JP2023501584A - Ｃ－ｃケモカイン受容体４型アンタゴニストの結晶形態、およびその使用 - Google Patents

Abstract

Ｃ－Ｃケモカイン受容体４型（ＣＣＲ４）アンタゴニストの結晶形態、その経口剤形、ならびにそれを使用および調製する方法が提供される。

Description

１．関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１１月１３日に提出された米国出願第６２／９３５，００７号の優先権を主張し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

２．技術分野
本明細書に開示されるのは、Ｃ－Ｃケモカイン受容体４型（ＣＣＲ４）アンタゴニストの結晶形態、ならびにそれを作製および使用する方法である。これらの化合物は、例えば、がんを含むある特定の疾患および障害の治療における治療剤として使用することができる。

３．背景技術
一般に、薬物の結晶形態は、部分的に、それらの優れた安定性のために、薬物の非晶形態よりも好ましい。例えば、多くの状況で、非晶性薬物は、貯蔵時に結晶性薬物形態に変換する。薬物の非晶および結晶形態は、典型的には、異なる物理的／化学的特性、効力、および／または生物学的利用能を有するため、そのような相互変換は、薬学的投与における安全上の理由から望ましくない。

結晶性原薬の重要な特徴は、そのような物質の多形挙動である。多形は、同じ分子の結晶であり、これらは、結晶格子が異なる分子の配置を含有するため、異なる物理的特性を有する。多形によって示される異なる物理的特性は、貯蔵、安定性、圧縮性、密度（製剤および製品製造において重要）、および溶解速度（生物学的利用能の決定において重要）などの重要な薬学的パラメータに影響を与える。安定性の違いは、化学的反応性の変化（例えば、剤形が別の多形で構成される場合よりも１つの多形で構成される場合の方が急速に変色するような、異なる加水分解または酸化）、機械的変化（例えば、速度論的に有利な結晶形態が熱力学的により安定した結晶形態に変換するため、錠剤は、貯蔵時に崩れる）、または両方（例えば、１つの多形の錠剤は、高湿度でより分解しやすくなる）に起因する場合がある。多形間の溶解度の違いは、極端な状況では、効力を欠くか、または毒性のある結晶形態への移行をもたらす可能性がある。加えて、結晶形態の物理的特性は、薬学的処理において重要であり得る。例えば、特定の結晶形態は、他の形態よりも、溶媒和物をより容易に形成するか、または濾過して不純物を除去するのがより困難であり得る（すなわち、粒子形状およびサイズ分布が１つの結晶形態と他の形態との間で異なる可能性がある）。

米国食品医薬品局などの機関は、固形剤形の薬物の有効成分の多形含有量を厳密に規制している。一般に、規制当局は、純粋で熱力学的に好ましい多形以外のものが販売される場合、多形薬物のバッチごとの監視を要求している。したがって、医学的および商業的理由は、速度論的に有利な多形を実質的に含まない、熱力学的に安定した多形として固体薬物を合成および販売することを支持する。本出願は、当該技術分野における上記および他のニーズに対処するものである。

４．発明の概要
一態様では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールの結晶形態が提供される。

一態様では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールのベンゼンスルホネートの塩の結晶形態が提供される。

一態様では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートが、形態Ａとして指定された形態で提供される。一実施形態では、結晶形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、１８．４°±０．３°、２２．９°±０．３°、２１．２°±０．３°、および１５．９°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する。別の実施形態では、結晶形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、１２．２°±０．３°、２３．８°±０．３°、および２５．６°±０．３°に特徴的な吸収ピークを有する。別の実施形態では、結晶形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、２３．１°±０．３°、２０．０°±０．３°、および１６．２°±０．３°に特徴的な吸収ピークを有する。別の実施形態では、結晶形態Ａは、図１に示されるようなＣｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図を有する。別の実施形態では、結晶形態Ａは、５℃／分の走査速度での示差走査熱量測定によって決定される約１７０℃～約１７３℃の融点を有する。

別の態様では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートが、形態Ｂとして指定された形態で提供される。一実施形態では、結晶形態態Ｂは、ＣｕＫα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、１８．４°±０．３°、２２．９°±０．３°、２１．２°±０．３°、および１５．９°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する。別の実施形態では、結晶形態Ｂは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、１２．２°±０．３°、２３．８°±０．３°、および２５．６°±０．３°に特徴的な吸収ピークを有する。別の実施形態では、結晶形態Ｂは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、２３．１°±０．３°、２０．０°±０．３°、および１６．２°±０．３°に特徴的な吸収ピークを有する。別の実施形態では、結晶形態Ｂは、図３に示されるようなＣｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図を有する。別の実施形態では、結晶形態Ｂは、５℃／分の走査速度での示差走査熱量測定によって決定される約１１６℃～約１１９℃の融点を有する。

別の態様では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態を含む薬学的組成物が提供される。

実施形態では、薬学的組成物は、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ａおよび／または結晶形態Ｂ、ならびに薬学的に許容されるビヒクルを含む。実施形態では、薬学的組成物は、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ａ、および薬学的に許容されるビヒクルを含む。実施形態では、薬学的組成物は、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ｂ、および薬学的に許容されるビヒクルを含む。

別の態様では、アレルギー性、免疫性、炎症性、またはがん関連の疾患、障害、または状態などの様々な疾患を治療または予防するための、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態、およびその薬学的組成物を使用する方法が提供される。そのような疾患、障害、および状態は、本明細書に記載の結晶性化合物で治療または予防され得る他の病気と同様に、他の場所で詳細に記載されている。

実施形態では、疾患または障害には、アレルギー関連障害（例えば、過敏症およびアナフィラキシー反応）；胃腸障害（例えば、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、および腸炎）；乾癬および炎症性皮膚炎（例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、皮膚筋炎、蕁麻疹、およびそう痒症）；血管炎；強皮症；喘息、ＣＯＰＤ、および呼吸器アレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎および過敏性肺疾患）；関節炎（例えば、関節リウマチおよび乾癬）、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、Ｉ型糖尿病、および糸球体腎炎を含む自己免疫疾患；グラフト拒絶（例えば、同種移植片拒絶）；移植片拒絶（例えば、固形臓器）；白血病、リンパ腫、および転移性がんなどのがん、特に固形腫瘍（例えば、胃がん）；ならびにアテローム性動脈硬化症、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、アレルギー性結膜炎、耳炎、および副鼻腔炎などの、望ましくない炎症性および／または免疫性応答の阻害が望まれる他の疾患が含まれる。実施形態では、疾患、障害、または状態は、ＣＣＲ４によって媒介されるものである。実施形態では、ＣＣＲ４媒介性の疾患、障害、または状態は、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、特発性肺線維症、乾癬、および接触性皮膚炎のうちの１つである。実施形態では、疾患または障害は、肺線維症、肝炎症、喘息、アトピー性皮膚炎、がん（例えば、甲状腺がん、胆管がん、膵臓腺がん、皮膚の皮膚黒色腫、結腸腺がん、直腸腺がん、胃腺がん、食道がん、頭頸部扁平上皮がん、乳房浸潤がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん）、または肉芽腫の発生である。この方法は、一般に、そのような治療または予防を必要とする患者に、治療有効量の、本明細書に記載の２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ａおよび／または結晶形態Ｂを投与することを含む。

別の態様では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態を作製する方法が提供される。

実施形態では、本明細書に記載の２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ａを作製するための方法が提供される。実施形態では、本明細書に記載の２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ｂを作製するための方法が提供される。

５．図面の簡単な説明
２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態ＡのＸ線粉末回折図を示す。 ２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ａの示差走査熱量測定サーモグラムを示す。 ２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態ＢのＸ線粉末回折図を示す。 ２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ｂの示差走査熱量測定サーモグラムを示す。

６．発明を実施するための形態
６．１定義
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容されるビヒクル」という用語は、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートを必要とする患者に、それとともに投与することができる、希釈剤、アジュバント、賦形剤、または担体を指す。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される化合物の塩を含むよう意図されている。本明細書に記載の結晶性化合物は、ベシル酸塩である。化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を、ニートでまたは好適な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を、ニートでまたは好適な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸に由来する塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。アミノ酸塩、例えば、アルギニン酸塩など、および有機酸塩、例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸なども含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１－１９を参照）。特定の化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする塩基性および酸性官能基の両方を含み得る。

本明細書で使用される場合、「Ｃ－Ｃケモカイン受容体タイプ４」および「ＣＣＲ４」という用語は、タンパク質（ホモログ、アイソフォーム、およびそれらの機能的断片を含む）を指し、Ｃ－Ｃ型ケモカイン（例えば、ＣＣＬ２（ＭＣＰ－１）、ＣＣＬ４（ＭＩＰ－１）、ＣＣＬ５（ＲＡＮＴＥＳ）、ＣＣＬ１７（ＴＡＲＣ）、およびＣＣＬ２２（ＭＤＣ））に対して高親和性の受容体である。それは、科学文献において、「ＣＣ－ＣＫＲ－４」、「Ｃ－Ｃ ＣＫＲ－４」、「Ｋ５－５」、「ＣＤ１９４」、「ＣＭＫＢＲ４」、「ＣｈｅｍＲ１３」、「ＨＧＣＮ」、および「１４０９９」を含む、いくつかの異なる名称によって参照される。この用語は、（例えば、野生型ＣＣＲ４と比較して少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％活性の範囲内で）ＣＣＲ４活性を維持するＣＣＲ４またはそのバリアントの任意の組換え形態または天然に存在する形態を含む。この用語は、（例えば、野生型ＣＣＲ４と比較して少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％活性の範囲内で）ＣＣＲ４活性を維持するＣＣＲ４またはそのバリアントの任意の変異体形態（例えば、フレームシフト変異）を含む。実施形態では、ＣＣＲ４遺伝子によってコードされたＣＣＲ４タンパク質は、Ｅｎｔｒｅｚ １２３３、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ５１６７９、またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００５４９９．１に記載されているか、またはそれに対応するアミノ酸配列を有する。実施形態では、ＣＣＲ４遺伝子は、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿００５５０８に記載の核酸配列を有する。実施形態では、アミノ酸配列または核酸配列は、本出願の出願時に既知の配列である。実施形態では、この配列は、ＧＩ：５０３１６２７に対応する。実施形態では、この配列は、ＮＰ＿００５４９９．１に対応する。実施形態では、この配列は、ＮＭ＿００５５０８．４に対応する。実施形態では、この配列は、ＧＩ：４８７６２９３０に対応する。実施形態では、ＣＣＲ４は、ＣＣＲ４をもたらすヒトがんなどのヒトＣＣＲ４である。樹状細胞、マクロファージ、ＮＫ細胞、血小板、好塩基球に頻繁に見られるが、ＣＣＲ４は、主にＴ細胞と関連している。それは、複数の炎症関連障害の進行において役割を果たし、本明細書に記載されているように、いくつかの他の状態にも関係している。ＣＣＲ４のゲノム配列は、染色体３（ＮＣ＿０００００３．１２）に存在し、ＣＣＲ４遺伝子は、チンパンジー、アカゲザル、イヌ、ウシ、マウス、ラット、ニワトリ、およびゼブラフィッシュを含む、いくつかの種で保存されている。ＣＣＲ４ポリペプチドは、３６０個のアミノ酸残基（ＮＰ＿００５４９９．１）を含み、他のケモカイン受容体と同様に、ＣＣＲ４は、白血球の表面上に見られるＧタンパク質共役型受容体である（Ｈｏｒｕｋ（１９９４）Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１５：１５９－１６５を参照）。

本明細書で使用される場合、「ＣＣＲ４阻害剤」とは、化合物不在または既知の不活性を有する化合物などの対照と比較してＣＣＲ４の活性を低下させる化合物（例えば、本明細書に記載の化合物）を指す。

本明細書で使用される場合、タンパク質に関して「活性化」、「活性化する」、「活性化すること」などという用語は、タンパク質を初期の不活性な状態または不活性化された状態から生物学的に活性な誘導体に変換することを指す。これらの用語は、シグナル変換もしくは酵素活性またはある疾患において減少したタンパク質の量を、活性化、または活性化すること、感作させること、または上方調節することを指す。

本明細書で使用される場合、「アゴニスト」、「活性化因子」、「上方調節因子」などの用語は、所与の遺伝子またはタンパク質の発現または活性を検出可能に増大させることが可能な物質を指す。アゴニストは、アゴニストの不在下の対照と比較して、発現または活性を、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上増加させることができる。ある特定の例では、発現または活性は、アゴニストの不在下での発現または活性よりも、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍以上高い。実施形態では、アゴニストは、標的と相互作用して、標的の活性化の増加を引き起こすか、または促進する分子である。実施形態では、活性化因子は、例えば、遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体、または細胞を増加、活性化、促進、活性化を増強、感作、または上方制御する分子である。

本明細書で使用される場合、タンパク質－阻害剤相互作用に関して「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などの用語は、阻害剤の不在下でのタンパク質の活性または機能と比較してタンパク質の活性または機能に悪影響を与える（例えば、減少させる）ことを意味する。実施形態では、阻害とは、阻害剤の不在下でのタンパク質濃度またはレベルと比較してタンパク質濃度またはレベルにマイナスの影響を与えること（例えば、それを減少させること）を意味する。実施形態では、阻害とは、疾患または疾患の症状の軽減を指す。実施形態では、阻害とは、特定のタンパク質標的の活性の低下を指す。したがって、阻害は、少なくとも部分的に、刺激を部分的にまたは完全に遮断すること、シグナル伝達または酵素活性またはタンパク質の量を、減少させること、阻止すること、または活性化を遅延させること、または不活性化すること、脱感作させること、または下方調節することを含む。実施形態では、阻害とは、直接相互作用に起因する標的タンパク質の活性の低下を指す（例えば、阻害剤は、標的タンパク質に結合する）。実施形態では、阻害とは、間接相互作用に起因する標的タンパク質の活性の低下を指す（例えば、阻害剤は、標的タンパク質を活性化するタンパク質に結合し、それにより、標的タンパク質の活性化を阻止する）。

本明細書で使用される場合、「阻害剤」、「抑制因子」、または「アンタゴニスト」、または「下方調節因子」という用語は、同義に、所与の遺伝子またはタンパク質の発現または活性を検出可能に低減させることができる物質を指す。アンタゴニストは、アンタゴニストの不在下での対照と比較して、発現または活性を、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上減少させることができる。ある特定の例では、発現または活性は、アンタゴニストの不在下での発現または活性よりも、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍以上低い。アンタゴニストは、アゴニストの活性を防止、低減、阻害、または中和し、アンタゴニストはまた、認識されたアゴニストがない場合でも、標的、例えば、標的受容体の構成的活性を防止、阻害、または低減することができる。実施形態では、阻害剤は、例えば、遺伝子、タンパク質、リガンド、受容体、または細胞を減少、遮断、防止、活性化の遅延、不活性化、脱感作、または下方制御する分子である。阻害剤はまた、構成的活性を低減、遮断、または不活性化する分子として定義され得る。「アンタゴニスト」は、アゴニストの作用に対抗する分子である。

