TWI817929B - 趨化介素受體調節劑及其用途 - Google Patents

趨化介素受體調節劑及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI817929B
TWI817929B TW106125505A TW106125505A TWI817929B TW I817929 B TWI817929 B TW I817929B TW 106125505 A TW106125505 A TW 106125505A TW 106125505 A TW106125505 A TW 106125505A TW I817929 B TWI817929 B TW I817929B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
specific embodiments
membered
alkyl
Prior art date
Application number
TW106125505A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201808958A (zh
Inventor
希拉蕊 佩拉奇 貝克
比爾蓋爾 畢安尼
米納 哈 薩安 布
丹尼斯 ｘ 哈
約翰 麥克 肯特安
杰 派翠克 包爾
馬昆 卡 芮利
歐馬爾 羅蕾絲-瑞斯德
杭特 保羅 史納特納
詹姆士 羅斯 華克爾
大衛 杰葛恩 烏特羅
阿斯卡恩 游納
米科哈爾 利畢史奇
傑夫瑞 J. 傑克森
Original Assignee
美商瑞佩特治療公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商瑞佩特治療公司 filed Critical 美商瑞佩特治療公司
Publication of TW201808958A publication Critical patent/TW201808958A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI817929B publication Critical patent/TWI817929B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

本文特別揭示用於調控CCR4活性之化合物與其使用方法。

Description

趨化介素受體調節劑及其用途 相關申請案之交叉參考文獻
本申請案依據35 U.S.C.§ 119(e)，主張2016年7月29日申請之美國臨時申請案案號62/368,848與2016年11月23日申請之美國臨時申請案案號62/426,087之優先權。各先前申請案之揭示內容已視為本申請案之一部份且已以引用方式併入本文中。
宿主防衛系統的成功運作係幾種工作共同進行來消除外來病原菌的成果。需要協調先天的與後天取得的免疫系統，且已辨識出許多經分泌之因子及與細胞結合之因子為協調及調節這兩支宿主防衛系統之重要媒介劑。趨化介素為一個細胞素家族，其作為化學引誘物，引導白血球移動。其等係由許多種不同細胞分泌，在功能上區分為兩類：穩衡性趨化介素與發炎性趨化介素。穩衡性趨化介素在某些組織中連續產生，在免疫監控過程期間控制免疫系統的細胞，如：指揮淋巴細胞到淋巴結去篩揀入侵的病原菌。發炎性趨化介素係由細胞因應病理事件(例 如：促炎性刺激，如：IL-1或病毒)而釋出。其主要功能在於作為發炎性反應一部份之化學引誘物，引導先天的和後天的免疫系統的細胞移向發炎部位。C-C趨化介素受體型4(CCR4)在許多與發炎有關之演進過程及其他病變中扮演重要角色。辨識可調控CCR4功能之化合物仍為一項進行中之挑戰。本文中特別揭露此等問題及相關技藝上其他問題之解決方法。
本文提供之一項態樣為一種結構式(I)化合物：
Figure 106125505-A0202-12-0002-2
 或其醫藥上可接受之鹽。X1為CR8或N。X2為CR9或N。X3為CR10或N。代號n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9與n10分別獨立為整數0至4。代號z3為整數0至11。具體實施例中，z3分別獨立為整數0至4。代號m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、m10、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8、v9與v10分別獨立為1或2。代號z1為整數0至5。代號z2為整數0至4。具體實施例中，z2為整數0至2。代號z4為整數0至2。L7為鍵結、-O-、-S-、-NR7.2B-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之雜伸烷基、經取代 或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之雜伸環烷基、經取代或未經取代之伸芳基、或經取代或未經取代之雜伸芳基。R1為氫、鹵素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-N3、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。R2為氫、鹵素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-N3、-SOn2R2A、-SOv2NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m2、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。R3分別獨立為氫、鹵素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-N3、-SOn3R3A、-SOv3NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m3、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或 未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。R4為氫、鹵素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-N3、-SOn4R4A、-SOv4NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m4、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。R5分別獨立為氫、鹵素、側氧基、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-N3、-SOn5R5A、-SOv5NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m5、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。R6分別獨立為氫、鹵素、側氧基、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-N3、-SOn6R6A、-SOv6NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m6、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、 -OCHX6.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。R7為氫、鹵素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-N3、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m7、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7BC(O)R7D、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。R8為氫、鹵素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-N3、-SOn8R8A、-SOv8NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m8、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。R9為氫、鹵素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-N3、-SOn9R9A、-SOv9NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m9、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、 -OCHX9.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。R10為氫、鹵素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-N3、-SOn10R10A、-SOv10NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m10、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R7.2B、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C與R10D分別獨立為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結在相同氮原子上之R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B與R10C取代基可視需要連接形成經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基。 X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1與X10.1分別獨立為-Cl、-Br、-I或-F。X1、X2與X3中至少一個為N。
在一項態樣中提供一種醫藥組成物，其包括如本文(包括具體實施例)說明之化合物、或如結構式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、或(VII)之化合物，及醫藥上可接受之賦形劑。
在另一項態樣中提供一種抑制C-C趨化介素受體型4(CCR4)之方法，該方法包括使CCR4與如本文(包括具體實施例)說明之化合物、或如結構式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、或(VII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸。
在一項態樣中，提供一種治療或預防受CCR4介導之疾病或病變之方法，其包括對有此需要之個體投與醫療有效量之如本文(包括具體實施例)說明之化合物、或如結構式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、或(VII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一項態樣中，本文提供一種套組，其包括本文說明之化合物(例如：CCR4抑制劑)或其醫藥組成物。該套組通常呈一物理結構型式，容納如下說明之各種不同組份，並可用於例如：施行上述之方法。
本文提供例如：抑制C-C趨化介素受體型4 之化合物與組成物，及含其之醫藥組成物。本文亦提供例如：藉由調控(例如：抑制)CCR4來治療或預防其所介導之疾病、病變或病症、或其症狀之方法。
I.定義
本文採用之縮寫具有其在化學與生物技藝上之習知定義。本文所示化學結構與化學式係依據化學技藝已知化學電價之標準規則構成。
若一般化學式中，以從左向右書寫之方式指明取代基時，其等同樣包括可能從右向左書寫之結構之相同化學取代基，例如：-CH2O-等同-OCH2-。
術語「烷基」本身或作為另一個取代基之一部份時，除非另有其他說明，否則意指直鏈(亦即不分支)或分支之碳鏈(或碳)、或其組合，其可能為完全飽和、單-或多不飽和，且可包括具有指定碳原子數之單價、二價與多價基團(亦即C1-C10意指1至10個碳)。烷基為無環鏈。飽和烴基實例包括(但不限於)如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、(環己基)甲基、例如：正戊基、正己基、正庚基、正辛基之同系物與異構物，及類似物。不飽和烷基為具有一或多個雙鍵或參鍵之基團。不飽和烷基實例包括(但不限於)：乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-與3-丙炔基、3-丁炔基，與較高碳同系物與異構物。烷氧基為利用氧連結(-O-)附接其餘分子之烷基。
術語「伸烷基」本身或作為另一個取代基之一部份時，除非另有其他說明，否則意指由烷基衍生之二價基團，其不設限實例為：-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基(或伸烷基)具有1至24個碳原子，以彼等具有10或更少個碳原子之基團為本發明較佳基團。「低碳數烷基」或「低碳數伸烷基」為較短鏈烷基或伸烷基，通常具有8個或更少個碳原子。術語「伸烯基」本身或作為另一個取代基之一部份時，除非另有其他說明，否則意指由烯基衍生之二價基團。
術語「雜烷基」本身或與另一個術語組合時，除非另有其他說明，否則意指安定之直鏈或分支鏈、或其組合，其中包括至少一個碳原子與至少一個雜原子(例如：O、N、P、Si、與S)，其中該氮與硫原子可視需要氧化，且氮雜原子可視需要四級化。雜原子(群)(例如：N、S、Si、或P)可能位在雜烷基之任何內部位置或位在烷基附接其餘分子之位置。雜烷基為無環鏈。實例包括(但不限於)：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3、與-CN。至多有兩個或三個連續雜原子，如：例如：-CH2-NH-OCH3與-CH2-O-Si(CH3)3。雜烷基部份基團可能包括一個雜原子(例如：O、N、S、Si、或P)。雜烷基部份基團可能包括兩個視需要選用之不同雜原子(例如：O、N、S、Si、或P)。雜 烷基部份基團可能包括三個視需要選用之不同雜原子(例如：O、N、S、Si、或P)。雜烷基部份基團可能包括四個視需要選用之不同雜原子(例如：O、N、S、Si、或P)。雜烷基部份基團可能包括五個視需要選用之不同雜原子(例如：O、N、S、Si、或P)。雜烷基部份基團可能包括至多8個視需要選用之不同雜原子(例如：O、N、S、Si、或P)。
同樣地，術語「雜伸烷基」本身或作為另一個取代基之一部份時，除非另有其他說明，否則意指由雜烷基衍生之二價基團，其實例(但不限於)為：-CH2-CH2-S-CH2-CH2-與-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。雜伸烷基中，雜原子亦可佔據一個或兩個鏈末端(例如：伸烷基氧、伸烷基二氧、伸烷基胺基、伸烷基二胺基，與類似物)。此外，針對伸烷基與雜伸烷基連接基，連接基化學式之書寫方向並未暗示連接基之方向。例如：式-C(O)2R'-同時代表-C(O)2R'-與-R'C(O)2-。如上述，本文所採用雜烷基包括彼等利用雜原子附接其餘分子之基團，如：-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R"、-OR'、-SR'、與/或-SO2R'。當列舉「雜烷基」，接著列舉明確雜烷基，如：-NR'R"，或類似物時，咸了解術語雜烷基與-NR'R"並非冗餘或互斥，該等列舉之明確雜烷基為增加明確性。因此，術語「雜烷基」不應在本文中排除明確之雜烷基，如：-NR'R"或類似物。
術語「環烷基」與「雜環烷基」本身或與其他術語組合時，除非另有其他說明，否則分別意指環狀之「烷基」與「雜烷基」。環烷基與雜環烷基不為芳香系。 此外，雜環烷基之雜原子可佔據雜環附接其餘分子之位置。環烷基實例包括(但不限於)：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基、與類似物。雜環烷基實例包括(但不限於)：1-(1,2,5,6-四氫吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-哌
Figure 106125505-A0202-12-0011-13
基、2-哌
Figure 106125505-A0202-12-0011-14
基、與類似物。「伸環烷基」與「雜伸環烷基」單獨或作為另一個取代基之一部份時，分別意指由環烷基與雜環烷基衍生之二價基團。「環烷基」亦指雙環與多環烴，如，例如：雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷，等等。
術語「鹵」或「鹵素」本身或作為另一個取代基之一部份時，除非另有其他說明，否則意指氟、氯、溴、或碘原子。其他術語如：「鹵烷基」意指包括單鹵烷基與多鹵烷基。例如：術語「鹵(C1-C4)烷基」包括(但不限於)：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、與類似物。
術語「醯基」除非另有其他說明，否則意指-C(O)R，其中R為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。
術語「芳基」除非另有其他說明，否則意指多不飽和之芳香系烴取代基，其可為單環或共同稠合(亦 即稠合之環芳基)或共價連接之多環(較佳為1至3個環)。稠合之環芳基係指共同稠合之多環，其中至少一個稠合環為芳基環。術語「雜芳基」係指包含至少一個雜原子(如：N、O、或S)之芳基(或環)，其中該氮與硫原子可視需要氧化，且氮原子(群)可視需要四級化。因此，術語「雜芳基」包括稠合之環雜芳基(亦即多個環共同稠合，其中至少一個稠合環為雜芳香環)。5,6-稠合環雜伸芳基係指兩個環共同稠合，其中一個環具有5員且另一個環具有6員，其中至少一個環為雜芳基環。同樣地，6,6-稠合環雜伸芳基係指兩個環共同稠合，其中一個環具有6員且另一個環具有6員，其中至少一個環為雜芳基環。及6,5-稠合環雜伸芳基係指兩個環共同稠合，其中一個環具有6員且另一個環具有5員，其中至少一個環為雜芳基環。雜芳基可透過碳或雜原子附接其餘分子。芳基與雜芳基之不設限實例包括苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、噠
Figure 106125505-A0202-12-0012-15
基、三
Figure 106125505-A0202-12-0012-16
基、嘧啶基(pyrimidinyl)、咪唑基、吡
Figure 106125505-A0202-12-0012-17
基、嘌呤基、
Figure 106125505-A0202-12-0012-18
唑基、異
Figure 106125505-A0202-12-0012-19
唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基(pyrimidyl)、苯并噻唑基、苯并
Figure 106125505-A0202-12-0012-20
唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃、異苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯并苯硫基、異喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-聯苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡
Figure 106125505-A0202-12-0012-21
基、2-
Figure 106125505-A0202-12-0012-22
唑基、4-
Figure 106125505-A0202-12-0012-23
唑基、2-苯基-4-
Figure 106125505-A0202-12-0012-24
唑基、5-
Figure 106125505-A0202-12-0012-25
唑基、3-異
Figure 106125505-A0202-12-0012-26
唑基、4-異
Figure 106125505-A0202-12-0012-27
唑基、5-異
Figure 106125505-A0202-12-0012-28
唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、 2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基、與6-喹啉基。上述各芳基與雜芳基環系之取代基係選自下文說明之可接受之取代基之群中。「伸芳基」與「雜伸芳基」單獨或作為另一個取代基之一部份時，意指分別由芳基與雜芳基衍生之二價基團。雜芳基取代基可以-O-鍵結至環雜原子氮。
螺環為兩個或更多個環，其中相鄰環透過單一原子附接。螺環內之各環可相同或相異。螺環內之各環可經取代或未經取代，且一組螺環內之各環可彼此具有不同取代基。螺環內各環之可能取代基為該同一個環不作為螺環一部份時之可能取代基(例如：環烷基或雜環烷基環之取代基)。螺環可為經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、或經取代或未經取代之雜伸環烷基，且螺環基內之各環可為前述任何環，包括一種型態之所有環(例如：所有環均為經取代之雜伸環烷基，其中各環可為相同或相異之經取代之雜伸環烷基)。當提及螺環系時，雜環狀螺環意指螺環中至少一個環為雜環，其中各環可為相異環。當提及螺環系時，經取代之螺環意指至少一個環經取代，且各取代基可視需要相異。
代號「
Figure 106125505-A0202-12-0013-3
」代表化學部份基團與其餘分子或化學式之附接點。
本文所採用術語「側氧基」意指利用雙鍵與碳原子結合之氧。
術語「烷基伸芳基」為共價鍵結伸烷基部份基團(本文中亦稱為伸烷基連接基)之伸芳基部份基團。具體實施例中，烷基伸芳基係如下式：
Figure 106125505-A0202-12-0014-4
烷基伸芳基部份基團可於伸烷基部份基團或伸芳基連接基(例如：在碳2、3、4、或6)上經取代(例如：經一個取代基取代)，其係經鹵素、側氧基、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2CH3-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、經取代或未經取代之C1-C5烷基、或經取代或未經取代之2至5員雜烷基取代。具體實施例中，烷基伸芳基係未經取代。
上述各術語(例如：「烷基」、「雜烷基」、「環烷基」、「雜環烷基」、「芳基」、與「雜芳基」)同時包括上述基團之取代型與未取代型。各類型基團之較佳取代基說明如下。
烷基與雜烷基(包括彼等常稱為伸烷基、烯基、雜伸烷基、雜烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、環烯基、與雜環烯基者)之取代基可為(但不限於)選自下列之一或多個各種不同基團：-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R"、-SR'、-鹵素、-SiR'R"R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、 -CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R'''、-NR"C(O)2R'、-NR-C(NR'R"R''')=NR''''、-NR-C(NR'R")=NR'''、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NRSO2R'、-NR'NR"R'''、-ONR'R"、-NR'C(O)NR"NR'''R''''、-CN、-NO2、-NR'SO2R"、-NR'C(O)R"、-NR'C(O)-OR"、-NR'OR"，其數量為0至(2m'+1)之範圍，其中m'為此等基團之碳原子總數。R、R'、R"、R'''、與R''''較佳係分別獨立指氫、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基(例如：經1至3個鹵素取代之芳基)、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之烷基、烷氧基、或硫烷氧基、或芳基烷基。當本文說明之化合物包括超過一個R基團時，例如：當出現超過一個R'、R"、R'''、與R''''基團時，各R基團係分別獨立選自各R'、R"、R'''、與R''''基團。當R'與R"附接同一個氮原子時，其等可與氮原子組合形成4-、5-、6-、或7-員環。例如：-NR'R"包括(但不限於)：1-吡咯啶基與4-嗎啉基。習此相關技藝之人士從上述取代基之討論即可了解，術語「烷基」意指包括包含與氫基以外之基團結合之碳原子之基團，如：鹵烷基(例如：-CF3與-CH2CF3)與醯基(例如：-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3、與類似物)。
類似烷基所說明之取代基，芳基與雜芳基之取代基可以變化且係選自例如：-OR'、-NR'R"、-SR'、-鹵素、-SiR'R"R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、 -OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R'''、-NR"C(O)2R'、-NR-C(NR'R"R''')=NR''''、-NR-C(NR'R")=NR'''、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NRSO2R'、-NR'NR"R'''、-ONR'R"、-NR'C(O)NR"NR'''R''''、-CN、-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基、與氟(C1-C4)烷基、-NR'SO2R"、-NR'C(O)R"、-NR'C(O)-OR"、-NR'OR"，其數量為介於0至芳香環系上開放價數總數之間；且其中R'、R"、R'''、與R''''較佳係分別獨立選自：氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、與經取代或未經取代之雜芳基。當本文說明之化合物包括超過一個R基團時，例如：當出現超過一個R'、R"、R'''、與R''''基團，各R基團分別獨立選自：各R'、R"、R'''、與R''''基團。
環(例如：環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、伸環烷基、雜伸環烷基、伸芳基、或雜伸芳基)之取代基可為環上之取代基，而非環上特定原子之取代基(通常稱為浮動取代基)。此時，取代基可附接任何環原子(遵循化學電價規則)，且以稠合環或螺環為例，當一取代基被示為與稠合環或螺環中一個組員結合時(單一環上之浮動取代基)，其可為任何稠合環或螺環上之取代基(多環上之浮動取代基)。當取代基附接一個環，而非特定原子(浮動取代基)，且取代基之下標為超過1之整數時，該等多重取代基可能在同一個原子、同一個環、不同原子、不同稠合環、 不同螺環上，且各取代基可視需要相異。若環與其餘分子之附接點不限於單一原子(浮動取代基)時，該附接點可為環之任何原子，且以稠合環或螺環為例，可為任何稠合環或螺環之遵循化學電價規則之任何原子。若環、稠合環、或螺環包含一個或多個環雜原子且該環、稠合環、或螺環係以一個或多個浮動取代基(包括，但不限於與其餘分子之附接點)表示時，浮動取代基可鍵結在雜原子上。若具有浮動取代基之結構式或化學式中，所出示之環雜原子與一個或多個氫鍵結(例如：一個環氮的兩個鍵與環原子鍵結，第三個鍵與氫鍵結)，當雜原子與浮動取代基鍵結時，咸了解該等取代基可置換氫，同時遵循化學電價規則。
兩個或更多個取代基可視需要結合形成芳基、雜芳基、環烷基、或雜環烷基。此等所謂形成環之取代基雖然不一定，但通常係附接環狀基本結構。一項具體實施例中，該形成環之取代基係附接該基本結構之相鄰組員。例如：兩個形成環之取代基附接環狀基本結構之相鄰組員，形成稠合之環結構。另一項具體實施例中，該形成環之取代基附接該基本結構之單一組員。例如：兩個形成環之取代基附接環狀基本結構之單一組員，形成螺環結構。再另一項具體施例中，該形成環之取代基附接該基本結構之非相鄰組員。
在芳基或雜芳基環之相鄰原子上之兩個取代基可視需要形成如式-T-C(O)-(CRR')q-U-之環，其中T與U分別獨立為-NR-、-O-、-CRR'-、或單鍵，及q為整數0 至3。或者，在芳基或雜芳基環之相鄰原子上之兩個取代基可視需要被如式-A-(CH2)r-B-取代基置換，其中A與B分別獨立為-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-、或單鍵，及r為整數1至4。所形成新環之其中一個單鍵可視需要被雙鍵置換。或者，芳基或雜芳基環之相鄰原子上兩個取代基可視需要被如式-(CRR')s-X'-(C"R"R''')d-取代基取代，其中s與d分別獨立為整數0至3，及X'為-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、或-S(O)2NR'-。取代基R、R'、R"、與R'''較佳係分別獨立選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、與經取代或未經取代之雜芳基。
本文所採用術語「雜原子」或「環雜原子」意指包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)、與矽(Si)。
本文所採用「取代基」意指選自下列部份基團之基團：(A)側氧基、鹵素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC=(O)NHNH2、-NHC=(O)NH2、-NHSO2H、-NHC=(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未經取代之烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環烷基、未經取代之芳基、未經取代之雜芳基，及(B)烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，其係經選自下列之至少一個取代基取代： (i)側氧基、鹵素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC=(O)NHNH2、-NHC=(O)NH2、-NHSO2H、-NHC=(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未經取代之烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環烷基、未經取代之芳基、未經取代之雜芳基，及(ii)烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，其係經選自下列之至少一個取代基取代：(a)側氧基、鹵素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC=(O)NHNH2、-NHC=(O)NH2、-NHSO2H、-NHC=(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未經取代之烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環烷基、未經取代之芳基、未經取代之雜芳基，及(b)烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基，其係經選自下列之至少一個取代基取代：側氧基、鹵素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC=(O)NHNH2、-NHC=(O)NH2、-NHSO2H、-NHC=(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未經取代之烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環烷基、未經取代之芳基、未經取代之雜芳基。
本文所採用「限制分子大小之取代基」或「限制分子大小之取代基基團」意指選自上述「取代基基 團」中所有取代基之基團，其中各經取代或未經取代之烷基為經取代或未經取代之C1-C20烷基，各經取代或未經取代之雜烷基為經取代或未經取代之2至20員雜烷基，各經取代或未經取代之環烷基為經取代或未經取代之C3-C8環烷基，各經取代或未經取代之雜環烷基為經取代或未經取代之3至8員雜環烷基，各經取代或未經取代之芳基為經取代或未經取代之C6-C10芳基，及各經取代或未經取代之雜芳基為經取代或未經取代之5至10員雜芳基。
本文所採用「低碳數取代基」或「低碳數取代基基團」意指選自上述「取代基基團」中之所有取代基之基團，其中各經取代或未經取代之烷基為經取代或未經取代之C1-C8烷基，各經取代或未經取代之雜烷基為經取代或未經取代之2至8員雜烷基，各經取代或未經取代之環烷基為經取代或未經取代之C3-C7環烷基，各經取代或未經取代之雜環烷基為經取代或未經取代之3至7員雜環烷基，各經取代或未經取代之芳基為經取代或未經取代之C6-C10芳基，及各經取代或未經取代之雜芳基為經取代或未經取代之5至9員雜芳基。
有些具體實施例中，本發明化合物中說明之各取代基係經至少一個取代基取代。更明確言之，有些具體實施例中，本發明化合物中說明之各經取代之烷基、經取代之雜烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之芳基、經取代之雜芳基、經取代之伸烷基、經取代之雜伸烷基、經取代之伸環烷基、經取代之雜伸環烷基、 經取代之伸芳基、與/或經取代之雜伸芳基係經至少一個取代基取代。其他具體實施例中，至少一個或所有此等基團係經至少一個限制分子大小之取代基取代。其他具體實施例中，至少一個或所有此等基團係經至少一個低碳數取代基取代。
本發明化合物之其他具體實施例中，各經取代或未經取代之烷基可為經取代或未經取代之C1-C20烷基，各經取代或未經取代之雜烷基為經取代或未經取代之2至20員雜烷基，各經取代或未經取代之環烷基為經取代或未經取代之C3-C8環烷基，各經取代或未經取代之雜環烷基為經取代或未經取代之3至8員雜環烷基，各經取代或未經取代之芳基為經取代或未經取代之C6-C10芳基、與/或各經取代或未經取代之雜芳基為經取代或未經取代之5至10員雜芳基。本發明化合物之有些具體實施例中，各經取代或未經取代之伸烷基為經取代或未經取代之C1-C20伸烷基，各經取代或未經取代之雜伸烷基為經取代或未經取代之2至20員雜伸烷基，各經取代或未經取代之伸環烷基為經取代或未經取代之C3-C8伸環烷基，各經取代或未經取代之雜伸環烷基為經取代或未經取代之3至8員雜伸環烷基，各經取代或未經取代之伸芳基為經取代或未經取代之C6-C10伸芳基、與/或各經取代或未經取代之雜伸芳基為經取代或未經取代之5至10員雜伸芳基。
有些具體實施例中，各經取代或未經取代之烷基為經取代或未經取代之C1-C8烷基，各經取代或未 經取代之雜烷基為經取代或未經取代之2至8員雜烷基，各經取代或未經取代之環烷基為經取代或未經取代之C3-C7環烷基，各經取代或未經取代之雜環烷基為經取代或未經取代之3至7員雜環烷基，各經取代或未經取代之芳基為經取代或未經取代之C6-C10芳基、與/或各經取代或未經取代之雜芳基為經取代或未經取代之5至9員雜芳基。有些具體實施例中，各經取代或未經取代之伸烷基為經取代或未經取代之C1-C8伸烷基，各經取代或未經取代之雜伸烷基為經取代或未經取代之2至8員雜伸烷基，各經取代或未經取代之伸環烷基為經取代或未經取代之C3-C7伸環烷基，各經取代或未經取代之雜伸環烷基為經取代或未經取代之3至7員雜伸環烷基，各經取代或未經取代之伸芳基為經取代或未經取代之C6-C10伸芳基、與/或各經取代或未經取代之雜伸芳基為經取代或未經取代之5至9員雜伸芳基。有些具體實施例中，化合物為如下文中實例章節、圖示、或表格所示之化學物質。
某些本發明化合物具有不對稱碳原子(光學或對掌性中心)或雙鍵；可依絕對立體化學定義之對映異構物、消旋物、非對映異構物、互變異構物、幾何異構物、立體異構物等型式(如(R)-或(S)-，或胺基酸之(D)-或(L)-)與個別異構物均涵括在本發明範圍內。本發明化合物不包括彼等相關技藝習知太不安定以致無法合成與/或單離之化合物。本發明意指包括呈消旋型或純光學型之化合物。光學活性(R)-與(S)-、或(D)-與(L)-異構物可採用對掌性合 成單元或對掌性試劑製備，或採用習知技術解析。當本文說明之化合物包含烯烴鍵或其他幾何不對稱中心時，除非另有說明，否則意指同時包括E與Z幾何異構物之化合物。
本文所採用術語「異構物」係指具有相同原子數及相同種類原子，因此具有相同分子量，但原子之結構排列或組態不同之化合物。
本文所採用術語「互變異構物」係指兩種或更多種結構異構物，其呈平衡態且很容易由其中一種異構型轉換成另一種。
習此相關技藝之人士咸了解，某些本發明化合物可能呈互變異構型，化合物之所有此等互變異構型均在本發明範圍內。
除非另有其他說明，否則本文出示之結構亦包括該結構之所有立體化學型；亦即各不對稱中心之R與S組態。因此，本化合物之單一立體化學異構物及對映異構物與非對映異構物混合物均在本發明範圍內。
除非另有其他說明，否則本文出示之結構亦包括其差異僅在於一個或多個富集放射活性原子之化合物。例如：具有本結構但一個氫被氘或氚置換之化合物、或碳被富集13C或14C之碳置換之化合物均在本發明範圍內。
本發明化合物亦可在構成此等化合物之一個或多個原子中包含非天然比例之原子同位素。例如：化合物可經過放射性同位素標記放射性，如，例如：氚(3H)、 碘-125(125I)、或碳-14(14C)。本發明化合物之所有同位素變化，不論是否具有放射活性，均涵括在本發明範圍內。
應注意，本申請書全文中，替代項係以馬庫西群組(Markush group)書寫，例如：包含超過一個可能胺基酸之各胺基酸位置。其明確包含該馬庫西群組中應視為分開之各成員，藉以構成另一項具體實施例，且該馬庫西群組不應解讀為單一單位。
「類似物(analog與analogue)」係依據化學與生物學之一般定義使用，係指結構上類似另一種化合物(亦即所謂「參考」化合物)，但組成上不同之化學化合物，例如：其中一個原子被不同元素之原子置換、或出現特定官能基、或其中一個官能基被另一個官能基置換、或參考化合物之一個或多個對掌性中心之絕對立體化學。因此，類似物為功能與外觀上類似或比擬參考化合物，但結構或來源不同於參考化合物之化合物。
本文所採用術語「一個」或「一種」意指一或多個。此外，本文所採用「經一個取代」意指該指定基團可能經任何一個或多個或所有指名之取代基取代。例如：若基團，如：烷基或雜芳基「經未經取代之C1-C20烷基、或未經取代之2至20員雜烷基取代」時，該基團可包含一個或多個未經取代之C1-C20烷基、與/或一個或多個未經取代之2至20員雜烷基。
此外，若部份基團經R取代基取代時，該基團可稱為「R-取代」。若部份基團為R-取代時，該部份 基團係經至少一個R取代基取代，且各R取代基可視需要相異。若化學物質之說明(如：式(I))中出現特定R基團時，可採用羅馬字母代號來區分每次出現之特定R基團。例如：若出現多個R13取代基時，各R13取代基可區分為R13A、R13B、R13C、R13D，等等，其中各R13A、R13B、R13C、R13D，等等係如R13之定義範圍內之定義，且可視需要相異。
本文所採用「可檢測之部份基團」係指可共價或非共價附接可以採用例如：相關技藝已知之技術檢測之化合物或生物分子之部份基團。具體實施例中，該可檢測之部份基團係共價附接。該可檢測之部份基團可以讓所附接之化合物或生物分子顯影。該可檢測之部份基團可以指示兩種化合物之間之接觸。可檢測之部份基團實例為螢光團、抗體、反應性染料、標記放射性之部份基團、磁造影劑、與量子點。螢光團實例包括螢光素、若丹明(rhodamine)、GFP、香豆素、FITC、Alexa fluor螢光染料、Cy3、Cy5、BODIPY、與花青素染料。放射性核種實例包括氟-18、鎵-68、與銅-64。磁造影劑實例包括釓、氧化鐵與氧化鉑、與錳。
本發明化合物之說明受到彼等習此相關技藝之人士已知之化學鍵結原理之限制。因此，若基團可經一個或多個許多種取代基取代時，可選擇此等符合化學鍵結原理之取代法，並產生不會出現本性不安定性質及/或不會在習此相關技藝之人士已知可能環境條件(如：水性、中性、與數種已知生理條件)下不安定之化合物。例如：雜環 烷基或雜芳基係依符合彼等習此相關技藝之人士已知之化學鍵結原理，利用環雜原子附接其餘分子，藉以避免產生本性不安定之化合物。
術語「醫藥上可接受之鹽類」意指包括由活性化合物與相當無毒性之酸或鹼類(依本文所說明化合物上特定取代基而定)製成之鹽。當本發明化合物包含相當酸性官能基時，可由中性型之此等化合物與足量所需鹼，於無溶劑或於合適惰性溶劑中接觸，得到鹼加成鹽。醫藥上可接受之鹼加成鹽實例包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺基、或鎂鹽、或類似鹽類。當本發明化合物包含相當鹼性官能基時，可由中性型之此等化合物與足量所需酸，於無溶劑或於合適惰性溶劑中接觸，得到酸加成鹽。醫藥上可接受之酸加成鹽實例包括彼等由無機酸衍生者，如：鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸、或亞磷酸，與類似物，及衍生自相當無毒性有機酸之鹽類，如：乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、乳酸、扁桃酸、酞酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、草酸、甲磺酸、與類似物。亦包括胺基酸之鹽類，如：精胺酸鹽，與類似物，及有機酸之鹽類，如：葡糖醛酸或半乳糖醛酸，與類似物(參見例如：Berge等人，“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。某些特定本發明化合物同時包含鹼性與酸性官能基，讓化合物可以轉化成鹼或酸加成鹽。
因此，本發明化合物可呈鹽類，如：與醫藥上可接受之酸形成之鹽。本發明包括此等鹽類。此等鹽類之不設限實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽(例如：(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽、或其混合物，包括消旋混合物)、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、及與胺基酸(如：麩胺酸)之鹽類；及四級銨鹽(例如：甲基碘、乙基碘，與類似物)。此等鹽可採用彼等習此相關技藝之人士習知之方法製備。
由鹽與鹼或酸接觸，並依習知方式單離母化合物，即可再生成中性型化合物。該化合物之母型與各種不同鹽型之差異在於某些物理性質，如：於極性溶劑中之溶解度。具體實施例中，本發明化合物同時包含鹼性與酸性官能基，讓化合物可以轉化成鹼或酸加成鹽。可藉由鹽與鹼或酸接觸，並依習知方式單離母化合物，即可再生成中性型化合物。該化合物之母型與各種不同鹽型之差異在於某些物理性質，如：於極性溶劑中之溶解度，但除非另有明確說明，否則本文所揭示之鹽類對本發明之目的而言，等同該化合物之母型。
除了鹽型外，本發明亦提供呈前藥型之化合物。本文所說明化合物之前藥為彼等容易在所選擇生理條件下進行化學變化產生本發明化合物之化合物。本文所說明化合物之前藥可於投藥後在活體內轉換。此外，前藥可於離體環境下，利用化學或生化方法轉化成本發明化合 物，如，例如：當與合適酵素或化學試劑接觸時。
某些本發明化合物可呈非溶劑合物型及溶劑合物型，包括水合型。通常，溶劑合物型等同非溶劑合物型，且均包括在本發明範圍內。某些本發明化合物可呈多種晶型或非晶型。通常，本發明所涵括之用途中，所有物理型式均同等且均包括在本發明範圍內。
「醫藥上可接受之賦形劑」與「醫藥上可接受之載劑」係指有助於投與化合物給個體並促進吸收之物質，其可包括在本發明組成物內，不會對患者引起顯著之不良毒性效應。醫藥上可接受之賦形劑之不設限實例包括水、NaCl、生理食鹽水溶液、加乳酸鹽之林格氏溶液(lactated Ringer’s)、蔗糖生理溶液、葡萄糖生理溶液、結合劑、填料、崩解劑、潤滑劑、包衣劑、甜味劑、調味劑、鹽溶液(如：林格氏(Ringer's)溶液)、醇類、油類、明膠類、碳水化合物(如：乳糖、直鏈澱粉或澱粉)、脂肪酸酯類、羥基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶、與著色劑、及類似物。此等製劑可經過殺菌，若需要時，可與輔劑混合，如：潤滑劑、防腐劑、安定劑、濕化劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽類、緩衝劑、著色劑、與/或芳香物質，及不會與本發明化合物產生不良反應之類似物。習此相關技藝之人士咸了解其他適用於本發明之醫藥賦形劑。
術語「製劑」計畫包括活性化合物使用包埋材料作為載劑形成膠囊之調配物，其中使用或不使用其他載劑之活性組份被載劑包圍，因此與其結合。同樣地包 括膜衣錠與含錠。錠劑、粉劑、膠囊、丸劑、膜衣錠、與含錠可呈適合經口投藥之固體劑型使用。
「CCR4抑制劑」係指該化合物(例如：本文說明之化合物)可以使CCR4活性比對照組(如：沒有該化合物時或使用已知無活性之化合物時)更下降。
術語「多肽」、「肽」、與「蛋白質」在本文中可以互換使用，意指胺基酸殘基之聚合物，其中該聚合物可視需要接合不由胺基酸構成之部份基團。該術語適用於其中一個或多個胺基酸殘基為對應於天然胺基酸之人工化學擬似物之胺基酸聚合物，以及天然胺基酸聚合物與非天然胺基酸聚合物。具體實施例中，術語「多肽」、「肽」、與「蛋白質」在本文中可以互換使用，意指任何長度之聚合型胺基酸，其可包括基因編碼與非基因編碼之胺基酸、經化學或生化修飾或衍化之胺基酸、及具有經修飾多肽主幹之多肽。該等術語包括融合蛋白質，包括(但不限於)：具有雜源性胺基酸序列之融合蛋白質；具有雜源性與同源性前導序列，含或不含N-末端甲硫胺酸殘基之融合蛋白質；標記免疫性之蛋白質；及類似物。
當多肽或細胞為人造或經工程改造時，或衍生自或包含人造或經工程改造蛋白質或核酸(例如：非天然或非野生型)時，則為「重組體」。例如：聚核苷酸嵌入載體或任何其他雜源性位置，例如：重組生物體之基因組中，因此不會與在天然界中通常側接聚核苷酸之核苷酸序列結合時，即為重組體聚核苷酸。重組體多肽之一項實例 為由重組體聚核苷酸於活體外活體內表現之蛋白質。同樣地，不存在於天然界之聚核苷酸序列，例如：天然基因之變體，即為重組體。
「接觸」係依據其一般定義使用，且係指讓至少兩種不同物種(例如：化學化合物，包括生物分子或細胞)足以緊密接近而反應、交互作用或物理上接觸。然而應咸了解，所得反應產物可由外加之試劑之間反應直接產生或由一或多種外加試劑於反應混合物中產生之中間物產生。
術語「接觸」可能包括讓兩種物種反應、交互作用或物理上接觸，其中該兩種物種可能為例如：如本文說明之化合物及蛋白質或酵素。有些具體實施例中，「接觸」包括例如：讓本文說明之化合物與涉及訊號轉導途徑(例如：MAP激酶途徑)之蛋白質或酵素交互作用。
當提及蛋白質時，如本文定義之術語「活化作用」、「活化」、「活化性」與類似術語係指蛋白質從初始無活性或失活態轉化成生物活性衍生物。該等術語係指疾病中下降之訊號轉導或酵素活性或蛋白質含量之活化作用、或活化、敏化、或上調。
術語「促效劑」、「活化劑」、「上調劑」，等等係指可以顯著提高特定基因或蛋白質表現或活性之物質。促效劑可以使表現或活性比沒有促效劑之對照組提高10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更高。某些例子中，可以使表現或活性比沒有促效劑時之表 現或活性提高1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更高。具體實施例中，促效劑為會與標靶交互作用而導致或促進提高標靶活化作用之分子。具體實施例中，活化劑為會提高、活化、促進、加強、激活、敏化、或上調例如：基因、蛋白質、配體、受體、或細胞之分子。
本文在提及蛋白質-抑制劑交互作用時所採用術語「抑制作用」、「抑制」、「抑制性」，與類似術語意指相對於沒有抑制劑時之蛋白質活性或功能，反向影響(例如：降低)蛋白質活性或功能。在抑制作用之具體實施例中，意指相對於沒有抑制劑時之蛋白質濃度或含量，反向影響(例如：降低)蛋白質濃度或含量。在抑制作用之具體實施例中，係指降低疾病或疾病症狀。具體實施例中，抑制作用係指降低特定標靶蛋白質之活性。因此，抑制作用包括至少部份、部份或完全阻斷刺激、降低、防止、或延緩活化、或滅活、失敏、或下調訊號轉導或酵素活性或含量。具體實施例中，抑制係指會與標靶蛋白質直接交互作用，造成其活性降低(例如：抑制劑會結合標靶蛋白質)。具體實施例中，抑制係指與標靶蛋白質間接交互作用，造成其活性降低(例如：抑制劑會與活化標靶蛋白質之蛋白質結合，藉以阻止標靶蛋白質活化)。
術語「抑制劑」、「壓制劑」或「拮抗劑」或「下調劑」可交換使用，係指可以顯著降低特定基因或蛋白質表現或活性之物質。拮抗劑可以使表現或活性比沒有拮抗劑之對照組下降10%、20%、30%、40%、50%、60%、 70%、80%、90%或更多。某些例子中，可以使表現或活性比沒有拮抗劑時之表現或活性降低1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更低。拮抗劑阻止、降低、抑制、或中和促效劑之活性，且即使沒有已判別之促效劑，拮抗劑亦可阻止、抑制、或降低標靶(例如：標靶受體)之組成活性。具體實施例中，抑制劑為會降低、阻斷、阻止、延緩活化、滅化、失敏、或下調例如：基因、蛋白質、配體、受體、或細胞之分子。抑制劑之定義亦可為降低、阻斷、或滅活組成活性之分子。「拮抗劑」為與促效劑具有相反作用之分子。
術語「C-C趨化介素受體型4」與「CCR4」係指C-C-型趨化介素(例如：CCL2(MCP-1)、CCL4(MIP-1)、CCL5(RANTES)、CCL17(TARC)、與CCL22(MDC))之高親和性受體之蛋白質(包括同系物、同工型、與其功能片段)。其在科學文獻中有許多不同名稱，包括「CC-CKR-4」、「C-C CKR-4」、「K5-5」、「CD194」、「CMKBR4」、「ChemR13」、「HGCN」、與「14099」。該術語包括維持CCR4活性(例如：相較於野生型CCR4，在至少30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、或100%活性內)之其CCR4變體之任何重組體或天然型。該術語包括維持CCR4活性(例如：相較於野生型CCR4，在至少30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、或100%活性內)之其CCR4變體之任何突變型(例如：移碼框突變)。具體實施例中，由CCR4基因編碼之CCR4蛋白質具有如Entrez 1233、UniProt P51679、或RefSeq(蛋 白質)NP_005499.1所示或對應之胺基酸序列。具體實施例中，CCR4基因具有如RefSeq(mRNA)NM_005508所示之核酸序列。具體實施例中，該胺基酸序列或核酸序列係本申請案申請時間點已知之序列。具體實施例中，該序列對應於GI：5031627。具體實施例中，該序列對應於NP_005499.1。具體實施例中，該序列對應於NM_005508.4。具體實施例中，該序列對應於GI：48762930。具體實施例中，該CCR4為人類CCR4，如：引起人類癌症之CCR4。雖然經常出現在樹狀細胞、巨噬細胞、NK細胞、血小板、與嗜鹼性細胞上，但CCR4主要與T細胞有關。其在多種發炎相關病變之演進中扮演某角色，且如本文所述，其亦涉及許多其他病症。CCR4之基因組序列出現在染色體3(NC_000003.12)上，且CCR4基因保留在許多物種中，包括黑猩猩、獼猴、狗、乳牛、小鼠、大鼠、雞、與斑馬魚。CCR4多肽包含360個胺基酸殘質(NP_005499.1)，且如同其他趨化介素受體，CCR4為出現在白血球表面上之G蛋白質-偶合受體(參見Horuk(1994)Trends Pharm.Sci.15：159-165)。
術語「表現」包括涉及製造多肽之任何步驟，包括(但不限於)：轉錄、轉錄後修飾、轉譯、轉譯後修飾、與分泌。可採用常用於檢測蛋白質之技術來檢測表現(例如：ELISA、西方墨點、流式細胞計、免疫螢光、免疫組織化學，等等)。
術語「疾病」或「病症」係指可接受本文 所提供化合物或方法治療之患者或個體之狀態或健康狀態。該疾病可為癌症。該疾病可為自體免疫疾病。該疾病可為發炎性疾病。該疾病可為感染性疾病。有些其他例子中，「癌症」係指人類癌症與癌瘤、肉瘤、腺癌瘤、淋巴瘤、白血病，等等，包括實體與類淋巴癌、腎臟、乳房、肺、膀胱、結腸、卵巢、攝護腺、胰臟、胃、腦、頭與頸、皮膚、子宮、睪丸、膠質瘤、食道、與肝臟之癌症，包括肝細胞癌、淋巴瘤，包括B-急性淋巴母細胞淋巴瘤、非霍奇金氏(non-Hodgkin’s)淋巴瘤(例如：柏奇特氏(Burkitt’s)、小細胞、與大細胞淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤、白血病(包括MDS、AML、ALL、ATLL與CML)、或多發性淋巴瘤。
本文所採用術語「發炎性疾病」係指特徵在於異常發炎之疾病或病症(例如：發炎程度比對照組(如：未罹患疾病的健康人)提高)。發炎性疾病實例包括自體免疫疾病、關節炎、類風濕關節炎、乾癬性關節炎、幼年型特發性關節炎、多發性硬化、全身紅斑性狼瘡(SLE)、重肌無力症、幼年型糖尿病、1型糖尿病、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、橋本氏(Hashimoto’s)腦炎、橋本氏甲狀腺炎、僵直性脊椎炎、乾癬、薛格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、脈管炎、腎小球腎炎、自體免疫甲狀腺炎、白塞病(Behcet’s disease)、克隆氏症(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、大水皰性類天皰瘡、結節病、魚鱗癬、葛瑞夫茲氏眼病變(Graves ophthalmopathy)、發炎性腸部疾病、愛迪生氏症(Addison’s disease)、白斑症、氣喘、 過敏性氣喘、痤瘡、乳糜瀉、慢性攝護腺炎、發炎性腸部疾病、骨盆發炎性疾病、再灌流傷害、絕血再灌流傷害、中風、結節病、移植排斥、間質性膀胱炎、動脈粥樣硬化、硬皮病、與異位性皮膚炎。此等病症經常無法擺脫與其他疾病、病變、及病症糾纏。可例如：由發炎性細胞素引起之發炎性相關疾病、病變與病症之不設限列表包括關節炎、腎衰竭、狼瘡、氣喘、乾癬、結腸炎、胰炎、過敏症、纖維化、手術併發症(例如：其中發炎性細胞素會阻止癒合)、貧血、與纖維肌痛。與慢性發炎相關之其他疾病與病變包括阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、充血性心臟衰竭、中風、主動脈瓣狹窄、動脈硬化、骨質疏鬆症、帕金森氏症(Parkinson’s Disease)、感染、發炎性腸部疾病(IBD)、過敏性接觸性皮膚炎與其他濕疹、全身性硬化、移植與多發性硬化。有些上述疾病、病變與病症中，本發明化合物(例如：CCR4抑制劑)特別有效者(因為例如：受限於目前療法者)將更詳細說明於下文中。
本文所採用術語「癌症」係出現在哺乳動物中的所有類型癌症、新生瘤或惡性腫瘤，包括白血病、癌瘤與肉瘤。可接受本文所提供化合物或方法治療之癌症實例包括腦癌、膠質瘤、膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、攝護腺癌、結腸直腸癌、胰臟癌、子宮頸癌、胃癌、卵巢癌、肺癌、與頭部癌症。可採用本文所提供化合物或方法治療之癌症實例包括甲狀腺癌、內分泌系統癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、頭與頸癌、肝癌、腎癌、肺癌、非小 細胞肺癌、黑色素瘤、間皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宮癌、髓母細胞瘤、結腸直腸癌、胰臟癌。其他實例包括甲狀腺癌瘤、膽管癌、胰臟腺癌瘤、皮膚黑色素瘤、結腸腺癌瘤、直腸腺癌瘤、胃腺癌瘤、食道癌瘤、頭與頸鱗狀細胞癌瘤、乳房侵襲性癌瘤、肺腺癌瘤、肺鱗狀細胞癌瘤、霍奇金氏症、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性淋巴瘤、神經母細胞瘤、膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、卵巢癌、橫紋肌肉瘤、原發性血小板增多症、原發性巨球蛋白血症、原發性腦腫瘤、癌症、惡性胰臟胰島素瘤、惡性類癌症、膀胱癌、惡性前皮膚損傷、睪丸癌、淋巴瘤、甲狀腺癌、神經母細胞瘤、食道癌、生殖泌尿道癌、惡性高血鈣症、子宮內膜癌、腎上腺皮質癌、內分泌或外分泌胰臟之新生贅瘤、髓質甲狀腺癌、髓質甲狀腺癌瘤、黑色素瘤、結腸直腸癌、乳突狀甲狀腺癌、肝細胞癌瘤、或攝護腺癌。
術語「白血病」廣義上指造血器官的進行性惡性疾病，並且一般特徵在於血液和骨髓中白血球與其前體異常增生和發育。白血病通常在臨床上基於以下幾點進行分類：(1)急性或慢性疾病的持續時間和特性；(2)所涉及細胞之類型：骨髓細胞(骨髓產生)、淋巴細胞(淋巴產生)、或單核細胞；及(3)白血病或白血球缺乏症(亞白血病)血液中異常細胞數量增加或不增加。可接受本文所提供化合物或方法治療之白血病實例包括例如：急性非淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、急性粒細胞性白血病、慢性粒細胞性白血病、急性前骨髓細胞性白血病、成人T-細 胞白血病、白血球缺乏性白血病、白細胞不增多性白血病、嗜鹼性白血病、母細胞性白血病、牛白血病、慢性髓細胞性白血病、皮膚白血病、胚胎白血病、嗜伊紅性白血病、格羅斯白血病(Gross’ leukemia)、毛細胞白血病、血母細胞性白血病、血胚細胞性白血病、組織細胞性白血病、幹細胞性白血病、急性單核細胞性白血病、白血球減少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母細胞性白血病、淋巴細胞性白血病、淋巴系源性白血病、淋巴性白血病、淋巴肉瘤細胞白血病、肥大細胞白血病、巨核細胞白血病、小骨髓母細胞性白血病、單核細胞性白血病、髓母細胞性白血病、髓細胞性白血病、骨髓粒細胞性白血病、髓單核細胞性白血病、內格利(Naegeli)白血病、漿細胞白血病、多重骨髓瘤、漿細胞性白血病、前骨髓細胞性白血病、利達(Rieder)細胞白血病、席林氏(Schilling’s)白血病、幹細胞白血病、亞白血病性白血病、或未分化細胞白血病。
術語「肉瘤」一般係指由物質樣之胚胎組織構成之腫瘤，通常由緊密堆疊之細胞包埋在纖絲狀或均質狀物質組成。可接受本文所提供化合物或方法治療之肉瘤包括軟骨肉瘤、纖維瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、黏液肉瘤、骨肉瘤、艾比氏(Abemethy's)肉瘤、脂肪肉瘤(adipose sarcoma)、脂肪瘤(liposarcoma)、肺泡狀軟組織肉瘤、成釉細胞肉瘤、葡萄狀肉瘤、綠色瘤肉瘤、絨毛膜癌、胚胎性肉瘤、腎母細胞瘤(Wilms' tumor sarcoma)、子宮內膜肉瘤、間質肉瘤、尤因氏(Ewing's)肉瘤、筋膜肉瘤、纖維母細胞 肉瘤、巨細胞肉瘤、粒細胞肉瘤、霍奇金氏(Hodgkin's)肉瘤、特發性多發性色素沉著出血性肉瘤、B細胞之免疫母細胞肉瘤、淋巴瘤、T細胞之免疫母細胞肉瘤、延森氏(Jensen's)肉瘤、卡波西氏(Kaposi's)肉瘤、枯氏(Kupffer)細胞肉瘤、血管肉瘤、白血病性肉瘤、惡性間葉肉瘤、骨膜外肉瘤、網狀細胞肉瘤、勞斯(Rous)肉瘤、漿液囊性肉瘤、滑膜肉瘤、或毛細管擴張性肉瘤。
術語「黑色素瘤」意指起源於皮膚與其他器官的黑色素細胞系統的腫瘤。可接受本文所提供化合物或方法治療之黑色素瘤包括：例如，肢端雀斑樣黑色素瘤、無黑色素黑色素瘤、良性幼年黑色素瘤、克勞德曼氏(Cloudman's)黑色素瘤、S91黑色素瘤、哈丁-帕希(Harding-Passey)黑色素瘤、幼年型黑色素瘤、惡性雀斑樣黑色素瘤、惡性黑色素瘤、結節性黑色素瘤、指甲下黑色素瘤(subungal melanoma)、或淺表擴張性黑色素瘤。
術語「癌瘤」係指由容易浸潤周圍組織並產生轉移的上皮細胞組成的惡性新生物(new growth)。可接受本文所提供化合物或方法治療之癌瘤實例包括例如：甲狀腺癌瘤、膽管癌瘤、胰臟腺癌瘤、皮膚黑色素瘤、結腸腺癌瘤、直腸腺癌瘤、胃腺癌瘤、食道癌瘤、頭與頸鱗狀細胞癌瘤、乳房侵襲性癌瘤、肺腺癌瘤、肺鱗狀細胞癌瘤、甲狀腺髓質癌瘤、家族性甲狀腺髓質癌瘤、腺泡癌瘤(acinar carcinoma)、腺泡癌瘤(acinous carcinoma)、腺囊性癌瘤(adenocystic carcinoma)、腺樣囊性癌瘤(adenoid cystic carcinoma)、腺瘤性癌瘤、腎上腺皮質癌瘤、肺泡癌瘤、肺泡細胞癌瘤、基底細胞癌瘤(basal cell carcinoma)、基底細胞癌瘤(carcinoma basocellulare)、基底細胞樣癌瘤、基底鱗狀細胞癌瘤、細支氣管肺泡癌瘤、細支氣管癌瘤、支氣管原癌瘤、腦質樣癌瘤、膽管細胞癌瘤、絨毛膜癌瘤、膠體癌瘤、粉刺狀癌瘤、子宮體癌瘤、篩板狀癌瘤、鎧甲狀癌瘤、皮膚癌瘤、柱狀癌瘤、柱狀細胞癌瘤、管癌瘤(duct carcinoma)、導管癌瘤(ductal carcinoma)、硬癌瘤(carcinoma durum)、胚胎性癌瘤、腦狀癌瘤、表皮樣癌瘤、腺樣上皮細胞癌瘤、外生性癌瘤、潰瘍性癌瘤、纖維癌瘤(carcinoma fibrosum)、膠樣癌瘤(gelatiniforni carcinoma)、膠樣癌瘤(gelatinous carcinoma)、巨細胞癌瘤(gigant cell carcinoma)、巨細胞癌瘤(carcinoma gigantocellulare)、腺癌瘤、顆粒細胞癌瘤、毛基質癌瘤、血樣癌瘤、肝細胞癌瘤、許特爾細胞(Hurthle cell)癌瘤、玻璃樣變性癌瘤、腎上腺樣癌瘤(hypernephroid carcinoma)、幼年型胚胎性癌瘤、原位癌瘤、表皮內癌瘤、上皮內癌瘤、克羅佩柯氏(Krompecher's)癌瘤、庫爾契茨基細胞癌瘤(Kulchitzky-cell carcinoma)、大細胞癌瘤、豆狀癌瘤(lenticular carcinoma)、豆狀癌瘤(carcinoma lenticulare)、脂瘤樣癌瘤、淋巴上皮癌瘤、髓樣癌瘤(carcinoma medullare)、髓樣癌瘤(medullary carcinoma)、黑色素癌瘤、軟癌瘤、黏液癌瘤(mucinous carcinoma)、黏液癌瘤(carcinoma muciparum)、黏液細胞癌瘤、黏液表皮樣癌瘤、黏液癌瘤(carcinoma mucosum)、黏 液癌瘤(mucous carcinoma)、黏液變性樣癌瘤(carcinoma myxomatodes)、鼻咽癌瘤、燕麥細胞癌瘤、骨化性癌瘤(carcinoma ossificans)、骨化性癌瘤(osteoid carcinoma)、乳頭狀癌瘤、門脈周癌瘤、浸潤前癌瘤、棘細胞癌瘤、髓樣癌瘤、腎臟之腎細胞癌瘤、儲備細胞癌瘤、肉瘤樣癌瘤、施奈德氏(Schneiderian)癌瘤、硬癌瘤(scirrhous carcinoma)、陰囊癌瘤、印戒細胞癌瘤、單純癌瘤、小細胞癌瘤、硬癌瘤(solanoid carcinoma)、球形細胞癌瘤、梭形細胞癌瘤、髓樣癌瘤(carcinoma spongiosum)、鱗狀癌瘤、鱗狀細胞癌瘤、繩捆癌瘤、血管擴張性癌瘤(carcinoma telangiectaticum)、血管擴張性癌瘤(carcinoma telangiectodes)、移行細胞癌瘤、結節性皮癌瘤(carcinoma tuberosum)、結節性皮癌瘤(tuberous carcinoma)、疣狀癌瘤、或絨毛狀癌瘤。
本文所採用術語「自體免疫疾病」係指個體之免疫系統對不會在健康人體中引發免疫反應之物質具有異常免疫反應之疾病或病症。可接受本文所說明化合物、醫藥組成物、或方法治療之自體免疫疾病實例包括急性瀰漫性腦脊髓炎(ADEM)、急性壞死出血性腦脊髓炎、愛迪生氏症(Addison’s disease)、無伽瑪球蛋白血症、斑禿、澱粉樣變性、僵直性脊椎炎、抗-GBM/抗-TBM腎炎、抗磷脂質症候群(APS)、自體免疫血管性水腫、自體免疫再生不良性貧血、自體免疫自主神經障礙、自體免疫肝炎、自體免疫高脂血症、自體免疫性免疫缺陷、自體免疫內耳疾病 (AIED)、自體免疫心肌炎、自體免疫卵巢炎、自體免疫胰炎、自體免疫視網膜病變、自體免疫血小板減少性紫癜(ATP)、自體免疫甲狀腺疾病、自體免疫蕁麻疹、軸索型或神經元型神經病變、巴婁病(Balo disease)、白塞病(Behcet’s disease)、大水皰性類天皰瘡、心肌病、凱撒曼氏症(Castleman disease)、乳糜瀉、查加斯氏症(Chagas disease)、慢性疲勞症候群、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變(CIDP)、慢性復發性多病灶性骨髓炎(CRMO)、查格-施特勞斯症候群(Churg-Strauss syndrome)、瘢痕性黏膜類天皰瘡、克隆氏症(Crohn’s disease)、柯根症候群(Cogans syndrome)、冷凝集素症、先天性心臟傳導阻滯、克沙奇病毒性心肌炎、CREST疾病、特發性混合型冷凝球蛋白血症、脫髓鞘性神經病、疱疹性皮膚炎、皮肌炎、戴維克氏症(Devic’s disease)(視神經脊髓炎)、圓盤狀狼瘡、卓斯勒症候群(Dressler’s Syndrome)、子宮內膜異位症、嗜伊紅性食道炎、嗜伊紅性肌膜炎、結節性紅斑、實驗性過敏性腦脊髓炎、伊凡斯症候群(Evan’s Syndrome)、纖維肌痛、纖維化肺泡炎、巨細胞動脈炎(顳動脈炎)、巨細胞心肌炎、腎小球腎炎、古巴士德氏症候群(Goodpasture’s Syndrome)、肉芽腫併多發性血管炎(GPA)(過去稱為韋格納肉芽腫(Wegener’s Granulomatosis))、葛瑞夫茲氏症(Graves’ disease)、格林-巴利症候群(Guillain-Barre Syndrome)、橋本氏腦炎、橋本氏甲狀腺炎、溶血性貧血、過敏性紫斑症(Henoch-Schonlein purpura)、妊娠皰疹、低珈瑪球蛋白血 症、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、IgA腎病變、IgG4-相關之硬化疾病、免疫調節性脂蛋白、包涵體肌炎、間質性膀胱炎、幼年型關節炎、幼年型糖尿病(1型糖尿病)、幼年型肌炎、川崎症候群(Kawasaki Syndrome)、藍伯-伊頓肌症候群(Lambert-Eaton Syndrome)、白血球細胞破裂性脈管炎、扁平苔蘚、硬化性苔癬、木樣結膜炎、線狀IgA疾病(LAD)、狼瘡(SLE)、萊姆病(Lyme disease)、慢性梅尼爾氏症(Meniere’s disease)、顯微性多血管炎、混合型結締組織疾病(MCTD)、莫倫氏潰瘍(Mooren’s ulcer)、慕奇-赫巴二氏症(Mucha-Habermann disease)、多發性硬化、重肌無力症、肌炎、猝睡症、視神經脊髓炎(戴維克氏症(Devic’s))、中性粒細胞減少症、眼科瘢痕性類天皰瘡、視神經炎、復發性風濕症、PANDAS(與鏈球菌有關的小兒自體免疫性神經精神病變)、腫瘤伴生性小腦變性、陣發性夜間血紅蛋白尿(PNH)、帕里-羅姆伯格症候群(Parry Romberg Syndrome)、帕森納特-特納症候群Parsonnage-Turner Syndrome)、平坦部炎(周圍性葡萄膜炎)、天皰瘡、外周神經病變、靜脈周圍腦脊髓炎、惡性貧血、POEMS症候群、結節性多動脈炎、I型，II型和III型自體免疫多腺體症候群、風濕性多發性肌痛、多發性肌炎、心肌梗塞後症候群、心包膜切開後症候群、孕激素皮炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、乾癬、乾癬性關節炎、特發性肺纖維化、壞疽性皮炎、純紅細胞發育不良、雷諾現象(Raynauds phenomenon)、反應性關節炎、反射交感神經營養不良、萊 特氏症候群(Reiter’s Syndrome)、復發性多軟骨炎、不寧腿症候群、腹膜後纖維化、風濕熱、類風濕關節炎、結節病、施密特症候群(Schmidt Syndrome)、鞏膜炎、硬皮病、薛格連氏症候群(Sjogren’s Syndrome)、精子與睪丸自體免疫、僵硬人症候群、亞急性細菌性心內膜炎(SBE)、蘇薩克症候群(Susac’s Syndrome)、交感性眼炎、高安氏動脈炎(Takayasu’s arteritis)、顳動脈炎/巨細胞動脈炎、血小板減少性紫癜(TTP)、特勒-亨特症候群(Tolosa-Hunt Syndrome)、橫貫性脊髓炎、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎、未分化結締組織疾病(UCTD)、葡萄膜炎、脈管炎、囊泡性皮膚病、白斑症、或韋格納肉芽腫(Wegener’s Granulomatosis)(亦即肉芽腫併多發性血管炎(GPA)。
本文所採用術語「發炎性疾病」係指特徵在於異常發炎之疾病或病症(例如：發炎程度比對照組(如：未罹患疾病的健康人)提高)。發炎性疾病實例包括創傷性腦傷害、關節炎、類風濕關節炎、乾癬性關節炎、幼年型特發性關節炎、多發性硬化、全身紅斑性狼瘡(SLE)、重肌無力症、幼年型糖尿病、1型糖尿病、格林-巴利症候群(Guillain-Barre Syndrome)、橋本氏腦炎、橋本氏甲狀腺炎、僵直性脊椎炎、乾癬、薛格連氏症候群(Sjogren’s Syndrome)、脈管炎、腎小球腎炎、自體免疫甲狀腺炎、白塞病(Behcet’s disease)、克隆氏症(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、大水皰性類天皰瘡、結節病、魚鱗癬、葛瑞夫茲氏眼病變(Graves ophthalmopathy)、發炎性腸部疾病、愛迪 生氏症(Addison’s disease)、白斑症、氣喘、氣喘、過敏性氣喘、痤瘡、乳糜瀉、慢性攝護腺炎、發炎性腸部疾病、骨盆發炎性疾病、再灌流傷害、結節病、移植排斥、間質性膀胱炎、動脈粥樣硬化、與異位性皮膚炎。
術語「處理」或「治療」係指在成功治療或緩解損傷、疾病、病變或病症時之任何指標，包括任何主觀或客觀參數，如：症狀減少、減輕、消退或讓患者更能耐受傷害、病變或病症；減慢變性或退化速率；減輕變性終點時之耗弱性；改善患者之身心健康。症狀之治療或緩解可依據客觀或主觀之參數；包括身體檢查結果、神經精神性檢查、與/或心理評估。術語「治療」與其接合術語可包括預防傷害、病變、病症、或疾病。具體實施例中，該治療係預防。具體實施例中，該治療不包括預防。
本文所採用「處理」或「治療」(且係相關技藝咸了解者)亦廣義包括任何可在個體之病症上達到有利或所需結果(包括臨床結果)之方法。有利或所需結果包括(但不限於)一或多種症狀或病症減輕或緩解、疾病程度消退、疾病狀態穩定(亦即不惡化)、預防疾病傳播或擴散、疾病演進延緩或減慢、疾病狀態緩解或緩和、疾病復發減少及減輕，不論部份或完全及不論可檢測或不可檢測。換言之，本文所採用「治療」包括疾病之任何治癒、緩解、或預防。治療可以預防該疾病發生；抑制該疾病擴散；解除該疾病的症狀(例如：眼睛疼痛、在燈光周圍看到光暈、紅眼、眼內壓極高)、完全或部份排除該疾病的肇因、縮短 罹病時間、或此等事件之組合。
本文所採用「處理」或「治療」包括預防性處理。處理方法包括對個體投與醫療有效量之本文說明之化合物。投藥步驟可包括單次投藥或可包括一系列投藥。治療期長度依各種不同因素而定，如：病症嚴重性、患者年齡、化合物濃度、用於治療之組成物之活性、或其組合。亦咸了解，用於治療或預防之藥劑之有效量可能隨特定治療或預防過程提高或下降。劑量有可能改變，而且係相關技藝已知之標準診斷分析法咸了解者。有些例子中，可能需要長期投藥。例如：投與個體之組成物用量及持續時間足以治療該患者。
術語「預防」係指減少患者之疾病症狀發生。如上述，預防法可能為完全(沒有可檢測之症狀)或部份預防，因此比沒有治療時觀察到較少症狀。具體實施例中，預防係指減慢該疾病、病變或病症演進，或抑制其演進成有害或不期望的狀態。
「患者」或「有此需要之個體」係指罹患或易感可因投與本文所提供醫藥組成物而治療之疾病或病症之活生物體。其不設限實例包括人類、其他哺乳動物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴子、山羊、綿羊、乳牛、鹿、與其他非哺乳動物。有些具體實施例中，患者為人類。
「有效量」為相對於沒有使用化合物時，該化合物足以完成所陳述目的時之用量(例如：達到投藥效力、治療疾病、降低酵素活性、提高酵素活性、降低訊號 轉導途徑、或降低疾病或病症之一或多種症狀)。「有效量」之實例為足以造成治療、預防、或降低疾病之一或多種症狀時之用量，其亦可稱為「醫療有效量」。一或多種症狀之「降低」(及文法上同等用法之片語)意指降低症狀(群)之嚴重性或頻率、或消除症狀(群)。藥物之「預防有效量」為藥物在投與個體時將具有計畫之預防效果時之用量，例如：預防或延緩傷害、疾病、病變或病症之發作(或復發)，或降低該傷害、疾病、病變或病症發作(或復發)之可能性。投與一劑不一定可以產生完全預防效力，且可能僅在投與一系列劑量後才會產生。因此，預防有效量可能投與一或多次。本文所採用「降低活性之用量」係指相對於沒有拮抗劑時，為了降低酵素活性時所需之拮抗劑用量。本文所採用「瓦解功能之用量」係指相對於沒有拮抗劑時，為了瓦解酵素或蛋白質功能時所需之拮抗劑用量。確實用量將隨治療目的而定，將由習此相關技藝之人士採用已知技術確認(參見例如：Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(vols.1-3,1992)；Lloyd,The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar,Dosage Calculations(1999)；及Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2003,Gennaro,Ed.,Lippincott,Williams & Wilkins)。可藉由測定相關生理效應來確定醫療有效量，並可隨投藥療程及個體病症之診斷分析，等等來調整。例如：在投藥後特定時間點測定血清中CCR4抑制劑(或例如：其代謝物)濃度，即可能指示是否已投與醫療 有效量。
