 제제, 면역치료제 또는 항체이다.
본원에서 사용되는 "항염증제"는 통상적인 의미로 사용되며, 염증 또는 부종을 감소시키기 위해 임의의 방식으로 사용되는 조성물 (예를 들어, 화합물, 약물, 길항제, 억제제, 조절제)을 지칭한다. 구현예에서, 항염증제는 염증성 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 유용성을 갖는 본원에 확인된 제제이다. 구현예에서, 항염증제는 부종 및 염증을 감소시키기 위해, 미국 이외의 국가의 FDA 또는 유사한 규제 기관에 의해 승인된 제제이다. 구현예에서, 항염증제는 탈리도마이드 또는 그의 유도체, 레티노이드, 디트라놀 또는 칼시포트리올, 국소 또는 전신 적용 여부에 따라 비선택적 시클로-옥시게나제 COX-1/COX-2 억제제를 포함하는 비-스테로이드 항염증제 (이하 NSAID) (예를 들어, 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예를 들어, 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예를 들어, 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아자프로파존, 피라졸론, 예를 들어, 페닐부타존, 살리실레이트, 예를 들어 아스피린); 선택적 COX-2 억제제 (예를 들어, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 루마로콕시브, 파레콕시브 및 에토리콕시브); 산화 질소 공여체 (CINODs)를 억제하는 시클로-옥시게나제; 글루코코르티코스테로이드 (국소, 경구, 근육내, 정맥내 또는 관절내 경로에 의해 투여되는지 여부); 메토트렉세이트; 레플루노마이드; 히드록시클로로퀸; d-페니실아민; 오라노핀 또는 그 밖의 비경구 또는 경구의 금 제제; 진통제; 디아세레인; 히알루론산 유도체와 같은 관절내 요법; 및 글루코사민과 같은 영양제이다.
본원에서 사용되는 용어 "고체 형태"는 원자 또는 분자가 화학적 결합을 통해 단단히 연결되어 형태 및 부피가 비교적 안정한 화합물의 형태를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "화합물의 결정 형태"는 결정성 구조를 갖는 화합물, 즉 화합물 조성물이 모든 방향으로 연장되는 결정 격자를 형성하는 고도로 정렬된 미세 구조로 배열된 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "화합물의 비결정 형태"는 비결정형 구조, 즉 결정 화합물의 장범위 규칙 (long-range order)이 결여된 구조를 갖는 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료지수"는 독성과 치료효과 사이의 투여 비율을 지칭한다.
결정 화합물
본원에서 결정성인 본 발명에 따른 화합물을 언급하는 경우, 적합하게는 X-선 분말 회절 데이터에 의해 측정되는 결정성의 정도는, 예를 들어 약 60% 초과, 예를 들어 약 80% 초과, 특히 약 90% 초과, 보다 특히 약 95% 초과이다. 본 발명의 구현예에서, X-선 분말 회절 데이터에 의해 측정된 바와 같은 결정도는 약 98% 초과이고, 상기 % 결정도는 결정인 총 샘플 질량의 중량%를 지칭한다.
적합하게는, 본 발명에 따른 화합물의 결정 변형은 화합물의 다른 결정 변형으로부터 실질적으로 자유롭다. 적합하게는, 본원에 기재된 화합물의 기재된 결정 변형은 예를 들어, 20 중량%, 15 중량%, 10 중량%, 5 중량%, 3 중량% 미만 또는 특히 1 중량% 미만의 상기 화합물의 다른 결정 형태를 포함한다.
본원에 개시된 결정 화합물은 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올의 베실레이트 염으로도 지칭되는 벤젠 설포네이트 염이다. 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올의 베실레이트 염 형태는 유리 염기 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올을 벤젠 설폰산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올의 유리 염기는 둘 다 "Chemokine Receptor Modulators and Uses Thereof."라는 제목의 2019년 1월 15일에 발행된 Beck et al., 미국 특허 제 10,179,787호 및 2018년 2월 1일에 발행된 Beck et al., 국제 출원 WO 2018/022992의 실시예 42에 개시된 절차에 따라 제조할 수 있다.
2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)
-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)
에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 A 및 그의 제조
구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 A가 제공된다. 구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 18.4°±0.3°, 22.9°±0.3°, 21.2°±0.3° 및 15.9°±0.3°에서의 특성 흡수 피크를 갖는다.
다른 구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 18.4°±0.3°, 22.9°±0.3°, 21.2°±0.3°, 15.9°±0.3°, 12.2°±0.3°, 23.8°±0.3° 및 25.6°±0.3°에서의 특성 흡수 피크를 갖는다.
다른 구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절분석에서 18.4°±0.3°, 22.9°±0.3°, 21.2°±0.3°, 15.9°±0.3°, 12.2°±0.3°, 23.8°±0.3°, 25.6°±0.3°, 23.1°±0.3°, 20.0°±0.3° 및 16.2°±0.3°에서의 특성 흡수 피크를 갖는다.
구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 A는 약 159 ℃ 내지 약 183 ℃의 융점을 갖는다. 다른 구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트는 약 165 ℃ 내지 약 177 ℃의 융점을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 A는 약 168 ℃ 내지 약 174 ℃의 융점을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 A는 약 169 ℃ 내지 약 173 ℃의 융점을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 A는 융점이 약 170 ℃ 내지 약 173 ℃의 융점을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 A는 약 171 ℃ 내지 약 173 ℃의 융점을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 A의 융점은 172 ℃이다.
구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 A는 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 용매에 먼저 첨가하여 용액 또는 현탁액을 형성한다. 본원에서 사용되는 용어 용액 및 현탁액은 상호교환적으로 사용되며, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트를 용해도에 관계없이 용매 또는 용매 혼합물에 넣는 상황을 포함하는 것을 의미한다. 결정화에 사용되는 용매는 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트가 온도 의존적 용해도를 나타내는 동종 용매, 용매의 조합이거나, 용매 또는 용매 조합일 수 있다.
구현예에서, 용해 공정은 승온에서 수행된다. 구현예에서, 용해 공정은 용매 또는 용매 조합의 끓는점 이하에서 수행된다. 구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트를 용매 또는 용매 혼합물에 가열 및 임의로, 진탕 및 교반하면서 용해시킨다. 구현예에서, 가열된 용액은 승온에서 유지되어 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트를 완전히 용해시킬수 있다. 구현예에서, 가열된 용액은 또한 승온에서 여과되어 임의의 용해되지 않은 성분을 제거할 수 있다.
구현예에서, 용액을 서서히 냉각시켜 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 A를 제공한다. 구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 A를 감압 하에 여과 및/또는 건조시켜 잔류 용매로부터 분리한다. 결정화 기술 분야 당업자에게 공지된 다른 방법 (예를 들어, 용매 증발, 용석, 화학 반응, 소량의 원하는 결정 형태로의 시딩 (seeding) 등)을 사용하여 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 A를 제공할 수 있다.
구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트를 용매에 승온에서 용해시킨 후, 용액을 실온으로 냉각시켜 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 A를 제공한다.
구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 A는 높은 융점을 갖는다.
구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 A는 낮은 흡습성을 갖는다.
구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 A는 양호한 용해도를 갖는다.
구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 A는 양호한 생체 이용률을 갖는다.
구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 A는 36개월의 실온에서 저장 후 우수한 안정성을 입증하였다.
2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)
-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)
에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 B 및 그의 제조
일 구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 B가 제공된다. 구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 B는 Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 12.5°±0.3°, 14.6°±0.3°, 22.3°±0.3° 및 13.3°±0.3°에서의 특성 흡수 피크를 갖는다.
다른 구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 B는 Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 12.5°±0.3°, 14.6°±0.3°, 22.3°±0.3°, 13.3°±0.3°, 15.8°±0.3°, 24.5°±0.3° 및 4.5°±0.3°에서의 특성 흡수 피크를 갖는다.
또 다른 구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 B는 Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 12.5°±0.3°, 14.6°±0.3°, 22.3°±0.3°, 13.3°±0.3°, 15.8°±0.3°, 24.5°±0.3°, 4.5°±0.3°, 22.8°±0.3°, 10.6°±0.3°및 18.6°±0.3°에서의 특성 흡수 피크를 갖는다.
구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 B는 약 105 ℃ 내지 약 129 ℃의 융점을 갖는다. 다른 구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 B는 약 111 ℃ 내지 약 123 ℃의 융점을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 B는 약 114 ℃ 내지 약 120 ℃의 융점을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 B는 약 115 ℃ 내지 약 119 ℃의 융점을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 B는 약 116 ℃ 내지 약 119 ℃의 융점을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 B는 약 116 ℃ 내지 약 118 ℃의 융점을 갖는다.
구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 B는 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트를 용매에 먼저 첨가함으로써 용액 또는 현탁액을 형성하여 제조될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 용액 및 현탁액은 상호교환적으로 사용되며, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트를 용해도에 관계없이 용매 또는 용매 혼합물에 넣는 상황을 포함하는 것을 의미한다. 결정화에 사용되는 용매는 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트가 온도 의존적 용해도를 나타내는 동종 용매, 용매의 조합이거나, 용매 또는 용매 조합일 수 있다.
구현예에서, 용해 공정은 승온에서 수행된다. 구현예에서, 용해 공정은 용매 또는 용매 조합의 끓는점 이하에서 수행된다. 구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트를 용매 또는 용매 혼합물에 가열 및 임의로, 진탕 및 교반하면서 용해시킨다. 구현예에서, 가열된 용액은 상승된 온도에서 유지되어 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트를 완전히 용해시킬수 있다. 구현예에서, 가열된 용액은 또한 승온에서 여과되어 임의의 용해되지 않은 성분을 제거할 수 있다.
구현예에서, 용액을 서서히 냉각시켜 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 B를 제공한다. 구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 B를 감압 하에 여과 및/또는 건조시켜 잔류 용매로부터 분리한다. 결정화 기술 분야 당업자에게 공지된 다른 방법 (예를 들어, 용매 증발, 용석, 화학 반응, 소량의 원하는 결정 형태로의 시딩 등)을 사용하여 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 B를 제공할 수 있다.
치료 용도
구현예에서, CCR4-매개 질환, 장애 또는 상태의 치료 및 예방 방법으로서, 치료적 유효량의 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 구현예에서, 환자는 동물이다. 구현예에서, 환자는 포유동물이다. 구현예에서, 환자는 인간이다.
구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트를 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 면역, 염증성 또는 암-관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트를 포함하는 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 면역, 염증성 또는 암-관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물은 알러지-관련 장애 (예를 들어, 과민증 및 아나필락시스 반응); 위장 장애 (예를 들어, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 회장염 및 장염); 건선 및 염증성 피부염 (예를 들어, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알러지성 접촉성 피부염, 피부근염, 두드러기 및 소양증); 혈관염; 경피증; 천식, COPD 및 호흡기 알러지성 질환 (예를 들어, 알러지성 비염 및 과민성 폐 질환); 관절염 (예를 들어, 류마티스 및 건선), 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 제1형 당뇨병 및 사구체신염을 포함하는 자가면역 질환; 이식편 거부 (예를 들어, 동종 이식편 거부); 이식 거부 (예를 들어, 실질 장기); 암, 예를 들어 백혈병, 림프종 및 전이암, 특히 고체 종양 (예를 들어, 위암); 및 원하지 않는 염증 및/또는 면역 반응의 억제가 요구되는 다른 질환, 예를 들어, 죽상동맥경화증, 신경퇴행성 질환 (예를 들어, 알츠하이머병), 뇌염, 뇌수막염, 간염, 신장염, 패혈증, 유육종증, 알러지성 결막염, 중이염 및 부비동염을 앓고 있는 환자, 특히 인간 환자에게 투여될 수 있다.