本明細書で使用される場合、「疾患」または「状態」という用語は、本明細書で提供される化合物または方法で治療することができる患者または対象の存在状態または健康状態を指す。疾患は、がんであり得る。疾患は、自己免疫性疾患であり得る。疾患は、炎症性疾患であり得る。疾患は、感染性疾患であり得る。いくつかのさらなる例では、「がん」とは、ヒトのがんおよびがん腫、肉腫、腺がん、リンパ腫、白血病などを指し、固形およびリンパ系のがん、腎がん、乳がん、肺がん、膀胱がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん、膵がん、胃がん、脳がん、頭頸部がん、皮膚がん、子宮がん、精巣がん、神経膠腫、食道がん、および肝がんを含み、肝細胞がん、鼻咽頭がん（ｎａｓｏｐｈａｒａｎｇｅａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、リンパ腫を含み、Ｂ急性リンパ芽球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキット、小細胞、および大細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫、白血病（ＭＤＳ、ＡＭＬ、ＡＬＬ、ＡＴＬＬおよびＣＭＬを含む）、または多発性骨髄腫を含む。

本明細書で使用される場合、「炎症性疾患」という用語は、異常な炎症（例えば、疾患を患っていない健常者などの対照と比較して炎症レベルが増加する）を特徴とする疾患または状態を指す。炎症性疾患の例としては、自己免疫性疾患、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、重症筋無力症、若年発症糖尿病、１型真性糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息、アレルギー性喘息、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤炎症性疾患、再灌流障害、虚血再灌流傷害、脳卒中、サルコイドーシス、移植拒絶、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化症、強皮症、およびアトピー性皮膚炎が挙げられる。このような状態は、他の疾患、障害、および状態と密接に絡み合っていることが頻繁にある。例えば、炎症性サイトカインによって引き起こされる可能性のある炎症関連疾患、障害、および状態の非限定的なリストには、関節炎、腎不全、狼瘡、喘息、乾癬、大腸炎、膵炎、アレルギー、線維症、外科的合併症（例えば、炎症性サイトカインが治癒を妨げる場合）、貧血、および線維筋痛が含まれる。慢性炎症と関連する可能性のある他の疾患および障害には、アルツハイマー病、うっ血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄症、動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アレルギー性接触皮膚炎および他の湿疹、全身性硬化症、移植、ならびに多発性硬化症が含まれる。本発明の化合物（例えば、ＣＣＲ４阻害剤）が特に有効であり得る（例えば、現在の治療法の制限のために）、前述の疾患、障害、および状態のうちのいくつかは、以下により詳細に記載される。

本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、白血病、がん腫、および肉腫を含む、哺乳動物（例えば、ヒト）に見られるすべてのタイプのがん、新生物、または悪性腫瘍を指す。本明細書に提供される化合物または方法で治療され得る例示的ながんとしては、脳がん、神経膠腫、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、前立腺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、子宮頸がん、胃がん、卵巣がん、肺がん、および頭部がんが挙げられる。本明細書に提供される化合物または方法で治療され得る例示的ながんとしては、甲状腺がん、内分泌系がん、脳がん、乳がん、頸がん、結腸がん、頭頸部がん、肝臓がん、腎臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、黒色腫、中皮腫、卵巣がん、肉腫、胃がん、子宮がん、髄芽腫、結腸直腸がん、膵臓がんが挙げられる。さらなる例としては、甲状腺がん、胆管がん、膵臓腺がん、皮膚の皮膚黒色腫、結腸腺がん、直腸腺がん、胃腺がん、食道がん、鼻咽頭がん、頭頸部扁平上皮がん、乳房浸潤がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、ホジキン病、非ホジキン病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形性膠芽細胞腫、卵巣がん、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵インスリノーマ（ｉｎｓｕｌａｎｏｍａ）、悪性カルチノイド、膀胱がん、前悪性皮膚病変、精巣がん、リンパ腫、甲状腺がん、神経芽細胞腫、食道がん、泌尿生殖器がん、悪性高カルシウム血症、子宮内膜がん、副腎皮質がん、内分泌もしくは外分泌膵臓新生物、甲状腺髄様がん（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ）、甲状腺髄様がん（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺乳頭がん、肝細胞がん、または前立腺がんが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「自己免疫性疾患」という用語は、対象の免疫系が、健常者では通常は免疫応答を誘発しない物質に対して異常な免疫応答をする疾患または状態を指す。本明細書に記載の化合物、薬学的組成物、または方法で治療することができる自己免疫性疾患の例には、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性壊死性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、自己免疫血管浮腫、自己免疫再生不良性貧血、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、軸索型または神経型神経障害、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ－ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡／良性粘膜類天疱瘡、クローン病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ病、本態性混合型クリオグロブリン血症、脱髄性神経障害、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円盤状狼瘡、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エヴァンス症候群、線維筋痛症、線維性肺胞炎、巨細胞動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）（以前はウェゲナー肉芽腫症と呼ばれていた）、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病（１型糖尿病）、若年性筋炎、川崎症候群、ランバート－イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質結膜炎、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、狼瘡（ＳＬＥ）、ライム病、慢性、メニエール病、顕微鏡的多血管炎、混合結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック）、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ（連鎖球菌関連小児自己免疫神経精神障害）、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、パリ－ロンベルグ症候群、パーソネージ－ターナー症候群、毛様体扁平部炎（末梢ブドウ膜炎）、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲脳脊髄炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型自己免疫性多腺症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、赤芽球ろう、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、リウマチ性発熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子および精巣自己免疫、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織疾患（ＵＣＴＤ）、ブドウ膜炎、血管炎、水疱性皮膚症、白斑、またはウェゲナー肉芽腫症（すなわち、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ））が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、損傷、疾患、病態、または状態の治療または改善における成功の兆候を指し、任意の客観的または主観的なパラメータ、例えば、緩解、寛解、症状を軽減すること、または損傷、病態、もしくは状態を患者にとってより許容できるものにすること、変性もしくは減退の速度を遅延させること；変性の最終点をより衰弱的でないものにすること；患者の身体的もしくは精神的な健康を改善することを含む。症状の治療または改善は、客観的または主観的なパラメータに基づくことができ、それらは、身体検査、神経精神検査、および／または精神病学評価の結果を含む。「治療すること」という用語およびその活用は、損傷、病変、状態、または疾患の予防を含み得る。実施形態において、治療することは、予防することである。実施形態では、治療することは、予防することを含まない。

本明細書で使用される（かつ当該技術分野で十分に理解されている）「治療すること」または「治療」は、臨床結果を含む、対象の状態における有益な結果または所望の結果を得るための任意のアプローチも広範に含む。有益なまたは所望の臨床結果としては、部分的であるか全体であるか、かつ検出可能であるか検出不可能であるかにかかわらず、１つ以上の症状または状態の緩和または改善、疾患の程度の低減、病状の安定化（すなわち、悪化させない）、疾患の感染または拡大の予防、疾患増悪の遅延または減速、病状の改善または軽減、疾患再発の減少、および寛解が挙げられ得るが、これらに限定されない。言い換えれば、本明細書で使用される「治療」とは、疾患の任意の治癒、改善、または予防を含む。治療は、疾患が発症するのを防ぐか、疾患の拡散を阻害するか、疾患の症状（例えば、眼痛、光周辺で光輪を見ること、目の充血、非常に高い眼圧）を軽減するか、疾患の根本原因を完全にもしくは部分的に除去するか、疾病期間を短縮するか、またはこれらの組み合わせを行い得る。

本明細書で使用される「治療すること」および「治療」には、予防的治療が含まれる。治療方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物を対象に投与することを含む。投与段階は、単回投与からなり得るか、または一連の投与を含み得る。治療期間の長さは、状態の重症度、患者の年齢、化合物の濃度、治療に使用される組成物の活性、またはそれらの組み合わせなどの様々な要因に依存する。治療または予防のために使用される薬剤の有効投薬量が特定の治療計画または予防計画の間に増減し得ることも理解されよう。投薬量の変更は、当該技術分野で既知の標準的な診断アッセイによってもたらされ、かつそれによって明白になり得る。いくつかの場合、慢性投与が必要とされ得る。例えば、組成物は、患者を治療するのに十分な量でおよび持続時間、対象に投与される。

本明細書で使用される場合、「予防する」という用語は、患者における疾患症状の発生の減少を指す。上述のように、予防は、治療なしで発症する可能性が高いであろう症状よりも少ない症状が観察されるように、完全（検出可能な症状なし）または部分的であり得る。実施形態では、予防は、有害な、またはそうでなければ望ましくない状態への、疾患、障害、もしくは状態の進行を遅らせること、またはそれらの進行を阻害することを指す。

本明細書で使用される場合、「モジュレーター」という用語は、標的分子のレベルまたは標的分子の機能または分子の標的の物理的状態を増加または減少させる組成物を指す。実施形態では、ＣＣＲ４関連疾患モジュレーターは、ＣＣＲ４と関連する疾患（例えば、がん、炎症性疾患、自己免疫性疾患、または感染性疾患）の１つ以上の症状の重症度を軽減する化合物である。ＣＣＲ４モジュレーターは、ＣＣＲ４の活性もしくは機能もしくは活性のレベルもしくは機能のレベルを増加または減少させる化合物である。モジュレーターは、単独で作用する場合もあれば、補因子、例えば、タンパク質、金属イオン、または小分子を使用する場合もある。モジュレーターの例には、小分子化合物および他の生物有機分子が含まれる。小分子化合物の多数のライブラリ（例えば、コンビナトリアルライブラリ）が市販されており、モジュレーターを特定するための出発点として役立つ。当業者は、所望の特性を有する１つ以上の化合物を特定するために、そのような化合物ライブラリをスクリーニングすることができる１つ以上のアッセイ（例えば、生化学的または細胞ベースのアッセイ）を開発することができ、その後、熟練した医薬品化学者は、例えば、類似体およびその誘導体を合成および評価することによって、そのような１つ以上の化合物を最適化することができる。合成および／または分子モデリング研究は、活性化因子の特定にも利用することができる。

「調節する」という用語は、その平易な通常の意味に従って使用され、１つ以上の特性を変化または変動させる作用を指す。「調節」は、１つ以上の特性を変化または変動させるプロセスを指す。例えば、標的タンパク質に及ぼすモジュレーターの効果に適用されるように、調節するとは、標的分子の特性もしくは機能または標的分子の量を増減させることによって変化させることを意味する。実施形態では、「調節する」、「調節」などの用語は、分子の不在と比較して、直接的または間接的のいずれかで、ＣＣＲ４の機能または活性を増加または減少させる、分子（例えば、活性化因子または阻害剤）の能力を指す。

「患者」または「治療を必要とする対象」とは、本明細書に提供されるような薬学的組成物の投与によって治療することができる疾患または状態に罹患しているかまたは罹患しやすい生物を指す。非限定的な例には、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ、シカ、および他の非哺乳動物が挙げられる。実施形態では、患者は、ヒトである。「ヒト」および「患者」という用語は、本明細書では交換可能に使用される。

本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、化合物の不在下と比較して表明目的を達成する（例えば、化合物が投与される効果を達成する、疾患を治療する、酵素活性を低減する、酵素活性を増大させる、シグナル伝達経路を低減させる、または疾患もしくは状態の１つ以上の症状を低減する）ための化合物に十分な量である。「有効量」の例は、疾患の症状の治療、予防、または低減に寄与するのに十分な量であり、「治療有効量」とも称され得る。症状（およびこの語句の文法的同等語）の「低減」は、症状の重症度もしくは頻度の減少、または症状の除去を意味する。薬物の「予防有効量」とは、対象に投与されると、意図された予防効果があるであろう薬物の量、例えば、損傷、疾患、病態、もしくは状態の発症（もしくは再発）を予防もしくは遅延するか、または損傷、疾患、病変、もしくは状態、もしくはこれらの症状の発症（もしくは再発）の可能性を低減させる薬物の量である。完全な予防効果は、必ずしも１回用量の投与によって生じるとは限らず、一連の用量の投与後にのみ生じ得る。したがって、予防有効量は、１回以上の投与で投与され得る。本明細書で使用される「活性を減少させる量」とは、アンタゴニストの不在下と比較して酵素の活性を減少させるのに必要なアンタゴニストの量を指す。本明細書で使用される「機能を破壊させる量」とは、アンタゴニスト不在と比較して酵素またはタンパク質の機能を破壊させるのに必要なアンタゴニストの量を指す。正確な量は、治療の目的に依存し、既知の技法を使用して当業者によって解明可能であろう（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１－３，１９９２）、Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）、Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓを参照）。治療有効量は、関連する生理学的効果を測定することによって確認することができ、投薬計画、および対象の状態の診断分析などに関連して調整することができる。例として、投与後の特定の時点でのＣＣＲ４阻害剤（または、例えば、その代謝産物）の血清レベルの測定は、治療有効量が投与されたかどうかを示し得る。

本明細書に記載の任意の化合物については、治療有効量は、最初に細胞培養アッセイから決定され得る。標的濃度は、本明細書に記載の方法または当該技術分野で既知の方法を使用して測定すると、本明細書に記載の方法を達成することが可能である活性化合物の濃度であろう。

当該技術分野で周知であるように、ヒトで使用される治療有効量は、動物モデルからも決定され得る。例えば、ヒトの用量は、動物において有効であることが見出されている濃度を達成するように製剤化され得る。ヒトの投薬量は、上記のように、化合物の有効性を監視し、投薬量を上方または下方に調整することによって調整され得る。上記の方法および他の方法に基づいて、ヒトで最大有効性を達成するように用量を調整することは、十分に当業者の能力の範囲内である。上記の方法および他の方法に基づいて、ヒトで最大治療域有効性（ｍａｘｉｍａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｗｉｎｄｏｗ ｅｆｆｉｃａｃｙ）または毒性を達成するように用量を調整することは、十分に当業者の能力の範囲内である。

本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、上記のように、障害を改善するのに十分な治療剤の量を指す。例えば、所与のパラメータについて、治療有効量は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％、または少なくとも１００％の増減を示すであろう。治療有効性は、「～倍」の増減としても表され得る。例えば、治療有効量は、対照よりも少なくとも１．２倍、１．５倍、２倍、５倍、またはそれ超効果的であり得る。

投薬量は、患者の必要条件および使用される化合物に応じて異なり得る。本発明の文脈では、患者に投与される投与量は、有益な治療応答を患者に経時的にもたらすのに十分でなければならない。用量のサイズは、任意の有害な副作用の存在、性質、および程度によっても決定されるであろう。特定の状況で適切な投薬量の決定は、当業者の能力の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適な用量未満であるより少ない投薬量から開始される。その後、投薬量は、環境下で最適な効果に達するまで少しずつ増加する。投薬量および間隔は、治療される特定の臨床的適応に有効な投与化合物のレベルを提供するように個別に調整され得る。これにより、個体の病状の重症度にふさわしい治療レジメンが提供される。