本文所說明之任何化合物中，可先由細胞培養分析法測定醫療有效量。目標濃度為彼等可以達成本文所說明方法之活性化合物(群)濃度，其係採用本文說明之方法或相關技藝上已知之方法測定。
如相關技藝習知，亦可由動物模式決定用於人類之有效量。例如：用於人類之劑量可以調配至已在動物中發現有效之濃度。可藉由追蹤化合物有效性來調整人類之劑量，並如上述向上或向下調整劑量。依據上述方法及習此相關技藝之人士能力範圍內之其他方法調整劑量，以在人體中達到最大效力。依據上述方法及習此相關技藝之人士能力範圍內之其他方法調整劑量，以在人體中達到最大醫療窗口效力或毒性。
本文所採用「醫療有效量」意指醫療劑足以如上述緩解病變時之用量。例如：醫療有效量將使特定參數提高或降低至少5%、10%、15%、20%、25%、40%、50%、60%、75%、80%、90%、或至少100%。醫藥有效量亦可呈提高或降低之「倍數」表示。例如：醫療有效量可比對照組具有至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍、或更高之效應。
劑量可以隨患者之需求及所使用之化合物改變。本發明內容中，投與患者之劑量應足以在患者中隨時間產生有利之醫療效應。亦可由任何不良副反應之存在、性質、與程度來決定劑量大小。習此相關技藝之人士 有能力針對特定情況決定適當劑量。通常，先以低於化合物最佳劑量之較小劑量開始治療。然後，以小量遞增劑量，直到達到環境下最佳效應時為止。可以個別調整投藥劑量與間隔，以針對所治療特定臨床病症投與該化合物之有效量。此舉將可配合個別之疾病狀態之嚴重性提供療程。
本文所採用術語「投藥」意指經口投與、呈栓劑投與、外用局部接觸、經靜脈內、非經腸道、經腹膜內、經肌內、病灶內、鞘內、顱內、鼻內或皮下投與，或將緩釋裝置，例如：迷你滲透幫浦，植入個體內。可採用任何途徑投藥，包括非經腸道與穿黏膜(例如：頰內、舌下、上顎、齒齦、鼻、陰道、直腸、或穿皮式)。非經腸道投藥法包括例如：靜脈內、肌內、細動脈內、皮內、皮下、腹膜內、心室內、與顱內。其他傳遞模式包括(但不限於)使用微脂體內調配物、靜脈內輸注、穿皮式貼布，等等。「共同投藥」意指本文所說明組成物係同時間投與、或在即將投與一或多種其他療法(例如：抗癌劑、化療或治療神經退化性疾病)之前或之後投與。本發明化合物可以單獨投與或可共同投與患者。共同投藥法包括同時或依序個別投與該化合物或組合投藥(超過一種化合物或藥劑)。因此，若需要時，製劑亦可與其他活性成份組合(例如：減少代謝降解)。本發明組成物之傳遞法可採用穿皮式、外用局部途徑、調配成施藥用膏條、溶液、懸浮液、乳液、凝膠、乳霜、油膏、糊劑、凍膠、塗料、粉劑、與氣霧劑。口服劑包括適合患者服用之錠劑、丸劑、粉劑、糖衣錠、膠囊、 液體、喉糖、膜衣錠、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液，等等。固體型製劑包括粉劑、錠劑、丸劑、膠囊、膜衣錠、栓劑、與勻散性粒劑。液體型製劑包括溶液、懸浮液、與乳液，例如：水或水/丙二醇溶液。本發明組成物可另外包括產生持續釋放與/或舒適感之組份。此等組份包括高分子量、陰離子性擬黏膜聚合物、膠凝多醣與細碎分散之藥物載劑基質。此等組份更詳細討論於美國專利案案號4,911,920；5,403,841；5,212,162；及4,861,760。此等專利案之完整內容已針對所有目的，以引用方式完全併入本文中。本發明組成物亦可呈微小球傳遞，於體內慢慢釋放。例如：微小球之投藥法可經由皮內注射含藥物之微小球，在皮下慢慢釋放(參見Rao,J.Biomater Sci.Polym.Ed.7：623-645,1995)；呈生物可降解且可注射之凝膠調配物(參見例如：Gao Pharm.Res.12：857-863,1995)；或呈口服用之微小球(參見例如：Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49：669-674,1997)。另一項具體實施例中，本發明組成物之調配物可使用與細胞膜融合或被細胞吞噬之脂質體傳遞，亦即利用附接受體配體之脂質體傳遞，其會與細胞之表面膜蛋白質受體結合，造成細胞吞噬。藉由使用脂質體，特別當脂質體表面帶有針對標靶細胞或優先針對特定器官之受體配體時，即可著重於活體內傳遞本發明組成物至標靶細胞內(參見例如：Al-Muhammed,J.Microencapsul.13：293-306,1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6：698-708,1995；Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46：1576-1587,1989)。本發明組成物亦可呈奈米粒子 傳遞。
「共同投藥」意指本文所說明組成物係同時間投與、或在即將投與一或多種其他療法之前或之後投與。本發明化合物可以單獨投與或可共同投與患者。共同投藥法意指包括同時或依序個別投與該化合物或組合投藥(超過一種化合物)。本發明組成物之傳遞法可採用穿皮式、外用局部途徑、調配成施藥用膏條、溶液、懸浮液、乳液、凝膠、乳霜、油膏、糊劑、凍膠、塗料、粉劑、與氣霧劑。
本文所說明之任何化合物中，可先由細胞培養分析法測定醫療有效量。目標濃度為彼等可以達成本文所說明方法之活性化合物(群)濃度，其係採用本文說明之方法或相關技藝上已知之方法測定。
如相關技藝習知，亦可由動物模式決定用於人類之有效量。例如：用於人類之劑量可以調配至已在動物中發現有效之濃度。可藉由追蹤化合物有效性來調整人類之劑量，並如上述向上或向下調整劑量。依據上述方法及習此相關技藝之人士能力範圍內之其他方法調整劑量，以在人體中達到最大效力。
劑量可以隨患者之需求及所使用之化合物改變。本發明內容中，投與患者之劑量應足以在患者中隨時間產生有利之醫療效應。亦可由任何不良副反應之存在、性質、與程度來決定劑量大小。習此相關技藝之人士有能力針對特定情況決定適當劑量。通常，先以低於化合 物最佳劑量之較小劑量開始治療。然後，以小量遞增劑量，直到達到環境下最佳效應時為止。
可以個別調整投藥劑量與間隔，以針對所治療特定臨床病症投與該化合物之有效量。此舉將可配合個別之疾病狀態之嚴重性提供療程。
利用本文提供之教示，可以計畫不會造成實質毒性且仍可有效治療特定患者所出現之臨床症狀之有效預防或治療療程。此計畫應涉及考量如：化合物效力、相對生體可用率、患者體重、不良副反應之存在與嚴重度、較佳投藥模式；及所選用藥劑之毒性型態等因素，小心選擇活性化合物。
本文所說明化合物可以彼此組合，與其他已知適用於治療癌症(例如：結腸癌)、心血管疾病、代謝疾病、免疫或發炎性疾病或病變之活性劑組合使用。
有些具體實施例中，共同投藥法包括其中一種活性劑之投藥時間係在第二種活性劑之0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20、24小時、2天、4天、1週或1個月內。共同投藥法包括兩種活性劑係同時投藥、約同時投藥(例如：彼此在約1、5、10、15、20、或30分鐘內)、或依任何次序連續投藥。有些具體實施例中，共同投藥法採用共同調配法來達成，亦即製成同時包括兩種活性劑之單一醫藥組成物。其他具體實施例中，活性劑可以分開調配。另一項具體實施例中，活性劑與/或佐劑可以彼此連接或接合。有些具體實施例中，本文所說明化合物可與癌症(例 如：結腸癌)、心血管疾病、代謝疾病、免疫或發炎性疾病或病變之治療法組合。
「心血管藥劑」係依據其一般定義使用，且係指以任何方式用於治療心臟或循環系統或血管系統病症之組成物(例如：化合物、藥物、拮抗劑、抑制劑、調節劑)。有些具體實施例中，心血管藥劑為本文中已判別可用於治療心血管疾病或病變之方法之藥劑。有些具體實施例中，心血管藥劑為FDA或美國以外的國家之類似管理機關所核准用於治療心血管疾病或病變之藥劑。
「消炎劑」係依據其一般定義使用，且係指以任何方式用於降低發炎或腫大之組成物(例如：化合物、藥物、拮抗劑、抑制劑、調節劑)。有些具體實施例中，消炎劑為本文中已判別可用於治療發炎性疾病或病變之藥劑。有些具體實施例中，消炎劑為FDA或美國以外的國家之類似管理機關所核准用於降低腫大或發炎之藥劑。
可投與本文所說明化合物來治療免疫或發炎性疾病或病變、心血管或代謝疾病或病變與/或癌症。此時，本文所揭示化合物可以單獨投與來治療此等疾病或病變，或可與另一種醫療劑共同投藥來治療此等疾病或病變。
本文所揭示化合物可與細胞素或細胞素功能之促效劑或拮抗劑共同投藥(包括作用在細胞素訊號轉導途徑之藥劑，如：SOCS系統之調節劑)，包括α-、β-、與γ-干擾素；胰島素-樣生長因子I型(IGF-1)；間白素(IL)，包括IL1至17、與間白素拮抗劑或抑制劑，如：安 納希拉(analcinra)；腫瘤壞死因子α(TNF-.α.)抑制劑，如：抗-TNF單株抗體(例如：抑菲單抗(infliximab)；艾利單抗(adalimumab)、與CDP-870)與TNF受體拮抗劑，包括免疫球蛋白分子(如：恩博(etanercept))與低分子量劑，如：配妥西菲林(pentoxyfylline)。
本文所揭示化合物可以共同投與消炎劑，如：沙利竇邁(thalidomide)或其衍生物、類視黃素、蒽三酚(dithranol)或鈣泊三醇(calcipotriol)、非類固醇消炎劑(下文稱為NSAID)，包括非選擇性環氧合酶COX-1/COX-2抑制劑，不論係局部或全身投藥(如：吡羅昔康(piroxicam)、雙氯芬酸(diclofenac)，丙酸類，如：萘普生(naproxen)、夫比普洛芬(flurbiprofen)、芬諾普芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)與布洛芬(ibuprofen)，芬那酸類(fenamates)，如：甲芬那酸(mefenamic acid)、吲哚美辛(indomethacin)、蘇林達克(sulindac)、阿扎丙酮(azapropazone)，吡唑酮類，如：苯丁吡唑酮(Phenylbutazone)，水楊酸鹽類，如：阿斯匹靈(aspirin))；選擇性COX-2抑制劑(如：美洛昔康(meloxicam)、塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、魯米昔布(lumarocoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)與依托考昔(etoricoxib))；環氧合酶抑制性氧化氮供體(CINOD)；糖皮質類固醇(不論係局部、經口、肌內、靜脈內、或關節內途徑投藥)；胺甲蝶呤(methotrexate)；來氟米特(leflunomide)；羥氯喹(hydroxychloroquine)；D-青黴胺(d-penicillamine)；金蘭諾芬(auranofin)或其他非經腸式或 口服黃金製劑；止痛藥；雙醋瑞因(diacerein)；關節內療法，如：玻尿酸衍生物；及營養補充劑，如：葡糖胺。
本文所揭示化合物可以共同投與鈣通道阻斷劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、血管收縮素轉換酶(ACE)抑制劑、血管收縮素-2受體拮抗劑；降脂質劑，如：抑制素(statin)或纖維酸酯類(fibrate)；血細胞形態調節劑，如：配妥西菲林(pentoxyfylline)；溶血栓劑、或抗凝血劑，如：血小板凝集抑制劑。
「抗癌劑」係依據其一般常見方式使用且係指具有抗新生瘤性質或有能力抑制細胞生長或增生之組成物(例如：化合物、藥物、拮抗劑、抑制劑、調節劑)。有些具體實施例中，抗癌劑為化療劑。有些具體實施例中，抗癌劑為本文已判定具有治療癌症之方法用途之藥劑。有些具體實施例中，抗癌劑為FDA或美國以外的國家之類似管理機關所核准用於治療癌症之藥劑。抗癌劑實例包括(但不限於)：MEK(例如：MEK1、MEK2、或MEK1與MEK2)抑制劑(例如：XL518、CI-1040、PD035901、斯利替尼(selumetinib)/AZD6244、GSK1120212/曲美替尼(trametinib)、GDC-0973、ARRY-162、ARRY-300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK-733、PD318088、AS703026、BAY 869766)、烷化劑(例如：環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、馬法蘭(melphalan)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、尿嘧啶氮芥(uramustine)、噻替哌(thiotepa)、亞硝基脲、氮芥 類(例如：雙(2-氯乙基)甲胺(mechloroethamine)、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、美法蘭(meiphalan))、乙烯亞胺與甲基三聚氰胺(例如：六甲基三聚氰胺、噻替哌)、磺酸烷基酯類(例如：白消安(busulfan))、亞硝基脲(例如：卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomusitne)、希莫司汀(semustine)、鏈脲佐菌素(streptozocin))、三氮烯類(triazenes)(達卡巴仁(decarbazine)))、抗代謝物(例如：硫唑嘌呤(5-azathioprine)、若克瘤(leucovorin)、截瘤達(capecitabine)、福達樂(fludarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、愛寧達(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)、葉酸類似物(例如：胺甲蝶呤(methotrexate)、或嘧啶類似物(例如：氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟脫氧尿苷(floxouridine)、阿糖胞苷(Cytarabine))、嘌呤類似物(例如：氫硫基嘌呤、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噴司他汀(pentostatin))，等等)、植物生物鹼(例如：長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、長春瑞濱(vinorelbine)、長春地辛(vindesine)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、歐洲紫杉醇(docetaxel)，等等)、拓樸異構酶抑制劑(例如：伊立替康(irinotecan)、托普迪肯(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、依託泊苷(etoposide)(VP16)、依託泊苷磷酸鹽、替尼泊苷(teniposide)，等等)、抗腫瘤抗生素(例如：多柔比星(doxorubicin)、阿黴素(adriamycin)、唐黴素(daunorubicin)、泛艾黴素(epirubicin)、放線菌素(actinomycin)、博來黴素(bleomycin)、絲裂黴素(mitomycin)、米托蒽醌 (mitoxantrone)、普卡黴素(plicamycin)，等等)、基於鉑之化合物(例如：順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaloplatin)、卡鉑(carboplatin))、蒽醌(anthracenedione)(例如：米托蒽醌(mitoxantrone))、經取代之脲(例如：羥基脲)、甲基肼衍生物(例如：丙卡巴肼(procarbazine))、腎上腺皮質抑制劑(例如：米托坦(mitotane)、氨苯哌酮(aminoglutethimide))、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)(例如：依託泊苷(etoposide))、抗生素(例如：唐黴素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、博來黴素(bleomycin))、酵素(例如：L-天冬胺酸酶)、受促分裂原活化之蛋白質激酶訊號轉導之抑制劑(例如：U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素(wortmannin)、或LY294002、Syk抑制劑、mTOR抑制劑、抗體(例如：利妥昔單抗(rituxan))、棉酚(gossyphol)、淨尼辛(genasense)、多酚E、氯福辛(Chlorofusin)、全反式視黃酸(ATRA)、苔藓抑素(bryostatin)、與腫瘤壞死因子相關之誘發細胞凋亡之配體(TRAIL)、5-氮雜-2'-去氧胞苷、全反式視黃酸、多柔比星(doxorubicin)、長春新鹼(vincristine)、依託泊苷(etoposide)、吉西他濱(gemcitabine)、伊馬替尼(imatinib)(Gleevec.RTM.)、格爾德霉素(geldanamycin)、17-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(geldanamycin)(17-AAG)、夫拉平度(flavopiridol)、LY294002、硼替佐米(bortezomib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、BAY 11-7082、PKC412、PD184352、20-表-1,25 二羥基維生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍(abiraterone)；阿柔比星(aclarubicin)；阿希夫吩(acylfulvene)；腺環戊醇(adecypenol)；阿多來新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺(altretamine)；胺莫司汀(ambamustine)；2,4二氯苯氧乙酸(amidox)；阿米福汀(amifostine)；胺基酮戊酸(aminolevulinic acid)；胺柔比星(amrubicin)；安吖啶(amsacrine)；阿那格雷(anagrelide)；安耐柔(anastrozole)；穿心蓮內酯(andrographolide)；血管新生抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安塔利斯(antarelix)；抗背部形態形成蛋白質-1；抗雄激素，攝護腺癌；抗雌激素；抗腫瘤物質(antineoplaston)；反義寡核苷酸；艾菲地可寧甘胺酸鹽(aphidicolin glycinate)；細胞凋亡基因調控劑；細胞凋亡調節劑；類嘌呤酸(apurinic acid)；ara-CDP-DL-PTBA；精胺酸脫胺酶；苯胺吖啶(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；洋蟲膠抑制素1(axinastatin 1)；洋蟲膠抑制素2(axinastatin 2)；洋蟲膠抑制素3(axinastatin 3)；阿紮司瓊(azasetron)；阿紮毒素(azatoxin)；氮雜酪胺酸；漿果赤黴素III(baccatin III)衍生物；博拉諾(balanol)；巴馬司他(batimastat)；BCR/ABL拮抗劑；苯并二氫氯吩(benzochlorins)；苯甲醯星狀孢子鹼(benzoylstaurosporine)；β-內醯胺衍生物；β-艾利辛(β-alethine)；β-克拉黴素B(betaclamycin B)；樺木酸；bFGF抑制劑；比卡魯胺(bicalutamide)；比生群(bisantrene)；雙乙烯亞胺基精胺 (bisaziridinylspermine)；雙奈法德(bisnafide)；雙崔特A(bistratene A)；比折來新(bizelesin)；布來福林(breflate)；溴匹立明(bropirimine)；布度鈦(budotitane)；丁硫胺酸硫酸亞胺(buthionine sulfoximine)；鈣泊三醇(calcipotriol)；鈣磷酸蛋白(calphostin C)；喜樹鹼衍生物；金絲雀痘IL-2(canarypox IL-2)；截瘤達(capecitabine)；羧醯胺-胺基-三唑；羧醯胺基三唑；CaRest M3；CARN700；軟骨衍生之抑制劑；卡折來新(carzelesin)；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；粟精胺(castanospermine)；天蠶抗菌肽B(cecropin B)；西曲瑞克(cetrorelix)；二氫卟酚(chlorins)；磺胺氯喹
Figure 106125505-A0202-12-0058-29
啉(chloroquinoxaline sulfonamide)；西卡前列素(cicaprost)；順卟啉(cis-porphyrin)；克拉屈濱(cladribine)；氯米芬類似物(clomifene analogues)；克黴唑(clotrimazole)；克裡斯黴素(collismycin)A；克裡斯黴素(collismycin)B；考布他汀A4(combretastatin A4)；考布他汀類似物；康奈精(conagenin)；五環胍類生物鹼(crambescidin 816)；克立那托(crisnatol)；念珠藻環肽8(cryptophycin8)；念珠藻環肽A(cryptophycin A)衍生物；鞘絲藻素(curacin A)；環戍烯蒽醌(cyclopentanthraquinones)；環鉑(cycloplatam)；環青黴素(cypemycin)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(Cytarabine ocfosfate)；溶胞因子；磷酸己烷雌酚(cytostatin)；達昔單抗(dacliximab)；地西他濱(decitabine)；脫氫膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)；地洛瑞林(deslorelin)；地塞美松(dexamethasone)；右異環磷醯胺(dexifosfamide)；右雷佐生 (dexrazoxane)；右維拉帕米(dexverapamil)；地吖醌(diaziquone)；膜海鞘素B(didemnin B)；第達(didox)；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氫-5-氮雜胞苷；9-二氧黃溶黴素(9-dioxamycin)；二苯基螺莫司汀(diphenylspiromustine)；二十二烷醇(docosanol)；朵拉司瓊(dolasetron)；去氧氟尿苷(doxifluridine)；屈洛昔芬(droloxifene)；四氫大麻酚(dronabinol)；倍癌黴素(duocannycin SA)；依布硒(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依決洛單抗(edrecolomab)；依氟鳥氨酸(eflornithine)；欖香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；泛艾黴素(epirubicin)；愛普列特(epristeride)；雌氮芥類似物(estramustine analogue)；雌激素促效劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑(etanidazole)；磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)；依西美坦(exemestane)；法倔唑(fadrozole)；法紮拉濱(fazarabine)；芬維A胺(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；非那甾胺(finasteride)；夫拉平度(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；氟海星酮(fluasterone)；福達樂(fludarabine)；鹽酸氟代柔紅黴素(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；莫特沙芬釓(gadolinium texaphyrin)；硝酸鎵(gallium nitrate)；加洛他濱(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明膠酶抑制劑；吉西他濱(gemcitabine)；穀胱甘肽抑制劑；赫素磺醯胺 (hepsulfam)；赫林蛋白(heregulin)；六亞甲基雙乙醯胺；金絲桃素(hypericin)；伊班膦酸(ibandrcnic acid)；伊達比星(idarubicin)；艾多昔芬(idoxifene)；伊決孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛馬司他(ilomastat)；咪唑吖啶酮(imidazoacridones)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激肽；胰島素樣生長因子-1受體抑制劑；干擾素促效劑；干擾素；間白素；碘節胍(iobenguane)；碘多柔比星(iododoxorubicin)；甘薯苦醇(ipomeanol,4-)；伊羅普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；異苯唑(isobengazole)；同功軟海棉素(isohomohalicondrin)B；伊他司瓊(itasetron)；促微絲聚合劑(jasplakinolide)；環縮肽(kahalalide F)；三乙酸片螺素(lamellarin-N triacetate)；蘭瑞肽(lanreotide)；雷拉黴素(leinamycin)；來格司亭(lenograstim)；硫酸蘑菇多糖(lentinan sulfate)；來泊司汀(leptolstatin)；來曲唑(letrozole)；白血病抑制因子；白細胞α干擾素；柳菩林(leuprolide)+雌激素+黃體酮；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；線性聚胺類似物；親脂性雙醣肽；親脂性鉑化合物；利絲醯胺(lissoclinamide)7；洛鉑(lobaplatin)；胍乙基磷酸絲胺酸(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼達明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他汀(lovastatin)；洛索立賓(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；藍花贗靛素鎦(lutetium texaphyrin)；利索茶鹼(lysofylline)；溶解肽(lytic peptides)；美坦新(maitansine)；抑甘露糖苷酶素(mannostatin A)；馬立馬司他 (marimastat)；馬索羅酚(masoprocol)；乳腺絲胺酸蛋白酶抑制劑(maspin)；基質溶解因子(matrilysin)抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾(menogaril)；美巴龍(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；甲硫胺酸酶；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制劑；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；錯配雙股RNA；米托胍腙(mitoguazone)；二溴衛矛醇(mitolactol)；絲裂黴素(mitomycin)類似物；米托萘胺(mitonafide)；絲裂毒素(mitotoxin)纖維母細胞生長因子-皂草素；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫法羅汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；單株抗體，人類絨毛膜促性腺激素；單磷醯基脂質A+分支桿菌(myobacterium)細胞壁sk；莫比達醇(mopidamol)；多種抗藥性基因抑制劑；基於多重腫瘤抑制基因-1之療法；氮芥抗癌劑；印度洋海綿B(mycaperoxide B)；分枝桿菌細胞壁抽出物(mycobacterial cell wall extract)；苔蘚蟲海綿(myriaporone)；N-乙醯基地那林(N-acetyldinaline)；N-經取代之苯甲醯胺；那法瑞林(nafarelin)；那哥斯普(nagrestip)；納洛酮(naloxone)+噴他佐辛(pentazocine)；納帕維(napavin)；萘萜二醇(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈達鉑(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；中性肽內切肽酶；尼魯米特(nilutamide)；尼薩黴素(nisamycin)；一氧化氮調節劑；硝基氧抗氧化劑；尼楚林(nitrullyn)；O6-苯甲基鳥嘌呤；奧曲肽(octreotide)；奧克三諾(okicenone)；寡核 苷酸；奧那司酮(onapristone)；昂丹司瓊(ondansetron)；昂丹司瓊(ondansetron)；奧瑞森(oracin)；口服細胞素誘導劑；奧馬鉑(ormaplatin)；奧沙特隆(osaterone)；奧沙利鉑(oxaliplatin)；奧諾黴素(oxaunomycin)；鈀銨(palauamine)；棕櫚醯根黴素(palmitoylrhizoxin)；帕米磷酸(pamidronic acid)；人參三醇(panaxytriol)；帕諾米芬(panomifene)；副菌鐵素(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培門冬酶(pegaspargase)；培得星(peldesine)；戊聚糖聚硫酸鈉(pentosan polysulfate sodium)；噴司他汀(pentostatin)；噴曲唑(pentrozole)；全氟溴烷(perflubron)；培磷醯胺(perfosfamide)；紫蘇子醇(perillyl alcohol)；吩嗪黴素(phenazinomycin)；乙酸苯酯；磷酸酶抑制劑；必醫你舒(picibanil)；毛果蕓香鹼鹽酸鹽(pilocarpine hydrochloride)；比柔比星(pirarubicin)；比曲克辛(piritrexim)；普拉汀(placetin)A；普拉汀(placetin)B；纖溶酶原活化因子抑制劑；鉑複合物；鉑化合物；鉑-三胺複合物；葉吩姆鈉(porfimer sodium)；泊非黴素(porfiromycin)；潑尼松(prednisone)；丙基雙吖啶酮(propyl bis-acridone)；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；基於蛋白質A之免疫調節劑；蛋白質激酶C抑制劑；蛋白質激酶C抑制劑，微海藻類(microalgal)；蛋白質酪胺酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紅紫素(purpurines)；吡唑并吖啶(pyrazoloacridine)；吡哆醇酸化血紅蛋白聚氧乙烯接合物；raf拮抗劑；雷替曲塞(raltitrexed)；雷莫司瓊(ramosetron)； ras法尼基(ras farnesyl)蛋白質轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；脫甲基瑞替普汀(retelliptine demethylated)；錸Re86依替膦酸鹽(rhenium Re 186 etidronate)；根黴素(rhizoxin)；核酶；RII維甲醯酚胺(retinamide)；羅穀亞胺(rogletimide)；羅稀吐鹼(rohitukine)；羅莫肽(romurtide)；羅喹美克(roquinimex)；如彼給諾(rubiginone)B1；如波斯(ruboxyl)；沙芬戈(safingol)；沙托品(saintopin)；SarCNU；肌肉葉綠醇(sarcophytol)A；沙格司亭(sargramostim)；Sdi 1擬似物；希莫司汀(semustine)；衰老細胞衍生的抑制劑1；正義寡核苷酸；訊號轉導抑制劑；訊號轉導調節劑；單鏈抗原結合性蛋白質；西佐非蘭(sizofuran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡鈉(sodium borocaptate)；苯乙酸鈉；索菲醇(solverol)；生長調節素結合性蛋白質；索納明(sonermin)；磷乙醯天冬胺酸(sparfosic acid)；穗黴素D(spicamycin D)；螺莫司汀(spiromustine)；脾五肽(splenopentin)；海綿他汀素1(spongistatin 1)；角鯊胺(squalamine)；幹細胞抑制劑；幹細胞分化抑制劑；密擠青黴醯胺(stipiamide)；基質降解酶(stromelysin)抑制劑；硫福辛(sulfinosine)；強效血管活性腸肽拮抗劑；磺酸偏端黴素(suradista)；舒拉明(suramin)；苦馬豆素(swainsonine)；合成性葡糖胺基聚醣；他莫司汀(tallimustine)；它莫西芬甲碘化物(tamoxifen methiodide)；牛磺莫司汀(tauromustine)；他紮羅汀(tazarotene)；替可加蘭鈉(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；締哌喃鐵 (tellurapyrylium)；端粒末端轉移酶(telomerase)抑制劑；替莫泊芬(temoporfin)；替莫唑胺(temozolomide)；替尼泊苷(teniposide)；四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)；四氫
Figure 106125505-A0202-12-0064-30
唑環(tetrazomine)；白蓬草硝酸鈉(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素擬似物；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生成素受體促效劑；胸腺曲南(thymotrinan)；甲狀腺刺激激素；本紫紅素乙酯錫(tin ethyl etiopurpuron)；替拉紮明(tirapazamine)；二氯環戊二烯鈦(titanocene bichloride)；淺水海綿素(topsentin)；托瑞米芬(toremifene)；全能幹細胞因子；轉譯抑制劑；維甲酸(tretinoin)；三乙醯尿苷(triacetyluridine)；曲西立濱(triciribine)；三甲曲沙(trimetrexate)；曲普瑞林(triptorelin)；托烷司瓊(tropisetron)；妥羅雄脲(turosteride)；酪胺酸激酶抑制劑；酪胺酸激酶阻斷劑(tyrphostins)；UBC抑制劑；烏苯美司(ubenimex)；泌尿生殖竇衍生之生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽(vapreotide)；瓦裡奧林B(variolin B)；載體系統，紅細胞基因療法；維拉雷瑣(velaresol)；藜蘆明(veramine)；維爾定(verdins)；維替泊芬(verteporfin)；長春瑞濱(vinorelbine)；維夏汀(vinxaltine)；維它新(vitaxin)；伏氯唑(vorozole)；紮諾特隆(zanoterone)；折尼鉑(zeniplatin)；亞苄維C(zilascorb)；淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)，阿黴素(Adriamycin)、放線菌素D(Dactinomycin)、博來黴素(Bleomycin)、長春花鹼(Vinblastine)、順鉑(Cisplatin)、阿西維辛(acivicin)；阿柔 比星(aclarubicin)；鹽酸諾考達唑(acodazole hydrochloride)；山油柑鹼(acronine)；阿多來新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲蜜胺(altretamine)；安波黴素(ambomycin)；乙酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；氨苯呱酮(aminoglutethimide)；安吖啶(amsacrine)；安耐柔(anastrozole)；胺茴黴素(anthramycin)；天冬胺酸酶；曲林菌素(asperlin)；氮雜西定(azacitidine)；阿紮替派(azetepa)；阿佐黴素(azotomycin)；巴馬司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡魯胺(bicalutamide)；鹽酸比生群(bisantrene hydrochloride)；二甲磺酸雙奈法德(bisnafide dimesylate)；比折來新(bizelesin)；硫酸博來黴素(bleomycin sulfate)；布喹那鈉(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安(busulfan)；放線菌素C(cactinomycin)；二甲睾酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡貝替姆(carbetimer)；卡鉑(carboplatin)；卡莫司汀(carmustine)；鹽酸洋紅黴素(carubicin hydrochloride)；卡折來新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；西洛黴素(cirolemycin)；克拉屈濱(cladribine)；甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate)；環磷醯胺；阿糖胞苷(Cytarabine)；達卡巴仁(dacarbazine)；鹽酸唐諾黴素(daunorubicin hydrochloride)；地西他濱(decitabine)；右奧馬鉑(dexormaplatin)；地紮胍寧(dezaguanine)；甲磺酸地紮胍寧(dezaguanine mesylate)；地吖醌(diaziquone)；多柔比星(doxorubicin)；鹽酸多柔比星 (doxorubicin hydrochloride)；屈洛昔芬(droloxifene)；檸檬酸屈洛昔芬(droloxifene citrate)；丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)；重氮黴素(duazomycin)；依達曲沙(edatrexate)；鹽酸依氟鳥胺酸(eflornithine hydrochloride)；依沙蘆星(elsamitrucin)；恩洛鉑(enloplatin)；恩普氨酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；鹽酸泛艾黴素(epirubicin hydrochloride)；厄布洛唑(erbulozole)；鹽酸依索比星(esorubicin hydrochloride)；雌氮芥(estramustine)；雌氮芥磷酸鈉鹽；依他硝唑(etanidazole)；依託泊苷(etoposide)；磷酸依託泊苷；氯苯乙嘧胺(etoprine)；鹽酸法羅唑啉(fadrozole hydrochloride)；法紮拉濱(fazarabine)；芬維A胺(fenretinide)；氟尿嘧啶脫氧核苷(floxuridine)；磷酸福達樂(fludarabine phosphate)；氟尿嘧啶(fluorouracil)；氟西他濱(fluorocitabine)；氟喹酮(fosquidone)；福司曲星鈉(fostriecin sodium)；吉西他濱(gemcitabine)；鹽酸吉西他濱；羥基脲；鹽酸伊達比星(idarubicin hydrochloride)；異環磷醯胺(ifosfamide)；伊莫福新(iimofosine)；間白素II(包括重組間白素II、或r1L.sub.2)、干擾素α-2a；干擾素α-2b；干擾素α-n1；干擾素α-n3；干擾素β-1a；干擾素γ-1b；異丙鉑(iproplatin)；鹽酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)；乙酸蘭瑞肽(lanreotide acetate)；來曲唑(letrozole)；乙酸柳菩林(leuprolide acetate)；鹽酸利阿唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索鈉(lometrexol sodium)；洛莫司汀(lomustine)；鹽 酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)；馬索羅酚(masoprocol)；美坦辛(maytansine)；二氯甲基二乙胺鹽酸鹽(mechlorethamine hydrochloride)；乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)；乙酸美侖孕酮(melengestrol acetate)；馬法蘭(melphalan)；美諾立爾(menogaril)；氫硫基嘌呤；胺甲蝶呤(methotrexate)；胺甲蝶呤鈉(methotrexate sodium)；氯苯胺啶(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托卡星(mitocarcin)；絲裂紅素(mitocromin)；米托潔林(mitogillin)；米托馬星(mitomalcin)；絲裂黴素(mitomycin)；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；鹽酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)；黴酚酸(mycophenolic acid)；諾考達唑(nocodazole)；諾拉黴素(nogalamycin)；奧馬鉑(ormaplatin)；奧昔舒侖(oxisuran)；培門冬酶(pegaspargase)；培利黴素(peliomycin)；戊氮芥(pentamustine)；硫酸培洛黴素(peplomycin sulfate)；培磷醯胺(perfosfamide)；雙溴丙基哌嗪(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；鹽酸吡羅蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；普卡黴素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；蔔吩姆鈉(porfimer sodium)；泊非黴素(porfiromycin)；潑尼莫司汀(prednimustine)；鹽酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride)；嘌呤黴素(puromycin)；鹽酸嘌呤黴素(puromycin hydrochloride)；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；羅穀亞胺(rogletimide)；沙芬戈(safingol)；鹽酸沙芬戈；希莫司汀 (semustine)；辛曲
Figure 106125505-A0202-12-0068-31
(simtrazene)；磷乙醯天冬胺酸鈉(sparfosate sodium)；稀疏黴素(sparsomycin)；鹽酸鍺螺胺(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺鉑(spiroplatin)；鏈黑黴素(streptonigrin)；鏈脲佐菌素(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利黴素(talisomycin)；替可加蘭鈉(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；鹽酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；替羅昔隆(teroxirone)；睾內酯(testolactone)；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鳥嘌呤(thioguanine)；噻替哌(thiotepa)；噻唑羧胺核苷(tiazofurin)；替拉紮明(tirapazamine)；檸檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)；乙酸曲托龍(trestolone acetate)；磷酸曲西立濱(triciribine phosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；葡糖醛酸三甲曲沙(trimetrexate glucoronate)；曲普瑞林(triptorelin)；鹽酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；烏瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；維替泊芬(verteporfin)；硫酸長春花鹼(vinblastine sulfate)；硫酸長春新鹼(vincristine sulfate)；長春地辛(vindesine)；硫酸長春地辛(vindesine sulfate)；硫酸長春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸長春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸長春羅辛(vinleurosine sulfate)；酒石酸長春瑞濱(vinorelbine tartrate)；硫酸長春羅定(vinrosidine sulfate)；硫酸長春利定(vinzolidine sulfate)；伏氯唑(vorozole)；折尼鉑(zeniplatin)；淨司他丁(zinostatin)；鹽 酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)，在G2-M期遏止細胞及/或調控微管形成或穩定性之藥劑(例如：Taxol.TM(亦即太平洋紫杉醇(paclitaxel))、Taxotere.TM、包含紫杉烷架構之化合物、厄布洛唑(Erbulozole)(亦即R-55104)、海兔毒素10(Dolastatin 10)(亦即DLS-10與NSC-376128)、米弗林羥乙磺酸鹽(Mivobulin isethionate)(亦即CI-980)、長春新鹼(Vincristine)、NSC-639829、圓皮海綿內酯(Discodermolide)(亦即如：NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，亦即E-7010)、奧圖來爾亭類(Altorhyrtins)(例如：奧圖來爾亭A與奧圖來爾亭C)、海綿他汀素類(Spongistatin)(例如：海綿他汀素1(spongistatin 1)、海綿他汀素2、海綿他汀素3、海綿他汀素4、海綿他汀素5、海綿他汀素6、海綿他汀素7、海綿他汀素8、與海綿他汀素9)、鹽酸西馬多亭(Cemadotin hydrochloride)(亦即LU-103793與NSC-D-669356)、埃坡黴素類(Epothilones)(例如：埃坡黴素A、埃坡黴素B、埃坡黴素C(亦即去氧埃坡黴素(desoxyepothilone)A或dEpoA)、埃坡黴素D(亦即KOS-862、dEpoB、與去氧埃坡黴素B)、埃坡黴素E、埃坡黴素F、埃坡黴素B N-氧化物、埃坡黴素A N-氧化物、16-氮雜-埃坡黴素B、21-胺基埃坡黴素B(亦即BMS-310705)、21-羥基埃坡黴素D(亦即去氧埃坡黴素F與dEpoF)、26-氟埃坡黴素、奧立司達汀(Auristatin)PE(亦即NSC-654663)、索利多汀(Soblidotin)(亦即TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia，亦即LS-4577)、LS-4578(Pharmacia，亦即LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、 RPR-112378(Aventis)、硫酸長春新鹼(Vincristine sulfate)、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，亦即WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF-223651(BASF，亦即ILX-651與LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、念珠藻環肽(Cryptophycin)52(亦即LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto，亦即AVE-8063A與CS-39.HCl)、AC-7700(Ajinomoto，亦即AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl、與RPR-258062A)、海鞘二環肽(Vitilevuamide)、微管溶素(Tubulysin)A、迦納單索(Canadensol)、矢車菊黃素(Centaureidin)(亦即NSC-106969)、T-138067(Tularik，亦即T-67、TL-138067與TI-138067)、COBRA-1(Parker Hughes Institute，亦即DDE-261與WHI-261)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas State University)、殺腫瘤素(Oncocidin)A1(亦即BTO-956與DIME)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、富士內酯(Fijianolide)B、勞利醯胺(Laulimalide)、SPA-2(Parker Hughes Institute)、SPA-1(Parker Hughes Institute，亦即SPIKET-P)、3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，亦即MF-569)、那可辛(Narcosine)(亦稱為NSC-5366)、納司卡濱(Nascapine)、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、哈米特林(Hemiasterlin)、3-BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，亦即 MF-191)、TMPN(Arizona State University)、凡納多新乙醯基丙酮酸鹽(Vanadocene acetylacetonate)、T-138026(Tularik)、孟沙醇(Monsatrol)、引納諾新(Inanocine)(亦即NSC-698666)、3-IAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tuiarik，亦即T-900607)、RPR-115781(Aventis)、艾榴素類(Eleutherobin)(如：去甲基艾榴素(Desmethyleleutherobin)、去乙醯基艾榴素(Desaetyleleutherobin)、異艾榴素-A(Isoeleutherobin A)和Z-艾榴素)、卡利貝苷(Caribaeoside)、卡利貝林(Caribaeolin)、海利軟骨膠(Halichondrin)B、D-64131(Asta Medica)、D-68144(Asta Medica)、重氮醯胺(Diazonamide)A、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、他卡諾內酯(Taccalonolide)A、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、二唑司汀(Diozostatin)、(-)-苯基阿西司汀(phenylahistin)(亦即NSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(Asta Medica)、肌基質蛋白(Myoseverin)B、D-43411(Zentaris，亦即D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(亦即SPA-110，三氟乙酸鹽)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、利弗司汀(Resverastatin)磷酸鈉、BPR-OY-007(National Health Research Institutes)、與SSR-250411(Sanofi))、類固醇(例如：地塞美松(dexamethasone))、非那甾胺(finasteride)、芳構酶抑制劑、促性腺激素釋放激素促效劑(GnRH)，如：戈舍瑞林(goserelin)或柳菩林(leuprolide)、腎上腺皮質類固醇(例 如：潑尼松(prednisone))、助孕素類(progestin)(例如：羥基黃體酮己酸酯、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、乙酸甲羥黃體酮(medroxyprogesterone acetate))、雌激素類(例如：乙烯雌酚(diethlystilbestrol)、乙炔雌二醇(ethinyl estradiol))、抗雌激素類(例如：它莫西芬(tamoxifen))、雄激素類(例如：丙酸睪固酮、氟羥甲睪酮(fluoxymesterone))、抗雄激素類(例如：氟他胺(flutamide))、免疫刺激劑(例如：卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin)(BCG)、左旋咪唑(levamisole)、間白素-2、α-干擾素，等等)、單株抗體(例如：抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR、與抗VEGF單株抗體)、免疫毒素(例如：抗CD33單株抗體-卡奇黴素(calicheamicin)接合物、抗CD22單株抗體-假單胞菌外毒素接合物，等等)、放射免疫療法(例如：接合(例如：接合111In、90Y、或131I，等等之抗CD20單株抗體)、雷公藤內酯(triptolide)、高三尖杉酯鹼(homoharringtonine)、放線菌素D(dactinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、泛艾黴素(epirubicin)、托普迪肯(topotecan)、伊曲康唑(itraconazole)、長春地辛(vindesine)、西立伐他汀(cerivastatin)、長春新鹼(vincristine)、去氧腺苷、舍曲林(sertraline)、匹伐他汀(pitavastatin)、伊立替康(irinotecan)、氯苯吩嗪(clofazimine)、5-壬基氧色胺、維莫非尼(vemurafenib)、達布非尼(dabrafenib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、EGFR抑制劑、靶向表皮生長因子受體(EGFR)之療法或醫療劑(例如：吉非替尼(gefitinib)(IressaTM)、厄洛 替尼(erlotinib)(TarcevaTM)、西妥昔單抗(cetuximab)(ErbituxTM)、拉帕替尼(lapatinib)(TykerbTM)、帕尼單抗(panitumumab)(VectibixTM)、凡德他尼(vandetanib)(CaprelsaTM)、阿法替尼(afatinib)/BIBW2992、CI-1033/卡奈替尼(canertinib)、來那替尼(neratinib)/HKI-272、CP-724714、TAK-285、AST-1306、ARRY334543、ARRY-380、AG-1478、達克替尼(dacomitinib)/PF299804、OSI-420/去甲基厄洛替尼(desmethyl erlotinib)、AZD8931、AEE788、培利替尼(pelitinib)/EKB-569、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、PD153035、BMS-599626)、索拉非尼(sorafenib)、伊馬替尼(imatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、達沙替尼(dasatinib)，或類似物。
「化學療法」或「化療劑」係依據其一般定義使用，且係指具有抗新生贅瘤性質或有能力抑制細胞生長或增生之化學組成物或化合物。
此外，本文所說明化合物可以共同投與常用之免疫醫療劑，包括(但不限於)：免疫刺激劑(例如：卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin)(BCG)、左旋咪唑(levamisole)、間白素-2、α-干擾素，等等)、單株抗體(例如：抗-CD20、抗-HER2、抗-CD52、抗-HLA-DR、與抗-VEGF單株抗體)、免疫毒素(例如：抗-CD33單株抗體-卡奇黴素(calicheamicin)接合物、抗-CD22單株抗體-假單胞菌外毒素(pseudomonas exotoxin)接合物，等等)、及放射免疫療法(例如：接合111In、90Y、或131I之抗-CD20單株抗體，等等)。
本文所揭示化合物可以共同投與用於腫瘤內科之抗增生/抗新生贅瘤藥物或其組合，如：烷化劑(例如：順鉑(cis-platin)、卡鉑(carboplatin)、環磷醯胺、氮芥、馬法蘭(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)或硝基脲)；抗代謝物(例如：抗葉酸鹽，如：氟嘧啶類，如：5-氟尿嘧啶或替加氟(tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、胺甲蝶呤(methotrexate)、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱(gemcitabine)、或太平洋紫杉醇(paclitaxel))；抗腫瘤抗生素(例如：蒽環類，如：阿黴素(adriamycin)、博來黴素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、道諾黴素(daunomycin)、泛艾黴素(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、絲裂黴素(mitomycin)-C、放線菌素D(Dactinomycin)或光輝黴素(mithramycin))；抗有絲分裂劑(例如：長春花植物鹼，如：長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)或長春瑞濱(vinorelbine)，或類紫杉醇，如：紫杉醇或歐洲紫杉醇(taxotere))；或拓樸異構酶抑制劑(例如：表鬼臼毒素，如：依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、托普迪肯(topotecan)或喜樹鹼)；(ii)細胞生長抑制劑，如：抗雌激素(例如：它莫西芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)或碘昔芬(iodoxyfene))，雌激素受體下調劑(例如：氟維司群(fulvestrant))，抗雄激素(例如：比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide) 或乙酸環丙孕酮)，LHRH拮抗劑或LHRH促效劑(例如：戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)或布舍瑞林(buserelin))，助孕素(例如：乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))，芳構酶抑制劑(例如：安耐柔(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、伏拉唑(vorazole)或依西美坦(exemestane))或5.α.-還原酶之抑制劑，如：非那甾胺(finasteride)；(iii)抑制癌細胞入侵之藥劑(例如：金屬蛋白酶抑制劑，如：馬立馬司他(marimastat)或尿激酶胞漿素原活化劑受體功能之抑制劑)；(iv)生長因子功能之抑制劑，例如：生長因子抗體(例如：抗-erbb2抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)、或抗-erbb1抗體西妥昔單抗(cetuximab)[C225])、法呢基(farnesyl)轉移酶抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑、表皮生長因子家族之抑制劑(例如：EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑，如：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)、AZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼(erlotinib)、OSI-774)或6-丙烯醯胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))、血小板衍生之生長因子家族之抑制劑、或肝細胞生長因子家族之抑制劑；(v)抗血管新生劑，如：抑制血管內皮生長因子效應之製劑(例如：抗血管內皮生長因子抗體貝伐單抗(bevacizumab)，揭示於WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354之化合物)、或依另一種機轉運作之化合物(例如：三羧胺基喹啉(linomide)，一種整合 素.α.v.β.3功能之抑制劑或血管生長抑素)；(vi)血管傷害劑，如：考布他汀A4(combretastatin A4)、或揭示於WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213之化合物；(vii)用於反義療法之藥劑，例如：直接針對上列一種標靶之藥劑，如：ISIS 2503、抗-ras反義；(viii)用於基因療法之藥劑，例如：置換異常基因之方法，如：異常p53或異常BRCA1或BRCA2，GDEPT(基因導向之酵素前藥療法)方法，如：彼等使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶酵素，及提高患者對化療或放療耐受性之方法，如：多重藥物抗性基因療法；或(ix)用於免疫療法之藥劑，例如：提高患者腫瘤細胞免疫原性之離體與活體內方法，如：使用細胞素(如：間白素2、間白素4或粒細胞-巨噬細胞群落刺激因子)轉染，降低T-細胞變應性缺失之方法，使用以已轉染之免疫細胞(如：經細胞素轉染之樹狀細胞)之方法，使用經細胞素轉染之腫瘤細胞株之方法，及使用抗-個體遺傳型抗體之方法。
具體實施例中，本文所揭示化合物可以共同投與抗體，如：靶向B-淋巴球之單株抗體(如：CD20(利妥昔單抗(rituximab))、MRA-aIL16R與T-淋巴球、CTLA4-Ig、HuMax I1-15)或調控Ig功能之抗體，如：抗-IgE(例如：奧馬珠單抗(omalizumab))。
具體實施例中，癌症治療法包括投與有效量之下列至少兩種：CCR4抑制劑、PD-L1/PD-1途徑之抑制劑、CTLA-4之抑制劑、CD137之促效性抗體(4-1BB)。 有些具體實施例中，該方法可包括使用兩種或更多種組合。
具體實施例中，癌症治療法包括有效量之下列至少兩種或更多種：CCR4抑制劑與任何藥劑組合，其可成為免疫調節劑，如(但不限於)：彼等表1所列者。此等免疫調節劑可為消除抗體、中和抗體、阻斷抗體、促效性抗體、小分子調節劑(抑制劑或刺激劑)或小分子類似物。
Figure 106125505-A0202-12-0077-5
Figure 106125505-A0202-12-0078-6
Figure 106125505-A0202-12-0079-7
Figure 106125505-A0202-12-0080-8
Figure 106125505-A0202-12-0081-9
Figure 106125505-A0202-12-0082-10
Figure 106125505-A0202-12-0083-11
另一項具體實施例中，本文所說明化合物可以組合投與常用之放射醫療劑，包括(但不限於)：放射核種，如：47Sc、64Cu、67Cu、89Sr、86Y、87Y、90Y、105Rh、111Ag、111In、117mSn、149Pm、153Sm、166Ho、177Lu、186Re、188Re、211At、與212Bi，其可視需要接合直接針對腫瘤抗原之抗體。
此外，CCR4抑制劑可以與投與免疫細胞之醫療劑組合，有時候稱為輸注細胞轉移。此等細胞可為來自患者、遺傳上相關或不相關供體之細胞，其等可為經基因改造(例如：CAR-T細胞、NK細胞，等等)、細胞株、經基因改造之細胞株、及上述之活或死的型式。CCR4抑制劑亦可與任一種可刺激針對癌症之免疫反應之疫苗組合(例如：蛋白質/肽、病毒、細菌、細胞)。
具體實施例中，該治療係投與有效量之CCR4抑制劑與PD-L1/PD-1途徑之抑制劑、CTLA-4之抑制 劑、CD137之促效性抗體(4-1BB)組合，或與如表1所列之另一種免疫調節劑組合。
具體實施例中，該治療係醫療性投與有效量之CCR4抑制劑與PD-L1/PD-1途徑之抑制劑、CTLA-4之抑制劑、CD137之促效性抗體(4-1BB)組合，或與如表1所列之另一種免疫調節劑組合。此時。在腫瘤大小達到40-70mm3時開始治療。
本文所揭示CCR4抑制劑可採用任何可接受之途徑投與，如：經口、脂肪內、動脈內、關節內、顱內、皮內、病灶內、肌內、鼻內、眼內、心包內、腹膜內、肋膜腔內、攝護腺內、直腸內、鞘內、氣管內、腫瘤內、臍靜脈內、陰道內、靜脈內、囊泡內、玻璃體內、微脂體內、局部、黏膜、非腸道、直腸、結膜下、皮下、舌下、外用局部、經頰內、穿皮式、陰道、含在乳霜內、含在脂質組成物內、利用導管、利用灌洗、經由連續輸注、經由輸注、經由吸入、經由注射、經由局部傳遞、經由局部灌注、直接浸泡標靶細胞、或其任何組合。
本文所揭示免疫調節劑可採用任何可接受之途徑投與，如：經口、脂肪內、動脈內、關節內、顱內、皮內、病灶內、肌內、鼻內、眼內、心包內、腹膜內、肋膜腔內、攝護腺內、直腸內、鞘內、氣管內、腫瘤內、臍靜脈內、陰道內、靜脈內、囊泡內、玻璃體內、微脂體內、局部、黏膜、非腸道、直腸、結膜下、皮下、舌下、外用局部、經頰內、穿皮式、陰道、含在乳霜內、含在脂質組 成物內、利用導管、利用灌洗、經由連續輸注、經由輸注、經由吸入、經由注射、經由局部傳遞、經由局部灌注、直接浸泡標靶細胞、或其任何組合。
本文所揭示CCR4抑制劑可以一天投藥一次，直到到達試驗終點。本文所揭示免疫調節劑可能投藥至少三次，但有些試驗中可能投藥4次或更多次，依試驗時間長度與/或試驗設計而定。
本文所揭示方法可與其他癌症療法組合使用。有些具體實施例中，不同之癌症療法包括手術、放射療法、化學療法、毒素療法、免疫療法、冷凍療法、或基因療法。有些具體實施例中，該癌症為化療抗性或放療抗性癌症。
本文所採用「細胞」係指進行代謝或足以保留或複製其基因組DNA之功能之細胞。可採用相關技藝習知方法判別細胞，包括例如：完整膜之存在、採用特定染劑染色、產生後代之能力、或若為配子時，則指其與第二配子組合產生活的後代之能力。細胞可包括原核生物與真核生物細胞。原核生物細胞包括(但不限於)細菌。真核生物細胞包括(但不限於)酵母細胞及衍生自植物與動物之細胞，例如：哺乳動物、昆蟲(例如：蛾類)與人類細胞。當細胞為天然非附著性或已經過處理(例如：經過胰蛋白酶處理)而不會附著在表面上時，則可能適用。
「對照組」或「對照實驗」係依據其一般定義使用，且係指實驗中之實驗個體或試劑之處理係與省 略實驗步驟、試劑或變數之實驗平行進行。有些例子中，採用對照組作為評估實驗效力之標準。有些具體實施例中，對照組係在沒有如本文所說明化合物存在下測定蛋白質活性(包括具體實施例與實例)。
術語「調節劑」係指提高或降低標靶分子含量或標靶分子之功能或分子之標靶之物理狀態之組成物。有些具體實施例中，CCR4相關性疾病調節劑為降低與CCR4相關之疾病(例如：癌症、發炎性疾病、自體免疫疾病、或感染性疾病)之一或多種症狀之化合物。CCR4調節劑為提高或降低CCR4之活性或功能或活性程度或功能程度之化合物。調節劑可能單獨作用，或其可使用輔因子，例如：蛋白質、金屬離子、或小分子。調節劑實例包括小分子化合物與其他生物有機分子。市面上有許多小分子化合物集合庫商品(例如：組合集合庫)，可用為判別調節劑之起點。習此相關技藝之人士可以開發一或多種分析法(例如：生化或基於細胞之分析法)，其中可以篩選此等化合物集合庫，以判別具有所需所需性質之一或多種化合物；然後，習此相關技藝之人士即可藉由例如：合成及評估其類似物與衍生物，來優化此等一或多種化合物，亦可採用合成性與/或分子建模試驗來判別活化劑。
術語「調控」係依據其一般定義使用，且係指改變或變化一或多種性質之作用。「調控」係指改變或變化一或多種性質之過程。例如：在標靶蛋白質上施加調節劑之效應以進行調控，係指藉由提高或降低標靶分子性 質或功能或標靶分子之含量所進行之變化。具體實施例中，術語「調控」、「調節」與類似術語係指相對於沒有分子存在時，該分子(例如：活化劑或抑制劑)直接或間接提高或降低CCR4之功能或活性之能力。
在與疾病相關之物質或物質活性或功能(例如：與疾病相關之蛋白質、與CCR4活性相關之癌症、CCR4相關癌症、CCR4相關疾病(例如：癌症、發炎性疾病、自體免疫疾病、或感染性疾病))內容中之術語「相關」或「相關性」意指該疾病(例如：癌症、發炎性疾病、自體免疫疾病、或感染性疾病)(完全或部分)、或該疾病之症狀(完全或部分)由該物質或該物質活性或功能引起。例如：與CCR4活性或功能相關之癌症可為(完全或部分)由異常CCR4功能(例如：酵素活性、蛋白質-蛋白質交互作用、訊號轉導途徑)造成之癌症或其中該疾病之特定症狀(完全或部分)由異常CCR4活性或功能造成之癌症。本文用於說明與疾病相關之物質若為肇因時，其可成為治療該疾病之標靶。例如：可使用本文說明之化合物(例如：CCR4調節劑或CCR4抑制劑)治療與CCR4活性或功能相關之癌症或CCR4相關疾病(例如：癌症、發炎性疾病、自體免疫疾病、或感染性疾病)，例如：因CCR4活性或功能(例如：訊號轉導途徑活性)提高而造成該疾病(例如：癌症、發炎性疾病、自體免疫疾病、或感染性疾病)時。例如：可使用CCR4調節劑或CCR4抑制劑治療與CCR4活性或功能相關之發炎性疾病或CCR4相關發炎性疾病，例如：當因CCR4活性或 功能(例如：訊號轉導途徑活性)提高而造成該疾病時。
術語「異常」用於本文中係指與正常時不同。當用於說明酵素活性或蛋白質功能時，異常係指該活性或功能高於或低於正常對照組或正常無病對照樣本之平均值。異常活性可指造成疾病之活性量，其中使異常活性回復到正常或無疾病時之相關量(例如：藉由投與本文所述之化合物或使用本文所述之方法)，造成減輕該疾病或一或多種疾病症狀。
本文所採用術語「訊號轉導途徑」係指細胞與視需要選用之細胞外組份(例如：蛋白質、核酸、小分子、離子、脂質)之間之一系列交互作用，其傳遞一種組份之變化給另一種或更多種組份，進而傳遞該變化給另一個組份，其可視需要擴大至其他訊號轉導途徑組份。例如：由CCR4與如本文說明之化合物結合可以降低CCR4所催化反應之產物含量或產物之下游衍生物含量，或該結合可能降低CCR4或反應產物與下游效應子或訊號轉導途徑組份(例如：MAP激酶途徑)之間之交互作用，造成細胞生長、增生、或存活之變化。
本文所採用術語「CCR4抑制劑」、「CCR4拮抗劑」、「C-C趨化介素受體型4抑制劑」、「C-C趨化介素受體型4拮抗劑」與相關技藝上可接受之所有其他術語(下文中出示其中有些術語)係指可以在活體外分析法、活體內模式，及/或其他指示醫療效力之方式，直接或間接調控CCR4受體之化合物。該術語亦指在人類個體中具有至少 某些醫療效益之化合物。
片語「足以造成變化之量」意指指示劑在投與特定療法之前(例如：基線值)與之後之差異程度。指示劑包括任何客觀參數(例如：血清濃度)或主觀參數(例如：個體之身體感覺)。
分子之「活性」可說明或指稱分子與配體或受體之結合性；催化活性；刺激基因表現或細胞訊號轉導、分化、或成熟之能力；抗原活性；調控其他分子之活性；等等。術語「增生活性」包括促進例如：正常細胞分裂，及癌、腫瘤、異常發育、細胞轉化、轉移、與血管新生所必要或明確相關之活性。
「實質上純的」係指構成超過組成物總含量約50%之組份，通常超過多肽總含量約60%。更明確言之，「實質上純的」係指組成物中，總組成物中至少75%、至少85%、至少90%或更高為所需組份。有些例子中，該多肽佔組成物總量超過約90%、或超過約95%(百分比係以重量計)。
