TW202233613A

TW202233613A - 去氧胞苷激酶抑制劑之結晶型及其用途

Info

Publication number: TW202233613A
Application number: TW110140820A
Authority: TW
Inventors: 大衛利辛格; 肯尼斯舒爾茲
Original assignee: 美商崔瑟拉公司
Priority date: 2020-11-02
Filing date: 2021-11-02
Publication date: 2022-09-01
Also published as: JP2023548605A; EP4237421A1; US11446307B2; CA3196694A1; MX2023005056A; AU2021368138A1; US20220133735A1; PE20231656A1; CL2023001230A1; US20220135555A1; WO2022094409A1; KR20230129384A

Abstract

本發明描述作為去氧胞苷激酶(dCK)抑制劑之化合物的結晶型、製造此類結晶型之方法、包含此類結晶型之醫藥組合物及藥劑，以及在將得益於調節去氧胞苷激酶(dCK)活性之病狀、疾病或病症的治療中使用此類結晶型之方法。

Description

去氧胞苷激酶抑制劑之結晶型及其用途

去氧胞苷激酶(dCK)為在細胞分裂中發揮關鍵作用，且在若干去氧核糖核苷及其核苷類似物之磷酸化中起作用的酶。去氧胞苷激酶(核苷合成之補救路徑中的限速酶)經觀測在造血組織中顯著表現，且在某些實體腫瘤中上調。dCK缺陷亦與對抗病毒及抗癌化學治療藥劑之某些形式的耐藥性相關。歸因於例如dCK在DNA合成及細胞分裂中之作用以及其與耐藥性及/或藥物敏感性之相關性，dCK為臨床上重要的多肽目標。活體內結合至且抑制dCK活性之化合物及組合物為治療牽涉dCK活性之疾病及病症所需的。

在一個態樣中，本文中提供一種組合物，其包含式I化合物之結晶型：

式I 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該結晶型為式I化合物之順丁烯二酸鹽的多晶型I。

在一些實施例中，該多晶型I由包含在約135至約160℃之範圍內的吸熱峰之差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖表徵。在一些實施例中，該多晶型I具有約139℃之熔點。在一些實施例中，該多晶型I具有約148℃之熔點。在一些實施例中，該多晶型I由實質上如圖1中所闡述之差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖表徵。

在一些實施例中，該多晶型I為乾燥、非溶合及/或非水合的。

在一些實施例中，該多晶型I由X射線粉末繞射圖案表徵，該X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的在8.2±0.2° 2-θ、12.7±0.2° 2-θ及16.4±0.2° 2-θ處之峰。在一些實施例中，該X射線粉末繞射圖案進一步包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自16.9±0.2° 2-θ、17.6±0.2° 2-θ及22.9±0.2° 2-θ之至少一個峰。在一些實施例中，該X射線粉末繞射圖案進一步包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自20.6±0.2° 2-θ、24.9±0.2° 2-θ及19.9±0.2° 2-θ之至少一個峰。在一些實施例中，該X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自以下之至少五個峰：8.2±0.2° 2-θ、12.7±0.2° 2-θ、16.4±0.2° 2-θ、16.9±0.2° 2-θ、17.6±0.2° 2-θ、22.9±0.2° 2-θ、20.6±0.2° 2-θ、24.9±0.2° 2-θ及19.9±0.2° 2-θ。在一些實施例中，該X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的在以下處之峰：8.2±0.2° 2-θ、12.7±0.2° 2-θ、16.4±0.2° 2-θ、16.9±0.2° 2-θ、17.6±0.2° 2-θ、22.9±0.2° 2-θ、20.6±0.2° 2-θ、24.9±0.2° 2-θ及19.9±0.2° 2-θ。在一些實施例中，該多晶型I由實質上如圖2中所闡述之X射線粉末繞射圖案表徵。

在一些實施例中，該多晶型I由熱解重量分析(TGA)熱譜圖表徵，該熱解重量分析熱譜圖包含在約25至約125℃之溫度範圍內約1%至約5%的質量損失。在一些實施例中，該多晶型I由熱解重量分析(TGA)熱譜圖表徵，該熱解重量分析熱譜圖包含在約25至約125℃之溫度範圍內小於約4%的質量損失。在一些實施例中，該多晶型I由熱解重量分析(TGA)熱譜圖表徵，該熱解重量分析熱譜圖包含在約25至約125℃之溫度範圍內小於約2%的質量損失。在一些實施例中，該多晶型I由熱解重量分析(TGA)熱譜圖表徵，該熱解重量分析熱譜圖包含在約25至約125℃之溫度範圍內約4%的質量損失。在一些實施例中，該多晶型I由熱解重量分析(TGA)熱譜圖表徵，該熱解重量分析熱譜圖包含在約125至約200℃之溫度範圍內約5%至約15%的質量損失。在一些實施例中，該多晶型I由熱解重量分析(TGA)熱譜圖表徵，該熱解重量分析熱譜圖包含在約125至約200℃之溫度範圍內約10.3%的質量損失。在一些實施例中，該多晶型I由實質上如圖3中所闡述之熱解重量分析(TGA)熱譜圖表徵。

在一些實施例中，該多晶型I包含少於5%水。在一些實施例中，該多晶型I包含約0.5%水。在一些實施例中，該多晶型I包含約1.5%水。在一些實施例中，該多晶型I包含約2.5%水。

在一些實施例中，該結晶型為該式I化合物之順丁烯二酸鹽的多晶型II。

在一些實施例中，該多晶型II由包含在約150至約170℃之範圍內的吸熱峰之差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖表徵。在一些實施例中，該差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖進一步包含在約25至約60℃之範圍內的吸熱峰。在一些實施例中，該多晶型II具有在約150至約155℃之範圍內的熔點。在一些實施例中，該多晶型II由實質上如圖4中所闡述之差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖表徵。

在一些實施例中，該多晶型II包含較小針狀針樣粒子。在一些實施例中，針之大小介於約1 µm至約50 μm之範圍內。

在一些實施例中，該多晶型II為溶合或水合的。

在一些實施例中，該多晶型II由X射線粉末繞射圖案表徵，該X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的在7.6±0.2° 2-θ、8.7±0.2° 2-θ及16.0±0.2° 2-θ處之峰。在一些實施例中，該X射線粉末繞射圖案進一步包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自12.2±0.2° 2-θ、17.6±0.2° 2-θ及19.5±0.2° 2-θ之至少一個峰。在一些實施例中，該X射線粉末繞射圖案進一步包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自21.7±0.2° 2-θ、10.8±0.2° 2-θ及13.4±0.2° 2-θ之至少一個峰。在一些實施例中，該X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自以下之至少五個峰：7.6±0.2° 2-θ、8.7±0.2° 2-θ、16.0±0.2° 2-θ、12.2±0.2° 2-θ、17.6±0.2° 2-θ、19.5±0.2° 2-θ、21.7±0.2° 2-θ、10.8±0.2° 2-θ及13.4±0.2° 2-θ。在一些實施例中，該X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的在以下處之峰：7.6±0.2° 2-θ、8.7±0.2° 2-θ、16.0±0.2° 2-θ、12.2±0.2° 2-θ、17.6±0.2° 2-θ、19.5±0.2° 2-θ、21.7±0.2° 2-θ、10.8±0.2° 2-θ及13.4±0.2° 2-θ。在一些實施例中，該多晶型II由實質上如圖5中所闡述之X射線粉末繞射圖案表徵。

在一些實施例中，該多晶型II由熱解重量分析(TGA)熱譜圖表徵，該熱解重量分析熱譜圖包含在約25至約80℃之溫度範圍內約1%至約5%的質量損失。在一些實施例中，該多晶型II由熱解重量分析(TGA)熱譜圖表徵，該熱解重量分析熱譜圖包含在約25至約80℃之溫度範圍內約2.0%至約2.5%的質量損失。在一些實施例中，該多晶型II由熱解重量分析(TGA)熱譜圖表徵，該熱解重量分析熱譜圖包含在約25至約80℃之溫度範圍內約1.8%的質量損失。在一些實施例中，該多晶型II由熱解重量分析(TGA)熱譜圖表徵，該熱解重量分析熱譜圖包含在約25至約70℃之溫度範圍內約2.9%的質量損失。在一些實施例中，該多晶型II由熱解重量分析(TGA)熱譜圖表徵，該熱解重量分析熱譜圖包含在約70至約130℃之溫度範圍內約0%至約1%的質量損失。在一些實施例中，該多晶型II由熱解重量分析(TGA)熱譜圖表徵，該熱解重量分析熱譜圖包含在約70至約130℃之溫度範圍內約0.5%的質量損失。在一些實施例中，該多晶型II由熱解重量分析(TGA)熱譜圖表徵，該熱解重量分析熱譜圖包含在約80至約130℃之溫度範圍內約0.5%的質量損失。

在一些實施例中，該多晶型II包含少於5%水。在一些實施例中，該多晶型II包含約1.5%至約2.5%水。在一些實施例中，該多晶型II包含約3.78%水。在一些實施例中，該多晶型II包含約2.65%水。在一些實施例中，該多晶型II包含約0.8%水。

在一些實施例中，大於90重量%之該組合物為式I化合物的結晶型或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該組合物包含少於約2重量%雜質。

在另一態樣中，本文中提供一種醫藥組合物，其包含本文中所描述之組合物及醫藥學上可接受之賦形劑。

在另一態樣中，本文中提供一種治療有需要之個體之疾病或病症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量的本文中所描述之組合物或本文中所描述之醫藥組合物。

在一些實施例中，該疾病或病症為癌症。在一些實施例中，該癌症選自肺癌、乳癌、大腸直腸癌、前列腺癌、黑素瘤、胃癌、膀胱癌、子宮內膜癌、腎癌、白血病、肝癌、淋巴瘤、胰臟癌及甲狀腺癌。

在一些實施例中，該疾病或病症為自體免疫疾病。在一些實施例中，該自體免疫疾病係選自纖維肌痛、狼瘡、多發性硬化、類風濕性關節炎、牛皮癬、潰瘍性結腸炎及1型糖尿病。

在另一態樣中，本文中提供一種製備式I化合物之順丁烯二酸鹽之第一結晶型的方法：

式I 其中該方法包含： (i)在第一溫度下在第一溶劑混合物中溶解該式I化合物及酸； (ii)在第二溫度下添加第二溶劑； (iii)將所得溶液冷卻至第三溫度； (iv)過濾該溶液，且在第四溫度下乾燥所得固體。

在一些實施例中，該酸為順丁烯二酸。在一些實施例中，該第一結晶型為多晶型I。在一些實施例中，該第一溶劑混合物為EtOH/EtOAc，且該第一溫度為約50至約60℃。在一些實施例中，該第二溶劑為EtOAc，且該第二溫度為約20至約25℃。在一些實施例中，該第三溫度為約-5至約5℃。在一些實施例中，該第四溫度為約50至55℃。

在另一態樣中，本文中提供一種製備式I化合物之順丁烯二酸鹽之第二結晶型的方法：

式I 其中該方法包含在約70℃之溫度下乾燥該式I化合物之順丁烯二酸鹽之第一結晶型。

在一些實施例中，該第二結晶型為多晶型II。在一些實施例中，該第一結晶型為多晶型I。

在另一態樣中，本文中提供一種製備式I化合物之順丁烯二酸鹽之第二結晶型：

式I 或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其中該方法包含使該式I化合物之順丁烯二酸鹽的第一結晶型或該式I化合物之順丁烯二酸鹽的結晶型混合物在水中漿化。

在另一態樣中，本文中提供一種治療有需要之個體之急性瀰漫性腦脊髓炎(ADEM)的方法，該方法包含投與治療有效量之式I化合物：

式I 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該式I化合物每日投與一次。在一些實施例中，該式I化合物每日投與兩次。在一些實施例中，該式I化合物之投與間隔十二小時進行。

在一些實施例中，該式I化合物以單位劑型投與。在一些實施例中，該單位劑型包含約0.5至約350 mg/kg之該式I化合物。在一些實施例中，該單位劑型包含約25 mg/kg之該式I化合物。在一些實施例中，該單位劑型包含約75 mg/kg之該式I化合物。在一些實施例中，該單位劑型包含約100 mg/kg之該式I化合物。在一些實施例中，該單位劑型包含約150 mg/kg之該式I化合物。在一些實施例中，該單位劑型包含約320 mg/kg之該式I化合物。

在一些實施例中，每天投與之該式I化合物的總量為約0.5至約350 mg/kg。在一些實施例中，每天投與之該式I化合物的總量為約50 mg/kg。在一些實施例中，每天投與之該式I化合物的總量為約100 mg/kg。在一些實施例中，每天投與之該式I化合物的總量為約150 mg/kg。在一些實施例中，每天投與之該式I化合物的總量為約320 mg/kg。在一些實施例中，每天投與之該式I化合物的總量為約5至約350 mg。

在一些實施例中，該式I化合物經調配用於經口投與。在一些實施例中，該式I化合物經調配為錠劑、丸劑、膠囊、粉劑、液體、懸浮液、溶液、栓劑或氣溶膠。在一些實施例中，該式I化合物經調配為溶液。在一些實施例中，該溶液包含約1至約50 mg/mL之該式I化合物。在一些實施例中，該溶液包含約5 mg/mL之該式I化合物。在一些實施例中，該溶液包含約15 mg/mL之該式I化合物。在一些實施例中，該溶液包含約20 mg/mL之該式I化合物。

在一些實施例中，該式I化合物之投與引起該個體中之干擾素γ (IFNγ)含量減少。

在另一態樣中，本文中提供一種治療有需要之個體之自體免疫疾病或病症的方法，該方法包含投與治療有效量之式I化合物：

式I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式I化合物每日投與一次。

在一些實施例中，該疾病或病症為多發性硬化。在一些實施例中，該疾病或病症為視神經炎。在一些實施例中，該疾病或病症為急性瀰漫性腦脊髓炎(ADEM)。

在一些實施例中，該式I化合物之投與引起該個體中之干擾素γ (IFNγ)含量減少。參考文獻併入

本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用的方式併入本文中，其引用之程度如同各個別公開案、專利或專利申請案經特定及單獨地指示以引用的方式併入那般。

交叉參考

本申請案主張2020年11月2日申請之美國臨時申請案序列號63/108,803及2021年5月18日申請之63/190,107的權益，其兩者皆以全文引用之方式併入。

( R)-2-((1-(2-(4-甲氧基-3-(2-(N-𠰌啉基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻唑-4-基)乙基)硫基)嘧啶-4,6-二胺(式I化合物)為強效及選擇性去氧胞苷激酶(dCK)抑制劑。dCK抑制劑適用於治療異常dCK活性發揮作用之各種疾病、病狀及病症，諸如癌症及自體免疫疾病。

先前已描述式I化合物之製備及用途(參見US 9,598,404、US 9,981,961、US 9,688,673、WO 2016/130581、US 10,570,124及WO 2016/130562，其中每一者以全文引用之方式併入本文中)。

如本文中所使用，式I化合物或「化合物1」係指( R)-2-((1-(2-(4-甲氧基-3-(2-(N-𠰌啉基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻唑-4-基)乙基)硫基)嘧啶-4,6-二胺，其具有下文所展示之化學結構：

式I

在一些實施例中，式I化合物為結晶。

如本文中所使用，「結晶型」、「多晶型」、「型式(Form)」及「型式(form)」可在本文中互換使用，且除非提及特定結晶或非晶型，否則意謂包括化合物之所有結晶及非晶型，包括例如多晶型、假多晶型、鹽、溶劑合物、水合物、非溶合多晶型(包括無水物)、構形多晶型及非晶型以及其混合物。本發明之化合物包括彼等化合物之結晶及非晶型，包括例如化合物之多晶型、假多晶型、溶劑合物、水合物、非溶合多晶型(包括無水物)、構形多晶型及非晶型以及其混合物。在一些實施例中，結晶型為單一固態型式，例如多晶型I。定義

「醫藥學上可接受之載劑」係指醫藥調配物中除活性成分之外的對個體無毒之成分。醫藥學上可接受之載劑包括但不限於緩衝劑、賦形劑、穩定劑或防腐劑，諸如例如描述於 Remington's Pharmaceutical Sciences第16版, Osol, A.編(1980)中之此項技術中所已知的彼等載劑。

如本文中所使用，「治療(treatment/treating)」為用於獲得有益或所要結果(包括且較佳地臨床結果)之方法。舉例而言，有益或所要臨床結果包括但不限於以下中之一或多者：減少由疾病引起之症狀、提高罹患疾病者之生活品質、減小治療疾病所需之其他藥物的劑量、減緩疾病進展及/或延長個體之存活期。

如本文中所使用，「減緩疾病發展」意謂推遲、阻礙、減緩、扼止、穩定及/或延遲疾病(諸如癌症)之發展。視疾病病史及/或所治療之個體而定，此減緩可具有不同時間長度。如熟習此項技術者顯而易見，充分或顯著減緩可實際上涵蓋預防，以使個體不罹患該疾病。舉例而言，可減緩晚期癌症，諸如癌轉移發展。

如本文中所使用，藥物、化合物或醫藥組合物之「有效劑量」或「有效量」為足以影響有益或所要結果的量。對於防治性用途，有益或所要結果包括諸如以下之結果：消除或減小疾病之風險、減輕疾病之嚴重程度，或減緩疾病發作，包括疾病、其併發症及在疾病發展期間所呈現之中間病理學表型的生物化學、組織學及/或行為症狀。對於醫療用途，有益或所要結果包括諸如以下之臨床結果：減少由疾病引起之一或多種症狀、提高罹患疾病者之生活品質、減少治療疾病所需之其他藥物的劑量、增強另一藥物之作用(諸如經由靶向)、減緩疾病進展及/或延長存活期。在癌症或腫瘤之情況下，有效量之藥物可具有以下作用：減少癌細胞數目；減小腫瘤尺寸；抑制(亦即在一定程度上減緩，且較佳地阻止)癌細胞浸潤至周邊器官中；抑制(亦即在一定程度上減緩，且較佳地阻止)腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；及/或在一定程度上緩解與病症相關之一或多種症狀。可以一或多次投與形式來投與有效劑量。出於本發明之目的，藥物、化合物或醫藥組合物之有效劑量為足以直接或間接實現防治性或治療性治療的量。如在臨床情形下所理解，藥物、化合物或醫藥組合物之有效劑量可或可不與另一藥物、化合物或醫藥組合物結合來達成。因此，可在投與一或多種治療藥劑之情形下考慮「有效劑量」，且若與一或多種其他藥劑結合可達成或達成所要結果，則單一藥劑可視為以有效量給與。

如本文中所定義，參考蛋白質抑制劑相互作用之術語「抑制(inhibition)」、「抑制(inhibit)」、「抑制(inhibiting)」及其類似者意謂相對於在不存在抑制劑下蛋白質的活性或功能而言不利地影響(例如減小)蛋白質之活性或功能。抑制可指疾病或疾病之症狀減少。抑制可指特定蛋白質或核酸目標之活性的減小。蛋白質可為去氧胞苷激酶。因此，抑制包括至少部分、部分或完全阻斷刺激，減少、預防或減緩活化，或不活化、去敏或下調信號轉導或酶促活性或蛋白質之量。

術語「調節劑」係指增加或減少目標分子之含量或目標分子之功能或分子目標之實體狀態的組合物。

術語「調節(modulate)」根據其純粹普通含義來使用，且係指改變一或多個特性或使一或多個特性變化之作用。「調節(modulation)」係指改變一或多個特性或使一或多個特性變化之過程。舉例而言，目標蛋白質之調節劑隨增加或減少目標分子之特性或功能或目標分子的量而改變。疾病之調節劑減少靶向疾病之症狀、病因或特徵。

化合物之「選擇性(Selective)」或「選擇性(selectivity)」或其類似者係指化合物在分子目標之間作出辨別之能力。化合物之「特異性(Specific)」、「特異性(specifically地)」、「特異性(specificity)」或其類似者係指化合物對特定分子目標產生特定作用(諸如抑制)，同時對細胞中之其他蛋白質具有最小作用或無作用的能力。

「醫藥學上可接受之賦形劑」及「醫藥學上可接受之載劑」係指有助於向個體投與活性劑且由個體吸收，且可包括於本發明之組合物中，同時不對患者產生顯著不利毒理學影響的物質。醫藥學上可接受之賦形劑的非限制性實例包括水、NaCl、標準生理鹽水溶液、乳酸林格氏液(lactated Ringer's)、標準蔗糖、標準葡糖、黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣、甜味劑、調味劑、鹽溶液(諸如林格氏溶液(Ringer's solution))、醇、油、明膠、碳水化合物(諸如乳糖)、直鏈澱粉或澱粉、脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶及著色劑以及其類似者。此類製劑可為滅菌的，且視需要與諸如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽、緩衝劑、著色劑及/或芳族物質及其類似者的助劑混合，該等助劑不與本發明之化合物有害地反應。熟習此項技術者將認識到，其他醫藥賦形劑適用於本發明中。

術語「製備」意欲包括用囊封材料作為載劑調配活性化合物，從而提供其中具有或不具有其他載劑之活性組分由載劑包圍(該載劑由此與活性組分結合)的膠囊。類似地，包括扁囊劑及口含錠。錠劑、粉劑、膠囊、丸劑、扁囊劑及口含錠可用作適用於經口投與之固體劑型。

如本文中所使用，術語「投與」意謂向個體經口投與、作為栓劑投與、局部接觸、靜脈內、非經腸、腹膜內、肌內、病灶內、鞘內、鼻內或皮下投與，或植入緩釋裝置，例如迷你滲透泵。投與係藉由任何途徑進行，包括非經腸及經黏膜(例如經頰、舌下、經齶、經牙齦、經鼻、經陰道、經直腸或經皮)。非經腸投與包括例如靜脈內、肌內、小動脈內、皮內、皮下、腹膜內、室內及顱內。其他遞送模式包括但不限於使用脂質體調配物、靜脈內輸注、經皮貼片等。

「共投與」意謂本文中所描述之化合物在投與一或多種額外治療劑的同時、恰好在投與一或多種額外治療劑之前或恰好在投與一或多種額外治療劑之後投與，該一或多種額外治療劑例如如本文中所描述之抗癌劑。本文中所描述之化合物可向患者單獨投與，或可向患者共投與。共投與意謂包括單獨或以組合(超過一種化合物或藥劑)形式同時或依序投與化合物。因此，製劑亦可在需要時與其他活性物質(例如抗癌劑)組合。

共投與包括在第二活性劑(例如抗癌劑)之0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小時內投與一種活性劑(例如本文中所描述之複合物)。本文中亦涵蓋其中共投與包括在第二活性劑之0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小時內投與一種活性劑的實施例。共投與包括同時、大約同時(例如彼此之約1、5、10、15、20或30分鐘內)或以任何次序依序投與兩種活性劑。共投與可藉由共調配(亦即製備包括兩種活性劑之單一醫藥組合物)來實現。在其他實施例中，活性劑可分開調配。在一些實施例中，活性劑及/或佐劑彼此連接或結合。在一些實施例中，本文中所描述之化合物與諸如化學療法或放射療法之癌症治療組合。

在與疾病相關之物質或物質活性或功能的情形下，術語「相關」或「與……相關」意謂疾病係由(完全或部分)物質或物質活性或功能引起、疾病之症狀係由(完全或部分)物質或物質活性或功能引起，或化合物之副作用(例如毒性)係由(完全或部分)物質或物質活性或功能引起。

「患者」、「個體」、「有需要之患者」及「有需要之個體」在本文中互換使用，且係指罹患或易患可藉由投與如本文中所提供之醫藥組合物進行治療之疾病或病狀的活有機體。非限制性實例包括人類、其他哺乳動物、牛、大鼠、小鼠、犬、猴、山羊、綿羊、乳牛、鹿及其他非哺乳動物。在一些實施例中，患者為人類。「癌症患者」為罹患或易罹患癌症之患者。

除非另外明確指示，否則如本文中所使用之術語「個體」係指哺乳動物，包括但不限於牛、馬、貓、家兔、犬、嚙齒動物或靈長類動物(例如人類)。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體為非人類靈長類動物，諸如黑猩猩及其他猿及猴物種。在一些實施例中，個體為農場動物，諸如家牛、馬、綿羊、山羊及豬；寵物，諸如家兔、犬及貓；實驗室動物，包括嚙齒動物，諸如大鼠、小鼠及天竺鼠；以及其類似者。在一些實施例中，本發明可用於人類藥品及獸醫學環境兩者中。