本明細書で使用される場合、「投与すること」という用語は、対象への、経口投与、坐薬としての投与、局所接触、静脈内、非経口、腹腔内、筋内、病巣内、髄腔内、頭蓋内、鼻腔内、もしくは皮下の投与、または徐放デバイス、例えば、小型浸透圧ポンプの埋込みを意味する。投与は、非経口および経粘膜（例えば、口腔、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、膣内、直腸内、または経皮）を含む、任意の経路による。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、および頭蓋内投与が含まれる。他の送達様式としては、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチなどの使用が挙げられるが、これらに限定されない。「同時投与」とは、本明細書に記載の組成物が、１つ以上の追加の治療法（例えば、抗がん剤、化学療法剤、または神経変性疾患に対する治療）の投与と同時に、直前に、または直後に投与されることを意味する。本発明の化合物は、単独で投与され得るか、または患者に同時投与され得る。同時投与は、個別にまたは組み合わせて（２つ以上の化合物または薬剤）、化合物の同時投与または順次投与を含むよう意図されている。したがって、調製物は、所望の場合、（例えば、代謝分解を低減させるために）他の活性物質とも組み合わせられ得る。本発明の組成物は、経皮的に送達することも、局所経路によって送達することも、アプリケータスティック、溶液、懸濁液、乳濁液、ゲル、クリーム、軟膏、ナノ粒子、ペースト、ゼリー、塗布剤、粉末、およびエアロゾルとして製剤化することもできる。経口調製物としては、患者による摂取に好適な錠剤、丸剤、粉末、糖衣錠、カプセル、液体、トローチ剤、カシェ剤、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁液などが挙げられる。固形調製物としては、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒が挙げられる。液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液、および乳濁液、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。本発明の組成物は、徐放性および／または快適さを提供するための成分をさらに含み得る。かかる成分としては、高分子量のアニオン性粘膜模倣ポリマー、ゲル化多糖類、および細かく分割された薬物担体基質が挙げられる。これらの成分については、米国特許第４，９１１，９２０号、同第５，４０３，８４１号、同第５，２１２，１６２号、および同第４，８６１，７６０号にさらに詳細に考察されている。これらの特許の全容は、すべての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明の組成物はまた、体内で徐放するためのミクロスフェアとして送達することができる。例えば、ミクロスフェアは、皮下にゆっくりと放出される薬物含有ミクロスフェアの皮内注射を介して投与することができる（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３－６４５，１９９５を参照、生分解性および注射可能のゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７－８６３，１９９５を参照）、または経口投与のためのミクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９－６７４，１９９７を参照）。別の実施形態では、本発明の組成物の製剤は、細胞膜と融合するかまたはエンドサイトーシスされるリポソームの使用によって、すなわち、エンドサイトーシスを引き起こす細胞の表面膜タンパク質受容体に結合するリポソームに付着した受容体リガンドを使用することによって送達され得る。特にリポソーム表面が標的細胞に特異的な受容体リガンドを運ぶか、さもなければ優先的に特定の器官に向けられる場合、リポソームを使用することによって、本発明の組成物の送達をインビボで標的細胞に集中させることができる。（例えば、Ａｌ－Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３－３０６，１９９６、Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８－７０８，１９９５、Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６－１５８７，１９８９を参照）。本発明の組成物はまた、ナノ粒子として送達され得る。

「同時投与する」とは、本明細書に記載の組成物が、１つ以上のさらなる治療剤の投与と同時に、その直前に、またはその直後に投与されることを意味する。本発明の化合物は、単独で投与され得るか、または患者に同時投与され得る。例えば、本発明の化合物は、がんの治療において抗がん剤と同時投与され得る。同時投与は、個別にまたは組み合わせて（２つ以上の化合物）化合物の同時投与または順次投与を含むよう意図される。本発明の組成物は、局所経路によって経皮送達され得るか、またはアプリケータスティック、溶液、懸濁液、乳濁液、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗布剤、粉末、およびエアロゾルとして製剤化され得る。

本明細書で使用される場合、「抗がん剤」とは、抗新生物特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する組成物（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、モジュレーター）を指す。実施形態では、抗がん剤は、化学療法剤である。実施形態では、抗がん剤は、がんを治療する方法に有用な本明細書で特定される薬剤である。実施形態では、抗がん剤は、がんを治療するためにＦＤＡまたは米国以外の国の同様の規制機関によって承認された薬剤である。実施形態では、抗がん剤は、ＭＥＫ（例えばＭＥＫ１、ＭＥＫ２、またはＭＥＫ１およびＭＥＫ２）阻害剤（例えば、ＸＬ５１８、ＣＩ－１０４０、ＰＤ０３５９０１、セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ、ＧＤＣ－０９７３、ＡＲＲＹ－１６２、ＡＲＲＹ－３００、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＴＡＫ－７３３、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、ＢＡＹ８６９７６６）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソ尿素、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファラン）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムシテン、セムスチン、ストレプトゾシン）、トリアゼン（デカルバジン））、代謝拮抗剤（例えば、５－アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロキソリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）、など）、植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、エトポシドホスフェート、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金系化合物（例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例、Ｌ－アスパラギナーゼ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤（例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ－１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３－９００６、ワートマニン、またはＬＹ２９４００２、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗体（例えば、リツキサン）、ゴシフォル、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５－アザ－２’－デオキシシチジン、オールトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ゲルダナマイシン、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７－ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ １１－７０８２、ＰＫＣ４１２、ＰＤ１８４３５２、２０－エピ－１、２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５－エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ－ＴＫアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリックス、背側背部形成タンパク質－１、抗アンドロゲン、前立腺がん、抗エストロゲン、抗新生物薬、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシネート、アポトーシス遺伝子モジュレーター、アポトーシス調節剤、アプリン酸、ａｒａ－ＣＤＰ－ＤＬ－ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータラクタム誘導体、ベータ－アレチン、ベタクラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストレンＡ、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カナリアポックスＩＬ－２、カペシタビン、カルボキサミド－アミノ－トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ Ｍ３、ＣＡＲＮ ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリクス、クロリンス、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シス－ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、キュラシンＡ、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクフォスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロダイデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシフォスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジクォン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ－５－アザシチジン、９－ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフール、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、エトポシドホスフェート、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルビシン、ホルフェニメクス、ホルメスタン、ホストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビサセタミド（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｂｉｓａｃｅｔａｍｉｄｅ）、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタット、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫賦活性ペプチド、インスリン様成長因子－１受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、イポメアノール、４－、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ、ラメラリン－Ｎトリアセテート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトールスタチン、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球アルファインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、リュープロレリン、レバミゾール、リアロゾール、直鎖ポリアミン類似体、脂溶性二糖ペプチド、脂溶性白金化合物、リソクリンアミド７、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルロトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、溶解ペプチド、メイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ２本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン類似体、ミトナフィド、ミトトキシン線維芽細胞成長因子－サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多発性腫瘍抑制因子１ベースの治療薬、マスタード抗がん剤、マイカペルオキシドＢ、マイコバクテリウム細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ－アセチルジナリン、Ｎ－置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素モジュレーター、ニトロキシド抗酸化剤、ニトルリン、Ｏ６－ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘導物質、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキザウノマイシン、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペムブロリズマブ、ペントサンポリサルフェートナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニルアセテート、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金－トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビス－アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、タンパク質Ａベースの免疫モジュレーター、タンパク質キナーゼＣ阻害剤、タンパク質キナーゼＣ阻害剤、微細藻類、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート、ｒａｆアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ－ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、エチドロン酸レニウムＲｅ １８６、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチンアミド、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ １模倣物、セムスチン、老化由来阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達モジュレーター、１本鎖抗原結合タンパク質、シゾフラン、ソブゾキサン、ボロカプタートナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロー
ル、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホス酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン１、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド、ストロメライシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作用性腸管ペプチドアンタゴニスト、スラディスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオダイド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、サリブラスチン、チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣物、サイマルファシン、サイモポエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、チタノセンジクロリド、トプセンチン、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、トリホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメクス、尿生殖洞由来増殖阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリン（ｖａｒｉｏｌｉｎ）Ｂ、ベクター系、赤血球遺伝子治療薬、ベラレソール、ベラミン、ベルディンス（ｖｅｒｄｉｎｓ）、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、バイタクシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、アメタントロンアセテート、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アンスラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ビスナフィドジメシラート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジコン、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロキシウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオロシタビン、ホスキドン、ホスホトリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イイモフォシン（ｉｉｍｏｆｏｓｉｎｅ）、インターロイキンＩ１（組換えインターロイキンＩＩもしくはｒｌＬ．ｓｕｂ．２を含む）、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－ｎ１、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンガンマ－１ｂ、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、マイトジリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスパー、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾイ（ｎｏｃｏｄａｚｏｉｅ）、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリン、リゾキシン、ログレチミド、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシル・マスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネジピン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンレウロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシン、細胞をＧ２－Ｍ期に停止させるおよび／または微小管の形成もしくは安定性を調節する薬剤（例えば、Ｔａｘｏｌ（商標）（すなわちパクリタキセル）、タキソテール（商標）、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール（すなわちＲ－５５１０４）、ドラスタチン１０（すなわちＤＬＳ－１０およびＮＳＣ－３７６１２８）、ミボブリンイセチオネート（すなわちＣＩ－９８０として）、ビンクリスチン、ＮＳＣ－６３９８２９、ディスコデルモライド（すなわちＮＶＰ－ＸＸ－Ａ－２９６として）、ＡＢＴ－７５１（Ａｂｂｏｔｔ、すなわちＥ－７０１０）、アルトルヒチン（例えば、アルトルチルチンＡおよびアルトルチンＣ）、スポンジスタチン（例えば、スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、およびスポンジスタチン９）、塩酸セマドチン（すなわち、ＬＵ－１０３７９３およびＮＳＣ－Ｄ－６６９３５６）、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（すなわち、デオキシエポチロンＡもしくはｄＥｐｏＡ）、エポチロンＤ（すなわち、ＫＯＳ－８６２、ｄＥｐｏＢ、およびデオキシエポチロンＢ）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ－オキシド、エポチロンＡ Ｎ－オキシド、１６－アザ－エポチロンＢ、２１－アミノエポチロンＢ（すなわちＢＭＳ－３１０７０５）、２１－ヒドロキシエポチロンＤ（すなわちデオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦ）、２６－フルオロエポチロン、オーリスタチンＰＥ（すなわちＮＳＣ－６５４６６３）、ソブリドチン（すなわちＴＺＴ－１０２７）、ＬＳ－４５５９－Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわちＬＳ－４５７７）、ＬＳ－４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわちＬＳ－４７７－Ｐ）、ＬＳ－４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ－４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ－１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ－３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ－１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、すなわちＷＳ－９８８５Ｂ）、ＧＳ－１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ－１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ－２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ－２２３６５１（ＢＡＳＦ、すなわち、ＩＬＸ－６５１およびＬＵ－２２３６５１）、ＳＡＨ－４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ－２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ－９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ－１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ－１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ－５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（すなわちＬＹ－３５５７０３）、ＡＣ－７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわち、ＡＶＥ－８０６３ＡおよびＣＳ－３９．ＨＣｌ）、ＡＣ－７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわち、ＡＶＥ－８０６２、ＡＶＥ－８０６２Ａ、ＣＳ－３９－Ｌ－Ｓｅｒ．ＨＣｌ、およびＲＰＲ－２５８０６２Ａ）、ビチレブアミド（Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ）、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（すなわちＮＳＣ－１０６９６９）、Ｔ－１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、すなわち、Ｔ－６７、ＴＬ－１３８０６７、およびＴＩ－１３８０６７）、ＣＯＢＲＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわち、ＤＤＥ－２６１およびＷＨＩ－２６１）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（すなわち、ＢＴＯ－９５６およびＤＩＭＥ）、ＤＤＥ－３１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ＳＰＡ－２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわちＳＰＩＫＥＴ－Ｐ）、３－ＩＡＡＢＵ（細胞骨格／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわちＭＦ－５６９）、ナルコシン（ＮＳＣ－５３６６としても知られている）、ナスカピン、Ｄ－２４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ－１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステルリン、３－ＢＡＡＢＵ（細胞骨格／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわちＭＦ－１９１）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトナート、Ｔ－１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール、イナノシン（すなわちＮＳＣ－６９８６６６）、３－ＩＡＡＢＥ（細胞骨格／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ－２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ－６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ、すなわちＴ－９００６０７）、ＲＰＲ－１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エリュテロビン（デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン（Ｄｅｓａｅｔｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、イソエロイテロビンＡ、およびＺ－エリュテロビンなど）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ－６４１３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ－２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ－２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ－２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ－２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン（Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）、（－）－フェニルアヒスチン（すなわちＮＳＣＬ－９６Ｆ０３７）、Ｄ－６８８３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８８３６（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ－４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、すなわちＤ－８１８６２）、Ａ－２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ－３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ－２８６（すなわちＳＰＡ－１１０、トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ－８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ－８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ－１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチン（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ）リン酸ナト
リウム、ＢＰＲ－ＯＹ－００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、ならびにＳＳＲ－２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ））、ステロイド（例えばデキサメタゾン）、フィナステライド、アロマターゼ阻害剤、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨ）、例えばゴセレリンもしくはリュープロリド、副腎皮質ステロイド（例えばプレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール（ｄｉｅｔｈｌｙｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ）、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えばタモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、免疫刺激薬（例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン－２、アルファ－インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ－ＤＲ、および抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、ペムブロリズマブヒト化抗体、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体－カリケアマイシンコンジュゲート、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体－シュードモナス外毒素コンジュゲートなど）、放射免疫療法（例えば、^１１１Ｉｎ、^９０Ｙ、もしくは^１３１Ｉなどにコンジュゲートした抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、５－ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）標的療法もしくは治療剤（例えば、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２、ＣＩ－１０３３／カネルチニブ、ネラチニブ／ＨＫＩ－２７２、ＣＰ－７２４７１４、ＴＡＫ－２８５、ＡＳＴ－１３０６、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＡＲＲＹ－３８０、ＡＧ－１４７８、ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４、ＯＳＩ－４２０／デスメチルエルロチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ／ＥＫＢ－５６９、ＣＵＤＣ－１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ－４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５、ＢＭＳ－５９９６２６）、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブなどが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、本明細書に開示される結晶性化合物は、がんの治療において患者にペムブロリズマブと同時投与される。

本明細書で使用される場合、「化学療法剤（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」または「化学療法剤（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ）」という用語は、その平易で通常の意味に従って使用され、抗腫瘍特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する化学組成物または化合物を指す。実施形態では、化学療法剤は、抗増殖性／抗腫瘍薬、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、抗有糸分裂剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞静止剤、エストロゲン受容体下方調節因子、抗アンドロゲン、ＬＨＲＨアンタゴニストもしくはＬＨＲＨアゴニスト、プロゲストゲン、アロマターゼ阻害剤、５．α－レダクターゼの阻害剤、がん細胞浸潤を阻害する薬剤、成長因子機能の阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、表皮成長因子ファミリーの阻害剤、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、抗血管新生剤、血管損傷剤、アンチセンス療法で使用される薬剤、抗ｒａｓアンチセンス、遺伝子治療で使用される薬剤、免疫療法剤、または抗体である。

本明細書で使用される場合、「抗炎症剤」という用語は、その明白な通常の意味に従って使用され、炎症または腫れを軽減するために任意のの方式で使用される組成物（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、モジュレーター）を指す。実施形態では、抗炎症剤は、炎症性疾患または障害を治療する方法において有用性を有する、本明細書で特定された薬剤である。実施形態では、抗炎症剤は、腫脹および炎症を低減させるためにＦＤＡまたは米国以外の国の同様の規制機関によって承認された薬剤である。実施形態では、抗炎症剤は、サリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジスラノールまたはカルシポトリオール、局所的または全身的適用にかかわらず、非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ－１／ＣＯＸ－２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤（以下、ＮＳＡＩＤ）（ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなどのプロピオン酸、メフェナミン酸、インドメタシン、スリンダック、アザプロパゾンなどのフェナメート、フェニルブタゾンなどのピラゾロン、アスピリンなどのサリチル酸塩）；選択的ＣＯＸ－２阻害剤（メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ、パレコキシブ、およびエトリコキシブなど）；一酸化窒素供与体（ＣＩＮＯＤ）を阻害するシクロオキシゲナーゼ；糖質コルチコイド（局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路での投与にかかわらず）；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ－ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経口もしくは経口金剤；鎮痛薬；ジアセレイン；ヒアルロン酸誘導体などの関節内療法；ならびにグルコサミンなどの栄養補助食品である。