當提及配體/受體、抗體/抗原、或其他結合配對時，術語「專一性結合」與「選擇性結合」係指該結合反應可在雜源性之蛋白質族群與其他生物物質中決定蛋白質之存在。因此，在指定之條件下，專一性抗體會與特定受體結合，不會與樣本中所存在其他蛋白質出現顯著結合量。所涵括方法中之抗體、或衍生自抗體之抗原結合位點之結合組成物與其抗原、或其變體或突變蛋白之親和性 超過其與任何其他抗體、或其所衍生之結合性組成物之親和性至少2倍、至少10倍、至少20倍、、或至少100倍。具體實施例中，依例如：斯卡查德分析法(Scatchard analysis)(Munsen等人(1980)Analyt.Biochem.107：220-239)所測定，抗體之親和性超過約109升/莫耳。
術語「DNA」、「核酸」、「核酸分子」、「聚核苷酸」與類似物可在本文中交換使用，係指任何長度之聚合型核苷酸，其可為去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸、或其類似物。聚核苷酸之不受限實例包括線性與環狀核酸、信使者RNA(mRNA)、互補DNA(cDNA)、重組體聚核苷酸、載體、探針、引子與類似物。
本文所採用術語「變體」與「同系物」可交換使用，係指分別類似參考胺基酸或核酸序列之胺基酸或核酸序列。該術語涵括天然變體與非天然變體。天然變體包括同系物(在物種之間分別在胺基酸或核苷酸序列上出現差異之多肽與核酸)、與等位基因變體(在物種之間分別在胺基酸或核苷酸序列上出現差異之多肽與核酸)。因此，變體與同系物包括天然胺基酸與其所編碼之核酸序列及其同型，及蛋白質或基因之黏接變體。該術語亦包括其中一或多個鹼基不同於天然核酸序列，但仍可以基於遺傳字碼之簡併而轉譯成對應於天然蛋白質之胺基酸序列之核酸序列。非天然變體與同系物包括分別在胺基酸或核苷酸序列上改變之多肽與核酸，其中序列之改變係人工引入(例如：突變蛋白)；例如：藉由人類干預(「人工手動」)在集 合庫中產生改變。因此，非天然變體與同系物亦可指彼等藉由一或多個組成性取代與/或標記物與/或接合物而不同於天然序列者。
本文所採用術語「突變蛋白」廣義指突變之重組體蛋白質。此等蛋白質通常帶有單一或多重胺基酸取代，經常衍生自已經過位點導向或隨機誘變之選殖基因、或來自完全合成基因。
II.化合物
本文提供之一項態樣為如結構式(I)之化合物：
Figure 106125505-A0202-12-0091-12
 或其醫藥上可接受之鹽。X1為CR8或N。X2為CR9或N。X3為CR10或N。代號n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9與n10分別獨立為整數0至4。代號m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、m10、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8、v9與v10分別獨立為1或2。代號z1為整數0至5。代號z2為整數0至5。具體實施例中，z2為整數0至2。代號z3為整數0至11。具體實施例中，代號z3為整數0至4。代號z4為整數0至2。L7為鍵結、-O-、-S-、-NR7.2B-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之雜伸烷基、經取代或未經取 代之伸環烷基、經取代或未經取代之雜伸環烷基、經取代或未經取代之伸芳基、或經取代或未經取代之雜伸芳基。R1為氫、鹵素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-N3、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。R2為氫、鹵素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-N3、-SOn2R2A、-SOv2NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m2、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。R3分別獨立為氫、鹵素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-N3、-SOn3R3A、-SOv3NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m3、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或 未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。R4為氫、鹵素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-N3、-SOn4R4A、-SOv4NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m4、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。R5分別獨立為氫、鹵素、側氧基、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-N3、-SOn5R5A、-SOv5NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m5、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。R6分別獨立為氫、鹵素、側氧基、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-N3、-SOn6R6A、-SOv6NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m6、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、 -OCHX6.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。R7為氫、鹵素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-N3、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m7、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7BC(O)R7D、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。R8為氫、鹵素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-N3、-SOn8R8A、-SOv8NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m8、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。R9為氫、鹵素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-N3、-SOn9R9A、-SOv9NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m9、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、 -OCHX9.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。R10為氫、鹵素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn10R10A、-SOv10NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m10、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R7.2B、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C與R10D分別獨立為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結在同一個氮原子上之R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B與R10C取代基可視需要連接形成經取代或未經取代之雜環烷基、或經取代或未經取代之雜芳基。X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、 X6.1、X7.1、X8.1、X9.1與X10.1分別獨立為-Cl、-Br、-I或-F，其中X1、X2與X3中至少一個為N。
具體實施例中，X1為CR8。具體實施例中，X2為CR9。具體實施例中，X3為CR10。具體實施例中，X1為N。具體實施例中，X2為N。具體實施例中，X3為N。
具體實施例中，R1為鹵素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-N3、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。具體實施例中，R1為氫。
具體實施例中，R1為氫、鹵素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-N3、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、R11-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R11-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R11-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷 基)、R11-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R11-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R11-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R1為R11-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R1為R11-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R1為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R1為R11-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R1為R11-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R1為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R1為R11-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R1為R11-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R1為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R1為R11-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或 5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R1為R11-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R1為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R1為R11-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R1為R11-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R1為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R1為R11-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R1為R11-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R1為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R2為鹵素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-N3、-SOn2R2A、-SOv2NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m2、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經 取代或未經取代之雜芳基。具體實施例中，R2為氫。
具體實施例中，R2為鹵素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-N3、-SOn2R2A、-SOv2NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m2、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、R14-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R14-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R14-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R14-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R14-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R14-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R2為R14-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R2為R14-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R2為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R2為未經取代之乙基。具體實施例中，R2為未經取代之C3烷基。具體實施例中，R2為未經取代之C4烷基。
具體實施例中，R2為R14-取代或未取代之雜 烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R2為R14-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R2為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R2為R14-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R2為R14-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R2為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R2為R14-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R2為R14-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R2為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R2為R14-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R2為R14-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R2為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R2為R14-取代或未取代之雜 芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R2為R14-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R2為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R3分別獨立為鹵素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-N3、-SOn3R3A、-SOv3NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m3、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。具體實施例中，R3為氫。
具體實施例中，R3分別獨立為鹵素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-N3、-SOn3R3A、-SOv3NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m3、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、R17-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R17-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R17-取代或未取代 之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R17-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R17-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R17-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R3分別獨立為R17-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R3分別獨立為R17-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R3分別獨立為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R3分別獨立為R17-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R3分別獨立為R17-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R3分別獨立為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R3分別獨立為R17-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R3分別獨立為R17-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R3分別獨立為未經取代之環烷基(例如：C3-C8 環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R3分別獨立為R17-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R3分別獨立為R17-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R3分別獨立為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R3分別獨立為R17-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R3分別獨立為R17-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R3分別獨立為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R3分別獨立為R17-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R3分別獨立為R17-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R3分別獨立為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R3係如(分別指派之)R3.1、R3.2、R3.3、R3.4、R3.5之定義。
具體實施例中，R3.2為鹵素、-CX3.2 3、-CHX3.2 2、-CH2X3.2、-CN、-N3、-SOn3.2R3.2A、-SOv3.2NR3.2BR3.2C、 -NHNR3.2BR3.2C、-ONR3.2BR3.2C、-NHC(O)NHNR3.2BR3.2C、-NHC(O)NR3.2BR3.2C、-N(O)m3.2、-NR3.2BR3.2C、-C(O)R3.2D、-C(O)OR3.2D、-C(O)NR3.2BR3.2C、-OR3.2A、-NR3.2BSO2R3.2A、-NR3.2BC(O)R3.2D、-NR3.2BC(O)OR3.2D、-NR3.2BOR3.2D、-OCX3.2 3、-OCHX3.2 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。X3.2為鹵素。具體實施例中，R3.2為氫。具體實施例中，R3.2為鹵素。具體實施例中，R3.2為氯。
具體實施例中，R3.2為氫、鹵素、-CX3.2 3、-CHX3.2 2、-CH2X3.2、-CN、-N3、-SOn3.2R3.2A、-SOv3.2NR3.2BR3.2C、-NHNR3.2BR3.2C、-ONR3.2BR3.2C、-NHC(O)NHNR3.2BR3.2C、-NHC(O)NR3.2BR3.2C、-N(O)m3.2、-NR3.2BR3.2C、-C(O)R3.2D、-C(O)OR3.2D、-C(O)NR3.2BR3.2C、-OR3.2A、-NR3.2BSO2R3.2A、-NR3.2MC(O)R3.2D、-NR3.2BC(O)OR3.2D、-NR3.2BOR3.2D、-OCX3.2 3、-OCHX3.2 2、R17.2-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R17.2-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R17.2-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R17.2-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R17.2-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R17.2-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R3.2為R17.2-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R3.2為R17.2-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R3.2為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R3.2為R17.2-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R3.2為R17.2-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R3.2為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R3.2為R17.2-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R3.2為R17.2-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R3.2為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R3.2為R17.2-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R3.2為R17.2-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R3.2為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R3.2為R17.2-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R3.2為R17.2-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R3.2為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R3.2為R17.2-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R3.2為R17.2-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R3.2為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R3.3為鹵素、-CX3.3 3、-CHX3.3 2、-CH2X3.3、-CN、-N3、-SOn3.3R3.3A、-SOv3.3NR3.3BR3.3C、-NHNR3.3BR3.3C、-ONR3.3BR3.3C、-NHC(O)NHNR3.3BR3.3C、-NHC(O)NR3.3BR3.3C、-N(O)m3.3、-NR3.3BR3.3C、-C(O)R3.3D、-C(O)OR3.3D、-C(O)NR3.3BR3.3C、-OR3.3A、-NR3.3BSO2R3.3A、-NR3.3BC(O)R3.3D、-NR3.3BC(O)OR3.3D、-NR3.3BOR3.3D、-OCX3.3 3、-OCHX3.3 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。X3.3為鹵素。具體實施例中，R3.3為氫。具體實施例中，R3.3為鹵素。具體實施例中，R3.3為氯。
具體實施例中，R3.3為氫、鹵素、-CX3.3 3、-CHX3.3 2、-CH2X3.3、-CN、-N3、-SOn3.3R3.3A、-SOv3.3NR3.3BR3.3C、 -NHNR3.3BR3.3C、-ONR3.3BR3.3C、-NHC(O)NHNR3.3BR3.3C、-NHC(O)NR3.3BR3.3C、-N(O)m3.3、-NR3.3BR3.3C、-C(O)R3.3D、-C(O)OR3.3D、-C(O)NR3.3BR3.3C、-OR3.3A、-NR3.3BSO2R3.3A、-NR3.3BC(O)R3.3D、-NR3.3BC(O)OR3.3D、-NR3.3BOR3.3D、-OCX3.3 3、-OCHX3.3 2、R17.3-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R17.3-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R17.3-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R17.3-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R17.3-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R17.3-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R3.3為R17.3-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R3.3為R17.3-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R3.3為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R3.3為R17.3-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R3.3為R17.3-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R3.3為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R3.3為R17.3-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R3.3為R17.3-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R3.3為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R3.3為R17.3-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R3.3為R17.3-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R3.3為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R3.3為R17.3-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R3.3為R17.3-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R3.3為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R3.3為R17.3-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R3.3為R17.3-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R3.3為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R4為鹵素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-N3、-SOn4R4A、-SOv4NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m4、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。具體實施例中，R4為氫。
具體實施例中，R4為鹵素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-N3、-SOn4R4A、-SOv4NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m4、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、R20-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R20-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R20-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R20-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R20-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R20-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R4為-CN。具體實施例中，R4 為-C(O)NH2。具體實施例中，R4為-CF3。具體實施例中，R4為-CH3。
具體實施例中，R4為R20-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R4為R20-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R4為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R4為未經取代之乙基。具體實施例中，R4為未經取代之C3烷基。具體實施例中，R4為未經取代之C4烷基。
具體實施例中，R4為R20-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R4為R20-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R4為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R4為R20-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R4為R20-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R4為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R4為R20-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R4為R20-取代之雜環 烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R4為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R4為R20-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R4為R20-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R4為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R4為R20-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R4為R20-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R4為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R5分別獨立為鹵素、側氧基、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-N3、-SOn5R5A、-SOv5NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m5、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。 具體實施例中，R5為氫。
具體實施例中，R5分別獨立為鹵素、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-N3、-SOn5R5A、-SOv5NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m5、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、R23-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R23-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R23-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R23-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R23-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R23-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R5分別獨立為R23-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R5分別獨立為R23-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R5分別獨立為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R5分別獨立為R23-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、 或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R5分別獨立為R23-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R5分別獨立為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R5分別獨立為R23-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R5分別獨立為R23-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R5分別獨立為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R5分別獨立為R23-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R5分別獨立為R23-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R5分別獨立為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R5分別獨立為R23-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R5分別獨立為R23-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R5分別獨立為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R5分別獨立為R23-取代或未 取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R5分別獨立為R23-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R5分別獨立為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R6分別獨立為鹵素、側氧基、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-N3、-SOn6R6A、-SOv6NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m6、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。具體實施例中，R6為氫。
具體實施例中，R6分別獨立為鹵素、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-N3、-SOn6R6A、-SOv6NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m6、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、R26-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R26-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、 2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R26-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R26-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R26-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R26-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R6為氫。具體實施例中，R6為R26-取代或未取代之烷基。具體實施例中，R6為未經取代之苯基。具體實施例中，R6為-F。具體實施例中，R6為-OH。具體實施例中，R6為-CH2OH。具體實施例中，R6為-(CH2)2OH。具體實施例中，R6為-(CH2)3OH。具體實施例中，R6為-C(CH3)2OH。具體實施例中，R6為-CH2SO2NH2。具體實施例中，R6為-(CH2)2SO2NH2。具體實施例中，R6為-CH2C(O)NH2。具體實施例中，R6為-(CH2)2C(O)NH2。具體實施例中，R6為-(CH2)3C(O)NH2。具體實施例中，R6為-CH2NHSO2CF3。具體實施例中，R6為-(CH2)2NHSO2CF3。具體實施例中，R6為-(CH2)3NHSO2CF3。具體實施例中，R6為-CH2NHSO2CH3。具體實施例中，R6為-(CH2)2NHSO2CH3。具體實施例中，R6為-(CH2)3NHSO2CH3。具體實施例中，R6為-CH2SO2CH3。具體實施例中，R6為-(CH2)2SO2CH3。具體實施例中，R6為-CH2SO2NH2。具體實施例中，R6為-(CH2)2SO2NH2。
具體實施例中，R6分別獨立為R26-取代或未 取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R6分別獨立為R26-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R6分別獨立為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R6分別獨立為R26-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R6分別獨立為R26-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R6分別獨立為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R6分別獨立為R26-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R6分別獨立為R26-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R6分別獨立為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R6分別獨立為R26-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R6分別獨立為R26-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R6分別獨立為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷 基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R6分別獨立為R26-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R6分別獨立為R26-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R6分別獨立為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R6分別獨立為R26-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R6分別獨立為R26-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R6分別獨立為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R7為鹵素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-N3、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m7、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7BC(O)R7D、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。具體實施例中，R7為氫。具體實施例中，R7為-C(O)OH。具體實施例中，R7為-OH。具體實施例中，R7為-NH2。具體實施例中，R7為-C(O)NH2。
具體實施例中，R7為鹵素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-N3、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m7、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7BC(O)R7D、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、R29-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R29-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R29-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R29-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R29-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R29-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R7為-(CH2)3COOH。具體實施例中，R7為-(CH2)2COOH。具體實施例中，R7為-(CH2)1COOH。具體實施例中，R7為-(CH2)2CONH2。具體實施例中，R7為-(CH2)3CONH2。具體實施例中，R7為-(CH2)3OH。具體實施例中，R7為經取代之環丁基。具體實施例中，R7為-(CH2)2SO2CH3。具體實施例中，R7為-CH2CH(CH3)OH。具體實施例中，R7為-(CH2)2OH。具體實施例中，R7為-(CH2)4OH。具體實施例中，R7為-(CH2)1OH。具體實施例中，R7為-(CH2)2NHSO2CH3。具體實施例中，R7為-(CH2)2NHSO2 CH2CH3。具體實施例中，R7為-(CH2)2NHSO2(CH2)2CH3。具體實施例中，R7為-(CH2)2NHSO2CH(CH3)2。具體實施例中，R7為-(CH2)2NHC(O)OCH3。具體實施例中，R7為-(CH2)3SO2CH3。具體實施例中，R7為-(CH2)2NHC(O)CH3。具體實施例中，R7為-(CH2)2NHC(O)H。具體實施例中，R7為-CH2C(O)OCH3。具體實施例中，R7為-CH2C(O)OCH2CH3。具體實施例中，R7為-(CH2)3SO2NH2。具體實施例中，R7為-(CH2)2SO2NH2。具體實施例中，R7為-(CH2)1SO2NH2。具體實施例中，R7為-(CH2)2NHC(O)CH2CH3。具體實施例中，R7為-(CH2)2NHC(O)CH(CH3)2。
具體實施例中，R7為氫。具體實施例中，R7為R29-取代或未取代之烷基。具體實施例中，R7為苯基。具體實施例中，R7為-(CH2)2OH。具體實施例中，R7為-CH2C(CH3)2OH。具體實施例中，R7為-(CH2)3OH。具體實施例中，R7為-(CH2)2CH(CH3)2OH。具體實施例中，R7為-(CH2)2SO2NH2。具體實施例中，R7為-(CH2)3SO2NH2。具體實施例中，R7為-(CH2)2CONH2。具體實施例中，R7為-(CH2)3CONH2。具體實施例中，R7為-(CH2)3CON(H)Me。具體實施例中，R7為-(CH2)3CON(Me)2。具體實施例中，R7為-(CH2)2SO2Me。具體實施例中，R7為-(CH2)3SO2Me。具體實施例中，R7為-CH2CH(OH)Me。具體實施例中，R7為-CH2CO2H。具體實施例中，R7為-(CH2)2CO2H。具體實施例中，R7為-CH(CH3)CH2CO2H。具體實施例中，R7為-(CH2)3CO2H。具體實施例中，R7為-(CH2)2SO2NHCH3。具體實施例 中，R7為-(CH2)2SO2N(CH3)2。具體實施例中，R7為-(CH2)2SO2-(N-嗎啉基)。具體實施例中，R7為-(CH2)2NHCOCH3。具體實施例中，R7為-(CH2)2NHC(O)OCH3。具體實施例中，R7為-(CH2)3NHCOCH3。具體實施例中，R7為-(CH2)2NHCOCH(CH3)2。具體實施例中，R7為-(CH2)2NHSO2CH3。具體實施例中，R7為-(CH2)2NHSO2CF3。具體實施例中，R7為-(CH2)2NHSO2NHCH(CH3)2。具體實施例中，R7為-CH2CH(CH3)CH2OH(R與S)。具體實施例中，R7為-CH(CH3)(CH2)2OH。具體實施例中，R7為-CH2-(2-咪唑基)。具體實施例中，R7為-CH2-(4-咪唑基)。具體實施例中，R7為-CH2-(3-吡唑基)。具體實施例中，R7為4-四氫哌喃基。具體實施例中，R7為3-氧雜環丁烷基。具體實施例中，R7為-(CH2)2NHCO2Me。具體實施例中，R7為-(CH2)3NHCO2Me。
具體實施例中，R7為氫、R29-取代或未取代之烷基、苯基、-F、-OH、CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-C(CH3)2OH、-CH2SO2NH2、-(CH2)2SO2NH2、-CH2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-(CH2)3C(O)NH2、-CH2NHSO2CF3、-(CH2)2NHSO2CF3、-(CH2)3NHSO2CF3、-CH2NHSO2CH3、-(CH2)2NHSO2CH3、-(CH2)3NHSO2CH3、-CH2SO2CH3、-(CH2)2SO2CH3、-CH2SO2NH2或-(CH2)2SO2NH2。
具體實施例中，R7為R29-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R7為R29-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R7為未經取代之烷基(例 如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R7為未經取代之C1-C4烷基。具體實施例中，R7為未經取代之C1-C3烷基。具體實施例中，R7為未經取代之C1-C2烷基。具體實施例中，R7為未經取代之C4烷基。具體實施例中，R7為未經取代之C3烷基。具體實施例中，R7為R27-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R7為R27-取代之C1-C4烷基。具體實施例中，R7為R27-取代之C1-C3烷基。具體實施例中，R7為R27-取代之C1-C2烷基。具體實施例中，R7為R27-取代之C4烷基。具體實施例中，R7為R27-取代之C3烷基。
具體實施例中，R7為R29-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R7為R29-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R7為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R7為R29-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R7為R29-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R7為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R7為未經取代之C3-C6環烷基。具體實施例中，R7為未經取代之C3-C5環烷基。具體實施例中，R7為未經取代之C3-C4環烷基。具體實施 例中，R7為未經取代之C4環烷基。具體實施例中，R7為R29-取代之C3-C6環烷基。具體實施例中，R7為R29-取代之C3-C5環烷基。具體實施例中，R7為R29-取代之C3-C4環烷基。具體實施例中，R7為R29-取代之C4環烷基。
具體實施例中，R7為R29-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R7為R29-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R7為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R7為R29-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R7為R29-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R7為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R7為R29-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R7為R29-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R7為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R8為鹵素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-N3、-SOn8R8A、-SOv8NR8BR8C、-NHNR8BR8C、 -ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m8、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。具體實施例中，R8為氫。
具體實施例中，R8為鹵素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-N3、-SOn8R8A、-SOv8NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m8、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、R32-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R32-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R32-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R32-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R32-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R32-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R8為R32-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實 施例中，R8為R32-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R8為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R8為R32-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R8為R32-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R8為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R8為R32-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R8為R32-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R8為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R8為R32-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R8為R32-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R8為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R8為R32-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中， R8為R32-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R8為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R8為R32-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R8為R32-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R8為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R9為鹵素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-N3、-SOn9R9A、-SOv9NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m9、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。具體實施例中，R9為氫。
具體實施例中，R9為鹵素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-N3、-SOn9R9A、-SOv9NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m9、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、R35-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8 烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R35-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R35-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R35-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R35-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R35-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R9為R35-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R9為R35-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R9為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R9為R35-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R9為R35-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R9為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R9為R35-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R9為R35-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R9 為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R9為R35-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R9為R35-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R9為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R9為R35-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R9為R35-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R9為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R9為R35-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R9為R35-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R9為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R10為鹵素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-N3、-SOn10R10A、-SOv10NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m10、-NR10BR10C、-C(O)R10D、 -C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。具體實施例中，R10為氫。
具體實施例中，R10為鹵素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-N3、-SOn10R10A、-SOv10NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m10、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、R38-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R38-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R38-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R38-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R38-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R38-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R10為R38-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R10為R38-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6 烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R10為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R10為R38-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R10為R38-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R10為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R10為R38-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R10為R38-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R10為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R10為R38-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R10為R38-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R10為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R10為R38-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R10為R38-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或 苯基)。具體實施例中，R10為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R10為R38-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R10為R38-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R10為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，L7為鍵結、-O-、-S-、-NR7.2B-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、經取代或未經取代之伸烷基(例如：C1-C8伸烷基、C1-C6伸烷基、或C1-C4伸烷基)、經取代或未經取代之雜伸烷基(例如：2至8員雜伸烷基、2至6員雜伸烷基、或2至4員雜伸烷基)、經取代或未經取代之伸環烷基(例如：C3-C8伸環烷基、C3-C6伸環烷基、或C5-C6伸環烷基)、經取代或未經取代之雜伸環烷基(例如：3至8員雜伸環烷基、3至6員雜伸環烷基、或5至6員雜伸環烷基)、經取代或未經取代之伸芳基(例如：C6-C10伸芳基、C10伸芳基、或伸苯基)、或經取代或未經取代之雜伸芳基(例如：5至10員雜伸芳基、5至9員雜伸芳基、或5至6員雜伸芳基)。
具體實施例中，L7為鍵結、-O-、-S-、-NR7.2B-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、R41-取代或未取代之伸烷基(例如：C1-C8伸烷基、C1-C6伸烷基、或C1-C4伸烷基)、R41-取代或未取代之雜伸烷基(例如：2至8員雜 伸烷基、2至6員雜伸烷基、或2至4員雜伸烷基)、R41-取代或未取代之伸環烷基(例如：C3-C8伸環烷基、C3-C6伸環烷基、或C5-C6伸環烷基)、R41-取代或未取代之雜伸環烷基(例如：3至8員雜伸環烷基、3至6員雜伸環烷基、或5至6員雜伸環烷基)、R41-取代或未取代之伸芳基(例如：C6-C10伸芳基、C10伸芳基、或伸苯基)、或R41-取代或未取代之雜伸芳基(例如：5至10員雜伸芳基、5至9員雜伸芳基、或5至6員雜伸芳基)。具體實施例中，L7為鍵結。
具體實施例中，L7為R41-取代或未取代之伸烷基(例如：C1-C8伸烷基、C1-C6伸烷基、或C1-C4伸烷基)。具體實施例中，L7為R41-取代之伸烷基(例如：C1-C8伸烷基、C1-C6伸烷基、或C1-C4伸烷基)。具體實施例中，L7為未經取代之伸烷基(例如：C1-C8伸烷基、C1-C6伸烷基、或C1-C4伸烷基)。
具體實施例中，L7為R41-取代或未取代之雜伸烷基(例如：2至8員雜伸烷基、2至6員雜伸烷基、或2至4員雜伸烷基)。具體實施例中，L7為R41-取代之雜伸烷基(例如：2至8員雜伸烷基、2至6員雜伸烷基、或2至4員雜伸烷基)。具體實施例中，L7為未經取代之雜伸烷基(例如：2至8員雜伸烷基、2至6員雜伸烷基、或2至4員雜伸烷基)。
具體實施例中，L7為R41-取代或未取代之伸環烷基(例如：C3-C8伸環烷基、C3-C6伸環烷基、或C5-C6伸環烷基)。具體實施例中，L7為R41-取代之伸環烷基(例 如：C3-C8伸環烷基、C3-C6伸環烷基、或C5-C6伸環烷基)。具體實施例中，L7為未經取代之伸環烷基(例如：C3-C8伸環烷基、C3-C6伸環烷基、或C5-C6伸環烷基)。
具體實施例中，L7為R41-取代或未取代之雜伸環烷基(例如：3至8員雜伸環烷基、3至6員雜伸環烷基、或5至6員雜伸環烷基)。具體實施例中，L7為R41-取代之雜伸環烷基(例如：3至8員雜伸環烷基、3至6員雜伸環烷基、或5至6員雜伸環烷基)。具體實施例中，L7為未經取代之雜伸環烷基(例如：3至8員雜伸環烷基、3至6員雜伸環烷基、或5至6員雜伸環烷基)。
具體實施例中，L7為R41-取代或未取代之伸芳基(例如：C6-C10伸芳基、C10伸芳基、或伸苯基)。具體實施例中，L7為R41-取代之伸芳基(例如：C6-C10伸芳基、C10伸芳基、或伸苯基)。具體實施例中，L7為未經取代之伸芳基(例如：C6-C10伸芳基、C10伸芳基、或伸苯基)。
具體實施例中，L7為R41-取代或未取代之雜伸芳基(例如：5至10員雜伸芳基、5至9員雜伸芳基、或5至6員雜伸芳基)。具體實施例中，L7為R41-取代之雜伸芳基(例如：5至10員雜伸芳基、5至9員雜伸芳基、或5至6員雜伸芳基)。具體實施例中，L7為未經取代之雜伸芳基(例如：5至10員雜伸芳基、5至9員雜伸芳基、或5至6員雜伸芳基)。