「疾病」或「病狀」係指能夠用本文中所提供之化合物或方法治療之患者或個體的狀態或健康狀況。在一些實施例中，如本文中所使用之疾病係指癌症。

「化學治療劑」或「化學治療藥劑」根據其純普通粹含義來使用，且係指具有抗腫瘤特性或抑制細胞生長或增生之能力的化學組合物或化合物。

如本文中所使用，「癌症模型有機體」為在生物體內呈現指示癌症之表型或癌症促成要素之活性的有機體。術語癌症如上文所定義。廣泛多種有機體可充當癌症模型有機體，且包括例如癌細胞及哺乳動物有機體，諸如嚙齒動物(例如小鼠或大鼠)及靈長類動物(諸如人類)。癌細胞株由熟習此項技術者廣泛地理解為呈現與活體內癌症類似之表現型或基因型的細胞。如本文中所使用之癌細胞株包括來自動物(例如小鼠)及來自人類之細胞株。

如本文中及所附申請專利範圍中所使用，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個參考物。

應理解，本文中所描述之本發明的態樣及變化包括「由」態樣及變化「組成」及/或「基本上由」態樣及變化「組成」。式 I 化合物之結晶型

根據本發明之方法製造的多晶型可由根據此項技術之任何方法來表徵。舉例而言，根據本發明之方法製造的多晶型可由X射線粉末繞射(XRPD)、差示掃描熱量測定(DSC)、熱解重量分析(TGA)、熱台顯微術及/或光譜分析(例如拉曼(Raman)、固態核磁共掁(ssNMR)及紅外線(IR))表徵。在一些實施例中，固體型式之結晶度藉由X射線粉末繞射(XRPD)來測定。

XRPD：根據本發明之多晶型可由XRPD表徵。XRPD峰之相對強度可視粒度、樣本製備技術、樣本安裝程序及所用特定儀器而變化。此外，儀器變化及其他因素可影響2-θ值。因此，XRPD峰分配可變化例如正或負約0.2度。

DSC：根據本發明之多晶型亦可藉由諸如圖1、圖4等中所展示之其特徵DSC熱譜圖來鑑別。對於DSC，已知所觀測溫度將視溫度變化速率以及樣本製備技術及所用特定儀器而定。因此，本文中所報導之與DSC熱譜圖相關的值可變化例如正或負約4℃。

TGA：本發明之多晶型亦可產生與非晶型材料或另一多晶型之熱特性不同的熱行為。熱行為可在實驗室中藉由熱解重量分析(TGA)來量測，該熱解重量分析可用以區分一些多晶型與其他多晶型。在一個態樣中，多晶型可由熱解重量分析來表徵。

式I化合物之多晶型適用於產生藥用製劑，且可藉助於用以產生結晶及半結晶型之結晶製程或用以獲得非晶型之凝固製程而獲得。在一些實施例中，藉由在反應混合物中產生所要化合物(例如式I化合物)，且自反應混合物分離所要多晶型，或藉由在溶劑中視情況在加熱下溶解原始化合物，隨後藉由冷卻(包括主動冷卻)及/或藉由添加反溶劑使產物結晶/凝固一段時間來進行結晶。在一些實施例中，結晶包含添加所要多晶型之晶種型。結晶或凝固之後可為在受控條件下進行乾燥，直至在最終多晶型中達至所要水含量為止。式 I 化合物之多晶型 I

圖 1展示式I化合物之多晶型I之差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖。

圖 2展示式I化合物之多晶型I之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。

圖 3展示式I化合物之多晶型I之熱解重量分析(TGA)熱譜圖。

在一個態樣中，本文中提供( R)-2-((1-(2-(4-甲氧基-3-(2-(N-𠰌啉基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻唑-4-基)乙基)硫基)嘧啶-4,6-二胺之多晶型I。一些實施例提供一種組合物，其包含( R)-2-((1-(2-(4-甲氧基-3-(2-(N-𠰌啉基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻唑-4-基)乙基)硫基)嘧啶-4,6-二胺之多晶型I。在一些實施例中，( R)-2-((1-(2-(4-甲氧基-3-(2-(N-𠰌啉基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻唑-4-基)乙基)硫基)嘧啶-4,6-二胺之多晶型I經表徵為具有： (a) 包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的在8.2±0.2° 2-θ、12.7±0.2° 2-θ及16.4±0.2° 2-θ處之峰的X射線粉末繞射圖案； (b) 實質上如圖2中所闡述之X射線粉末繞射圖案； (c) 包含在約135至約160℃之範圍內的吸熱峰之差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖； (d) 實質上如圖1中所闡述之差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖； (e) 實質上如圖3中所闡述之熱解重量分析(TGA)熱譜圖；或 (f) 其組合。

在一些實施例中，多晶型I由實質上如圖2中所闡述之X射線粉末繞射圖案表徵。

在一些實施例中，多晶型I由X射線粉末繞射圖案表徵，該X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的在8.2±0.2° 2-θ、12.7±0.2° 2-θ及16.4±0.2° 2-θ處之峰。在一些實施例中，多晶型I由X射線粉末繞射圖案表徵，該X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的在8.2±0.1° 2-θ、12.7±0.1° 2-θ及16.4±0.1° 2-θ處之峰。在一些實施例中，多晶型I由X射線粉末繞射圖案表徵，該X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的在約8.2° 2-θ、約12.7° 2-θ及約16.4° 2-θ處之峰。

在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自16.9±0.2° 2-θ、17.6±0.2° 2-θ及22.9±0.2° 2-θ之至少一個峰。在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自16.9±0.1° 2-θ、17.6±0.1° 2-θ及22.9±0.1° 2-θ之至少一個峰。在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自約16.9° 2-θ、約17.6° 2-θ及約22.9° 2-θ之至少一個峰。

在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自20.6±0.2° 2-θ、24.9±0.2° 2-θ及19.9±0.2° 2-θ之至少一個峰。在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自20.6±0.1° 2-θ、24.9±0.1° 2-θ及19.9±0.1° 2-θ之至少一個峰。在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自約20.6° 2-θ、約24.9° 2-θ及約19.9° 2-θ之至少一個峰。

在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自以下之至少一個峰：8.2 ± 0.2° 2-θ、12.7 ± 0.2° 2-θ、16.4 ± 0.2° 2-θ、16.9 ± 0.2° 2-θ、17.6 ± 0.2° 2-θ、22.9 ± 0.2° 2-θ、20.6 ± 0.2° 2-θ、24.9 ± 0.2° 2-θ及19.9± 0.2° 2-θ。在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自以下之至少兩個峰：8.2 ± 0.2° 2-θ、12.7 ± 0.2° 2-θ、16.4 ± 0.2° 2-θ、16.9 ± 0.2° 2-θ、17.6 ± 0.2° 2-θ、22.9 ± 0.2° 2-θ、20.6 ± 0.2° 2-θ、24.9 ± 0.2° 2-θ及19.9± 0.2° 2-θ。在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自以下之至少三個峰：8.2±0.2° 2-θ、12.7±0.2° 2-θ、16.4±0.2° 2-θ、16.9±0.2° 2-θ、17.6±0.2° 2-θ、22.9±0.2° 2-θ、20.6±0.2° 2-θ、24.9±0.2° 2-θ及19.9±0.2° 2-θ。在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自以下之至少四個峰：8.2±0.2° 2-θ、12.7±0.2° 2-θ、16.4±0.2° 2-θ、16.9±0.2° 2-θ、17.6±0.2° 2-θ、22.9±0.2° 2-θ、20.6±0.2° 2-θ、24.9±0.2° 2-θ及19.9±0.2° 2-θ。在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自以下之至少五個峰：8.2±0.2° 2-θ、12.7±0.2° 2-θ、16.4±0.2° 2-θ、16.9±0.2° 2-θ、17.6±0.2° 2-θ、22.9±0.2° 2-θ、20.6±0.2° 2-θ、24.9±0.2° 2-θ及19.9±0.2° 2-θ。在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自以下之至少六個峰：8.2 ± 0.2° 2-θ、12.7 ± 0.2° 2-θ、16.4 ± 0.2° 2-θ、16.9 ± 0.2° 2-θ、17.6 ± 0.2° 2-θ、22.9 ± 0.2° 2-θ、20.6 ± 0.2° 2-θ、24.9 ± 0.2° 2-θ及19.9± 0.2° 2-θ。在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自以下之至少七個峰：8.2±0.2° 2-θ、12.7±0.2° 2-θ、16.4±0.2° 2-θ、16.9±0.2° 2-θ、17.6±0.2° 2-θ、22.9±0.2° 2-θ、20.6±0.2° 2-θ、24.9±0.2° 2-θ及19.9±0.2° 2-θ。在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自以下之至少八個峰：8.2±0.2° 2-θ、12.7±0.2° 2-θ、16.4±0.2° 2-θ、16.9±0.2° 2-θ、17.6±0.2° 2-θ、22.9±0.2° 2-θ、20.6±0.2° 2-θ、24.9±0.2° 2-θ及19.9±0.2° 2-θ。在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的在以下處之峰：8.2±0.2° 2-θ、12.7±0.2° 2-θ、16.4±0.2° 2-θ、16.9±0.2° 2-θ、17.6±0.2° 2-θ、22.9±0.2° 2-θ、20.6±0.2° 2-θ、24.9±0.2° 2-θ及19.9±0.2° 2-θ。在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的在以下處之峰：8.2±0.1° 2-θ、12.7±0.1° 2-θ、16.4±0.1° 2-θ、16.9±0.1° 2-θ、17.6±0.1° 2-θ、22.9±0.1° 2-θ、20.6±0.1° 2-θ、24.9±0.1° 2-θ及19.9±0.1° 2-θ。在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的在以下處之峰：約8.2° 2-θ、約12.7° 2-θ、約16.4° 2-θ、約16.9° 2-θ、約17.6° 2-θ、約22.9° 2-θ、約20.6° 2-θ、約24.9° 2-θ及約19.9° 2-θ。

在一些實施例中，多晶型I由實質上如圖1中所闡述之差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖表徵。在一些實施例中，多晶型I由包含在約135至約160℃之範圍內的吸熱峰之差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖表徵。

在一些實施例中，多晶型I由包含在以下處之吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖表徵：約135至160℃、135至158℃、135至156℃、135至154℃、135至152℃、135至150℃、135至148℃、135至146℃、135至144℃、135至142℃、135至140℃、140至160℃、140至158℃、140至156℃、140至154℃、140至152℃、140至150℃、140至148℃、140至146℃、140至144℃、140至142℃、142至160℃、142至158℃、142至156℃、142至154℃、142至152℃、142至150℃、142至148℃、142至146℃、142至144℃、144至160℃、144至158℃、144至156℃、144至154℃、144至152℃、144至150℃、144至148℃、144至146℃、146至160℃、146至158℃、146至156℃、146至154℃、146至152℃、146至150℃、146至148℃、148至160℃、148至158℃、148至156℃、148至154℃、148至152℃、148至150℃、150至160℃、150至158℃、150至156℃、150至154℃、150至152℃、152至160℃、152至158℃、152至156℃、152至154℃、154至160℃、154至158℃、154至156℃、156至160℃、156至158℃或158至160℃。在一些實施例中，多晶型I由包含在約135至140℃處，例如在約135℃、136℃、137℃、138℃、139℃或140℃處之吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖表徵。在一些實施例中，多晶型I具有約139℃之熔點。在一些實施例中，多晶型I由包含在約145至150℃處，例如在約145℃、146℃、147℃、148℃、149℃或150℃處之吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖表徵。在一些實施例中，多晶型I具有約148℃之熔點。

在一些實施例中，多晶型I由實質上如圖3中所闡述之熱解重量分析(TGA)熱譜圖表徵。在一些實施例中，多晶型I在高於約50℃、約100℃、約150℃、約200℃、約250℃、約300℃、約350℃或約400℃之溫度下分解。在一些實施例中，多晶型I在高於約150℃之溫度下分解。

在一些實施例中，多晶型I在室溫下穩定。在一些實例中，多晶型I可在室溫下儲存延長時間段而無顯著化學降解或結晶型變化。在一些實例中，多晶型I可在室溫下儲存至少約1天、2天、3天或7天之時間段。在一些實例中，多晶型I可在室溫下儲存超過約7天之時間段。在一些實例中，多晶型I可在室溫下儲存1至2天、1至3天、1至4天、1至5天、1至6天、1至7天、2至3天、2至4天、2至5天、2至6天、2至7天、3至4天、3至5天、3至6天、3至7天、4至5天、4至6天、4至7天、5至6天、5至7天或6至7天之時間段。在一些實例中，多晶型I可在室溫下儲存至少1天、2天、3天或7天之時間段。

在一些實施例中，多晶型I在高於室溫之溫度下及/或在較高相對濕度(RH)下穩定。在一些實例中，多晶型I可在約40℃下且在約75% RH下儲存延長時間段而無顯著化學降解或結晶型變化。在一些實例中，多晶型I可在約40℃下且在約75% RH下儲存至少約1天、2天、3天或7天之時間段。在一些實例中，多晶型I可在約40℃下且在約75% RH下儲存超過約7天之時間段。在一些實例中，多晶型I可在約40℃下且在約75% RH下儲存1至2天、1至3天、1至4天、1至5天、1至6天、1至7天、2至3天、2至4天、2至5天、2至6天、2至7天、3至4天、3至5天、3至6天、3至7天、4至5天、4至6天、4至7天、5至6天、5至7天或6至7天之時間段。在一些實例中，多晶型I可在約40℃下且在約75% RH下儲存1天、2天、3天或7天之時間段。

在一些實施例中，多晶型I在高於室溫之溫度下及/或在較高相對濕度(RH)下穩定。在一些實例中，多晶型I可在約60℃下儲存延長時間段而無顯著化學降解或結晶型變化。在一些實例中，多晶型I可在約60℃下儲存至少約1天、2天、3天或7天之時間段。在一些實例中，多晶型I可在約60℃下儲存超過約7天之時間段。在一些實例中，多晶型I可在約60℃下儲存1至2天、1至3天、1至4天、1至5天、1至6天、1至7天、2至3天、2至4天、2至5天、2至6天、2至7天、3至4天、3至5天、3至6天、3至7天、4至5天、4至6天、4至7天、5至6天、5至7天或6至7天之時間段。在一些實例中，多晶型I可在約60℃下儲存1天、2天、3天或7天之時間段。式 I 化合物之多晶型 II

圖 4展示式I化合物之多晶型II之差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖。

圖 5展示式I化合物之多晶型II之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。

圖 6展示式I化合物之多晶型II之熱解重量分析(TGA)熱譜圖。

在一個態樣中，本文中提供( R)-2-((1-(2-(4-甲氧基-3-(2-(N-𠰌啉基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻唑-4-基)乙基)硫基)嘧啶-4,6-二胺之多晶型II。一些實施例提供一種組合物，其包含( R)-2-((1-(2-(4-甲氧基-3-(2-(N-𠰌啉基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻唑-4-基)乙基)硫基)嘧啶-4,6-二胺之多晶型II。在一些實施例中，( R)-2-((1-(2-(4-甲氧基-3-(2-(N-𠰌啉基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻唑-4-基)乙基)硫基)嘧啶-4,6-二胺之多晶型II經表徵為具有： (a) 包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的在7.6±0.2° 2-θ、8.7±0.2° 2-θ及16.0±0.2° 2-θ處之峰的X射線粉末繞射圖案； (b) 實質上如圖5中所闡述之X射線粉末繞射圖案； (c) 包含在約150至約170℃之範圍內的吸熱峰之差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖； (d) 進一步包含在約25至約60℃之範圍內的吸熱峰之差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖； (e) 實質上如圖4中所闡述之差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖； (f) 實質上如圖6中所闡述之熱解重量分析(TGA)熱譜圖；或 (g) 其組合。

在一些實施例中，多晶型II由實質上如圖5中所闡述之X射線粉末繞射圖案表徵。

在一些實施例中，多晶型II由X射線粉末繞射圖案表徵，該X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的在7.6±0.2° 2-θ、8.7±0.2° 2-θ及16.0±0.2° 2-θ處之峰。在一些實施例中，多晶型II由X射線粉末繞射圖案表徵，該X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的在7.6±0.1° 2-θ、8.7±0.1° 2-θ及16.0±0.1° 2-θ處之峰。在一些實施例中，多晶型II由X射線粉末繞射圖案表徵，該X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的在約7.6° 2-θ、約8.7° 2-θ及約16.0° 2-θ處之峰。

在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自12.2±0.2° 2-θ、17.6±0.2° 2-θ及19.5±0.2° 2-θ之至少一個峰。在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自12.2±0.1° 2-θ、17.6±0.1° 2-θ及19.5±0.1° 2-θ之至少一個峰。在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自約12.2° 2-θ、約17.6° 2-θ及約19.5° 2-θ之至少一個峰。

在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自21.7±0.2° 2-θ、10.8±0.2° 2-θ及13.4±0.2° 2-θ之至少一個峰。在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自21.7±0.1° 2-θ、10.8±0.1° 2-θ及13.4±0.1° 2-θ之至少一個峰。在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案進一步包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自約21.7° 2-θ、約10.8° 2-θ及約13.4° 2-θ之至少一個峰。

在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自以下之至少一個峰：7.6±0.2° 2-θ、8.7±0.2° 2-θ、16.0±0.2° 2-θ、12.2±0.2° 2-θ、17.6±0.2° 2-θ、19.5±0.2° 2-θ、21.7±0.2° 2-θ、10.8±0.2° 2-θ及13.4±0.2° 2-θ。在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自以下之至少兩個峰：7.6±0.2° 2-θ、8.7±0.2° 2-θ、16.0±0.2° 2-θ、12.2±0.2° 2-θ、17.6±0.2° 2-θ、19.5±0.2° 2-θ、21.7±0.2° 2-θ、10.8±0.2° 2-θ及13.4±0.2° 2-θ。在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自以下之至少三個峰：7.6±0.2° 2-θ、8.7±0.2° 2-θ、16.0±0.2° 2-θ、12.2±0.2° 2-θ、17.6±0.2° 2-θ、19.5±0.2° 2-θ、21.7±0.2° 2-θ、10.8±0.2° 2-θ及13.4±0.2° 2-θ。在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自以下之至少四個峰：7.6±0.2° 2-θ、8.7±0.2° 2-θ、16.0±0.2° 2-θ、12.2±0.2° 2-θ、17.6±0.2° 2-θ、19.5±0.2° 2-θ、21.7±0.2° 2-θ、10.8±0.2° 2-θ及13.4±0.2° 2-θ。在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自以下之至少五個峰：7.6±0.2° 2-θ、8.7±0.2° 2-θ、16.0±0.2° 2-θ、12.2±0.2° 2-θ、17.6±0.2° 2-θ、19.5±0.2° 2-θ、21.7±0.2° 2-θ、10.8±0.2° 2-θ及13.4±0.2° 2-θ。在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自以下之至少六個峰：7.6±0.2° 2-θ、8.7±0.2° 2-θ、16.0±0.2° 2-θ、12.2±0.2° 2-θ、17.6±0.2° 2-θ、19.5±0.2° 2-θ、21.7±0.2° 2-θ、10.8±0.2° 2-θ及13.4±0.2° 2-θ。在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自以下之至少七個峰：7.6±0.2° 2-θ、8.7±0.2° 2-θ、16.0±0.2° 2-θ、12.2±0.2° 2-θ、17.6±0.2° 2-θ、19.5±0.2° 2-θ、21.7±0.2° 2-θ、10.8±0.2° 2-θ及13.4±0.2° 2-θ。在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自以下之至少八個峰：7.6±0.2° 2-θ、8.7±0.2° 2-θ、16.0±0.2° 2-θ、12.2±0.2° 2-θ、17.6±0.2° 2-θ、19.5±0.2° 2-θ、21.7±0.2° 2-θ、10.8±0.2° 2-θ及13.4±0.2° 2-θ。在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的在以下處之峰：7.6±0.2° 2-θ、8.7±0.2° 2-θ、16.0±0.2° 2-θ、12.2±0.2° 2-θ、17.6±0.2° 2-θ、19.5±0.2° 2-θ、21.7±0.2° 2-θ、10.8±0.2° 2-θ及13.4±0.2° 2-θ。在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的在以下處之峰：7.6±0.1° 2-θ、8.7±0.1° 2-θ、16.0±0.1° 2-θ、12.2±0.1° 2-θ、17.6±0.1° 2-θ、19.5±0.1° 2-θ、21.7±0.1° 2-θ、10.8±0.1° 2-θ及13.4±0.1° 2-θ。在一些實施例中，X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的在以下處之峰：約7.6° 2-θ、約8.7° 2-θ、約16.0° 2-θ、約12.2° 2-θ、約17.6° 2-θ、約19.5° 2-θ、約21.7° 2-θ、約10.8° 2-θ及約13.4° 2-θ。

在一些實施例中，多晶型II由實質上如圖4中所闡述之差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖表徵。在一些實施例中，多晶型II由包含在約150至約170℃之範圍內的吸熱峰之差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖表徵。

在一些實施例中，多晶型I由包含在以下處之吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖表徵：約150至170℃、150至168℃、150至166℃、150至164℃、150至162℃、150至160℃、150至158℃、150至156℃、150至154℃、150至152℃、152至170℃、152至168℃、152至166℃、152至164℃、152至162℃、152至160℃、152至158℃、152至156℃、152至154℃、154至170℃、154至168℃、154至166℃、154至164℃、154至162℃、154至160℃、154至158℃、154至156℃、156至170℃、156至168℃、156至166℃、156至164℃、156至162℃、156至160℃、156至158℃、158至170℃、158至168℃、158至166℃、158至164℃、158至162℃、158至160℃、160至170℃、160至168℃、160至166℃、160至164℃、160至162℃、162至170℃、162至168℃、162至166℃、162至164℃、164至170℃、164至168℃、164至166℃、166至170℃、166至168℃或168至170℃。在一些實施例中，多晶型I由包含在約150至155℃處，例如在約150℃、151℃、152℃、153℃、154℃或155℃處之吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖表徵。在一些實施例中，多晶型I具有約150至155℃之熔點。

在一些實施例中，多晶型II由進一步包含在以下處之吸熱峰的差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖表徵：約25至60℃、25至58℃、25至56℃、25至54℃、25至52℃、25至50℃、25至48℃、25至46℃、25至44℃、25至42℃、25至40℃、25至38℃、25至36℃、25至34℃、25至32℃、25至30℃、30至60℃、30至58℃、30至56℃、30至54℃、30至52℃、30至50℃、30至48℃、30至46℃、30至44℃、30至42℃、30至40℃、30至38℃、30至36℃、30至34℃、30至32℃、32至60℃、32至58℃、32至56℃、32至54℃、32至52℃、32至50℃、32至48℃、32至46℃、32至44℃、32至42℃、32至40℃、32至38℃、32至36℃、32至34℃、34至60℃、34至58℃、34至56℃、34至54℃、34至52℃、34至50℃、34至48℃、34至46℃、34至44℃、34至42℃、34至40℃、34至38℃、34至36℃、36至60℃、36至58℃、36至56℃、36至54℃、36至52℃、36至50℃、36至48℃、36至46℃、36至44℃、36至42℃、36至40℃、36至38℃、38至60℃、38至58℃、38至56℃、38至54℃、38至52℃、38至50℃、38至48℃、38至46℃、38至44℃、38至42℃、38至40℃、40至60℃、40至58℃、40至56℃、40至54℃、40至52℃、40至50℃、40至48℃、40至46℃、40至44℃、40至42℃、42至60℃、42至58℃、42至56℃、42至54℃、42至52℃、42至50℃、42至48℃、42至46℃、42至44℃、44至60℃、44至58℃、44至56℃、44至54℃、44至52℃、44至50℃、44至48℃、44至46℃、46至60℃、46至58℃、46至56℃、46至54℃、46至52℃、46至50℃、46至48℃、48至60℃、48至58℃、48至56℃、48至54℃、48至52℃、48至50℃、50至60℃、50至58℃、50至56℃、50至54℃、50至52℃、52至60℃、52至58℃、52至56℃、52至54℃、54至60℃、54至58℃、54至56℃、56至60℃、56至58℃或58至60℃。

在一些實施例中，多晶型II由實質上如圖6中所闡述之熱解重量分析(TGA)熱譜圖表徵。在中一些實施例，多晶型II在高於約50℃、約100℃、約150℃、約200℃、約250℃、約300℃、約350℃或約400℃之溫度下分解。在一些實施例中，多晶型II在高於約150℃之溫度下分解。