本明細書で使用される場合、「固体形態」という用語は、原子または分子が化学結合を介して緊密に接続しているため、その形状および体積が比較的安定している化合物の形態を指す。

本明細書で使用される場合、「化合物の結晶形態」という用語は、結晶性構造を有する化合物を指し、すなわち、化合物構成要素は、全方向に延びる結晶格子を形成する高度に秩序化された微視的構造に配置されている。

本明細書で使用される場合、「化合物の非晶形態」という用語は、非晶性構造、すなわち、結晶性化合物の長距離秩序を欠く構造を有する化合物を指す。

本明細書で使用される場合、「治療指数」という用語は、毒性効果と治療効果との間の用量比を指す。

６．２ 結晶性化合物
本明細書で結晶性である本発明による化合物に言及する場合、好適には、Ｘ線粉末回折データによって決定される結晶化度は、例えば、約８０％を超える、特に約９０％を超える、より特に約９５％を超えるなど、約６０％を超える。本発明の実施形態では、Ｘ線粉末回折データによって決定される結晶化度は、約９８％を超え、結晶化度の割合は、結晶性である総試料質量の重量％を指す。

好適には、本発明による化合物の結晶性修飾は、化合物の他の結晶性修飾を実質的に含まない。好適には、本明細書に記載の化合物の記載された結晶性修飾は、例えば、その化合物の他の結晶形態の２０重量％未満、１５重量％未満、１０重量％未満、５％重量％未満、３重量％未満、または特に１重量％未満を含む。

本明細書に開示される結晶性化合物は、ベンゼンスルホネートの塩であり、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールのベシル酸塩とも呼ばれる。２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールのベシル酸塩形態は、遊離塩基である２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールを、ベンゼンスルホン酸と反応させることによって作製することができる。２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールの遊離塩基は、両方とも「Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題された、Ｂｅｃｋらの２０１９年１月１５日に発行された米国特許第１０，１７９，７８７号の実施例４２、およびＢｅｃｋらの２０１８年２月１日に公開された国際出願第２０１８／０２２９９２号に開示される手順に従って作製することができる。

６．２．Ａ．２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ａ、およびその調製
実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ａが提供される。実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、１８．４°±０．３°、２２．９°±０．３°、２１．２°±０．３°、および１５．９°±０．３°に特徴的な吸収ピークを有する。

別の実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、１８．４°±０．３°、２２．９°±０．３°、２１．２°±０．３°、１５．９°±０．３°、１２．２°±０．３°、２３．８°±０．３°、および２５．６°±０．３°に特徴的な吸収ピークを有する。

別の実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ａは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、１８．４°±０．３°、２２．９°±０．３°、２１．２°±０．３°、１５．９°±０．３°、１２．２°±０．３°、２３．８°±０．３°、２５．６°±０．３°、２３．１°±０．３°、２０．０°±０．３°、および１６．２°±０．３°に特徴的な吸収ピークを有する。

実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ａは、約１５９℃～約１８３℃の融点を有する。他の実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ａは、約１６５℃～約１７７℃の融点を有する。さらに他の実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ）［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ａは、約１６８℃～約１７４℃の融点を有する。さらに他の実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ）［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ａは、約１６９℃～約１７３℃の融点を有する。さらに他の実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ）［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ａは、約１７０℃～約１７３℃の融点を有する。さらに他の実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ）［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ａは、約１７１℃～約１７３℃の融点を有する。さらに他の実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ）［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ａは、１７２℃の融点を有する。

実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ）［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ａは、最初に２－（（Ｒ）－３－（１－（１）－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートを溶媒に加えて、溶液または懸濁液を形成することによって調製することができる。本明細書で使用される場合、溶液および懸濁液という用語は、交換可能に使用され、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートが、溶解度に関係なく、溶媒または溶媒混合物に配置される状況を含むことを意味する。結晶化に使用される溶媒は、均質な溶媒、溶媒の組み合わせ、または溶媒もしくは溶媒の組み合わせのいずれかであり得、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートは、温度依存性溶解度を呈する。

実施形態では、溶解プロセスは、高温で実施される。実施形態では、溶解プロセスは、溶媒または溶媒の組み合わせの沸点までの温度およびそれを含む温度で実施される。実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ）］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートは、加熱、任意選択で、振とう、および撹拌しながら、溶媒または溶媒混合物に溶解される。実施形態では、加熱された溶液は、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの完全な溶解を確実にするために、高温に保たれ得る。実施形態では、加熱された溶液はまた、いかなる未溶解成分をも除去するために高温で濾過され得る。

実施形態では、溶液をゆっくりと冷却して、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ）［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ａを提供する。実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ）［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ａは、濾過および／または減圧下での乾燥によって残留溶媒から分離される。結晶化技術の当業者に知られている他の方法（例えば、溶媒蒸発、ドラウニング、化学反応、少量の所望の結晶形態での播種など）もまた、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ）［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ａを提供するために使用され得る。

実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ）］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートは、高温で溶媒に溶解させ、次に溶液を室温まで冷却して、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ）［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ａを提供する。

実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ）［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ａは、高い融点を有する。

実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ）［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ａは、低い吸湿性を有する。

実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ）［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ａは、良好な溶解度を有する。

実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ）［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ａは、良好な生物学的利用能を有する。

実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ）［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ａは、室温での３６ヶ月間の保存の後、極めて優れた安定性を実証した。

６．２．Ｂ．２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ｂ、およびその調製
一実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンの結晶形態Ｂが提供される。実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ｂは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、１２．５°±０．３°、１４．６°±０．３°、２２．３°±０．３°、および１３．３°±０．３°に特徴的な吸収ピークを有する。

別の実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ｂは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、１２．５°±０．３°、１４．６°±０．３°、２２．３°±０．３°、１３．３°±０．３°、１５．８°±０．３°、２４．５°±０．３°、および４．５°±０．３°に特徴的な吸収ピークを有する。

別の実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ｂは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、１２．５°±０．３°、１４．６°±０．３°、２２．３°±０．３°、１３．３°±０．３°、１５．８°±０．３°、２４．５°±０．３°、４．５°±０．３°、２２．８°±０．３°、１０．６°±０．３°、および１８．６°±０．３°に特徴的な吸収ピークを有する。

実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ｂは、約１０５℃～約１２９℃の融点を有する。他の実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ｂは、約１１１℃～約１２３℃の融点を有する。さらに他の実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ｂは、約１１４℃～約１２０℃の融点を有する。さらに他の実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ｂは、約１１５℃～約１１９℃の融点を有する。さらに他の実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ｂは、約１１６℃～約１１９℃の融点を有する。さらに他の実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ｂは、約１１６℃～約１１８℃の融点を有する。

実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ｂは、最初に２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートを溶媒に加えて、溶液または懸濁液を形成することによって調製することができる。本明細書で使用される場合、溶液および懸濁液という用語は、交換可能に使用され、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートが、溶解度に関係なく、溶媒または溶媒混合物に配置される状況を含むことを意味する。結晶化に使用される溶媒は、均質な溶媒、溶媒の組み合わせ、または溶媒もしくは溶媒の組み合わせのいずれかであり得、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートは、温度依存性溶解度を呈する。

実施形態では、溶解プロセスは、高温で実施される。実施形態では、溶解プロセスは、溶媒または溶媒の組み合わせの沸点までの温度およびそれを含む温度で実施される。実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ）］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートは、加熱、任意選択で、振とう、および撹拌しながら、溶媒または溶媒混合物に溶解される。実施形態では、加熱された溶液は、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの完全な溶解を確実にするために、高温に保たれ得る。実施形態では、加熱された溶液はまた、いかなる未溶解成分をも除去するために高温で濾過され得る。

実施形態では、溶液をゆっくりと冷却して、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ｂを提供する。実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ｂは、濾過および／または減圧下での乾燥によって残留溶媒から分離される。結晶化技術の当業者に知られている他の方法（例えば、溶媒蒸発、ドラウニング、化学反応、少量の所望の結晶形態での播種など）もまた、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ｂを提供するために使用され得る。

６．３ 治療上の使用
実施形態では、ＣＣＲ４媒介性疾患、障害、または状態の治療および予防の方法が提供され、それを必要とする患者に、治療有効量の結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物を投与することを含む。実施形態では、患者は、動物である。実施形態では、患者は哺乳動物である。実施形態では、患者はヒトである。

実施形態では、免疫性、炎症性、またはがん関連の疾患または障害を治療する方法が提供され、そのような治療を必要とする患者に、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートを投与することを含む。

実施形態では、免疫性、炎症性、またはがん関連の疾患または障害を治療する方法が提供され、そのような治療を必要とする患者に、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートを含む薬学的組成物を投与することを含む。

結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物は、アレルギー関連障害（例えば、過敏症およびアナフィラキシー反応）；胃腸障害（例えば、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、および腸炎）；乾癬および炎症性皮膚炎（例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、皮膚筋炎、蕁麻疹、およびそう痒症）；血管炎；強皮症；喘息、ＣＯＰＤ、および呼吸器アレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎および過敏性肺疾患）；関節炎（例えば、関節リウマチおよび乾癬）、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、Ｉ型糖尿病および糸球体腎炎を含む自己免疫疾患；グラフト拒絶（例えば、アログラフト拒絶）；移植片拒絶（例えば、固形臓器）；白血病、リンパ腫、および転移性がんなどのがん、特に固形腫瘍（例えば、胃がん）；ならびにアテローム性動脈硬化症、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、アレルギー性結膜炎、耳炎、および副鼻腔炎などの、望ましくない炎症性および／または免疫応答の阻害が望まれる他の疾患を患う患者、特にヒト患者に投与することができる。

実施形態では、ＣＣＲ４媒介性の疾患、障害、または状態は、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、特発性肺線維症、乾癬、および接触性皮膚炎である。実施形態では、疾患または障害は、肺線維症、肝炎症、喘息、アトピー性皮膚炎、がん（例えば、甲状腺がん、鼻咽頭がん、ホジキンリンパ腫、胆管がん、膵臓腺がん、皮膚の皮膚黒色腫、結腸腺がん、直腸腺がん、胃腺がん、食道がん、頭頸部扁平上皮がん、乳房浸潤がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん）、または肉芽腫の発生である。

さらに、ある特定の実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物は、様々な疾患または障害に対する予防措置として、患者、好ましくはヒトに投与される。結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物は、アレルギー関連障害（例えば、過敏症およびアナフィラキシー反応）；胃腸障害（例えば、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、および腸炎）；乾癬および炎症性皮膚炎（例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、皮膚筋炎、蕁麻疹、およびそう痒症）；血管炎；強皮症；喘息、ＣＯＰＤ、および呼吸器アレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎および過敏性肺疾患）；関節炎（例えば、関節リウマチおよび乾癬）、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、Ｉ型糖尿病、および糸球体腎炎を含む自己免疫疾患；グラフト拒絶（例えば、アログラフト拒絶）；移植片拒絶（例えば、固形臓器）；白血病、リンパ腫、および転移性がんなどのがん、特に固形腫瘍（例えば、胃がん）；ならびにアテローム性動脈硬化症、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、アレルギー性結膜炎、耳炎、および副鼻腔炎；喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、特発性肺線維症、乾癬、および接触性皮膚炎；肺線維症、肝炎症、喘息、アトピー性皮膚炎、がん（例えば、甲状腺がん、胆管がん、膵臓腺がん、皮膚の皮膚黒色腫、結腸腺がん、直腸腺がん、胃腺がん、食道がん、頭頸部扁平上皮がん、乳房浸潤がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん）、または肉芽腫の発生などの、望ましくない炎症性および／または免疫応答の阻害が望まれる他の疾患の素因を有する患者に予防措置として投与することができる。したがって、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物は、１つの疾患または障害の予防、および同時に別の疾患または障害を治療するために使用することができる（例えば、がん治療中の乾癬の予防；接触性皮膚炎の治療中の喘息の予防）。

結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物は、上記の疾患および障害を治療する際に、当該技術分野で知られている方法によって決定することができる。結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物は、当該技術分野に記載される、知られている手順を使用して、上記の疾患および障害を治療または予防するために使用することができる。

６．４ 管理モード
実施形態では、ＣＣＲ４媒介性疾患、障害、または状態の治療および予防の方法が提供され、それを必要とする患者に、治療有効量の結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物を投与することを含む。実施形態では、患者は、動物である。実施形態では、患者は哺乳動物である。実施形態では、患者はヒトである。

結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物は、アレルギー関連障害（例えば、過敏症およびアナフィラキシー反応）；胃腸障害（例えば、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、および腸炎）；乾癬および炎症性皮膚炎（例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、皮膚筋炎、蕁麻疹、およびそう痒症）；血管炎；強皮症；喘息、ＣＯＰＤ、および呼吸器アレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎および過敏性肺疾患）；関節炎（例えば、関節リウマチおよび乾癬）、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、Ｉ型糖尿病、および糸球体腎炎を含む自己免疫疾患；グラフト拒絶（例えば、アログラフト拒絶）；移植片拒絶（例えば、固形臓器）；白血病、リンパ腫、および転移性がんなどのがん、特に固形腫瘍（例えば、胃がん）、ならびにアテローム性動脈硬化症、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、アレルギー性結膜炎、耳炎、および副鼻腔炎などの、望ましくない炎症性および／または免疫応答の阻害が望まれる他の疾患の治療または予防に有用である。

実施形態では、ＣＣＲ４媒介性の疾患、障害、または状態は、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、特発性肺線維症、乾癬、および接触性皮膚炎である。実施形態では、疾患または障害は、肺線維症、肝炎症、喘息、アトピー性皮膚炎、がん（例えば、甲状腺がん、胆管がん、膵臓腺がん、皮膚の皮膚黒色腫、結腸腺がん、直腸腺がん、胃腺がん、食道がん、頭頸部扁平上皮がん、乳房浸潤がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん）、または肉芽腫の発生である。

さらに、ある特定の実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物は、様々な疾患または障害に対する予防措置として、患者、好ましくはヒトに投与される。結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物は、アレルギー関連障害（例えば、過敏症およびアナフィラキシー反応）；胃腸障害（例えば、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、および腸炎）；乾癬および炎症性皮膚炎（例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、皮膚筋炎、蕁麻疹、およびそう痒症）；血管炎；強皮症；喘息、ＣＯＰＤ、および呼吸器アレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎および過敏性肺疾患）；関節炎（例えば、関節リウマチおよび乾癬）、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、Ｉ型糖尿病、および糸球体腎炎を含む自己免疫疾患；グラフト拒絶（例えば、アログラフト拒絶）；移植片拒絶（例えば、固形臓器）；白血病、リンパ腫、および転移性がんなどのがん、特に固形腫瘍（例えば、胃がん）；ならびにアテローム性動脈硬化症、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、アレルギー性結膜炎、耳炎、および副鼻腔炎；喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、特発性肺線維症、乾癬、および接触性皮膚炎；肺線維症、肝炎症、喘息、アトピー性皮膚炎、がん（例えば、甲状腺がん、胆管がん、膵臓腺がん、皮膚の皮膚黒色腫、結腸腺がん、直腸腺がん、胃腺がん、食道がん、頭頸部扁平上皮がん、乳房浸潤がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん）、または肉芽腫の発生などの、望ましくない炎症性および／または免疫応答の阻害が望まれる他の疾患の素因を有する患者に予防措置として投与することができる。したがって、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物は、１つの疾患または障害の予防、および同時に別の疾患または障害を治療するために使用することができる（例えば、がん治療中の乾癬の予防；接触性皮膚炎の治療中の喘息の予防）。