具體實施例中，R1A為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R11A-取代或未取代之烷基(例 如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R11A-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R11A-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R11A-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R11A-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R11A-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R2A為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R14A-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R14A-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R14A-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R14A-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R14A-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R14A-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R3A為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R17A-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R17A-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、 或2至4員雜烷基)、R17A-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R17A-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R17A-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R17A-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R3.2A為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R17.2A-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R17.2A-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R17.2A-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R17.2A-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R17.2A-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R17.2A-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R3.3A為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R17.3A-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R17.3A-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R17.3A-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、 R17.3A-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R17.3A-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R17.3A-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R4A為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R20A-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R20A-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R20A-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R20A-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R20A-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R20A-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R5A為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R23A-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R23A-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R23A-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R23A-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R23A-取代或未取代之芳基 (例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R23A-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R6A為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R26A-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R26A-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R26A-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R26A-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R26A-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R26A-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R7A為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R29A-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R29A-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R29A-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R29A-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R29A-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R29A-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、 或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R8A為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R32A-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R32A-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R32A-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R32A-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R32A-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R32A-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R9A為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R35A-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R35A-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R35A-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R35A-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R35A-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R35A-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R10A為氫、鹵素、-CF3、 -CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R38A-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R38A-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R38A-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R38A-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R38A-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R38A-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R1B為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R11B-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R11B-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R11B-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R11B-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R11B-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R11B-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，鍵結在同一個氮原子上之R1B與R1C取代基可視需要連接形成R11B-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)或R11B-取代或未取代之雜芳基(例 如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R2B為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R14B-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R14B-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R14B-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R14B-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R14B-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R14B-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，鍵結在同一個氮原子上之R2B與R2C取代基可視需要連接形成R14B-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)或R14B-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R3B為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R17B-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R17B-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R17B-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R17B-取代或 未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R17B-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R17B-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，鍵結在同一個氮原子上之R3B與R3C取代基可視需要連接形成R17B-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)或R17B-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R3.2B為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R17.2B-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R17.2B-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R17.2B-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R17.2B-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R17.2B-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R17.2B-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R3.3B為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R17.3B-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R17.3B- 取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R17.3B-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R17.3B-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R17.3B-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R17.3B-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R4B為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R20B-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R20B-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R20B-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R20B-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R20B-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R20B-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，鍵結在同一個氮原子上之R4B與R4C取代基可視需要連接形成R20B-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)或R20B-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R5B為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R23B-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R23B-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R23B-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R23B-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R23B-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R23B-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，鍵結在同一個氮原子上之R5B與R5C取代基可視需要連接形成R23B-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)或R23B-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R6B為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R26B-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R26B-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R26B-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R26B-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R26B-取代或未取代之芳基 (例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R26B-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，鍵結在同一個氮原子上之R6B與R6C取代基可視需要連接形成R26B-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)或R26B-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R7B為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R29B-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R29B-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R29B-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R29B-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R29B-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R29B-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，鍵結在同一個氮原子上之R7B與R7C取代基可視需要連接形成R29B-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)或R29B-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R8B為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R32B-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R32B-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R32B-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R32B-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R32B-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R32B-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，鍵結在同一個氮原子上之R8B與R8C取代基可視需要連接形成R32B-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)或R32B-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R9B為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R35B-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R35B-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R35B-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R35B-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R35B-取代或未取代之芳基 (例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R35B-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，鍵結在同一個氮原子上之R9B與R9C取代基可視需要連接形成R35B-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)或R35B-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R10B為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R38B-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R38B-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R38B-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R38B-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R38B-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R38B-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，鍵結在同一個氮原子上之R10B與R10C取代基可視需要連接形成R38B-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)或R38B-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R1C為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R11C-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R11C-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R11C-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R11C-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R11C-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R11C-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，鍵結在同一個氮原子上之R1B與R1C取代基可視需要連接形成R11C-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)或R11C-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R2C為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R14C-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R14C-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R14C-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R14C-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R14C-取代或未取代之芳基 (例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R14C-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，鍵結在同一個氮原子上之R2B與R2C取代基可視需要連接形成R14C-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)或R14C-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R3C為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R17C-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R17C-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R17C-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R17C-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R17C-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R17C-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，鍵結在同一個氮原子上之R3B與R3C取代基可視需要連接形成R17C-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)或R17C-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R3.2C為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R17.2C-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R17.2C-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R17.2C-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R17.2C-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R17.2C-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R17.2C-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R3.3C為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R17.3C-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R17.3C-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R17.3C-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R17.3C-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R17.3C-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R17.3C-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R4C為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R20C-取代或未取代之烷基(例 如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R20C-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R20C-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R20C-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R20C-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R20C-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，鍵結在同一個氮原子上之R4B與R4C取代基可視需要連接形成R20C-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)或R20C-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R5C為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R23C-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R23C-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R23C-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R23C-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R23C-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R23C-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、 或5至6員雜芳基)。具體實施例中，鍵結在同一個氮原子上之R5B與R5C取代基可視需要連接形成R23C-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)或R23C-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R6C為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R26C-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R26C-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R26C-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R26C-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R26C-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R26C-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，鍵結在同一個氮原子上之R6B與R6C取代基可視需要連接形成R26C-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)或R26C-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R7C為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R29C-取代或未取代之烷基(例 如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R29C-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R29C-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R29C-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R29C-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R29C-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，鍵結在同一個氮原子上之R7B與R7C取代基可視需要連接形成R29C-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)或R29C-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R8C為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R32C-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R32C-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R32C-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R32C-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R32C-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R32C-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、 或5至6員雜芳基)。具體實施例中，鍵結在同一個氮原子上之R8B與R8C取代基可視需要連接形成R32C-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)或R32C-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R9C為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R35C-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R35C-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R35C-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R35C-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R35C-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R35C-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，鍵結在同一個氮原子上之R9B與R9C取代基可視需要連接形成R35C-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)或R35C-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R10C為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R38C-取代或未取代 之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R38C-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R38C-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R38C-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R38C-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R38C-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，鍵結在同一個氮原子上之R10B與R10C取代基可視需要連接形成R38B-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)或R38B-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R1D為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R11D-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R11D-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R11D-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R11D-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R11D-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R11D-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、 或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R2D為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R14D-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R14D-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R14D-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R14D-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R14D-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R14D-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R3D為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R17D-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R17D-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R17D-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R17D-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R17D-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R17D-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R3.2D為氫、鹵素、-CF3、 -CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R17.2D-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R17.2D-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R17.2D-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R17.2D-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R17.2D-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R17.2D-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R3.3D為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R17.3D-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R17.3D-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R17.3D-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R17.3D-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R17.3D-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R17.3D-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R4D為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R20D-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R20D-取代或未 取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R20D-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R20D-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R20D-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R20D-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R5D為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R23D-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R23D-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R23D-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R23D-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R23D-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R23D-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R6D為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R26D-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R26D-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R26D-取代或未取代之環烷基(例如： C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R26D-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R26D-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R26D-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R7D為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R29D-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R29D-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R29D-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R29D-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R29D-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R29D-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R7D為氫。具體實施例中，R7D為-NH2。具體實施例中，R7D為-CH3。具體實施例中，R7D為未經取代之C1-C3烷基。
具體實施例中，R8D為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R32D-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R32D-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R32D-取代或未取代之環烷基(例如： C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R32D-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R32D-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R32D-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R9D為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R35D-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R35D-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R35D-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R35D-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R35D-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R35D-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R10D為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R38D-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R38D-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R38D-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R38D-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至 6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R38D-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R38D-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R7.2B為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、R41.2B-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R41.2B-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R41.2B-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R41.2B-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R41.2B-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R41.2B-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
R11分別獨立為側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、R12-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R12-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R12-取代或未取代之環烷基(例 如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R12-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R12-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R12-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R11為R12-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R11為R12-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R11為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R11為R12-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R11為R12-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R11為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R11為R12-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R11為R12-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R11為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R11為R12-取代或未取代之 雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R11為R12-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R11為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R11為R12-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R11為R12-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R11為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R11為R12-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R11為R12-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R11為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
R12分別獨立為側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、R13-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R13-取代或未取代之雜 烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R13-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R13-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R13-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R13-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R12為R13-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R12為R13-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R12為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R12為R13-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R12為R13-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R12為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R12為R13-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R12為R13-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R12為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、 或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R12為R13-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R12為R13-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R12為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R12為R13-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R12為R13-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R12為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R12為R13-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R12為R13-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R12為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
R14分別獨立為側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、- OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、R15-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R15-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R15-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R15-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R15-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R15-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R14為R15-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R14為R15-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R14為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R14為R15-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R14為R15-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R14為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R14為R15-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R14為R15-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷 基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R14為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R14為R15-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R14為R15-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R14為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R14為R15-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R14為R15-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R14為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R14為R15-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R14為R15-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R14為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
R15分別獨立為側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、 -NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、R16-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R16-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R16-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R16-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R16-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R16-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R15為R16-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R15為R16-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R15為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R15為R16-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R15為R16-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R15為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R15為R16-取代或未取代之 環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R15為R16-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R15為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R15為R16-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R15為R16-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R15為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R15為R16-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R15為R16-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R15為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R15為R16-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R15為R16-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R15為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
R17分別獨立為側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、 -CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、R18-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R18-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R18-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R18-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R18-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R18-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R17為R18-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R17為R18-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R17為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R17為R18-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R17為R18-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R17為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜 烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R17為R18-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R17為R18-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R17為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R17為R18-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R17為R18-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R17為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
.具體實施例中，R17為R18-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R17為R18-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R17為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R17為R18-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R17為R18-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R17為未經取代之雜芳基(例如：5至 10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
R18分別獨立為側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、R19-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R19-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R19-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R19-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R19-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R19-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R18為R19-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R18為R19-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R18為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R18為R19-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R18為R19-取代之雜烷基(例如： 2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R18為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R18為R19-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R18為R19-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R18為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R18為R19-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R18為R19-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R18為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R18為R19-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R18為R19-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R18為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R18為R19-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R18為R19-取代之雜芳基(例 如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R18為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
R17.2分別獨立為側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、R18.2-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R18.2-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R18.2-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R18.2-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R18.2-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R18.2-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R17.2為R18.2-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R17.2為R18.2-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R17.2為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R17.2為R18.2-取代或未取代 之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R17.2為R18.2-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R17.2為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R17.2為R18.2-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R17.2為R18.2-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R17.2為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R17.2為R18.2-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R17.2為R18.2-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R17.2為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R17.2為R18.2-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R17.2為R18.2-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R17.2為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R17.2為R18.2-取代或未取代 之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R17.2為R18.2-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R17.2為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