구현예에서, CCR4-매개 질환, 장애 또는 상태는 천식, COPD, 비염, 특발성 폐섬유증, 건선 및 접촉성 피부염이다. 구현예에서, 질환 또는 장애는 폐섬유증, 간염, 천식, 아토피성 피부염, 암 (예를 들어, 갑상선암종, 비인두암종, 호지킨 림프종, 담관암종, 췌장선암종, 피부 흑색종, 결장선암종, 직장선암종, 위선암종, 식도암종, 두경부 편평세포 암종, 유방 침습성 암종, 폐선암종, 폐 편평세포 암종), 또는 육아종 발병이다.
또한, 특정 구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물은 다양한 질환 또는 장애에 대한 예방 조치로서 환자, 바람직하게는 인간에게 투여된다. 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물은 알러지-관련 장애 (예를 들어, 과민증 및 아나필락시스 반응); 위장 장애 (예를 들어, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 회장염 및 장염); 건선 및 염증성 피부염 (예를 들어, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알러지성 접촉성 피부염, 피부근염, 두드러기 및 소양증); 혈관염; 경피증; 천식, COPD 및 호흡기 알러지성 질환 (예를 들어, 알러지성 비염 및 과민성 폐 질환); 관절염 (예를 들어, 류마티스 및 건선), 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 제1형 당뇨병 및 사구체신염을 포함하는 자가면역 질환; 이식편 거부 (예를 들어, 동종 이식편 거부); 이식 거부 (예를 들어, 실질 장기); 암, 예를 들어 백혈병, 림프종 및 전이암, 특히 고체 종양 (예를 들어, 위암); 및 원하지 않는 염증 및/또는 면역 반응의 억제가 요구되는 다른 질환, 예를 들어, 죽상동맥경화증, 신경퇴행성 질환 (예를 들어, 알츠하이머병), 뇌염, 뇌수막염, 간염, 신장염, 패혈증, 유육종증, 알러지성 결막염, 중이염 및 부비동염; 천식, COPD, 비염, 특발성 폐섬유증, 건선 및 접촉성 피부염; 폐섬유증, 간염, 천식, 아토피성 피부염, 암 (예를 들어, 갑상선암종, 담관암종, 췌장선암종, 피부 흑색종, 결장선암종, 직장선암종, 위선암종, 식도암종, 두경부 편평세포 암종, 유방 침습성 암종, 폐선암종, 폐 편평세포 암종), 또는 육아종 발병에 대한 소인을 갖는 환자에 대한 예방 조치로서 투여될 수 있다. 따라서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물은 하나의 질환 또는 장애의 예방 및 동시에 다른 질환의 치료 (예를 들어, 암 치료 중 건선의 예방; 접촉성 피부염 치료 중 천식 예방)에 사용될 수 있다.
상기 언급된 질환 및 장애를 치료하는데 있어서 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물의 적합성은 당업계에 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다. 결정 2-((R)-3-(1-((R)-1-((2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 이의 약제학적 조성물은 당업계에 공지된 절차를 사용하여 상기 언급된 질환 및 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
투여 방식
구현예에서, CCR4-매개 질환, 장애 또는 상태의 치료 및 예방 방법으로서, 치료적 유효량의 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 구현예에서, 환자는 동물이다. 구현예에서, 환자는 포유동물이다. 구현예에서, 환자는 인간이다.
결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물은 알러지-관련 장애 (예를 들어, 과민증 및 아나필락시스 반응); 위장 장애 (예를 들어, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 회장염 및 장염); 건선 및 염증성 피부염 (예를 들어, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알러지성 접촉성 피부염, 피부근염, 두드러기 및 소양증); 혈관염; 경피증; 천식, COPD 및 호흡기 알러지성 질환 (예를 들어, 알러지성 비염 및 과민성 폐 질환); 관절염 (예를 들어, 류마티스 및 건선), 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 제1형 당뇨병 및 사구체신염을 포함하는 자가면역 질환; 이식편 거부 (예를 들어, 동종 이식편 거부); 이식 거부 (예를 들어, 실질 장기); 암, 예를 들어 백혈병, 림프종 및 전이암, 특히 고체 종양 (예를 들어, 위암); 및 원하지 않는 염증 및/또는 면역 반응의 억제가 요구되는 다른 질환, 예를 들어, 죽상동맥경화증, 신경퇴행성 질환 (예를 들어, 알츠하이머병), 뇌염, 뇌수막염, 간염, 신장염, 패혈증, 유육종증, 알러지성 결막염, 중이염 및 부비동염의 치료 또는 예방에 유용하다.
구현예에서, CCR4-매개 질환, 장애 또는 상태는 천식, COPD, 비염, 특발성 폐섬유증, 건선 및 접촉성 피부염이다. 구현예에서, 질환 또는 장애는 폐섬유증, 간염, 천식, 아토피성 피부염, 암 (예를 들어, 갑상선암종, 담관암종, 췌장선암종, 피부 흑색종, 결장선암종, 직장선암종, 위선암종, 식도암종, 두경부 편평세포 암종, 유방 침습성 암종, 폐선암종, 폐 편평세포 암종), 또는 육아종 발병이다.
또한, 특정 구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물은 다양한 질환 또는 장애에 대한 예방 조치로서 환자, 바람직하게는 인간에게 투여된다. 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물은 알러지-관련 장애 (예를 들어, 과민증 및 아나필락시스 반응); 위장 장애 (예를 들어, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 회장염 및 장염); 건선 및 염증성 피부염 (예를 들어, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알러지성 접촉성 피부염, 피부근염, 두드러기 및 소양증); 혈관염; 경피증; 천식, COPD 및 호흡기 알러지성 질환 (예를 들어, 알러지성 비염 및 과민성 폐 질환); 관절염 (예를 들어, 류마티스 및 건선), 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 제1형 당뇨병 및 사구체신염을 포함하는 자가면역 질환; 이식편 거부 (예를 들어, 동종 이식편 거부); 이식 거부 (예를 들어, 실질 장기); 암, 예를 들어 백혈병, 림프종 및 전이암, 특히 고체 종양 (예를 들어, 위암); 및 원하지 않는 염증 및/또는 면역 반응의 억제가 요구되는 다른 질환, 예를 들어, 죽상동맥경화증, 신경퇴행성 질환 (예를 들어, 알츠하이머병), 뇌염, 뇌수막염, 간염, 신장염, 패혈증, 유육종증, 알러지성 결막염, 중이염 및 부비동염; 천식, COPD, 비염, 특발성 폐섬유증, 건선 및 접촉성 피부염; 폐섬유증, 간염, 천식, 아토피성 피부염, 암 (예를 들어, 갑상선암종, 담관암종, 췌장선암종, 피부 흑색종, 결장선암종, 직장선암종, 위선암종, 식도암종, 두경부 편평세포 암종, 유방 침습성 암종, 폐선암종, 폐 편평세포 암종), 또는 육아종 발병에 대한 소인을 갖는 환자에 대한 예방 조치로서 투여될 수 있다. 따라서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물은 하나의 질환 또는 장애의 예방 및 동시에 다른 질환의 치료 (예를 들어, 암 치료 중 건선의 예방; 접촉성 피부염 치료 중 천식 예방)에 사용될 수 있다.
투여 방법은 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 경구, 설하, 비강내, 질내, 경피, 직장, 흡입에 의해, 또는 국소적으로, 특히 귀, 코, 눈 또는 피부에 대한 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 이의 약제학적 조성물을 경구 투여한다. 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물은 임의의 다른 편리한 경로에 의해, 예를 들어 주입 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 또는 점막 피부 내층 (예를 들어, 구강 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수도 있다. 구현예에서, 투여는 전신적 또는 국소적일 수 있다. 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는데 사용될 수 있는 다양한 전달 시스템 (예를 들어, 리포좀, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 캡슐 등)이 공지되어 있다.
구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물은 서방성 시스템을 통해 전달될 수 있다. 구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물은 경구 서방 시스템을 통해 전달될 수 있다. 일 구현예에서, 경구 서방 시스템은 펌프이다 (Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit Ref. Biomed. Eng. 14:201; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574).
다른 구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물은 중합체 물질을 사용하여 전달될 수 있다 (문헌 ["Medical Applications of Controlled Release," Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974)]; ["Controlled Drug Bioavailability," Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984)]; [Langer et al., 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61]; [Levy et al., 1985, Science 228: 190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351]; [Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105] 또한 참조한다). 또 다른 구현예에서, 중합체 물질은 경구 서방 전달을 위해 사용된다. 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물의 경구 전달에 사용되기에 적합한 중합체에는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 히드록시에틸셀룰로스를 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스이다. 다른 셀룰로오스 에테르가 기재되어 있다 (Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr. 1984, 5 (3) 1-9). 약물 방출에 영향을 미치는 인자는 당업자에게 잘 알려져 있고, 당업계에 기재되어 있다 (Bamba et al., Int. J. Pharm. 1979, 2, 307).
다른 구현예에서, 장용성-코팅된 제제는 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물의 경구 서방 투여를 위해 사용될 수 있다. 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물의 경구 전달에 사용되기에 적합한 코팅 물질은 pH-의존적 용해도를 갖는 중합체 (즉, pH-제어 방출), 팽창, 용해 또는 침식 속도가 느리거나 pH-의존적 속도를 갖는 중합체 (즉, 시간-제어 방출), 효소에 의해 분해되는 중합체 (즉, 효소-제어 방출) 및 압력 증가에 의해 파괴되는 단단한 층을 형성하는 중합체 (즉, 압력-제어 방출)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 구현예에서, 삼투압 전달 시스템은 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물의 경구 지속 방출 투여를 위해 사용된다 (Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 2000, 26:695-708). 구현예에서, OROS™ 삼투압 장치는 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물의 경구 서방 전달 장치에 사용된다 (Theeuwes et al., 미국 특허 제 3,845,770호; Theeuwes et al., 미국 특허 제 3,916,899호)
또 다른 구현예에서, 제어-방출 시스템은 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물의 표적에 근접하여 배치될 수 있고, 따라서 단지 전신 투여량 (예를 들어, 앞서 언급한 Goodson, "Medical Applications of Controlled Release" 2판, pp. 115-138 (1984))의 분획만을 요구한다. 문헌(Langer, 1990, Science 249:1527-1533)에서 논의된 다른 제어-방출 시스템이 또한 사용될 수 있다.
CCR4-매개 질환, 장애 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위해 사용되는 경우, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물은 단독으로 또는 다른 제제와 조합하여 투여되거나 적용될 수 있다. 구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물은 단독으로 또는 다른 약제학적 활성화제와 함께, 예를 들어, 암을 치료하는 경우, 다른 항암/화학요법제(들)를 포함하여 투여될 수 있다.