投与方法には、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入による、または局所的に、特に耳、鼻、目または皮膚への投与が含まれるが、これらに限定されない。

実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物は、経口投与される。結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物はまた、任意の他の便利な経路によって、例えば、注入またはボーラス注射によって、上皮または粘膜皮膚の内層（例えば、口腔粘膜、直腸、および腸粘膜など）を介した吸収によって投与することができる。実施形態では、投与は、全身的または局所的であり得る。結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物を投与するために使用することができる様々な送達システム（例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへのカプセル化）が知られている。

実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物は、徐放性システムを介して送達することができる。実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物は、経口徐放システムを介して送達することができる。一実施形態では、経口徐放システムは、ポンプである（Ｌａｎｇｅｒ、前出、Ｓｅｆｔｏｎ，１９８７，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１、Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４）。

他の実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物は、ポリマー材料を使用して送達することができる（“Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，”Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９７４）、“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，”Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４）、Ｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１、Ｌｅｖｙ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１９０、Ｄｕｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１、Ｈｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５も参照）。さらに他の実施形態では、ポリマー材料が経口徐放性送達に使用される。結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物の経口送達のために使用されるのに好適なポリマーには、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロースが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。他のセルロースエーテルが記載されている（Ａｌｄｅｒｍａｎ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．＆Ｐｒｏｄ．Ｍｆｒ．１９８４，５（３）１－９）。薬物放出に影響を与える要因は、当業者によく知られており、当該技術分野で説明されている（Ｂａｍｂａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９７９，２，３０７）。

他の実施形態では、腸溶コーティングされた調製物は、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物の経口徐放投与のために使用することができる。結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物の経口送達のために使用するのに好適なコーティング材料には、ｐＨ依存性の溶解度を有するポリマー（すなわち、ｐＨ制御放出）、遅いか、またはｐＨ依存性の膨潤、溶解、または浸食の速度を有するポリマー（すなわち、時間制御放出）、酵素によって分解されるポリマー（すなわち、酵素制御放出）、および圧力の増加によって破壊される堅い層を形成するポリマー（すなわち、圧力制御放出）が含まれるが、これらに限定されない。

さらに他の実施形態では、浸透圧送達システムは、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物の経口徐放投与のために使用される（Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２０００，２６：６９５－７０８）．実施形態では、ＯＲＯＳ（商標）浸透圧デバイスは、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物の経口徐放送達デバイスのために使用される（Ｔｈｅｅｕｗｅｓら、米国特許第３，８４５，７７０号、Ｔｈｅｅｕｗｅｓら、米国特許第３，９１６，８９９号）。

さらに他の実施形態では、制御放出システムは、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物の標的の近くに配置することができるため、全身投与量のごく一部しか必要としない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、“Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ”前出、ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５－１３８（１９８４））。Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３で考察されている他の制御放出システムも使用することができる。

ＣＣＲ４を介した疾患、障害、または状態の治療または予防に使用する場合、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物は、単独で、または他の薬剤と組み合わせて投与または適用することができる。実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物はまた、単独で、または薬学的活性剤と組み合わせて投与または適用することができ、それには、がんを治療する場合、別の抗がん剤／化学療法剤が含まれる。

実施形態では、抗がん剤は、ＭＥＫ（例えばＭＥＫ１、ＭＥＫ２、またはＭＥＫ１およびＭＥＫ２）阻害剤（例えば、ＸＬ５１８、ＣＩ－１０４０、ＰＤ０３５９０１、セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ、ＧＤＣ－０９７３、ＡＲＲＹ－１６２、ＡＲＲＹ－３００、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＴＡＫ－７３３、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、ＢＡＹ８６９７６６）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソ尿素、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファラン）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムシテン、セムスチン、ストレプトゾシン）、トリアゼン（デカルバジン））、代謝拮抗剤（例えば、５－アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロキソリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）、など）、植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、エトポシドホスフェート、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金系化合物（例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例、Ｌ－アスパラギナーゼ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤（例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ－１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３－９００６、ワートマニン、またはＬＹ２９４００２、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗体（例えば、リツキサン）、ゴシフォル、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５－アザ－２’－デオキシシチジン、オールトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ゲルダナマイシン、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７－ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ １１－７０８２、ＰＫＣ４１２、ＰＤ１８４３５２、２０－エピ－１、２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５－エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ－ＴＫアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリックス、背側背部形成タンパク質－１、抗アンドロゲン、前立腺がん、抗エストロゲン、抗新生物薬、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシネート、アポトーシス遺伝子モジュレーター、アポトーシス調節剤、アプリン酸、ａｒａ－ＣＤＰ－ＤＬ－ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータラクタム誘導体、ベータ－アレチン、ベタクラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストレンＡ、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カナリアポックスＩＬ－２、カペシタビン、カルボキサミド－アミノ－トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ Ｍ３、ＣＡＲＮ ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリクス、クロリンス、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シス－ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、キュラシンＡ、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクフォスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロダイデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシフォスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジクォン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ－５－アザシチジン、９－ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフール、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、エトポシドホスフェート、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルビシン、ホルフェニメクス、ホルメスタン、ホストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビサセタミド（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｂｉｓａｃｅｔａｍｉｄｅ）、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタット、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫賦活性ペプチド、インスリン様成長因子－１受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、イポメアノール、４－、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ、ラメラリン－Ｎトリアセテート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトールスタチン、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球アルファインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、リュープロレリン、レバミゾール、リアロゾール、直鎖ポリアミン類似体、脂溶性二糖ペプチド、脂溶性白金化合物、リソクリンアミド７、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルロトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、溶解ペプチド、メイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ２本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン類似体、ミトナフィド、ミトトキシン線維芽細胞成長因子－サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多発性腫瘍抑制因子１ベースの治療薬、マスタード抗がん剤、マイカペルオキシドＢ、マイコバクテリウム細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ－アセチルジナリン、Ｎ－置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素モジュレーター、ニトロキシド抗酸化剤、ニトルリン、Ｏ６－ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘導物質、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキザウノマイシン、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペムブロリズマブ、ペントサンポリサルフェートナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニルアセテート、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金－トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビス－アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、タンパク質Ａベースの免疫モジュレーター、タンパク質キナーゼＣ阻害剤、タンパク質キナーゼＣ阻害剤、微細藻類、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート、ｒａｆアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ－ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、エチドロン酸レニウムＲｅ １８６、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチンアミド、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ １模倣物、セムスチン、老化由来阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達モジュレーター、１本鎖抗原結合タンパク質、シゾフラン、ソブゾキサン、ボロカプタートナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホス酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン１、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド、ストロメライシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作用性腸管ペプチドアンタゴニスト、スラディスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオダイド、タウロムスチン、タザロテ
ン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、サリブラスチン、チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣物、サイマルファシン、サイモポエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、チタノセンジクロリド、トプセンチン、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、トリホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメクス、尿生殖洞由来増殖阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリン（ｖａｒｉｏｌｉｎ）Ｂ、ベクター系、赤血球遺伝子治療薬、ベラレソール、ベラミン、ベルディンス（ｖｅｒｄｉｎｓ）、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、バイタクシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、アメタントロンアセテート、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アンスラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ビスナフィドジメシラート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジコン、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロキシウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオロシタビン、ホスキドン、ホスホトリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イイモフォシン（ｉｉｍｏｆｏｓｉｎｅ）、インターロイキンＩ１（組換えインターロイキンＩＩもしくはｒｌＬ．ｓｕｂ．２を含む）、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－ｎ１、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンガンマ－１ｂ、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、マイトジリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスパー、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾイ（ｎｏｃｏｄａｚｏｉｅ）、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリン、リゾキシン、ログレチミド、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシル・マスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネジピン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンレウロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシン、細胞をＧ２－Ｍ期に停止させるおよび／または微小管の形成もしくは安定性を調節する薬剤（例えば、Ｔａｘｏｌ（商標）（すなわちパクリタキセル）、タキソテール（商標）、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール（すなわちＲ－５５１０４）、ドラスタチン１０（すなわちＤＬＳ－１０およびＮＳＣ－３７６１２８）、ミボブリンイセチオネート（すなわちＣＩ－９８０として）、ビンクリスチン、ＮＳＣ－６３９８２９、ディスコデルモライド（すなわちＮＶＰ－ＸＸ－Ａ－２９６として）、ＡＢＴ－７５１（Ａｂｂｏｔｔ、すなわちＥ－７０１０）、アルトルヒチン（例えば、アルトルチルチンＡおよびアルトルチンＣ）、スポンジスタチン（例えば、スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、およびスポンジスタチン９）、塩酸セマドチン（すなわち、ＬＵ－１０３７９３およびＮＳＣ－Ｄ－６６９３５６）、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（すなわち、デオキシエポチロンＡもしくはｄＥｐｏＡ）、エポチロンＤ（すなわち、ＫＯＳ－８６２、ｄＥｐｏＢ、およびデオキシエポチロンＢ）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ－オキシド、エポチロンＡ Ｎ－オキシド、１６－アザ－エポチロンＢ、２１－アミノエポチロンＢ（すなわちＢＭＳ－３１０７０５）、２１－ヒドロキシエポチロンＤ（すなわちデオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦ）、２６－フルオロエポチロン、オーリスタチンＰＥ（すなわちＮＳＣ－６５４６６３）、ソブリドチン（すなわちＴＺＴ－１０２７）、ＬＳ－４５５９－Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわちＬＳ－４５７７）、ＬＳ－４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわちＬＳ－４７７－Ｐ）、ＬＳ－４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ－４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ－１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ－３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ－１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、すなわちＷＳ－９８８５Ｂ）、ＧＳ－１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ－１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ－２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ－２２３６５１（ＢＡＳＦ、すなわち、ＩＬＸ－６５１およびＬＵ－２２３６５１）、ＳＡＨ－４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ－２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ－９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ－１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ－１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ－５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（すなわちＬＹ－３５５７０３）、ＡＣ－７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわち、ＡＶＥ－８０６３ＡおよびＣＳ－３９．ＨＣｌ）、ＡＣ－７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわち、ＡＶＥ－８０６２、ＡＶＥ－８０６２Ａ、ＣＳ－３９－Ｌ－Ｓｅｒ．ＨＣｌ、およびＲＰＲ－２５８０６２Ａ）、ビチレブアミド（Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ）、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（すなわちＮＳＣ－１０６９６９）、Ｔ－１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、すなわち、Ｔ－６７、ＴＬ－１３８０６７、およびＴＩ－１３８０６７）、ＣＯＢＲＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわち、ＤＤＥ－２６１およびＷＨＩ－２６１）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（すなわち、ＢＴＯ－９５６およびＤＩＭＥ）、ＤＤＥ－３１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ＳＰＡ－２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわちＳＰＩＫＥＴ－Ｐ）、３－ＩＡＡＢＵ（細胞骨格／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわちＭＦ－５６９）、ナルコシン（ＮＳＣ－５３６６としても知られている）、ナスカピン、Ｄ－２４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ－１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステルリン、３－ＢＡＡＢＵ（細胞骨格／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわちＭＦ－１９１）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトナート、Ｔ－１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール、イナノシン（すなわちＮＳＣ－６９８６６６）、３－ＩＡＡＢＥ（細胞骨格／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ－２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ－６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ、すなわちＴ－９００６０７）、ＲＰＲ－１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エリュテロビン（デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン（Ｄｅｓａｅｔｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、イソエロイテロビンＡ、およびＺ－エリュテロビンなど）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ－６４１３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ－２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ－２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ－２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ－２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン（Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）、（－）－フェニルアヒスチン（すなわちＮＳＣＬ－９６Ｆ０３７）、Ｄ－６８８３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８８３６（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ－４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、すなわちＤ－８１８６２）、Ａ－２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ－３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ－２８６（すなわちＳＰＡ－１１０、トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ－８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ－８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ－１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチン（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ）リン酸ナトリウム、ＢＰＲ－ＯＹ－００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、ならびにＳＳＲ－２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ））、ステロイド（例えばデキサメタゾン）、フィナステライド、アロマターゼ阻害剤、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨ）、例えばゴセレリンもしくはリュープロリド、副腎皮質ステロイド（例えばプレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲス
トロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール（ｄｉｅｔｈｌｙｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ）、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えばタモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、免疫刺激薬（例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン－２、アルファ－インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ－ＤＲ、および抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体－カリケアマイシンコンジュゲート、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体－シュードモナス外毒素コンジュゲートなど）、放射免疫療法（例えば、^１１１Ｉｎ、^９０Ｙ、もしくは^１３１Ｉなどにコンジュゲートした抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、５－ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）標的療法もしくは治療剤（例えば、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２、ＣＩ－１０３３／カネルチニブ、ネラチニブ／ＨＫＩ－２７２、ＣＰ－７２４７１４、ＴＡＫ－２８５、ＡＳＴ－１３０６、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＡＲＲＹ－３８０、ＡＧ－１４７８、ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４、ＯＳＩ－４２０／デスメチルエルロチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ／ＥＫＢ－５６９、ＣＵＤＣ－１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ－４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５、ＢＭＳ－５９９６２６）、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブなどが挙げられるが、これらに限定されない。

６．５薬学的組成物
実施形態では、患者への適切な投与のための形態を提供するように、治療有効量の結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネート、および好適な量の薬学的に許容されるビヒクルを含む薬学的組成物が提供される。実施形態では、患者に投与される場合、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび薬学的に許容されるビヒクルは、無菌である。実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートが静脈内投与される場合、ビヒクルは、水である。他の実施形態では、生理食塩水ならびに水性デキストロースおよびグリセロール溶液が、注射可能な溶液のための液体ビヒクルとして使用される。さらに他の実施形態では、好適な医薬ビヒクルは、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどの賦形剤を含む。他の実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの薬学的組成物は、湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有する。他の実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの薬学的組成物は、補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤、および着色剤を含有する。

実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートを含む薬学的組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、浮揚、乳化、カプセル化、捕捉、または凍結乾燥プロセスの手段によって製造することができる。実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートを含む薬学的組成物は、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートを薬学的に使用することができる調製物にする処理を促進する、１つ以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または助剤を使用して従来の様式で製剤化することができる。当業者によって理解されるように、適切な製剤化は、選択された投与経路に依存する。

実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートを含む薬学的組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、ピル、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、粉末、徐放性製剤、坐剤、乳濁液、エアゾール、スプレー、または使用に好適な任意の他の形態である。実施形態では、薬学的に許容されるビヒクルは、カプセルである（例えば、Ｇｒｏｓｓｗａｌｄら、米国特許第５，６９８，１５５号）。好適な薬学的ビヒクルの他の例は、当該技術分野で記載されている（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９５を参照）。実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの薬学的組成物は、経口送達のために製剤化される。実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの薬学的組成物は、経口徐放投与のために製剤化される。