在一些實施例中，多晶型II在低於室溫下穩定。在一些實例中，多晶型II可在約2至8℃下儲存延長時間段而無顯著化學降解或結晶型變化。在一些實例中，多晶型II可在約2至8℃下儲存至少約1天、1週、1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、15個月、18個月、21個月、24個月、27個月、30個月、33個月或36個月之時間段。在一些實例中，多晶型II可在約2至8℃下儲存超過約36個月之時間段。在一些實例中，多晶型II可在約2至8℃下儲存以下時間段：1至2天、1至3天、1至4天、1至5天、1至6天、1至7天、2至3天、2至4天、2至5天、2至6天、2至7天、3至4天、3至5天、3至6天、3至7天、4至5天、4至6天、4至7天、5至6天、5至7天、6至7天、1至2週、1至3週、1至4週、2至3週、2至4週、3至4週、1至3個月、1至6個月、1至9個月、1至12個月、1至15個月、1至18個月、1至21個月、1至24個月、1至27個月、1至30個月、1至33個月、1至36個月、3至6個月、3至9個月、3至12個月、3至15個月、3至18個月、3至21個月、3至24個月、3至27個月、3至30個月、3至33個月、3至36個月、6至9個月、6至12個月、6至15個月、6至18個月、6至21個月、6至24個月、6至27個月、6至30個月、6至33個月、6至36個月、9至12個月、9至15個月、9至18個月、9至21個月、9至24個月、9至27個月、9至30個月、9至33個月、9至36個月、12至15個月、12至18個月、12至21個月、12至24個月、12至27個月、12至30個月、12至33個月、12至36個月、15至18個月、15至21個月、15至24個月、15至27個月、15至30個月、15至33個月、15至36個月、18至21個月、18至24個月、18至27個月、18至30個月、18至33個月、18至36個月、21至24個月、21至27個月、21至30個月、21至33個月、21至36個月、24至27個月、24至30個月、24至33個月、24至36個月、27至30個月、27至33個月、27至36個月、30至33個月、30至36個月或33至36個月。在一些實例中，多晶型II可在約2至8℃下儲存以下時間段：至少1天、1週、1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、15個月、18個月、21個月、24個月、27個月、30個月、33個月或36個月。

在一些實施例中，多晶型II在室溫及相對濕度下穩定。在一些實例中，多晶型II可在約25℃下且在約60% RH下儲存延長時間段而無顯著化學降解或結晶型變化。在一些實例中，多晶型II可在約25℃下且在約60%下儲存至少約1天、1週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月或6個月之時間段。在一些實例中，多晶型II可在約25℃下且在約60% RH下儲存超過約6個月之時間段。在一些實例中，多晶型II可在約25℃下且在約60% RH下儲存以下時間段：1至2天、1至3天、1至4天、1至5天、1至6天、1至7天、2至3天、2至4天、2至5天、2至6天、2至7天、3至4天、3至5天、3至6天、3至7天、4至5天、4至6天、4至7天、5至6天、5至7天、6至7天、1至2週、1至3週、1至4週、2至3週、2至4週、3至4週、1至2個月、1至3個月、1至4個月、1至5個月、1至6個月、2至3個月、2至4個月、2至5個月、2至6個月、3至4個月、3至5個月、3至6個月、4至5個月、4至6個月或5至6個月。在一些實例中，多晶型II可在約25℃下且在約60% RH下儲存至少1天、1週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月或6個月之時間段。

在一些實施例中，多晶型II在高於室溫之溫度下及/或在較高相對濕度(RH)下穩定。在一些實例中，多晶型II可在約40℃下且在約75% RH下儲存延長時間段而無顯著化學降解或結晶型變化。在一些實例中，多晶型II可在約40℃下且在約75% RH下儲存至少約1天、2天、3天或7天之時間段。在一些實例中，多晶型II可在約40℃下且在約75% RH下儲存超過約7天之時間段。在一些實例中，多晶型II可在約40℃下且在約75% RH下儲存1至2天、1至3天、1至4天、1至5天、1至6天、1至7天、2至3天、2至4天、2至5天、2至6天、2至7天、3至4天、3至5天、3至6天、3至7天、4至5天、4至6天、4至7天、5至6天、5至7天或6至7天之時間段。在一些實例中，多晶型II可在約40℃下且在約75% RH下儲存1天、2天、3天或7天之時間段。

在一些實施例中，多晶型II在高於室溫之溫度下及/或在較高相對濕度(RH)下穩定。在一些實例中，多晶型II可在約60℃下儲存延長時間段而無顯著化學降解或結晶型變化。在一些實例中，多晶型II可在約60℃下儲存至少約1天、2天、3天或7天之時間段。在一些實例中，多晶型II可在約60℃下儲存超過約7天之時間段。在一些實例中，多晶型II可在60℃下儲存1至2天、1至3天、1至4天、1至5天、1至6天、1至7天、2至3天、2至4天、2至5天、2至6天、2至7天、3至4天、3至5天、3至6天、3至7天、4至5天、4至6天、4至7天、5至6天、5至7天或6至7天之時間段。在一些實例中，多晶型II可在約60℃下儲存1天、2天、3天或7天之時間段。 製造式 I 化合物 及 其多晶型之方法

用於本文中所描述之反應中的化合物係以可商購化學品及/或化學文獻中所描述之化合物開始，根據有機合成技術而製得。「可商購化學品」獲自標準商業來源，包括Acros Organics (Geel, Belgium)、Aldrich Chemical (Milwaukee, WI，包括Sigma Chemical及Fluka)、Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK)、Ark Pharm, Inc. (Libertyville, IL)、Avocado Research (Lancashire, U.K.)、BDH Inc. (Toronto, Canada)、Bionet (Cornwall, U.K.)、Chemservice Inc. (West Chester, PA)、Combi-blocks (San Diego, CA)、Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY)、eMolecules (San Diego, CA)、Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA)、Fisons Chemicals (Leicestershire, UK)、Frontier Scientific (Logan, UT)、ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA)、Key Organics (Cornwall, U.K.)、Lancaster Synthesis (Windham, NH)、Matrix Scientific, (Columbia, SC)、Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K.)、Parish Chemical Co. (Orem, UT)、Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN)、Polyorganix (Houston, TX)、Pierce Chemical Co. (Rockford, IL)、Riedel de Haen AG (Hanover, Germany)、Ryan Scientific, Inc. (Mount Pleasant, SC)、Spectrum Chemicals (Gardena, CA)、Sundia Meditech, (Shanghai, China)、TCI America (Portland, OR)、Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD)及WuXi (Shanghai, China)。

詳述適用於製備本文所述化合物的反應物之合成或提供對描述該製備之文章的參考之合適的參考書及論文包括例如「Synthetic Organic Chemistry」, John Wiley & Sons, Inc., New York；S. R. Sandler等人, 「Organic Functional Group Preparations」, 第2版, Academic Press, New York, 1983；H. O. House, 「Modern Synthetic Reactions」, 第2版, W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972；T. L. Gilchrist, 「Heterocyclic Chemistry」, 第2版, John Wiley & Sons, New York, 1992；J. March, 「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure」, 第4版, Wiley-Interscience, New York, 1992。詳述適用於製備本文中所描述之化合物的反應物之合成或提供對描述該製備之文章的參考之額外合適的參考書及論文包括例如Fuhrhop, J.及Penzlin G.「Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials」, Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5；Hoffman, R.V.「Organic Chemistry, An Intermediate Text」(1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5；Larock, R. C.「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations」第2版(1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4；March, J.「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure」第4版(1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2；Otera, J. (editor)「Modern Carbonyl Chemistry」(2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1；Patai, S. Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups」(1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9；Solomons, T. W. G.「Organic Chemistry」第7版(2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0；Stowell, J.C., 「Intermediate Organic Chemistry」第2版(1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2；「Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia」(1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, 在第8卷中；「Organic Reactions」(1942-2000) John Wiley & Sons, 在第55卷內；及「Chemistry of Functional Groups」John Wiley & Sons, 在第73卷中。

特定及類似反應物亦經由American Chemical Society之Chemical Abstract Service所製備的已知化學品之索引來鑑別，該等索引可在大多數公開及大學圖書館中以及經由在線資料庫(the American Chemical Society, Washington, D.C.)獲得。已知但未列於可商購目錄之化學品藉由定製化學品合成機構來製備，其中諸多標準化學品供應機構(例如上文所列之機構)提供定製合成服務。針對本文中所描述之吡唑化合物的醫藥鹽之製備及選擇的參考文獻為P. H. Stahl及C. G. Wermuth 「Handbook of Pharmaceutical Salts」, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002。 異構體

此外，在一些實施例中，本文中所描述之化合物以幾何異構體形式存在。在一些實施例中，本文中所描述之化合物擁有一或多個雙鍵。本文中所呈現之化合物包括所有順式、反式、同側、反側、異側( E)及同側( Z)異構體以及其對應混合物。在一些情形下，化合物以互變異構體形式存在。本文中所描述之化合物包括在本文中所描述的式內之所有可能的互變異構體。在一些情形下，本文中所描述之化合物擁有一或多個對掌性中心，且各中心以R構形或S構形存在。本文中所描述之化合物包括所有非對映異構、對映異構及差向異構形式以及其對應混合物。在本文中所提供之化合物及方法的額外實施例中，由單一製備步驟、組合或相互轉化所產生之對映異構體及/或非對映異構體之混合物適用於本文中所描述的應用。在一些實施例中，本文中所描述之化合物以其個別立體異構體形式藉由以下操作來製備：使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應以形成非對映異構化合物對，分離非對映異構體且回收光學純對映異構體。在一些實施例中，可離解複合物為較佳的(例如結晶非對映異構鹽)。在一些實施例中，非對映異構體具有不同物理特性(例如熔點、沸點、溶解度、反應性等)，且利用此等不相似性進行分離。在一些實施例中，非對映異構體藉由對掌性層析，或較佳地藉由基於溶解度差異之分離/解析技術來分離。在一些實施例中，隨後藉由將並不造成外消旋化之任何實用手段連同解析劑一起回收光學純對映異構體。 經標記之化合物

在一些實施例中，本文中所描述之化合物以其經同位素標記之形式存在。在一些實施例中，本文中所揭示之方法包括藉由投與此類經同位素標記之化合物來治療疾病的方法。在一些實施例中，本文中所揭示之方法包括藉由以醫藥組合物形式投與此類經同位素標記之化合物來治療疾病的方法。因此，在一些實施例中，本文中所揭示之化合物包括經同位素標記之化合物，該等經同位素標記之化合物與本文中所列舉之化合物相同，除一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常所發現之原子質量或質量數的原子置換之事實以外。可併入本發明之化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，分別諸如 ²H、 ³H、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹⁵N、 ¹⁸O、 ¹⁷O、 ³¹P、 ³²P、 ³⁵S、 ¹⁸F及 ³⁶Cl。含有前述同位素及/或其他原子之其他同位素的本文中所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或衍生物在本發明之範疇內。某些經同位素標記之化合物(例如併有諸如 ³H及 ¹⁴C之放射性同位素的化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈檢定中。氚化(亦即 ³H)及碳-14 (亦即 ¹⁴C)同位素因其易於製備及可偵測性而為尤佳的。此外，用諸如氘(亦即 ²H)之重同位素取代產生由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少。在一些實施例中，經同位素標記之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或衍生物藉由任何合適的方法來製備。

在一些實施例中，本文中所描述之化合物藉由其他手段來標記，包括但不限於使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。 醫藥學上可接受之鹽

在一些實施例中，本文中所描述之化合物以其醫藥學上可接受之鹽形式存在。在一些實施例中，本文中所揭示之方法包括藉由投與此類醫藥學上可接受之鹽來治療疾病的方法。在一些實施例中，本文中所揭示之方法包括藉由以醫藥組合物形式投與此類醫藥學上可接受之鹽來治療疾病的方法。

在一些實施例中，本文中所描述之化合物擁有酸性或鹼性基團，且因此與大量無機鹼或有機鹼以及無機酸及有機酸中之任一者反應，以形成醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，此等鹽在本發明之化合物的最終分離及純化期間原位製備，或藉由使經純化之化合物以其自由形式與合適的酸或鹼單獨反應，且分離由此形成之鹽來製備。 溶劑合物

在一些實施例中，本文中所描述之化合物以溶劑合物形式存在。本發明提供藉由投與此類溶劑合物來治療疾病之方法。本發明進一步提供藉由以醫藥組合物形式投與此類溶劑合物來治療疾病之方法。

溶劑合物含有化學計量或非化學計量之溶劑，且在一些實施例中在與諸如水、乙醇及其類似者之醫藥學上可接受之溶劑結晶的過程期間形成。水合物在溶劑為水時形成，或醇合物在溶劑為醇時形成。本文中所描述之化合物的溶劑合物宜在本文中所描述之製程期間製備或形成。僅藉助於實例，本文中所描述之化合物的水合物宜藉由使用有機溶劑自水性/有機溶劑混合物再結晶來製備，該等有機溶劑包括但不限於二㗁烷、四氫呋喃或MeOH。另外，本文中所提供之化合物以非溶合以及溶合形式存在。一般而言，出於本文中所提供之化合物及方法之目的，溶合形式被視為等效於非溶合形式。

在一個態樣中，本文中提供製造式I化合物之一或多種多晶型之方法：

式I

式I化合物可如先前在US 9,598,404、US 9,981,961、US 9,688,673、WO 2016/130581、US 10,570,124及WO 2016/130562中所描述來製備。在一些實施例中，根據本文中之實例來製備式I化合物。

本文中所提供之多晶型不受用以產生式I化合物的起始材料限制。

在一個態樣中，本文中提供藉由在合成式I化合物之後分離呈第一固體型式之所要多晶型，或可替代地，藉由自式I化合物的前一固體型式分離呈過渡形式之所要多晶型，來製造式I化合物之多晶型或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物的方法。自一種型式過渡至另一型式在本發明之範疇內，因為其可為用於獲得生產藥用製劑所需之型式的替代製造方法。

根據本文中所提供之方法的式I化合物的多晶型可選自多晶型I、多晶型II及其混合物。

本文中所描述之化學實體及中間物之分離及純化可視需要藉由任何合適的分離或純化程序來執行，該等程序諸如過濾、萃取、結晶、管柱層析、薄層層析或厚層層析或此等程序之組合。合適的分離(separation/isolation)程序之特定說明可參考下述實例獲得。然而，亦可使用其他等效分離(separation/isolation)程序。在結晶之前，式I化合物可以約50%化學純度、55%化學純度、60%化學純度、65%化學純度、70%化學純度、75%化學純度、80%化學純度、90%化學純度、91%化學純度、92%純度、93%化學純度、94%化學純度、95%化學純度、96%化學純度、97%化學純度、98%化學純度、99%化學純度、約98%化學純度或約100%化學純度進行分離。

在一些實施例中，本文中所揭示之結晶型藉由使式I化合物結晶具有以下化學純度而獲得：小於約98%、小於約97%、小於約96%、小於約95%、小於約94%、小於約93%、小於約92%、小於約91%、小於約90%、小於約89%、小於約88%、小於約87%、小於約86%、小於約85%、小於約84%、小於約83%、小於約82%、小於約81%、小於約80%、小於約78%、小於約76%、小於約74%、小於約72%或小於約70%。在一些實施例中，結晶型藉由使式I化合物結晶具有以下範圍內之化學純度而獲得：約70%至約99%、80%至約96%、約85%至約96%、約90%至約96%、約80%至98%、約85%至約98%、約90%至約98%、約92%至約98%、約94%至98%或約96%至約98%。 製備多晶型 I

在一個實施例中，所要多晶型為式I化合物之順丁烯二酸鹽的多晶型I，且分離步驟涉及使粗反應產物自單溶劑系統再結晶。在一些實施例中，所要多晶型為式I化合物之順丁烯二酸鹽的多晶型I，且分離步驟涉及使粗產物自二元、三元或更大的溶劑系統(共同理解為多溶劑系統)再結晶。在一些實施例中，所要多晶型為式I化合物之順丁烯二酸鹽的多晶型I，且分離步驟涉及自單溶劑或多溶劑系統結晶，其中結晶涉及在高於環境溫度之溫度下在單溶劑或多溶劑系統中溶解式I化合物及順丁烯二酸。在一些實例中，在單溶劑或多溶劑系統中溶解式I化合物及順丁烯二酸係在以下溫度下執行：約40至90℃、45至90℃、50至90℃、55至90℃、60至90℃、65至90℃、70至90℃、75至90℃、40至85℃、45至85℃、50至85℃、55至85℃、60至85℃、65至85℃、70至85℃、75至85℃、80至85℃、40至80℃、45至80℃、50至80℃、55至80℃、60至80℃、65至80℃、70至80℃、75至80℃、40至75℃、45至75℃、50至75℃、55至75℃、60至75℃、65至75℃、70至75℃、40至70℃、45至70℃、50至70℃、55至70℃、60至70℃、65至70℃、40至65℃、45至65℃、50至65℃、55至65℃、60至65℃、40至60℃、45至60℃、50至60℃、55至60℃、40至55℃、45至55℃、50至55℃、40至50℃或45至50℃。在一些實例中，再結晶溶劑包含乙醇/乙酸乙酯，且在溶劑中溶解式I化合物及順丁烯二酸係在約60℃之溫度下執行。任何合適量之溶劑可用於溶解式I化合物及順丁烯二酸。在一些實施例中，用以溶解式I化合物及順丁烯二酸之溶劑的量(例如1:1乙醇/乙酸乙酯)為每公克式I化合物約1至10 mL。舉例而言，在一些實施例中，用於溶解式I化合物之溶劑的量為每公克式I化合物7.3 mL。在一些實例中，再結晶溶劑包含乙醇/乙酸乙酯，在溶劑系統中溶解式I化合物及順丁烯二酸係在約60℃之溫度下執行，且用於溶解之溶劑的量為約7.3 mL/g式I化合物。

在一些實施例中，結晶進一步涉及使含有式I化合物之經溶解順丁烯二酸鹽的加熱溶液主動冷卻至例如約0至40℃、0至30℃、0至20℃、0至10℃、10至40℃、10至30℃、10至20℃、20至40℃、20至30℃、20至10℃或30℃至40℃之溫度。在一些實施例中，結晶進一步涉及使含有式I化合物之經溶解順丁烯二酸鹽的加熱溶液主動冷卻至約25℃之溫度。在一些實施例中，含有式I化合物之經溶解順丁烯二酸鹽的溶液進一步在此較低溫度下維持一定時間段，例如持續約30 min、約1 h、約2 h、約3 h、約4 h、約5 h、約6 h、約7 h、約8 h、約9 h、約10 h、約11 h、約12 h、約13 h、約14 h、約15 h、約16 h、約17 h、約18 h、約19 h、約20 h、約21 h、約22 h、約23 h、約24 h或更久。

在一些實施例中，結晶進一步涉及使含有式I化合物之經溶解順丁烯二酸鹽的加熱溶液主動冷卻至例如約0至40℃、0至30℃、0至20℃、0至10℃、10至40℃、10至30℃、10至20℃、20至40℃、20至30℃、20至10℃或30℃至40℃之溫度。在一些實施例中，結晶進一步涉及使含有式I化合物之經溶解順丁烯二酸鹽的加熱溶液主動冷卻至約0℃之溫度。在一些實施例中，含有式I化合物之經溶解順丁烯二酸鹽的溶液進一步在此較低溫度下維持一定時間段，例如持續約30 min、約1 h、約2 h、約3 h、約4 h、約5 h、約6 h、約7 h、約8 h、約9 h、約10 h、約11 h、約12 h、約13 h、約14 h、約15 h、約16 h、約17 h、約18 h、約19 h、約20 h、約21 h、約22 h、約23 h、約24 h或更久。

在一些實施例中，結晶進一步涉及將含有式I化合物的順丁烯二酸鹽之所獲得結晶的溶液過濾。在一些實施例中，結晶視情況涉及藉由溶劑，例如藉由再結晶溶劑將所獲得結晶洗滌一或多次。在一些實施例中，結晶視情況涉及例如在真空下在約55℃之溫度下乾燥所獲得結晶。

在一些實施例中，多晶型I之化學純度大於60%、70%、80%、90%、95%或99%。在一些實施例中，多晶型I之化學純度大於約90%。在一些實施例中，多晶型I之化學純度大於約95%。在一些實施例中，多晶型I之化學純度大於約99%。多晶型I之化學純度可藉由任何可用分析技術，例如藉由HPLC分析來量測。 製備多晶型 II

在一個實施例中，所要多晶型為式I化合物之順丁烯二酸鹽的多晶型II，且分離步驟涉及使粗反應產物自單溶劑系統再結晶。在一些實施例中，所要多晶型為式I化合物之順丁烯二酸鹽的多晶型II，且分離步驟涉及使粗產物自二元、三元或更大的溶劑系統(共同理解為多溶劑系統)再結晶。在一些實施例中，所要多晶型為式I化合物之順丁烯二酸鹽的多晶型II，且分離步驟涉及自單溶劑或多溶劑系統結晶，其中結晶涉及在高於環境溫度之溫度下在單溶劑或多溶劑系統中溶解式I化合物的順丁烯二酸鹽。在一些實例中，在單溶劑或多溶劑系統中溶解式I化合物的順丁烯二酸鹽係在以下溫度下執行：約40至90℃、45至90℃、50至90℃、55至90℃、60至90℃、65至90℃、70至90℃、75至90℃、40至85℃、45至85℃、50至85℃、55至85℃、60至85℃、65至85℃、70至85℃、75至85℃、80至85℃、40至80℃、45至80℃、50至80℃、55至80℃、60至80℃、65至80℃、70至80℃、75至80℃、40至75℃、45至75℃、50至75℃、55至75℃、60至75℃、65至75℃、70至75℃、40至70℃、45至70℃、50至70℃、55至70℃、60至70℃、65至70℃、40至65℃、45至65℃、50至65℃、55至65℃、60至65℃、40至60℃、45至60℃、50至60℃、55至60℃、40至55℃、45至55℃、50至55℃、40至50℃或45至50℃。在一些實例中，再結晶溶劑包含1:1 DCM/甲醇，且在溶劑中溶解式I化合物的順丁烯二酸鹽係在約45℃之溫度下執行。任何合適量之溶劑可用於溶解式I化合物的順丁烯二酸鹽。在一些實施例中，用以溶解化合物之順丁烯二酸鹽之溶劑(例如1:1 DCM/甲醇)的量為每公克式I化合物的順丁烯二酸鹽約1至20 mL。舉例而言，在一些實施例中，用於溶解式I化合物的順丁烯二酸鹽之溶劑的量為每公克式I化合物的順丁烯二酸鹽7.4 mL。在一些實例中，再結晶溶劑包含1:1 DCM/甲醇，在溶劑系統中溶解式I化合物的順丁烯二酸鹽係在約45℃之溫度下執行，且用於溶解之溶劑的量為約7.4 mL/g式I化合物的順丁烯二酸鹽。

在一些實施例中，結晶進一步涉及使含有式I化合物之經溶解順丁烯二酸鹽的加熱溶液主動冷卻至例如約0至40℃、0至30℃、0至20℃、0至10℃、10至40℃、10至30℃、10至20℃、20至40℃、20至30℃、20至10℃或30℃至40℃之溫度。在一些實施例中，結晶進一步涉及使含有式I化合物之經溶解順丁烯二酸鹽的加熱溶液主動冷卻至約5℃之溫度。在一些實施例中，含有式I化合物之經溶解順丁烯二酸鹽的溶液進一步在此較低溫度下維持一定時間段，例如持續約30 min、約1 h、約2 h、約3 h、約4 h、約5 h、約6 h、約7 h、約8 h、約9 h、約10 h、約11 h、約12 h、約13 h、約14 h、約15 h、約16 h、約17 h、約18 h、約19 h、約20 h、約21 h、約22 h、約23 h、約24 h或更久。

在一些實施例中，結晶進一步涉及將含有式I化合物的順丁烯二酸鹽之所獲得結晶的溶液過濾。在一些實施例中，結晶視情況涉及藉由溶劑，例如藉由再結晶溶劑將所獲得結晶洗滌一或多次。在一些實施例中，結晶視情況涉及例如在真空下在約70℃之溫度下乾燥所獲得結晶。

在一些實施例中，多晶型II之化學純度大於60%、70%、80%、90%、95%或99%。在一些實施例中，多晶型II之化學純度大於約90%。在一些實施例中，多晶型II之化學純度大於約95%。在一些實施例中，多晶型II之化學純度大於約99%。多晶型II之化學純度可藉由任何可用分析技術，例如藉由HPLC分析來量測。

在一些實施例中，多晶型II為乾燥的。在一些實施例中，多晶型II為非溶合的。在一些實施例中，多晶型II為非水合的。在一些實施例中，多晶型II為無水的。在一些實施例中，多晶型II為溶合的。在一些實施例中，多晶型II為水合的。 醫藥組合物