구현예에서, 항암제는 MEK (예를 들어, MEK1, MEK2, 또는 MEK1 및 MEK2) 억제제 (예를 들어, XL518, CI-1040, PD035901, 셀루메티닙/AZD6244, GSK1120212/ 트라메티닙, GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766), 알킬화제 (예를 들어, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 클로람부실, 부설판, 멜팔란, 메클로레타민, 우라머스틴, 티오테파, 니트로소우레아, 질소 머스타드 (예를 들어, 메클로로에타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 메이팔란), 에틸렌이민 및 메틸아민 (예를 들어, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 설포네이트 (예를 들어, 부설판), 니트로소우레아 (예를 들어, 카르머스틴, 로머스틴, 세머스틴, 스트렙토조신), 트리아젠 (데카르바진)), 항-대사산물 (예를 들어, 5-아자티오프린, 류코보린, 카페시타빈, 플루다라빈, 젬시타빈, 페메트렉스드, 랄티트렉스드, 엽산 유사체 (예를 들어, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체 (예를 들어, 플루오로우라실, 플록소우리딘, 시타라빈), 퓨린 유사체 (예를 들어, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴) 등), 식물 알칼로이드 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 포도필로톡신, 파클리탁셀, 도탁셀 등), 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포시드 (VP16), 인산에토포시드, 테니포시드 등), 항종양 항생제 (예를 들어, 독소루비신, 아드리아마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 악티노마이신, 블레오마이신, 미토마이신, 미토잔트론, 플리카마이신 등), 백금계 화합물 (예를 들어, 시스플라틴, 옥살로플라틴, 카르보플라틴), 안트라센디온 (예를 들어, 미토잔트론), 치환된 우레아 (예를 들어, 히드록시우레아), 메틸 하이드라진 유도체 (예를 들어, 프로카르바진), 부신피질 억제제 (예를 들어, 미토탄, 아미노글루테트이미드), 에피포도필로톡신 (예를 들어, 에토포시드), 항생제 (예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소 (예를 들어, L-아스파라기나아제), 미토겐-활성화 단백질 키나제 신호화의 억제제 (예를 들어, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 워트만틴 또는 LY294002, Syk 억제제, mTOR 억제제, 항체 (예를 들어, 리툭산), 고시폴, 제나센스, 폴리페놀 E, 클로로푸신, 모든 트랜스-레티노산 (ATRA), 브리오스타틴, 종양 괴사 인자-관련 세포사멸 유도 리간드 (TRAIL), 5-아자-2'-데옥시시티딘, 모든 트랜스 레티노산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포시드, 겜시타빈, 이마티닙 (글리벡.RTM), 겔다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보르테조밉, 트라스투주맙, 펨브롤리주맙, BAY 11-7082, PKC412, PD184352, 20-epi-1, 25 디히드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀베네; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데슬루킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바머스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그레리드; 아나스트로졸; 안드로그래포라이드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-등쪽화 형태형성 단백질-1; 항안드로겐, 전립선암종; 항에스트로겐; 항신생물약; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 세포사멸 유전자 조절제, 세포사멸 조절제; 아퓨린산; ara-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스타인; 아트리머스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자스테론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티매스태트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타- 알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 바이칼루타미드; 비산트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캠프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골유래억제제; 카젤레신; 카세인 키나제 억제제 (ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린스; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크램베시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 큐라신 A; 시클로펜타트라퀴논; 시클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포 상해 인자; 시토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데히드로디뎀닌 B; 데슬로레린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디히드로-5-아자시티딘; 9-디옥사마이신; 디페닐 스피로머스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드로록시펜; 드로나비놀; 듀오카마이신 SA; 앱셀렌; 에코머스틴; 에딜포신; 에드레콜로맙; 에플로니틴; 엘레멘; 에미테퍼; 에피루비신; 에프리스테라이드; 에스트라머스틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 인산에토포시드; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티나이드; 필그라스팀; 피나스테라이드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 염산염; 포페니멕스; 포메스탄; 포스트리에신; 포트머스틴; 가돌리늄 텍사피린; 질산갈륨; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 겔라티나아제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵설팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 요오독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스태트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린-유사 성장인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터루킨; 이오벤구안; 요오드독소루비신; 이포미놀, 4-; 이로플락트; 이소글라딘; 이소벤자졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀라이드; 카할라라이드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오타이드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤라이드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로소잔트론; 로바스타틴; 록소르빈; 루토테칸; 루테튬 텍사피린; 라이소필린; 리틱 펩티드; 메이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스태트; 마소프로콜; 마스핀; 마트리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나아제; 메토클로프라마이드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 일치하지 않는 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장인자-사포린; 미토잔트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 단일클론 항체, 인간 융모성 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리아 세포 벽 sk; 모피다몰; 다중약물 내성 유전자 억제제; 다발성 종양 억제 1-계 요법; 머스타드 항암제; 미카퍼옥사이드 B; 미코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프터핀; 나토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다아제; 닐루타미드; 니사마이신; 산화 질소 조절제; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오타이드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토카인 유도제; 오마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 팔미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파가아제; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알코올; 펜아지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타아제 억제제; 피시바닐; 필로카핀 염산염; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화제 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A-계 면역 조절제; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 미세조류; 단백질 티로신 포스파타아제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 퓨르퓨린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸리 접합체; raf 길항제; 랄티트렉스드; 라모세트론; ras 파네실 단백질 전달효소 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 레텔립틴 디메틸레이티드; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리조신; 리보자임; RII 레티나마이드; 로글레티미드; 로히투카인; 로무르타이드; 로퀴니멕스; 루비지논 B1; 루복실; 사핑골; 사인토핀; SarCNU; 사코피톨 A; 사그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세머스틴; 노화 유래 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호전달 억제제; 신호 전달 조절제; 단쇄 항원-결합 단백질; 시조푸란; 소부족산; 나트륨 보로캡테이트; 페닐아세트산나트륨; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파포스산; 스피카마이신 D; 스피로머스틴; 스플레노펩틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알아민; 줄기세포억제제; 줄기세포분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 설피노신; 과활성 혈관활성 장내 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리머스틴; 요오드화타목시펜; 토우로머스틴; 타자로틴; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 틴 에틸 에티오퓨르퓨린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 전능성 줄기세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 티로신 키나아제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 요생식동-유래 성장 억제 인자; 유로키나아제 수용체 길항제; 배프레오티드; 배리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 요법; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈살틴; 비타신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코브; 지노스타틴 스티말레이머, 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 아시비신; 아클라루비신; 염산아코다졸; 아크로닌; 아도젤레신; 알데슬루킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나아제; 아스페린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티매스태트; 벤조데파; 바이칼루타미드; 염산 비산트렌; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나나트륨; 브로피리민; 부설판; 캐시노마이신; 칼루스테론; 카라세마이드; 카르베타이머; 카르보플라틴; 카머스틴; 염산카루비신; 카젤레신; 세데핑골; 클로람부실; 시롤레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 염산다우노루비신; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아니네 메실레이트; 디아지쿠온; 독소루비신; 염산 독소루비신; 드로록시펜; 드로록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 염산에플로르니틴; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 염산에피루비신; 에르불로졸; 염산에소루비신; 에스트라머스틴; 에스트라머스틴 인산 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 인산에토포시드; 에토프린; 염산파드로졸; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록시우리딘; 인산 플루다라빈; 플루오로우라실; 플루오로시타빈; 포스키돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 염산겜시타빈; 히드록시우레아; 이다루비신 염산염; 이포스파미드; 이이모포신; 인터루킨 I1 (재조합 인터루킨 II, 또는 rlL.sub.2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1b; 이프로플라틴; 이리노테칸 염산염; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 염산리아로졸; 로메트렉솔 나트륨; 로머스틴; 로소잔트론 염산염; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 염산염; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도아미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미토잔트론 염산염; 미코페놀산; 노코다조이에; 노갈라마이신; 오마플라틴; 옥시수란; 페가스파가아제; 펠리오마이신; 펜타머스틴; 페플로마이신 설페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 피로잔트론 염산염; 플리카마이신; 플라메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프리드니머스틴; 염산프로카르바진; 퓨로마이신; 퓨로마이신 염산염; 피라조퓨린; 리보프린; 로글레티미드; 사핑골; 사핑골 염산염; 세머스틴; 심트라진; 스파포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로저마늄염산염; 스피로머스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 설로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 염산염; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조퓨린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 염산염; 우라실 머스타드; 우레데파; 배프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 빈피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 비노시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 염산염, G2-M 단계에서 세포를 구속하고/하거나 미세관의 형성 또는 안정성을 조절하는 제제, (예를 들어 Taxol.TM (즉, 파클리탁셀)), Taxotere.TM, 탁산 골격을 포함하는 화합물, 에르불로졸 (즉, R-55104), 돌라스타틴 10 (즉, DLS-10 및 NSC-376128), 미보불린 이세티오네이트 (즉, CI-980으로서), 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코데르몰리드 (즉, NVP-XX-A-296로서), ABT-751 (Abbott, 즉 E-7010), 알토르히르틴 (예를 들어 알토르히르틴 A 및 알토르히르틴 C), 스폰지스타틴 (예를 들어 스폰지스타틴 1, 스폰지스타틴 2, 스폰지스타틴 3, 스폰지스타틴 4, 스폰지스타틴 5, 스폰지스타틴 6, 스폰지스타틴 7, 스폰지스타틴 8, 및 스폰지스타틴 9), 세마도틴 염산염 (즉 LU-103793 및 NSC-D-669356), 에포틸론 (예를 들어, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C (즉, 데속시에포틸론 A 또는 dEpoA), 에포틸론 D (즉, KOS-862, dEpoB, 및 데속시에포틸론 B), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥사이드, 에포틸론 A N-옥사이드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B (즉, BMS-310705), 21-히드록시에포틸론 D (즉, E. 데속시에포틸론 F 및 dEpoF), 26-플루오로에포틸론, 아우리스타틴 PE (즉, NSC-654663), 소블리도틴 (즉, TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, 즉, LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, 즉, LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), 빈크리스틴 설페이트, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, 즉 WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Hungarian Academy of Sciences), BSF-223651 (BASF, 즉 ILX-651 및 LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), 크립토피신 52 (즉, LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, 즉 AVE-8063A 및 CS-39.HCl), AC-7700 (Ajinomoto, 즉, AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl, 및 RPR-258062A), 비틸레바우아미드, 튜불리신 A, 카나덴솔, 센타우레딘 (즉, NSC-106969), T-138067 (Tularik, 즉, T-67, TL-138067 및 TI-138067), COBRA-1 (파커 휴즈 연구소, 즉, DDE-261 및 WHI-261), H10 (캔사스 주립 대학), H16 (캔사스 주립 대학), Oncocidin A1 (즉, BTO-956 및 DIME), DDE-313 (파커 휴즈 연구소), 피지안올라이드 B, 라우리말라이드, SPA-2 (파커 휴즈 연구소), SPA-1 (파커 휴즈 연구소, 즉 SPIKET-P), 3-IAABU (시토스켈레톤/마운트 시나이 의과대학, 즉, MF-569), 나르코사인 (NSC-5366으로도 알려짐), 나스카핀, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), 헤미아스테린, 3-BAABU (시토스켈레톤/마운트 시나이 의과대학, 즉 MF-191), TMPN (애리조나 주립대학교), 바나도세네 아세틸아세토네이트, T-138026 (Tularik), 몬사트롤, 이나노신 (즉 NSC-698666), 3-IAABE (Cytoskeleton/마운트 시나이 의과대학), A-204197 (Abbott), T-607 (Tuiarik, 즉 T-900607), RPR-115781 (Aventis), 엘류테로빈 (예를 들어, 데스메틸엘류테로빈, 데스아세틸엘류테로빈, 이소엘류테로빈 A 및 Z-엘류테로빈), 카리바오사이드, 카리베올린, 할리콘드린 B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), 디아조나마이드 A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), 타칼로놀라이드 A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), 디오조스타틴, (-)-페닐아히스틴 (즉, NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), 미오세베린 B, D-43411 (Zentaris, 즉 D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (즉 SPA-110, 트리플루오로아세테이트 염) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), 레스베라스타틴 인산 나트륨, BPR-OY-007 (National Health Research Institations) 및 SSR-250411 (사노피)), 스테로이드 (예를 들어, 덱사메타손), 피나스테라이드, 아로마타제 억제제, 고세렐린 또는 류프롤라이드와 같은 고나도트로핀-방출 호르몬 작용제 (GnRH), 부신피질 스테로이드 (예를 들어, 프레드니손), 프로게스틴 (예를 들어, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드옥시프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐 (예를 들어, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올), 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜), 및 안드로겐 (예를 들어, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항안드로겐 (예를 들어, 플루타마이드), 면역자극제 (예를 들어, 바실루스 칼메테-게린 (BCG), 레바미솔, 인터루킨-2, 알파-인터페론 등), 단일클론 항체 (예를 들어, 항-CD20, 항-HER2, 항-CD52, 항-HLA-DR, 및 항-VEGF 단일클론 항체), 면역독소 (예를 들어, 항-CD33 단일클론 항체-칼리세마이신 접합체, 항-CD22 단일클론 항체-슈도모나스 엑소톡신 접합체 등), 방사선 면역요법 (예를 들어, 111In, 90Y, 또는 131I에 접합된 항-CD20 단일클론 항체 등), 트립톨라이드, 호모하링토닌, 다크티노마이신, 독소루비신, 에피루비신, 토포테칸, 이트라코나졸, 빈데신, 세리바스타틴, 빈크리스틴, 데옥시아데노신, 세르트랄린, 피타바스타틴, 이리노테칸, 클로파지민, 5-노닐옥시트립타민, 베무라페닙, 다브라페닙, 에로티닙, 게피티닙, EGFR 억제제, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)-표적화 요법 또는 치료법 (예를 들어, 게피티닙 (Iressa™), 에로티닙 (Tarceva™), 세툭시맙 (Erbitux™), 라파티닙 (Tykerb™), 파니투무맙 (Vectibix™), 반데타닙 (Caprelsa™), 아파티닙/BIBW2992, CI-1033/캐너티닙, 네라티닙/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, 다코미티닙/PF299804, OSI-420/데스메틸 에로티닙, AZD8931, AEE788, 펠리티닙/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626), 소라페닙, 이마티닙, 수니티닙, 다사티닙, 또는 이와 유사한 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
약제학적 조성물
구현예에서, 치료적 유효량의 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및 적합한 양의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공되어, 환자에게 적절한 투여를 위한 형태를 제공할 수 있다. 구현예에서, 환자에게 투여되는 경우, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및 약제학적으로 허용되는 담체는 멸균된다. 구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트를 정맥 내로 투여하는 경우, 담체는 물이다. 다른 구현예에서, 식염수 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 주사가능한 용액을 위한 액체 담체로서 사용된다. 또 다른 구현예에서, 적합한 약제학적 담체는 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 쵸크, 실리카 겔, 스테아르산 나트륨, 모노스테아르산 글리세롤, 탈크, 염화 나트륨, 건조 탈지 우유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등과 같은 부형제를 포함한다. 다른 구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 약제학적 조성물은 습윤제 또는 유화제 또는 pH 완충제를 함유한다. 다른 구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 약제학적 조성물은 보조, 안정화, 증점, 윤활 및 착색 제제를 함유한다.