実施形態では、経口投与のための結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートを含む薬学的組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、水性もしくは油性懸濁液、顆粒、粉末、乳濁液、カプセル、シロップ、またはエリキシル剤の形態であってもよい。経口投与される組成物は、薬学的に口当たりの良い調製物を提供するために、１つ以上の任意選択の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリンなどの甘味剤、ペパーミント、ウィンターグリーンまたはチェリーの油などの香味剤、着色剤、および保存剤を含有することができる。さらに、錠剤またはピルの形態の場合、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートを含む薬学的組成物は、消化管での崩壊および吸収を遅らせるためにコーティングされ得、それにより、長期間にわたって持続的な作用を提供する。浸透圧的に活性な駆動化合物を取り囲む選択的に透過性の膜は、本明細書に開示される結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートを含む化合物および組成物を経口投与するのにも好適である。これらの後のプラットフォームでは、カプセルを取り囲む環境からの流体は、駆動化合物によって吸収され、それが膨潤して、開口部を通して薬剤または薬剤組成物を移動させる。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤のスパイクプロファイルとは対照的に、本質的にゼロ次送達プロファイルを提供することができる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延材料も使用することができる。結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートを含む経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的なビヒクルを含むことができる。実施形態では、そのようなビヒクルは、医薬品グレードのものである。

実施形態では、懸濁液、エリキシル剤、および溶液などの経口液体調製物の場合、好適な担体、賦形剤、または希釈剤は、水、生理食塩水、アルキレングリコール（例えば、プロピレングリコール）、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）油、アルコール、ｐＨ４～ｐＨ６の弱酸性緩衝液（例えば、約５ｍＭ～約５０ｍＭの酢酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩）などを含む。実施形態では、香味剤、防腐剤、着色剤、胆汁塩、アシルカルニチンなどがさらに添加される。

他の経路を介して投与するための薬学的組成物もまた企図され得る。実施形態では、口腔内投与の場合、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートを含む組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤、トローチ剤などの形態をとることができる。噴霧器および液体スプレーデバイスおよびＥＨＤエアロゾルデバイスでの使用に好適な液体薬物製剤は、典型的には、薬学的に許容されるビヒクルとともに、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートを含む。実施形態では、薬学的に許容されるビヒクルは、アルコール、水、ポリエチレングリコール、またはパーフルオロカーボンなどの液体である。実施形態では、本明細書に開示される化合物の溶液または懸濁液のエアロゾル特性を変更するために、別の材料を添加することができる。実施形態では、この材料は、アルコール、グリコール、ポリグリコールまたは、脂肪酸などの液体である。エアロゾルデバイスにおける使用に好適な液体薬物溶液または懸濁液を製剤化する他の方法は、当業者に知られている（例えば、Ｂｉｅｓａｌｓｋｉ、米国特許第５，１１２，５９８号、Ｂｉｅｓａｌｓｋｉ、米国特許第５，５５６，６１１号を参照）。実施形態では、ｃ結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートはまた、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐剤または保持エネマなどの直腸または膣組成物に製剤化することができる。さらなる実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートはまた、デポー調製物として製剤化することができる。そのような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与することができる。実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートは、好適なポリマーまたは疎水性材料（例えば、許容可能な油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂により、または難溶性誘導体として製剤化することができる。

実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートは、純粋な活性剤として製剤化される。他の実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートは、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの他の結晶形態との混合物として製剤化される。実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ａを含む。実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ｂを含む。実施形態では、本明細書で提供される薬学的組成物は結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ａと結晶形態Ｂの混合物を含む。

実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートは、経口錠剤の剤形として製剤化される。

実施形態では、経口錠剤の剤形における結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの薬学的組成物は、７５ｍｇの結晶性化合物を含む。

実施形態では、経口錠剤の剤形における結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの薬学的組成物は、２５ｍｇの結晶性化合物を含む。

実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの薬学的組成物は、湿潤剤を含む。実施形態では、湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）である。

実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの薬学的組成物は、水溶性賦形剤を含む。実施形態では、水溶性賦形剤は、ラクトース一水和物である。実施形態では、水溶性賦形剤は、経口錠剤の剤形の少なくとも５０重量％である。

実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの薬学的組成物は、崩壊剤を含む。実施形態では、崩壊剤は、クロス－カルメロースナトリウムである。

６．６ 投与量
結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物は、意図された目的を達成するのに有効な量で使用される。実施形態では、本明細書に開示されるＣＣＲ４媒介性疾患または障害を治療または予防するための使用のために、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物は、治療有効量で投与されるかまたは適用される。

本明細書に開示される特定の障害または状態の治療に有効である、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物の量は、障害または状態の性質に依存し、前述のような当該技術分野で知られている標準的な臨床技術によって決定することができる。加えて、最適な投与量範囲を特定するのを助けるために、インビトロまたはインビボアッセイを任意選択で使用することができる。投与される結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物の量は、他の要因の中でもとりわけ、治療される対象、対象の体重、苦痛の重症度、投与の様式、および処方する医師の判断に依存するであろう。

実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの投与量は、単回投与によって薬学的組成物において送達することができる。実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの投与量は、複数回の適用によって薬学的組成物において送達することができる。実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの投与量は、制御放出によって薬学的組成物において送達することができる。実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物は、経口徐放投与によって送達される。特定の実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物は、１日２回投与される。実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物は、１日１回投与される。実施形態では、投薬は、断続的に繰り返すことができる。実施形態では、投薬は、単独で提供することができる。実施形態では、投薬は、他の薬物と組み合わせて提供することができる。実施形態では、投薬は、本明細書に記載されるＣＣＲ４媒介性の病状または障害の効果的な治療に必要とされる限り、継続することができる。

実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物の投薬は、約２５ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日を提供するように調整することができる。他の実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ）の用量［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物の投薬は、約５０ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日を提供するように調整することができる。さらに他の実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物の投薬は、約７５ｍｇ／日～約１２５ｍｇ／日を提供するように調整することができる。投与量の範囲は、当業者に知られている方法によって容易に決定することができる。

結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物は、ヒトにおける使用の前に、所望の治療または予防活性について、インビトロおよびインビボでアッセイされる。実施形態では、治療有効用量の、本明細書に記載の結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物は、実質的な毒性を引き起こさずに治療上の利益を提供するであろう。結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物の毒性は、標準的な薬学的手順を使用して決定することができ、当業者によって容易に確認することができる。実施形態では、本明細書に記載の結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物の投与量は、毒性がほとんどないか、または全くない有効用量を含む循環濃度の範囲内にある。

６．７併用療法
ある特定の実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物は、少なくとも１つの他の治療剤と組み合わせて使用される。実施形態では、同時投与は、第１の治療剤を、第２の治療剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４時間、２日、４日、１週間、または１ヶ月以内に投与することを含む。実施形態では、同時投与には、２つの治療剤を同時に、またはほぼ同時に（例えば、互いの約１、５、１０、１５、２０、または３０分以内に）投与することが含まれる。実施形態では、同時投与は、２つの治療剤を任意の順序で連続して投与することを含む。実施形態では、同時投与は、同時製剤化、すなわち、両方の治療剤を含む単一の薬学的組成物を調製することによって達成することができる。他の実施形態では、治療剤は、別々に製剤化され得る。別の実施形態では、活性剤および／または補助剤は、互いに結合またはコンジュゲートさせてもよい。実施形態では、本明細書に記載の化合物は、本明細書に開示されるＣＣＲ４媒介性疾患の治療と組み合わせることができる。

実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物、ならびに他の治療剤は、相加的に作用する。実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物、ならび他の治療剤は、相乗的に作用する。

実施形態では、他の治療剤は、抗がん剤、化学療法剤、または抗炎症剤である。

実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物は、抗がん剤と組み合わせて使用される。実施形態では、抗がん剤は、ＭＥＫ（例えばＭＥＫ１、ＭＥＫ２、またはＭＥＫ１およびＭＥＫ２）阻害剤（例えば、ＸＬ５１８、ＣＩ－１０４０、ＰＤ０３５９０１、セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ、ＧＤＣ－０９７３、ＡＲＲＹ－１６２、ＡＲＲＹ－３００、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＴＡＫ－７３３、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、ＢＡＹ８６９７６６）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソ尿素、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファラン）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムシテン、セムスチン、ストレプトゾシン）、トリアゼン（デカルバジン））、代謝拮抗剤（例えば、５－アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロキソリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）、など）、植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、エトポシドホスフェート、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金系化合物（例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例、Ｌ－アスパラギナーゼ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤（例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ－１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３－９００６、ワートマニン、またはＬＹ２９４００２、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗体（例えば、リツキサン）、ゴシフォル、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５－アザ－２’－デオキシシチジン、オールトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ゲルダナマイシン、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７－ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ １１－７０８２、ＰＫＣ４１２、ＰＤ１８４３５２、２０－エピ－１、２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５－エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ－ＴＫアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリックス、背側背部形成タンパク質－１、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、抗新生物薬、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシネート、アポトーシス遺伝子モジュレーター、アポトーシス調節剤、アプリン酸、ａｒａ－ＣＤＰ－ＤＬ－ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータラクタム誘導体、ベータ－アレチン、ベタクラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストレンＡ、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カナリアポックスＩＬ－２、カペシタビン、カルボキサミド－アミノ－トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ Ｍ３、ＣＡＲＮ ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリクス、クロリンス、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シス－ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、キュラシンＡ、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクフォスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロダイデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシフォスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジクォン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ－５－アザシチジン、９－ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフール、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、エトポシドホスフェート、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルビシン、ホルフェニメクス、ホルメスタン、ホストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビサセタミド（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｂｉｓａｃｅｔａｍｉｄｅ）、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタット、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫賦活性ペプチド、インスリン様成長因子－１受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、イポメアノール、４－、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ、ラメラリン－Ｎトリアセテート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトールスタチン、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球アルファインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、リュープロレリン、レバミゾール、リアロゾール、直鎖ポリアミン類似体、脂溶性二糖ペプチド、脂溶性白金化合物、リソクリンアミド７、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルロトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、溶解ペプチド、メイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ２本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン類似体、ミトナフィド、ミトトキシン線維芽細胞成長因子－サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多発性腫瘍抑制因子１ベースの治療薬、マスタード抗がん剤、マイカペルオキシドＢ、マイコバクテリウム細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ－アセチルジナリン、Ｎ－置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素モジュレーター、ニトロキシド抗酸化剤、ニトルリン、Ｏ６－ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘導物質、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキザウノマイシン、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペムブロリズマブ、ペントサンポリサルフェートナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニルアセテート、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金－トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビス－アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、タンパク質Ａベースの免疫モジュレーター、タンパク質キナーゼＣ阻害剤、タンパク質キナーゼＣ阻害剤、微細藻類、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート、ｒａｆアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ－ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、エチドロン酸レニウムＲｅ １８６、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチンアミド、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ １模倣物、セムスチン、老化由来阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達モジュレーター、１本鎖抗原結合タンパク質、シゾフラン、ソブゾキサン、ボロカプタートナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホス酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、ス
ポンジスタチン１、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド、ストロメライシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作用性腸管ペプチドアンタゴニスト、スラディスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオダイド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、サリブラスチン、チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣物、サイマルファシン、サイモポエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、チタノセンジクロリド、トプセンチン、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、トリホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメクス、尿生殖洞由来増殖阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリン（ｖａｒｉｏｌｉｎ）Ｂ、ベクター系、赤血球遺伝子治療薬、ベラレソール、ベラミン、ベルディンス（ｖｅｒｄｉｎｓ）、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、バイタクシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、アメタントロンアセテート、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アンスラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ビスナフィドジメシラート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジコン、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロキシウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオロシタビン、ホスキドン、ホスホトリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イイモフォシン（ｉｉｍｏｆｏｓｉｎｅ）、インターロイキンＩ１（組換えインターロイキンＩＩもしくはｒｌＬ．ｓｕｂ．２を含む）、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－ｎ１、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンガンマ－１ｂ、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、マイトジリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスパー、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾイ（ｎｏｃｏｄａｚｏｉｅ）、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリン、リゾキシン、ログレチミド、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシル・マスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネジピン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンレウロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシン、細胞をＧ２－Ｍ期に停止させるおよび／または微小管の形成もしくは安定性を調節する薬剤（例えば、Ｔａｘｏｌ（商標）（すなわちパクリタキセル）、タキソテール（商標）、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール（すなわちＲ－５５１０４）、ドラスタチン１０（すなわちＤＬＳ－１０およびＮＳＣ－３７６１２８）、ミボブリンイセチオネート（すなわちＣＩ－９８０として）、ビンクリスチン、ＮＳＣ－６３９８２９、ディスコデルモライド（すなわちＮＶＰ－ＸＸ－Ａ－２９６として）、ＡＢＴ－７５１（Ａｂｂｏｔｔ、すなわちＥ－７０１０）、アルトルヒチン（例えば、アルトルチルチンＡおよびアルトルチンＣ）、スポンジスタチン（例えば、スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、およびスポンジスタチン９）、塩酸セマドチン（すなわち、ＬＵ－１０３７９３およびＮＳＣ－Ｄ－６６９３５６）、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（すなわち、デオキシエポチロンＡもしくはｄＥｐｏＡ）、エポチロンＤ（すなわち、ＫＯＳ－８６２、ｄＥｐｏＢ、およびデオキシエポチロンＢ）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ－オキシド、エポチロンＡ Ｎ－オキシド、１６－アザ－エポチロンＢ、２１－アミノエポチロンＢ（すなわちＢＭＳ－３１０７０５）、２１－ヒドロキシエポチロンＤ（すなわちデオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦ）、２６－フルオロエポチロン、オーリスタチンＰＥ（すなわちＮＳＣ－６５４６６３）、ソブリドチン（すなわちＴＺＴ－１０２７）、ＬＳ－４５５９－Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわちＬＳ－４５７７）、ＬＳ－４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわちＬＳ－４７７－Ｐ）、ＬＳ－４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ－４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ－１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ－３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ－１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、すなわちＷＳ－９８８５Ｂ）、ＧＳ－１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ－１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ－２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ－２２３６５１（ＢＡＳＦ、すなわち、ＩＬＸ－６５１およびＬＵ－２２３６５１）、ＳＡＨ－４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ－２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ－９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ－１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ－１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ－５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（すなわちＬＹ－３５５７０３）、ＡＣ－７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわち、ＡＶＥ－８０６３ＡおよびＣＳ－３９．ＨＣｌ）、ＡＣ－７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわち、ＡＶＥ－８０６２、ＡＶＥ－８０６２Ａ、ＣＳ－３９－Ｌ－Ｓｅｒ．ＨＣｌ、およびＲＰＲ－２５８０６２Ａ）、ビチレブアミド（Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ）、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（すなわちＮＳＣ－１０６９６９）、Ｔ－１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、すなわち、Ｔ－６７、ＴＬ－１３８０６７、およびＴＩ－１３８０６７）、ＣＯＢＲＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわち、ＤＤＥ－２６１およびＷＨＩ－２６１）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（すなわち、ＢＴＯ－９５６およびＤＩＭＥ）、ＤＤＥ－３１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ＳＰＡ－２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわちＳＰＩＫＥＴ－Ｐ）、３－ＩＡＡＢＵ（細胞骨格／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわちＭＦ－５６９）、ナルコシン（ＮＳＣ－５３６６としても知られている）、ナスカピン、Ｄ－２４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ－１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステルリン、３－ＢＡＡＢＵ（細胞骨格／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわちＭＦ－１９１）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトナート、Ｔ－１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール、イナノシン（すなわちＮＳＣ－６９８６６６）、３－ＩＡＡＢＥ（細胞骨格／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ－２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ－６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ、すなわちＴ－９００６０７）、ＲＰＲ－１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エリュテロビン（デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン（Ｄｅｓａｅｔｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、イソエロイテロビンＡ、およびＺ－エリュテロビンなど）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ－６４１３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ－２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ－２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ－２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ－２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン（Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）、（－）－フェニルアヒスチン（すなわちＮＳＣＬ－９６Ｆ０３７）、Ｄ－６８８３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８８３６（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ－４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、すなわちＤ－８１８６２）、Ａ－２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ－３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ－２８６（すなわちＳＰＡ－１１０、トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ－８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ－８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ－１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチン（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ）リン酸ナトリウム、ＢＰＲ－ＯＹ－００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、およびＳ
ＳＲ－２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ））、ステロイド（例えば、デキサメタゾン）、フィナステライド、アロマターゼ阻害剤、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨ）、例えば、ゴセレリンもしくはロイプロリド、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、免疫刺激薬（例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン－２、アルファ－インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ－ＤＲ、および抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体－カリケアマイシンコンジュゲート、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体－ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素コンジュゲートなど）、放射免疫療法（例えば、^１１１Ｉｎ、^９０Ｙ、もしくは^１３１Ｉなどにコンジュゲートした抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）、トリプトリド、ホモハリントニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、５－ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標））、ＥＧＦＲ阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）標的療法もしくは治療剤（例えば、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２、ＣＩ－１０３３／カネルチニブ、ネラチニブ／ＨＫＩ－２７２、ＣＰ－７２４７１４、ＴＡＫ－２８５、ＡＳＴ－１３０６、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＡＲＲＹ－３８０、ＡＧ－１４７８、ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４、ＯＳＩ－４２０／デスメチルエルロチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ／ＥＫＢ－５６９、ＣＵＤＣ－１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ－４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５、ＢＭＳ－５９９６２６）、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブなどが挙げられるが、これらに限定されない。