本發明提供組合物，其包括醫藥組合物，該醫藥組合物包含一或多種本發明之結晶型。

在一些實施例中，組合物中之諸如多晶型I之所要結晶型與所有其他結晶型的比率大於約1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或更大w/w。在其他實施例中，多晶型II與所有其他多晶型之比率大於約1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或更大w/w。

在一些實施例中，式I化合物的一或多種多晶型經調配為醫藥組合物。在特定實施例中，醫藥組合物以習知方式使用一或多種生理學上可接受之載劑來調配，該等載劑包含有助於將活性化合物/多晶型加工為可在醫藥學上使用之製劑的賦形劑及助劑。適當調配物視所選投藥途徑而定。任何醫藥學上可接受之技術、載劑及賦形劑在適用於調配本文中所描述之醫藥組合物時使用： Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第十九版 (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及 Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems, 第七版(Lippincott Williams & Wilkins1999)。

本文中提供醫藥組合物，其包含式I化合物的一或多種多晶型及醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑。在某些實施例中，式I化合物的一或多種多晶型以醫藥組合物形式投與，其中將一或多種多晶型與其他活性成分混合，如在組合療法中。本文中涵蓋以下組合療法章節及整個本發明中所闡述之活性劑的所有組合。在特定實施例中，醫藥組合物包括式I化合物的一或多種多晶型。

如本文中所使用，醫藥組合物係指式I化合物的一或多種多晶型與其他化學組分之混合物，該等化學組分諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑。在某些實施例中，醫藥組合物有助於向有機體投與多晶型。在一些實施例中，在實踐本文中所提供之治療方法或用途時，以醫藥組合物形式向患有待治療之疾病或病狀的哺乳動物投與治療有效量之式I化合物的一或多種多晶型。在特定實施例中，哺乳動物為人類。在某些實施例中，治療有效量視疾病之嚴重度、個體之年齡及相對健康狀況以及其他因素而變化。本文中所描述之式I化合物的一或多種多晶型單獨或與作為混合物之組分的一或多種治療劑組合使用。

在一個實施例中，式I化合物之一或多種多晶型在水溶液中進行調配。在特定實施例中，僅藉助於實例，水溶液係選自生理相容緩衝液，諸如漢克氏溶液(Hank's solution)、林格氏溶液或生理鹽水緩衝液。在其他實施例中，式I化合物之一或多種多晶型經調配用於經黏膜投與。在特定實施例中，經黏膜調配物包括適於滲透障壁之滲透劑。在其中本文中所描述之一或多種多晶型經調配用於其他非經腸注射的又其他實施例中，適當調配物包括水溶液或非水溶液。在特定實施例中，此類溶液包括生理學上相容之緩衝劑及/或賦形劑。

在另一實施例中，本文中所描述之多晶型經調配用於經口投與。式I化合物之多晶型藉由將多晶型與例如醫藥學上可接受之載劑或賦形劑組合來調配。在一些實施例中，本文中所描述之多晶型經調配於經口劑型中，該等經口劑型包括(僅藉助於實例)錠劑、粉劑、丸劑、糖衣藥丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮液及類似者。

在某些實施例中，藉由將一或多種固體賦形劑與本文中所描述之多晶型中的一或多者混合，視情況研磨所得混合物，且視需要在添加合適的助劑之後加工顆粒混合物以獲得錠劑或糖衣藥丸核，來獲得用於經口使用之醫藥製劑。特定言之，合適的賦形劑為填充劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素製劑，諸如：例如玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其他賦形劑，諸如：聚乙烯吡咯啶酮(PVP或聚維酮)或磷酸鈣。在特定實施例中，視情況添加崩解劑。崩解劑包括(僅藉助於實例)經交聯之交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或褐藻酸或其鹽，諸如褐藻酸鈉。

在一個實施例中，諸如糖衣藥丸核及錠劑之劑型具備一或多種合適的包衣。在特定實施例中，使用濃縮糖溶液來包覆劑型。糖溶液視情況含有額外組分，諸如(僅藉助於實例)阿拉伯膠(gum arabic)、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波莫凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及合適的有機溶劑或溶劑混合物。亦視情況向包衣中添加染料及/或顏料以用於鑑別目的。另外，視情況利用染料及/或顏料來表徵活性化合物劑量之不同組合。

在某些實施例中，治療有效量的本文中所描述之多晶型中的至少一者經調配為其他經口劑型。經口劑型包括由明膠製成之推入配合式膠囊，以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之軟密封膠囊。在特定實施例中，推入配合式膠囊含有與一或多種填充劑摻合之活性成分。填充劑包括(僅藉助於實例)乳糖、黏合劑(諸如澱粉)及/或潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)及視情況選用之穩定劑。在其他實施例中，軟膠囊含有溶解或懸浮於合適液體中之一或多種活性化合物。合適的液體包括(僅藉助於實例)一或多種脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。另外，視情況添加穩定劑。

在其他實施例中，治療有效量之本文中所描述的多晶型中之至少一者經調配用於經頰或舌下投與。適用於經頰或舌下投與之調配物包括(僅藉助於實例)錠劑、口含錠或凝膠。在又其他實施例中，本文中所描述之多晶型經調配用於非經腸注射，包括適用於彈丸注射或連續輸注之調配物。在特定實施例中，用於注射之調配物以單位劑型(例如安瓿)或以多劑量容器進行呈遞。視情況將防腐劑添加至注射調配物中。在又其他實施例中，式I化合物之多晶型之醫藥組合物以適用於非經腸注射之形式在油性或含水媒劑中經調配為無菌懸浮液、溶液或乳液。非經腸注射調配物視情況含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。在特定實施例中，用於非經腸投與之醫藥調配物包括呈水溶性形式之活性多晶型的水溶液。在額外實施例中，活性多晶型之懸浮液經製備為適當的油性注射懸浮液。適用於本文中所述之醫藥組合物中的親脂性溶劑或媒劑包括(僅藉助於實例)脂肪油，諸如芝麻油，或合成脂肪酸酯，諸如油酸乙酯或三甘油酯，或脂質體。在某些特定實施例中，水性注射懸浮液含有增加懸浮液之黏度的物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或聚葡萄糖。視情況，懸浮液含有合適的穩定劑或增加多晶型之溶解度的試劑以容許製備高度濃縮之溶液。可替代地，在其他實施例中，活性成分呈在使用之前用合適的媒劑(例如無菌無熱原水)復原之粉末形式。

在又其他實施例中，式I化合物之一或多種多晶型局部投與。本文中所描述之一或多種多晶型經調配為多種可局部投與之組合物，諸如溶液、懸浮液、乳劑、凝膠、膏、藥用棒、香膏、乳膏或軟膏。此類醫藥組合物視情況含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。

在又其他實施例中，式I化合物之一或多種多晶型經調配用於經皮投與。在特定實施例中，經皮調配物採用經皮遞送裝置及經皮遞送貼片，且可為溶解及/或分散於聚合物或黏著劑中之親脂性乳液或緩衝水溶液。在一些實施例中，構造此類貼片以用於醫藥劑之連續、脈衝或按需遞送。在額外實施例中，經皮遞送式I化合物之一或多種多晶型藉助於離子導入貼片及其類似者來實現。在某些實施例中，經皮貼片提供式I化合物之一或多種多晶型之受控遞送。在特定實施例中，藉由使用速率控制薄膜或藉由將化合物截留於聚合物基質或凝膠內來減緩吸收速率。在替代實施例中，使用吸收增強劑來增加吸收。吸收增強劑或載劑包括有助於通過皮膚的醫藥學上可接受之可吸收溶劑。舉例而言，在一個實施例中，經皮裝置呈繃帶之形式，其包含背襯構件、含有視情況具有載劑之化合物的儲集層、在延長時間段內以受控及預定速率將化合物遞送至宿主皮膚之視情況存在的速率控制障壁以及使裝置緊固至皮膚之構件。

在其他實施例中，式I化合物之一或多種多晶型經調配用於藉由吸入投與。適用於藉由吸入投與之各種形式包括但不限於氣溶膠、噴霧劑或粉劑。式I化合物之多晶型之醫藥組合物宜以來自加壓包或噴霧器之氣溶膠噴霧呈遞的形式進行遞送，其中使用合適的推進劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體)。在特定實施例中，加壓氣溶膠之劑量單位藉由提供遞送計量量之閥來確定。在某些實施例中，具有諸如(僅藉助於實例)用於吸入器或吹入器中之明膠的膠囊及藥筒經調配為含有化合物與合適的粉末基質(諸如乳糖或澱粉)之粉末混合物。

在又其他實施例中，式I化合物之一或多種多晶型經調配於含有習知栓劑基質(諸如可可豆油或其他甘油酯)以及合成聚合物(諸如聚乙烯吡咯啶酮、PEG及其類似者)之直腸組合物中，該等直腸組合物諸如灌腸劑、直腸凝膠、直腸發泡體、直腸氣溶膠、栓劑、膠凍栓劑或保留灌腸劑。在組合物之栓劑形式中，首先熔融低熔點蠟，諸如但不限於脂肪酸甘油酯視情況與可可豆油組合之混合物。

在某些實施例中，醫藥組合物使用一或多種生理學上可接受之載劑以任何習知方式來調配，該等載劑包含有助於活性多晶型加工為可在醫藥學上使用之製劑的賦形劑及助劑。適當調配物視所選投藥途徑而定。適合時，視情況使用任何醫藥學上可接受之技術、載劑及賦形劑。包含式I化合物之一或多種多晶型之醫藥組合物以習知方式，諸如(僅藉助於實例)藉助於習知混合、溶解、成粒、糖衣錠形成、水磨、乳化、囊封、包覆或壓縮製程來製造。

醫藥組合物包括至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑及本文中所描述的式I化合物之至少一種多晶型作為活性成分。活性成分呈自由酸或自由鹼形式，或呈醫藥學上可接受之鹽形式。本文中所描述之化合物的所有互變異構體包括於本文中所呈現之化合物的範疇內。另外，本文中所描述之化合物涵蓋非溶合形式以及與諸如水、乙醇及其類似者的醫藥學上可接受之溶劑的溶合形式。本文中所呈現之化合物的溶合形式亦視為在本文中揭示。另外，醫藥組合物視情況包括其他藥用或醫藥劑、載劑、佐劑(諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑)、促溶劑、用於調控滲透壓之鹽、緩衝劑及/或其他治療上有價值的物質。

用於製備包含本文中所描述的式I化合物之一或多種多晶型之組合物的方法包括將多晶型與一或多種醫藥學上可接受之惰性賦形劑或載劑一起調配以形成固體、半固體或液體。固體組合物包括但不限於粉劑、錠劑、分散性顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。液體組合物包括溶解有化合物之溶液、包含化合物之乳液或含有包含如本文中所揭示之化合物的脂質體、微胞或奈米粒子之溶液。半固體組合物包括但不限於凝膠、懸浮液及乳膏。本文中所描述之醫藥組合物的形式包括液體溶液或懸浮液、適於在使用之前溶於或懸浮於液體中的固體形式，或呈乳液形式。此等組合物亦視情況含有少量之無毒助劑物質，諸如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑等。

在一些實施例中，包含式I化合物之至少一種多晶型之醫藥組合物說明性地採用液體之形式，其中藥劑存在於溶液中、懸浮液中或兩者中。通常，當以溶液或懸浮液形式投與組合物時，藥劑之第一部分存在於溶液中，且藥劑之第二部分以粒子形式存在於液體基質中之懸浮液中。在一些實施例中，液體組合物包括凝膠調配物。在其他實施例中，液體組合物為水溶液。

在某些實施例中，適用水性懸浮液含有一或多種聚合物作為懸浮劑。適用聚合物包括水溶性聚合物，諸如纖維素聚合物，例如羥丙基甲基纖維素；及水不溶性聚合物，諸如交聯含羧基聚合物。本文中所描述之某些醫藥組合物包含黏膜黏著性聚合物，該黏膜黏著性聚合物選自例如羧甲基纖維素、卡波姆(carbomer) (丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯醯胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、褐藻酸鈉及聚葡萄糖。

適用醫藥組合物亦視情況包括用以輔助式I化合物之多晶型溶解的增溶劑。術語「增溶劑」一般包括使得形成藥劑之微胞溶液或真溶液的藥劑。某些可接受之非離子界面活性劑(例如聚山梨醇酯80)適用作增溶劑，眼科上可接受之二醇、聚乙二醇(例如聚乙二醇400)及二醇醚亦可適用作增溶劑。

此外，適用醫藥組合物視情況包括一或多種pH調節劑或緩衝劑，包括酸，諸如乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸及鹽酸；鹼，諸如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉及參-羥基甲胺基甲烷；及緩衝劑，諸如檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉及氯化銨。以使組合物之pH維持在可接受範圍內所需的量包括此類酸、鹼及緩衝劑。

另外，適用組合物亦視情況包括呈使組合物之重量莫耳滲透濃度達可接受範圍所需之量的一或多種鹽。此類鹽包括具有鈉、鉀或銨陽離子及氯離子、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫代硫酸根或亞硫酸氫根陰離子之鹽；合適的鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉及硫酸銨。

其他適用醫藥組合物視情況包括一或多種防腐劑以抑制微生物活性。合適的防腐劑包括含汞物質，諸如硝酸苯汞(merfen)及硫柳汞(thiomersal)；穩定化二氧化氯；及四級銨化合物，諸如苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、溴化鯨蠟基三甲基銨(cetyltrimethylammonium bromide)及氯化鯨蠟基吡錠。

又其他適用的組合物包括一或多種界面活性劑以增強物理穩定性或用於其他目的。合適的非離子界面活性劑包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯及植物油，例如聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油；及聚氧乙烯烷基醚及烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40。

又其他適用組合物在需要時包括一或多種抗氧化劑以增強化學穩定性。僅藉助於實例，合適的抗氧化劑包括抗壞血酸及偏亞硫酸氫鈉。

在某些實施例中，將水性懸浮液組合物封裝於單劑量不可再閉合容器中。可替代地，使用多劑量可再閉合容器，在此情況下，組合物中通常包括防腐劑。

在替代實施例中，採用用於疏水性醫藥化合物之其他遞送系統。脂質體及乳液為本文中適用的遞送媒劑或載劑之實例。在某些實施例中，亦採用有機溶劑，諸如N-甲基吡咯啶酮。在額外實施例中，本文中所描述之多晶型使用持續釋放系統來遞送，該持續釋放系統諸如含有治療藥劑之固體疏水性聚合物的半滲透基質。各種持續釋放材料在本文中為適用的。在一些實施例中，持續釋放膠囊釋放多晶型持續數週直至超過100天。視治療試劑之化學性質及生物穩定性而定，採用用於蛋白質穩定化之額外策略。

在某些實施例中，本文中所描之調配物包含一或多種抗氧化劑、金屬螯合劑、含硫醇化合物及/或其他通用穩定劑。此類穩定劑之實例包括但不限於：(a)約0.5%至約2% w/v甘油、(b)約0.1%至約1% w/v甲硫胺酸、(c)約0.1%至約2% w/v單硫代甘油、(d)約1 mM至約10 mM EDTA、(e)約0.01%至約2% w/v抗壞血酸、(f) 0.003%至約0.02% w/v聚山梨醇酯80、(g) 0.001%至約0.05% w/v聚山梨醇酯20、(h)精胺酸、(i)肝素、(j)硫酸葡聚糖、(k)環糊精、(l)戊聚糖聚硫酸鹽及其他類肝素、(m)二價陽離子(諸如鎂及鋅)或(n)其組合。 治療方法

本文中揭示抑制去氧胞苷激酶(dCK)活性之方法，該方法包含使本文中所詳述之化合物或多晶型與去氧胞苷激酶試管內(例如在酶促或基於細胞之檢定設定中)或活體內(例如在動物模型或需要治療之個別個體中)接觸。本文中所提供之化合物及多晶型結合至去氧胞苷激酶多肽，且抑制其活性。因此，在另一態樣中，提供用於抑制dCK活性以及治療牽涉dCK活性之疾病及病症的方法。

在一些實施例中，提供一種用於治療個體中之癌症的方法，該方法包含向個體投與有效量的本文中所詳述之化合物或多晶型或其醫藥學上可接受之鹽。

如本文中所使用，術語「癌症」係指發現於哺乳動物中之所有類型的癌症、腫瘤或惡性或良性腫瘤，包括白血病、癌瘤及肉瘤。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤癌症。在一些實施例中，癌症為轉移性的。在一些實施例中，癌症為液體腫瘤癌症。在一些實施例中，液體腫瘤癌症為血液癌症。在一些實施例中，癌症為難治性的。例示性癌症包括急性骨髓性白血病(「AML」)、慢性骨髓性白血病(「CML」)及腦癌、乳癌、胰臟癌、結腸癌、肝癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、黑素瘤、卵巢癌、肉瘤及前列腺癌。額外實例包括子宮頸癌、胃癌、頭頸癌、子宮癌、間皮瘤、轉移性骨癌、神經管胚細胞瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin's Lymphoma)、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、卵巢癌、橫紋肌肉瘤、原發性血小板增多、原發性巨球蛋白血症、原發性腦瘤、癌症、惡性胰島瘤、惡性類癌、膀胱癌、癌前皮膚病變、睪丸癌、淋巴瘤、甲狀腺癌、神經母細胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌症、惡性高鈣血症、子宮內膜癌、腎上腺皮層癌以及內分泌及外分泌胰臟贅瘤。

術語「白血病」廣泛地指造血器官之進行性、惡性疾病，且一般以血液及骨髓中之白血球及其前驅體之畸變增生及發展為特徵。白血病一般基於以下各者進行臨床分類：(1)疾病之持續時間及特徵-急性或慢性；(2)所涉及之細胞類型：骨髓(骨髓性)、淋巴(淋巴生成)或單核球性；及(3)血液中之異常細胞數目的增加或不增加：白血病或白血球缺乏(亞白血病)。鼠類白血病模型廣泛公認為活體內抗白血病活性之預示。咸信，在P388細胞檢定中測試為陽性之化合物一般將呈現某一水準之抗白血病活性，而不論所治療之白血病的類型如何。因此，本發明包括一種治療白血病之方法，該方法包括治療急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前髓細胞性白血病、成人T細胞白血病、白血球缺乏性白血病、白血球性白血病、嗜鹼性白血病、母細胞白血病、牛類白血病、慢性骨髓細胞性白血病、皮膚白血病、胚胎白血病、嗜酸性球白血病、格羅斯(Gross')白血病、毛細胞白血病、血母細胞性白血病、血胚細胞性白血病、組織細胞性白血病、幹細胞白血病、急性單核球性白血病、白血球減少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母細胞性白血病、淋巴球性白血病、淋巴生成白血病、淋巴性白血病、淋巴肉瘤細胞白血病、肥大細胞白血病、巨核細胞性白血病、小骨髓母細胞性白血病、單核球性白血病、骨髓母細胞性白血病、骨髓細胞性白血病、骨髓顆粒球性白血病、骨髓單核細胞性白血病、內格利(Naegeli)白血病、漿細胞白血病、多發性骨髓瘤、漿球性白血病、前髓細胞性白血病、里德爾(Rieder)細胞白血病、希林氏(Schilling's)白血病、幹細胞白血病、亞白血性白血病及未分化細胞白血病。

術語「肉瘤」一般係指由如胚胎結締組織之物質構成且一般由包埋於纖維狀或均質物質中之緊實細胞構成的腫瘤。可用抗腫瘤硫醇結合粒線體氧化劑與抗癌劑之組合進行治療的肉瘤包括軟骨肉瘤、纖維肉瘤、淋巴肉瘤、黑素肉瘤、黏液肉瘤、骨肉瘤、艾伯內西式(Abemethy's)肉瘤、脂肉瘤、脂肪肉瘤、軟組織肺泡狀肉瘤、成釉細胞肉瘤、葡萄樣肉瘤、綠色瘤肉瘤、絨膜癌瘤、胚胎肉瘤、威耳姆士(Wilms')腫瘤肉瘤、子宮內膜肉瘤、基質肉瘤、尤文氏(Ewing's sarcoma)肉瘤、筋膜肉瘤、纖維母細胞肉瘤、巨大細胞肉瘤、顆粒球性肉瘤、霍奇金氏肉瘤、特發性多著色出血性肉瘤、免疫母細胞性B細胞肉瘤、淋巴瘤、免疫母細胞性T細胞肉瘤、詹恩遜氏(Jensen's)肉瘤、卡波西氏(Kaposi's)肉瘤、庫普弗(Kupffer)細胞肉瘤、血管肉瘤、白血病性肉瘤、惡性間葉瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、網狀細胞肉瘤、勞斯(Rous)肉瘤、漿液囊性肉瘤、滑膜肉瘤及毛細管擴張性肉瘤。

術語「黑素瘤」意謂起因於皮膚及其他器官之黑色素細胞系統的腫瘤。可用抗腫瘤硫醇結合粒線體氧化劑與抗癌劑之組合進行治療的黑色素瘤包括例如肢端雀斑樣痣黑素瘤、無黑色素性黑素瘤、良性青少年黑素瘤、克勞德曼(Cloudman's)黑素瘤、S91黑素瘤、哈帕二氏(Harding-Passey)黑素瘤、青少年黑素瘤、惡性雀斑樣痣黑素瘤、惡性黑素瘤、結節性黑素瘤、陰囊黑素瘤及淺表擴散性黑素瘤。

術語「癌瘤」係指由傾向於浸潤周圍組織且引起轉移之上皮細胞構成的惡性新生長。可用抗腫瘤硫醇結合粒線體氧化劑與抗癌劑之組合進行治療的例示性癌瘤包括例如腺泡癌瘤、腺泡狀癌瘤、腺囊癌瘤、腺樣囊性癌瘤、腺瘤癌、腎上腺皮質癌瘤、肺泡癌瘤、肺泡細胞癌瘤、基底細胞癌瘤、基底樣細胞癌瘤、基底樣癌瘤、基底鱗狀細胞癌瘤、細支氣管肺泡癌瘤、細支氣管癌瘤、支氣管癌瘤、腦樣癌瘤(cerebriform carcinoma)、膽管細胞癌瘤、絨毛膜癌瘤、膠質性癌瘤、粉刺性癌瘤、子宮體癌瘤、篩骨狀癌瘤、鎧甲狀癌瘤、皮膚癌瘤、圓柱狀癌瘤、圓柱狀細胞癌瘤、導管癌瘤、硬癌瘤(carcinoma durum)、胚胎性癌瘤、腦樣癌瘤(encephaloid carcinoma)、表皮樣癌瘤、腺狀上皮癌瘤、外生性癌瘤、潰瘍性癌瘤、纖維癌瘤、膠狀癌瘤、膠體癌瘤、巨大細胞癌瘤(giant cell carcinoma)、梭形巨大細胞癌瘤、腺體癌瘤、粒層細胞癌瘤、毛基質癌瘤、血樣癌瘤、肝細胞癌瘤、何氏(Hurthle)細胞癌瘤、透明(hyaline)癌瘤、透明樣(hypemephroid)癌瘤、嬰兒胚胎性癌瘤、原位癌瘤、表皮內癌瘤、上皮內癌瘤、克隆佩徹氏(Krompecher's)癌瘤、庫爾契茨基(Kulchitzky)細胞癌瘤、大細胞癌瘤、豆狀癌瘤、豆狀癌瘤、脂肪瘤樣癌瘤、淋巴上皮癌瘤、髓樣癌瘤、髓性癌瘤、黑素癌瘤、軟癌、黏液性癌瘤、黏液癌瘤、黏液細胞癌瘤、黏液表皮樣癌瘤、黏膜癌瘤、黏液癌瘤、黏液瘤樣癌瘤、鼻咽癌、燕麥形細胞癌瘤、骨化性癌瘤、骨樣癌瘤、乳頭狀癌瘤、門脈周性癌瘤、原位癌瘤、棘細胞癌瘤、腦樣癌瘤、腎臟腎細胞癌瘤、儲備細胞癌瘤、肉瘤樣癌瘤、施耐德(schneiderian)癌瘤、乳腺硬癌瘤、陰囊癌瘤、印戒細胞癌瘤、單純癌瘤、小細胞癌瘤、馬鈴薯狀癌瘤、球狀細胞癌瘤、梭狀細胞癌瘤、髓狀癌瘤、鱗狀癌瘤、鱗狀細胞癌瘤、繩捆癌、毛細管擴張癌、血管擴張性癌瘤、移行細胞癌瘤、塊狀癌瘤、結節性癌瘤、疣狀癌瘤及絨毛狀癌瘤。