구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트를 포함하는 약제학적 조성물은 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당제-제조, 분쇄, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트를 포함하는 약제학적 조성물은 결정 2-((R)-3- (1-((R)-1-((2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 약제학적으로 사용할 수 있는 제제로의 처리를 용이하게 하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다.
구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트를 포함하는 약제학적 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 환제, 펠렛, 캡슐, 액체, 분말, 서방성 제형, 좌약, 에멀젼, 에어로졸, 스프레이, 또는 사용하기에 적합한 임의의 다른 형태를 함유하는 캡슐이다. 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 캡슐 (예를 들어, Grosswald et al., 미국 특허 제 5,698,155호)이다. 적합한 약제학적 담체의 다른 예는 당업계에 기재되어 있다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 19th Edition, 1995]를 참조한다). 구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 약제학적 조성물은 경구 전달을 위해 제형화된다. 구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 약제학적 조성물은 경구 서방 투여를 위해 제형화된다.
구현예에서, 경구 전달을 위한 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트를 포함하는 약제학적 조성물은 예를 들어 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 과립, 분말, 에멀젼, 캡슐, 시럽 또는 엘릭서의 형태일 수 있다. 경구 투여된 조성물은 하나 이상의 임의의 제제, 예를 들어, 과당, 아스파탐 또는 사카린과 같은 감미제, 페퍼민트와 같은 향미제, 윈터그린 또는 체리 착색제의 오일 및 보존제를 함유하여 약제학적으로 입맛에 맞는 제제를 제공할 수 있다. 또한, 정제 또는 환제 형태로, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트를 포함하는 약제학적 조성물을 코팅하여 위장관에서의 붕괴 및 흡수를 지연시킴으로써, 장기간 동안 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 삼투압 활성 구동 화합물을 둘러싸는 선택적 투과성 막은 또한 본원에 개시된 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트를 포함하는 화합물 및 조성물을 경구 투여하기에 적합하다. 이러한 후기 플랫폼에서, 캡슐을 둘러싸는 환경으로부터의 유체는 구동 화합물에 의해 흡수되고, 구동 화합물은 팽창하여, 구멍을 통해 제제 또는 제제 조성물을 변위시킨다. 이러한 전달 플랫폼은 속방 제형의 스파이크된 프로파일과는 대조적으로 본질적으로 영차 (zero order) 전달 프로파일을 제공할 수 있다. 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트와 같은 시간 지연 물질 또한 사용될 수 있다. 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트를 포함하는 경구 조성물은 표준 담체, 예를 들어 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 마그네슘 카보네이트 등을 포함할 수 있다. 구현예에서, 이러한 담체는 약제학적 등급의 것이다.
구현예에서, 현탁액, 엘릭서 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우, 적합한 담체, 부형제 또는 희석제는 물, 염수, 알킬렌글리콜 (예를 들어, 프로필렌 글리콜), 폴리알킬렌 글리콜 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜) 오일, 알코올, pH 4 내지 pH 6의 미산성 완충액 (예를 들어, 약 5 mM 내지 약 50 mM의 아세테이트, 시트레이트, 아스코르베이트) 등을 포함한다. 구체적으로는, 향미제, 보존제, 착색제, 담즙산염, 아실카르니틴 등을 추가로 첨가한다.
다른 경로를 통한 투여를 위한 약제학적 조성물이 또한 고려될 수 있다. 구현예에서, 협측 투여를 위해, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트를 포함하는 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제, 로젠지 등의 형태를 할 수 있다. 네뷸라이저 및 액체 스프레이 장치 및 EHD 에어로졸 장치와 함께 사용하기에 적합한 액체 약물 제형은 전형적으로, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트를 포함할 것이다. 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 알코올, 물, 폴리에틸렌 글리콜 또는 퍼플루오로카본과 같은 액체이다. 구현예에서, 다른 물질을 첨가하여 본원에 개시된 화합물의 용액 또는 현탁액의 에어로졸 특성을 변경시킬 수 있다. 구현예에서, 이러한 물질은 액체, 예를 들어 알코올, 글리콜, 폴리글리콜 또는 지방산이다. 에어로졸 장치에 사용하기에 적합한 액체 약물 용액 또는 현탁액을 제형화하는 다른 방법은 당업자에게 공지되어 있다 (예를 들어, Biesalski, 미국 특허 제 5,112,598호; Biesalski, 미국 특허 제5,556,611호를 참조한다). 구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트는 예를 들어, 통상적인 좌약 염기, 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드를 함유하는 좌약 또는 유지 관장제와 같은 직장 또는 질 조성물로 제형화될 수도 있다. 추가의 구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트는 데포 제제로서 제형화될 수도 있다. 이러한 장기 작용 제제는 이식 (예를 들어, 피하 또는 근육내)에 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트는 적합한 중합체 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용가능한 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지로, 또는 난용성 유도체로 제형화될 수 있다.
구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트를 순수한 활성화제로서 제형화한다. 다른 구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트는 다른 결정 형태의 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트와 혼합물로서 제형화된다. 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 형태 A를 포함한다. 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 형태 B를 포함한다. 구현예에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 형태 A 및 B의 혼합물을 포함한다.
구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 약제학적 조성물은 경구 정제 제형으로 제형화된다.
구현예에서, 경구 정제 제형 중의 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 약제학적 조성물은 75 mg의 결정 화합물을 포함한다.
구현예에서, 경구 정제 제형 중의 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 약제학적 조성물은 25 mg의 결정 화합물을 포함한다.
구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 약제학적 조성물은 습윤제를 포함한다. 구현예에서, 습윤제는 나트륨 라우릴 설페이트 (sodium lauryl sulfate; SLS)이다.
구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 약제학적 조성물은 수용성 부형제를 포함한다. 구현예에서, 수용성 부형제는 락토오스 모노-하이드레이트이다. 구현예에서, 수용성 부형제는 경구 정제 제형의 적어도 50 중량% 이다.
구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 약제학적 조성물은 붕해제를 포함한다. 구현예에서, 붕해제는 크로스-카르멜로스 나트륨이다.
투여량
결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물은 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 사용될 것이다. 구현예에서, 본원에 개시된 CCR4-매개 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위해 사용하기 위해, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물이 치료적 유효량으로 투여되거나 적용된다.
본원에 개시된 특정 장애 또는 상태의 치료에 효과적인 결정 2-((R)-3-(1-((R)-1-((2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물의 양은 장애 또는 상태의 특성에 따라 달라질 것이며, 앞서 기재된 바와 같이 당업계에 공지된 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 또한, 시험관 내 또는 생체 내 검정을 선택적으로 이용하여 최적의 투여량 범위를 확인하는 것을 도울 수 있다. 투여되는 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물의 양은 다른 인자 중에서, 치료되는 피험체, 피험체의 중량, 고통의 중증도, 투여 방법 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 것이다.
구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 투여량은 단일 투여에 의해 약제학적 조성물로 전달될 수 있다. 구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 투여량은 다중 적용에 의해 약제학적 조성물로 전달될 수 있다. 구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 투여량은 제어된 방출에 의해 약제학적 조성물 중에 전달될 수 있다. 구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물은 경구 서방 투여에 의해 전달된다. 특정 구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물은 하루 2회 투여된다. 구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물은 하루에 한번 투여된다. 구현예에서, 투여는 간헐적으로 반복될 수 있다. 구현예에서, 투여는 단독으로 제공될 수 있다. 구현예에서, 투여는 다른 약물과 조합하여 제공될 수 있다. 구현예에서, 투여는 본원에 기재된 CCR4-매개 질환 상태 또는 장애의 효과적인 치료를 위해 요구되는 한 계속될 수 있다.
구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물의 투여량은 약 25 mg/일 내지 약 500 mg/일을 제공하도록 조절될 수 있다. 다른 구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물의 투여량은 약 50 mg/일 내지 약 150 mg/일을 제공하도록 조절될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물의 투여량은 약 75 mg/일 내지 약 125 mg/일을 제공하도록 조절될 수 있다. 투여량 범위는 당업자에게 공지된 방법에 의해 쉽게 측정될 수 있다.
결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 이의 약제학적 조성물은 인간에서 사용하기 전에 원하는 치료 또는 예방 활성에 대하여 시험관 내 및 생체 내에서 검정된다. 구현예에서, 본원에 기재된 결정 2-((R)-3-(1-((R)-1-((2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물의 치료적 유효 투여량은 실질적인 독성을 유발하지 않으면서 치료적 이점을 제공할 것이다. 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물의 독성은 표준 약제학적 절차를 사용하여 측정될 수 있고, 당업자에 의해 쉽게 확인될 수 있다. 구현예에서, 본원에 기재된 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물의 투여량은 독성이 거의 또는 전혀 없는 유효 투여량을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다.
조합 요법
특정 구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물이 적어도 하나의 다른 치료제와 조합하여 사용된다. 구현예에서, 병용 투여는 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24시간, 2일, 4일, 1주 또는 1개월 이내에 하나의 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 구현예에서, 병용 투여는 2개의 치료제를 동시에 또는 거의 동시에 (예를 들어, 서로 약 1, 5, 10, 15, 20 또는 30분 이내에) 투여하는 것을 포함한다. 구현예에서, 병용 투여는 2개의 치료제를 임의의 순서로 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 구현예에서, 병용 투여는 병용 제형, 즉 양쪽 치료제를 포함하는 단일 약제학적 조성물의 제조에 의해 달성될 수 있다. 다른 구현예에서, 치료제는 별도로 제형화될 수 있다. 다른 구현예에서, 활성 및/또는 보조제는 서로 연결되거나 접합될 수 있다. 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 본원에 개시된 CCR4-매개 질환의 치료제와 조합될 수 있다.