R18.2分別獨立為側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、R19.2-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R19.2-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R19.2-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R19.2-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R19.2-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R19.2-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R18.2為R19.2-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R18.2為R19.2-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R18.2為未經取 代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R18.2為R19.2-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R18.2為R19.2-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R18.2為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R18.2為R19.2-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R18.2為R19.2-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R18.2為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R18.2為R19.2-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R18.2為R19.2-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R18.2為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R18.2為R19.2-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R18.2為R19.2-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R18.2為未經取代之芳基(例如： C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R18.2為R19.2-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R18.2為R19.2-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R18.2為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
R17.3分別獨立為側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、R18.3-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R18.3-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R18.3-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R18.3-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R18.3-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R18.3-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R17.3為R18.3-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具 體實施例中，R17.3為R18.3-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R17.3為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R17.3為R18.3-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R17.3為R18.3-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R17.3為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R17.3為R18.3-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R17.3為R18.3-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R17.3為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R17.3為R18.3-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R17.3為R18.3-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R17.3為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R17.3為R18.3-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施 例中，R17.3為R18.3-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R17.3為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R17.3為R18.3-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R17.3為R18.3-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R17.3為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
R18.3分別獨立為側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、R19.3-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R19.3-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R19.3-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R19.3-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R19.3-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R19.3-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R18.3為R19.3-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R18.3為R19.3-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R18.3為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R18.3為R19.3-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R18.3為R19.3-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R18.3為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R18.3為R19.3-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R18.3為R19.3-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R18.3為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R18.3為R19.3-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R18.3為R19.3-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R18.3為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R18.3為R19.3-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R18.3為R19.3-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R18.3為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R18.3為R19.3-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R18.3為R19.3-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R18.3為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
R20分別獨立為側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、R21-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R21-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R21-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R21-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R21-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R21-取代或 未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R20為R21-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R20為R21-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R20為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R20為R21-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R20為R21-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R20為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R20為R21-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R20為R21-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R20為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R20為R21-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R20為R21-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R20為未經取代之雜環 烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R20為R21-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R20為R21-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R20為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R20為R21-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R20為R21-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R20為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
R21分別獨立為側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2,-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、R22-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R22-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R22-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R22-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷 基、或5至6員雜環烷基)、R22-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R22-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R21為R22-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R21為R22-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R21為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R21為R22-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R21為R22-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R21為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R21為R22-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R21為R22-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R21為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R21為R22-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R21為R22-取代之雜 環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R21為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R21為R22-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R21為R22-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R21為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R21為R22-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R21為R22-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R21為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
R23分別獨立為側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、R24-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R24-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R24-取代或未取代之環烷基(例 如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R24-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R24-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R24-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R23為R24-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R23為R24-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R23為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R23為R24-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R23為R24-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R23為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R23為R24-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R23為R24-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R23為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R23為R24-取代或未取代之 雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R23為R24-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R23為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R23為R24-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R23為R24-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R23為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R23為R24-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R23為R24-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R23為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
R24分別獨立為側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、R25-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R25- 取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R25-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R25-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R25-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R25-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R24為R25-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R24為R25-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R24為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R24為R25-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R24為R25-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R24為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R24為R25-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R24為R25-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R24為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、 或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R24為R25-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R24為R25-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R24為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R24為R25-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R24為R25-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R24為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R24為R25-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R24為R25-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R24為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
R26分別獨立為側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、- OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、R27-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R27-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R27-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R27-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R27-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R27-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R26為R27-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R26為R27-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R26為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R26為R27-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R26為R27-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R26為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R26為R27-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R26為R27-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷 基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R26為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R26為R27-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R26為R27-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R26為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R26為R27-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R26為R27-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R26為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R26為R27-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R26為R27-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R26為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
R27分別獨立為側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、 -NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、R28-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R28-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R28-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R28-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R28-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R28-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R27為R28-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R27為R28-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R27為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R27為R28-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R27為R28-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R27為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R27為R28-取代或未取代之 環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R27為R28-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R27為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R27為R28-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R27為R28-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R27為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R27為R28-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R27為R28-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R27為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R27為R28-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R27為R28-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R27為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
R29分別獨立為側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、 -CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、R30-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R30-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R30-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R30-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R30-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R30-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R29為側氧基。具體實施例中，R29為-CH3。具體實施例中，R29為-COOH。具體實施例中，R29為-NHC(O)NH2。具體實施例中，R29為-OH。具體實施例中，R29為-NH2。具體實施例中，R29為-CONH2。具體實施例中，R29為-NHC(O)OH。具體實施例中，R29為-SO2CH3。具體實施例中，R29為-NHSO2CH3。具體實施例中，R29為-SO2CH2CH3。具體實施例中，R29為-SO2R30。具體實施例中，R29為-SO2CH(CH3)2。
具體實施例中，R29為R30-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R29為R30-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6 烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R29為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R29為R30-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R29為R30-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R29為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R29為R30-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R29為R30-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R29為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R29為R30-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R29為R30-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R29為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R29為R30-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R29為R30-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或 苯基)。具體實施例中，R29為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R29為R30-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R29為R30-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R29為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
R30分別獨立為側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、R31-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R31-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R31-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R31-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R31-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R31-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R30為R31-取代或未取代之 烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R30為R31-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R30為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R30為R31-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R30為R31-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R30為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R30為R31-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R30為R31-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R30為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R30為R31-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R30為R31-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R30為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R30為R31-取代或未取代之 芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R30為R31-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R30為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R30為R31-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R30為R31-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R30為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
R32分別獨立為側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、R33-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R33-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R33-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R33-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R33-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R33-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、 或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R32為R33-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R32為R33-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R32為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R32為R33-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R32為R33-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R32為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R32為R33-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R32為R33-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R32為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R32為R33-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R32為R33-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R32為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5 至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R32為R33-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R32為R33-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R32為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R32為R33-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R32為R33-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R32為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
R33分別獨立為側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、R34-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R34-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R34-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R34-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R34-取代或未取代之 芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R34-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R33為R34-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R33為R34-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R33為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R33為R34-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R33為R34-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R33為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R33為R34-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R33為R34-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R33為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R33為R34-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R33為R34-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或 5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R33為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R33為R34-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R33為R34-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R33為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R33為R34-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R33為R34-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R33為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
R35分別獨立為側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、R36-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R36-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R36-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R36-取 代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R36-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R36-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R35為R36-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R35為R36-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R35為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R35為R36-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R35為R36-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R35為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R35為R36-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R35為R36-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R35為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R35為R36-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、 或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R35為R36-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R35為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R35為R36-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R35為R36-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R35為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R35為R36-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R35為R36-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R35為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
R36分別獨立為側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、R37-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R37-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員 雜烷基、或2至4員雜烷基)、R37-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R37-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R37-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R37-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R36為R37-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R36為R37-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R36為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R36為R37-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R36為R37-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R36為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R36為R37-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R36為R37-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R36為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R36為R37-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R36為R37-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R36為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R36為R37-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R36為R37-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R36為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R36為R37-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R36為R37-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R36為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
R38分別獨立為側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、R39-取代或未取代之 烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R39-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R39-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R39-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R39-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R39-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R38為R39-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R38為R39-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R38為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R38為R39-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R38為R39-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R38為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R38為R39-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R38為R39-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R38 為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R38為R39-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R38為R39-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R38為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R38為R39-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R38為R39-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R38為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R38為R39-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R38為R39-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R38為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
R39分別獨立為側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、 -NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、R40-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R40-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R40-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R40-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R40-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R40-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R39為R40-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R39為R40-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R39為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R39為R40-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R39為R40-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R39為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R39為R40-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。 具體實施例中，R39為R40-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R39為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R39為R40-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R39為R40-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R39為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R39為R40-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R39為R40-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R39為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R39為R40-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R39為R40-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R39為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
R41分別獨立為側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、- SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、R42-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R42-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R42-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R42-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R42-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R42-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R41為R42-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R41為R42-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R41為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R41為R42-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R41為R42-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R41為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R41為R42-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R41為R42-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R41為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R41為R42-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R41為R42-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R41為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R41為R42-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R41為R42-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R41為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R41為R42-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R41為R42-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R41為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
R42分別獨立為側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、R43-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R43-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R43-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R43-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R43-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R43-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R42為R43-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R42為R43-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R42為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R42為R43-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R42為R43-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。 具體實施例中，R42為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R42為R43-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R42為R43-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R42為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R42為R43-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R42為R43-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R42為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R42為R43-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R42為R43-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R42為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R42為R43-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R42為R43-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳 基)。具體實施例中，R42為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
R41.2B分別獨立為側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、R42.2B-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R42.2B-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R42.2B-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R42.2B-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R42.2B-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R42.2B-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R41.2B為R42.2B-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R41.2B為R42.2B-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R41.2B為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R41.2B為R42.2B-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2 至4員雜烷基)。具體實施例中，R41.2B為R42.2B-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R41.2B為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R41.2B為R42.2B-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R41.2B為R42.2B-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R41.2B為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R41.2B為R42.2B-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R41.2B為R42.2B-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R41.2B為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R41.2B為R42.2B-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R41.2B為R42.2B-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R41.2B為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R41.2B為R42.2B-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5 至6員雜芳基)。具體實施例中，R41.2B為R42.2B-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R41.2B為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
R42.2B分別獨立為側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、R43.2B-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、R43.2B-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、R43.2B-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、R43.2B-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、R43.2B-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或R43.2B-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，R42.2B為R43.2B-取代或未取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R42.2B為R43.2B-取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。具體實施例中，R42.2B為未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)。
具體實施例中，R42.2B為R43.2B-取代或未取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R42.2B為R43.2B-取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。具體實施例中，R42.2B為未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)。