在一些實施例中，癌症為液體腫瘤。在一些實施例中，癌症為白血病。在一些實施例中，癌症為急性淋巴母細胞性白血病(ALL)。在一些實施例中，癌症為淋巴瘤。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤由如藉由量測γ H2A.X表現所測定之高水準的複製應激表徵。在一些實施例中，癌症為卵巢癌、胰臟癌、肺癌、神經膠母細胞瘤、肝細胞癌、乳癌、前列腺癌或頭頸癌。在一些實施例中，癌症為胰臟癌。在一些實施例中，癌症為卵巢癌。在一些實施例中，癌症為肺癌。在一些實施例中，癌症為神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，癌症為肝細胞癌。在一些實施例中，癌症為前列腺癌。在一些實施例中，癌症為頭頸癌。

在此章節之一些實施例中，提供一種用於治療有需要之個體之免疫病症的方法，該方法包含向個體投與有效量之本文中所詳述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，免疫病症為自體免疫病症或移植排斥反應。在一些實施例中，自體免疫病症為T細胞介導性自體免疫病症。在一些實施例中，自體免疫病症係選自由以下組成之群：多發性硬化、狼瘡(包括全身性紅斑性狼瘡症)、發炎性腸病、類風濕性關節炎及1型糖尿病。

式I 或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，式I化合物每日投與一次。在一些實施例中，式I化合物每日投與兩次。在一些實施例中，式I化合物之投與間隔十二小時進行。

在一些實施例中，式I化合物以單位劑型投與。在一些實施例中，單位劑型包含約0.5至約350 mg/kg之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約25 mg/kg之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約50 mg/kg之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約75 mg/kg之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約100 mg/kg之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約125 mg/kg之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約150 mg/kg之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約175 mg/kg之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約200 mg/kg之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約225 mg/kg之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約250 mg/kg之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約275 mg/kg之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約300 mg/kg式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約320 mg/kg之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約325 mg/kg之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約350 mg/kg之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約0.5至約350毫克/個體之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約25毫克/個體之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約50毫克/個體之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約75毫克/個體之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約100毫克/個體之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約125毫克/個體之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約150毫克/個體之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約175毫克/個體之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約200毫克/個體之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約225毫克/個體之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約250毫克/個體之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約275毫克/個體之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約300毫克/個體之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約320毫克/個體之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約325毫克/個體之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約350毫克/個體之式I化合物。

在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約0.5至約350 mg/kg。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約25 mg/kg。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約50 mg/kg。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約75 mg/kg。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約100 mg/kg。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約125 mg/kg。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約150 mg/kg。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約175 mg/kg。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約200 mg/kg。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約225 mg/kg。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約250 mg/kg。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約275 mg/kg。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約300 mg/kg。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約320 mg/kg。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約325 mg/kg。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約350 mg/kg。

在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約0.5至約350毫克/個體。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約25毫克/個體。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約50毫克/個體。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約75毫克/個體。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約100毫克/個體。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約125毫克/個體。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約150毫克/個體。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約175毫克/個體。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約200毫克/個體。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約225毫克/個體。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約250毫克/個體。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約275毫克/個體。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約300毫克/個體。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約320毫克/個體。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約325毫克/個體。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約350毫克/個體。

在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約5至約350 mg。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約25 mg。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約50 mg。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約75 mg。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約100 mg。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約125 mg。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約150 mg。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約175 mg。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約200 mg。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約225 mg。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約250 mg。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約275 mg。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約300 mg。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約320 mg。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約325 mg。在一些實施例中，每天投與之式I化合物的總量為約350 mg。

在一些實施例中，式I化合物經調配用於經口投與。在一些實施例中，式I化合物經調配為錠劑、丸劑、膠囊、粉劑、液體、懸浮液、溶液、栓劑或氣溶膠。在一些實施例中，式I化合物經調配為錠劑。在一些實施例中，式I化合物經調配為丸劑。在一些實施例中，式I化合物經調配為膠囊。在一些實施例中，式I化合物經調配為粉劑。在一些實施例中，式I化合物經調配為液體。在一些實施例中，式I化合物經調配為懸浮液。在一些實施例中，式I化合物經調配為栓劑。在一些實施例中，式I化合物經調配為氣溶膠。

在一些實施例中，式I化合物經調配為溶液。在一些實施例中，溶液包含約1至約50 mg/mL之式I化合物。在一些實施例中，溶液包含約5 mg/mL之式I化合物。在一些實施例中，溶液包含約10 mg/mL之式I化合物。在一些實施例中，溶液包含約15 mg/mL之式I化合物。在一些實施例中，溶液包含約20 mg/mL之式I化合物。在一些實施例中，溶液包含約25 mg/mL之式I化合物。在一些實施例中，溶液包含約30 mg/mL之式I化合物。在一些實施例中，溶液包含約35 mg/mL之式I化合物。在一些實施例中，溶液包含約40 mg/mL之式I化合物。在一些實施例中，溶液包含約45 mg/mL之式I化合物。在一些實施例中，溶液包含約50 mg/mL之式I化合物。

在一些實施例中，式I化合物之投與引起個體中之干擾素γ (IFNγ)含量的減少。

式I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中式I化合物每日投與一次。

在一些實施例中，疾病或病症為多發性硬化。在一些實施例中，疾病或病症為視神經炎。在一些實施例中，疾病或病症為急性瀰漫性腦脊髓炎(ADEM)。

在一些實施例中，式I化合物以單位劑型投與。在一些實施例中，單位劑型包含約0.5至約350 mg/kg之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約25 mg/kg之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約50 mg/kg之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約75 mg/kg之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約100 mg/kg之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約125 mg/kg之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約150 mg/kg之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約175 mg/kg之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約200 mg/kg之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約225 mg/kg之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約250 mg/kg之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約275 mg/kg之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約300 mg/kg之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約320 mg/kg之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約325 mg/kg之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約350 mg/kg之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約0.5至約350毫克/個體之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約25毫克/個體之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約50毫克/個體之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約75毫克/個體之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約100毫克/個體之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約125毫克/個體之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約150毫克/個體之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約175毫克/個體之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約200毫克/個體之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約225毫克/個體之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約250毫克/個體之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約275毫克/個體之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約300毫克/個體之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約320毫克/個體之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約325毫克/個體之式I化合物。在一些實施例中，單位劑型包含約350毫克/個體之式I化合物。

在一些實施例中，式I化合物之投與引起個體中之干擾素γ (IFNγ)含量的減少。 組合療法

在一些實施例中，提供一種用於治療個體中之癌症的方法，該方法包含向個體投與有效量之本文中所詳述的化合物或多晶型或其醫藥學上可接受之鹽及胸苷。在一些實施例中，化合物或多晶型與胸苷共投與。在一些實施例中，化合物或多晶型在投與胸苷之前、期間或之後投與。所治療之癌症的實例包括但不限於由基因體不穩定性及/或DNA損傷反應之活化表徵的白血病、淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、肺癌、胰臟癌、肝細胞癌、黑素瘤、肉瘤、頭頸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤及獨立於組織來源之癌症。本文中所詳述之化合物或多晶型或其醫藥學上可接受之鹽對dCK的抑制與胸苷協同以誘導腫瘤中之細胞週期停滯。

在一些實施例中，本文中所描述之化合物及多晶型彼此組合使用，與已知適用於治療疾病之其他活性藥物(例如抗癌劑)組合使用，或與可並不單獨有效但可促進活性劑之功效的輔助藥劑組合使用。在一些實施例中，本文中所描述之化合物及多晶型彼此或與已知適用於治療疾病之其他活性藥物共投與。

「抗癌劑」根據其簡單及普通含義來使用，且係指具有抗腫瘤特性或抑制細胞生長或增生之能力的組合物(例如化合物、藥物、拮抗劑、抑制劑、調節劑)。在一些實施例中，抗癌劑為化學治療劑。在一些實施例中，抗癌劑為由FDA或除美國(USA)之外的類似國家監管機構批准用於治療癌症之藥劑。

抗癌劑之實例包括但不限於MEK (例如MEK1、MEK2或MEK1及MEK2)抑制劑(例如XL518、CI-1040、PD035901、司美替尼(selumetinib)/AZD6244、GSK1120212/曲美替尼(trametinib)、GDC-0973、ARRY-162、ARRY-300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK-733、PD318088、AS703026 BAY 869766)、烷基化劑(例如環磷醯胺、異環磷醯胺、苯丁酸氮芥、白消安(busulfan)、美法侖(melphalan)、氮芥、烏拉莫司汀(uramustine)、噻替派(thiotepa)、亞硝基脲、氮芥(例如甲氯乙胺、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、美法蘭(meiphalan))、伸乙基亞胺及甲基三聚氰胺(例如六甲基三聚氰胺、噻替派)、磺酸烷基酯(例如白消安)、亞硝基脲(例如卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、鏈脲菌素)、三氮烯(達卡巴嗪))、抗代謝物(例如5-硫唑嘌呤、甲醯四氫葉酸、卡培他濱(capecitabine)、氟達拉賓(fludarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)、葉酸類似物(例如甲胺喋呤)或嘧啶類似物(例如氟尿嘧啶、氟瑞啶(floxouridine)、阿糖胞苷(Cytarabine))、嘌呤類似物(例如巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁(pentostatin))等)、植物生物鹼(例如長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春瑞賓(vinorelbine)、長春地辛(vindesine)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)等)、拓樸異構酶(topoisomerase)抑制劑(例如伊立替康(irinotecan)、拓朴替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、依託泊苷(etoposide) (VP16)、磷酸依託泊苷、替尼泊甙(teniposide)等)、抗腫瘤抗生素(例如小紅莓(doxorubicin)、阿德力黴素(adriamycin)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、放射菌素(actinomycin)、博萊黴素(bleomycin)、絲裂黴素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、普卡黴素(plicamycin)等)、鉑類化合物(例如順鉑(cisplatin)、草酸鉑(oxaloplatin)、卡鉑(carboplatin))、蒽二酮(例如米托蒽醌)、經取代之尿素(例如羥基尿素)、甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼(procarbazine))、腎上腺皮質抑制劑(例如米托坦(mitotane)、胺麩精(aminoglutethimide))、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin) (例如依託泊苷)、抗生素(例如道諾黴素、小紅莓、博萊黴素)、酶(例如L-天冬醯胺酶)、促分裂原活化蛋白激酶信號傳導之抑制劑(例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青黴素(wortmannin)或LY294002、Syk抑制劑、mTOR抑制劑、抗體(例如美羅華(rituxan))、棉酚(gossyphol)、根納三思(genasense)、多酚E、氯富辛(Chlorofusin)、所有反式視黃酸(ATRA)、苔蘚抑素(bryostatin)、腫瘤壞死因子相關細胞凋亡誘導配位體(TRAIL)、5-氮雜-2'-去氧胞苷、所有反式視黃酸、小紅莓、長春新鹼、依託泊苷、吉西他濱、伊馬替尼(imatinib) (Gleevec.RTM.)、格爾德黴素(geldanamycin)、17-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(17-AAG)、夫拉平度(flavopiridol)、LY294002、硼替佐米(bortezomib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、BAY 11-7082、PKC412、PD184352、20-表-1,25二羥基維生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍(abiraterone)；阿克拉黴素(aclarubicin)；醯基富烯(acylfulvene)；腺環戊醇(adecypenol)；阿多來新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺(altretamine)；胺莫司汀(ambamustine)；艾美多(amidox)；阿米福汀(amifostine)；胺基乙醯丙酸；胺柔比星(amrubicin)；安吖啶；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑(anastrozole)；穿心蓮內酯(andrographolide)；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安他利(antarelix)；抗背部化形態生成蛋白質-1；前列腺癌瘤抗雄激素；抗雌激素；抗新普拉通(antineoplaston)；反股寡核苷酸；阿非迪黴素甘胺酸酯(aphidicolin glycinate)；細胞凋亡基因調節劑；細胞凋亡調控因子；脫嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精胺酸脫胺酶；奧沙那寧(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；阿新司坦汀(axinastatin) 1；阿新司坦汀2；阿新司坦汀3；阿紮司瓊(azasetron)；阿紮托新(azatoxin)；重氮酪胺酸(azatyrosine)；巴卡丁(baccatin) III衍生物；巴拉諾(balanol)；巴馬司他(batimastat)；BCR/ABL拮抗劑；苯并二氫卟酚(benzochlorins)；苯甲醯基星形孢菌素(benzoylstaurosporine)；β內醯胺衍生物；β-阿立辛(beta-alethine)；β克拉黴素(betaclamycin) B；樺木酸(betulinic acid)；bFGF抑制劑；比卡魯胺(bicalutamide)；比山群(bisantrene)；雙氮丙啶基精胺；雙奈法德(bisnafide)；雙特拉汀(bistratene) A；比折來新(bizelesin)；比銳來特(breflate)；溴匹立明(bropirimine)；布度鈦(budotitane)；丁硫胺酸磺基肟；鈣泊三醇(calcipotriol)；鈣磷酸蛋白C；喜樹鹼(camptothecin)衍生物；金絲雀痘(canarypox) IL-2；卡培他濱；甲醯胺-胺基-三唑；羧胺三唑；CaRest M3；CARN 700；軟骨衍生抑制劑；卡折來新(carzelesin)；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；栗樹精胺(castanospermine)；殺菌肽(cecropin) B；西曲瑞克(cetrorelix)；克羅林(chlorins)；氯喹喏啉(chloroquinoxaline)磺醯胺；西卡前列素(cicaprost)；順-卟啉(cis-porphyrin)；克拉屈濱(cladribine)；克羅米芬(clomifene)類似物；克氯黴唑(clotrimazole)；克立黴素(collismycin) A；克立黴素B；康柏斯達汀(combretastatin) A4；康柏斯達汀類似物；康納京尼(conagenin)；卡那貝西汀(crambescidin) 816；克立那托(crisnatol)；克瑞托欣(cryptophycin) 8；克瑞托欣A衍生物；卡拉新(curacin) A；環戊蒽醌；環普蘭姆(cycloplatam)；西匹黴素(cypemycin)；阿糖胞苷十八烷基磷酸酯(cytarabine ocfosfate)；溶胞因子；細胞抑素；達昔單抗(dacliximab)；地西他濱(decitabine)；去氫膜海鞘素(dehydrodidemnin) B；德舍瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；右異環磷醯胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右維拉帕米(dexverapamil)；地吖醌(diaziquone)；迪德尼(didemnin) B；地多西(didox)；二乙基降精胺(diethylnorspermine)；二氫-5-氮胞苷(dihydro-5-azacytidine)；9-二㗁黴素(9-dioxamycin)；二苯基螺莫司汀(diphenyl spiromustine)；多可沙諾(docosanol)；多拉司瓊(dolasetron)；去氧氟尿苷；曲洛昔芬(droloxifene)；屈大麻酚(dronabinol)；倍癌黴素(duocarmycin) SA；依布硒啉(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依決洛單抗(edrecolomab)；依氟鳥胺酸(eflornithine)；欖香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星；愛普列特(epristeride)；雌氮芥類似物；雌激素促效劑；雌激素拮抗劑；依他噠唑(etanidazole)；磷酸依託泊苷；依西美坦(exemestane)；法屈唑(fadrozole)；法紮拉濱(fazarabine)；非瑞替尼(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；非那雄安(finasteride)；夫拉平度；氟卓斯汀(flezelastine)；氟斯特酮(fluasterone)；氟達拉賓(fludarabine)；鹽酸氟道諾欣(fluorodaunorunicin)；福酚美克(forfenimex)；福美司坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；釓德卟啉(gadolinium texaphyrin)；硝酸鎵；加洛他濱(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明膠酶抑制劑；吉西他濱；麩胱甘肽(glutathione)抑制劑；海普法姆(hepsulfam)；調蛋白(heregulin)；伸己基雙乙醯胺；金絲桃毒(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；艾達黴素(idarubicin)；艾多昔芬(idoxifene)；伊決孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛馬司他(ilomastat)；咪唑吖啶酮(imidazoacridone)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激劑肽；類胰島素生長因子-1受體抑制劑；干擾素促效劑；干擾素；介白素；碘苄胍(iobenguane)；碘多柔比星；甘薯醇，4-；伊羅普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；異苯胍唑(isobengazole)；異海利德林(isohomohalicondrin) B；伊他司瓊(itasetron)；伽斯利德(jasplakinolide)；卡哈利德(kahalalide) F；片螺素-N三醋酸酯(lamellarin-N triacetate)；蘭瑞肽(lanreotide)；雷那黴素(leinamycin)；來格司亭(lenograstim)；蘑菇多醣硫酸酯(lentinan sulfate)；立托斯坦汀(leptolstatin)；來曲唑(letrozole)；白血病抑制因子；白細胞α干擾素；亮丙立德+雌激素+孕酮(leuprolide+estrogen+progesterone)；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；直鏈多元胺類似物；親脂性雙醣肽；親脂性鉑化合物；立索克林醯胺(lissoclinamide) 7；洛鉑(lobaplatin)；蚯吲磷脂(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼達明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他汀(lovastatin)；洛索立賓(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；鎦德卟啉(lutetium texaphyrin)；里斯福林(lysofylline)；裂解肽；美坦新(maitansine)；麥洛坦汀(mannostatin) A；馬立馬司他(marimastat)；馬索羅酚(masoprocol)；馬斯平(maspin)；基質溶素抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾(menogaril)；麥爾巴隆(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；蛋胺酶(methioninase)；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制劑；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；失配雙股RNA；米托胍腙(mitoguazone)；二溴衛矛醇(mitolactol)；絲裂黴素類似物；米托萘胺(mitonafide)；米托毒素纖維母細胞生長因子-沙泊寧(mitotoxin fibroblast growth factor-saporin)；米托蒽醌；莫法羅汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；單株抗體，人類絨毛膜促性腺激素；單磷醯基脂質A+分支桿菌細胞壁sk；莫哌達醇(mopidamol)；多耐藥性基因抑制劑；多腫瘤抑止劑1類療法；芥子抗癌劑(mustard anticancer agent)；印度洋海綿(mycaperoxide) B；分支桿菌細胞壁萃取物；邁瑞酮(myriaporone)；N-乙醯地那林(N-acetyldinaline)；N-取代之苯甲醯胺；那法瑞林(nafarelin)；納格瑞替(nagrestip)；納洛酮+戊唑星(naloxone+pentazocine)；納帕維(napavin)；奈帕特林(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈達鉑(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；中性內肽酶；尼魯胺(nilutamide)；尼撒黴素(nisamycin)；一氧化氮調節劑；氮氧化物抗氧化劑；紐崔林(nitrullyn)；O6-苯甲基鳥嘌呤；奧曲肽(octreotide)；奧克恩(okicenone)；寡核苷酸；奧那司酮(onapristone)；昂丹司瓊(ondansetron)；昂丹司瓊；奧拉新(oracin)；經口細胞介素誘導劑；奧馬鉑(ormaplatin)；奧沙特隆(osaterone)；奧沙利鉑(oxaliplatin)；厄諾黴素(oxaunomycin)；巴拉烏胺(palauamine)；軟脂醯基唑欣(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronic acid)；帕納三醇(panaxytriol)；帕諾米芬(panomifene)；帕拉巴汀(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培門冬酶(pegaspargase)；培得星(peldesine)；戊聚糖聚硫酸鈉；噴司他丁(pentostatin)；泮托唑(pentrozole)；潘氟隆(perflubron)；培磷醯胺(perfosfamide)；紫蘇子酒精(perillyl alcohol)；芬那黴素(phenazinomycin)；苯基乙酸酯；磷酸酵素抑制劑；畢西巴尼(picibanil)；鹽酸匹魯卡品(pilocarpine)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；普拉汀(placetin) A；普拉汀B；纖維蛋白溶酶原活化抑制劑；鉑錯合物；鉑化合物；鉑-三胺錯合物；卟吩姆鈉(porfimer sodium)；泊非羅黴素(porfiromycin)；潑尼松(prednisone)；丙基雙吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；蛋白A類免疫調節劑；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制劑，微藻；蛋白質酪胺酸磷酸酵素抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紫紅素；派拉瑞丁(pyrazoloacridine)；吡哆醛化血紅蛋白聚氧乙基艾利(polyoxyethylerie)共軛物；raf拮抗劑；雷替曲塞(raltitrexed)；拉莫司瓊(ramosetron)；ras法呢基蛋白質轉移酶(farnesyl protein transferase)抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；去甲基化瑞替普汀(retelliptine demethylated)；依替膦酸錸Re 186 (rhenium Re 186 etidronate)；根瘤菌素(rhizoxin)；核酶；RII瑞汀醯胺(RII retinamide)；羅穀亞胺(rogletimide)；羅希吐鹼(rohitukine)；羅莫肽(romurtide)；羅喹美克(roquinimex)；盧比龍(rubiginone) B1；盧伯(ruboxyl)；沙芬戈(safingol)；散特平(saintopin)；SarCNU；塞克菲特(sarcophytol) A；沙格司亭(sargramostim)；Sdi 1模擬物；司莫司汀(semustine)；老化衍生抑制劑1；有義寡核苷酸；信號轉導抑制劑；信號轉導調節劑；單鏈抗原結合蛋白質；西索菲蘭(sizofuran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡鈉(borocaptate sodium)；苯基乙酸鈉；索維洛(solverol)；促生長因子結合蛋白質；索納明(sonermin)；膦門冬酸(sparfosic acid)；斯卡黴素(spicamycin) D；螺莫司汀(spiromustine)；斯蘭羅皮汀(splenopentin)；海綿抑素1；角鯊胺(squalamine)；幹細胞抑制劑；幹細胞分裂抑制劑；斯蒂醯胺(stipiamide)；基質溶素抑制劑；索菲欣(sulfinosine)；超活性激脈腸肽拮抗劑；蘇拉斯塔(suradista)；蘇拉明(suramin)；苦馬豆素(swainsonine)；合成葡糖胺聚糖；他莫司汀(tallimustine)；甲碘化他莫昔芬(tamoxifen methiodide)；牛磺莫司汀(tauromustine)；他紮羅汀(tazarotene)；替康蘭鈉(tecogalan sodium)；喃氟啶(tegafur)；碲哌喃鎓(tellurapyrylium)；端粒酶抑制劑；替莫泊芬(temoporfin)；替莫唑胺(temozolomide)；替尼泊甙(teniposide)；四氯十氧化物；四唑明(tetrazomine)；噻立拉斯汀(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生長素受體促效劑；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲狀腺激素；錫乙基艾迪普林(tin ethyl etiopurpurin)；替拉紮明(tirapazamine)；二氯化二茂鈦；特西汀(topsentin)；托瑞米芬(toremifene)；分化全能幹細胞因子；翻譯抑制劑；維甲酸(tretinoin)；三乙醯基尿苷；曲西立濱(triciribine)；曲美沙特(trimetrexate)；曲普瑞林(triptorelin)；特比司瓊(tropisetron)；妥羅雄脲(turosteride)；酪胺酸激酶抑制劑；泰福斯汀(tyrphostins)；UBC抑制劑；烏苯美司(ubenimex)；尿生殖竇衍生之生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽(vapreotide)；維洛林(variolin) B；載體系統，紅血球基因療法；維拉雷瑣(velaresol)；凡拉明(veramine)；維汀(verdins)；維替泊芬(verteporfin)；長春瑞賓(vinorelbine)；維夏汀(vinxaltine)；維他欣(vitaxin)；伏羅唑(vorozole)；紮諾特隆(zanoterone)；折尼鉑(zeniplatin)；亞苄維(zilascorb)；淨司他丁司他美(zinostatin stimalamer)、阿德力黴素、放線菌素D (Dactinomycin)、博萊黴素(Bleomycin)、長春鹼(Vinblastine)、順鉑、阿西維辛(acivicin)；阿克拉黴素；鹽酸阿考達唑(acodazole hydrochloride)；阿克羅寧(acronine)；阿多來新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲蜜胺(altretamine)；安波黴素(ambomycin)；乙酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；胺麩精；安吖啶；阿那曲唑；安麴黴素(anthramycin)；天冬醯胺酶；曲林菌素(asperlin)；氮胞苷(azacitidine)；阿紮替派(azetepa)；阿佐黴素(azotomycin)；巴馬司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡魯胺(bicalutamide)；鹽酸比山群；二甲磺酸雙奈法德(bisnafide dimesylate)；比折來新；硫酸博萊黴素；布喹那鈉(brequinar sodium)；溴匹立明；白消安；放線菌素C；卡魯睾酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡貝替姆(carbetimer)；卡鉑；卡莫司汀(carmustine)；鹽酸卡柔比星；卡折來新；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥；西羅黴素(cirolemycin)；克拉屈濱(cladribine)；甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate)；環磷醯胺；阿糖胞苷；達卡巴嗪(dacarbazine)；鹽酸道諾黴素；地西他濱；右奧馬鉑(dexormaplatin)；地紮胍寧(dezaguanine)；甲磺酸地紮胍寧；地吖醌；小紅莓；鹽酸小紅莓；曲洛昔芬(droloxifene)；檸檬酸曲洛昔芬；丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)；達佐黴素(duazomycin)；依達曲沙(edatrexate)；鹽酸依氟鳥胺酸(eflornithine hydrochloride)；依沙蘆星(elsamitrucin)；恩洛鉑(enloplatin)；恩普胺酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；鹽酸表柔比星；厄布洛唑(erbulozole)；鹽酸依索比星(esorubicin hydrochloride)；雌氮芥；雌氮芥磷酸鈉；依他噠唑(etanidazole)；依託泊苷；磷酸依託泊苷；埃托寧(etoprine)；鹽酸法屈唑；法紮拉濱；非瑞替尼；氟尿苷(floxuridine)；磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)；氟尿嘧啶；氟西他濱(fluorocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星鈉(fostriecin sodium)；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基尿素；鹽酸艾達黴素；異環磷醯胺；依莫福辛(iimofosine)；介白素I1 (包括重組介白素II或rlL.sub.2)；干擾素α-2a；干擾素α-2b；干擾素α-n1；干擾素α-n3；干擾素β-1a；干擾素γ-1b；異丙鉑；鹽酸伊立替康；乙酸蘭瑞肽(lanreotide acetate)；來曲唑；乙酸亮丙立德；鹽酸利阿唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索鈉(lometrexol sodium)；洛莫司汀(lomustine)；鹽酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)；馬索羅酚(masoprocol)；美登素(maytansine)；鹽酸氮芥；乙酸甲地孕酮；乙酸甲烯雌醇；美法侖；美諾立爾(menogaril)；巰基嘌呤；甲胺喋呤；甲胺喋呤鈉；氯苯胺啶；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托卡西(mitocarcin)；米托羅米(mitocromin)；米托潔林(mitogillin)；米托馬星(mitomalcin)；絲裂黴素；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；鹽酸米托蒽醌；黴酚酸；諾考達唑(nocodazoie)；諾加黴素(nogalamycin)；奧馬鉑；奧昔舒侖(oxisuran)；培門冬酶(pegaspargase)；培利黴素(peliomycin)；奈莫司汀(pentamustine)；硫酸培洛黴素(peplomycin sulfate)；培磷醯胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；鹽酸吡羅蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；普卡黴素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆鈉；泊非羅黴素(porfiromycin)；潑尼氮芥(prednimustine)；鹽酸丙卡巴肼；嘌呤黴素；鹽酸嘌呤黴素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷(riboprine)；羅穀亞胺(rogletimide)；沙芬戈(safingol)；鹽酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦(simtrazene)；司泊索非鈉(sparfosate sodium)；司帕黴素(sparsomycin)；鹽酸鍺螺胺(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺鉑(spiroplatin)；鏈黑菌素；鏈脲菌素；磺氯苯脲；他利黴素(talisomycin)；替康蘭鈉(tecogalan sodium)；喃氟啶；鹽酸替洛蒽醌；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊甙(teniposide)；替羅昔隆(teroxirone)；睾內酯；硫咪嘌呤；硫鳥嘌呤；噻替派；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉紮明(tirapazamine)；檸檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)；乙酸曲托龍(trestolone acetate)；磷酸曲西立濱(triciribine phosphate)；曲美沙特(trimetrexate)；葡萄糖醛酸曲美沙特；曲普瑞林(triptorelin)；鹽酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；尿嘧啶氮芥；烏瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；維替泊芬(verteporfin)；硫酸長春花鹼(vinblastine sulfate)；硫酸長春新鹼；長春地辛(vindesine)；硫酸長春地辛；硫酸長春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸長春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸長春羅新(vinleurosine sulfate)；酒石酸長春瑞賓；硫酸長春羅定(vinrosidine sulfate)；硫酸長春利定(vinzolidine sulfate)；伏羅唑(vorozole)；折尼鉑(zeniplatin)；淨司他丁(zinostatin)；鹽酸左柔比星(zorubicin hydrochloride)、在G2-M期中阻滯細胞及/或調節微管之形成或穩定性的藥劑，(例如Taxol.TM (亦即紫杉醇)、Taxotere.TM、包含紫杉烷骨架之化合物、厄布洛唑(亦即R-55104)、海兔毒素(Dolastatin) 10 (亦即DLS-10及NSC-376128)、羥乙磺酸米伏布林(Mivobulin isethionate) (亦即如CI-980)、長春新鹼、NSC-639829、迪斯德莫來(Discodermolide) (亦即如NVP-XX-A-296)、ABT-751 (阿博特(Abbott)，亦即E-7010)、埃托素(Altorhyrtins) (例如埃托素A及埃托素C)、海綿抑素(Spongistatin)(例如海綿抑素1、海綿抑素2、海綿抑素3、海綿抑素4、海綿抑素5、海綿抑素6、海綿抑素7、海綿抑素8及海綿抑素9)、鹽酸西馬多丁(Cemadotin hydrochloride) (亦即LU-103793及NSC-D-669356)、埃坡黴素(Epothilone) (例如埃坡黴素A、埃坡黴素B、埃坡黴素C (亦即去氧埃坡黴素A或dEpoA)、埃坡黴素D (亦即KOS-862、dEpoB及去氧埃坡黴素B)、埃坡黴素E、埃坡黴素F、埃坡黴素B N-氧化物、埃坡黴素A N-氧化物、16-氮雜-埃坡黴素B、21-胺基埃坡黴素B (亦即BMS-310705)、21-羥基埃坡黴素D (亦即去氧埃坡黴素F及dEpoF)、26-氟埃坡黴素、奧瑞他汀(Auristatin) PE (亦即NSC-654663)、索波度素(Soblidotin) (亦即TZT-1027)、LS-4559-P (Pharmacia，亦即LS-4577)、LS-4578 (Pharmacia，亦即LS-477-P)、LS-4477 (Pharmacia)、LS-4559 (Pharmacia)、RPR-112378 (Aventis)、硫酸長春新鹼、DZ-3358 (Daiichi)、FR-182877 (Fujisawa，亦即WS-9885B)、GS-164 (Takeda)、GS-198 (Takeda)、KAR-2 (Hungarian Academy of Sciences)、BSF-223651 (BASF，亦即ILX-651及LU-223651)、SAH-49960 (Lilly/Novartis)、SDZ-268970 (Lilly/Novartis)、AM-97 (Armad/Kyowa Hakko)、AM-132 (Armad)、AM-138 (Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005 (Indena)、克瑞托欣52(Cryptophycin 52) (亦即LY-355703)、AC-7739 (Ajinomoto，亦即AVE-8063A及CS-39.HCl)、AC-7700 (Ajinomoto，亦即AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl及RPR-258062A)、維替維胺(Vitilevuamide)、特吡萊辛(Tubulysin) A、加拿登醇(Canadensol)、矢車菊黃素(Centaureidin) (亦即NSC-106969)、T-138067 (Tularik，亦即T-67、TL-138067及TI-138067)、COBRA-1 (Parker Hughes Institute，亦即DDE-261及WHI-261)、H10 (Kansas State University)、H16 (Kansas State University)、昂科素A1 (Oncocidin A1) (亦即BTO-956及DIME)、DDE-313 (Parker Hughes Institute)、非間醯胺B (Fijianolide B)、絡厘麥萊蒂(Laulimalide)、SPA-2 (Parker Hughes Institute)、SPA-1 (Parker Hughes Institute，亦即SPIKET-P)、3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine，亦即MF-569)、那可汀(Narcosine) (亦稱為NSC-5366)、納斯卡平(Nascapine)、D-24851 (Asta Medica)、A-105972 (Abbott)、哈米特林、3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine，亦即MF-191)、TMPN (Arizona State University)、乙醯基丙酮酸二茂釩、T-138026 (Tularik)、孟沙醇(Monsatrol)、lnanocine (亦即NSC-698666)、3-IAABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine)、A-204197 (Abbott)、T-607 (Tuiarik，亦即T-900607)、RPR-115781 (Aventis)、艾榴塞洛素(Eleutherobins) (諸如去甲基艾榴塞洛素、去乙醯基艾榴塞洛素、異艾榴塞洛素A及Z-艾榴塞洛素)、卡瑞醯胺(Caribaeoside)、卡瑞巴素(Caribaeolin)、軟海綿素B (Halichondrin B)、D-64131 (Asta Medica)、D-68144 (Asta Medica)、含氯環肽A、A-293620 (Abbott)、NPI-2350 (Nereus)、塔卡醯胺A (Taccalonolide A)、TUB-245 (Aventis)、A-259754 (Abbott)、二唑他丁(Diozostatin)、(-)-Phenylahistin (亦即NSCL-96F037)、D-68838 (Asta Medica)、D-68836 (Asta Medica)、肌基質蛋白B、D-43411 (Zentaris，亦即D-81862)、A-289099 (Abbott)、A-318315 (Abbott)、HTI-286 (亦即SPA-110三氟乙酸鹽) (Wyeth)、D-82317 (Zentaris)、D-82318 (Zentaris)、SC-12983 (NCI)、力司弗拉司達汀(Resverastatin)磷酸鈉、BPR-OY-007 (National Health Research Institutes)及SSR-250411 (Sanofi))、類固醇(例如地塞米松)、非那雄安(finasteride)、芳香酶抑制劑、促性腺激素釋放荷爾蒙促效劑(GnRH) (諸如戈舍瑞林(goserelin)或亮丙立德)、腎上腺皮質類固醇(例如潑尼松)、孕激素(例如羥孕酮巳酯、乙酸甲地孕酮、乙酸甲羥孕酮)、雌激素(例如己烯雌酚、乙炔基雌二醇)、抗雌激素(例如他莫昔芬)、雄激素(例如丙酸睪固酮、氟甲睾酮)、抗雄激素(例如氟他胺)、免疫刺激劑(例如芽孢桿菌卡莫特-蓋蘭(Bacillus Calmette-Guérin) (BCG)、左旋咪唑、介白素-2、α-干擾素等)、單株抗體(例如抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR及抗VEGF單株抗體)、免疫毒素(例如抗CD33單株抗體-卡奇黴素(calicheamicin)共軛物、抗CD22單株抗體-綠膿桿菌外毒素共軛物等)、放射免疫療法(例如與 ¹¹¹In、 ⁹⁰Y或 ¹³¹I等共軛之抗CD20單株抗體)、雷公藤內酯(triptolide)、高粗榧鹼(homoharringtonine)、放線菌素D、小紅莓、表柔比星、拓朴替康(topotecan)、伊曲康唑(itraconazole)、長春地辛、西立伐他汀(cerivastatin)、長春新鹼、去氧腺苷(deoxyadenosine)、舍曲林(sertraline)、匹伐他汀(pitavastatin)、伊立替康、氯法齊明(clofazimine)、5-壬氧基色胺、維羅非尼(vemurafenib)、達拉非尼(dabrafenib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、EGFR抑制劑、表皮成長因子受體(EGFR)靶向療法或治療劑(例如吉非替尼(Iressa™)、厄洛替尼(Tarceva™)、西妥昔單抗(cetuximab) (Erbitux™)、拉帕替尼(lapatinib) (Tykerb™)、帕尼單抗(panitumumab) (Vectibix™)、凡德他尼(vandetanib) (Caprelsa™)、阿法替尼(afatinib)/BIBW2992、CI-1033/卡奈替尼(canertinib)、來那替尼(neratinib)/HKI-272、CP-724714、TAK-285、AST-1306、ARRY334543、ARRY-380、AG-1478、達可替尼(dacomitinib)/PF299804、OSI-420/去甲基厄洛替尼、AZD8931、AEE788、培利替尼(pelitinib)/EKB-569、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、PD153035、BMS-599626)、索拉菲尼(sorafenib)、依馬替尼(imatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、達沙替尼(dasatinib)或其類似者。