구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물 및 다른 치료제는 추가로 작용한다. 구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물 및 다른 치료제는 상승작용하여 작용한다.
구현예에서, 다른 치료제는 항암제, 화학요법제, 또는 항염증제이다.
구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물이 항암제와 조합하여 사용된다. 구현예에서, 항암제는 MEK (예를 들어, MEK1, MEK2, 또는 MEK1 및 MEK2) 억제제 (예를 들어, XL518, CI-1040, PD035901, 셀루메티닙/AZD6244, GSK1120212/ 트라메티닙, GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766), 알킬화제 (예를 들어, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 클로람부실, 부설판, 멜팔란, 메클로레타민, 우라머스틴, 티오테파, 니트로소우레아, 질소 머스타드 (예를 들어, 메클로로에타민, 시클로포스파미드, 클로람부실, 메이팔란), 에틸렌이민 및 메틸아민 (예를 들어, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 설포네이트 (예를 들어, 부설판), 니트로소우레아 (예를 들어, 카르머스틴, 로머스틴, 세머스틴, 스트렙토조신), 트리아젠 (데카르바진)), 항-대사산물 (예를 들어, 5-아자티오프린, 류코보린, 카페시타빈, 플루다라빈, 젬시타빈, 페메트렉스드, 랄티트렉스드, 엽산 유사체 (예를 들어, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체 (예를 들어, 플루오로우라실, 플록소우리딘, 시타라빈), 퓨린 유사체 (예를 들어, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴) 등), 식물 알칼로이드 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 포도필로톡신, 파클리탁셀, 도탁셀 등), 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포시드 (VP16), 인산에토포시드, 테니포시드 등), 항종양 항생제 (예를 들어, 독소루비신, 아드리아마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 악티노마이신, 블레오마이신, 미토마이신, 미토잔트론, 플리카마이신 등), 백금계 화합물 (예를 들어, 시스플라틴, 옥살로플라틴, 카르보플라틴), 안트라센디온 (예를 들어, 미토잔트론), 치환된 우레아 (예를 들어, 히드록시우레아), 메틸 하이드라진 유도체 (예를 들어, 프로카르바진), 부신피질 억제제 (예를 들어, 미토탄, 아미노글루테트이미드), 에피포도필로톡신 (예를 들어, 에토포시드), 항생제 (예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소 (예를 들어, L-아스파라기나아제), 미토겐-활성화 단백질 키나제 신호화의 억제제 (예를 들어, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 워트만틴 또는 LY294002, Syk 억제제, mTOR 억제제, 항체 (예를 들어, 리툭산), 고시폴, 제나센스, 폴리페놀 E, 클로로푸신, 모든 트랜스-레티노산 (ATRA), 브리오스타틴, 종양 괴사 인자-관련 세포사멸 유도 리간드 (TRAIL), 5-아자-2'-데옥시시티딘, 모든 트랜스 레티노산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포시드, 겜시타빈, 이마티닙 (글리벡.RTM), 겔다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보르테조밉, 트라스투주맙, 펨브롤리주맙, BAY 11-7082, PKC412, PD184352, 20-epi-1, 25 디히드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀베네; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데슬루킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바머스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그레리드; 아나스트로졸; 안드로그래포라이드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-등쪽화 형태형성 단백질-1; 항안드로겐, 전립선암종; 항에스트로겐; 항신생물약; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 세포사멸 유전자 조절제, 세포사멸 조절제; 아퓨린산; ara-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스타인; 아트리머스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자스테론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티매스태트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타- 알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 바이칼루타미드; 비산트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캠프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골유래억제제; 카젤레신; 카세인 키나제 억제제 (ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린스; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크램베시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 큐라신 A; 시클로펜타트라퀴논; 시클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포 상해 인자; 시토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데히드로디뎀닌 B; 데슬로레린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디히드로-5-아자시티딘; 9-디옥사마이신; 디페닐 스피로머스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드로록시펜; 드로나비놀; 듀오카마이신 SA; 앱셀렌; 에코머스틴; 에딜포신; 에드레콜로맙; 에플로니틴; 엘레멘; 에미테퍼; 에피루비신; 에프리스테라이드; 에스트라머스틴 유사체; 에스트로겐 작용제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 인산에토포시드; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티나이드; 필그라스팀; 피나스테라이드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 염산염; 포페니멕스; 포메스탄; 포스트리에신; 포트머스틴; 가돌리늄 텍사피린; 질산갈륨; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 겔라티나아제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵설팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 요오독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스태트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린-유사 성장인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터루킨; 이오벤구안; 요오드독소루비신; 이포미놀, 4-; 이로플락트; 이소글라딘; 이소벤자졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀라이드; 카할라라이드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오타이드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤라이드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로소잔트론; 로바스타틴; 록소르빈; 루토테칸; 루테튬 텍사피린; 라이소필린; 리틱 펩티드; 메이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스태트; 마소프로콜; 마스핀; 마트리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나아제; 메토클로프라마이드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 일치하지 않는 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장인자-사포린; 미토잔트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 단일클론 항체, 인간 융모성 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리아 세포 벽 sk; 모피다몰; 다중약물 내성 유전자 억제제; 다발성 종양 억제 1-계 요법; 머스타드 항암제; 미카퍼옥사이드 B; 미코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프터핀; 나토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다아제; 닐루타미드; 니사마이신; 산화 질소 조절제; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오타이드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토카인 유도제; 오마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 팔미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파가아제; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알코올; 펜아지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타아제 억제제; 피시바닐; 필로카핀 염산염; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화제 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A-계 면역 조절제; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 미세조류; 단백질 티로신 포스파타아제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 퓨르퓨린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸리 접합체; raf 길항제; 랄티트렉스드; 라모세트론; ras 파네실 단백질 전달효소 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 레텔립틴 디메틸레이티드; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리조신; 리보자임; RII 레티나마이드; 로글레티미드; 로히투카인; 로무르타이드; 로퀴니멕스; 루비지논 B1; 루복실; 사핑골; 사인토핀; SarCNU; 사코피톨 A; 사그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세머스틴; 노화 유래 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호전달 억제제; 신호 전달 조절제; 단쇄 항원-결합 단백질; 시조푸란; 소부족산; 나트륨 보로캡테이트; 페닐아세트산나트륨; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파포스산; 스피카마이신 D; 스피로머스틴; 스플레노펩틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알아민; 줄기세포억제제; 줄기세포분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 설피노신; 과활성 혈관활성 장내 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리머스틴; 요오드화타목시펜; 토우로머스틴; 타자로틴; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 틴 에틸 에티오퓨르퓨린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 전능성 줄기세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 티로신 키나아제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 요생식동-유래 성장 억제 인자; 유로키나아제 수용체 길항제; 배프레오티드; 배리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 요법; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈살틴; 비타신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코브; 지노스타틴 스티말레이머, 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 아시비신; 아클라루비신; 염산아코다졸; 아크로닌; 아도젤레신; 알데슬루킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나아제; 아스페린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티매스태트; 벤조데파; 바이칼루타미드; 염산 비산트렌; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나나트륨; 브로피리민; 부설판; 캐시노마이신; 칼루스테론; 카라세마이드; 카르베타이머; 카르보플라틴; 카머스틴; 염산카루비신; 카젤레신; 세데핑골; 클로람부실; 시롤레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 염산다우노루비신; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아니네 메실레이트; 디아지쿠온; 독소루비신; 염산 독소루비신; 드로록시펜; 드로록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 염산에플로르니틴; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 염산에피루비신; 에르불로졸; 염산에소루비신; 에스트라머스틴; 에스트라머스틴 인산 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 인산에토포시드; 에토프린; 염산파드로졸; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록시우리딘; 인산 플루다라빈; 플루오로우라실; 플루오로시타빈; 포스키돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 염산겜시타빈; 히드록시우레아; 이다루비신 염산염; 이포스파미드; 이이모포신; 인터루킨 I1 (재조합 인터루킨 II, 또는 rlL.sub.2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1b; 이프로플라틴; 이리노테칸 염산염; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 염산리아로졸; 로메트렉솔 나트륨; 로머스틴; 로소잔트론 염산염; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 염산염; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도아미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미토잔트론 염산염; 미코페놀산; 노코다조이에; 노갈라마이신; 오마플라틴; 옥시수란; 페가스파가아제; 펠리오마이신; 펜타머스틴; 페플로마이신 설페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 피로잔트론 염산염; 플리카마이신; 플라메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프리드니머스틴; 염산프로카르바진; 퓨로마이신; 퓨로마이신 염산염; 피라조퓨린; 리보프린; 로글레티미드; 사핑골; 사핑골 염산염; 세머스틴; 심트라진; 스파포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로저마늄염산염; 스피로머스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 설로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 염산염; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조퓨린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 염산염; 우라실 머스타드; 우레데파; 배프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 빈피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 비노시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 염산염, G2-M 단계에서 세포를 구속하고/하거나 미세관의 형성 또는 안정성을 조절하는 제제, (예를 들어 Taxol.TM (즉, 파클리탁셀)), Taxotere.TM, 탁산 골격을 포함하는 화합물, 에르불로졸 (즉, R-55104), 돌라스타틴 10 (즉, DLS-10 및 NSC-376128), 미보불린 이세티오네이트 (즉, CI-980으로서), 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코데르몰리드 (즉, NVP-XX-A-296로서), ABT-751 (Abbott, 즉 E-7010), 알토르히르틴 (예를 들어 알토르히르틴 A 및 알토르히르틴 C), 스폰지스타틴 (예를 들어 스폰지스타틴 1, 스폰지스타틴 2, 스폰지스타틴 3, 스폰지스타틴 4, 스폰지스타틴 5, 스폰지스타틴 6, 스폰지스타틴 7, 스폰지스타틴 8, 및 스폰지스타틴 9), 세마도틴 염산염 (즉 LU-103793 및 NSC-D-669356), 에포틸론 (예를 들어, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C (즉, 데속시에포틸론 A 또는 dEpoA), 에포틸론 D (즉, KOS-862, dEpoB, 및 데속시에포틸론 B), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥사이드, 에포틸론 A N-옥사이드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B (즉, BMS-310705), 21-히드록시에포틸론 D (즉, E. 데속시에포틸론 F 및 dEpoF), 26-플루오로에포틸론, 아우리스타틴 PE (즉, NSC-654663), 소블리도틴 (즉, TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, 즉, LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, 즉, LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), 빈크리스틴 설페이트, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, 즉 WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Hungarian Academy of Sciences), BSF-223651 (BASF, 즉 ILX-651 및 LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), 크립토피신 52 (즉, LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, 즉 AVE-8063A 및 CS-39.HCl), AC-7700 (Ajinomoto, 즉, AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl, 및 RPR-258062A), 비틸레바우아미드, 튜불리신 A, 카나덴솔, 센타우레딘 (즉, NSC-106969), T-138067 (Tularik, 즉, T-67, TL-138067 및 TI-138067), COBRA-1 (파커 휴즈 연구소, 즉, DDE-261 및 WHI-261), H10 (캔사스 주립 대학), H16 (캔사스 주립 대학), Oncocidin A1 (즉, BTO-956 및 DIME), DDE-313 (파커 휴즈 연구소), 피지안올라이드 B, 라우리말라이드, SPA-2 (파커 휴즈 연구소), SPA-1 (파커 휴즈 연구소, 즉 SPIKET-P), 3-IAABU (시토스켈레톤/마운트 시나이 의과대학, 즉, MF-569), 나르코사 인 (NSC-5366으로도 알려짐), 나스카핀, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), 헤미아스테린, 3-BAABU (시토스켈레톤/마운트 시나이 의과대학, 즉 MF-191), TMPN (애리조나 주립대학교), 바나도세네 아세틸아세토네이트, T-138026 (Tularik), 몬사트롤, 이나노신 (즉 NSC-698666), 3-IAABE (Cytoskeleton/마운트 시나이 의과대학), A-204197 (Abbott), T-607 (Tuiarik, 즉 T-900607), RPR-115781 (Aventis), 엘류테로빈 (예를 들어, 데스메틸엘류테로빈, 데스아세틸엘류테로빈, 이소엘류테로빈 A 및 Z-엘류테로빈), 카리바오사이드, 카리베올린, 할리콘드린 B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), 디아조나마이드 A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), 타칼로놀라이드 A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), 디오조스타틴, (-)-페닐아히스틴 (즉, NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), 미오세베린 B, D-43411 (Zentaris, 즉 D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (즉 SPA-110, 트리플루오로아세테이트 염) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), 레스베라스타틴 인산 나트륨, BPR-OY-007 (National Health Research Institations) 및 SSR-250411 (사노피)), 스테로이드 (예를 들어, 덱사메타손), 피나스테라이드, 아로마타제 억제제, 고세렐린 또는 류프롤라이드와 같은 고나도트로핀-방출 호르몬 작용제 (GnRH), 부신피질 스테로이드 (예를 들어, 프레드니손), 프로게스틴 (예를 들어, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드옥시프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐 (예를 들어, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올), 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜), 및 안드로겐 (예를 들어, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항안드로겐 (예를 들어, 플루타마이드), 면역자극제 (예를 들어, 바실루스 칼메테-게린 (BCG), 레바미솔, 인터루킨-2, 알파-인터페론 등), 단일클론 항체 (예를 들어, 항-CD20, 항-HER2, 항-CD52, 항-HLA-DR, 및 항-VEGF 단일클론 항체), 면역독소 (예를 들어, 항-CD33 단일클론 항체-칼리세마이신 접합체, 항-CD22 단일클론 항체-슈도모나스 엑소톡신 접합체 등), 방사선 면역요법 (예를 들어, 111In, 90Y, 또는 131I에 접합된 항-CD20 단일클론 항체 등), 트립톨라이드, 호모하링토닌, 다크티노마이신, 독소루비신, 에피루비신, 토포테칸, 이트라코나졸, 빈데신, 세리바스타틴, 빈크리스틴, 데옥시아데노신, 세르트랄린, 피타바스타틴, 이리노테칸, 클로파지민, 5-노닐옥시트립타민, 베무라페닙, 다브라페닙, 에로티닙, 게피티닙, EGFR 억제제, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)-표적화 요법 또는 치료법 (예를 들어, 게피티닙 (Iressa ™), 에로티닙 (Tarceva ™), 세툭시맙 (Erbitux ™), 라파티닙 (Tykerb™), 파니투무맙 (Vectibix™), 반데타닙 (Caprelsa™), 아파티닙/BIBW2992, CI-1033/캐너티닙, 네라티닙/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, 다코미티닙/PF299804, OSI-420/데스메틸 에로티닙, AZD8931, AEE788, 펠리티닙/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626), 소라페닙, 이마티닙, 수니티닙, 다사티닙, 또는 이와 유사한 것이다.