実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物は、化学療法剤と組み合わせて使用される。実施形態では、化学療法剤は、抗増殖性／抗腫瘍薬、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、抗有糸分裂剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞静止剤、エストロゲン受容体下方調節因子、抗アンドロゲン、ＬＨＲＨアンタゴニストもしくはＬＨＲＨアゴニスト、プロゲストゲン、アロマターゼ阻害剤、５．α．－レダクターゼの阻害剤、がん細胞浸潤を阻害する薬剤、成長因子機能の阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、表皮成長因子ファミリーの阻害剤、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、抗血管新生剤、血管損傷剤、アンチセンス療法で使用される薬剤、抗ｒａｓアンチセンス、遺伝子治療で使用される薬剤、免疫療法剤、または抗体である。

実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよび／またはその薬学的組成物は、抗炎症剤と組み合わせて使用される。実施形態では、抗炎症剤は、サリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジスラノールまたはカルシポトリオール、局所的または全身的適用にかかわらず、非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ－１／ＣＯＸ－２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤（以下、ＮＳＡＩＤ）（ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなどのプロピオン酸、メフェナミン酸、インドメタシン、スリンダック、アザプロパゾンなどのフェナメート、フェニルブタゾンなどのピラゾロン、アスピリンなどのサリチル酸塩）；選択的ＣＯＸ－２阻害剤（メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ、パレコキシブ、およびエトリコキシブなど）；一酸化窒素供与体（ＣＩＮＯＤ）を阻害するシクロオキシゲナーゼ；糖質コルチコイド（局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路での投与にかかわらず）；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ－ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経口もしくは経口金剤；鎮痛薬；ジアセレイン；ヒアルロン酸誘導体などの関節内療法；ならびにグルコサミンなどの栄養補助食品である。

実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートを含む薬学的組成物は、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートと同じ薬学的組成物の一部であり得る、別の治療剤の投与と同時に投与される。実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートを含む薬学的組成物は、異なる薬学的組成物の一部であり得る、別の治療剤の投与と同時に投与される。他の実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ）［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートを含む薬学的組成物は、別の治療剤の投与前に投与される。他の実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ）［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートを含む薬学的組成物が投与され、その後、別の治療剤が投与される。

他の実施形態では、別の治療剤は、ペムブロリズマブである。

他の実施形態では、結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートは、２－（（Ｒ）－３－（１－）（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの非晶形態と組み合わせて投与することができる。他の実施形態では、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ａは、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ｂと組み合わせて投与することができる。

７．番号付き実施形態
実施形態１．結晶形態の化合物２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネート。
実施形態２．Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、１８．４°±０．３°、２２．９°±０．３°、２１．２°±０．３°、および１５．９°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、実施形態１の化合物。
実施形態３．Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、１２．２°±０．３°、２３．８°±０．３°、および２５．６°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、実施形態１の化合物。
実施形態４．Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、２３．１°±０．３°、２０．０°±０．３°、および１６．２°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、実施形態１の化合物。
実施形態５．図１に示されるＣｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図を有する、実施形態１の化合物。
実施形態６．５℃／分の走査速度での示差走査熱量測定によって決定される約１７０℃～約１７３℃の融点を有する、実施形態１の化合物。
［０００１］実施形態７．Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、１２．２°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、実施形態２の化合物。
実施形態８．Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、２３．８°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、実施形態２の化合物。
実施形態９．Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、２５．６°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、実施形態２の化合物。
実施形態１０．Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、２３．１°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、実施形態２の化合物。
実施形態１１．Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、２０．０°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、実施形態２の化合物。
実施形態１２．Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、１６．２°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、実施形態２の化合物。
実施形態１３．Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、１２．５°±０．３°、１４．６°±０．３°、２２．３°±０．３°、および１３．３°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、実施形態１の化合物。
［０００２］実施形態１４．Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、１５．８°±０．３°、２４．５°±０．３°、および４．５°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、実施形態１３の化合物。
実施形態１５．Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、２２．８°±０．３°、１０．６°±０．３°、および１８．６°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、実施形態１４の化合物。
［０００３］実施形態１６．図３に示されるＣｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図を有する、実施形態１の化合物。
［０００４］実施形態１７．５℃／分の走査速度での示差走査熱量測定によって決定される、約１１６℃～約１１９℃の融点を有する、実施形態１の化合物。
実施形態１８．Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、１５．８°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、実施形態１３の化合物。
実施形態１９．Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、２４．５°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、実施形態１３の化合物。
実施形態２０．Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、４．５°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、実施形態１３の化合物。
実施形態２１．Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、２２．８°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、実施形態１３の化合物。
実施形態２２．Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、１０．６°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、実施形態１３の化合物。
実施形態２３．Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、１８．６°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、実施形態１３の化合物。
実施形態２４．実施形態１～２３のいずれか１つの結晶性化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む、薬学的組成物。
実施形態２５．実施形態２～１２のいずれか１つの結晶性化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む、薬学的組成物。
実施形態２６．実施形態１３～２３のいずれか１つの結晶性化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む、薬学的組成物。
実施形態２７．組成物が、経口錠剤の剤形である、実施形態２４～２６のいずれか１つの薬学的組成物。
実施形態２８．組成物が、７５ｍｇの結晶性化合物を含む、実施形態２７の薬学的組成物。
実施形態２９．組成物が、２５ｍｇの結晶性化合物を含む、実施形態２７の薬学的組成物。
実施形態３０．組成物が、湿潤剤を含む、実施形態２４～２６のいずれか１つの薬学的組成物。
実施形態３１．湿潤剤が、ラウリル硫酸ナトリウムである、実施形態３０の薬学的組成物。
実施形態３２．組成物が、水溶性賦形剤を含む、実施形態２４～２６のいずれか１つの薬学的組成物。
実施形態３３．水溶性賦形剤が、ラクトース一水和物である、実施形態３２の薬学的組成物。
実施形態３４．水溶性賦形剤が、該経口錠剤の剤形の少なくとも５０重量％である、実施形態３２の薬学的組成物。
実施形態３５．組成物が、崩壊剤を含む、実施形態２４～２６のいずれか１つの薬学的組成物。
実施形態３６．崩壊剤が、クロス－カルメロースナトリウムである、実施形態３５の薬学的組成物。
実施形態３７．免疫性、炎症性、またはがん関連の疾患または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に実施形態１～２３のいずれか１つの結晶性化合物を投与することを含む、方法。
実施形態３８．免疫性、炎症性、またはがん関連の疾患または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に実施形態２４～２７のいずれか１つの薬学的組成物を投与することを含む方法。
実施形態３９．疾患または障害が、アレルギー関連障害、過敏症、アナフィラキシー応答、胃腸障害、呼吸器アレルギー性疾患、過敏性肺疾患、自己免疫疾患、炎症性皮膚症、グラフト拒絶、アログラフト拒絶、移植拒絶、がん、転移性がん、および神経変性疾患から選択される、実施形態３７または３８の方法。
実施形態４０．疾患または障害が、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、腸炎、乾癬、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、皮膚筋炎、蕁麻疹、掻痒、血管炎、強皮症、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、関節炎（リウマチ性および乾癬性）、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、Ｉ型糖尿病、糸球体腎炎、白血病、リンパ腫、胃がん、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、アレルギー性結膜炎、耳炎、および副鼻腔炎、特発性肺線維症、接触性皮膚炎、肺線維症、肝炎症、喘息、甲状腺がん、胆管がん、膵臓腺がん、皮膚の皮膚黒色腫、結腸腺がん、直腸腺がん、胃腺がん、食道がん、頭頸部扁平上皮がん、鼻咽頭がん、ホジキンリンパ腫、乳房浸潤がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、ならびに肉芽腫の発生から選択される、実施形態３７または３８の方法。
実施形態４１．結晶性化合物が、別の治療剤と同時投与される、実施形態３７または３８の方法。
実施形態４２．別の治療剤が、ペムブロリズマブである、実施形態４１の方法。

８．実施例
安定した結晶性固体形態の有機分子は、原薬を最終的な薬物製品、例えば、経口錠剤の剤形に加工することを容易にするため、そのような物理的形態が望ましい。化合物２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールは、米国特許第１０，１７９，７８７号に概説されるように、最初にその遊離塩基の形態で単離した。結晶性固体形態は、この遊離塩基形態から生成することができなかった。２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールのＨＣｌ塩を形成するための最初の試みも、結晶性固体を生成しなかった。

２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールのいくつかの異なる塩を他の酸を使用して作製した。塩を形成するための実験を、以下の表１にリストされている、１４個の異なる酸および１３個の異なる溶媒を単独で、またはいくつかの組み合わせで使用して実行および評価した。

この研究により、２つの酸だけが一貫した固体形態を生成することが明らかになった。パラトルエンスルホン酸塩は、単一の多形および２２０℃の融点を有する安定な結晶性塩を与えた。この高度に結晶性の形態は、非晶性ＨＣｌ塩よりも溶解度が低かった。パラトルエンスルホン酸塩の溶解度が低いと、薬物の溶解が阻害され、十分な腸管吸収が妨げられる可能性がある。ｐＨ２では、パラトルエンスルホン酸塩の動的溶解度は、ＨＣｌ塩の同じパラメータのわずか１／５であった。ラットにおけるこの塩の生物学的利用能は、非晶性ＨＣｌ塩で観察されたものの半分未満であった。低い溶解度および低い生物学的利用能は、薬学的製品にとって望ましい特性ではない。

２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールのベンゼンスルホン酸塩を単離し、結晶化条件に応じて２つの結晶性多形が観察された。より高い融解多形（１７０℃）がメチル－ｔ－ブチルエーテルとエタノールの混合物を使用することによって得られ、生産規模で一貫して単離することができた。この多形の高融点は、高温での製造を容易にするため、有利である。この多形は、ｐＨ２の水中でパラトルネンスルホン酸塩（１９０ｕＭ）よりも低い吸湿性および高い溶解度（４１１μＭ）を示した。ラットにおけるベンゼンスルホン酸塩の生物学的利用能は、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールのパラトルエンスルホン酸塩で観察されたものよりも大きかった（３４％対２２％）。さらに、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールのベンゼンスルホン酸塩は、室温での３６ヶ月間の保存の後、優れた安定性を実証した。再現性のある形成、低い吸湿性、高い溶解度、生物学的利用能、および長期保存での高い安定性のこの予期せぬ組み合わせは、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホン酸塩のこの多形を区別し、それを医薬開発に対して理想的にする。

以下の例は、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートおよびその結晶形態の調製を詳述する。当業者には、材料および方法の両方に対する多くの修正が、本発明の範囲から逸脱することなく履行され得ることが明らかであろう。

以下の例では、次の略語の意味は次の通りである。略語が定義されていない場合は、一般的に受け入れられている意味が適用される。

実施例１．非結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの合成。

２－［（３Ｒ）－３－［１－［１－［（１Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル］－３－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］アゼチジン－３－イル］－１－ピペリジル］エタノール（１．０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、次に、溶液を－１０℃まで冷却した（アセトン／氷浴）。次に、ベンゼンスルホン酸（２９１．０９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に５分間かけて滴下して溶解した。添加が完了した後、反応混合物を２２℃まで上昇させ、５分間撹拌した。沈殿物は形成されなかった。混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物をオフホワイトの非結晶性固体として得た（１．２９ｇ、９９．９％の収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）：７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８５－７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１－７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５－４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．０５－３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝２６．７、１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９－３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７－２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．２２－２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０７－１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．８３（ｔ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．２８－１．１２（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５４３．０．

実施例２．２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ａの合成。

非結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネート（２３０ｇ、３２７．８３ｍｍｏｌ）を２Ｌのフラスコに装填した。エタノール（３４５ｍＬ）を添加し、フラスコを還流冷却器に取り付け、次に、６０℃まで加熱し、透明な溶液を得た。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１０３５ｍＬ）を一度に加え、次に、混合物を６０℃から室温（２２℃）まで２時間かけて冷却し、生成物を沈殿させた。混合物を０℃まで冷却し、０℃で１時間撹拌し、次に、固体を濾過によって単離し、冷ＭＴＢＥ／ＥｔＯＨ（５７５ｍｌ／１１５ｍＬ）ですすぎ、一定重量になるまで５５℃の高真空下で乾燥させ、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネート（２１６．３５ｇ、３０８．３７ｍｍｏｌ、９４％の収率）を白色の結晶性固体（結晶形態Ａ）として得た。

実施例３．２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ｂの合成。

非結晶性固体２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネート（５ｇ）を１００ｍｌのフラスコ中の１５ｍｌのイソプロピルアルコール（溶媒）に添加した。混合物を最初に７５℃まで加熱し、次に、８１℃までさらに加熱して、透明な溶液を得た。次に、４５ｍｌのメチルエチルケトン（対溶媒）を溶液に添加した。溶液を５０℃まで冷却し、次に、３０分間撹拌した。溶液は透明なままで、固体結晶形成の兆候はなかった。溶液の試料を取り出し、小さいバイアルで撹拌し、沈殿物を生成した。スラリー試料を元のフラスコに戻して、播種したが、スラリーの固形物は溶解した。

次に、溶液を３５℃まで冷却し、次いで、５０℃で上記と同様の様式で播種し、固体結晶を形成するスラリーをもたらした。スラリーを３５℃で１時間撹拌し、次に、周囲温度まで冷却させた。固体を濾過によって単離し、メチルエチルケトン（２×５ｍｌ）ですすぎ、次に、それらの重量が一定になるまで５０℃にて真空下で乾燥させ、４．４ｇの白色結晶性固体（結晶形態Ｂ）を得た。