當向人類個體中投與式I化合物之多晶型時，每日劑量通常將藉由開處方醫師來確定，其中劑量一般根據個別個體之年齡、體重及反應以及個體症狀之嚴重度而變化。

在一個例示性應用中，向經歷癌症(例如乳癌)治療之哺乳動物投與合適量的式I化合物之至少一種多晶型。投藥通常以在每天約0.01 mg/kg體重至約100 mg/kg體重(以單次或分次劑量投與)之間的量進行，諸如每天至少約0.1 mg/kg體重。特定治療劑量可包括例如約0.01 mg至約1000 mg的式I化合物之多晶型，諸如包括例如約1 mg至約1000 mg。單位劑量之製劑中的式I化合物之至少一種多晶型的數量可根據特定應用而自約0.1 mg至1000 mg，諸如約1 mg至300 mg，例如10 mg至200 mg變化或調整。所投與量將視所用式I化合物之至少一種多晶型的特定IC ₅₀值及主治臨床醫師考慮諸如健康狀況、體重及年齡之因素進行的判斷而變化。在本文中所描述的式I化合物之至少一種多晶型不為唯一活性成分的組合應用中，或許有可能投與更少量的式I化合物之至少一種多晶型，且仍具有治療性或防治性作用。

在一些實施例中，醫藥製劑呈單位劑型。在此型式中，製劑細分為含有適當量的式I化合物之多晶型的單位劑量，例如達成所要目的之有效量。

所採用之實際劑量可視個體之需求及所治療病狀的嚴重度而變化。確定適用於特定情形之劑量在此項技術之技能範圍內。一般而言，以較小劑量開始治療，該等劑量小於式I化合物的至少一種多晶型之最佳劑量。其後，少量增加劑量，直至達至在該等情形下之最佳作用。為方便起見，可視需要將總每日劑量分次且在當天期間以數份形式投與。

投與式I化合物的至少一種多晶型及(在適當時)其他化學治療藥劑及/或放射療法之量及頻率將根據主治臨床醫師(醫師)考慮諸如個體之年齡、狀況及身材以及受治療之疾病的嚴重度之因素進行的判斷來調節。

化學治療藥劑及/或放射療法可根據此項技術中熟知的治療方案來投與。熟習此項技術者將顯而易見，化學治療藥劑及/或放射療法之投與可視所治療之疾病及化學治療藥劑及/或放射療法對彼疾病的已知作用而變化。另外，根據熟練臨床醫師之知識，治療方案(例如劑量及投藥時間)可鑒於所投與治療藥劑(亦即抗贅生劑或放射線)對個體之所觀測效果且鑒於疾病對所投與治療劑的所觀測反應變化。

另外，一般而言，式I化合物的至少一種多晶型不必以與化學治療藥劑相同的醫藥組合物形式投與，且可歸因於不同物理及化學特性而藉由不同途徑進行投與。舉例而言，多晶型/組合物可經口投與以產生及維持其良好血液含量，而化學治療藥劑可靜脈內投與。投藥模式之確定及(可能時)以相同醫藥組合物形式投與的合理性完全在熟練臨床醫師之知識範圍內。初始投藥可根據此項技術中已知的確立方案來進行，且隨後基於所觀測效果，熟練臨床醫師可對劑量、投藥模式及投藥時間進行修改。

多晶型之特定選擇(及(在適當時)化學治療藥劑及/或放射線)將視主治醫師之診斷以及其對個體之病狀及適當治療方案的判斷而定。

視增生性疾病之性質、個體之病狀以及待結合(亦即在單一治療方案內)一或多種多晶型/組合物投與之化學治療藥劑及/或放射線的實際選擇而定，式I化合物的一或多種多晶型(及(在適當時)化學治療藥劑及/或放射線)可並行(例如同時、基本上同時或在相同治療方案內)或依序投與。

在組合應用及用途中，一或多種多晶型/組合物及化學治療藥劑及/或放射線不必同時或基本上同時投與，且一或多種多晶型/組合物及化學治療藥劑及/或放射之初始投藥次序可能並重要。因此，可首先投與式I化合物的至少一種多晶型，隨後投與化學治療藥劑及/或放射線；或可首先投與化學治療藥劑及/或放射線，隨後投與式I化合物的至少一種多晶型。此交替投藥可在單一治療方案期間重複。在評估所治療之疾病及個體的病狀之後，投藥次序及各治療藥劑在治療方案期間之投與重複次數之確定完全在熟練醫師之知識範圍內。舉例而言，可首先投與化學治療藥劑及/或放射線，且隨後藉由投與式I化合物的至少一種多晶型來繼續治療，隨後在確定為有利之情況下，投與化學治療藥劑及/或放射線等直至完成治療方案為止。

因此，根據經驗及知識，在治療進行時，執業醫師可針對式I化合物的多晶型/組合物之投與修改各方案，以根據個別個體之需求進行治療。

在判斷治療在所投與劑量下是否有效時，主治臨床醫師將考慮個體之一般健康狀況以及更明確的病徵，諸如疾病相關症狀之緩解、腫瘤生長的抑制、腫瘤之實際縮小或癌轉移的抑制。腫瘤之尺寸可藉由諸如放射學研究之標準方法(例如CAT或MRI掃描)來量測，且連續量測可用以判斷是否已扼止或甚至逆轉腫瘤生長。諸如疼痛之疾病相關症狀的緩解及總體病狀之改善亦可用以幫助判斷治療之有效性。 投藥途徑

合適的投藥途徑包括但不限於經口、靜脈內、經直腸、氣溶膠、非經腸、經眼、經肺、經黏膜、經皮、經陰道、經耳、經鼻及局部投與。另外，僅藉助於實例，非經腸遞送包括肌內、皮下、靜脈內、髓內注射，以及鞘內、直接心室內、腹膜內、淋巴管內及鼻內注射。

在某些實施例中，式I化合物的多晶型以局部而非全身性方式投與，例如經由通常以儲槽式製劑或持續釋放調配物形式將多晶型直接注射至器官中。在特定實施例中，長效調配物藉由植入(例如皮下或肌內)或藉由肌內注射來投與。此外，在其他實施例中，藥物在靶向藥物遞送系統中，例如在塗佈有器官特異性抗體之脂質體中進行遞送。在此類實施例中，脂質體靶向器官且由器官選擇性吸收。在又其他實施例中，式I化合物的多晶型以快速釋放調配物之形式、以緩釋調配物之形式或以中間釋放調配物之形式提供。在又其他實施例中，式I化合物的多晶型經局部投與。 套組及製品

亦提供用於本文中所描述之治療應用中的套組及製品。在一些實施例中，此類套組包含載體、封裝或容器，其經分隔以容納一或多個容器，諸如小瓶、導管及其類似者，容器中之每一者包含待用於本文中所描述之方法中的分離元件中之一者。合適的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器及試管。容器由諸如玻璃或塑膠之多種材料形成。

本文中所提供之製品含有封裝材料。用於封裝醫藥產品之封裝材料包括例如發現於美國專利第5,323,907號、第5,052,558號及第5,033,252號中之封裝材料。醫藥封裝材料之實例包括但不限於泡殼包裝、瓶子、導管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子及適用於所選調配物及預期投與及治療模式的任何封裝材料。舉例而言，容器包括本文中所描述之一或多種多晶型，該一或多種多晶型視情況呈組合物形式或與如本文中所揭示之另一藥劑組合。容器視情況具有無菌接取口(例如容器為靜脈內溶液袋或具有可藉由皮下注射針頭刺穿之塞子的小瓶)。此類套組視情況包含具有與其在本文中所描述之方法中的用途相關之鑑別描述或標籤或說明書的化合物。

舉例而言，套組通常包括一或多個額外容器，該一或多個額外容器各自具有就商業及使用者觀點而言使用本文中所描述之化合物所需的各種材料(諸如視情況呈濃縮形式之試劑及/或裝置)中之一或多者。此類材料之非限制性實例包括但不限於緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針頭、注射器；載劑、封裝、容器、小瓶及/或列出內含物及/或使用說明書之導管標籤以及具有使用說明書的封裝插頁。通常將亦包括一組說明書。標籤視情況在容器上或與容器關聯。舉例而言，當形成標籤之字母、數字或其他字符附著、模塑或蝕刻至容器本身中時，標籤在容器上；當標籤存在於亦固持容器之接收器或載架內時，標籤與容器關聯，例如呈封裝插頁形式。另外，標籤用以指示內含物將用於特定治療應用。另外，標籤指示內含物諸如在本文中所描述之方法中的使用指南。在某些實施例中，醫藥組合物存在於含有包含本文中所提供之化合物的一或多種單位劑量形式之封裝或施配器裝置中。包裝例如含有金屬或塑膠箔，諸如泡殼包裝。或者，包裝或分配器裝置附有投與說明書。或者，包裝或分配器附有與容器相關之注意事項，該注意事項呈管制醫藥品之製造、使用或銷售之政府機構規定的形式，該注意事項反映該機構批准該藥物形式用於人類或獸醫學投與。此注意事項例如為經美國食品及藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)批准用於處方藥物之標籤，或批准之產品插頁。在一些實施例中，含有調配於相容醫藥載劑中之式I化合物的多晶型之組合物經製備，置放於適當容器中，且經標記用於治療所指示病狀。實例實例 1 ：製備 2-(1-(2-(4- 甲氧基 -3-(2-(N- 𠰌啉基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-5- 甲基噻唑 -4- 基 ) 乙硫基 ) 嘧啶 -4,6- 二胺 (6)

步驟 1 ：合成 4- 甲氧基 -3-(2-(N- 𠰌啉基 ) 乙氧基 ) 苯甲腈 (1) 。

將碳酸鉀(4.52 g，32.7 mmol)、3-羥基-4-甲氧基苯甲腈(2.44 g，16.4 mmol)及4-(2-氯乙基)𠰌啉(2.45 g，16.4 mmol)之混合物在DMF (40 mL)與丙酮(25 mL)之溶劑混合物中加熱至100℃持續8小時。在冷卻至室溫(rt)之後，將反應混合物用HCl水溶液(0.1M，150 mL)稀釋，且用CH ₂Cl ₂(3×15 mL)萃取。在減壓下移除合併之有機層，且經由矽膠使用CH ₂Cl ₂:MeOH (40:1)作為溶離劑純化粗殘餘物。獲得呈黃色油狀物之所要產物 1，產率為85%。C ₁₄H ₁₈N ₂O ₃之HRMS計算值263.1390，實驗值263.1386。步驟 2 ：合成 4- 甲氧基 -3-(2-(N- 𠰌啉基 ) 乙氧基 ) 苯并硫醯胺 (2) 。

將化合物 1(2.46 g，9.4 mmol)溶解於吡啶(5 mL，61.8 mmol)中，且添加Et ₃N (1.44 ml，10.3 mmol)，隨後添加硫化銨水溶液(20%，12 mL，35.2 mmol)。將反應混合物攪拌且加熱至60℃隔夜。在冷卻至rt之後，將溶劑在減壓下移除，且與EtOAc (50 mL)及飽和NH ₄Cl水溶液(200 mL)混合。用EtOAc (2×20 mL)萃取混合物。在減壓下移除合併之有機溶劑，且乾燥殘餘物得到呈黃色固體之所要產物 2，產率為79%。C ₁₄H ₂₀N ₂O ₃S之HRMS計算值297.1267，實驗值297.1266。步驟 3 ：合成 1-(2-(4- 甲氧基 -3-(2-(N- 𠰌啉基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-5- 甲基噻唑 -4- 基 ) 乙 -1- 酮 (3) 。

向化合物 2(1.40 g，4.7 mmol)於EtOH (30 mL)中之溶液中添加4-溴戊烷-2,3-二酮(0.84 g，4.7 mmol)。將反應混合物加熱至80℃持續3小時。在冷卻至rt之後，在減壓下移除溶劑，且將殘餘物與CH ₂Cl ₂(20 mL)及水(100 mL)混合。用CH ₂Cl ₂(2×10 mL)萃取混合物，且在減壓下移除合併之有機溶劑。不經進一步純化即獲得呈棕色固體之產物 3，產率為76%。C ₁₉H ₂₄N ₂O ₄S之HRMS計算值377.1530，實驗值377.1526。步驟 4 ：合成 1-(2-(4- 甲氧基 -3-(2-(N- 𠰌啉基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-5- 甲基噻唑 -4- 基 ) 乙 -1- 醇 (4) 。