구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물이 화학요법제와 조합하여 사용된다. 구현예에서, 화학요법제는 항증식성/항종양성 약물, 항대사물질, 항종양 항생제, 유사분열 억제제, 토포이소머라제 억제제, 세포증식 억제제, 에스트로겐 수용체 하향 조절제, 항안드로겐, LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제, 프로게스토겐, 아로마타제 억제제, 5.알파-환원효소 억제제, 암 세포 침윤 억제제, 성장 인자 기능 억제제, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제, 세린/트레오닌 키나제 억제제, 표피 성장 인자 패밀리 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 패밀리의 억제제, 간세포 성장 인자 패밀리 억제제; 항혈관형성제, 혈관상해제, 안티센스 요법에 사용되는 제제, 항-ras 안티센스, 유전자 요법에 사용되는 제제, 면역치료제 또는 항체이다.
구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및/또는 그의 약제학적 조성물이 항염증제와 조합하여 사용된다. 구현예에서, 항염증제는 탈리도마이드 또는 그의 유도체, 레티노이드, 디트라놀 또는 칼시포트리올, 국소 또는 전신 적용 여부의 비선택적 시클로-옥시게나제 COX-1/COX-2 억제제 (예를 들어, 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예를 들어, 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예를 들어, 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아자프로파존, 피라졸론, 예를 들어, 페닐부타존, 살리실레이트, 예를 들어 아스피린)를 포함하는 비-스테로이드 항염증제 (이하 NSAID); 선택적 COX-2 억제제 (예를 들어, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 루마로콕시브, 파레콕시브 및 에토리콕시브); 산화 질소 공여체 (CINODs)를 억제하는 시클로-옥시게나제; 글루코코르티코스테로이드 (국소, 경구, 근육내, 정맥내 또는 관절내 경로에 의해 투여되는지 여부); 메토트렉세이트; 레플루노마이드; 히드록시클로로퀸; d-페니실아민; 오라노핀 또는 그 밖의 비경구 또는 경구의 금 제제; 진통제; 디아세레인; 히알루론산 유도체와 같은 관절내 요법; 및 글루코사민과 같은 영양제이다.
구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트를 포함하는 약제학적 조성물은 다른 치료제의 투여와 동시에 투여되고, 이는 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트와 동일한 약제학적 조성물의 일부일 수 있다. 구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트를 포함하는 약제학적 조성물은 다른 치료제 투여와 동시에 투여되며, 이는 상이한 약제학적 조성물의 일부일 수 있다. 다른 구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트를 포함하는 약제학적 조성물을 다른 치료제의 투여 전에 투여한다. 다른 구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트를 포함하는 약제학적 조성물은 다른 치료제의 투여와 함께 투여된다.
다른 구현예에서, 또 다른 치료제는 펨브롤리주맙이다.
다른 구현예에서, 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트는 2-((R)-3-(1-((R)-1-((2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 비결정형 형태와 조합하여 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 A는 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 B와 조합하여 투여될 수 있다.
번호가 매겨진 구현예
구현예 1.
결정 형태의 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트인 화합물.
구현예 2.
구현예 1에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 18.4°±0.3°, 22.9°±0.3°, 21.2°±0.3° 및 15.9°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는 화합물.
구현예 3.
구현예 1에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 12.2°±0.3°, 23.8°±0.3° 및 25.6°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는 화합물.
구현예 4.
구현예 1에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 23.1°±0.3°, 20.0°±0.3° 및 16.2°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는 화합물.
구현예 5.
구현예 1에 있어서, 도 1에 도시된 Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도를 갖는 화합물.
구현예 6.
구현예 1에 있어서, 5 ℃/분의 주사 속도로 시차 주사 열량법에 의해 측정시 약 170 ℃ 내지 약 173 ℃의 융점을 갖는 화합물.
구현예 7.
구현예 2에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 12.2°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는 화합물.
구현예 8.
구현예 2에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 23.8°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는 화합물.
구현예 9.
구현예 2에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 25.6°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는 화합물.
구현예 10.
구현예 2에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 23.1°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는 화합물.
구현예 11.
구현예 2에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 20.0°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는 화합물.
구현예 12.
구현예 2에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 16.2°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는 화합물.
구현예 13.
구현예 1에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 12.5°±0.3°, 14.6°±0.3°, 22.3°±0.3° 및 13.3°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는 화합물.
구현예 14.
구현예 13에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 15.8°±0.3°, 24.5°±0.3° 및 4.5°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는 화합물.
구현예 15.
구현예 14에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 22.8°±0.3°, 10.6°±0.3° 및 18.6°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는 화합물.
구현예 16.
구현예 1에 있어서, 도 3에 도시된 Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도를 갖는 화합물.
구현예 17.
구현예 1에 있어서, 5 ℃/분의 주사 속도로 시차 주사 열량법에 의해 측정시 약 116 ℃ 내지 약 119 ℃의 융점을 갖는 화합물.
구현예 18.
구현예 13에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 15.8°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는 화합물.
구현예 19.
구현예 13에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 24.5°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는 화합물.
구현예 20.
구현예 13에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 4.5°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는 화합물.
구현예 21.
구현예 13에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 22.8°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는 화합물.
구현예 22.
구현예 13에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 10.6°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는 화합물.
구현예 23.
구현예 13에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 18.6°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는 화합물.
구현예 24.
구현예 1 내지 23 중 어느 하나의 결정 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 25.
구현예 2 내지 12 중 어느 하나의 결정 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 26.
구현예 13 내지 23 중 어느 하나의 결정 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 27.
구현예 24 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이 경구 정제 투여 형태인 약제학적 조성물.
구현예 28.
구현예 27에 있어서, 상기 조성물이 75 mg의 결정 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 29.
구현예 27에 있어서, 상기 조성물이 25 mg의 결정 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 30.
구현예 24 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이 습윤제를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 31.
구현예 30에 있어서, 상기 습윤제가 나트륨 라우릴 설페이트인 약제학적 조성물.
구현예 32.
구현예 24 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이 수용성 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 33.
제32항에 있어서, 상기 수용성 부형제가 락토오스 모노-하이드레이트인 약제학적 조성물.
구현예 34.
구현예 32에 있어서, 상기 수용성 부형제가 상기 경구 정제 제형의 적어도 50 중량%인 약제학적 조성물.
구현예 35.
구현예 24 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이 붕해제를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 36.
구현예 35에 있어서, 상기 붕해제가 크로스-카르멜로스 나트륨인 약제학적 조성물.
구현예 37.
면역, 염증성 또는 암-관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 구현예 1 내지 23 중 어느 하나의 결정 화합물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
구현예 38.
면역, 염증성, 또는 암-관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 구현예 24 내지 27 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
구현예 39.
구현예 37 또는 38에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 알러지-관련 장애, 과민증, 아나필락시스 반응, 위장 장애, 호흡기 알러지성 질환, 과민성 폐 질환, 자가면역 질환, 염증성 피부 질환, 이식편 거부, 동종 이식편 거부, 이식 거부, 암, 전이암, 및 신경퇴행성 질환으로부터 선택되는 방법.
구현예 40.
구현예 37 또는 38에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 회장염, 장염, 건선, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알러지성 접촉성 피부염, 피부근염, 두드러기, 소양증, 혈관염, 경피증, 천식, COPD, 알러지성 비염, 관절염 (류마티스 및 건선), 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 제I형 당뇨병, 사구체신염, 백혈병, 림프종, 위암, 죽상동맥경화증, 알츠하이머병, 뇌염, 뇌수막염, 간염, 신장염, 패혈증, 유육종증, 알러지성 결막염, 중이염 및 부비동염, 특발성 폐섬유증, 접촉성 피부염, 폐섬유증, 간염, 천식, 갑상선암종, 담관암종, 췌장선암종, 피부 흑색종, 결장선암종, 직장선암종, 위선암종, 식도암종, 두경부 편평세포 암종, 비인두암종, 호지킨 림프종, 유방 침습성 암종, 폐선암종, 폐 편평세포 암종 및 육아종 발병으로부터 선택되는 방법.
구현예 41.
구현예 37 또는 38에 있어서, 상기 결정 화합물이 다른 치료제와 병용 투여되는 방법.
구현예 42.
구현예 41에 있어서, 상기 다른 치료제가 펨브롤리주맙인 방법.
실시예
유기 분자의 안정한 결정 고체 형태는 약물 물질을 최종 약물 생성물, 예를 들어 경구 정제 제형으로의 처리를 용이하게 하므로, 이러한 물리적 형태가 바람직하다. 화합물 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올은 미국 특허 제 10,179,787호에 기재된 바와 같이, 그의 유리 염기 형태로 먼저 분리되었다. 결정형 고체는 이러한 유리 염기 형태로부터 생성되지 못했다. 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올의 HCl 염을 형성하려는 초기 시도 또한 결정 고체를 생성하지 않았다.