実施例４．２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態ＡのＸ線粉末回折分析。

上記の実施例２に従って生成された、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ａの試料のＸ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）を、Ｂｒａｇｇ－Ｂｅｎｔａｎｏ幾何学によるＣｕＫα放射線を使用するＭａｌｖｅｒｎ Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ＰｅｒｔＰｒｏ Ｘ線粉末回折計で測定した。機器には、散乱防止スリット（１°）を備えた固定発散スリット（０．５°）およびＸ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を利用するラインフォーカス平行ビーム光学系が装備されていた。管電圧およびアンペア数は、それぞれ、４５ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。ゴニオメーターの角度分解能は、約０．００１°であった。検出器は、２シータ（２θ）で４１°の範囲をカバーし、刻み幅は、０．０１６７°であった。典型的な平均時間は、収集されたＸＲＰＤパターンごとに３．５分であった。コランダム試料（ＮＩＳＴ １９７６ａ）を使用して、ＸＲＰＤ機器を較正した。試料は、図１に示される回折図パターンを生成した。図１の回折図のピークは、以下の表２に示されている通りである。

実施例５．結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネート（結晶形態Ａ）の示差走査熱量測定（融点）分析。

上記の実施例２に従って生成された２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶性試料の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析を、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００機器を使用して測定し、１０℃／分の走査速度で４０℃～２５０℃を走査した。材料を適切な温度プログラム（初期温度、等温、ランプ速度、最終温度での平衡化）で実行して、図２に示されるサーモグラムを生成した。ＤＳＣ分析は、開始温度が１７０℃、ΔＨが６４．８１Ｊ／ｇの吸熱遷移を示す。

実施例６．２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態ＢのＸ線粉末回折分析。

上記の実施例３に従って生成された、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ｂの試料のＸ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）を、実施例４で前述したのと同じ機器および方法を使用して測定した。試料は、図３に示される回折図パターンを生成した。図３の回折図のピークを以下の表３に示す。

実施例７．結晶性２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネート（結晶形態Ｂ）の示差走査熱量測定（融点）分析。

上記の実施例３に従って生成された、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ｂの試料の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析を、実施例５で使用した同じ方法および機器を使用して測定した。材料を適切な温度プログラム（初期温度、等温、ランプ速度、最終温度での平衡化）で実行して、図４に示されるサーモグラムを生成した。ＤＳＣ分析は、開始温度が１１４℃、ΔＨが４８．８２Ｊ／ｇの吸熱遷移を示す。

実施例８．即時放出経口剤形（強度５ｍｇ）
５ｍｇ（実施例８）、２５ｍｇ（実施例９）、５０ｍｇ（実施例１０）、および７５ｍｇ（実施例１１）の剤形に対応する、２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネートの結晶形態Ａ（実施例８～１１では「化合物、結晶形態Ａ」および「原薬」と呼ばれる）を含有する４つの異なる即時放出経口剤形の錠剤を、それぞれ表３～６に示される成分を用いて作製した。
５ｍｇの投与強度の経口錠剤の組成を表４に示す。

造粒：
錠剤コア製剤の含有量の均一性を改善するために、高剪断湿式造粒プロセスを使用して、５ｍｇ強度の錠剤を製造した。

最初に、原薬を３０メッシュのスクリーンでスクリーニングした。次に、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、およびクロス－カルメロースナトリウムを、２０メッシュのスクリーンに通してスクリーニングした。次に、これらの６つの材料を、精製水を添加しながら２５Ｌのボウル内で高せん断造粒した。２９０ＲＰＭのインペラ速度、１７６０のチョッパー速度で操作される造粒機に、３５０～４５０ｇ／分で水を添加した。終点に達した後、湿った顆粒は、３７５Ｑスクリーンを備えた標準的なミルで塊を取り除いた。次に、塊を取り除いた顆粒を、顆粒中の水の量が４重量％未満になるまで、４０℃で操作されるオーブンで乾燥させた。次に、乾燥した顆粒を、４０Ｇまたは７５Ｒスクリーンを備えた標準的なミルで粉砕した。

潤滑および圧縮：
次に、粉砕された顆粒を、ステアリン酸マグネシウムと一緒に８クォートのＶブレンダーに加え、３０メッシュのスクリーンを使用して塊を取り除いた。これらの２つの成分は、均一に混合された混合物に達するまで４分間混合された。
錠剤コアは、０．２１８８インチの丸型工具を備えたＫｏｒｓｃｈ ＸＬ１００ロータリー錠剤プレスを使用して圧縮した。錠剤プレスは、約１０ｋＮの圧縮力で、７０ＲＰＭで操作した。錠剤の平均重量は６４．２ｍｇ、平均厚さは１．９３ｍｍ、平均硬度は３．１ｋＰであった。

実施例９．即時放出経口剤形（強度５０ｍｇ）
５０ｍｇの投与強度の経口錠剤の組成を表５に示す。

造粒：
実施例８に記載されるように、同様の造粒手順に従った。

潤滑および圧縮：
次に、粉砕した顆粒をステアリン酸マグネシウムと一緒に１６クォートのＶブレンダーに加え、３０メッシュのスクリーンを使用して塊を取り除いた。これらの２つの成分は、均一に混合された混合物に達するまで４分間混合された。錠剤コアは、０．６４９６×０．３５０４インチのカプレットツールを備えたＫｏｒｓｃｈ ＸＬ１００ロータリー錠剤プレスを使用して圧縮した。錠剤プレスは、約２９．５ｋＮの圧縮力で、３０ＲＰＭで操作した。錠剤の平均重量は６４７．５ｍｇ、平均厚さは４．８４ｍｍ、平均硬度は１２．３ｋＰであった。

実施例１０．即時放出経口剤形（強度２５ｍｇ）
２５ｍｇの投与強度の経口錠剤の組成を表６に示す。

造粒および潤滑：
まず、３０メッシュのスクリーンで原薬をスクリーニングした。次に、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、およびクロス－カルメロースナトリウムを、２０メッシュのスクリーンに通してスクリーニングした。次に、これらの６つの材料を、精製水を添加しながら２５Ｌのボウル内で高せん断造粒した。２９０ＲＰＭのインペラ速度、１７６０のチョッパー速度で操作される造粒機に、３５０～４５０ｇ／分で水を添加した。終点に達した後、湿った顆粒は、３７５Ｑスクリーンを備えた標準的なミルで塊を取り除いた。次に、塊を取り除いた顆粒を、顆粒中の水の量が４重量％未満になるまで、４０℃で操作されるオーブンで乾燥させた。次に、乾燥した顆粒を、７５Ｒスクリーンを備えた標準的なミルで粉砕した。次に、粉砕された顆粒を、ステアリン酸マグネシウムと一緒に１立方フィートのＶブレンダーに加え、３０メッシュのスクリーンを使用して塊を取り除いた。これらの２つの成分は、均一に混合された混合物に達するまで４分間混合された。

圧縮：
錠剤コアは、７．５ｍｍの丸型工具を備えたＫｏｒｓｃｈ ＸＬ１００ロータリー錠剤プレスを使用して圧縮した。錠剤プレスは、約１５ｋＮの圧縮力で、４０ＲＰＭで操作した。錠剤の平均重量は１６６．４ｍｇ、平均厚さは３．５２ｍｍ、平均硬度は９．０ｋＰであった。

コーティング：
水およびＯｐａｄｒｙＩＩａｍｂフィルムコーティング剤を１／２ガロンの容器に加え、均一な懸濁液が観察されるまでブレンドした。次に、コーティングされていない錠剤を、１５インチのコーティングパンを備えた２４インチのＣｏｍｐｕｌａｂコーターに装填した。コーターは、１２ＲＰＭの速度、１２ｇ／分の噴霧速度、および４０～６０℃の入口温度で操作した。少なくとも３％の重量増加に達するまで、錠剤に懸濁液を噴霧した。コーティングされた錠剤の平均重量は、１７１．８ｍｇであった。

実施例１１．即時放出経口剤形（強度７５ｍｇ）
７５ｍｇの投与強度の経口錠剤の組成を表７に示す。

造粒および潤滑：
造粒および潤滑のステップについては、実施例１０に記載されるように、同様の手順に従った。

圧縮：
錠剤コアは、１５ｍｍ×７．５ｍｍのカプレットツールを備えたＫｏｒｓｃｈ ＸＬ１００ロータリー錠剤プレスを使用して圧縮した。錠剤プレスは、約９．３ｋＮの圧縮力で、４０ＲＰＭで操作した。錠剤の平均重量は４９４．２ｍｇ、平均厚さは５．４６ｍｍ、平均硬度は１５．２ｋＰであった。

本発明を実施する代替の方式があることに留意されたい。したがって、本実施形態は、例示的であり、限定的ではないとみなされるべきであり、本発明は、本明細書に与えられた詳細に限定されないが、それから発行される任意の特許請求の範囲および同等物の範囲内で変更され得る。本明細書で引用されているすべての刊行物および特許は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。

Claims (46)

1. 結晶形態の化合物２－（（Ｒ）－３－（１－（１－（（Ｒ）－１－（２，４－ジクロロフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オールベンゼンスルホネート。
2. Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、１８．４°±０．３°、２２．９°±０．３°、２１．２°±０．３°、および１５．９°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、請求項１に記載の化合物。
3. Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、１２．２°±０．３°、２３．８°±０．３°、および２５．６°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、請求項１に記載の化合物。
4. Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、２３．１°±０．３°、２０．０°±０．３°、および１６．２°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、請求項１に記載の化合物。
5. 図１に示されるＣｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図を有する、請求項１に記載の化合物。
6. ５℃／分の走査速度での示差走査熱量測定によって決定される約１７０℃～約１７３℃の融点を有する、請求項１に記載の化合物。
7. Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、１２．２°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、請求項２に記載の化合物。
8. Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、２３．８°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、請求項２に記載の化合物。
9. Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、２５．６°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、請求項２に記載の化合物。
10. Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、２３．１°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、請求項２に記載の化合物。
11. Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、２０．０°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、請求項２に記載の化合物。
12. Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、１６．２°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、請求項２に記載の化合物。
13. Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、１２．５°±０．３°、１４．６°±０．３°、２２．３°±０．３°、および１３．３°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、請求項１に記載の化合物。
14. Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、１５．８°±０．３°、２４．５°±０．３°、および４．５°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、請求項１３に記載の化合物。
15. Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、２２．８°±０．３°、１０．６°±０．３°、および１８．６°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、請求項１４に記載の化合物。
16. 図３に示されるＣｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図を有する、請求項１に記載の化合物。
17. ５℃／分の走査速度での示差走査熱量測定によって決定される約１１６℃～約１１９℃の融点を有する、請求項１に記載の化合物。
18. Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、１５．８°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、請求項１３に記載の化合物。
19. Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、２４．５°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、請求項１３に記載の化合物。
20. Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、４．５°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、請求項１３に記載の化合物。
21. Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、２２．８°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、請求項１３に記載の化合物。
22. Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、１０．６°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、請求項１３に記載の化合物。
23. Ｃｕ Ｋα放射線を使用するＸ線粉末回折図において、１８．６°±０．３°に特徴的な吸収ピーク（２θ）を有する、請求項１３に記載の化合物。
24. 請求項１に記載の結晶性化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む、薬学的組成物。
25. 請求項２に記載の結晶性化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む、薬学的組成物。
26. 請求項１３に記載の結晶性化合物および薬学的に許容されるビヒクルを含む、薬学的組成物。
27. 前記組成物が、経口錠剤の剤形である、請求項２４に記載の薬学的組成物。
28. 前記組成物が、７５ｍｇの前記結晶性化合物を含む、請求項２７に記載の薬学的組成物。
29. 前記組成物が、２５ｍｇの前記結晶性化合物を含む、請求項２７に記載の薬学的組成物。
30. 前記組成物が、湿潤剤を含む、請求項２４に記載の薬学的組成物。
31. 前記湿潤剤が、ラウリル硫酸ナトリウムである、請求項３０に記載の薬学的組成物。
32. 前記組成物が、水溶性賦形剤を含む、請求項２４に記載の薬学的組成物。
33. 前記水溶性賦形剤が、ラクトース一水和物である、請求項３２に記載の薬学的組成物。
34. 前記水溶性賦形剤が、前記経口錠剤の剤形の少なくとも５０重量％である、請求項３２に記載の薬学的組成物。
35. 前記組成物が、崩壊剤を含む、請求項２４に記載の薬学的組成物。
36. 前記崩壊剤が、クロス－カルメロースナトリウムである、請求項３５に記載の薬学的組成物。
37. 免疫性、炎症性、またはがん関連の疾患もしくは障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に請求項１に記載の結晶性化合物を投与することを含む、方法。
38. 免疫性、炎症性、またはがん関連の疾患もしくは障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に請求項２４に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
39. 前記疾患または障害が、アレルギー関連障害、過敏症、アナフィラキシー反応、胃腸障害、呼吸器アレルギー性疾患、過敏性肺疾患、自己免疫疾患、炎症性皮膚疾患、グラフト拒絶、アログラフト拒絶、移植片拒絶、がん、転移性がん、および神経変性疾患から選択される、請求項３７に記載の方法。
40. 前記疾患または障害が、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、腸炎、乾癬、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、皮膚筋炎、蕁麻疹、掻痒、血管炎、強皮症、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、関節炎（リウマチ性および乾癬性）、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、Ｉ型糖尿病、糸球体腎炎、白血病、リンパ腫、胃がん、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、アレルギー性結膜炎、耳炎、および副鼻腔炎、特発性肺線維症、接触性皮膚炎、肺線維症、肝炎症、喘息、甲状腺がん、胆管がん、膵臓腺がん、皮膚の皮膚黒色腫、結腸腺がん、直腸腺がん、胃腺がん、食道がん、頭頸部扁平上皮がん、鼻咽頭がん、ホジキンリンパ腫、乳房浸潤がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、ならびに肉芽腫の発生から選択される、請求項３７に記載の方法。
41. 前記結晶性化合物が、別の治療剤と同時投与される、請求項３７に記載の方法。
42. 前記別の治療剤が、ペムブロリズマブである、請求項４１に記載の方法。
43. 前記疾患または障害が、アレルギー関連障害、過敏症、アナフィラキシー応答、胃腸障害、呼吸器アレルギー性疾患、過敏性肺疾患、自己免疫疾患、炎症性皮膚症、グラフト拒絶、アログラフト拒絶、移植片拒絶、がん、転移性がん、および神経変性疾患から選択される、請求項３８に記載の方法。
44. 前記疾患または障害が、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、腸炎、乾癬、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、皮膚筋炎、蕁麻疹、掻痒、血管炎、強皮症、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、関節炎（リウマチ性および乾癬性）、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、Ｉ型糖尿病、糸球体腎炎、白血病、リンパ腫、胃がん、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、アレルギー性結膜炎、耳炎、および副鼻腔炎、特発性肺線維症、接触性皮膚炎、肺線維症、肝炎症、喘息、甲状腺がん、胆管がん、膵臓腺がん、皮膚の皮膚黒色腫、結腸腺がん、直腸腺がん、胃腺がん、食道がん、頭頸部扁平上皮がん、鼻咽頭がん、ホジキンリンパ腫、乳房浸潤がん、肺腺がん、肺扁平上皮がん、ならびに肉芽腫の発生から選択される、請求項３８に記載の方法。
45. 前記結晶性化合物が、別の治療剤と同時投与される、請求項３８に記載の方法。
46. 前記別の治療剤が、ペムブロリズマブである、請求項４５に記載の方法。
    

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