具體實施例中，R42.2B為R43.2B-取代或未取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R42.2B為R43.2B-取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。具體實施例中，R42.2B為未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)。
具體實施例中，R42.2B為R43.2B-取代或未取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R42.2B為R43.2B-取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。具體實施例中，R42.2B為未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)。
具體實施例中，R42.2B為R43.2B-取代或未取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R42.2B為R43.2B-取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。具體實施例中，R42.2B為未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
具體實施例中，R42.2B為R43.2B-取代或未取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R42.2B為R43.2B-取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。具體實施例中，R42.2B為未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
R13、R16、R19、R19.2、R19.3、R22、R25、R28、R31、R34、R37、R40、R43、與R43.2B分別獨立為氫、側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H,-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
R11A、R11B、R11C、R11D、R14A、R14B、R14C、R14D、R17A、R17B、R17C、R17D、R17.2A、R17.2B、R17.2C、R17.2D、R17.3A、R17.3B、R17.3C、R17.3D、R20A、R20B、R20C、R20D、R23A、R23B、 R23C、R23D、R26A、R26B、R26C、R26D、R29A、R29B、R29C、R29D、R32A、R32B、R32C、R32D、R35A、R35B、R35C、R35D、R38A、R38B、R38C、與R38D分別獨立為氫、側氧基、鹵素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H,-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、未經取代之烷基(例如：C1-C8烷基、C1-C6烷基、或C1-C4烷基)、未經取代之雜烷基(例如：2至8員雜烷基、2至6員雜烷基、或2至4員雜烷基)、未經取代之環烷基(例如：C3-C8環烷基、C3-C6環烷基、或C5-C6環烷基)、未經取代之雜環烷基(例如：3至8員雜環烷基、3至6員雜環烷基、或5至6員雜環烷基)、未經取代之芳基(例如：C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)、或未經取代之雜芳基(例如：5至10員雜芳基、5至9員雜芳基、或5至6員雜芳基)。
具體實施例中，X1.1為-Cl。具體實施例中，X1.1為-F。具體實施例中，X1.1為-Br。具體實施例中，X1.1為-I。具體實施例中，X2.1為-Cl。具體實施例中，X2.1為-F。具體實施例中，X2.1為-Br。具體實施例中，X2.1為-I。具體實施例中，X3.1為-Cl。具體實施例中，X3.1為-F。具體實施例中，X3.1為-Br。具體實施例中，X3.1為-I。具體實施例中，X3.2為-Cl。具體實施例中，X3.2為-F。具體實施例中，X3.2為-Br。具體實施例中，X3.2為-I。具體實施例中，X3.3為-Cl。 具體實施例中，X3.3為-F。具體實施例中，X3.3為-Br。具體實施例中，X3.3為-I。具體實施例中，X4.1為-Cl。具體實施例中，X4.1為-F。具體實施例中，X4.1為-Br。具體實施例中，X4.1為-I。具體實施例中，X5.1為-Cl。具體實施例中，X5.1為-F。具體實施例中，X5.1為-Br。具體實施例中，X5.1為-I。具體實施例中，X6.1為-Cl。具體實施例中，X6.1為-F。具體實施例中，X6.1為-Br。具體實施例中，X6.1為-I。具體實施例中，X7.1為-Cl。具體實施例中，X7.1為-F。具體實施例中，X7.1為-Br。具體實施例中，X7.1為-I。具體實施例中，X8.1為-Cl。具體實施例中，X8.1為-F。具體實施例中，X8.1為-Br。具體實施例中，X8.1為-I。具體實施例中，X9.1為-Cl。具體實施例中，X9.1為-F。具體實施例中，X9.1為-Br。具體實施例中，X9.1為-I。具體實施例中，X10.1為-Cl。具體實施例中，X10.1為-F。具體實施例中，X10.1為-Br。具體實施例中，X10.1為-I。
具體實施例中，X1.1為-Cl，及X1為N。具體實施例中，X1.1為-F，及X1為N。具體實施例中，X1.1為-Br，及X1為N。具體實施例中，X1.1為-I，及X1為N。具體實施例中，X2.1為-Cl，及X1為N。具體實施例中，X2.1為-F，及X1為N。具體實施例中，X2.1為-Br，及X1為N。具體實施例中，X2.1為-I，及X1為N。具體實施例中，X3.1為-Cl，及X1為N。具體實施例中，X3.1為-F，及X1為N。具體實施例中，X3.1為-Br，及X1為N。具體實施例中，X3.1為-I，及X1為N。具體實施例中，X4.1為-Cl，及X1為N。 具體實施例中，X4.1為-F，及X1為N。具體實施例中，X4.1為-Br，及X1為N。具體實施例中，X4.1為-I，及X1為N。具體實施例中，X5.1為-Cl，及X1為N。具體實施例中，X5.1為-F，及X1為N。具體實施例中，X5.1為-Br，及X1為N。具體實施例中，X5.1為-I，及X1為N。具體實施例中，X6.1為-Cl，及X1為N。具體實施例中，X6.1為-F，及X1為N。具體實施例中，X6.1為-Br，及X1為N。具體實施例中，X6.1為-I，及X1為N。具體實施例中，X7.1為-Cl，及X1為N。具體實施例中，X7.1為-F，及X1為N。具體實施例中，X7.1為-Br，及X1為N。具體實施例中，X7.1為-I，及X1為N。具體實施例中，X8.1為-Cl，及X1為N。具體實施例中，X8.1為-F，及X1為N。具體實施例中，X8.1為-Br，及X1為N。具體實施例中，X8.1為-I，及X1為N。具體實施例中，X9.1為-Cl，及X1為N。具體實施例中，X9.1為-F，及X1為N。具體實施例中，X9.1為-Br，及X1為N。具體實施例中，X9.1為-I，及X1為N。具體實施例中，X10.1為-Cl，及X1為N。具體實施例中，X10.1為-F，及X1為N。具體實施例中，X10.1為-Br，及X1為N。具體實施例中，X10.1為-I，及X1為N。
具體實施例中，X1.1為-Cl，及X2為N。具體實施例中，X1.1為-F，及X2為N。具體實施例中，X1.1為-Br，及X2為N。具體實施例中，X1.1為-I，及X2為N。具體實施例中，X2.1為-Cl，及X2為N。具體實施例中，X2.1為-F，及X2為N。具體實施例中，X2.1為-Br，及X2為N。具體實施例中，X2.1為-I，及X2為N。具體實施例中，X3.1 為-Cl，及X2為N。具體實施例中，X3.1為-F，及X2為N。具體實施例中，X3.1為-Br，及X2為N。具體實施例中，X3.1為-I，及X2為N。具體實施例中，X4.1為-Cl，及X2為N。具體實施例中，X4.1為-F，及X2為N。具體實施例中，X4.1為-Br.，及X2為N。具體實施例中，X4.1為-I，及X2為N。具體實施例中，X5.1為-Cl，及X2為N。具體實施例中，X5.1為-F，及X2為N。具體實施例中，X5.1為-Br，及X2為N。具體實施例中，X5.1為-I，及X2為N。具體實施例中，X6.1為-Cl，及X2為N。具體實施例中，X6.1為-F，及X2為N。具體實施例中，X6.1為-Br，及X2為N。具體實施例中，X6.1為-I，及X2為N。具體實施例中，X7.1為-Cl，及X2為N。具體實施例中，X7.1為-F，及X2為N。具體實施例中，X7.1為-Br，及X2為N。具體實施例中，X7.1為-I，及X2為N。具體實施例中，X8.1為-Cl，及X2為N。具體實施例中，X8.1為-F，及X2為N。具體實施例中，X8.1為-Br，及X2為N。具體實施例中，X8.1為-I，及X2為N。具體實施例中，X9.1為-Cl，及X2為N。具體實施例中，X9.1為-F，及X2為N。具體實施例中，X9.1為-Br，及X2為N。具體實施例中，X9.1為-I，及X2為N。具體實施例中，X10.1為-Cl，及X2為N。具體實施例中，X10.1為-F，及X2為N。具體實施例中，X10.1為-Br，及X2為N。具體實施例中，X10.1為-I，及X2為N。
具體實施例中，X1.1為-Cl，及X3為N。具體實施例中，X1.1為-F，及X3為N。具體實施例中，X1.1為-Br，及X3為N。具體實施例中，X1.1為-I，及X3為N。 具體實施例中，X2.1為-Cl，及X3為N。具體實施例中，X2.1為-F，及X3為N。具體實施例中，X2.1為-Br，及X3為N。具體實施例中，X2.1為-I，及X3為N。具體實施例中，X3.1為-Cl，及X3為N。具體實施例中，X3.1為-F，及X3為N。具體實施例中，X3.1為-Br，及X3為N。具體實施例中，X3.1為-I，及X3為N。具體實施例中，X4.1為-Cl，及X3為N。具體實施例中，X4.1為-F，及X3為N。具體實施例中，X4.1為-Br，及X3為N。具體實施例中，X4.1為-I，及X3為N。具體實施例中，X5.1為-Cl，及X3為N。具體實施例中，X5.1為-F，及X3為N。具體實施例中，X5.1為-Br，及X3為N。具體實施例中，X5.1為-I，及X3為N。具體實施例中，X6.1為-Cl，及X3為N。具體實施例中，X6.1為-F，及X3為N。具體實施例中，X6.1為-Br，及X3為N。具體實施例中，X6.1為-I，及X3為N。具體實施例中，X7.1為-Cl，及X3為N。具體實施例中，X7.1為-F，及X3為N。具體實施例中，X7.1為-Br，及X3為N。具體實施例中，X7.1為-I，及X3為N。具體實施例中，X8.1為-Cl，及X3為N。具體實施例中，X8.1為-F，及X3為N。具體實施例中，X8.1為-Br，及X3為N。具體實施例中，X8.1為-I，及X3為N。具體實施例中，X9.1為-Cl，及X3為N。具體實施例中，X9.1為-F，及X3為N。具體實施例中，X9.1為-Br，及X3為N。具體實施例中，X9.1為-I，及X3為N。具體實施例中，X10.1為-Cl，及X3為N。具體實施例中，X10.1為-F，及X3為N。具體實施例中，X10.1為-Br，及X3為N。具體實施例中，X10.1為-I，及X3為N。
具體實施例中，n1為0。具體實施例中，n1為1。具體實施例中，n1為2。具體實施例中，n1為3。具體實施例中，n1為4。具體實施例中，n2為0。具體實施例中，n2為1。具體實施例中，n2為2。具體實施例中，n2為3。具體實施例中，n2為4。具體實施例中，n3為0。具體實施例中，n3為1。具體實施例中，n3為2。具體實施例中，n3為3。具體實施例中，n3為4。具體實施例中，n3.2為0。具體實施例中，n3.2為1。具體實施例中，n3.2為2。具體實施例中，n3.2為3。具體實施例中，n3.2為4。具體實施例中，n3.3為0。具體實施例中，n3.3為1。具體實施例中，n3.3為2。具體實施例中，n3.3為3。具體實施例中，n3.3為4。具體實施例中，n4為0。具體實施例中，n4為1。具體實施例中，n4為2。具體實施例中，n4為3。具體實施例中，n4為4。具體實施例中，n5為0。具體實施例中，n5為1。具體實施例中，n5為2。具體實施例中，n5為3。具體實施例中，n5為4。具體實施例中，n6為0。具體實施例中，n6為1。具體實施例中，n6為2。具體實施例中，n6為3。具體實施例中，n6為4。具體實施例中，n7為0。具體實施例中，n7為1。具體實施例中，n7為2。具體實施例中，n7為3。具體實施例中，n7為4。具體實施例中，n8為0。具體實施例中，n8為1。具體實施例中，n8為2。具體實施例中，n8為3。具體實施例中，n8為4。具體實施例中，n8為0。具體實施例中，n8為1。具體實施例中，n8為2。具體實施例中，n8為3。具體實施例中， n8為4。具體實施例中，n9為0。具體實施例中，n9為1。具體實施例中，n9為2。具體實施例中，n9為3。具體實施例中，n9為4。具體實施例中，n10為0。具體實施例中，n10為1。具體實施例中，n10為2。具體實施例中，n10為3。具體實施例中，n10為4。
具體實施例中，m1為1。具體實施例中，m1為2。具體實施例中，v1為1。具體實施例中，v1為2。具體實施例中，m2為1。具體實施例中，m2為2。具體實施例中，v2為1。具體實施例中，v2為2。具體實施例中，m3為1。具體實施例中，m3為2。具體實施例中，v3為1。具體實施例中，v3為2。具體實施例中，m3.2為1。具體實施例中，m3.2為2。具體實施例中，v3.2為1。具體實施例中，v3.2為2。具體實施例中，m3.3為1。具體實施例中，m3.3為2。具體實施例中，v3.3為1。具體實施例中，v3.3為2。具體實施例中，m4為1。具體實施例中，m4為2。具體實施例中，v4為1。具體實施例中，v4為2。具體實施例中，m5為1。具體實施例中，m5為2。具體實施例中，v5為1。具體實施例中，v5為2。具體實施例中，m6為1。具體實施例中，m6為2。具體實施例中，v6為1。具體實施例中，v6為2。具體實施例中，m7為1。具體實施例中，m7為2。具體實施例中，v7為1。具體實施例中，v7為2。具體實施例中，m8為1。具體實施例中，m8為2。具體實施例中，v8為1。具體實施例中，v8為2。具體實施例中，m9為1。具體實施例中，m9為2。具體實施例中， v9為1。具體實施例中，v9為2。具體實施例中，m10為1。具體實施例中，m10為2。具體實施例中，v10為1。具體實施例中，v10為2。
具體實施例中，z1為0。具體實施例中，z1為1。具體實施例中，z1為2。具體實施例中，z1為3。具體實施例中，z1為4。具體實施例中，z1為5。
具體實施例中，z2為0。具體實施例中，z2為1。具體實施例中，z2為2。具體實施例中，z2為3。具體實施例中，z2為4。具體實施例中，z2為5。
具體實施例中，z3為0。具體實施例中，z3為1。具體實施例中，z3為2。具體實施例中，z3為3。具體實施例中，z3為4。具體實施例中，z3為5。具體實施例中，z3為6。具體實施例中，z3為7。具體實施例中，z3為8。具體實施例中，z3為9。具體實施例中，z3為10。具體實施例中，z3為11。
具體實施例中，z4為0。具體實施例中，z4為1。具體實施例中，z4為2。
具體實施例中，z1為2，z2為0，z4為1，及R7為氫、經取代或未經取代之烷基、苯基、-F、-OH、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-C(CH3)2OH、-CH2SO2NH2、-(CH2)2SO2NH2、-CH2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-(CH2)3C(O)NH2、-CH2NHSO2CF3、-(CH2)2NHSO2CF3、-(CH2)3NHSO2CF3、-CH2NHSO2CH3、-(CH2)2NHSO2CH3、-(CH2)3NHSO2CH3、-CH2SO2CH3、-(CH2)2SO2CH3、-CH2SO2NH2或-(CH2)2SO2NH2。
具體實施例中，R1與R2分別獨立為氫、經取代或未經取代之烷基、或經取代或未經取代之雜烷基。具體實施例中，R1與R2分別獨立為氫、R11-取代或未取代之烷基或R11-取代或未取代之雜烷基。具體實施例中，R1與R2為氫。
具體實施例中，該化合物具有結構式(II)：
Figure 106125505-A0202-12-0227-199
 或其醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2、R4、X2、X3、z4、L7、與R7係如本文(包括具體實施例)之說明。R3.2與R3.3可為涵括在R3定義內之取代基。具體實施例中，R3.2為氫、鹵素、-CX3.2 3、-CHX3.2 2、-CH2X3.2、-CN、-N3、-SOn3.2R3.2A、-SOv3.2NR3.2BR3.2C、-NHNR3.2BR3.2C、-ONR3.2BR3.2C、-NHC(O)NHNR3.2BR3.2C、-NHC(O)NR3.2BR3.2C、-N(O)m3.2、-NR3.2BR3.2C、-C(O)R3.2D、-C(O)OR3.2D、-C(O)NR3.2BR3.2C、-OR3.2A、-NR3.2BSO2R3.2A、-NR3.2BC(O)R3.2D、-NR3.2BC(O)OR3.2D、-NR3.2BOR3.2D、-OCX3.2 3、-OCHX3.2 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。R3.3為氫、鹵素、-CX3.3 3、-CHX3.3 2、-CH2X3.3、-CN、-N3、-SOn3.3R3.3A、 -SOv3.3NR3.3BR3.3C、-NHNR3.3BR3.3C、-ONR3.3BR3.3C、-NHC(O)NHNR3.3BR3.3C、-NHC(O)NR3.3BR3.3C、-N(O)m3.3、-NR3.3BR3.3C、-C(O)R3.3D、-C(O)OR3.3D、-C(O)NR3.3BR3.3C、-OR3.3A、-NR3.3BSO2R3.3A、-NR3.3BC(O)R3.3D、-NR3.3BC(O)OR3.3D、-NR3.3BOR3.3D、-OCX3.3 3、-OCHX3.3 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。代號n3.2、與n3.3分別獨立為整數0至4。代號m3.2、m3.3、v3.2與v3.3分別獨立為1或2。具體實施例中，R4為氫、-CX4.1 3、-CN、-C(O)NR4BR4C、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。
R3.2A、R3.2B、R3.2C、R3.2D、R3.3A、R3.3B、R3.3C與R3.3D分別獨立為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。鍵結在同一個氮原子上之R3.2B、R3.2C、R3.2B與R3.2C取代基可視需要連接形成經取代或未經取代之雜環烷基、或經取代或未經取代之雜芳基；及X3.3與X3.3分別獨立為-Cl、-Br、-I或-F。
具體實施例中，該化合物具有結構式(IIa)：
Figure 106125505-A0202-12-0229-200
 或其醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2、R4、X3、z4、L7、與R7係如本文(包括具體實施例)之說明。
具體實施例中，其中該化合物具有結構式(IIb)：
Figure 106125505-A0202-12-0229-201
 或其醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2、R4、X2、z4、L7、與R7係如本文(包括具體實施例)之說明。
具體實施例中，該化合物具有結構式(IIc)：
Figure 106125505-A0202-12-0229-202
 或其醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2、R4、z4、L7、與R7係如本文(包括具體實施例)之說明。具體實施例中，z4為 1。具體實施例中，R1與R2分別獨立為氫、經取代或未經取代之烷基、或經取代或未經取代之雜烷基。具體實施例中，R1為氫。具體實施例中，R2為經取代或未經取代之烷基。具體實施例中，R4為氫、-CN、-C(O)NH2、-CX4.1 3或經取代或未經取代之烷基。具體實施例中，R3.2與R3.3分別獨立為鹵素。具體實施例中，R3.2與R3.3分別獨立為氯。具體實施例中，R7為-OR7A、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-SOn1R7A、-SOv1NR7BR7C、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。具體實施例中，L7為鍵結或經取代或未經取代之伸烷基。具體實施例中，L7為鍵結。具體實施例中，L7為鍵結；及R7為氫、經取代或未經取代之烷基、苯基、-(CH2)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-(CH2)3OH、-(CH2)2CH(CH3)2OH、-(CH2)2SO2NH2、-(CH2)3SO2NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)3CONH2、-(CH2)3CON(H)Me、-(CH2)3CON(Me)2、-(CH2)2SO2Me、-(CH2)3SO2Me、-CH2CH(OH)Me、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH(CH3)CH2CO2H、-(CH2)3CO2H、-(CH2)2SO2NHCH3、-(CH2)2SO2N(CH3)2、-(CH2)2SO2-(N-嗎啉基)、-(CH2)2NHCOCH3、-(CH2)3NHCOCH3、-(CH2)2NHCOCH(CH3)2、-(CH2)2NHSO2CH3、-(CH2)2NHSO2CF3、-(CH2)2NHSO2NHCH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2OH(R與S)、-CH(CH3)(CH2)2OH、-CH2-(2-咪唑基)、-CH2-(4-咪唑基)、-CH2-(3-吡唑基)、4-四氫哌喃基、3-氧雜環丁烷基、 -(CH2)2NHCO2Me、-(CH2)3NHCO2Me。
具體實施例中，該化合物具有結構式(IId)：
Figure 106125505-A0202-12-0231-203
 或其醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2、R4、z4、L7、與R7係如本文(包括具體實施例)之說明。具體實施例中，z4為1。具體實施例中，R1與R2分別獨立為氫、經取代或未經取代之烷基、或經取代或未經取代之雜烷基。具體實施例中，R1為氫。具體實施例中，R2為經取代或未經取代之烷基。具體實施例中，R4為氫、-CN、-C(O)NH2、-CX4.1 3或經取代或未經取代之烷基。具體實施例中，R4為-CN、-C(O)NH2、-CF3或-CH3。具體實施例中，R3.2與R3.3分別獨立為鹵素。具體實施例中，R3.2與R3.3分別獨立為氯。具體實施例中，R7為-OR7A、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-SOn1R7A、-SOv1NR7BR7C、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。具體實施例中，L7為鍵結或經取代或未經取代之伸烷基。具體實施例中，L7為鍵結。具體實施例中，L7為鍵結；及R7為氫、經取代或未經取代之烷基、苯基、-(CH2)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-(CH2)3OH、 -(CH2)2CH(CH3)2OH、-(CH2)2SO2NH2、-(CH2)3SO2NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)3CONH2、-(CH2)3CON(H)Me、-(CH2)3CON(Me)2、-(CH2)2SO2Me、-(CH2)3SO2Me、-CH2CH(OH)Me、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH(CH3)CH2CO2H、-(CH2)3CO2H、-(CH2)2SO2NHCH3、-(CH2)2SO2N(CH3)2、-(CH2)2SO2-(N-嗎啉基)、-(CH2)2NHCOCH3、-(CH2)3NHCOCH3、-(CH2)2NHCOCH(CH3)2、-(CH2)2NHSO2CH3、-(CH2)2NHSO2CF3、-(CH2)2NHSO2NHCH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2OH(R與S)、-CH(CH3)(CH2)2OH、-CH2-(2-咪唑基)、-CH2-(4-咪唑基)、-CH2-(3-吡唑基)、4-四氫哌喃基、3-氧雜環丁烷基、-(CH2)2NHCO2Me、-(CH2)3NHCO2Me。
具體實施例中，該化合物具有結構式(III)：
Figure 106125505-A0202-12-0232-204
 或其醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2、R4、R3、z1、X1、X2、X3、R5、z2、R6、z3、z4、L7、與R7係如本文(包括具體實施例)之說明。具體實施例中，R2為氫。具體實施例中，R1為氫。具體實施例中，R1為-CH3。
具體實施例中，該化合物具有結構式(IV)：
Figure 106125505-A0202-12-0233-205
 或其醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2、R4、R3.2、R3.3、X2、X3、z4、L7、與R7係如本文(包括具體實施例)之說明。具體實施例中，R2為氫。具體實施例中，R1為氫。具體實施例中，R1為-CH3。
具體實施例中，該化合物具有結構式(V)：
Figure 106125505-A0202-12-0233-206
 或其醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2、R4、R3.2、R3.3、X2、X3、z4、L7、與R7係如本文(包括具體實施例)之說明。具體實施例中，R2為氫。具體實施例中，R1為氫。具體實施例中，R1為-CH3。
具體實施例中，該化合物具有結構式(VI)：
Figure 106125505-A0202-12-0234-207
 或其醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2、R4、X2、X3、L7、與R7係如本文(包括具體實施例)之說明。
具體實施例中，該化合物具有結構式(VII)：
Figure 106125505-A0202-12-0234-208
 或其醫藥上可接受之鹽，其中R4、R3.2、R33、X2、X3、L7、與R7係如本文(包括具體實施例)之說明。
具體實施例中，該化合物具有如下結構：
Figure 106125505-A0202-12-0234-209
Figure 106125505-A0202-12-0235-210
Figure 106125505-A0202-12-0236-211
Figure 106125505-A0202-12-0236-212
或
Figure 106125505-A0202-12-0236-213
，或其醫藥上可接受之鹽。
具體實施例中，該化合物具有如下結構：
Figure 106125505-A0202-12-0237-214
Figure 106125505-A0202-12-0238-215
Figure 106125505-A0202-12-0239-216
Figure 106125505-A0202-12-0240-217
Figure 106125505-A0202-12-0241-218
Figure 106125505-A0202-12-0241-219
或
Figure 106125505-A0202-12-0241-220
，或其醫藥上可接受之鹽。
具體實施例中，該化合物具有如下結構：
Figure 106125505-A0202-12-0241-221
Figure 106125505-A0202-12-0242-222
Figure 106125505-A0202-12-0243-223
Figure 106125505-A0202-12-0244-224
Figure 106125505-A0202-12-0244-225
，或
Figure 106125505-A0202-12-0244-226
，或其醫藥上可接受之鹽。
具體實施例中，該化合物具有如下結構：
Figure 106125505-A0202-12-0245-227
Figure 106125505-A0202-12-0246-228
Figure 106125505-A0202-12-0247-229
Figure 106125505-A0202-12-0248-230
Figure 106125505-A0202-12-0249-231
Figure 106125505-A0202-12-0250-232
Figure 106125505-A0202-12-0251-233
Figure 106125505-A0202-12-0251-234
，或
Figure 106125505-A0202-12-0251-235
，或其醫藥上可接受之鹽。
有些具體實施例中，如本文說明之化合物可包括多例取代基(例如：R3、R5、或R6與/或其他變數)。此等具體實施例中，各變數可視需要相異且可適當標記，以便更清楚區分各基團。例如：若各R3、R5、R6相異時，其等較佳分別稱為例如：R3.1、R3.2、R3.3、R3.4、R3.5、R5.1、R5.2、R5.3、R5.4、或R6.1、R6.2、R6.3、R6.4、R6.5、R6.6、R6.7、R6.8、R6.9、或R6.10，其中R3係如(分別指派之)R3.1、R3.2、 R3.3、R3.4、R3.5之定義；R5係如(分別指派之)R5.1、R5.2、R5.3、R5.4之定義；或R6係如(分別指派之)R6.1、R6.2、R6.3、R6.4、R6.5、R6.6、R6.7、R6.8、R6.9、或R6.10之定義。出現在多例且相異之R3、R5、或R6、與/或其他變數中採用之變數定義同樣可經過適當標記，以便更清楚區分各基團。
具體實施例中，除非另有其他說明，否則本文說明之化合物為所有立體異構物之消旋混合物。具體實施例中，除非另有其他說明，否則本文說明之化合物為所有對映異構物之消旋混合物。具體實施例中，除非另有其他說明，否則本文說明之化合物為兩種相反立體異構物之消旋混合物。具體實施例中，除非另有其他說明，否則本文說明之化合物為兩種相反對映異構物之消旋混合物。具體實施例中，除非另有其他說明，否則本文說明之化合物為單一立體異構物。具體實施例中，除非另有其他說明，否則本文說明之化合物為單一對映異構物。具體實施例中，該化合物為本文(例如：態樣、具體實施例、實例、圖示、表、反應圖、或申請專利範圍)說明之化合物。
III.醫藥組成物
在一項態樣中提供一種醫藥組成物，包括如本文(包括具體實施例)說明之化合物、或結構式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、或(VII)化合物、與醫藥上可接受之賦形劑。
本發明化合物(例如：CCR4抑制劑)可呈適合投與個體之組成物型式。通常，此等組成物為包含化合 物(例如：CCR4抑制劑(群))與一或多種醫藥上可接受或生理上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑之「醫藥組成物」。某些具體實施例中，該化合物(例如：CCR4抑制劑)係呈醫療上可接受量。醫藥組成物可用於本發明之方法；因此例如：醫藥組成物可於離體或於活體內投與個體，以便操作本文說明之醫療法與預防法與用法。
本發明醫藥組成物可調配成與投藥方法或途徑相容；投藥途徑實例說明於本文中。
包含活性成份(例如：CCR4功能之抑制劑)之醫藥組成物可呈適合口服之型式，例如：錠劑、膠囊、口含錠、喉糖、水性或油性懸浮液、可勻散粉劑或粒劑、乳液、硬式或軟式膠囊、或糖漿、溶液、微小珠或酏劑。計畫用於口服之醫藥組成物可依據相關技藝已知製造醫藥組成物之任何方法製備，此等組成物可包含一或多種製劑，如，例如：甜味劑、調味劑、著色劑、與防腐劑，以產生醫藥上美觀且適口之製劑。錠劑、膠囊與類似物包含活性成份與適合其製法之無毒醫藥上可接受之賦形劑混合。此等賦形劑可為例如：稀釋劑，如：碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣、或磷酸鈉；造粒劑與崩解劑，例如：玉米澱粉、或藻酸；結合劑，例如：澱粉、明膠、或金合歡膠；與潤滑劑，例如：硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。
適合口服之錠劑、膠囊與類似物可以沒有包衣或採用已知技術包覆包衣，以延緩崩解及胃腸道吸收，藉以提供持續作用。可使用例如：緩釋材料，如：單 硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。其等亦可採用相關技藝已知技術包覆，以形成滲透性醫療錠劑，供控制釋放。其他製劑包括生物可降解性或生物相容性粒子或聚合性物質，如：聚酯、聚胺酸類、水合膠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚酸酐、聚乙醇酸、伸乙基-乙酸乙烯酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素、硫酸精蛋白、或丙交酯/乙交酯共聚物、聚丙交酯/乙交酯共聚物、或伸乙基乙酸乙烯基酯共聚物，以控制所投與組成物之傳遞。例如：該口服劑可包埋在採用凝聚技術或界面聚合法，分別使用羥甲基纖維素或明膠-微膠囊或聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊製備之微膠囊中，或含於膠體藥物傳遞系統中。膠體勻散系統包括大分子複合物、奈米膠囊、微球粒、微珠粒、與基於脂質之系統，包括水包油乳液、膠束、混合膠束、與脂質體。製備上述調配物之方法係彼等習此相關技藝之人士習知者。
口服用調配物亦可呈硬式明膠囊，其中活性成份與惰性固體稀釋劑混合，例如：碳酸鈣、磷酸鈣、高嶺土或微晶纖維素，或呈軟明膠囊，其中活性成份係與水或油狀基質混合，例如：花生油、液態石蠟、或橄欖油。
水性懸浮液包含活性材料與適合其製造之賦形劑混合。此等賦形劑可為懸浮劑，例如：羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基-丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基-吡咯烷酮、黃耆膠與金合歡膠；勻散劑或濕化劑，例如：天然磷脂(例如：卵磷脂)、或伸烷基氧化物與脂肪酸之縮合產物(例如：聚氧-硬脂酸伸乙基酯)、或環氧乙烷與 長鏈脂醇之縮合產物(例如：十七伸乙基氧癸醇)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇之部份酯之縮合產物(例如：聚氧伸乙基山梨糖醇單油酸酯)、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇之部份酯之縮合產物(例如：聚伸乙基山梨糖醇酐單油酸酯)。水性懸浮液亦可包含一或多種防腐劑。
油性懸浮液之調配法可由活性成份旋懸浮於植物油中，例如：花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油，如：液態石蠟。油狀懸浮液可包含增稠劑，例如：蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑，如：彼等如上述，與調味劑，產生適口之口服劑。
適合製備水性懸浮液之勻散性粉劑與粒劑可以加水，形成活性成份與勻散劑或濕化劑，及視需要選用一或多種懸浮劑與/或防腐劑之混合物。本文將例舉合適之勻散劑或濕化劑與懸浮劑。
本發明醫藥組成物亦可呈水包油性乳液。油相可為植物油，例如：橄欖油或花生油、或礦物油，例如：液態石蠟，或此等之混合物。合適乳化劑可天然膠質，例如：金合歡膠或黃耆膠；天然磷脂，例如：大豆卵磷脂，及衍生自脂肪酸之酯或部份酯；己糖醇酸酐，例如：山梨糖醇酐單油酸酯；及部份酯與環氧乙烷之縮合產物(例如：聚氧伸乙基山梨糖醇酐單油酸酯)。
醫藥組成物通常包含醫療有效量之本發明範圍內之CCR4抑制劑與一或多種醫藥上與生理上可接受之調配劑。合適之醫藥上可接受或生理上可接受之稀釋 劑、載劑或賦形劑包括(但不限於)：抗氧化劑(例如：抗壞血酸與硫酸氫鈉)、防腐劑(例如：苯甲基醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯)、乳化劑、懸浮劑、勻散劑、溶劑、填料、增積劑、清潔劑、緩衝劑、媒劑、稀釋劑、與/或輔劑。例如：合適媒劑可為生理食鹽水溶液或檸檬酸鹽緩衝之生理食鹽水，可能補充常用於非經腸式投藥之醫藥組成物中之其他材料。其他媒劑實例為中性緩衝生理食鹽水或與血清白蛋白混合之生理食鹽水。彼等習此相關技藝者咸了解有許多種不同緩衝劑可以用於本文所涵括之醫藥組成物與劑型中。典型緩衝劑包括(但不限於)醫藥上可接受之弱酸、弱鹼、或其混合物。例如：緩衝劑組份可為水溶性材料，如：磷酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、乙酸、抗壞血酸、天冬胺酸、麩胺酸、與其鹽。可接受之緩衝劑包括例如：Tris緩衝劑；N-(2-羥基乙基)哌
Figure 106125505-A0202-12-0256-144
-N'-(2-乙磺酸)(HEPES)；2-(N-嗎啉基)乙磺酸(MES)；2-(N-嗎啉基)乙磺酸鈉鹽(MES)；3-(N-嗎啉基)丙磺酸(MOPS)；及N-tris[羥基甲基]甲基-3-胺基丙磺酸(TAPS)。
醫藥組成物調配後，可呈溶液、懸浮液、凝膠、乳液、固體或脫水或凍乾粉末存放在無菌小瓶中。此等調配物可呈現成可用之型式、臨用前需要再組成之凍乾型式、臨用前需要稀釋之型式、或其他可接受之型式。有些具體實施例中，醫藥組成物係呈單次使用之容器提供(例如：單次使用之小瓶、安瓿、針筒、、或自動注射器(類似例如：EpiPen®))，而其他具體實施例則提供多重使用之 容器(例如：多重使用之小瓶)。
調配物亦可包括載劑，以保護組成物免於快速崩解或被身體消除，如：控制釋放調配物，包括脂質體、水合膠、前藥、與微包埋傳遞系統。例如：可使用緩釋材料，如：單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯單獨或與蠟組合使用。任何藥物傳遞裝置均可用於傳遞CCR4抑制劑，包括植入物(例如：可植入之幫浦)與導管系統、緩慢注射幫浦與裝置，其均係習此相關技藝之人士習知者。
亦可利用通常經皮下或肌內投藥之儲積式注射劑，在一段長時間期內釋放本文所揭示之化合物(例如：CCR4抑制劑)。儲積式注射劑通常基於固體或油，通常包含至少一種本文說明之調配組份。習此相關技藝之人士即熟悉儲積式注射劑之可能調配物與用法。
醫藥組成物可呈無菌注射用之水性或油性懸浮液。此懸浮液可依據已知技藝，使用本文所述之彼等合適勻散劑或濕化劑與懸浮劑調配。無菌之注射劑亦可為含於無毒之非經腸式可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌注射液或懸浮液(例如：含於1,3-丁二醇中之溶液)。可使用之可接受之稀釋劑、溶劑與勻散介質包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等滲性氯化鈉溶液、Cremophor® EL(BASF,Parsippany,NJ)或磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)、乙醇、多元醇(例如：甘油、丙二醇、與液態聚乙二醇)、及其合適混合物。此外，常使用無菌之不揮發性油作為溶劑或懸浮介質；為了此目的，任何溫和之不揮發性油均可使 用，包括合成之單酸-或二酸甘油酯。此外，脂肪酸，如：油酸可用於製備注射劑。可藉由包括延緩吸收之製劑(例如：單硬脂酸鋁或明膠)來延長特定注射調配物之吸收。
本發明包括以栓劑型式投與該化合物(例如：CCR4抑制劑)。供直腸投藥。栓劑製法為混合藥物與合適之無刺激性賦形劑，其在常溫下為固體，但在直腸溫度下為液態，因此可在直腸中熔化釋放藥物。此等材料包括(但不限於)可可奶油與聚乙二醇。
本發明涵括之化合物(例如：CCR4抑制劑)可呈目前已知或未來將開發之任何其他合適醫藥組成物型式(例如：鼻用或吸入用鼻噴液)。
IV.使用方法
在另一項態樣中，提供一種抑制C-C趨化介素受體型4(CCR4)之方法，該方法包括由CCR4與如本文(包括具體實施例)說明、或結構式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、或(VII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸。
在一項態樣中，提供一種治療或預防受CCR4介導之疾病或病變之方法，其包括對有此需要之個體投與醫療有效量之如本文(包括具體實施例)說明、或結構式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、或(VII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
具體實施例中，該方法進一步包括投與醫療有效量之如本文(包括具體實施例)說明、或結構式(I)、 (II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、或(VII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
具體實施例中，該方法進一步包括投與醫療有效量之如本文(包括具體實施例)說明、或結構式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、或(VII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
具體實施例中，該疾病或病變為免疫或發炎性疾病或病變。具體實施例中，該治療本文所揭示免疫或發炎性疾病或病變之方法進一步包括共同投與消炎劑與結構式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、或(VII)化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合。具體實施例中，消炎劑為沙利竇邁(thalidomide)或其衍生物、類視黃素、蒽三酚(dithranol)或鈣泊三醇(calcipotriol)、非類固醇消炎劑(NSAID)、環氧合酶抑制性氧化氮供體(CINOD)、糖皮質類固醇、胺甲蝶呤(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)、羥氯喹(hydroxychloroquine)、D-青黴胺(d-penicillamine)、金蘭諾芬(auranofin)、止痛劑；雙醋瑞因(diacerein)、玻尿酸衍生物或營養補充劑。
具體實施例中，該疾病或病變為心血管或代謝疾病或病變。具體實施例中，治療本文所揭示心血管或代謝疾病或病變之方法進一步包括共同投與心血管藥劑或代謝病變藥劑與結構式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、或(VII)化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合。具體實施例中，該心血管藥劑為鈣通道阻斷 劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、血管收縮素轉換酶(ACE)抑制劑、血管收縮素-2受體拮抗劑、降脂質劑、血細胞形態調節劑、溶血栓或抗凝血劑。
具體實施例中，該疾病或病變為癌症。具體實施例中，該治療本文所揭示癌症之方法進一步包括共同投與化療劑或抗癌劑與結構式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、或(VII)化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合。具體實施例中，該化療劑或抗癌劑為抗增生/抗新生贅瘤藥物、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、抗有絲分裂劑、拓樸異構酶抑制劑、細胞生長抑制劑、雌激素受體下調劑、抗雄激素、LHRH拮抗劑或LHRH促效劑、助孕素、芳構酶抑制劑、5.α.-還原酶之抑制劑、抑制癌細胞入侵之藥劑、生長因子功能之抑制劑、法呢基(farnesyl)轉移酶抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑、表皮生長因子家族之抑制劑、血小板衍生之生長因子家族之抑制劑、肝細胞生長因子家族之抑制劑；抗血管新生劑、血管傷害劑、用於反義療法之藥劑、抗-ras反義物、用於基因療法之藥劑、免疫醫療劑、或抗體。具體實施例中，治療本文所揭示癌症之方法進一步包括共同投與化療劑或抗癌劑與結構式(I)化合物、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、或(VII)，或其醫藥上可接受之鹽及醫療有效量之至少兩種下列藥劑之組合：CCR4抑制劑、PD-L1/PD-1途徑之抑制劑、CTLA-4之抑制劑或CD137之促效性抗體(4-1BB)。具體實施例中，該 治療癌症之方法進一步包括共同投與化療劑或抗癌劑與結構式(I)化合物、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、或(VII)，或其醫藥上可接受之鹽及醫療有效量之至少兩種下列藥劑之組合：CCR4抑制劑、免疫調節劑或來自表1之藥劑、或其任何組合。
具體實施例中，該疾病或病變為發炎性腸部疾病。具體實施例中，該疾病或病變為類風濕關節炎。具體實施例中，該疾病或病變為乾癬。具體實施例中，該疾病或病變包括過敏相關病變(例如：過度敏感與過敏性反應)；胃腸病變(例如：克隆氏症(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、迴腸炎與腸炎)；乾癬與發炎性皮膚病(例如：皮膚炎、濕疹、異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮膚炎、皮肌炎、蕁麻疹與搔癢症)；脈管炎；硬皮病；氣喘、COPD、與呼吸過敏疾病(例如：過敏性鼻炎與過度敏感性肺病)；自體免疫疾病，包括關節炎(例如：類風濕與乾癬)、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病、與腎小球腎炎；移植排斥(例如：異體移植排斥)；移植物排斥(例如：實體器官)；癌症，如：白血病、淋巴瘤與轉移癌，特定言之實體腫瘤(例如：胃癌)；及其他需要抑制不期望之發炎反應與/或免疫反應之疾病，如：動脈粥樣硬化、神經退化性疾病(例如：阿茲海默症(Alzheimer’s disease))、腦炎、腦膜炎、肝炎、腎炎、敗血病、結節病、過敏性結膜炎、耳炎、與鼻竇炎。特定具體實施例中，CCR4介導之疾病、病變或病症為氣喘、COPD、鼻炎、特發性肺纖維化、乾癬與接觸 性皮膚炎。具體實施例中，該疾病或病變包括肺纖維化、肝發炎、氣喘、異位性皮膚炎、癌症(例如：甲狀腺癌瘤、膽管癌瘤、胰臟腺癌瘤、皮膚黑色素瘤、結腸腺癌瘤、直腸腺癌瘤、胃腺癌瘤、食道癌瘤、頭與頸鱗狀細胞癌瘤、乳房侵襲性癌瘤、肺腺癌瘤、肺鱗狀細胞癌瘤)、或發展成肉芽腫。
具體實施例中，該方法進一步包括投與醫療有效量之如本文(包括具體實施例)說明、或結構式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、或(VII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
具體實施例中，投與本文所揭示化合物用於治療或預防免疫-、發炎-、或癌症-相關疾病、病變與病症。此等疾病、病變與病症係詳細說明於文中者，及可採用本文所說明化合物(例如：CCR4抑制劑)治療或預防之疾病。
經常有利的作法係改良本文所揭示治療形式之一或多種物理性質及/或其投藥方式。物理性質之改良包括例如：提高水溶解度、生體可用率、延長血清半衰期、及/或延長醫療半衰期之方法；及/或調控生物活性之方法。相關技藝上已知之修飾法包括聚乙二醇基化法(pegylation)、Fc-融合法及白蛋白融合法。雖然通常與大分子試劑(例如：多肽)結合，但最近已採用特定之小分子評估此等修飾法。例如：Chiang,M.等人(J.Am.Chem.Soc.、2014、136(9)：3370-73)說明腺苷2a受體接合免疫球蛋白 Fc功能域之小分子促效劑。小分子-Fc接合物保留強力之Fc受體與腺苷2a受體交互作用，並顯示比未接合之小分子優異之性質。PEG分子與小分子醫療劑之共價連接已有文獻說明(Li,W.等人，Progress in Polymer Science,2013 38：421-44)。
具體實施例中，本發明化合物可以有效治療及預防IBD(例如：克隆氏症(Crohn's disease)與潰瘍性結腸炎，二者均為會影響任何胃腸道部份之慢性特發性疾病，並與許多不良反應有關，罹患慢性潰瘍性結腸炎之患者有發展出結腸癌之高風險)。目前IBD治療目標在於控制發炎症狀，同時某些藥劑(例如皮質類固醇、胺基水楊酸與標準免疫抑制劑(例如：環孢素、硫唑嘌呤(azathioprine)、與胺甲蝶呤(methotrexate)))之成功結果有限，長期療法可能造成肝傷害(例如：纖維化或硬化)及抑制骨髓，且患者經常對此等治療產生頑抗性。
本發明化合物可用於提高或加強免疫反應；改善免疫力，包括提高疫苗效力；及提高發炎。與免疫缺陷疾病、免疫抑制醫藥治療、急性與/或慢性感染、及老化有關之免疫缺陷可使用本文所揭示之化合物治療。本文所說明之化合物亦可用於刺激罹患醫源性誘發之免疫抑制性患者之免疫系統，包括彼等接受骨髓移植、化療法、或放療法者。
依據本發明，可使用該化合物或其醫藥用鹽來治療或預防增生病症或病變，包括癌症，例如：子宮、 子宮頸、乳房、攝護腺、睪丸、胃腸道(例如：食道、口咽、胃、小腸或大腸、結腸、或直腸)、腎、腎細胞、膀胱、骨、骨髓、皮膚、頭或頸、肝、膽囊、心臟、肺、胰、唾液腺、腎上腺、甲狀腺、腦(例如：膠質瘤)、神經節、中樞神經系統(CNS)與周邊神經系統(PNS)之癌症，及造血系統與免疫系統(例如：脾或胸腺)之癌症。本發明亦提供一種治療或預防其他癌症相關疾病、病變或病症之方法，其等包括例如：免疫原性腫瘤、非免疫原性腫瘤、休眠腫瘤、病毒誘發之癌症(例如：上皮細胞癌、內皮細胞癌、鱗狀細胞癌瘤與乳突病毒)、腺癌瘤、淋巴瘤、癌瘤、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤、肉瘤、畸形惡瘤、化學誘發之癌症、轉移、及血管新生性癌症。本發明涵括降低對腫瘤細胞或癌症細胞抗原之耐受性，例如：調控調節性T-細胞與/或CD8+ T-細胞之活性(參見例如：Ramirez-Montagut等人(2003)Oncogene 22：3180-87；及Sawaya等人(2003)New Engl.J.Med.349：1501-09)。有些具體實施例中，該腫瘤或癌症為結腸癌、卵巢癌、乳癌、黑色素瘤、肺癌、膠質母細胞瘤、或白血病。特定具體實施例中，該癌症為胃癌。癌症相關疾病、病變與病症之術語用法係廣義指直接或間接與癌症相關之病症，且包括例如：血管新生性與癌前病症，如：發育異常。具體實施例中，該癌症為甲狀腺癌瘤、膽管癌瘤、胰臟癌、胰臟腺癌瘤、皮膚黑色素瘤、結腸癌、結腸腺癌瘤、直腸腺癌瘤、胃腺癌瘤、食道癌瘤、頭與頸鱗狀細胞癌瘤、乳房侵襲性癌瘤、肺腺癌瘤、肺鱗狀細胞癌瘤。
具體實施例中，癌症為轉移性或處於轉移風險，或可能發生在擴散組織中，包括血液或骨髓之癌症(例如：白血病)。有些其他具體實施例中，本發明化合物可用於克服T-細胞耐受性。
有些具體實施例中，本發明提供一種使用本文說明之化合物與至少一種其他醫療劑或診斷劑(其實例已示於本文中)治療增生病症、癌症、腫瘤、或癌前病症之方法。
本發明提供一種使用本文說明之化合物治療與/或預防增生病症、癌症、腫瘤、或癌前疾病、病變或病症之方法。
具體實施例係有關一種治療癌症之方法，其中投與醫療有效量之本文說明之化合物，造成癌症存活率高於單獨投與其中一種藥劑時所觀察到之癌症存活率。其他具體實施例係有關一種治療癌症之方法，其中投與醫療有效量之本文說明之化合物(例如：CCR4抑制劑)所造成腫瘤尺寸縮小或減慢腫瘤生長速度之結果超過單獨投與其中一種藥劑後所觀察到之縮小腫瘤尺寸或減慢腫瘤生長結果。具體實施例中，該治療癌症之方法進一步包括投與化療劑或抗癌劑與結構式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、或(VII)化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合。具體實施例中，該化療劑或抗癌劑為抗增生/抗新生贅瘤藥物、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、抗有絲分裂劑、拓樸異構酶抑制劑、細胞生長抑制劑、雌激素受體下 調劑、抗雄激素、LHRH拮抗劑或LHRH促效劑、助孕素、芳構酶抑制劑、5.α.-還原酶之抑制劑、抑制癌細胞入侵之藥劑、生長因子功能之抑制劑、法呢基(farnesyl)轉移酶抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑、表皮生長因子家族之抑制劑、血小板衍生之生長因子家族之抑制劑、肝細胞生長因子家族之抑制劑；抗血管新生劑、血管傷害劑、用於反義療法之藥劑、抗-ras反義物、用於基因療法之藥劑、免疫醫療劑、或抗體。具體實施例中，本文所揭示治療癌症之方法進一步包括共同投與醫療有效量之至少兩種下列藥劑：CCR4抑制劑、PD-L1/PD-1途徑之抑制劑、CTLA-4之抑制劑或CD137之促效性抗體(4-1BB)。具體實施例中，本文所揭示治療癌症之方法進一步包括共同投與醫療有效量之至少兩種下列藥劑：CCR4抑制劑、可成為免疫調節劑之藥劑或來自表1之藥劑。
抑制CCR4活性亦可代表一種治療或預防神經性、神經精神性、神經退化性或與中樞神經系統有些相關性之其他疾病、病變與病症(包括與認知功能與/或運動功能受損有關之病變)之重要方法。其中許多疾病、病變與病症包括免疫與/或發炎性組份。具體實施例中，該疾病或病變為帕金森氏症(Parkinson’s Disease)、椎體外症候群(EPS)、肌張力不全症、靜坐不能症、遲發性運動障礙、腿不寧症候群、癲癇、睡眠期週期性肢動症、注意力不足障礙、抑鬱、焦慮、失智、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、亨丁頓氏症(Huntington's disease)、多發性硬化、腦缺血、 出血性中風、蜘蛛膜下腔出血、或創傷性腦傷害。
本發明之具體實施例包括對個體投與本文所說明化合物，供治療或預防可因針對CCR4達到至少某些調控程度而受益之任何其他病變。此等疾病、病變與病症可包括例如：氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)(包括慢性支氣管炎與肺氣腫、特發性肺纖維化、異位性或接觸性皮膚炎、蕁麻疹、過敏性鼻炎、鼻息肉、過敏性結膜炎、血栓生成、心肌與腦之再灌流傷害、慢性腎小球腎炎、敗血病、成人呼吸窘迫症候群、與疼痛。其他疾病、病變與病症包括過敏性支氣管肺麴菌病、過敏性真菌鼻竇炎、因真菌敏化之嚴重氣喘、及涉及真菌之病源角色(包括入侵或定殖(如：侵入性麴菌病、麯菌球病或念珠菌症)之疾病。
具體實施例中，該疾病或病變包括心血管(例如：心臟缺血)、代謝(例如：發展出胰島炎糖尿病)、肝(例如：肝纖維化、NASH、與NAFLD)、眼科(例如：糖尿病性視網膜病變)、與腎臟(例如：腎衰竭)病變。
本發明涵括以任何適當方式投與本文說明之化合物、與其組成物(例如：醫藥用鹽、醫藥組成物)。合適之投藥途徑包括口服、非腸道(例如：肌內、靜脈內、皮下(例如：注射或植入)、腹膜內、腦池內、關節內、腹膜內、腦內(腦實質內)與腦室內)、鼻、陰道、舌下、眼內、直腸、外用局部(例如：穿皮式)、頰與吸入。亦可採用通常經皮下或肌內投藥之儲積式注射，在一段指定時間期內釋放本文所揭示化合物。具體實施例中，該投藥法為經口 投藥。
本發明提供一種使用本文說明之化合物治療與/或預防某些心血管-與/或代謝-相關疾病、病變與病症、及其相關病變之方法。
本發明化合物對個體之投藥量可以隨例如：投藥目的(例如：所需緩解程度)；接受投與該調配物之個體之年齡、體重、性別、及健康與身體條件；及該疾病、病變、病症或其症狀之性質而定。投藥療程亦考量與所投與藥劑(群)相關之任何副作用之存在、性質、與程度。有效劑量與投藥療程容易由例如：安全性及劑量遞增試驗、活體內試驗(例如：動物模式)、及習此相關技藝人士習知之其他方法來決定。
通常，投藥參數係指示低於可能對個體產生不可逆毒性時(最大耐受劑量(MTD))之劑量，且不低於對個體產生可測得效應時之所需量。此等用量係採用例如：與ADME有關之藥物動力學與藥效學參數，考量投藥途徑與其他因素來決定。
有效劑量(ED)為有些比例之患者在使用該藥劑時產生醫療反應或所需效應時之劑量或用量。藥劑之「中間有效劑量」或ED50為該藥劑使接受該藥劑之50%族群產生醫療反應或所需效應時之劑量或用量。雖然通常採用ED50來測定藥劑效應之合理期望值，但該劑量不一定為臨床人士在考量所有相關因素後認為適當之劑量。因此，有些情況下，有效量會超過計算之ED50，而在其他情 況下，有效量會低於計算之ED50，又在其他情況下，有效量會與計算之ED50相同。
此外，本發明化合物之有效劑量可為對個體投與一或多個劑量時，可產生相當於健康個體之所需結果時之劑量。例如：罹患特定病變之個體中，有效劑量可為使病變之診斷參數、測定值、標記物、與類似物改善至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、或超過90%時之用量，其中100%之定義為正常個體具有之診斷參數、測定值、標記物、與類似物。
具體實施例中，本發明所涵括之化合物可以投與(例如：經口)之劑量程度為每天每公斤個體體重約0.01mg/kg至約50mg/kg、或約1mg/kg至約25mg/kg，一天一次、二次、三次、四次或更多次，以得到所需醫療效果。投與口服劑時，組成物可呈錠劑、膠囊與類似物型式提供，其中包含0.05至1000毫克活性成份，特定言之0.05、0.1、0.25、0.5、0.75、1.0、1.25、1.5、1.75、2.0、2.5、5.0、7.5、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、125.0、150.0、175.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0、與1000.0毫克活性成份。醫藥上可接受之載劑(群)、稀釋劑(群)與/或賦形劑(群)之含量可為約0.1g至約2.0g。
具體實施例中，所需化合物之劑量係含在 「單位劑型」中。片語「單位劑型」係指物理性分離單位，各單位包括足以產生所需效果之預定量化合物(例如：CCR4抑制劑)。咸了解，單位劑型之參數將隨特定藥劑及要達成之效果而定。
V.套組
在另一項態樣中，本文提供包括本文說明之化合物(例如：CCR4抑制劑)或其醫藥組成物之套組。該套組通常呈物理性結構，供容納各種不同組份(如下文說明)，並可用於例如：操作上述方法。
套組可包括一或多種本文揭示之化合物(例如：含於無菌容器中提供)，其可呈適合投與個體之醫藥組成物型式。本文說明之化合物(例如：CCR4抑制劑)呈現成可用之型式(例如：錠劑或膠囊)或呈投藥前需要例如：復水再組成或稀釋之型式(例如：粉劑)。當該化合物(例如：CCR4抑制劑)呈需要由使用者復水再組成或稀釋之型式時，該套組亦可包括稀釋劑(例如：無菌水)、緩衝劑、醫藥上可接受之賦形劑、與類似物，與該化合物一起包裝或分開包裝。套組中各組份可囊封在個別容器中，所有各種不同組份可在同一個包裝內。本發明套組可設計用於需要適當維持其中所容納組份之條件下(例如：冷藏或冷凍)。
套組可包含標籤或包裝插頁，包括指明其中組份之資訊，及其使用說明書(例如：劑量參數、活性成份(群)之臨床藥理學，包括作用機轉、藥物動力學與藥效學、副作用、禁忌，等等)。標籤或插頁可包括製造商的資 料，如：批號與使用效期。標籤或包裝插頁可例如：整合在容納組份之物理結構中、分開含在該物理結構內、或固定在套組之組份上(例如：安瓿、管子或小瓶)。
標籤或插頁可以另外包括或納入電腦可讀取媒體，如：磁碟片(例如：硬碟、卡、記憶卡)、光碟，如：CD-或DVD-ROM/RAM、DVD、MP3、磁帶、或電子儲存媒體，如：RAM與ROM或此等之混合體，如：磁碟/光碟儲存媒體、快閃(FLASH)媒體或記憶卡。有些具體實施例中，套組中沒有真正之說明書，但會提供從例如：網路之遠端來源上取得說明書之方式。
咸了解，本文說明之實例與具體實施例僅供說明之目的，依據其進行之各種不同修飾法或變化係習此相關技藝者咸了解且均包括在本申請案及附錄之申請專利範圍之精神與權限內。本文所摘錄所有公開案、專利案、與專利申請案之完整內容均已以引用方式併入本文中，用於所有目的。
其他具體實施例
具體實施例包括下列具體實施例P1至P41。
具體實施例P1.一種如結構式(I)之化合物：
Figure 106125505-A0202-12-0271-236
 或其醫藥上可接受之鹽，其中：X1為CR8或N；X2為CR9或N；X3為CR10或N；n1與z3分別獨立為整數0至4；m1與v1分別獨立為1或2；z1為整數0至5；z2為整數0至2；z4為整數0至2；L7為鍵結、-O-、-S-、-NR7.2B-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之雜伸烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之雜伸環烷基、經取代或未經取代之伸芳基、或經取代或未經取代之雜伸芳基；R1為氫、鹵素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R2為氫、鹵素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-SOn1R2A、-SOv1NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m1、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX21 3、-OCHX2.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基； R3為氫、鹵素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-SOn1R3A、-SOv1NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m1、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R4為氫、鹵素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-SOn1R4A、-SOv1NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m1、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R5為氫、鹵素、側氧基、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-SOn1R5A、-SOv1NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m1、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未 經取代之雜芳基；R6為氫、鹵素、側氧基、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-SOn1R6A、-SOv1NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m1、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R7為氫、鹵素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-SOn1R7A、-SOv1NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m1、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7BC(O)R7D、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R8為氫、鹵素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經 取代或未經取代之雜芳基；R9為氫、鹵素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R10為氫、鹵素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2 R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R7.2B、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C與R10D分別獨立為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代 之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結在同一個氮原子上之R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B與R10C取代基可視需要連接形成經取代或未經取代之雜環烷基、或經取代或未經取代之雜芳基；及X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1與X10.1分別獨立為-Cl、-Br、-I或-F，其中X1、X2與X3中至少一個為N。
具體實施例P2.如具體實施例P1之化合物，其中：z1為2；z2為0；z4為1；及R7為氫、經取代或未經取代之烷基、苯基、-F、-OH、CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-C(CH3)2OH、-CH2SO2NH2、-(CH2)2SO2NH2、-CH2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-(CH2)3C(O)NH2、-CH2NHSO2CF3、-(CH2)2NHSO2CF3、-(CH2)3NHSO2CF3、-CH2NHSO2CH3、-(CH2)2NHSO2CH3、-(CH2)3NHSO2CH3、-CH2SO2CH3、-(CH2)2SO2CH3、-CH2SO2NH2或-(CH2)2SO2NH2。
具體實施例P3.如具體實施例P2之化合物，其中R1與R2分別獨立為氫、經取代或未經取代之烷基、或經取代或未經取代之雜烷基。
具體實施例P4.如具體實施例P1之化合物，其中該化合物具有結構式(II)：
Figure 106125505-A0202-12-0277-237
 或其醫藥上可接受之鹽，其中：R4為氫、-CX4.1 3、-CN、-C(O)NR4BR4C、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R3.2為氫、鹵素、-CX3.2 3、-CHX3.2 2、-CH2X3.2、-CN、-SOn1R3.2A、-SOv1NR3.2BR3.2C、-NHNR3.2BR3.2C、-ONR3.2BR3.2C、-NHC(O)NHNR3.2BR3.2C、-NHC(O)NR3.2BR3.2C、-N(O)m1、-NR3.2BR3.2C、-C(O)R3.2D、-C(O)OR3.2D、-C(O)NR3.2BR3.2C、-OR3.2A、-NR3.2BSO2R3.2A、-NR3.2BC(O)R3.2D、-NR3.2BC(O)OR3.2D、-NR3.2BOR3.2D、-OCX3.2 3、-OCHX3.2 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R3.3為氫、鹵素、-CX3.3 3、-CHX3.3 2、-CH2X3.3、-CN、-SOn1R3.3A、-SOv1NR3.3BR3.3C、-NHNR3.3BR3.3C、-ONR3.3BR3.3C、-NHC(O)NHNR3.3BR3.3C、-NHC(O)NR3.3BR3.3C、-N(O)m1、-NR3.3BR3.3C、-C(O)R3.3D、-C(O)OR3.3D、-C(O)NR3.3BR3.3C、-OR3.3A、-NR3.3BSO2R3.3A、-NR3.3BC(O)R3.3D、-NR3.3BC(O)OR3.3D、-NR3.3BOR3.3D、-OCX3.3 3、-OCHX3.3 2、經取代或未經取代之烷 基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R3.2A、R3.2B、R3.2C、R3.2D、R3.3A、R3.3B、R3.3C與R3.3D分別獨立為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結在同一個氮原子上之R3.2B、R3.2C、R3.2B與R3.2C取代基可視需要連接形成經取代或未經取代之雜環烷基、或經取代或未經取代之雜芳基；及X3.2與X3.3分別獨立為-Cl、-Br、-I或-F。
具體實施例P5.如具體實施例P4之化合物，其中該化合物具有結構式(IIa)：
Figure 106125505-A0202-12-0278-238
，或其醫藥上可接受之鹽。
具體實施例P6.如具體實施例P4之化合物，其中該化合物具有結構式(IIb)：
Figure 106125505-A0202-12-0279-239
，或其醫藥上可接受之鹽。
具體實施例P7.如具體實施例P5之化合物，其中該化合物具有結構式(IIc)：
Figure 106125505-A0202-12-0279-240
，或其醫藥上可接受之鹽。
具體實施例P8.如具體實施例P6之化合物，其中該化合物具有結構式(IId)：
Figure 106125505-A0202-12-0279-241
，或其醫藥上可接受之鹽。
具體實施例P9.如具體實施例P7或P8之化合物，其中z4為1。
具體實施例P10.如具體實施例P7或P8之化合物，其中R1與R2分別獨立為氫、經取代或未經取代之烷基、或經取代或未經取代之雜烷基。
具體實施例P11.如具體實施例P10之化合物，其中R1為氫。
具體實施例P12.如具體實施例P10之化合物，其中R2為經取代或未經取代之烷基。
具體實施例P13.如具體實施例P7或P8之化合物，其中R4為氫、-CN、-C(O)NH2、-CX4.1 3或經取代或未經取代之烷基。
具體實施例P14.如具體實施例P13之化合物，其中R4為-CN、-C(O)NH2、-CF3或-CH3。
具體實施例P15.如具體實施例P7或P8之化合物，其中R3.2與R3.3分別獨立為鹵素。
具體實施例P16.如具體實施例P15之化合物，其中R3.2與R3.3分別獨立為氯。
具體實施例P17.如具體實施例P7或P8之化合物，其中R7為-OR7A、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-SOn1R7A、-SOv1NR7BR7C、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。
具體實施例P18.如具體實施例P17之化合物，其中L7為鍵結或經取代或未經取代之伸烷基。
具體實施例P19.如具體實施例P7或P8之化合物，其中：L7為鍵結；與R7為氫、經取代或未經取代之烷基、苯基、-(CH2)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-(CH2)3OH、 -(CH2)2CH(CH3)2OH、-(CH2)2SO2NH2、-(CH2)3SO2NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)3CONH2、-(CH2)3CON(H)Me、-(CH2)3CON(Me)2、-(CH2)2SO2Me、-(CH2)3SO2Me、-CH2CH(OH)Me、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH(CH3)CH2CO2H、-(CH2)3CO2H、-(CH2)2SO2NHCH3、-(CH2)2SO2N(CH3)2、-(CH2)2SO2-(N-嗎啉基)、-(CH2)2NHCOCH3、-(CH2)3NHCOCH3、-(CH2)2NHCOCH(CH3)2、-(CH2)2NHSO2CH3、-(CH2)2NHSO2CF3、-(CH2)2NHSO2NHCH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2OH(R與S)、-CH(CH3)(CH2)2OH、-CH2-(2-咪唑基)、-CH2-(4-咪唑基)、-CH2-(3-吡唑基)、4-四氫哌喃基、3-氧雜環丁烷基、-(CH2)2NHCO2Me、-(CH2)3NHCO2Me。
具體實施例P20.如具體實施例P1之化合物，其中該化合物具有結構式(III)：
Figure 106125505-A0202-12-0281-242
，或其醫藥上可接受之鹽。
具體實施例P21.如具體實施例P1之化合物，其中該化合物具有結構式(IV)：
Figure 106125505-A0202-12-0282-243
，或其醫藥上可接受之鹽。
具體實施例P22.如具體實施例P1之化合物，其中該化合物具有結構式(V)：
Figure 106125505-A0202-12-0282-244
，或其醫藥上可接受之鹽。
具體實施例P23.如具體實施例P20至P22中任一項之化合物，其中R2為氫。