2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올의 다수의 상이한 염을 다른 산을 사용하여 제조하였다. 염을 형성하기 위한 실험을 수행하고, 하기 표 1에 열거된 14개의 상이한 산 및 13개의 상이한 용매를 단독으로 또는 일부 조합으로 사용하여 평가하였다.
표 1. 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 염 스크린에 대한 산 및 용매의 조사
이 연구는 오직 2개의 산이 일관된 고체 형태를 생성한다는 것을 밝혔다. 파라-톨루엔설폰산 염은 단일 다형체 및 220 ℃의 융점을 갖는 안정한 결정 염을 제공하였다. 이러한 고결정 형태는 비결정 HCl 염보다 덜 가용성이었다. 파라-톨루엔 설폰산염의 낮은 용해도는 약물의 용해를 억제하고 충분한 장 흡수를 예방할 수 있었다. pH 2에서, 파라-톨루엔설폰산 염의 동역학적 용해도는 HCl 염의 동일한 파라미터의 단지 1/5이었다. 쥐에서의 이러한 염의 생체이용률은 비결정성 HCl 염으로 관찰된 것의 절반 미만이었다. 낮은 용해도와 낮은 생체이용률은 의약품의 바람직한 특성이 아니다.
2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올의 벤젠 설폰산염을 분리하고, 결정화 조건에 따라 2개의 결정형 다형체를 관찰하였다. 메틸-t-부틸 에테르와 에탄올의 혼합물을 사용함으로써 더 높은 융해 다형체 (170 ℃)를 얻었으며, 생산 규모에서 일관되게 분리할 수 있었다. 이러한 다형체의 높은 융점은, 보다 높은 온도에서 제조를 보다 쉽게 만들기 때문에 유리하다. 이러한 다형체는 pH 2 물에서 파라-톨루인설폰산 염 (190 uM)보다 낮은 흡습성 및 더 좋은 용해도 (411 uM)를 보였다. 쥐에서의 벤젠설폰산 염의 생체이용률은 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올의 파라-톨루엔설폰산 염에 대해 관찰된 것보다 더 높았다 (34% 대 22%). 또한, 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올의 벤젠설폰산염은 36개월 동안 상온에서 보관 후 안정성이 우수함을 입증하였다. 재생 가능한 형성, 낮은 흡습성, 높은 용해성, 생체이용률 및 장기 저장에 대한 높은 안정성의 이러한 예기치 않은 조합은 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠설폰산 염의 이러한 다형체를 구별하여 약제학적 개발에 있어 이상적으로 만든다.
하기 실시예는 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 및 이의 결정 형태의 제조에 대해 상세히 설명한다. 당업자에게는 물질 및 방법 둘 모두에 대한 많은 변형이 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 실시될 수 있다는 것이 명백할 것이다.
하기 실시예에서, 다음의 약어는 하기의 의미를 갖는다. 약자가 정의되지 않은 경우 일반적으로 받아들여지는 의미가 적용된다.
Atm
=
대기압
Boc
=
터트-부틸옥시카르보닐
Cbz
=
카르보벤질옥시
DCC
=
디시클로헥실카보디이미드
DMAP
=
4-N,N-디메틸아미노피리딘
DMF
=
N,N-디메틸포름아미드
DMSO
=
디메틸설폭시드
Fmoc
=
9-플루오레닐메틸옥시카르보닐
g
=
그램
h
=
시간
HPLC
=
고압 액체 크로마토그래피
L
=
리터
LC/MS
=
액체 크로마토그래피/질량 분석법
M
=
몰
min
=
분
mL
=
밀리리터
mmol
=
밀리몰
NHS
=
N-히드록시숙신이미드
THF
=
테트라히드로퓨란
TFA
=
트리플루오로아세트산
TLC
=
얇은 막 크로마토그래피
TMS
=
트리메틸실릴
μL
=
마이크로리터
μM
=
마이크로몰
v/v
=
부피 대 부피
실시예 1. 비결정 2-((R)-3-(1-((R)-1-((2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 합성.
2-[(3R)-3-[1-[1-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-3-(트리플루오로메틸)피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]아제티딘-3-일]-1-피페리딜]에탄올 (1.0 g, 1.84 mmol)을 에탄올 (10 mL)에 녹인 후 -10 ℃ (아세톤/얼음 욕조)로 냉각하였다. 이후, 벤젠설폰산 (291.09 mg, 1.84 mmol)을 5분에 걸쳐 에탄올 (10 mL)에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 22 ℃까지 상승시키고, 5분 동안 교반하였다. 침전물이 형성되지 않았다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 표제 화합물을 회백색, 비-결정 고체 (1.29 g, 99.9% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): 7.90 (s, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.47 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 4H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.1Hz, 1H), 6.44 (q, J = 7.1Hz, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.90 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 26.7, 1 2.2 Hz, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 2.94 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.91 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.83 (t, J = 13.7 Hz, 1H), 1.28 - 1.12 (m, 1H). LCMS [M+H] 543.0.
실시예 2. 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 A의 합성.
비-결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 (230 g, 327.83 mmol)를 2L 플라스크에 충전하였다. 에탄올 (345 mL)을 첨가하고, 플라스크를 환류 응축기로 적응시킨 다음, 60 ℃로 가열하고, 여기서 투명한 용액을 수득하였다. tert-부틸 메틸 에테르 (1035 mL)를 한번에 첨가한 다음, 혼합물을 60 ℃로부터 실온 (22 ℃)으로 2시간에 걸쳐 냉각시켜 생성물을 침전시켰다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 고체를 여과에 의해 분리하고, 차가운 MTBE/EtOH (575 ml/115 mL)로 헹군 후, 55 ℃에서 고진공 하에 일정한 중량까지 건조시켜 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 (216.35g, 308.37mmol, 94% 수율)를 백색 결정질 고체 (결정 형태 A)로서 수득하였다.
실시예 3. 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 B의 합성.
비-결정 고체 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 (5 g)를 100 ml 플라스크에서 15 ml 이소프로필 알코올 (용매)에 첨가하였다. 혼합물을 먼저 75 ℃로 가열한 후, 추가로 81 ℃로 가열하여, 투명한 용액을 얻었다. 이어서, 메틸 에틸 케톤 (카운터 용매) 45 ml를 용액에 첨가하였다. 용액을 50 ℃까지 냉각시킨 후, 30분 동안 교반하였다. 용액은 고체 결정 형성의 흔적이 없는 투명한 상태로 유지되었다. 용액의 샘플을 회수하고 작은 바이알에서 교반하여 침전물을 생성하였다. 슬러리 샘플을 원래의 플라스크에 돌려보내 시딩하였지만 슬러리 고체가 용해되었다.
이어서 용액을 35 ℃로 냉각시킨 다음, 50 ℃에서 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 시딩하여, 고체 결정이 형성되는 슬러리를 생성하였다. 슬러리를 35 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 고체를 여과에 의해 분리하고, 메틸 에틸 케톤 (2 x 5 ml)으로 헹군 다음, 이들의 중량이 일정하게 유지될 때까지 50 ℃에서 진공 하에 건조시켜 백색 결정성 고체 (결정 형태 B) 4.4 g을 수득하였다.
실시예 4. 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 A의 X-선 분말 회절도.
실시예 2에 따라 제조된 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 A의 샘플의 X-선 분말 회절도 (XRPD)를 Cu Kα 방사선을 Bragg-Bentano 기하학으로 사용하는 Malvern Panalytical X'Pert Pro X-선 분말 회절 분석기로 측정하였다. 이 기기에는 산란 방지 슬릿 (1°)과 고정 발산 슬릿 (0.5°) 및 X'Celerator 검출기를 활용하는 선 집속 (line-focused) 평행 빔 광학기가 장착되어 있다. 관전압 및 전류량을 각각 45 kV 및 40 mA로 설정하였다. 각도계의 각 분해능은 대략 0.001° 였다. 검출기는 0.0167°의 단계 크기로 41°의 범위를 2-세타 (2θ)로 커버하였다. 전형적인 평균화 시간은 수집된 각각의 XRPD 패턴에 대해 3.5분이었다. 커런덤 샘플 (NIST 1976a)을 사용하여 XRPD 기구를 교정하였다. 시료는 도 1에 도시된 회절도 패턴을 나타내었다. 도 1로부터의 회절도 피크는 하기 표 2에 나타낸 바와 같다.
표 2.
실시예 5. 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 (결정 형태 A)의 시차 주사 열량법 (융점) 분석.
실시예 2에 따라 제조된 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 샘플의 시차 주사 열량계 (DSC) 분석을 TA Instruments Q2000 기기를 사용하여 40 ℃에서 250 ℃까지 10 ℃/분의 주사율로 주사하여 측정하였다. 물질을 적절한 온도 프로그램 (초기 온도, 등온, 램프 속도, 최종 온도에서 평형화)에서 실행하여, 도 2에 도시된 열량도를 생성하였다. DSC 분석은 170 ℃의 개시 온도 및 64.81 J/g의 △H을 갖는 흡열 전이를 나타낸다.
실시예 6. 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 B의 X-선 분말 회절 분석.
실시예 3에 따라 제조된 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 형태 B의 샘플의 X-선 분말 회절도 (XRPD)를 실시예 4에 앞서 기재한 것과 동일한 기기 및 방법을 사용하여 측정하였다. 도 3으로부터의 회절도 피크를 하기 표 3에 나타내었다.
표 3.
실시예 7. 결정 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 시차 주사 열량법 (융점) 분석 (결정 형태 B).
실시예 3에 따라 제조된 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트의 결정 B 샘플의 시차 주사 열량계 (DSC) 분석을 실시예 5에서 사용된 동일한 방법 및 기구를 사용하여 측정하였고, 물질을 적절한 온도 프로그램 (초기 온도에서의 평형, 등온, 램핑 속도, 최종 온도)에서 실행하여 도 4에 나타낸 열량도를 생성하였다. DSC 분석은 114 ℃의 개시 온도 및 48.82 J/g의 △H을 갖는 흡열 전이를 나타낸다.
실시예 8. 속방 경구 제형 (강도 5 mg)
2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트 (실시예 8 내지 11에서 "화합물, 결정 형태 A" 및 "약물 물질"로 지칭됨)의 결정 형태 A를 함유하는 4개의 상이한 속방 경구 투여 형태 정제를, 각각 5 mg (실시예 8), 25 mg (실시예 9), 50 mg (실시예 10) 및 75 mg (실시예 11)의 투여 강도에 상응하는 표 3 내지 6에 나타낸 성분을 갖도록 제조하였다.
5 mg 투여 강도 경구 정제의 조성은 표 4에 나타낸다.
표 4. 5 mg 결정 형태 A-함유 정제의 정량적 조성물
과립화:
정제 코어 제형의 함량 균일성을 향상시키기 위해 고전단 습식 과립화 공정을 사용하여 5 mg 강도 정제를 제조하였다.
먼저 30 메시 스크린을 통해 약물 물질을 스크리닝하였다. 이어서, 히드록시프로필 셀룰로오스, 나트륨 라우릴 설페이트, 락토오스 모노하이드레이트, 미세결정 셀룰로오스, 및 크로스카멜로스 나트륨을 20 메시 스크린을 통해 스크리닝하였다. 이어서, 이러한 6개의 물질을 25 L 보울 내에서 정제수를 첨가하면서 고전단 과립화하였다. 290 RPM의 임펠러 속도, 1760의 초퍼 속도로 작동되는 과립기에 물을 350 내지 450 g/분으로 첨가하였다. 종말점에 도달한 후, 습윤 과립을 375Q 스크린이 장착된 표준 분쇄기에서 박리하였다. 이어서, 붕괴된 과립을, 과립 내의 물의 양이 4 중량% 미만이 될 때까지 40 ℃에서 작동되는 오븐에서 건조시켰다. 이어서, 건조된 과립을 40G 또는 75R 스크린이 장착된 표준 분쇄기 (canonical mill)에서 분쇄하였다.