將 3(1.35 g，3.6 mmol)於CH ₂Cl ₂(40 mL)中之溶液冷卻至-78℃，且緩慢添加DIBAL-H (1M於CH ₂Cl ₂中，14.3 mL，14.3 mmol)。使反應混合物升溫至rt且攪拌30 min。將溶液冷卻至0℃，且添加飽和酒石酸鉀鈉水溶液(10 mL)，且將混合物攪拌1小時。用CH ₂Cl ₂(3×10 mL)萃取溶液，且在減壓下移除合併之有機溶劑。經由矽膠使用5至10% MeOH/CH ₂Cl ₂純化粗殘餘物。獲得呈黃色油狀物之純產物 4，產率為40%。C ₁₉H ₂₆N ₂O ₄S之HRMS計算值379.1686，實驗值379.1684。步驟 5 ：合成 2,2,2- 三氟乙酸 1-(2-(4- 甲氧基 -3-(2-(N- 𠰌啉基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-5- 甲基噻唑 -4- 基 ) 乙酯 (5) 。

將化合物 4(47 mg，0.12 mmol)於CH ₂Cl ₂(5 mL)中之溶液冷卻至0℃，且逐滴添加三氟乙酸酐(70 µL，0.5 mmol)。使反應混合物升溫至rt且攪拌1小時。將混合物冷卻至0℃，且添加冰冷水(20 mL)。用CH ₂Cl ₂(2×5 mL)萃取混合物，且在減壓下移除合併之有機層以定量產率得到所要化合物5。步驟 6 ：合成 2-((1-(2-(4- 甲氧基 -3-(2-(N- 𠰌啉基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-5- 甲基噻唑 -4- 基 ) 乙基 ) 硫基 ) 嘧啶 -4,6- 二胺 (6) 。

向4,6-二胺基嘧啶-2-硫醇(45 mg，0.31 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(87 mg，0.63 mmol)，隨後添加 5(75 mg，0.16 mmol)。將溶液攪拌且加熱至80℃隔夜。在冷卻至rt之後，將反應混合物用水(20 mL)稀釋，且用CH ₂Cl ₂(3×5 mL)萃取。合併有機層，且在減壓下移除溶劑。經由矽膠使用5至10% MeOH/CH ₂Cl ₂純化粗殘餘物以得到所要最終化合物 6，產率為25%。C ₂₃H ₃₀N ₆O ₃S ₂之HRMS計算值503.1894，實驗值503.1876。實例 2 ：製備 ( R)-2-((1-(2-(4- 甲氧基 -3-(2-(N- 𠰌啉基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-5- 甲基噻唑 -4- 基 ) 乙基 ) 硫基 ) 嘧啶 -4,6- 二胺 ( 式 I 化合物 )

步驟 1 ：合成 (S)-1-(2-(4- 甲氧基 -3-(2-(N- 𠰌啉基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-5- 甲基噻唑 -4- 基 ) 乙醇 (7) 。

在-78℃下在Ar下向( R)-(+)-2-甲基-CBS-㗁唑硼啶(1.0 M溶液於甲苯中)於THF中之攪拌溶液中添加硼烷-四氫呋喃複合物(1.0 M溶液於THF中)，隨後添加 3於THF中之溶液。在用注射泵經6 h完成添加 3溶液之後，在-78℃下將反應混合物再攪拌20 min。添加H ₂O及MeOH，且使混合物升溫至室溫。在濃縮以移除殘餘溶劑之後，將所得殘餘物用鹽水洗滌且用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌三次，經無水Na ₂SO ₄乾燥，且在真空中濃縮，且藉由矽膠急驟管柱層析來純化粗殘餘物以得到呈白色固體之醇 7。C ₁₉H ₂₆N ₂O ₄S之HRMS計算值379.1686，實驗值379.1684。步驟 2 ：合成 2,2,2- 三氟乙酸 (S)-1-(2-(4- 甲氧基 -3-(2-(N- 𠰌啉基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-5- 甲基噻唑 -4- 基 ) 乙酯 (8) 。

將化合物 7(47 mg，0.12 mmol)於CH ₂Cl ₂(5 mL)中之溶液冷卻至0℃，且逐滴添加三氟乙酸酐(70 µL，0.5 mmol)。使反應混合物升溫至rt且攪拌1小時。將混合物冷卻至0℃，且添加冰冷水(20 mL)。用CH ₂Cl ₂(2×5 mL)萃取混合物，且在減壓下移除合併之有機層以按定量產率得到所要化合物 8。步驟 3 ：合成 (R)-2-(1-(2-(4- 甲氧基 -3-(2-(N- 𠰌啉基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-5- 甲基噻唑 -4- 基 ) 乙硫基 ) 嘧啶 -4,6- 二胺 (9R) 及 (S)-2-(1-(2-(4- 甲氧基 -3-(2-(N- 𠰌啉基 ) 乙氧基 ) 苯基 )-5- 甲基噻唑 -4- 基 ) 乙硫基 ) 嘧啶 -4,6- 二胺 (9S) 。

向4,6-二胺基嘧啶-2-硫醇(45 mg，0.31 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(87 mg，0.63 mmol)，隨後添加 8(75 mg，0.16 mmol)。將溶液攪拌且加熱至80℃隔夜。在冷卻至rt之後，將反應混合物用水(20 mL)稀釋，且用CH ₂Cl ₂(3×5 mL)萃取。合併有機層，且在減壓下移除溶劑。經由矽膠使用5至10% MeOH/CH ₂Cl ₂純化粗殘餘物以得到呈白色固體之鏡像異構體 9R與 9S的偶合物。用MeOH/丙酮溶劑系統使鏡像異構體再結晶得到具有93% ee之 9R。C ₂₃H ₃₀N ₆O ₃S ₂之HRMS計算值503.1894，實驗值503.1876。實例 3 ： 製備式I 化合物之多晶型I

在40℃下在攪拌下將順丁烯二酸(66.05 g，1.0當量)溶解於乙醇(300 mL)中。在單獨的容器中，在攪拌下將(R)-2-(1-(2-(4-甲氧基-3-(2-(N-𠰌啉基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻唑-4-基)乙硫基)嘧啶-4,6-二胺(314.95 g，1.0當量)溶解於乙醇(850 mL)及乙酸乙酯(1.15 L)中，且在60℃下攪拌1小時。緩慢添加順丁烯二酸溶液，且在60℃下將所得反應混合物攪拌20小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(5.8 L)稀釋，且在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至0℃，在0℃下攪拌3小時，且過濾。在55℃下將濾餅乾燥64小時以得到式I化合物之多晶型I (317.94 g，82.0%產率，97.6%純度)。實例 4 ： 製備式 I 化合物之多晶型 II

在45℃下在攪拌下將式I化合物之多晶型I (323.15 g)溶解於1:1 DCM/甲醇(2.4 L)中。在1小時之時程內將反應混合物冷卻至5℃，且在5℃下攪拌16小時。在2小時內將反應混合物用甲基三級丁基醚(2.4 L)稀釋，在5℃下攪拌2小時，且過濾。將濾餅用甲基三級丁基醚(700 mL)洗滌，且在70℃下乾燥47小時以得到式I化合物之多晶型II (295.41 g，98.4%純度)。實例 5 ： X 射線粉末繞射 (XRPD)

在Rigaku Miniflex上獲得X射線粉末繞射(XRPD)圖案。最小以40 kV及15 mA操作之CuK源(=1.54056埃)在3度2-θ與45度2-θ之間掃描各樣本。步長為0.02度2-θ，且掃描速度為2.5度/分鐘。

針對式I化合物之多晶型I獲得之XRPD圖案概述於表1及圖 2中。表 1.

峰#	角度(° 2-θ)	強度 ( % )
1	3.207	8.4
2	8.224	100.0
3	9.864	10.9
4	12.661	42.2
5	15.355	3.5
6	16.419	24.9
7	16.917	24.3
8	17.570	25.0
9	18.927	8.0
10	19.189	3.7
11	19.884	20.9
12	20.557	26.3
13	21.196	21.3
14	22.080	8.2
15	22.911	36.4
16	23.403	25.9
17	23.909	26.0
18	24.219	16.6
19	24.908	29.1
20	25.408	18.4
21	26.379	9.2
22	27.090	20.1
23	28.154	3.0
24	28.868	8.2
25	29.190	12.7
26	29.876	11.5
27	30.930	6.5
28	31.516	4.1
29	32.303	5.9
30	34.759	2.9
31	35.706	6.4

針對式I化合物之多晶型II獲得之XRPD圖案概述於表2及圖 5中。表 2.

峰#	角度(° 2-θ)	強度(%)
1	7.618	100.0
2	8.042	16.6
3	8.663	87.2
4	10.763	16.2
5	12.207	24.1
6	13.444	13.1
7	13.738	3.7
8	15.295	6.1
9	15.991	76.0
10	16.420	5.1
11	17.304	4.5
12	17.564	27.9
13	19.540	12.2
14	21.657	11.4
15	21.893	3.8
16	22.859	8.0
17	23.248	4.2
18	23.757	2.9
19	24.246	9.8
20	24.685	6.3
21	26.199	4.5
22	28.092	3.3
23	28.895	2.0
24	29.192	3.0
25	29.996	2.0
26	30.820	4.2
27	31.568	1.6
28	38.738	3.6

實例 6 ： 熱解重量分析 (TGA)

在TA Instruments Q5000熱解重量分析儀上進行熱解重量分析。將樣本在鋁罐中以15℃/min在60 mL/min之氮氣吹掃下自環境加熱至250℃。針對式I化合物之多晶型I獲得之TGA熱譜圖概述於圖 3中。針對式I化合物之多晶型II獲得之TGA熱譜圖概述於圖 6中。實例 7 ： 差示掃描熱量測定 (DSC)

在TA Instruments Discovery熱解重量分析儀上進行差示掃描熱量測定分析。將樣本在密封鋁罐中以10℃/min自環境加熱至250℃。針對式I化合物之多晶型I獲得之DSC熱譜圖概述於圖 1中。針對式I化合物之多晶型II獲得之DSC熱譜圖概述於圖 4中。實例 8 ： 高效液相層析 (HPLC)

使用以下儀器及/或條件執行高效液相層析(HPLC)。

HPLC 系統	裝配有UV偵測器之Waters Alliance HPLC
管柱	Waters XBridge BEH C18，4.6×250 mm，5.0 μm，零件編號186003117(管柱#1385)
管柱溫度	30.0±5.0℃
樣本溫度	環境
稀釋劑	[80:10:10] ACN:DCM:水
移動相 A	0.1% NH ₄OH/水
移動相 B/ 洗針液	100% ACN
洗針液	延長
注射體積	10 μL
運行時間	35分鐘
偵測波長	290 nm
取樣率	2樣點/秒
流速	1.0 mL/min
梯度	時間(分鐘)	移動相A (%)	移動相B (%)
0.0	95.0	5.0
25.0	30.0	70.0
27.0	5.0	95.0
29.0	5.0	95.0
30.0	95.0	5.0
35.0	95.0	5.0

實例 9 ： 多晶型 II 之穩定性測試

多晶型II在加速穩定性測試中之結果展示於表3中。

暴露	純度 ( 面積 %)	效價 (%)
API標準物	98.22	98.6
25℃/60% RH持續1週	98.75	98.7
40℃/75% RH持續1週	98.66	98.6
60℃持續1週	98.75	98.6

實例 10 ： 化合物 1 在髓鞘寡樹突神經膠細胞醣蛋白 (MOG) 誘導之實驗性自體免疫腦脊髓炎 (EAE) 之小鼠模型中的功效

將成年雌性C57BL/6J小鼠隨機分配至實驗組中，且在開始研究之前將其馴化一週。在第0天及第7天，向動物投與MOG35-55之乳液(200微升/小鼠)及完全弗氏佐劑(complete Freund's adjuvant) (CFA)。購買呈粉劑形式之MOG35--55 (300微克/小鼠)，且用呈3 mg/mL之初始濃度的NaCl (0.9%)進行復原。在復原之後，在不完全弗氏佐劑中，以5 mg/mL之初始濃度將MOG35-55溶液與藉由復原結核分支桿菌H37Ra製備的當量體積之CFA混合以便獲得2.5 mg/mL之最終濃度。在氣體(異氟醚)麻醉下，第0天在背部之兩個下半部分中(各肋部中100 µL)且第7天在背部之兩個上半部分中(各肋部中100 µL)執行注射。在第0天(緊接在MOG注射後)及第2天，藉由腹膜內注射向動物投與在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS，100微升/小鼠)中製備之百日咳毒素(PTx，500奈克/小鼠)。

根據表4中所展示之投藥排程來投與治療。

群組	治療	干預
劑量	途徑	方案
(1)媒劑(40%卡布迪索(Captisol))	以5 mL/kg	經口	BID，第1天至第25天	第0天：MOG _35-55皮下第0天：PTx腹膜內第2天：PTx腹膜內第7天：MOG _35-55皮下
(2)化合物1	75mg/kg (150毫克/公斤/天) (以5mL/kg)	經口	BID，第1天至第25天
(3)媒劑/化合物1	經口	BID，媒劑：第1天至第7天化合物1：第8天至第25天
(4)地塞米松	1 mg/kg (以5mL/kg)	皮下經口	在上午進行SC 在晚上進行PO媒劑第1天至第25天

在第1天開始針對第1組、第2組及第4組每日兩次(BID)防治地執行治療，且在第8天開始針對第3組治療性地執行治療。所有實驗組為n=12。投藥時間間隔為12小時，且投藥體積為5 mL/kg。

因已知體重減輕為與首發症狀之出現對應的EAE出現之重要標誌，故自免疫接種當天(第0天)每日對動物稱重直至實驗結束。在針對不同實驗組之實驗時程內觀測到的體重變化(呈現為平均值±SEM)概述於圖 7中。如所預期，以時間相依性方式在經媒劑處理之動物中觀測到顯著體重減輕(p＜0.001)。在首次MOG _35-55投與之後立即觀測到經標記之體重減輕，在該時間之後，體重逐漸恢復至正常。在化合物1處理組及地塞米松處理組中觀測到對體重之類似影響。分析彼此相依之兩個變數(時間×治療作用)揭露顯著一般作用(p=0.002)，此表明在所有實驗組當中，體重隨時間以類似方式增加。

隨後，為評定藥理學治療之整體作用，執行曲線下面積(AUC)之分析。與不同實驗組之基線相比的體重變化百分比之曲線下面積值(呈現為平均值±SEM)概述於圖 8中。AUC分析證實體重減輕資料，且展現出經化合物1處理之組與媒劑處理組之間的顯著差異。用化合物1進行防治性治療展現朝向減小AUC值之較小趨勢，此指示與媒劑相比，此組中之體重減輕更大。然而，其未能達至顯著性臨限值(p=0.72)。

自第0天直至實驗結束，每日針對EAE之臨床病徵對動物記分，以包括影響尾部及肢體之輕癱及麻痺。使用以下等級： (0)無異常，動物移動且表現正常； (1)尾部疲軟，當在尾部基端處提起小鼠時，尾部疲軟懸垂； (2)部分後肢麻痺，痙攣性輕癱或麻痺影響一個後肢； (3)整體後肢麻痺，痙攣性輕癱或麻痺影響兩個後肢； (4)前肢及後肢麻痺，痙攣性輕癱或麻痺影響一個或兩個前肢； (5)瀕死。在不同實驗組之實驗過程內觀測到的EAE分數變化(呈現為平均值±SEM)概述於圖 9中。臨床EAE概況之分析揭露，在幾乎所有實驗組中，第一臨床症狀在於免疫接種之後第7天時出現。在第8天，開始針對第3組用化合物1治療，該化合物1與媒劑一起投與直至當天。媒劑處理組展現疾病概況隨時間恆定增加(p＜0.0001)。針對用化合物1進行防治性治療之組觀測到類似疾病時程。相反，在治療性方法之後投與化合物1及防治性投與地塞米松作為陽性對照皆顯著減輕疾病概況(p＜0.0001)。

隨後，為評定藥理學治療之整體作用，執行AUC之分析。不同實驗組之EAE臨床分數的曲線下面積值(呈現為平均值±SEM)概述於圖 10中。AUC分析證實所觀測疾病概況隨時間之變化。用化合物1進行治療性處理減小所計算AUC，從而指示症狀減輕。然而，儘管展現明確趨勢，但其並未達至顯著臨限值。亦在化合物1防治性組中觀測到朝向減小的AUC值之趨勢。用地塞米松處理顯著降低曲線，因此減小所計算AUC，從而指示症狀減輕 (媒劑對比地塞米松：p＜0.0001)。

藉由計算針對每一實驗組中之每一動物獲得的平均累計分數，加上自第一症狀出現之日直至第25天的疾病分數，且將此值除以動物顯示臨床分數之天數，來分析治療之整體作用。不同實驗組之累計疾病分數(呈現為平均值±平均值之標準誤差(SEM))概述於圖 11中。克魯斯卡爾-沃利斯測試(Kruskal-Wallis test) (克魯斯卡爾-沃利斯統計：24.74)揭露整體顯著的治療作用，但鄧恩氏(Dunn's)多重比較測試僅鑑別出針對地塞米松處理組之顯著差異(p＜0.0001，對比媒劑)。

EAE分析所考慮之額外參數為標繪及分析「擴展資料」。雖然圖 9中所展示之曲線圖包括動物在排定結束之前終止直至其各別終止當天的疾病分數(例如若動物在第20天終止，則曲線圖中其之後的時間點將含有較少動物)，圖 12中所呈現之曲線圖展示由展現疾病分數直至第25天之所有動物產生的疾病概況時程(例如較早終止之動物在終止日維持其所具有之分數直至第25天)。此為表示可用以評定組別作用之EAE疾病概況的常見方法。

在與上文針對圖 9所描述之情境類似的情境中，媒劑處理組展現疾病概況隨時間恆定增加(p＜0.0001)。針對用化合物1進行防治性治療之組觀測到類似疾病時程。相反，在治療性方法之後投與化合物1及防治性投與地塞米松作為陽性對照皆顯著減輕疾病概況(p＜0.0001)。

隨後，為評定藥理學治療之整體作用，對擴展疾病分數執行AUC之分析。不同實驗組之擴展疾病分數的曲線下面積值(呈現為平均值±SEM)概述於圖 13中。AUC分析證實所觀測疾病概況隨時間之變化。用化合物1進行治療性處理減小所計算AUC，從而指示症狀減輕。然而，儘管展現明確趨勢，但其並未達至顯著臨限值。用地塞米松處理顯著降低曲線，因此減小所計算AUC，從而指示症狀減輕 (媒劑對比地塞米松：p＜0.0001)。

在媒劑處理組中及在用化合物1進行治療性及防治性處理之組中被視為在所分析時間點中之任一者處的無症狀動物之百分比的發病率之分析揭露，在所分析時間點中之任一者處，與各別媒劑處理組相比，在治療性地接受化合物1之組中，較高百分比之動物並未展現疾病症狀( 圖 14，上圖)。此外，治療性處理組未曾達至100%發病率(在第19天約92%)，而媒劑處理組確實在第13天達至100%發病率。用化合物1進行治療性處理之動物不僅展現由在第20天之後症狀減輕反映的顯著緩解( 圖 9及圖 12)，而且約27%之動物完全未展現出症狀，此表明此等動物在第20天之後完全緩解( 圖 14，上圖)。對於用化合物1進行防治性治療之組，未觀測到無症狀動物之百分比的差異( 圖 14，下圖)，即使該組中剩餘之動物與媒劑處理組相比確實展現症狀減輕( 圖 9及圖 12)。

在終止時，移除脾臟且稱重。針對不同實驗組觀測到之脾臟重量(呈現為平均值±SEM)概述於圖 15中。在針對媒劑處理組與用化合物1處理之兩個組記錄的脾臟大小之間未觀測到差異。與媒劑處理組相比，用地塞米松處理之動物展示顯著更低的脾臟重量。

使用流式螢光檢測術對血漿細胞介素含量之分析展現低含量之所量測的所有細胞介素(IFN-γ、IL-6、IL-10、IL-17a及TNF-α)，其中大部分樣本報導接近於或低於各細胞介素檢定之功能性定量下限(LLOQ)的值( 圖 16 至圖 20)。

針對不同實驗組觀測到之IFN-γ含量(呈現為平均值±SEM)概述於圖 16中。總體而言，針對IFN-γ未觀測到統計學上顯著的變化(p=0.096)，但自媒劑至地塞米松存在減少趨勢，由此反映活體內臨床分數資料。針對防治性及治療性化合物1處理兩者觀測到IFN-γ之減少，其中治療性處理幾乎與地塞米松組之治療性處理匹配。

針對不同實驗組觀測到之介白素6 (IL-6)含量(呈現為平均值±SEM)概述於圖 17中。IL-6以較低含量或低於所有樣本之血漿中的偵測極限之含量存在，且未在組別之間觀測到顯著差異。

針對不同實驗組觀測到之介白素10 (IL-10)含量(呈現為平均值±SEM)概述於圖 18中。針對IL-10未觀測到顯著變化。

針對不同實驗組觀測到之介白素17a (IL-17a)含量(呈現為平均值±SEM)概述於圖 19中。IL-17A展現與IFN-γ類似的趨勢，其中在地塞米松組中減少，且在兩個處理組中輕微減少。然而，總體而言，此等變化中無一者達至顯著性。

針對不同實驗組觀測到之腫瘤壞死因子α (TNF-α)含量(呈現為平均值±SEM)概述於圖 20中。防治性化合物1及地塞米松誘導TNF-α之極輕微減少。然而，該等變化中無一者為統計學上顯著的。

在本研究中，所有動物在藉由免疫接種MOG _35-55進行疾病誘導之後7天時出現EAE之病徵。在該模型中藉由使用防治性方法(第2組，在第1天開始治療)及治療性方法(第3組，在第8天開始治療)測試化合物1之功效。當隨時間分析作用時或當使用AUC分析探究整體作用時，用化合物1進行防治性處理並未預防或改善臨床EAE概況。相反，在較早時間點(第13天及第14天)處且同樣在通常與更多神經變性機制相關之較晚階段(第22天至第25天)處，化合物1之治療性投與在統計學上顯著減輕疾病概況。與媒劑AUC相比，化合物1治療性處理亦展現朝向減小的AUC值之趨勢。如所預期，如藉由AUC所評定，與媒劑相比，用陽性對照地塞米松進行處理在統計學上顯著減小EAE分數(第8天至第25天)以及臨床概況。基於針對此模型之驗證資料及展現地塞米松治療在EAE中之功效的若干獨立研究，將皮質類固醇用作陽性對照。值得注意地，以治療性方式用化合物1處理動物展現顯著症狀緩解，且約27%之動物緩解至零。雖然血漿細胞介素含量在媒劑組與處理組之間並未展現任何顯著差異，但存在朝向一些細胞介素(諸如IFN-γ、IL-17a及TNF-α)在處理組中之含量減小的一般趨勢。實例 11 ： 各種劑量之化合物 1 在髓鞘寡樹突神經膠細胞醣蛋白 (MOG) 誘導之實驗性自體免疫腦脊髓炎 (EAE) 之小鼠模型中的功效

將60隻雌性C57BL/6小鼠圈養1週之馴化時段。在隨機分組之後，使53隻小鼠入選於研究中，其中體重在18.3至22.3 g之間，且平均體重為在研究天數每組19.7 g減1。

對於MOG-EAE之誘導，在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)及完全弗氏佐劑(CFA)中投與MOG _35-55肽。在Omni BeadRuptor Elite中使用經2.8 mm陶瓷珠預填充之7 mL導管經由均質化將含MOG _35-55肽之PBS在與CFA之1:1 (v:v)混合物中乳化。簡言之，使MOG _35-55肽在冷PBS中達至1 mg/mL，且將1.75 mL等分至各均質化導管中。隨後針對3.5 mL之總體積，在冰上添加相等體積(1.75 mL) CFA。使用3.5 m/s之速度執行兩輪均質化；3次45秒循環，其中30秒停留於4℃下，隨後進行第三輪，其中2次45秒循環，且30秒停留於4℃下。在各輪次之間，將樣本置放於冰上持續約15分鐘。在4℃下將導管以300 g短暫離心1分鐘。在異氟醚麻醉下麻醉小鼠。隨後將100 µL (50 µg MOG _35-55)皮下注射至各腿之側部中(總共兩次注射及100 µg MOG _35-55)。在研究第0天及第2天，將百日咳毒素在PBS中調配為2 ng/µL之濃度，且藉由腹膜內注射將100 µL (200 ng)注射至各動物中。