具體實施例P24.如具體實施例P20至P22中任一項之化合物，其中R1為氫。
具體實施例P25.如具體實施例P20至P22中任一項之化合物，其中R1為-CH3。
具體實施例P26.如具體實施例P1之化合物，其中該化合物具有如下結構：
Figure 106125505-A0202-12-0282-245
Figure 106125505-A0202-12-0283-246
Figure 106125505-A0202-12-0284-247
Figure 106125505-A0202-12-0285-248
Figure 106125505-A0202-12-0286-249
Figure 106125505-A0202-12-0287-250
具體實施例P27.一種醫藥組成物，其包含具體實施例P1之結構式(I)化合物與醫藥上可接受之賦形劑。
具體實施例P28.一種抑制C-C趨化介素受體型4(CCR4)之方法，該方法包括由CCR4與具體實施例P1之結構式(I)化合物接觸。
具體實施例P29.一種治療或預防受CCR4介導之疾病或病變之方法，其包括對有此需要之個體投與醫療有效量之如具體實施例P1之結構式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
具體實施例P30.如具體實施例P29之方法，其中該疾病或病變為免疫或發炎性疾病或病變。
具體實施例P31.如具體實施例P30之方 法，其進一步包括共同投與消炎劑與結構式(I)化合物之組合。
具體實施例P32.如具體實施例P31之方法，其中該消炎劑為沙利竇邁(thalidomide)或其衍生物、類視黃素、蒽三酚(dithranol)或鈣泊三醇(calcipotriol)、非類固醇消炎劑(NSAID)、環氧合酶抑制性氧化氮供體(CINOD)、糖皮質類固醇、胺甲蝶呤(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)、羥氯喹(hydroxychloroquine)、D-青黴胺(d-penicillamine)、金蘭諾芬(auranofin)、止痛劑；雙醋瑞因(diacerein)、玻尿酸衍生物或營養補充劑。
具體實施例P33.如具體實施例P29之方法，其中該疾病或病變為心血管或代謝疾病或病變。
具體實施例P34.如具體實施例P33之方法，其進一步包括共同投與心血管藥劑或代謝病變藥劑與結構式(I)化合物之組合。
具體實施例P35.如具體實施例P31之方法，其中該心血管藥劑為鈣通道阻斷劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、血管收縮素轉換酶(ACE)抑制劑、血管收縮素-2受體拮抗劑、降脂質劑、血細胞形態調節劑、溶血栓或抗凝血劑。
具體實施例P36.如具體實施例P29之方法，其中該疾病或病變為癌症。
具體實施例P37.如具體實施例P36之方法，其進一步包括共同投與化療劑或抗癌劑與結構式(I)化 合物之組合。
具體實施例P38.如具體實施例P37之方法，其中該化療劑或抗癌劑為抗增生/抗新生贅瘤藥物、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、抗有絲分裂劑、拓樸異構酶抑制劑、細胞生長抑制劑、雌激素受體下調劑、抗雄激素、LHRH拮抗劑或LHRH促效劑、助孕素、芳構酶抑制劑、5.α.-還原酶之抑制劑、抑制癌細胞入侵之藥劑、生長因子功能之抑制劑、法呢基(farnesyl)轉移酶抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑、表皮生長因子家族之抑制劑、血小板衍生之生長因子家族之抑制劑、肝細胞生長因子家族之抑制劑；抗血管新生劑、血管傷害劑、用於反義療法之藥劑、抗-ras反義物、用於基因療法之藥劑、免疫醫療劑、或抗體。
具體實施例P39.如具體實施例P36之方法，其進一步包括共同投與醫療有效量之至少兩種下列藥劑：CCR4抑制劑、PD-L1/PD-1途徑之抑制劑、CTLA-4之抑制劑或CD137之促效性抗體(4-1BB)。
具體實施例P40.如具體實施例P36之方法，其進一步包括共同投與醫療有效量之至少兩種下列藥劑：CCR4抑制劑、可成為免疫調節劑之藥劑或來自表1之藥劑。
具體實施例P41.如具體實施例P37至P40中任一項之方法，其中該癌症為結腸癌或胰臟癌。
其他具體實施例包括下列具體實施例1至 68。
具體實施例1.一種如結構式(I)化合物：
Figure 106125505-A0202-12-0290-251
 或其醫藥上可接受之鹽，其中：X1為CR8或N；X2為CR9或N；X3為CR10或N；n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9、與n10分別獨立為整數0至4；m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、m10、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8、v9與v10分別獨立為1或2；z1為整數0至5；z2為整數0至2；z3為整數0至11；z4為整數0至2；L7為鍵結、-O-、-S-、-NR7.2B-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之雜伸烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之雜伸環烷基、經取代或未經取代之伸芳基、或經取代或未經取代之雜伸芳基；R1為氫、鹵素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-N3、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經 取代或未經取代之雜芳基；R2為氫、鹵素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-N3、-SOn2R2A、-SOv2NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m2、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R3分別獨立為氫、鹵素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-N3、-SOn3R3A、-SOv3NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m3、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R4為氫、鹵素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-N3、-SOn4R4A、-SOv4NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m4、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取 代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R5分別獨立為氫、鹵素、側氧基、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-N3、-SOn5R5A、-SOv5NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m5、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R6分別獨立為氫、鹵素、側氧基、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-N3、-SOn6R6A、-SOv6NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m6、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R7為氫、鹵素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-N3、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m7、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7BC(O)R7D、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX71 3、-OCHX7.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代 之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R8為氫、鹵素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-N3、-SOn8R8A、-SOv8NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m8、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R9為氫、鹵素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-N3、-SOn9R9A、-SOv9NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m9、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX91 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R10為氫、鹵素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-N3、-SOn10R10A、-SOv10NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m10、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、 -OCHX10.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R7.2B、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C與R10D分別獨立為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結在同一個氮原子上之R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B與R10C取代基可視需要連接形成經取代或未經取代之雜環烷基、或經取代或未經取代之雜芳基；及X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1與X10.1分別獨立為-Cl、-Br、-I或-F，其中X1、X2與X3中至少一個為N。
具體實施例2.如具體實施例1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中：z1為2；z2為0；z4為1；及R7為氫、經取代或未經取代之烷基、苯基、-F、-OH、CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-C(CH3)2OH、-CH2SO2NH2、-(CH2)2SO2NH2、-CH2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-(CH2)3C(O)NH2、-CH2NHSO2CF3、 -(CH2)2NHSO2CF3、-(CH2)3NHSO2CF3、-CH2NHSO2CH3、-(CH2)2NHSO2CH3、-(CH2)3NHSO2CH3、-CH2SO2CH3、-(CH2)2SO2CH3、-CH2SO2NH2或-(CH2)2SO2NH2。
具體實施例3.如具體實施例2之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R1與R2分別獨立為氫、經取代或未經取代之烷基、或經取代或未經取代之雜烷基。
具體實施例4.如具體實施例1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有結構式(II)：
Figure 106125505-A0202-12-0295-252
 其中：n3.2、與n3.3分別獨立為整數0至4；m3.2、m3.3、v3.2與v3.3分別獨立為1或2；R4為氫、-CX4.1 3、-CN、-C(O)NR4BR4C、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R3.2為氫、鹵素、-CX3.2 3、-CHX3.2 2、-CH2X3.2、-CN、-N3、-SOn3.2R3.2A、-SOv3.2NR3.2BR3.2C、-NHNR3.2BR3.2C、-ONR3.2BR3.2C、-NHC(O)NHNR3.2BR3.2C、-NHC(O)NR3.2BR3.2C、-N(O)m3.2、-NR3.2BR3.2C、-C(O)R3.2D、-C(O)OR3.2D、-C(O)NR3.2BR3.2C、-OR3.2A、-NR3.2BSO2R3.2A、-NR3.2BC(O)R3.2D、-NR3.2BC(O)OR3.2D、-NR3.2BOR3.2D、-OCX3.2 3、 -OCHX3.2 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R3.3為氫、鹵素、-CX3.3 3、-CHX3.3 2、-CH2X3.3、-CN、-N3、-SOn3.3R3.3A、-SOv3.3NR3.3BR3.3C、-NHNR3.3BR3.3C、-ONR3.3BR3.3C、-NHC(O)NHNR33BR3.3C、-NHC(O)NR3.3BR3.3C、-N(O)m3.3、-NR3.3BR3.3C、-C(O)R3.3D、-C(O)OR3.3D、-C(O)NR3.3BR3.3C、-OR3.3A、-NR3.3BSO2R3.3A、-NR3.3BC(O)R3.3D、-NR3.3BC(O)OR3.3D、-NR3.3BOR3.3D、-OCX3.3 3、-OCHX3.3 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R3.2A、R3.2B、R3.2C、R3.2D、R33A、R3.3B、R3.3C與R3.3D分別獨立為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結在同一個氮原子上之R3.2B、R3.2C、R3.2B與R3.2C取代基可視需要連接形成經取代或未經取代之雜環烷基、或經取代或未經取代之雜芳基；及X3.2與X3.3分別獨立為-Cl、-Br、-I或-F。
具體實施例5.如具體實施例4之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有結構式(IIa)：
Figure 106125505-A0202-12-0297-253
具體實施例6.如具體實施例4之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有結構式(IIb)：
Figure 106125505-A0202-12-0297-254
具體實施例7.如具體實施例5之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有結構式(IIc)：
Figure 106125505-A0202-12-0297-255
具體實施例8.如具體實施例6之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有結構式(IId)：
Figure 106125505-A0202-12-0298-256
具體實施例9.如具體實施例7或8之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中z4為1。
具體實施例10.如具體實施例7或8之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R1與R2分別獨立為氫、經取代或未經取代之烷基、或經取代或未經取代之雜烷基。
具體實施例11.如具體實施例10之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R1為氫。
具體實施例12.如具體實施例10之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R2為經取代或未經取代之烷基。
具體實施例13.如具體實施例7或8之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R4為氫、-CN、-C(O)NH2、-CX4.1 3或經取代或未經取代之烷基。
具體實施例14.如具體實施例13之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R4為-CN、-C(O)NH2、-CF3或-CH3。
具體實施例15.如具體實施例7或8之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R3.2與R3.3分別獨立 為鹵素。
具體實施例16.如具體實施例15之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R3.2與R3.3分別獨立為氯。
具體實施例17.如具體實施例7或8之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R7為-OR7A、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。
具體實施例18.如具體實施例17之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中L7為鍵結或經取代或未經取代之伸烷基。
具體實施例19.如具體實施例7或8之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中：L7為鍵結；與R7為氫、經取代或未經取代之烷基、苯基、-(CH2)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-(CH2)3OH、-(CH2)2CH(CH3)2OH、-(CH2)2SO2NH2、-(CH2)3SO2NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)3CONH2、-(CH2)3CON(H)Me、-(CH2)3CON(Me)2、-(CH2)2SO2Me、-(CH2)3SO2Me、-CH2CH(OH)Me、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH(CH3)CH2CO2H、-(CH2)3CO2H、-(CH2)2SO2NHCH3、-(CH2)2SO2N(CH3)2、-(CH2)2SO2-(N-嗎啉基)、-(CH2)2NHCOCH3、-(CH2)3NHCOCH3、-(CH2)2NHCOCH(CH3)2、-(CH2)2NHSO2CH3、 -(CH2)2NHSO2CF3、-(CH2)2NHSO2NHCH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2OH(R與S)、-CH(CH3)(CH2)2OH、-CH2-(2-咪唑基)、-CH2-(4-咪唑基)、-CH2-(3-吡唑基)、4-四氫哌喃基、3-氧雜環丁烷基、-(CH2)2NHCO2Me、-(CH2)3NHCO2Me。
具體實施例20.如具體實施例1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有結構式(III)：
Figure 106125505-A0202-12-0300-257
具體實施例21.如具體實施例1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有結構式(IV)：
Figure 106125505-A0202-12-0300-258
具體實施例22.如具體實施例1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有結構式(V)：
Figure 106125505-A0202-12-0301-259
具體實施例23.如具體實施例20至22中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R2為氫。
具體實施例24.如具體實施例20至22中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R1為氫。
具體實施例25.如具體實施例20至22中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R1為-CH3。
具體實施例26.如具體實施例1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有如下結構：
Figure 106125505-A0202-12-0301-260
Figure 106125505-A0202-12-0302-261
Figure 106125505-A0202-12-0303-262
Figure 106125505-A0202-12-0304-263
Figure 106125505-A0202-12-0305-264
Figure 106125505-A0202-12-0306-265
具體實施例27.如具體實施例1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有如下結構：
Figure 106125505-A0202-12-0306-266
Figure 106125505-A0202-12-0307-267
Figure 106125505-A0202-12-0308-268
Figure 106125505-A0202-12-0309-269
Figure 106125505-A0202-12-0310-270
Figure 106125505-A0202-12-0311-271
具體實施例28.一種醫藥組成物，其包含結構式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，與醫藥上可接受之賦形劑：
Figure 106125505-A0202-12-0312-272
 其中：X1為CR8或N；X2為CR9或N；X3為CR10或N；n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9與n10分別獨立為整數0至4；m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、m10、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8、v9與v10分別獨立為1或2；z1為整數0至5；z2為整數0至2；z3為整數0至11；z4為整數0至2；L7為鍵結、-O-、-S-、-NR7.2B-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之雜伸烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之雜伸環烷基、經取代或未經取代之伸芳基、或經取代或未經取代之雜伸芳基；R1為氫、鹵素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-N3、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R2為氫、鹵素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-N3、-SOn2R2A、-SOv2NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、 -NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m2、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R3分別獨立為氫、鹵素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-N3、-SOn3R3A、-SOv3NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m3、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R 3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R4為氫、鹵素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-N3、-SOn4R4A、-SOv4NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m4、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R5分別獨立為氫、鹵素、側氧基、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-N3、-SOn5R5A、 -SOv5NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m5、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R6分別獨立為氫、鹵素、側氧基、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-N3、-SOn6R6A、-SOv6NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m6、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R7為氫、鹵素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-N3、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m7、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7BC(O)R7D、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R8為氫、鹵素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、 -CN、-N3、-SOn8R8A、-SOv8NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m8、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R9為氫、鹵素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-N3、-SOn9R9A、-SOv9NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m9、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R10為氫、鹵素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-N3、-SOn10R10A、-SOv10NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m10、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未 經取代之雜芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R7.2B、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C與R10D分別獨立為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結在同一個氮原子上之R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B與R10C取代基可視需要連接形成經取代或未經取代之雜環烷基、或經取代或未經取代之雜芳基；及X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1與X10.1分別獨立為-Cl、-Br、-I或-F，其中X1、X2與X3中至少一個為N。
具體實施例29.一種治療或預防受CCR4介導之疾病或病變之方法，其包括對有此需要之個體投與醫療有效量之具體實施例28之醫藥組成物。
具體實施例30.一種抑制C-C趨化介素受體型4(CCR4)之方法，其包括由CCR4與結構式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸：
Figure 106125505-A0202-12-0317-273
 其中：X1為CR8或N；X2為CR9或N；X3為CR10或N；n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9與n10分別獨立為整數0至4；m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、m10、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8、v9與v10分別獨立為1或2；z1為整數0至5；z2為整數0至2；z3為整數0至11；z4為整數0至2；L7為鍵結、-O-、-S-、-NR7.2B-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之雜伸烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之雜伸環烷基、經取代或未經取代之伸芳基、或經取代或未經取代之雜伸芳基；R1為氫、鹵素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1..1、-CN、-N3、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R2為氫、鹵素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-N3、-SOn2R2A、-SOv2NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、 -NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m2、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R3分別獨立為氫、鹵素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-N3、-SOn3R3A、-SOv3NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m3、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R4為氫、鹵素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-N3、-SOn4R4A、-SOv4NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m4、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R5分別獨立為氫、鹵素、側氧基、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-N3、-SOn5R5A、 -SOv5NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m5、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R6分別獨立為氫、鹵素、側氧基、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-N3、-SOn6R6A、-SOv6NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m6、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R7為氫、鹵素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-N3、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m7、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7BC(O)R7D、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R8為氫、鹵素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、 -CN、-N3、-SOn8R8A、-SOv8NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m8、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R9為氫、鹵素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-N3、-SOn9R9A、-SOv9NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m9、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R10為氫、鹵素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-N3、-SOn10R10A、-SOv10NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m10、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未 經取代之雜芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R7.2B、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C與R10D分別獨立為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結在同一個氮原子上之R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B與R10C取代基可視需要連接形成經取代或未經取代之雜環烷基、或經取代或未經取代之雜芳基；及X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1與X10.1分別獨立為-Cl、-Br、-I或-F，其中X1、X2與X3中至少一個為N。
具體實施例31.一種治療或預防受CCR4介導之疾病或病變之方法，其包括對有此需要之個體投與醫療有效量之結構式(I)化合物：
Figure 106125505-A0202-12-0321-274
 或其醫藥上可接受之鹽，其中：X1為CR8或N；X2為CR9或N；X3為CR10或N；n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、 n9與n10分別獨立為整數0至4；m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、m8、m9、m10、v1、v2、v3、v4、v5、v6、v7、v8、v9與v10分別獨立為1或2；z1為整數0至5；z2為整數0至2；z3為整數0至11；z4為整數0至2；L7為鍵結、-O-、-S-、-NR7.2B-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之雜伸烷基、經取代或未經取代之伸環烷基、經取代或未經取代之雜伸環烷基、經取代或未經取代之伸芳基、或經取代或未經取代之雜伸芳基；R1為氫、鹵素、-CX1.1 3、-CHX1.1 2、-CH2X1.1、-CN、-N3、-SOn1R1A、-SOv1NR1BR1C、-NHNR1BR1C、-ONR1BR1C、-NHC(O)NHNR1BR1C、-NHC(O)NR1BR1C、-N(O)m1、-NR1BR1C、-C(O)R1D、-C(O)OR1D、-C(O)NR1BR1C、-OR1A、-NR1BSO2R1A、-NR1BC(O)R1D、-NR1BC(O)OR1D、-NR1BOR1D、-OCX1.1 3、-OCHX1.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R2為氫、鹵素、-CX2.1 3、-CHX2.1 2、-CH2X2.1、-CN、-N3、-SOn2R2A、-SOv2NR2BR2C、-NHNR2BR2C、-ONR2BR2C、-NHC(O)NHNR2BR2C、-NHC(O)NR2BR2C、-N(O)m2、-NR2BR2C、-C(O)R2D、-C(O)OR2D、-C(O)NR2BR2C、-OR2A、-NR2BSO2R2A、-NR2BC(O)R2D、-NR2BC(O)OR2D、-NR2BOR2D、-OCX2.1 3、-OCHX2.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經 取代或未經取代之雜芳基；R3分別獨立為氫、鹵素、-CX3.1 3、-CHX3.1 2、-CH2X3.1、-CN、-N3、-SOn3R3A、-SOv3NR3BR3C、-NHNR3BR3C、-ONR3BR3C、-NHC(O)NHNR3BR3C、-NHC(O)NR3BR3C、-N(O)m3、-NR3BR3C、-C(O)R3D、-C(O)OR3D、-C(O)NR3BR3C、-OR3A、-NR3BSO2R3A、-NR3BC(O)R3D、-NR3BC(O)OR3D、-NR3BOR3D、-OCX3.1 3、-OCHX3.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R4為氫、鹵素、-CX4.1 3、-CHX4.1 2、-CH2X4.1、-CN、-N3、-SOn4R4A、-SOv4NR4BR4C、-NHNR4BR4C、-ONR4BR4C、-NHC(O)NHNR4BR4C、-NHC(O)NR4BR4C、-N(O)m4、-NR4BR4C、-C(O)R4D、-C(O)OR4D、-C(O)NR4BR4C、-OR4A、-NR4BSO2R4A、-NR4BC(O)R4D、-NR4BC(O)OR4D、-NR4BOR4D、-OCX4.1 3、-OCHX4.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R5分別獨立為氫、鹵素、側氧基、-CX5.1 3、-CHX5.1 2、-CH2X5.1、-CN、-N3、-SOn5R5A、-SOv5NR5BR5C、-NHNR5BR5C、-ONR5BR5C、-NHC(O)NHNR5BR5C、-NHC(O)NR5BR5C、-N(O)m5、-NR5BR5C、-C(O)R5D、-C(O)OR5D、-C(O)NR5BR5C、-OR5A、-NR5BSO2R5A、-NR5BC(O)R5D、-NR5BC(O)OR5D、-NR5BOR5D、-OCX5.1 3、-OCHX5.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代 或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R6分別獨立為氫、鹵素、側氧基、-CX6.1 3、-CHX6.1 2、-CH2X6.1、-CN、-N3、-SOn6R6A、-SOv6NR6BR6C、-NHNR6BR6C、-ONR6BR6C、-NHC(O)NHNR6BR6C、-NHC(O)NR6BR6C、-N(O)m6、-NR6BR6C、-C(O)R6D、-C(O)OR6D、-C(O)NR6BR6C、-OR6A、-NR6BSO2R6A、-NR6BC(O)R6D、-NR6BC(O)OR6D、-NR6BOR6D、-OCX6.1 3、-OCHX6.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R7為氫、鹵素、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-N3、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m7、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7BC(O)R7D、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R8為氫、鹵素、-CX8.1 3、-CHX8.1 2、-CH2X8.1、-CN、-N3、-SOn8R8A、-SOv8NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m8、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.1 3、-OCHX8.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代 之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R9為氫、鹵素、-CX9.1 3、-CHX9.1 2、-CH2X9.1、-CN、-N3、-SOn9R9A、-SOv9NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m9、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.1 3、-OCHX9.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R10為氫、鹵素、-CX10.1 3、-CHX10.1 2、-CH2X10.1、-CN、-N3、-SOn10R10A、-SOv10NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m10、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.1 3、-OCHX10.1 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R7.2B、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C與R10D分別獨立為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、 -CONH2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結在同一個氮原子上之R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B與R10C取代基可視需要連接形成經取代或未經取代之雜環烷基、或經取代或未經取代之雜芳基；及X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1與X10.1分別獨立為-Cl、-Br、-I或-F，其中X1、X2與X3中至少一個為N。
具體實施例32.如具體實施例31之方法，其中：z1為2；z4為1；及R7為氫、經取代或未經取代之烷基、苯基、-F、-OH、CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-C(CH3)2OH、-CH2SO2NH2、-(CH2)2SO2NH2、-CH2C(O)NH2、-(CH2)2C(O)NH2、-(CH2)3C(O)NH2、-CH2NHSO2CF3、-(CH2)2NHSO2CF3、-(CH2)3NHSO2CF3、-CH2NHSO2CH3、-(CH2)2NHSO2CH3、-(CH2)3NHSO2CH3、-CH2SO2CH3、-(CH2)2SO2CH3、-CH2SO2NH2或-(CH2)2SO2NH2。
具體實施例33.如具體實施例32之方法，其中R1與R2分別獨立為氫、經取代或未經取代之烷基、或經取代或未經取代之雜烷基。
具體實施例34.如具體實施例31之方法，其中該化合物具有結構式(II)：
Figure 106125505-A0202-12-0327-275
 或其醫藥上可接受之鹽，其中：r3.2、與n3.3分別獨立為整數0至4；m3.2、m3.3、v3.2與v3.3分別獨立為1或2；R4為氫、-CX4.1 3、-CN、-C(O)NR4BR4C、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R3.2為氫、鹵素、-CX3.2 3、-CHX3.2 2、-CH2X3.2、-CN、-N3、-SOn3.2R3.2A、-SOv3.2NR3.2BR3.2C、-NHNR3.2BR3.2C、-ONR3.2BR3.2C、-NHC(O)NHNR3.2BR3.2C、-NHC(O)NR3.2BR3.2C、-N(O)m3.2、-NR3.2BR3.2C、-C(O)R3.2D、-C(O)OR3.2D、-C(O)NR3.2BR3.2C、-OR3.2A、-NR3.2BSO2R3.2A、-NR3.2BC(O)R3.2D、-NR3.2BC(O)OR3.2D、-NR3.2BOR3.2D、-OCX3.2 3、-OCHX3.2 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R3.3為氫、鹵素、-CX3.3 3、-CHX3.3 2、-CH2X3.3、-CN、-N3、-SOn3.3R3.3A、-SOv3.3NR3.3BR3.3C、-NHNR3.3BR3.3C、-ONR3.3BR3.3C、-NHC(O)NHNR3.3BR3.3C、-NHC(O)NR3.3BR3.3C、-N(O)m3.3、-NR3.3BR3.3C、-C(O)R3.3D、-C(O)OR3.3D、-C(O)NR3.3BR3.3C、 -OR3.3A、-NR3.3BSO2R3.3A、-NR3.3BC(O)R3.3D、-NR3.3BC(O)OR3.3D、-NR3.3BOR3.3D、-OCX3.3 3、-OCHX3.3 2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；R3.2A、R3.2B、R3.2C、R3.2D、R3.3A、R3.3B、R3.3C與R3.3D分別獨立為氫、鹵素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；鍵結在同一個氮原子上之R3.2B、R3.2C、R3.2B與R3.2C取代基可視需要連接形成經取代或未經取代之雜環烷基、或經取代或未經取代之雜芳基；及X3.2與X3.3分別獨立為-Cl、-Br、-I或-F。
具體實施例35.如具體實施例34之方法，其中該化合物具有結構式(IIa)：
Figure 106125505-A0202-12-0328-276
或其醫藥上可接受之鹽。
具體實施例36.如具體實施例34之方法，其中該化合物具有結構式(IIb)：
Figure 106125505-A0202-12-0329-277
或其醫藥上可接受之鹽。
具體實施例37.如具體實施例35之方法，其中該化合物具有結構式(IIc)：
Figure 106125505-A0202-12-0329-278
或其醫藥上可接受之鹽。
具體實施例38.如具體實施例36之方法，其中該化合物具有結構式(IId)：
Figure 106125505-A0202-12-0329-279
或其醫藥上可接受之鹽。
具體實施例39.如具體實施例37或38之方法，其中z4為1。
具體實施例40.如具體實施例37或38之方法，其中R1與R2分別獨立為氫、經取代或未經取代之烷基、或經取代或未經取代之雜烷基。
具體實施例41.如具體實施例40之方法，其中R1為氫。
具體實施例42.如具體實施例40之方法，其中R2為經取代或未經取代之烷基。
具體實施例43.如具體實施例37或38之方法，其中R4為氫、-CN、-C(O)NH2、-CX4.1 3或經取代或未經取代之烷基。
具體實施例44.如具體實施例43之方法，其中R4為-CN、-C(O)NH2、-CF3或-CH3。
具體實施例45.如具體實施例37或38之方法，其中R3.2與R3.3分別獨立為鹵素。
具體實施例46.如具體實施例45之方法，其中R3.2與R3.3分別獨立為氯。
具體實施例47.如具體實施例37或38之方法，其中R7為-OR7A、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-SOn7R7A、-SOv7NR7BR7C、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之雜烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基。
具體實施例48.如具體實施例47之方法，其中L7為鍵結或經取代或未經取代之伸烷基。
具體實施例49.如具體實施例37或38之方法，其中：L7為鍵結；及R7為氫、經取代或未經取代之烷基、苯基、-(CH2)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-(CH2)3OH、 -(CH2)2CH(CH3)2OH、-(CH2)2SO2NH2、-(CH2)3SO2NH2、-(CH2)2CONH2、-(CH2)3CONH2、-(CH2)3CON(H)Me、-(CH2)3CON(Me)2、-(CH2)2SO2Me、-(CH2)3SO2Me、-CH2CH(OH)Me、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH(CH3)CH2CO2H、-(CH2)3CO2H、-(CH2)2SO2NHCH3、-(CH2)2SO2N(CH3)2、-(CH2)2SO2-(N-嗎啉基)、-(CH2)2NHCOCH3、-(CH2)3NHCOCH3、-(CH2)2NHCOCH(CH3)2、-(CH2)2NHSO2CH3、-(CH2)2NHSO2CF3、-(CH2)2NHSO2NHCH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2OH(R與S)、-CH(CH3)(CH2)2OH、-CH2-(2-咪唑基)、-CH2-(4-咪唑基)、-CH2-(3-吡唑基)、4-四氫哌喃基、3-氧雜環丁烷基、-(CH2)2NHCO2Me、-(CH2)3NHCO2Me。
具體實施例50.如具體實施例31之方法，其中該化合物具有結構式(III)：
Figure 106125505-A0202-12-0331-280
或其醫藥上可接受之鹽。
具體實施例51.如具體實施例31之方法，其中該化合物具有結構式(IV)：
Figure 106125505-A0202-12-0332-281
或其醫藥上可接受之鹽。
具體實施例52.如具體實施例31之方法，其中該化合物具有結構式(V)：
Figure 106125505-A0202-12-0332-282
或其醫藥上可接受之鹽。
具體實施例53.如具體實施例50至52中任一項之方法，其中R2為氫。
具體實施例54.如具體實施例50至52中任一項之方法，其中R1為氫。
具體實施例55.如具體實施例50至52中任一項之方法，其中R1為-CH3。
具體實施例56.如具體實施例31之方法，其中該化合物具有如下結構：
Figure 106125505-A0202-12-0332-283
Figure 106125505-A0202-12-0333-284
Figure 106125505-A0202-12-0334-285
Figure 106125505-A0202-12-0335-286
Figure 106125505-A0202-12-0336-287
Figure 106125505-A0202-12-0337-288
Figure 106125505-A0202-12-0338-289
，或
Figure 106125505-A0202-12-0338-290
，或其醫藥上可接受之鹽。
具體實施例57.如具體實施例31之方法，其中該疾病或病變為免疫或發炎性疾病或病變。
具體實施例58.如具體實施例57之方法，其進一步包括共同投與消炎劑與結構式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合。
具體實施例59.如具體實施例58之方法，其中消炎劑為沙利竇邁(thalidomide)或其衍生物、類視黃素、蒽三酚(dithranol)、鈣泊三醇(calcipotriol)、非類固醇消炎劑(NSAID)、環氧合酶抑制性氧化氮供體(CINOD)、糖皮質類固醇、胺甲蝶呤(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)、羥氯喹(hydroxychloroquine)、D-青黴胺(d-penicillamine)、金蘭諾芬(auranofin)、止痛劑、雙醋瑞因(diacerein)、玻尿酸衍生物、或營養補充劑。
具體實施例60.如具體實施例31之方法， 其中該疾病或病變為心血管或代謝疾病或病變。
具體實施例61.如具體實施例60之方法，其進一步包括共同投與心血管藥劑或代謝病變藥劑與結構式(I)化合物之組合。
具體實施例62.如具體實施例61之方法，其中該心血管藥劑為鈣通道阻斷劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、血管收縮素轉換酶(ACE)抑制劑、血管收縮素-2受體拮抗劑、降脂質劑、血細胞形態調節劑、溶血栓或抗凝血劑。
具體實施例63.如具體實施例31之方法，其中該疾病或病變為癌症。
具體實施例64.如具體實施例63之方法，其進一步包括共同投與化療劑或抗癌劑與結構式(I)化合物之組合。
具體實施例65.如具體實施例64之方法，其中該化療劑或抗癌劑為抗增生/抗新生贅瘤藥物、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、抗有絲分裂劑、拓樸異構酶抑制劑、細胞生長抑制劑、雌激素受體下調劑、抗雄激素、LHRH拮抗劑或LHRH促效劑、助孕素、芳構酶抑制劑、5.α.-還原酶之抑制劑、抑制癌細胞入侵之藥劑、生長因子功能之抑制劑、法呢基(farnesyl)轉移酶抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑、表皮生長因子家族之抑制劑、血小板衍生之生長因子家族之抑制劑、肝細胞生長因子家族之抑制劑；抗血管新生劑、血管傷害劑、用於反義療法 之藥劑、抗-ras反義物、用於基因療法之藥劑、免疫醫療劑、或抗體。
具體實施例66.如具體實施例65之方法，其進一步包括共同投與醫療有效量之至少兩種下列藥劑：CCR4抑制劑、PD-L1/PD-1途徑之抑制劑、CTLA-4之抑制劑或CD137之促效性抗體(4-1BB)。
具體實施例67.如具體實施例65之方法，其進一步包括共同投與醫療有效量之至少兩種下列藥劑：CCR4抑制劑、免疫調節劑、或來自表1之藥劑、或其任何組合。
具體實施例68.如具體實施例63至67中任一項之方法，其中該癌症為結腸癌或胰臟癌。
實例
咸了解，本文說明之實例與具體實施例僅供說明之目的，依據其進行之各種不同修飾法或變化係習此相關技藝者咸了解且均包括在本申請案及附錄之申請專利範圍之精神與權限內。本文所摘錄之所有公開文獻、專利案、與專利申請案之完整內容已以引用方式併入本文中，用於所有目的。
宿主防衛系統之成功操作係數種過程共同運作消除病原菌的結果。需要協調先天與後天免疫反應，已判別出許多分泌因子及細胞相關因子為重要之媒介，協調及調節這兩支宿主防衛系統(參見例如：Ness,T.等人(2006)J Immunol 177：7531-39)。
趨化介素為細胞素家族，作為化學引誘物來引導白血球移動。其等係由許多種不同細胞分泌，可在功能上分成兩類：穩衡性趨化介素與發炎性趨化介素。穩衡性趨化介素係在免疫監控過程中，由某些組織持續產生並控制免疫系統之細胞，如：指揮淋巴球移往淋巴結，讓其等篩選入侵的病原菌。發炎性趨化介素則由細胞因應病變事件(例如：促炎性刺激，如：IL-1或病毒)來釋放。其功能主要在於作為化學引誘物，成為發炎性反應之一部份，並引導先天與後天免疫系統之細胞移往發炎部位[參見例如：Le,Y.等人(2004)Cellular & Molec Immuno 1(2)：95-104]。
結構上，趨化介素依據前兩個半胱胺酸殘基之間隔分成四類：i)具有相鄰半胱胺酸之CC趨化介素(β-趨化介素)；ii)在前兩個半胱胺酸之間具有一個胺基酸殘基之CXC趨化介素(α-趨化介素)；iii)僅具有一個N-末端半胱胺酸殘基之C趨化介素(γ-趨化介素)；及iv)在前兩個半胱胺酸之間具有三個胺基酸殘基之CX3C趨化介素(δ-趨化介素)。CC趨化介素(其實例包括單核球化學引誘物蛋白質-1(MCP-1或CCL2)與CCL5(RANTES))，會誘發單核球及其他類型細胞移動；已判別出至少27種成員。CXC趨化介素(其中17種)可再細分成兩類，二類均具有獨特之結構與功能特性；CXC趨化介素會與CXC趨化介素受體結合，已知其中7種(分成CXCR1-7)。僅判別出兩種C趨化介素亞群，XCL1與XCL2(分別為淋巴因子 (lymphotactin)-α與-β)。最後，CX3C趨化介素亞群僅具有一個成員，CX3CL1，其係由表現CX3CL1之細胞表面分泌及相聯，造成化學引誘物與附著性質。[參見Sokol,C.與Luster,A.(2015)Cold Spring Harb Prospect Biol doi：10.1101/cshperspect.a016303]。
趨化介素會結合特定G蛋白質-偶聯受體(「趨化介素受體」)，其特徵在於包含7個穿膜功能域，出現在白血球表面(參見Horuk(1994)Trends Pharm.Sci.15：159-165)。已判別出約20種人類趨化介素受體，其等再依據其所結合之趨化介素類型分成4個亞群：CXCR結合CXC趨化介素；CCR結合CC趨化介素；CX3CR1結合CX3CL1，唯一CXC3趨化介素；及XCR1結合XCL1與XCL2，兩種XC趨化介素。趨化介素配體與其同源受體之結合會啟動受體，造成細胞內雜三聚合G-蛋白質複合物解離成G α與G β γ亞單位。此等第二信使者在數種訊號轉導級聯之活化作用中扮演整合角色(例如：MAP激酶途徑)，造成包括趨化性、發炎性介導體釋放、脫粒、及細胞形狀改變等反應。趨化介素受體已涉及發炎性與免疫調節性病變與疾病之重要介導體，包括氣喘與過敏疾病，及自體免疫病變，如：類風濕關節炎與動脈粥樣硬化[參見例如：,Comerford,I.與McColl,S.(2011)Immunol Cell Biol 89：183-84]。
C-C趨化介素受體型4(CCR4)首先由Power等人(J.Biol.Chem.270：19495-500(1995))判別，在許多與 發炎相關及其他病變之演進中扮演重要角色(Gadhe,CG(Feb 2015)Mol Biosyst 11(2)：618-34)。CCR4為C-C-型趨化介素CCL2(MCP-1)、CCL4(MIP-1)、CCL5(RANTES)、CCL17(TARC)、與CCL22(MDC)之高親和性受體。CCR4與其配體之表現提高係與包括肺纖維化、肝發炎、肉芽腫生長、某些癌症與糖尿病等各種不同疾病之發病有關，其各個特徵在於CCR4+ T細胞浸潤至患病部位。判別可調控CCR4功能之化合物，即有機會開發用於治療與CCR4活化作用有關之各種不同疾病與病變之醫療劑。
本發明係有關一種抑制C-C趨化介素受體型4(CCR4)活性之化合物，及包含該化合物之組成物(例如：醫藥組成物)。此等化合物，包括其合成方法及組成物均詳細說明於本文中。本發明亦有關此等化合物與組成物於治療與/或預防完全或部份受CCR4介導之疾病、病變與病症上之方法。
許多個體承受發炎性-與/或免疫相關病變(如：氣喘與類風濕關節炎)之耗弱效應。最近產生之數據支持CCR4功能之抑制劑以具有醫療效益之方式調控此等發炎性-與/或免疫-相關活性之角色。此外，在美國及其他國家，經診斷罹患癌症之個體及因癌症而死亡之數字不斷上升。傳統治療法包括化療法與放療法，通常讓患者很難忍受，而且隨著癌症(例如：腫瘤)演化至迴避此等治療，因此逐漸失效。
CCR4抑制劑之判別
具體實施例中，本文所說明化合物具有與醫療相關之至少一種性質或特徵。可採用例如：相關技藝上可接受之分析法或模式來判別候選抑制劑。實例章節會說明用於測定本文所說明化合物之CCR4抑制活性之分析法，及可用於評估化合物之一或多種特徵之分析法；習此相關技藝者咸了解可用於產生適用於分析本文所說明CCR4抑制劑之數據與資料之其他製程、分析模式、與類似方法。
判別後，候選抑制劑可進一步採用可提供抑制劑相關特徵(例如：藥物動力學參數)之技術評估。由候選抑制劑與參考標準物比較(其可為目前「業界最佳」抑制劑)，指示此等候選物之潛在使用性。可作為參考或基準化合物之CCR4抑制劑包括彼等說明於例如：美國專利公告案2012/0015932與PCT公告案2013/082490，已證實所需活性與特徵者。分析候選抑制劑之其他方式係習此相關技藝者咸了解者。
詳細合成法
下列一般反應圖代表可用於製備本發明化合物及在其製法中產生之常見化學中間物之合成法。習此相關技藝者咸了解此等反應圖僅供範例，許多情況下仍可採用替代之合成法。
出示下列實例，使彼等習此相關技藝者可以由完整揭示與說明理解如何製造及應用本發明，其等無意限制本發明者認可之本發明範圍，亦無意代表下文所進 行之實驗或所有可能進行之實驗。咸了解，以現在式書寫之範例說明不一定已執行，而是說明可以執行以產生其中所說明之數據與類似性質。執行者已在所使用之數字上確立其準確性(例如：用量、溫度，等等)，但仍會有些實驗誤差與偏差。
除非另有說明，否則份量數係指重量份數，分子量為重量平均分子量，溫度為攝氏溫度(℃)，及壓力為常壓或接近常壓。所採用之標準縮寫包括下列：wt=野生型；bp=鹼基對(群)；kb=仟鹼基(群)；nt=核苷酸(群)；aa=胺基酸(群)；s或sec=秒(數)；min=分鐘(數)；h或hr=小時(數)；ng=奈克；μg=微克；mg=毫克；g=克；kg=公斤；dl或dL=公合；μl或μL=微升；ml或mL=毫升；l或L=升；μM=微莫耳濃度；mM=毫莫耳濃度；M=莫耳濃度；kDa=仟道耳吞；i.m.=(經)肌內；i.p.=(經)腹膜內；SC或SQ=(經)皮下；QD=每日；BID=一天兩次；QW=每週；QM=每個月；psi=每平方吋之磅數；HPLC=高效液相層析法；BW=體重；U=單位；ns=沒有統計顯著性；HATU=(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷鹽)；TFA=三氟乙酸；MBTE=甲基第三丁基醚；DCM=二氯甲烷；PBS=磷酸鹽緩衝之生理食鹽水；IHC=免疫組織化學；DMSO=二甲亞碸；EtOAc=乙酸乙酯；EtOH=乙醇；DMEM=杜氏改良伊格氏培養基(Dulbeco’s Modification of Eagle’s Medium)；EDTA=伸乙基二胺四乙 酸；Me=甲基；Et=乙基；S-單峰；D-雙峰；dd-雙重雙峰；m-多峰。
肼起始物之一般製法：
Figure 106125505-A0202-12-0346-291
一般結構式1之經取代之胺基甲基苯可與鹼金屬氰酸鹽(如：氰酸鉀)，於酸化溶劑(如：濃HCl)中反應。所得一般結構式2脲可採用標準方法(如：過濾)單離。經過適當純化後，一般結構式2脲可溶於有機溶劑混合物(如：甲苯與第三丁醇之混合物)中，使用次氯酸第三丁酯，於氮蒙氣下處理，混合物冷卻至-40與0℃之溫度間，較佳為約-20℃。混合物隨後回升至0℃，所得溶液移至包含烷醇鹽鹼之溶液(如：第三丁醇鉀含於有機溶劑混合物，如：甲苯與第三丁醇)之燒瓶中，維持在-40與0℃之溫度，較佳為-20℃。添加後，反應於0℃溫度下攪拌15min後，倒至冰水上。讓混合物以20min時間回升至室溫後，使用有機溶劑(如：乙酸乙酯)萃取。有機萃液使用水、硫代硫酸鈉水溶液、與鹽水洗滌。混合物隨後濃縮，產生所需肼羧酸第三丁基酯中間物，其立即在酸性有機混合物(如：HCl含於二
Figure 106125505-A0202-12-0346-146
烷中)水解8-24h。溶液濃縮後，所得殘質使用有機溶劑(如：乙酸乙酯)濕磨，產生所需肼鹽酸鹽3。
吡唑并吡
Figure 106125505-A0202-12-0346-147
與吡啶之一般合成法：
Figure 106125505-A0202-12-0347-292
取一般結構式3之肼鹽酸鹽含於質子性有機溶劑(如：乙醇)中之溶液，使用一般結構式4酮處理。混合物於室溫下攪拌8h。反應減壓濃縮，產生殘質。殘質懸浮於有機溶劑之混合物(如：乙酸乙酯與己烷)中後，通過矽膠柱過濾，使用類似溶劑混合物溶離。濾液濃縮，產生粗製之一般結構式5腙，為E與Z異構物之混合物。取一般結構式5之E與Z肼異構物混合物溶於極性非質子性溶劑，如：N-甲基-2-吡咯烷酮，使用過量路易士鹼(Lewis base)，例如：2,6-二甲基吡啶處理。混合物使用氮氣脫氣，於氮蒙氣與加溫(例如：100℃)下攪拌8h。反應混合物冷卻至室溫後，倒至酸性水溶液(如：1M HCl)中，所得混合物使用有機溶劑(如：乙酸乙酯)萃取。分層，有機層使用酸性水溶液(如：1M HCl)洗滌，經乾燥劑(如：硫酸鎂)乾燥，及減壓濃縮。所得殘質可視需要經過再結晶純化或經過矽膠層析法，使用有機溶劑之混合物(例如：MBTE與DCM之混合物)純化，產生通式6化合物。
某些例子中，當酮4無法從商品取得時，其可依下列方式製備：
Figure 106125505-A0202-12-0348-293
取含一般結構式4a鹵化物與乙酸根來源之極性非質子性溶劑(如：THF)之溶液，使用鹼金屬複合物強鹼(如：LiTMP)，於-78℃低溫下處理，產生4，其立即用於先前製程中說明之下一個步驟，產生通式6化合物。
Figure 106125505-A0202-12-0348-294
取含一般結構式6鹵化物之有機溶劑(如：二
Figure 106125505-A0202-12-0348-149
烷)溶液使用氨源(如：氫氧化銨(29%水溶液))處理。混合物於室溫下攪拌3天。使用溶劑(如：乙酸乙酯)稀釋反應，使用鹼水溶液(如：碳酸鈉水溶液)處理。分離有機層，經乾燥劑(如：硫酸鎂)處理。有機層減壓濃縮，產生通式7化合物。取含一般結構式7一級醯胺之極性非質子性有機溶劑(如：DCM)之溶液於室溫與惰性蒙氣下，在其中添加脫水劑(如：柏吉氏試劑(Burgess’ reagent)。混合物於室溫下攪拌約2d。所得混合物可採用矽膠層析法，使用有機溶劑混合物(例如：EtOAc與己烷混合物)純化，產生通式8化合物。
氮雜環丁烷衍生物之一般合成法：
Figure 106125505-A0202-12-0349-295
在含一般結構式10受保護之酮之有機溶劑(如：二氯乙烷)溶液中添加胺9與亞胺還原劑(如：三乙醯氧基硼氫化鈉)，混合物攪拌4至18h之間。使用弱鹼水溶液(如：碳酸鈉水溶液)處理反應，混合物使用有機溶劑(如：乙酸乙酯)萃取。分離有機溶劑，使用乾燥劑(如：硫酸鈉)乾燥，乾燥之溶液蒸發，產生一般結構式11胺。一般結構式11化合物上之保護基團曝露在酸性有機溶液(例如：含HCl之二
Figure 106125505-A0202-12-0349-150
烷或含三氟乙酸之DCM)中，或使用催化性Pd脫除。於室溫下攪拌混合物1至16h。反應混合物濃縮，或經寅氏鹽墊過濾後，減壓濃縮，產生一般結構式12胺鹽，其未進一步純化即用於下一個反應。
或者，哌啶9可與烷基鹵化物，可視需要於碘化鈉之存在下，於鹼(如：碳酸鈉)之存在下，於溶劑(如：DMF)中反應。攪拌4至18h後，使用水稀釋反應，混合物使用有機溶劑(如：乙酸乙酯)萃取。分離有機溶劑，經乾燥劑(如：硫酸鎂)處理。乾燥之溶液蒸發，產生一般結構式11胺。一般結構式11化合物上之保護基團曝露在酸性有機溶液(例如：含HCl之二
Figure 106125505-A0202-12-0349-151
烷或含三氟乙酸之DCM)中，或使用催化性Pd脫除。於室溫下攪拌混合物1至16h。 反應混合物濃縮，或經寅氏鹽墊過濾後，減壓濃縮，產生一般結構式12胺鹽，其未進一步純化即用於下一個反應。
Figure 106125505-A0202-12-0350-296
當R8包含拉電子基團(EWG)時：
Figure 106125505-A0202-12-0350-297
在含一般結構式9胺之無水有機溶劑(如：DCM)溶液中添加米契爾受體(Michael acceptor)13。反應混合物於室溫或50℃下攪拌，直到達成完全轉化為止，其可使用TLC或LCMS追蹤。當完成時，排除溶劑。所得殘質可採用矽膠層析法，使用有機溶劑混合物(例如：MeOH與DCM混合物)純化，產生通式14化合物。一般結構式14化合物上之保護基團曝露在酸性有機溶液(例如：含HCl之二
Figure 106125505-A0202-12-0350-152
烷或含三氟乙酸之DCM)中，或使用催化性Pd脫除。於室溫下攪拌混合物1至16h。反應混合物濃縮，或經寅氏鹽墊過濾後，減壓濃縮，產生一般結構式12胺鹽，其未進一步純化即用於下一個反應。
Figure 106125505-A0202-12-0351-298
取通式12與6化合物於有機溶劑(如：DMF)中，於鹼(如：二異丙基乙基胺)之存在下加熱至70與100℃之溫度範圍間1小時。反應混合物分溶於乙酸乙酯與含TFA之水之間。分離水層，所得殘質經逆向製備性HPLC，使用固相(如：C-18)與溶劑系統(如：不同量之水與含0.1% TFA之乙腈)純化。所得立體異構物混合物可藉由通過Amyberlyst樹脂轉化成游離鹼，經鹼化之胺則使用對掌性HPLC管柱(如：Chiracel OZ-H與類似物)，使用有機溶劑混合物(如：乙醇與庚烷(含0.1%二乙基胺)作為溶劑純化。純化之立體異構物可溶於乙醇，使用含HCl之醚溶液處理，減壓排除溶劑，產生所需化合物15之HCl鹽。
Figure 106125505-A0202-12-0351-299
某些例子中，當化合物15中之R8=-(CH2)nCO2Et時，溶於有機溶劑(如：MeOH)後，使用鹼金屬氫氧化物(如：LiOH)處理，所得混合物攪拌3h。然後添加酸水 溶液(如：3M HCl)至反應中。混合物減壓濃縮，所得殘質經逆向製備性HPLC，使用固相(如：C-18)與溶劑系統(如：不同量之水與含0.1% TFA之乙腈)純化，產生一般結構式16化合物。
前體I.(R)-6-氯-1-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶之製法
步驟1.(R)-1-(2,4-二氯苯基)乙烷-1-醇之製法
Figure 106125505-A0202-12-0352-300
在含2',4'-二氯乙醯苯(10.9g,77.0mmol)之無水THF(80mL)溶液中，於-78℃與氮氣下，慢慢添加含(+)-B-氯二異松蒎烯基硼烷((+)-Ipc2BC1,27.2,85.0mmol)之THF(15mL)溶液。添加完畢後，反應混合物慢慢回升至-25℃，並於此溫度下攪拌2h(採用TLC與LCMS追蹤)。反應混合物隨後使用二乙醇胺(17.9g,170mmol)中止反應，攪拌10min。此時，有固體形成，濾出。濾液使用Na2SO4乾燥，過濾，及真空濃縮。殘質經快速層析法純化(SiO2，0-20%乙酸乙酯之己烷溶液)，產生(R)-1-(2,4-二氯苯基)乙醇。產率12.0g，63.3mmol，82%。於CHIRALPAK ID管柱上，使用5%異丙醇之庚烷溶液測定對映異構性純度(98%ee，滯留時間5.3min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.35(t,J=2.2Hz,1H),7.29(ddd,J=8.4,2.1,0.5Hz,1H),5.26(q,J=6.4Hz,1H),1.47 (d,J=6.4Hz,3H)。
步驟2.(S)-2,4-二氯-1-(1-氯乙基)苯之製法
Figure 106125505-A0202-12-0353-301
在0℃之含N-氯琥珀醯亞胺(11.0g,82.4mmol)之THF攪拌溶液(240mL)中添加三苯基膦(21.6g,82.4mmol)。反應混合物於0℃下攪拌10min後，於室溫下攪拌30min。混合物冷卻至0℃後，添加(R)-1-(2,4-二氯苯基)乙醇(12.0g,63.4mmol)(溶於25mL THF)。添加完畢後，讓混合物回升至室溫，再攪拌3h。反應混合物真空濃縮，懸浮於己烷中。濾出固體，棄置不要。濾液隨後真空濃縮，所得殘質再懸浮於己烷中。濾出固體並棄置不要。濾液隨後真空濃縮，粗製產物未進一步純化即使用。產率12.1g，58mmol，91%。於CHIRALPAK ID管柱上，使用100%庚烷測定對映異構性純度(96%ee，滯留時間4.5min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.59(d,J=8.5Hz,1H),7.39(d,J=2.2Hz,1H),7.30(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),5.51(q,J=6.8Hz,1H),1.81(d,J=6.8Hz,1H)。
步驟3.6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶與(S)-2,4-二氯-1-(1-氯乙基)苯之烷化反應
Figure 106125505-A0202-12-0353-302