윤활 및 압축:
이어서, 분쇄된 과립을 마그네슘 스테아레이트와 함께 8-쿼트 V 배합기에 첨가하고, 이를 30 메시 스크린을 사용하여 박리시켰다. 이들 2개의 성분은, 균일한 배합 혼합물에 도달할 때까지 4분 동안 배합되었다.
정제 코어는 0.2188인치 원형 툴링이 장착된 Korsch XL 100 회전 정제 프레스를 사용하여 압축되었다. 정제 프레스는 약 10 kN의 압축력으로 70 RPM으로 작동되었다. 정제의 평균 중량은 64.2 mg, 평균 두께는 1.93 mm, 평균 경도는 3.1 kP였다.
실시예 9. 속방 경구 제형 (강도 50 mg)
50 mg 투여 강도 경구 정제의 조성은 표 5에 나타낸다.
표 5. 50 mg 결정 형태 A-함유 정제의 정량적 조성물
과립화:
실시예 8에 기재된 바와 같은 유사한 과립화 절차를 따랐다.
윤활 및 압축:
이어서, 분쇄된 과립을 마그네슘 스테아레이트와 함께 16-쿼트 V 배합기에 첨가하고, 이를 30 메시 스크린을 사용하여 박리시켰다. 이들 2개의 성분은, 균일한 배합 혼합물에 도달할 때까지 4분 동안 배합되었다. 정제 코어는 0.6496 x 0.3504 인치 캐플릿 툴링이 장착된 Korsch XL 100 회전 정제 프레스를 사용하여 압축되었다. 정제 프레스는 약 29.5 kN의 압축력으로 30 RPM에서 작동하였다. 정제의 평균 중량은 647.5 mg, 평균 두께는 4.84 mm, 평균 경도는 12.3 kP였다.
실시예 10. 속방 경구 제형 (강도 25 mg)
25 mg 투여 강도 경구 정제의 조성은 표 6에 나타낸다.
표 6. 25 mg 결정 형태 A-함유 정제의 정량적 조성물
과립화 및 윤활:
먼저 30 메시 스크린을 통해 약물 물질을 스크리닝하였다. 이어서, 히드록시프로필 셀룰로오스, 나트륨 라우릴 설페이트, 락토오스 모노하이드레이트, 미세결정 셀룰로오스, 및 크로스카멜로스 나트륨을 20 메시 스크린을 통해 스크리닝하였다. 이어서, 이러한 6개의 물질을 25 L 보울 내에서 정제수를 첨가하면서 고전단 과립화하였다. 290 RPM의 임펠러 속도, 1760의 초퍼 속도로 작동되는 과립기에 물을 350 내지 450 g/분으로 첨가하였다. 종말점에 도달한 후, 습윤 과립을 375Q 스크린이 장착된 표준 분쇄기에서 박리하였다. 이어서, 붕괴된 과립을, 과립 내의 물의 양이 4 중량% 미만이 될 때까지 40 ℃에서 작동되는 오븐에서 건조시켰다. 그 후, 건조된 과립을 75R 스크린이 장착된 표준 분쇄기에서 분쇄하였다. 이어서, 분쇄된 과립을 마그네슘 스테아레이트와 함께 1 입방 피트 V 배합기에 첨가하고, 이를 30 메시 스크린을 사용하여 박리시켰다. 이들 2개의 성분은, 균일한 배합 혼합물에 도달할 때까지 4분 동안 배합되었다.
압축:
정제 코어를 7.5 mm 원형 툴링이 장착된 Korsch XL 100 회전 정제 프레스를 사용하여 압축하였다. 정제 프레스를 약 15 kN의 압축력으로 40 RPM으로 작동시켰다. 정제의 평균 중량은 166.4 mg, 평균 두께는 3.52 mm, 평균 경도는 9.0 kP였다.
코팅:
물 및 Opadry II amb 필름 코팅제를 ½ 갤런 용기에 첨가하고, 균질한 현탁액이 관찰될 때까지 혼합하였다. 이어서, 코팅되지 않은 정제를 15인치 코팅 팬이 장착된 24인치 Compulab 코팅기에 로딩하였다. 코팅기는 12 RPM의 속도, 12 g/분의 분무 속도, 및 40 내지 60 ℃의 입구 온도에서 작동되었다. 적어도 3%의 중량 증가에 도달할 때까지 정제에 현탁액을 분무하였다. 코팅된 정제는 평균 171.8 mg의 중량을 가졌다.
실시예 11. 속방 경구 정제 (강도 75 mg)
75 mg 투여 강도 경구 정제의 조성은 표 7에 나타낸다.
표 7. 75 mg 결정 형태 A-함유 정제의 정량적 조성물
과립화 및 윤활:
과립화 및 윤활 단계에 대하여, 실시예 10에 기재된 바와 유사한 절차를 따랐다.
압축:
정제 코어를 15 mm x 7.5 mm 캐플릿 툴링이 장착된 Korsch XL 100 회전 정제 프레스를 사용하여 압축하였다. 정제 프레스는 약 9.3 kN의 압축력으로 40 RPM에서 작동하였다. 정제의 평균 중량은 494.2 mg, 평균 두께는 5.46 mm, 평균 경도는 15.2 kP였다.
본 발명을 실시하는 대안적인 방식들이 존재한다는 것에 유의해야 한다. 따라서, 본 구현예들은 예시적이며 제한되지 않는 것으로 간주되어야 하며, 본 발명은 본원에 주어진 세부사항으로 제한되지 않고, 그로부터 발행되는 임의의 청구항(들)의 범위 및 등가물들 내에서 수정될 수 있다. 본원에 인용된 모든 간행물 및 특허는 그 전체가 참조로 포함된다.
Claims (46)
- 결정 형태의 2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)아제티딘-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올 벤젠 설포네이트인, 화합물.
- 제1항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 18.4°±0.3°, 22.9°±0.3°, 21.2°±0.3° 및 15.9°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는, 화합물.
- 제1항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 12.2°±0.3°, 23.8°±0.3° 및 25.6°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는, 화합물.
- 제1항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 23.1°±0.3°, 20.0°±0.3° 및 16.2°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는, 화합물.
- 제1항에 있어서, 도 1에 도시된 Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도를 갖는, 화합물.
- 제1항에 있어서, 5 ℃/분의 주사 속도로 시차 주사 열량법에 의해 측정시 약 170 ℃ 내지 약 173 ℃의 융점을 갖는, 화합물.
- 제2항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 12.2°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는, 화합물.
- 제2항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 23.8°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는, 화합물.
- 제2항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 25.6°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는, 화합물.
- 제2항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 23.1°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는, 화합물.
- 제2항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 20.0°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는, 화합물.
- 제2항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 16.2°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는, 화합물.
- 제1항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 12.5°±0.3°, 14.6°±0.3°, 22.3°±0.3°, 및 13.3°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는, 화합물.
- 제13항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 15.8°±0.3°, 24.5°±0.3°, 및 4.5°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는, 화합물.
- 제14항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 22.8°±0.3°, 10.6°±0.3°, 및 18.6°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는, 화합물.
- 제1항에 있어서, 도 3에 도시된 Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도를 갖는, 화합물.
- 제1항에 있어서, 5 ℃/분의 주사 속도로 시차 주사 열량법에 의해 측정시 약 116 ℃ 내지 약 119 ℃의 융점을 갖는, 화합물.
- 제13항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 15.8°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는, 화합물.
- 제13항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 24.5°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는, 화합물.
- 제13항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 4.5°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는, 화합물.
- 제13항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 22.8°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는, 화합물.
- 제13항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 10.6°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는, 화합물.
- 제13항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절도에서 18.6°±0.3°에서의 특성 흡수 피크 (2θ)를 갖는, 화합물.
- 제1항의 결정 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 (vehicle)를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제2항의 결정 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제13항의 결정 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제24항에 있어서, 상기 조성물이 경구 정제 제형 (oral tablet dosage form)인, 약제학적 조성물.
- 제27항에 있어서, 상기 조성물이 75 mg의 상기 결정 화합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제27항에 있어서, 상기 조성물이 25 mg의 상기 결정 화합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제24항에 있어서, 상기 조성물이 습윤제를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제30항에 있어서, 상기 습윤제가 나트륨 라우릴 설페이트인, 약제학적 조성물.
- 제24항에 있어서, 상기 조성물이 수용성 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제32항에 있어서, 상기 수용성 부형제가 락토오스 모노하이드레이트인, 약제학적 조성물.
- 제32항에 있어서, 상기 수용성 부형제가 상기 경구 정제 제형의 적어도 50 중량%인, 약제학적 조성물.
- 제24항에 있어서, 상기 조성물이 붕해제를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제35항에 있어서, 상기 붕해제가 크로스-카르멜로스 나트륨 (cros-carmellose sodium)인, 약제학적 조성물.
- 면역, 염증성 또는 암-관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 제1항의 결정 화합물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 면역, 염증성 또는 암-관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 제24항의 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 알러지-관련 장애, 과민증, 아나필락시스 반응, 위장 장애, 호흡기 알러지성 질환, 과민성 폐 질환, 자가면역 질환, 염증성 피부 질환, 이식편 거부, 동종 이식편 거부, 이식 거부, 암, 전이암, 및 신경퇴행성 질환으로부터 선택되는, 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 회장염, 장염, 건선, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알러지성 접촉성 피부염, 피부근염, 두드러기, 소양증, 혈관염, 경피증, 천식, COPD, 알러지성 비염, 관절염 (류마티스 및 건선), 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 제I형 당뇨병, 사구체신염, 백혈병, 림프종, 위암, 죽상동맥경화증, 알츠하이머병, 뇌염, 뇌수막염, 간염, 신장염, 패혈증, 유육종증, 알러지성 결막염, 중이염 및 부비동염, 특발성 폐섬유증, 접촉성 피부염, 폐섬유증, 간염, 천식, 갑상선암종, 담관암종, 췌장선암종, 피부 흑색종, 결장선암종, 직장선암종, 위선암종, 식도암종, 두경부 편평세포 암종, 비인두암종, 호지킨 림프종, 유방 침습성 암종, 폐선암종, 폐 편평세포 암종 및 육아종 발병으로부터 선택되는, 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 결정 화합물이 다른 치료제와 병용투여되는, 방법.
- 제41항에 있어서, 상기 다른 치료제가 펨브롤리주맙인, 방법.
- 제38항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 알러지-관련 장애, 과민증, 아나필락시스 반응, 위장 장애, 호흡기 알러지성 질환, 과민성 폐 질환, 자가면역 질환, 염증성 피부 질환, 이식편 거부, 동종 이식편 거부, 이식 거부, 암, 전이암, 및 신경퇴행성 질환으로부터 선택되는, 방법.
- 제38항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 회장염, 장염, 건선, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알러지성 접촉성 피부염, 피부근염, 두드러기, 소양증, 혈관염, 경피증, 천식, COPD, 알러지성 비염, 관절염 (류마티스 및 건선), 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 제I형 당뇨병, 사구체신염, 백혈병, 림프종, 위암, 죽상동맥경화증, 알츠하이머병, 뇌염, 뇌수막염, 간염, 신장염, 패혈증, 유육종증, 알러지성 결막염, 중이염 및 부비동염, 특발성 폐섬유증, 접촉성 피부염, 폐섬유증, 간염, 천식, 갑상선암종, 담관암종, 췌장선암종, 피부 흑색종, 결장선암종, 직장선암종, 위선암종, 식도암종, 두경부 편평세포 암종, 비인두암종, 호지킨 림프종, 유방 침습성 암종, 폐선암종, 폐 편평세포 암종 및 육아종 발병으로부터 선택되는, 방법.
- 제38항에 있어서, 상기 결정 화합물이 다른 치료제와 병용투여되는, 방법.
- 제45항에 있어서, 상기 다른 치료제가 펨브롤리주맙인, 방법.
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