根據表5中所展示之投藥排程來投與治療。

群組	治療劑描述	N	測試製品劑量(mg/kg)	劑量體積(mL/kg)	劑量途徑	給藥頻率& 持續時間
1	未處理(無治療劑)	5	N/A	N/A	N/A	NA
2	媒劑	12	0	5	PO	BID，第1天至第28天
3	化合物1	12	75	5	PO	BID，第1天至第28天
4	化合物1	12	25	5	PO	BID，第1天至第28天
5	媒劑	12	0	5	PO	AM，第1天至第28天
化合物1	100	5	PO	PM，第1天至第28天

在第1天開始針對第2組、第3組及第4組BID執行治療，且在第1天開始針對第5組每日一次(QD)執行治療。所有實驗組為n=12。投藥時間間隔為12小時，且投藥體積為5 mL/kg。

當體重未錯誤地記錄於對照組(未處理小鼠)中時，除研究第5天、第6天、第8天、第9天、第11天及第27天之外，每日針對所有動物進行體重量測。在針對不同實驗組之實驗過程內觀測到的體重變化(呈現為平均值±SEM)概述於圖 21中。在針對不同實驗組之實驗過程內觀測到的相對於基線之體重變化百分比(呈現為平均值±SD)概述於圖 22中。與第2組(媒劑)相比，第5組(化合物1，100 mg/kg，QD)在研究即將結束之際、在研究第19天至第20天展現顯著更少的體重減輕，且隨後自研究第22天向前直至在第28天研究終止。在研究第2天及第3天(p＜0.05)、第17天(p＜0.01)、第18天(p＜0.001)及第19天至第28天(p＜0.0001)，當與第1組(未處理動物)相比時，第2組具有顯著更低的體重。

在研究第0天、第7天、第10天且隨後每隔一日監測所有動物之身體狀況分數。根據圖 23 中所展示之等級進行身體狀況記分。在針對不同實驗組之實驗過程內觀測到的平均身體狀況分數(呈現為平均值±SD)概述於圖 24中。在第22天(**p＜0.01)、第24天(****p＜0.0001)、第26天及第28天(***p＜0.001)，與第2組之動物相比，第5組展現統計學上顯著的改善。在研究第24天及第26天(*p＜0.05)以及第28天(**p＜0.01)，第4組展現相對於第2組之統計學上顯著的作用。第3組僅在研究第28天(**p＜0.01)展現身體狀況分數之統計學上顯著的減小。在第22天(***p＜0.001)及第24天至第28天(****p＜0.0001)，第2組具有比第1組顯著更低的身體狀況分數。

針對所有組在第0天、第7天及在第10天開始每隔2天對疾病嚴重程度記分。使用以下等級： (0)正常； (1)尾部緊張性減輕； (2)尾部緊張性喪失及後肢無力； (3)兩個肢體/單一肢體嚴重無力、麻痺； (4) 2個或更多個肢體麻痺； (5)死亡。

在針對不同實驗組之實驗過程內觀測到的平均疾病分數(呈現為平均值±SD)概述於圖 25中。每組之平均疾病分數藉由對各組中之個別疾病分數求平均來計算。自第14天至第18天開始，所有組中之疾病嚴重程度增加。與研究第18天至第28天之媒劑組相比，疾病嚴重程度在接受100 mg/kg之化合物1的第5組中在統計學上顯著更低。

疾病發病率經計算為自第0天開始直至研究第28天終止每組之動物的總百分比。在針對不同實驗組之實驗過程內觀測到的無疾病小鼠之百分比概述於圖 26中。第5組展現較低發病率及較晚疾病發作。比較媒劑BID、化合物1 75 mg/kg BID、化合物1 25 mg/kg BID及化合物1 100 mg/kg QD之對數秩(Mantel-Cox)測試得到0.039之p值，其中疾病之中值時間分別為18天、19天、18天及20天。

在驗屍期間在研究第28天測定所有小鼠及所有組之脾臟重量。針對不同實驗組觀測到之脾臟重量(呈現為平均值±SEM)概述於圖 27中。與第2組相比，第5組展現顯著更高的脾臟重量。

雖然本文中已展示及描述本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者將顯而易見，僅藉助於實例提供此類實施例。在不脫離本發明之情況下，熟習此項技術者現將想到眾多變化、改變及取代。應理解，本文中所描述之本發明之實施例的各種替代方案可用於實踐本發明。預期以下申請專利範圍限定本發明之範疇，且藉此涵蓋此等申請專利範圍及其等效物之範疇內的方法及結構。

本發明之新穎特徵在所附申請專利範圍中細緻闡述。將參考闡述利用本發明原理之說明性實施例及其隨附圖式的以下詳細描述來獲得對本發明之特徵及優點的較佳理解：

圖 2展示式I化合物之多晶型I之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。

圖 3展示式I化合物之多晶型I之熱解重量分析(TGA)熱譜圖。

圖 5展示式I化合物之多晶型II之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。

圖 6展示式I化合物之多晶型II之熱解重量分析(TGA)熱譜圖。

圖 7展示在髓鞘寡樹突神經膠細胞醣蛋白(MOG)誘導之實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)實驗之小鼠模型過程內針對不同實驗組觀測到之小鼠體重的變化。

圖 8展示在髓鞘寡樹突神經膠細胞醣蛋白(MOG)誘導之實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)實驗之小鼠模型中針對不同實驗組觀測到的與基線相比體重變化之百分比的曲線下面積值。

圖 9展示在髓鞘寡樹突神經膠細胞醣蛋白(MOG)誘導之實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)實驗之小鼠模型過程內針對不同實驗組觀測到之EAE分數的變化。

圖 10展示在髓鞘寡樹突神經膠細胞醣蛋白(MOG)誘導之實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)實驗的小鼠模型中針對不同實驗組觀測到之EAE臨床分數的曲線下面積值。

圖 11展示在髓鞘寡樹突神經膠細胞醣蛋白(MOG)誘導之實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)實驗之小鼠模型中針對不同實驗組觀測到的累計疾病分數。

圖 12展示由所有動物產生之疾病概況過程，該疾病概況過程展現在髓鞘寡樹突神經膠細胞醣蛋白(MOG)誘導之實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)實驗之小鼠模型中針對不同實驗組的直至第25天之疾病分數。

圖 13展示在髓鞘寡樹突神經膠細胞醣蛋白(MOG)誘導之實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)實驗的小鼠模型中針對不同實驗組觀測到之擴展疾病分數的曲線下面積值。

圖 14展示在髓鞘寡樹突神經膠細胞醣蛋白(MOG)誘導之實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)實驗之小鼠模型過程內針對不同實驗組觀測到之無症狀動物的百分比。

圖 15展示在髓鞘寡樹突神經膠細胞醣蛋白(MOG)誘導之實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)實驗之小鼠模型中針對不同實驗組觀測到的脾臟重量。

圖 16展示在髓鞘寡樹突神經膠細胞醣蛋白(MOG)誘導之實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)實驗之小鼠模型中針對不同實驗組觀測到的IFN-γ含量。

圖 17展示在髓鞘寡樹突神經膠細胞醣蛋白(MOG)誘導之實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)實驗之小鼠模型中針對不同實驗組觀測到的介白素6 (IL-6)含量。

圖 18展示在髓鞘寡樹突神經膠細胞醣蛋白(MOG)誘導之實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)實驗之小鼠模型中針對不同實驗組觀測到的介白素10 (IL-10)含量。

圖 19展示在髓鞘寡樹突神經膠細胞醣蛋白(MOG)誘導之實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)實驗之小鼠模型中針對不同實驗組觀測到的介白素17a (IL-17a)含量。

圖 20展示在髓鞘寡樹突神經膠細胞醣蛋白(MOG)誘導之實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)實驗之小鼠模型中針對不同實驗組觀測到的腫瘤壞死因子α (TNF-α)含量。

圖 21展示在髓鞘寡樹突神經膠細胞醣蛋白(MOG)誘導之實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)實驗之可變劑量小鼠模型過程內針對不同實驗組觀測到之小鼠體重的變化。

圖 22展示在髓鞘寡樹突神經膠細胞醣蛋白(MOG)誘導之實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)實驗之可變劑量小鼠模型過程內針對不同實驗組觀測到之體重變化百分比。

圖 23展示在髓鞘寡樹突神經膠細胞醣蛋白(MOG)誘導之實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)實驗的可變劑量小鼠模型中所使用之身體狀況記分等級。

圖 24展示在髓鞘寡樹突神經膠細胞醣蛋白(MOG)誘導之實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)實驗之可變劑量小鼠模型過程內針對不同實驗組觀測到之平均身體狀況分數。

圖 25展示在髓鞘寡樹突神經膠細胞醣蛋白(MOG)誘導之實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)實驗之可變劑量小鼠模型過程內針對不同實驗組觀測到之平均疾病分數。

圖 26展示在髓鞘寡樹突神經膠細胞醣蛋白(MOG)誘導之實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)實驗之可變劑量小鼠模型過程內針對不同實驗組觀測到之無疾病動物的百分比。

圖 27展示在髓鞘寡樹突神經膠細胞醣蛋白(MOG)誘導之實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)實驗之可變劑量小鼠模型中針對不同實驗組觀測到的脾臟重量。

Claims

一種組合物，其包含式I化合物之結晶型：
式I 或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之組合物，其中該結晶型為該式I化合物之順丁烯二酸鹽的多晶型I。
如請求項2之組合物，其中該多晶型I由包含在約135至約160℃之範圍內的吸熱峰之差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖表徵。
如請求項2或3之組合物，其中該多晶型I具有約139℃之熔點。
如請求項2或3之組合物，其中該多晶型I具有約148℃之熔點。
如請求項2至5中任一項之組合物，其中該多晶型I由實質上如圖1中所闡述之差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖表徵。
如請求項2至6中任一項之組合物，其中該多晶型I為乾燥、非溶合及/或非水合的。
如請求項2至7中任一項之組合物，其中該多晶型I由X射線粉末繞射圖案表徵，該X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的在8.2±0.2° 2-θ、12.7±0.2° 2-θ及16.4±0.2° 2-θ處之峰。
如請求項8之組合物，其中該X射線粉末繞射圖案進一步包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自16.9±0.2° 2-θ、17.6±0.2° 2-θ及22.9±0.2° 2-θ之至少一個峰。
如請求項8或9之組合物，其中該X射線粉末繞射圖案進一步包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自20.6±0.2° 2-θ、24.9±0.2° 2-θ及19.9±0.2° 2-θ之至少一個峰。
如請求項8至10中任一項之組合物，其中該X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自以下之至少五個峰：8.2±0.2° 2-θ、12.7±0.2° 2-θ、16.4±0.2° 2-θ、16.9±0.2° 2-θ、17.6±0.2° 2-θ、22.9±0.2° 2-θ、20.6±0.2° 2-θ、24.9±0.2° 2-θ及19.9±0.2° 2-θ。
如請求項8至11中任一項之組合物，其中該X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的在以下處之峰：8.2±0.2° 2-θ、12.7±0.2° 2-θ、16.4±0.2° 2-θ、16.9±0.2° 2-θ、17.6±0.2° 2-θ、22.9±0.2° 2-θ、20.6±0.2° 2-θ、24.9±0.2° 2-θ及19.9±0.2° 2-θ。
如請求項2至12中任一項之組合物，其中該多晶型I由實質上如圖2中所闡述之X射線粉末繞射圖案表徵。
如請求項2至13中任一項之組合物，其中該多晶型I由熱解重量分析(TGA)熱譜圖表徵，該熱解重量分析熱譜圖包含在約25至約125℃之溫度範圍內約1%至約5%的質量損失。
如請求項2至14中任一項之組合物，其中該多晶型I由熱解重量分析(TGA)熱譜圖表徵，該熱解重量分析熱譜圖包含在約25至約125℃之溫度範圍內小於約4%的質量損失。
如請求項2至15中任一項之組合物，其中該多晶型I由熱解重量分析(TGA)熱譜圖表徵，該熱解重量分析熱譜圖包含在約25至約125℃之溫度範圍內小於約2%的質量損失。
如請求項2至14中任一項之組合物，其中該多晶型I由熱解重量分析(TGA)熱譜圖表徵，該熱解重量分析熱譜圖包含在約25至約125℃之溫度範圍內約4%的質量損失。
如請求項2至17中任一項之組合物，其中該多晶型I由熱解重量分析(TGA)熱譜圖表徵，該熱解重量分析熱譜圖包含在約125至約200℃之溫度範圍內約5%至約15%的質量損失。
如請求項2至18中任一項之組合物，其中該多晶型I由熱解重量分析(TGA)熱譜圖表徵，該熱解重量分析熱譜圖包含在約125至約200℃之溫度範圍內約10.3%的質量損失。
如請求項2至19中任一項之組合物，其中該多晶型I由實質上如圖3中所闡述之熱解重量分析(TGA)熱譜圖表徵。
如請求項2至20中任一項之組合物，其中該多晶型I包含少於5%水。
如請求項2至21中任一項之組合物，其中該多晶型I包含約0.5%水。
如請求項2至21中任一項之組合物，其中該多晶型I包含約1.5%水。
如請求項2至21中任一項之組合物，其中該多晶型I包含約2.5%水。
如請求項1之組合物，其中該結晶型為該式I化合物之順丁烯二酸鹽的多晶型II。
如請求項25之組合物，其中該多晶型II由包含在約150至約170℃之範圍內的吸熱峰之差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖表徵。
如請求項25或26之組合物，其中該差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖進一步包含在約25至約60℃之範圍內的吸熱峰。
如請求項25至27中任一項之組合物，其中該多晶型II具有在約150至約155℃之範圍內的熔點。
如請求項25至28中任一項之組合物，其中該多晶型II由實質上如圖4中所闡述之差示掃描熱量測定(DSC)熱譜圖表徵。
如請求項25至29中任一項之組合物，其中該多晶型II包含較小針狀針樣粒子。
如請求項30之組合物，其中針之大小介於約1 µm至約50 μm之範圍內。
如請求項25至31中任一項之組合物，其中該多晶型II為溶合或水合的。
如請求項25至32中任一項之組合物，其中該多晶型II由X射線粉末繞射圖案表徵，該X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的在7.6±0.2° 2-θ、8.7±0.2° 2-θ及16.0±0.2° 2-θ處之峰。
如請求項33之組合物，其中該X射線粉末繞射圖案進一步包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自12.2±0.2° 2-θ、17.6±0.2° 2-θ及19.5±0.2° 2-θ之至少一個峰。
如請求項33或34之組合物，其中該X射線粉末繞射圖案進一步包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自21.7±0.2° 2-θ、10.8±0.2° 2-θ及13.4±0.2° 2-θ之至少一個峰。
如請求項33至35中任一項之組合物，其中該X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的選自以下之至少五個峰：7.6±0.2° 2-θ、8.7±0.2° 2-θ、16.0±0.2° 2-θ、12.2±0.2° 2-θ、17.6±0.2° 2-θ、19.5±0.2° 2-θ、21.7±0.2° 2-θ、10.8±0.2° 2-θ及13.4±0.2° 2-θ。
如請求項33至36中任一項之組合物，其中該X射線粉末繞射圖案包含如藉由X射線粉末繞射使用1.5406 Å之X射線波長所量測的在以下處之峰：7.6±0.2° 2-θ、8.7±0.2° 2-θ、16.0±0.2° 2-θ、12.2±0.2° 2-θ、17.6±0.2° 2-θ、19.5±0.2° 2-θ、21.7±0.2° 2-θ、10.8±0.2° 2-θ及13.4±0.2° 2-θ。
如請求項25至37中任一項之組合物，其中該多晶型II由實質上如圖5中所闡述之X射線粉末繞射圖案表徵。
如請求項25至38中任一項之組合物，其中該多晶型II由熱解重量分析(TGA)熱譜圖表徵，該熱解重量分析熱譜圖包含在約25至約80℃之溫度範圍內約1%至約5%的質量損失。
如請求項25至39中任一項之組合物，其中該多晶型II由熱解重量分析(TGA)熱譜圖表徵，該熱解重量分析熱譜圖包含在約25至約80℃之溫度範圍內約2.0%至約2.5%的質量損失。
如請求項25至40中任一項之組合物，其中該多晶型II由熱解重量分析(TGA)熱譜圖表徵，該熱解重量分析熱譜圖包含在約25至約80℃之溫度範圍內約1.8%的質量損失。
如請求項25至39中任一項之組合物，其中該多晶型II由熱解重量分析(TGA)熱譜圖表徵，該熱解重量分析熱譜圖包含在約25至約70℃之溫度範圍內約2.9%的質量損失。
如請求項25至42中任一項之組合物，其中該多晶型II由熱解重量分析(TGA)熱譜圖表徵，該熱解重量分析熱譜圖包含在約70至約130℃之溫度範圍內約0%至約1%的質量損失。
如請求項25至43中任一項之組合物，其中該多晶型II由熱解重量分析(TGA)熱譜圖表徵，該熱解重量分析熱譜圖包含在約70至約130℃之溫度範圍內約0.5%的質量損失。
如請求項25至44中任一項之組合物，其中該多晶型II由熱解重量分析(TGA)熱譜圖表徵，該熱解重量分析熱譜圖包含在約80至約130℃之溫度範圍內約0.5%的質量損失。
如請求項25至45中任一項之組合物，其中該多晶型II包含少於5%水。
如請求項25至46中任一項之組合物，其中該多晶型II包含約1.5%至約2.5%水。
如請求項25至46中任一項之組合物，其中該多晶型II包含約3.78%水。
如請求項25至46中任一項之組合物，其中該多晶型II包含約2.65%水。
如請求項25至46中任一項之組合物，其中該多晶型II包含約0.8%水。
如請求項1至50中任一項之組合物，其中大於90重量%之該組合物為該式I化合物之該結晶型或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至51中任一項之組合物，其中該組合物包含少於約2重量%雜質。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至52中任一項之組合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
一種治療有需要之個體之疾病或病症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至52中任一項之組合物或如請求項53之醫藥組合物。
如請求項54之方法，其中該疾病或病症為癌症。
如請求項55之方法，其中該癌症係選自肺癌、乳癌、大腸直腸癌、前列腺癌、黑素瘤、胃癌、膀胱癌、子宮內膜癌、腎癌、白血病、肝癌、淋巴瘤、胰臟癌及甲狀腺癌。
如請求項54之方法，其中該疾病或病症為自體免疫疾病。
如請求項57之方法，其中該自體免疫疾病係選自纖維肌痛、狼瘡、多發性硬化、類風濕性關節炎、牛皮癬、潰瘍性結腸炎及1型糖尿病。
一種製備式I化合物之順丁烯二酸鹽之第一結晶型的方法：
式I 其中該方法包含： (i)在第一溫度下在第一溶劑混合物中溶解該式I化合物及酸； (ii)在第二溫度下添加第二溶劑； (iii)將所得溶液冷卻至第三溫度； (iv)過濾該溶液，且在第四溫度下乾燥所得固體。
如請求項59之方法，其中該酸為順丁烯二酸。
如請求項59或60之方法，其中該第一結晶型為多晶型I。
如請求項59至61中任一項之方法，其中該第一溶劑混合物為EtOH/EtOAc，且該第一溫度為約50至約60℃。
如請求項59至62中任一項之方法，其中該第二溶劑為EtOAc，且該第二溫度為約20至約25℃。
如請求項59至63中任一項之方法，其中該第三溫度為約-5至約5℃。
如請求項59至64中任一項之方法，其中該第四溫度為約50至約55℃。
一種製備式I化合物之順丁烯二酸鹽之第二結晶型的方法：
式I 其中該方法包含在約70℃之溫度下乾燥該式I化合物之順丁烯二酸鹽之第一結晶型。
如請求項66之方法，其中該第二結晶型為多晶型II。
如請求項66或67之方法，其中該第一結晶型為多晶型I。
一種製備式I化合物之順丁烯二酸鹽之第二結晶型：
式I 或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其中該方法包含使該式I化合物之順丁烯二酸鹽的第一結晶型或該式I化合物之順丁烯二酸鹽的結晶型混合物在水中漿化。
如請求項69之方法，其中該第二結晶型為多晶型II。
如請求項69或70之方法，其中該第一結晶型為多晶型I。
一種治療有需要之個體之急性瀰漫性腦脊髓炎(ADEM)的方法，該方法包含投與治療有效量之式I化合物：
式I 或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項72之方法，其中該式I化合物每日投與一次。
如請求項72之方法，其中該式I化合物每日投與兩次。
如請求項74之方法，其中該式I化合物之投與間隔十二小時進行。
如請求項72至75中任一項之方法，其中該式I化合物以單位劑型投與。
如請求項76之方法，其中該單位劑型包含約0.5至約350 mg/kg之該式I化合物。
如請求項77之方法，其中該單位劑型包含約25 mg/kg之該式I化合物。
如請求項77之方法，其中該單位劑型包含約75 mg/kg之該式I化合物。
如請求項77之方法，其中該單位劑型包含約100 mg/kg之該式I化合物。
如請求項77之方法，其中該單位劑型包含約150 mg/kg之該式I化合物。
如請求項77之方法，其中該單位劑型包含約320 mg/kg之該式I化合物。
如請求項72至82中任一項之方法，其中每天投與之該式I化合物的總量為約0.5至約350 mg/kg。
如請求項83之方法，其中每天投與之該式I化合物的總量為約50 mg/kg。
如請求項83之方法，其中每天投與之該式I化合物的總量為約100 mg/kg。
如請求項83之方法，其中每天投與之該式I化合物的總量為約150 mg/kg。
如請求項83之方法，其中每天投與之該式I化合物的總量為約320 mg/kg。
如請求項72至87中任一項之方法，其中每天投與之該式I化合物的總量為約5至約350 mg。
如請求項72至88中任一項之方法，其中該式I化合物經調配用於經口投與。
如請求項72至89中任一項之方法，其中該式I化合物經調配為錠劑、丸劑、膠囊、粉劑、液體、懸浮液、溶液、栓劑或氣溶膠。
如請求項72至90中任一項之方法，其中該式I化合物經調配為溶液。
如請求項91之方法，其中該溶液包含約1至約50 mg/mL之該式I化合物。
如請求項92之方法，其中該溶液包含約5 mg/mL之該式I化合物。
如請求項92之方法，其中該溶液包含約15 mg/mL之該式I化合物。
如請求項92之方法，其中該溶液包含約20 mg/mL之該式I化合物。
如請求項72至95中任一項之方法，其中該式I化合物之投與引起該個體中之干擾素γ (IFNγ)含量減少。
一種治療有需要之個體之自體免疫疾病或病症的方法，該方法包含投與治療有效量之式I化合物：
式I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式I化合物每日投與一次。
如請求項97之方法，其中該疾病或病症為多發性硬化。
如請求項97之方法，其中該疾病或病症為視神經炎。
如請求項97之方法，其中該疾病或病症為急性瀰漫性腦脊髓炎(ADEM)。
如請求項97至100中任一項之方法，其中該式I化合物以單位劑型投與。
如請求項101之方法，其中該單位劑型包含約0.5至約350 mg/kg之該式I化合物。
如請求項102之方法，其中該單位劑型包含約25 mg/kg之該式I化合物。
如請求項102之方法，其中該單位劑型包含約75 mg/kg之該式I化合物。
如請求項102之方法，其中該單位劑型包含約100 mg/kg之該式I化合物。
如請求項102之方法，其中該單位劑型包含約150 mg/kg之該式I化合物。
如請求項102之方法，其中該單位劑型包含約320 mg/kg之該式I化合物。
如請求項97至106中任一項之方法，其中每天投與之該式I化合物的總量為約0.5至約350 mg/kg。
如請求項108之方法，其中每天投與之該式I化合物的總量為約50 mg/kg。
如請求項108之方法，其中每天投與之該式I化合物的總量為約100 mg/kg。
如請求項108之方法，其中每天投與之該式I化合物的總量為約150 mg/kg。
如請求項108之方法，其中每天投與之該式I化合物的總量為約320 mg/kg。
如請求項97至112中任一項之方法，其中每天投與之該式I化合物的總量為約5至約350 mg。
如請求項97至113中任一項之方法，其中該式I化合物經調配用於經口投與。
如請求項97至114中任一項之方法，其中該式I化合物經調配為錠劑、丸劑、膠囊、粉劑、液體、懸浮液、溶液、栓劑或氣溶膠。
如請求項97至115中任一項之方法，其中該式I化合物經調配為溶液。
如請求項116之方法，其中該溶液包含約1至約50 mg/mL之該式I化合物。
如請求項117之方法，其中該溶液包含約5 mg/mL之該式I化合物。
如請求項117之方法，其中該溶液包含約15 mg/mL之該式I化合物。
如請求項117之方法，其中該溶液包含約20 mg/mL之該式I化合物。
如請求項97至120中任一項之方法，其中該式I化合物之投與引起該個體中之干擾素γ (IFNγ)含量減少。