取6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(500 mg,2.97mmol)溶於10mL無水DMF。添加無水Cs2CO3(2.42g,7.43mmol)至溶液中後，立即添加1.74g(8.91mmol)(S)-2,4-二氯-1-(1-氯乙基)苯(96%ee)。讓反應混合物於室溫下攪拌24h，採用LCMS追蹤進度。完成時，使用20mL水稀釋反應混合物，及使用20mL乙酸乙酯萃取3次。合併之有機份使用MgSO4乾燥，過濾，及經矽膠層析法，使用乙酸乙酯與己烷(0至100%梯度)純化。產率500mg，49%。由對掌性HPLC使用CHIRACEL OZ-H管柱，5%異丙醇之庚烷溶液測定對映異構性純度(滯留時間6.9min,94%ee)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 9.27(s,1H),7.63-7.65(m,1H),7.41-7.49(m,2H),6.31(q,J=7.0Hz,1H),2.56(s,3H),1.83(d,J=7.0Hz,3H)。[M+H]341.0。
前體II.(R)-6-氯-1-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0354-153
之製法
步驟1.(R)-1-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)脲之製法
Figure 106125505-A0202-12-0354-303
在加裝塔頂攪拌器之6L燒瓶中添加(R)-1-(2,4-二氯苯基)乙烷-1-胺(211g,1.11mol)[參見WO 2013082490]、水(3.4L)與濃HCl(92.5mL,1.11mol)。混合物為漿液。然後於室溫下一次添加全量固體KOCN(90g,1.11mol)。所有固體形成溶液，1小時後開始有白色沉澱形成。過濾單離白色沉澱。濾液於室溫下靜置，形成更多 沉澱。過濾單離沉澱。重覆此過程數次，直到濾液於室溫下靜置1天後仍沒有沉澱形成為止。合併所有固體，真空乾燥。
步驟2.(R)-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)肼鹽酸鹽之製法
Figure 106125505-A0202-12-0355-304
取(R)-1-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)脲(實例5,步驟1,50g,214.6mmol)磨成細粉，置入2L燒瓶中。使用氮氣吹掃該2L燒瓶，在氮氣下，利用導管添加脫氣之1000mL甲苯與375mL tBuOH混合物。取KOtBu(240.3g,2146mmol)磨成細粉，加至另一個5L三頸燒瓶中。使用氮氣吹掃該5L燒瓶，在氮氣下，利用導管添加脫氣之1000mL甲苯與650mL tBuOH混合物。取2L與5L混合物形成漿物，冷卻至-20℃。關掉櫥內的燈。添加tBuOCl(23.18g,24mL,214.6mmol)至-20℃下之2L燒瓶中。然後離開-20℃槽，取混合物置入0℃槽中。一旦漿物形成溶液時，即於-20℃與氮氣下，取混合物利用導管移至5L燒瓶。打開櫥內的燈。離開-20℃槽，混合物置入0℃槽中。混合物於0℃下攪拌10min後，回升至室溫。混合物倒至冰上。混合物使用EtOAc(2 x)萃取。合併之有機層使用1L水、500mL sat.硫代硫酸鈉、與1L鹽水洗滌。混合物減壓濃縮，產生(R)-2-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)肼-1-羧酸第三丁基酯，具有98.9%對映異構性超量。對映異構性超量係採用 HPLC，使用Chiralpak® IF-3管柱，使用5%異丙醇之庚烷溶液溶離測定(滯留時間5.3min)。
殘質溶於250mL 1.4-二
Figure 106125505-A0202-12-0356-154
烷，於室溫下添加HCl之1.4-二
Figure 106125505-A0202-12-0356-155
烷溶液(4M,161mL,643.8mmol)。混合物於室溫下攪拌一夜後，減壓濃縮。殘質使用25% EtOAc之己烷溶液濕磨(每1g殘質使用1mL溶劑)，產生(R)-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)肼鹽酸鹽，具有99.2%對映異構性超量。對映異構性超量係採用HPLC，使用Chiralpak® IF-3管柱，使用20%異丙醇之庚烷溶液測定(滯留時間4.7min)。1H NMR(400MHz,CDCl3,HCl鹽)δ 7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.43(d,J=2.1Hz,1H),7.35(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),5.76(bs,4H),4.91(q,J=6.7Hz,1H),1.64(d,J=6.8Hz,3H)。[M+H]205.2。
步驟3.3,5-二氯吡
Figure 106125505-A0202-12-0356-156
-2-羧醯胺之製法
Figure 106125505-A0202-12-0356-305
合併2,6-二氯吡
Figure 106125505-A0202-12-0356-157
(55g,0.37mol)與甲醯胺(300mL)，加熱至90℃。取過硫酸鈉(86.7g,0.36mol)，每間隔20至30秒，分批(~1g)加至90℃混合物中。觀察到放熱，混合物的顏色從黃色轉呈深紅色/褐色。混合物於90℃下攪拌2h後，冷卻至室溫。混合物加水(500mL)稀釋及過濾。分離濾液層。水層使用IPA/氯仿(1/3,3×750mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，及真空濃縮，產生黏性油狀物。該油狀物經矽膠層析法純化(0至100% EtOAc 之己烷溶液)，產生標題產物之無色固體(25g,36%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 8.87(s,1H),8.18(br.s.,1H),8.01(br.s.,1H)。
步驟4.3,5-二氯吡
Figure 106125505-A0202-12-0357-158
-2-甲腈之製法
Figure 106125505-A0202-12-0357-306
於室溫下，在含3,5-二氯吡
Figure 106125505-A0202-12-0357-160
-2-羧醯胺(實例12,步驟2,52g,0.27mol)之乙腈(1L)溶液中添加POCl3(146g,89mL,0.95mol)。混合物加熱至90-100℃ 4h。混合物冷卻至室溫，慢慢倒至激烈攪拌下之飽和NaHCO3水溶液中。觀察到氣體釋出。混合物使用EtOAc(3 x)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，產生殘質。殘質經矽膠層析法純化(0-30%EtOAc之己烷溶液)，產生標題化合物之淺黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.64(s,1H)：13C NMR(101MHz,CDCl3)δ ppm 150.8,150.43,143.24,128.06,113.06。
步驟5.1-(3,5-二氯吡
Figure 106125505-A0202-12-0357-161
-2-基)乙烷-1-酮之製法
Figure 106125505-A0202-12-0357-307
取3,5-二氯吡
Figure 106125505-A0202-12-0357-162
-2-甲腈(實例12,步驟2,31.0g,178.18mmol)溶於無水乙醚(890mL,0.2M)，並冷卻至-78℃。然後慢慢添加含MeMgBr之乙醚(3.0M,65.3mL,190mmol)，以維持低溫。添加完畢後，混合物慢慢回升室 溫，及於室溫下攪拌1h。混合物倒至含HCl之水溶液(1.0M,1L)與冰(1kg)之混合物之燒杯中。激烈攪拌混合物10min。混合物使用乙醚(3×1L)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥與減壓濃縮，產生標題化合物之橙色油狀物(34g,99%產率)。混合物未進一步純化即用於下一個反應。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.56(s,1H),2.71(s,3H)。
步驟6.(R,Z)-3,5-二氯-2-(1-(2-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)亞聯胺基)乙基)吡
Figure 106125505-A0202-12-0358-163
與(R,E)-3,5-二氯-2-(1-(2-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)亞聯胺基)乙基)吡
Figure 106125505-A0202-12-0358-164
之製法
Figure 106125505-A0202-12-0358-308
取(R)-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)肼鹽酸鹽(實例5,步驟2,47.3g,196mmol)溶於室溫下之乙醇(356mL,0.5M)後，添加1-(3,5-二氯吡
Figure 106125505-A0202-12-0358-165
-2-基)乙烷-1-酮(34.0g,178mmol)。混合物於室溫下攪拌8h。混合物減壓濃縮，產生殘質。殘質懸浮於20%EtOAc之己烷溶液(200mL)後，通過矽膠柱過濾，及使用20%EtOAc之己烷溶液溶離。濾液減壓濃縮，產生標題化合物之黏性橙色油狀物。
步驟7.(R,Z)-3,5-二氯-2-(1-(2-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)亞聯胺基)乙基)吡
Figure 106125505-A0202-12-0358-166
與(R,E)-3,5-二氯-2-(1-(2-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)亞聯胺基)乙基)吡
Figure 106125505-A0202-12-0358-167
之環化法
Figure 106125505-A0202-12-0359-309
取含(R,Z)-3,5-二氯-2-(1-(2-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)亞聯胺基)乙基)吡
Figure 106125505-A0202-12-0359-168
與(R,E)-3,5-二氯-2-(1-(2-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)亞聯胺基)乙基)吡
Figure 106125505-A0202-12-0359-169
(9：1)(33g,87mmol)之混合物溶於室溫下之N-甲基-2-吡咯烷酮(218mL)。添加2,6-二甲基吡啶(30.3mL,262mmol)，混合物使用氮氣脫氣後，於氮氣下加熱至100℃8h。反應混合物冷卻至室溫後，倒至包含500mL HCl之水溶液(1M)與500mL乙酸乙酯之分液漏斗中。分層，有機層使用500mL HCl之水溶液(1M)洗滌，經MgSO4乾燥，與減壓濃縮。殘質經矽膠層析法純化(0至20%(1：1MTBE：CH2Cl2)之己烷溶液)，產生標題化合物之灰白色固體(67%產率)。採用HPLC，使用CHIRALPAK IA-3，及使用5%異丙醇之庚烷溶液溶離，測定對映異構性純度。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.46(s,1H),7.43(d,J=8.5Hz,1H),7.39(d,J=2.2Hz,1H),7.20(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),6.49(q,J=7.1Hz,1H),2.67(s,3H),1.94(d,J=7.1Hz,3H)；[M+H]341.0。
前體III.(R)-6-氯-1-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0359-170
-3-羧醯胺之製法
步驟1.2-(3,5-二氯吡
Figure 106125505-A0202-12-0359-171
-2-基)-2-側氧基乙酸乙基酯之製法
Figure 106125505-A0202-12-0360-310
在-78℃之含2,4,6-三甲基吡啶(67mL,0.40moles)之THF(600mL)溶液中添加nBuLi(2.5M之己烷溶液，208mL,0.52moles)。混合物於-78℃下攪拌20min後，回升至0℃。在另一個燒瓶中，取草酸二乙基酯(65mL,0.48moles)與2,6-二氯吡
Figure 106125505-A0202-12-0360-172
(60g,0.40moles)溶於THF(600mL)，及冷卻至-78℃。於-78℃下，以1h時間，經由導管添加2,4,6-三甲基吡啶鋰溶液至2,6-二氯吡
Figure 106125505-A0202-12-0360-173
溶液中。混合物於-78℃下攪拌20min後，混合物倒至sat.NH4Cl(300mL)與水(300mL)混合物中。混合物使用EtOAc(300mL)稀釋，分層。水層使用EtOAc(300mL)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥。混合物減壓濃縮。殘質經矽膠層析法純化(5至20%EtOAc之己烷溶液)，產生標題化合物(32g,32%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 8.87(s,1H),8.18(br.s.,1H),8.01(br.s.,1H)。
步驟2.(R)-6-氯-1-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0360-174
-3-羧酸乙基酯之製法
Figure 106125505-A0202-12-0360-311
在含2-(3,5-二氯吡
Figure 106125505-A0202-12-0360-175
-2-基)-2-側氧基乙酸乙基酯(14.5g,58.4mmol)之THF(97mL)溶液中添加 (R)-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)肼鹽酸鹽(實例5,步驟2,11.7g,48.7mmol)。混合物回升至80℃ 2h後，冷卻至室溫。混合物於室溫及氬氣下靜置12h。混合物使用鹽水稀釋，分層。水層使用EtOAc 2x萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥與減壓濃縮，產生紅色油狀物。
取該紅色油狀物溶於THF(240mL)及冷卻至0℃。添加氫化鈉(60%勻散於礦物油中，3.9g,97mmol)，混合物於室溫下攪拌15h。混合物使用sat.NH4Cl(200mL)、水(200mL)、與EtOAc(200mL)稀釋。分層，水層使用EtOAc(100mL)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥與減壓濃縮。殘質經矽膠層析法純化(10至20%EtOAc之己烷溶液)，產生標題化合物(9.0g,46%產率)，具有>99%對映異構性超量。對映異構性超量係採用HPLC，使用CHIRALPAK IF-3管柱，及使用5%異丙醇之庚烷溶液溶離測定(滯留時間7.2min)。
步驟3.氨與(R)-6-氯-1-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0361-176
-3-羧酸乙基酯之反應
Figure 106125505-A0202-12-0361-312
於室溫下，在含(R)-6-氯-1-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0361-177
-3-羧酸乙基酯(4.0g,10mmol)之二
Figure 106125505-A0202-12-0361-178
烷(40mL)溶液中添加氫氧化銨(29%水溶液，40 mL)。混合物於密封管中，於室溫下攪拌3d。混合物使用sat.NaHCO3稀釋。混合物使用EtOAc(2 x)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥與減壓濃縮，產生標題化合物(3.4g,92%產率)之淡黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 8.87(s,1H),7.93(bs,1H),7.84(bs,1H),7.65-7.68(m,1H),7.46-7.50(m,1H),7.51-7.45(m,1H),6.49(q,J=6.9Hz,1H),1.91(d,J=7.0Hz,3H)；[M+H]370.0。
前體IV.(R)-6-氯-1-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0362-179
-3-甲腈
Figure 106125505-A0202-12-0362-313
於室溫與氬氣下，在含(R)-6-氯-1-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0362-180
-3-羧醯胺(4.5g,12.2mmol)之二氯甲烷(30mL)溶液中添加N-(三乙基銨磺醯基)胺甲酸甲基酯(柏吉氏試劑(Burgess’s reagent)，4.3g,18.1mmol)。混合物於室溫下攪拌2d。混合物預先吸附在矽膠上，經層析法純化(5%至20%EtOAc之己烷溶液)，產生標題化合物(3.68g,88%產率)之黏性無色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm 8.69(s,1H),7.40-7.45(m,2H),7.25-7.29(m,1H),6.68(q,J=7.0Hz,1H),1.98(d,J=7.1Hz,3H)；[M+H]351.9。
前體V.(R)-6-氯-1-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)- 3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0363-181
步驟1.(E)-3,5-二氯-2-(1-(2-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)亞聯胺基)-2,2,2-三氟乙基)吡
Figure 106125505-A0202-12-0363-182
與(Z)-3,5-二氯-2-(1-(2-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)亞聯胺基)-2,2,2-三氟乙基)吡
Figure 106125505-A0202-12-0363-183
Figure 106125505-A0202-12-0363-314
在-40℃之含2,2,6,6-四甲基哌啶(13.71mL,80.55mmol)之THF(200mL)溶液中添加n-BuLi(2.5M己烷溶液，34.91mL,87.26mmol)。混合物於-40℃下攪拌30min。在另一個燒瓶中，取2,2,2-三氟乙酸乙基酯(10.38mL,87.26mmol)與2,6-二氯吡
Figure 106125505-A0202-12-0363-184
(10.00g,67.13mmol)溶於THF(200mL)，及冷卻至-90℃。於-90℃下，以30min時間，經由導管添加2,2,6,6-四甲基哌啶鋰溶液至2,6-二氯吡
Figure 106125505-A0202-12-0363-185
溶液中。混合物於-90℃下攪拌30min，添加(R)-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)肼鹽酸鹽(實例5,步驟2,11.7g,9.73g,40.28mmol)後，讓混合物回升至室溫。混合物減壓濃縮後，添加乙醇(200mL)，混合物於室溫下攪拌24h。混合物減壓濃縮後，殘質經矽膠層析法純化(0至100%EtOAc之己烷溶液)，產生標題化合物之黏性橙色油狀物。
步驟2.(R)-6-氯-1-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0363-186
Figure 106125505-A0202-12-0364-315
取((R))-3,5-二氯-2-(1-(2-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)亞聯胺基)-2,2,2-三氟乙基)吡
Figure 106125505-A0202-12-0364-187
之E/Z混合物(2.5g,5.8mmol)溶於THF(58mL)後，溶液冷卻至0℃。然後滴加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(1.73mL,1.8mmol)。添加完畢後，讓混合物回升室溫，並攪拌10h。混合物減壓濃縮後，殘質經矽膠層析法純化(0至20%EtOAc之己烷溶液)，產生標題化合物之淡橙色油狀物。
一般製程A：3-(哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯經由還原性胺化反應之烷化法
Figure 106125505-A0202-12-0364-316
取來自商品之3-(哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(240mg,1mmol)溶於6mL無水1,2-二氯甲烷中，一次添加全量羰基化合物(1mmol)。混合物於室溫下攪拌5min後，添加NaBH(OAc)3(2mmol)，反應混合物於室溫下攪拌1-18hrs。由LCMS追蹤轉化反應。完成時，添加飽和碳酸氫鈉溶液，再攪拌反應混合物30min。混合物使用二氯甲烷萃取3次。合併之有機相經MgSO4乾 燥，過濾，及殘質經矽膠，使用甲醇二氯甲烷作為溶離液純化。
一般製程B：3-(哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯之烷化法
(a)
Figure 106125505-A0202-12-0365-317
或(b)
Figure 106125505-A0202-12-0365-318
取3-(哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(240mg,1mmol)溶於5mL無水溶劑，及(a)一次添加全量米契爾受體(Michael acceptor)(1mmol)至溶液中，反應混合物於室溫或50℃下攪拌，直到達成完全轉化為止(以LCMS追蹤)；當於真空中完全排除溶劑時，產物經矽膠層析法，使用甲醇與二氯甲烷作為溶離液純化，或(b)一次添加全量1mmol烷基鹵化物、10mol%碘化鈉、與碳酸鈉(2mmol)至溶液中，反應混合物於氮蒙氣下加熱至75℃，並採用LCMS追蹤；當反應完成時，使用20mL水稀釋混合物，使用乙酸乙酯萃取3次，合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，與減壓濃縮；殘質經矽膠，使用甲醇與二氯甲烷作為溶離液純化。
一般製程C：3-(哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯脫除1-烷基保護基
Figure 106125505-A0202-12-0366-319
取1-烷基3-(哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(0.7mmol)溶於3mL二氯甲烷，添加2mL 4M HCl之1,4-二
Figure 106125505-A0202-12-0366-188
烷溶液。所得混合物於室溫下攪拌至達到完全轉化完止(1-3h)。真空排除溶劑後，殘質於高度真空下乾燥12h。產物未純化即用於下一個步驟。
一般製程D：1-烷基3-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶之親核性芳香系取代
Figure 106125505-A0202-12-0366-320
取1-烷基3-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶(0.55mmol)與適當雜芳基前體I、II、III、IV或V(0.5mmol)溶於2mL無水DMF或DMSO。添加二異丙基乙基胺(2.5mmol)，混合物於室溫(Y=CH，X=N，R2=CN)或於80℃(Y=N，X=CH，R2=Me與Y=CH，X=N，R2=Me)下攪拌。採用LCMS追蹤反應過程。完成時，反應混合物(a)使用2mL乙腈稀釋，並直接注射至逆向HPLC，進行純化，或(b)真空濃縮， 採用正相矽膠層析法，使用二氯甲烷與甲醇作為溶離液純化。
前體VI與VII.3-(哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯之對掌性解析法
於加裝機械攪拌器與水冷凝器之5L三頸燒瓶中，取3-(3-哌啶基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(77.02g,320mmol)溶於第三丁基甲基醚(1.700mL)。當於回流下攪拌混合物時，添加L-(+)-扁桃酸(24.38g,160mmol)。所得混合物於回流下攪拌15min後，冷卻至室溫一夜。過濾收集白色固體，使用第三丁基甲基醚(500mL)潤洗。白色固體於第三丁基甲基醚(1700mL)中，於回流下攪拌30min。過濾收集鹽，使用第三丁基甲基醚(500mL)洗滌。再重覆該製程一次，產生白色固體(95%ee)。
取該白色鹽(~62.8g)進一步從氯仿/第三丁基甲基醚(900mL/900mL)中再結晶純化。於加熱板上，讓鹽溶於氯仿(900mL)，稍微煮沸後，慢慢添加第三丁基甲基醚(900mL)。趁熱時，其係澄清溶液。溶液冷卻至環境溫度一夜，出現結晶。過濾單離結晶，進一步於高度真空下乾燥4h，產生64.85g扁桃酸鹽，由1H核磁共振(「NMR」)於甲醇溶液中測得含1當量氯仿(>99%ee)。
測定%ee之方法：對掌性高效液相層析法(「HPLC」)，210nm，IC-3管柱(4.6×250mm,3μM)，50%庚烷，50%異丙醇，1mL/min，210nM，(R)-3-(哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(前體VI)Rt=8.8-9min， (S)-3-(哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(前體VII)Rt=8.5min。
前體VIII.1-((R)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)-6-(3-((R)-1-(2-羥基乙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0368-189
-3-甲腈
步驟1：(R)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-醇。
Figure 106125505-A0202-12-0368-321
在-78℃與氮蒙氣下之含1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮(10g,58mmol)之四氫呋喃(100mL)溶液中慢慢添加(+)-B-氯二異松蒎烯基硼烷(50至60%wt之己烷溶液,9.2mL,64mmol)。所得混合物慢慢回升至-25℃，並於此溫度下攪拌2h。採用LCMS(「液相層析質譜」)與HPLC檢測1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮，混合物再回冷至-78℃。再添加(+)-B-氯二異松蒎烯基硼烷(50至65%wt之己烷溶液，5.4mL，38mmol)至-78℃之混合物中。所得混合物慢慢回升至-25℃，並於此溫度下攪拌5h。添加二乙醇胺(18mL,191mmol)至反應混合物中後，於室溫下攪拌3d。反應過濾，濾液濃縮，經矽膠層析法純化(0至30%乙酸乙酯之己烷溶液)，產生18.8g不純的(R)-1-(氯-2-氟苯基)乙烷-1-醇。
步驟2：4-氯-1-(1-氯乙基)-2-氟苯
Figure 106125505-A0202-12-0369-322
在含(R)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-醇(18.8g,108mmol)之二氯甲烷(「DCM」)(1L)溶液之燒瓶中添加三苯基膦(113g,432mmol)與四氯化碳(41.7mL,432mmol)。混合物於環境溫度下3d後，添加矽膠(~400g)至混合物中。混合物隨後減壓濃縮，殘質經矽膠管柱層析法純化(100%己烷)，產生4-氯-1-(1-氯乙基)-2-氟苯(8g)之無色油狀物。
步驟3：(1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)肼鹽酸鹽
Figure 106125505-A0202-12-0369-323
在含4-氯-1-(1-氯乙基)-2-氟苯(4.0g,41mmol)之乙醇(120mL)溶液中添加肼水合物(過量)。混合物於35℃下攪拌3d。反應濃縮，添加乙醚至混合物中。排除底層之肼，添加約5mL 4M HCl之1,4-二
Figure 106125505-A0202-12-0369-190
烷溶液至0℃之混合物中。混合物保持在0℃下，直到所有肼HCl鹽均沉澱為止。混合物過濾，使用冷乙醚洗滌，及真空濃縮，產生標題化合物之鹽酸鹽(3.95g)，其未進一步純化即使用。
步驟4.(R)-6-氯-1-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0369-191
Figure 106125505-A0202-12-0370-324
標題化合物係依據前體III，步驟1-3與前體VI之製程合成。粗製產物使用氧化鋁管柱純化(使用25%至50% DCM之己烷溶液溶離)，產生不純的6-氯-1-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0370-192
(2.2g)。此物質經氧化鋁管柱再純化，產生標題化合物(1.94g)之淡黃色油狀物，其係經SFC(Lux-amylose4(兩支2×15cm管柱)，使用10%甲醇(含0.1%DEA)與CO2(100巴，60mL/min)溶離)，產生純產物，為對映異構物之混合物。對映異構物係採用製備性對掌性SFC分離(OJ-H(2×25cm)，使用10%異丙醇(含0.1%DEA)與CO2(100巴，70mL/min)溶離)，產生所需對映異構物，為第一個於2.67min溶離出之對映異構物(485mg)。
實例化合物
實例1
Figure 106125505-A0202-12-0370-325
2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0371-193
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙酸乙基酯2,2,2-三氟乙酸鹽與2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0371-194
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙酸乙基酯2,2,2-三氟乙酸鹽。上述兩種非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程A，使用50% 2-側氧基乙酸乙基酯之甲苯溶液進行，然後進行製程C。所得非對映異構性混合物產物採用製程D(a)，與前體II縮合。1H NMR(400MHz,CDCl3，三氟乙酸鹽)：δ ppm 10.43(bs,1H),7.66(s,1H),7.37-7.39(m,2H),7.12-7.17(m,1H),6.26-6.35(m,1H),4.16-4.29(m,4H),3.88-3.96(m,4H),3.54-3.68(m,2H),3.07-3.20(m,1H),2.80-2.94(m,1H),2.54-2.68(m,4H),2.30-2.43(m,1H),1.92-2.10(m,3H),1.88(d,J=7.1Hz,3H),1.29(t,J=7.1Hz,3H),1.08-1.23(m,1H)。[M+H]531.3。
實例2
Figure 106125505-A0202-12-0371-326
2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0371-195
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙酸。實例1之非對映異構物係使用5%異丙醇之庚烷溶液(0.1%二乙胺)，於CHIRALPAK IF SFC 20×250mm(5 μM)上分離，然後取第一個溶離出之非對映異構物，使用5當量LiOH之MeOH溶液，於室溫下處理12hrs，及採用逆向HPLC，使用水(0.1%TFA)與乙腈(0.1%TFA)作為溶離液再純化。1H NMR(400MHz,CDCl3，三氟乙酸鹽)：δ ppm 7.68(m,1H),7.35-7.40(m,1H),7.31-7.33(m,1H),7.12-7.16(m,1H),6.29(q,J=7.0Hz,1H),4.16-4.26(m,2H),3.86-3.98(m,4H),3.64-3.78(m,2H),2.75-2.88(m,1H),2.48-2.65(m,5H),2.28-2.41(m,1H),1.84-2.10(m,6H),1.00-1.18(m,1H)；[M+H]503.3。
實例3
Figure 106125505-A0202-12-0372-327
2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0372-196
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙酸。實例1之非對映異構物係於酯階段，使用5%異丙醇之庚烷溶液(0.1%二乙胺)，於CHIRALPAK IF SFC 20×250mm(5μM)上分離，然後取第二個溶離出之非對映異構物，使用5當量LiOH之MeOH溶液於室溫下處理12h，及採用逆向HPLC，使用水(0.1%TFA)與乙腈(0.1%TFA)作為溶離液再純化。1H NMR(400MHz,CDCl3，三氟乙酸鹽)：δ ppm 11.42(bs,2H),7.68(s,1H),7.36-7.40(m,1H),7.32-7.34(m,1H),7.12-.716(m,1H),6.31(q,J=7.0Hz,1H), 4.18-4.26(m,2H),3.85-3.98(m,4H),3.65-3.78(m,2H),2.74-2.88(m,1H),2.48-2.60(m,5H),2.28-2.40(m,1H),1.85-2.08(m,6H),1.00-1.15(m,1H)。[M+H]503.3。
實例4
Figure 106125505-A0202-12-0373-328
2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0373-197
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙烷-1-磺醯胺與2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0373-198
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙烷-1-磺醯胺。上述兩種非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程B(a)，使用乙烯磺醯氟進行，所得混合物使用氨水溶液，於70℃下處理30min後，進行製程C，所得非對映異構性混合物產物採用製程D(a)，與前體II縮合。[M+H]552.2。
實例5
Figure 106125505-A0202-12-0373-329
2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0374-300
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙烷-1-磺醯胺。實例4之非對映異構物係使用45%異丙醇之庚烷溶液(0.1%二乙胺)，於CHIRALPAK IF SFC 20×250mm(5μM)上分離。第一個溶離出之非對映異構物具有上示結構式。1H NMR(400MHz,CD3OD，三氟乙酸鹽)：δ ppm 7.71(s,1H),7.29-7.44(m,1H),7.35-7.39(m,1H),7.23-7.27(m,1H),6.28(q,J=7.1Hz,1H),4.21(dt,J=2.6Hz,J=8.5Hz,2H),3.89-3.95(m,2H),3.28-3.33(m,1H),2.83-2.94(m,4H),2.52-2.64(m,1H),2.49(s,3H),2.03-2.13(m,1H),1.72-1.89(m,7H),1.52-1.65(m,1H),1.15(d,J=6.2Hz,3H),0.88-1.02(m,1H)。[M+H]552.2。
實例6
Figure 106125505-A0202-12-0374-445
2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0374-301
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙烷-1-磺醯胺。實例4之非對映異構物係使用45%異丙醇之庚烷溶液(0.1%二乙胺)，於CHIRALPAK IF SFC 20×250mm(5μM)上分離。第二個溶離出之非對映異構物具有上示結構式。1H NMR(400MHz,CD3OD，三氟乙酸鹽)：δ ppm 7.71(s,1H),7.42-7.45(m.1H),7.35-7.39(m,1H), 7.23-7.27(m,1H),6.28(q,J=7.0Hz,1H),4.21(dt,J=5.6Hz,J=8.4Hz,2H)ppm 3.91(dt,J=5.9Hz,J=9.4Hz,2H),3.27-3.33(m,1H),2.83-2.94(m,4H),2.53-2.63(m,1H),2.49(s,3H),2.02-2.12(m,1H),1.70-1.90(m,7H),1.52-1.64(m,1H),1.15(d,J=6.2Hz,1H),0.87-1.00(m,1H)。[M+H]552.3。
實例7
Figure 106125505-A0202-12-0375-446
3-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0375-302
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丙酸與3-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0375-303
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丙酸。上述兩種非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程B(a)，使用丙烯酸甲酯進行，然後進行製程C，所得非對映異構性混合物產物採用製程D(a)，與前體II縮合，然後使用5當量LiOH之MeOH溶液，於室溫下處理非對映異構性混合物12h，及採用逆向HPLC，使用水(0.1% TFA)與乙腈(0.1%TFA)作為溶離液再純化。[M+H]517.3。
實例8
Figure 106125505-A0202-12-0376-447
3-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0376-304
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丙酸。該實例之製法係採用一般製程B(a)，使用丙烯酸甲酯進行，然後進行製程C，所得產物採用製程D(a)，與前體II縮合，然後使用5當量LiOH之MeOH溶液，於室溫下處理非對映異構性混合物12h，及經逆向HPLC，使用水(0.1%TFA)與乙腈(0.1%TFA)作為溶離液純化。使用40%異丙醇(0.1%二乙胺)與100巴CO2，於AD-H SFC 20×250mm(5μM)上分離非對映異構物。第一個溶離出之非對映異構物具有上示結構式。1H NMR(400MHz,CD3OD，三氟乙酸鹽)：δ ppm 7.74(s,1H),7.44-7.46(m,1H),7.34-7.38(m,1H),7.24-7.28(m,1H),6.29(q,J=7.1Hz,1H),4.21-4.31(m,2H),3.98-4.01(m,2H),3.33-3.43(m,2H),3.11-3.19(m,2H),2.62-2.75(m,2H),2.54(t,J=6.9Hz,2H),2.42-2.52(m,4H),1.68-2.12(m,7H),1.10-1.23(m,1H)。[M+H]517.3。
實例9
Figure 106125505-A0202-12-0377-448
3-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0377-305
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丙酸。該實例之製法係採用一般製程B(a)，使用丙烯酸甲酯進行，然後進行製程C，所得產物採用製程D(a)，與前體II縮合，然後使用5當量LiOH之MeOH溶液，於室溫下處理非對映異構性混合物12h，及經逆向HPLC，使用水(0.1%TFA)與乙腈(0.1%TFA)作為溶離液再純化。使用40%異丙醇(0.1%二乙胺)與100巴CO2，於AD-H SFC 20×250mm(5μM)上分離非對映異構物。第二個溶離出之非對映異構物具有上示結構式。1H NMR(400MHz,CD3OD，三氟乙酸鹽)：δ ppm 7.73(s,1H),7.43-7.45(m,1H),7.34-7.38(m,1H),7.23-7.28(m,1H),6.28(q,J=7.1Hz,1H),4.22-4.29(m,2H),3.93-4.01(m,2H),3.30-3.40(m,2H),3.10-3.17(m,2H),2.62-2.72(m,2H),2.50-2.56(m,2H),2.50(s,3H),2.36-2.50(m,1H),1.99-2.10(m,1H),1.84-1.99(m,5H),1.68-1.80(m,1H),1.09-1.22(m,1H)。[M+H]517.3。
實例10
Figure 106125505-A0202-12-0378-449
4-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0378-306
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丁酸。該實例之製法係採用一般製程A，使用4-側氧基丁酸甲酯進行，然後進行製程C，所得產物採用製程D(a)，與前體II縮合。非對映異構物係於酯階段使用25%乙醇之庚烷溶液(0.1%二乙胺)，於CHIRACEL OZ-H 20×250mm(5μM)上分離，然後使用5當量LiOH之MeOH溶液，於室溫下處理第一個溶離出之非對映異構物12h，及進行逆向HPLC，使用水(0.1% TFA)與乙腈(0.1%TFA)作為溶離液純化。1H NMR(400MHz,ACN-d3，三氟乙酸鹽)：δ ppm 8.03(bs,1H),7.73(s,1H),7.46-7.48(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.24-7.28(m,1H),6.25(q,J=7.1Hz,1H),4.14-4.24(m,2H),3.86-3.94(m,2H),3.44-3.58(m,2H),3.04-3.12(m,2H),2.73-2.85(m,1H),2.48-2.65(m,2H),2.41-2.47(m,5H),1.68-2.16(m,8H),1.06-1.20(m,1H)。[M+H]531.2。
實例11
Figure 106125505-A0202-12-0379-450
4-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0379-307
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丁酸。其製法係採用一般製程A，使用4-側氧基丁酸甲酯進行，然後進行製程C，所得產物採用製程D(a)，與前體II縮合。非對映異構物係於酯階段，使用25%乙醇之庚烷溶液(0.1%二乙胺)，於CHIRACEL OZ-H 20×250mm(5μ)上分離，然後使用5eq LiOH之MeOH溶液，於室溫下處理第二個溶離出之非對映異構物12hrs，及採用逆向HPLC，使用水(0.1%TFA)與乙腈(0.1%TFA)作為溶離液再純化。1H NMR(400MHz,ACN-d3，三氟乙酸鹽)：δ ppm 8.27(bs,1H),7.73(s,1H),7.46-7.48(m,1H),7.40-7.44(m,1H),7.24-7.28(m,1H),6.24(q,J=7.1Hz,1H),4.15-4.23(m,2H),3.85-3.95(m,2H),3.43-3.58(m,2H),3.03-3.13(m,2H),2.72-2.84(m,1H),2.47-2.65(m,2H),2.41-2.46(m,5H),2.05-2.18(m,1H),1.92-2.02(m,3H),1.69-1.92(m,5H),1.06-1.19(m,1H)。[M+H]531.2。
實例12
Figure 106125505-A0202-12-0380-451
3-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0380-308
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丙醯胺。其製法係採用一般製程B(a)，使用丙烯醯胺進行，然後進行製程C，所得產物採用製程D(a)，與前體II縮合。非對映異構物係使用20%乙醇之庚烷溶液(0.1%二乙胺)，於CHIRALPAK ID 20×250mm(5μM)上分離。第一個溶離出之非對映異構物具有上示結構式。1H NMR(400MHz,CDCl3，游離鹼)：δ ppm 8.08(bs,1H),7.64(s,1H),7.35-7.38(m,1H),7.32-7.35(m,1H),7.10-7.15(m,1H),6.30(q,J=7.1Hz,1H),5.80(bs,1H),4.14-4.22(m,2H),3.83-3.90(m,2H),2.85-2.98(m,2H),2.63-2.72(m,2H),2.52-2.62(m,4H),2.40-2.48(m,2H),2.00-2.10(m,1H),1.73-1.91(m,7H),1.52-1.64(m,1H),0.90-1.14(m,1H)。[M+H]516.3。
實例13
Figure 106125505-A0202-12-0380-452
3-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0381-309
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丙醯胺。該實例之製法係採用一般製程B(a)，使用丙烯醯胺進行，然後進行製程C，所得產物採用製程D(a),與前體II縮合。使用20%乙醇之庚烷溶液(0.1%二乙胺),於CHIRALPAK ID 20×250mm(5μM)上分離非對映異構物。第二個溶離出之非對映異構物具有上示結構式。1H NMR(400MHz,CDCl3，游離鹼)：δ ppm 8.09(bs,1H),7.64(s,1H),7.35-7.39(m,1H),7.33-7.35(m,1H),7.11-7.15(m,1H),6.31(q,J=7.1Hz,1H),5.54(bs,1H),4.15-4.24(m,2H),3.82-3.90(m,2H),2.83-2.96(m,2H),2.60-2.66(m,2H),2.55-2.60(m,4H),2.40-2.46(m,2H),1.97-2.07(m,1H),1.70-1.90(m,7H),1.50-1.63(m,1H),0.90-1.03(m,1H)。[M+H]516.3。
實例14
Figure 106125505-A0202-12-0381-453
3-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0381-310
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丙烷-1-醇。該實例之製法係採用一般製程A，使用4-側氧基丁酸甲酯進行，然後使用5當量LiBH4，於 THF/MeOH中，於室溫下還原該酯後，進行一般製程C，所得產物採用製程D(a)，與前體II偶合。使用20%乙醇之庚烷溶液(0.1%二乙胺)，於CHIRACEL OZ-H 20×250mm(5μM)上分離非對映異構物。第一個溶離出之非對映異構物具有上示結構式。1H NMR(400MHz,CDCl3，游離鹼)：δ ppm 7.64(s,1H),7.36-7.40(m,1H),7.33-7.36(m,1H),7.12-7.16(m,1H),6.31(q,J=7.1Hz,1H),4.15-4.23(m,2H),3.88-3.94(m,1H),3.83-3.88(m,1H),3.77-3.82(m,2H),2.92-3.06(m,2H),2.53-2.65(m,6H),1.50-2.06(m,11H),0.88-1.02(m,1H)。[M+H]503.0。
實例15
Figure 106125505-A0202-12-0382-454
3-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0382-311
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丙烷-1-醇。該實例之製法係採用一般製程A，使用4-側氧基丁酸甲酯進行，然後使用5當量LiBH4，於THF/MeOH中，於室溫下還原該酯後，進行一般製程C，所得產物採用製程D(a)，與前體II偶合。使用20%乙醇之庚烷溶液(0.1%二乙胺)，於CHIRACEL OZ-H 20×250mm(5μM)上分離非對映異構物。第二個溶離出之非對映異構物 具有上示結構式。1H NMR(400MHz,CDCl3，游離鹼)：δ ppm 7.63(s,1H),7.34-7.39(m,2H),7.11-7.15(m,1H),6.30(q,J=7.1Hz,1H),4.14-4.22(m,2H),3.84-3.94(m,2H),3.77-3.82(m,2H),2.89-3.03(m,2H),2.52-2.64(m,6H),1.65-2.05(m,10H),1.49-1.63(m,1H),0.88-1.02(m,1H)。[M+H]503.0。
實例16
Figure 106125505-A0202-12-0383-455
順式-3-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0383-312
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)環丁烷-1-羧酸；反式-3-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0383-313
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)環丁烷-1-羧酸；順式-3-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0383-314
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)環丁烷-1-羧酸；及 反式-3-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0384-315
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)環丁烷-1-羧酸。上述四種非對映異構物混合物之製法係採用一般製程A，使用3-側氧基環丁烷-1-羧酸進行，然後進行製程C，所得非對映異構性混合物產物採用製程D(a)，與前體II偶合。[M+H]543.2。
實例17
Figure 106125505-A0202-12-0384-456
4-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0384-316
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丁酸與4-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0384-317
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丁酸。上述兩種非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程A，使用4-側氧基丁酸甲酯，然後進行製程C，所得非對映異構性混合物產物採用製程D(a)，與前體II偶合，然後使用5當量LiOH之MeOH溶液，於室溫下處理非對映異構性混合物12h，及經逆向HPLC，使用水(0.1%TFA)與乙腈(0.1%TFA)作為溶離液純化。[M+H]542.2。
實例18
Figure 106125505-A0202-12-0385-457
4-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0385-318
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丁酸。於AD-H 20×250mm管柱上，使用40%異丙醇(0.1%二乙胺)與100巴CO2，從實例17中分離非對映異構物。第一個溶離出之非對映異構物具有上示結構式。1H NMR(400MHz,CDCl3，游離鹼)：δ ppm 7.82(s,1H),6.34-7.38(m,2H),7.17-7.21(m,1H),6.45(q,J=7.1Hz,1H),4.20-4.30(m,2H),3.88-4.00(m,2H),3.02-3.14(m,2H),2.57-2.70(m,3H),2.45-2.55(m,2H),2.18-2.30(m,1H),1.68-2.10(m,10H),0.93-1.07(m,1H)。[M+H]542.2。
實例19
Figure 106125505-A0202-12-0385-458
4-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0385-319
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丁酸與4-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3- 甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0386-320
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丁酸。該實例之製法係採用一般製程A，使用4-側氧基丁酸甲酯進行，進行C與D(a)，然後使用5當量LiOH之MeOH溶液，於室溫下處理非對映異構性混合物12h，及經逆向HPLC，使用水(0.1%TFA)與乙腈(0.1%TFA)作為溶離液純化。於AD-H 20×250mm管柱上，使用40%異丙醇(0.1%二乙胺)與100巴CO2分離非對映異構物。第二個溶離出之非對映異構物具有上示結構式。1H NMR(400MHz,CDCl3，游離鹼)：δ ppm 7.82(s,1H),7.34-7.38(m,2H),7.17-7.21(m,1H),6.44(q,J=7.1Hz,1H),4.19-4.29(m,2H),3.90-4.02(m,2H),3.04-3.16(m,2H),2.48-2.74(m,5H),2.23-2.33(m,1H),1.95-2.20(m,2H),1.70-1.91(m,8H),0.96-1.09(m,1H)。[M+H]542.2。
實例20
Figure 106125505-A0202-12-0386-459
4-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丁酸與4-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丁酸。上述兩種非對映異構物之混合物之製法係採用一 般製程A，使用4-側氧基丁酸甲酯進行，然後進行製程C，所得非對映異構性混合物產物採用製程D(a)，與前體I縮合，然後使用5當量LiOH之MeOH溶液，於室溫下處理非對映異構性混合物12h，及採用逆向HPLC使用水(0.1%TFA)與乙腈(0.1%TFA)作為溶離液純化。[M+H]531.3。
實例21
Figure 106125505-A0202-12-0387-460
4-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丁酸。該實例之製法係採用一般製程A，使用4-側氧基丁酸甲酯進行，然後進行製程C，該產物採用製程D(a)，與前體I縮合，然後使用5當量LiOH之MeOH溶液，於室溫下處理非對映異構性混合物12h，及進行逆向HPLC，使用水(0.1%TFA)與乙腈(0.1%TFA)作為溶離液純化。非對映異構物係於AD-H 20×250mm管柱上，使用30%乙醇(0.1%二乙胺)與100巴CO2分離。第一個溶離出之非對映異構物具有上示結構式。1H NMR(400MHz,CDCl3，游離鹼)：δ ppm 8.61(s,1H),7.39-7.43(m,1H),7.33-7.36(m,1H),7.13-7.17(m,1H),6.29(q,J=7.1Hz,1H),4.12-4,23(m,2H),3.82-3.94(m,2H),3.06-3.21(m,2H),2.66-2.76(m, 2H),2.53-2.63(m,2H),2.42-2.52(m,4H),2.22-2.35(m,1H),1.95-22.10(m,2H),1.75-1.94(m,7H),1.22-1.32(m,1H),0.94-1.06(m,1H)。[M+H]531.3。
實例22
Figure 106125505-A0202-12-0388-461
4-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丁酸。該實例之製法係採用一般製程A，使用4-側氧基丁酸甲酯進行，然後進行製程C，該產物採用製程D(a)，與前體I縮合，然後使用5當量LiOH之MeOH溶液，於室溫下處理非對映異構性混合物12h，及經逆向HPLC，使用水(0.1%TFA)與乙腈(0.1%TFA)作為溶離液純化。非對映異構物係於AD-H 20×250mm管柱上，使用30%乙醇(0.1%二乙胺)與100巴CO2分離。該結構式為第二個溶離出之非對映異構物。1H NMR(400MHz,CDCl3，游離鹼)：δ ppm 8.61(s,1H),7.40-7.44(m,1H),7.34-7.36(m,1H),7.13-7.17(m,1H),6.28(q,J=7.1Hz,1H),4.13-4.23(m,2H),3.85-3.93(m,2H),3.03-3.17(m,2H),2.65-2.76(m,2H),2.57-2.62(m,2H),2.45-2.55(m,4H),2.21-2.32(m,1H),1.94-2.10(m,2H),1.73-1.92(m,8H),0.95-1.18(m,1H)。 [M+H]531.3。
實例23
Figure 106125505-A0202-12-0389-462
1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((S)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0389-321
-3-甲腈與1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((R)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0389-322
-3-甲腈。上述兩種非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程B(a)，使用甲基乙烯基碸進行，進行製程C，所得非對映異構性混合物產物採用製程D(a)，與前體IV縮合。1H NMR(400MHz,CDCl3；三氟乙酸鹽)：δ ppm 9.76(bs,1H),7.85(s,1H),7.39-7.34(m,2H),7.20(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.45(qd,J=7.0,3.2Hz,1H),4.35-4.23(m,2H),4.06-3.94(m,2H),3.78-3.52(m,5H),3.04(s,3H),2.92-2.78(m,1H),2.74-2.59(m,1H),2.60-2.47(m,1H),2.36-2.21(m,1H),2.14-1.93(m,4H),1.90(d,J=7.1Hz,3H),1.28-1.11(m,1H)。[M+H]562.0。
實例24
Figure 106125505-A0202-12-0390-463
3-((S)-3-(1-(3-氰基-1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0390-323
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丙醯胺與3-((R)-3-(1-(3-氰基-1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0390-324
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丙醯胺。上述兩種非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程B(a)，使用丙烯醯胺進行，然後進行製程C，所得非對映異構性混合物產物採用製程D(a)，與前體IV縮合。[M+H]527.2。
實例25
Figure 106125505-A0202-12-0390-464
3-((S)-3-(1-(3-氰基-1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0390-325
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丙醯胺。實例24製得之非對映異構物係於AD-H 20×250mm管柱上，使用30%乙醇(0.1%二乙胺)與100巴CO2分離。第一個溶離出之異構物具有所示結構。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6，游離鹼)：δ ppm 8.04(s,1H),7.64-7.66(m,1H),7.41-7.49(m,2H),7.36(bs,1H),7.76(bs,1H),6.32(q,J=7.0Hz,1H),4.08-4.36(bm,2H),3.30-4.08(bm,2H),2.67-2.75(m,2H),2.54-2.64(m,1H),2.43-2.53(m,2H),2.17-2.24(m,2H),1.80.1-96(m,4H),1.56-1.80(m,4H),1.34-1.48(m,1H),0.78-0.92(m,1H)。[M+H]527.2。
實例26
Figure 106125505-A0202-12-0391-465
3-((R)-3-(1-(3-氰基-1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0391-326
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丙醯胺。實例24製得之非對映異構物係於AD-H 20×250mm管柱上，使用30%乙醇(0.1%二乙胺)與100巴CO2分離。第二個溶離出之異構物具有上示結構。1H NMR(400MHz,DMSO-d6，游離鹼)：δ ppm 8.05(s,1H),7.65-7.67(m,1H),7.41-7.48(m,2H),7.36(bs,1H),6.76(bs,1H),6.32(q,J=7.1Hz,1H),4.06-4.36(bm,2H),3.80-4.06(bm,2H),2.67-2.77(m,2H),2.52-2.63(m,1H),2.46-2.53(m,2H),2.17-2.23(m,2H),1.82-1.95(m,4H),1.57-1.79(m,4H),1.35-1.49(m,1H),0.78-0.92(m,1H)。[M+H]527.2。
實例27
Figure 106125505-A0202-12-0392-466
1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((S)-1-((S)-2-羥基丙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0392-327
-3-甲腈；1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((S)-1-((R)-2-羥基丙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0392-328
-3-甲腈；1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((R)-1-((S)-2-羥基丙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0392-329
-3-甲腈；及1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((R)-1-((R)-2-羥基丙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0392-330
-3-甲腈。上述四種非對映異構物之混合物製法係採用一般製程A，使用羥基丙酮進行，然後進行製程C，所得非對映異構性混合物產物採用製程D(a)，與前體IV縮合。LCMS：[M+H]514.3。非對映異構物係於AD-H 20×250mm管柱上，使用40%異丙醇(0.2%正丙基胺)與100巴CO2分離。
實例28
Figure 106125505-A0202-12-0393-467
實例27混合物之第一個溶離出之異構物。 1H NMR(400MHz,CDCl3，游離鹼)：δ ppm 7.82(s,1H),7.33-7.43(bm,2H),7.16-7.23(m,1H),6.40-6.50(bq,1H),4.18-4.30(m,2H),3.87-3.97(m,2H),3.24-3.45(m,2H),2.46-2.90(m,5H),1.50-1.96(m,10H),0.85-1.04(2H)。[M+H]514.3。
實例29
Figure 106125505-A0202-12-0393-468
實例27混合物之第二個溶離出之異構物。 1H NMR(400MHz,CD3OD，三氟乙酸鹽)：δ ppm 7.96(s,1H),7.47-7.49(m,1H),7.29-7.38(m,2H),6.45(q,J=7.1Hz,1H),4.28-4.38(m,2H),3.96-4.10(m,2H),3.84-3.90(m,1H),3.66-3.74(m,1H),3.38-3.59(m,3H),3.95-4.05(m,1H),2.82-2.92(m,1H),2.64-2.76(m,1H),2.15-2.29(m,1H), 2.74-2.10(m,6H),1.33(d,J=6.8Hz,3H),1.15-1.28(m,1H)。[M+H]514.3。
實例30
Figure 106125505-A0202-12-0394-469
實例27混合物之第三個溶離出之異構物。 1H NMR(400MHz,CD3OD，三氟乙酸鹽)：δ ppm 7.97(s,1H),7.48-7.50(m,1H),7.35-7.39(m,1H),7.30-7.34(m,1H),6.46(q,J=7.1Hz,1H),4.27-4.39(m,2H),3.98-4.08(m,2H),3.85-3.92(m,1H),3.69-3.76(m,1H),3.43-3.51(m,3H),3.07-3.18(m,1H),2.74-2.84(m,1H),2.65-2.74(m,1H),1.82-2.20(m,7H),1.35(d,J=6.8Hz,3H),1.15-1.28(m,1H)。[M+H]514.3。
實例31
Figure 106125505-A0202-12-0394-470
實例27混合物之第四個溶離出之異構物。 1H NMR(400MHz,CD3OD，三氟乙酸鹽)：δ ppm 7.96(s,1H), 7.46-7.48(m,1H),7.34-7.39(m,1H),7.29-7.33(m,1H),6.45(q,J=7.0Hz,1H),4.26-4.38(m,2H),4.00-4.08(m,2H),3.84-3.90(m,1H),3.66-3.73(m,1H),3.39-3.59(m,3H),2.95-3.05(m,1H),2.82-2.92(m,1H),2.65-2.75(m,1H),2.16-2.28(m,1H),1.75-2.10(m,6H),1.34(d,J=6.8Hz,3H),1.14-1.27(m,1H)。[M+H]514.3。
實例32
Figure 106125505-A0202-12-0395-471
4-((S)-3-(1-(3-胺甲醯基-1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0395-331
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丁酸。該實例之製法係採用一般製程A，使用4-側氧基丁酸甲酯進行後，進行製程C，採用製程D(a)，由產物與前體III縮合。非對映異構物於酯階段，於OJ-H 20×250mm管柱上，使用25%乙醇(0.1%二乙胺)與100巴CO2分離，然後使用5當量LiOH之MeOH溶液，於室溫下處理第一個溶離出之波峰12h，及採用逆向HPLC，使用水(0.1%TFA)與乙腈(0.1%TFA)作為溶離液再純化。1H NMR(400MHz,CD3OD，三氟乙酸鹽)：δ ppm 7.74(s,1H),7.43-7.45(m,1H),7.38-7.42(m,1H),7.23-7.28(m,1H),6.41 (q,J=7.1Hz,1H),4.19-4.29(m,2H),3.90-4.00(m,2H),3.54-3.68(m,2H),3.17-3.24(m,2H),2.86-2.96(m,1H),2.60-2.73(m,2H),2.44-2.50(m,2H),1.76-2.22(m,9H),1.14-1.27(m,1H)。[M+H]560.2。
實例33
Figure 106125505-A0202-12-0396-472
4-((R)-3-(1-(3-胺甲醯基-1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0396-332
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丁酸。該實例之製法係採用一般製程A，使用4-側氧基丁酸甲酯、C與D(a)進行。非對映異構物係在酯階段，於OJ-H 20×250mm管柱上，使用25%乙醇(0.1%二乙胺)與100巴CO2分離，然後使用5當量LiOH之MeOH溶液，於室溫下處理第二個溶離出之波峰12h，採用逆向HPLC，使用水(0.1%TFA)與乙腈(0.1%TFA)作為溶離液再純化。1H NMR(400MHz,CD3OD，三氟乙酸鹽)：δ ppm 7.80(s,1H),7.44-7.46(m,1H),7.39-7.43(m,1H),7.24-7.28(m,1H),6.43(q,J=7.0Hz,1H),4.21-4.32(m,2H),3.94-4.02(m,2H),3.54-3.68(m,2H),3.16-3.25(m,2H),2.86-2.96(m,1H),2.61-2.73(m,2H),2.44-2.50(m,2H),1.77-2.20(m,9H), 1.14-1.28(m,1H)。[M+H]560.2。
實例34
Figure 106125505-A0202-12-0397-473
1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((S)-1-(2-羥基乙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0397-333
-3-甲腈與1-((S)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((S)-1-(2-羥基乙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0397-334
-3-甲腈。上述兩種非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程A，使用2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)乙醛進行，然後進行製程C，所得非對映異構性混合物產物採用製程D(b)，與前體IV縮合。[M+H]500.3。
實例35
Figure 106125505-A0202-12-0397-474
1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((S)-1-(2-羥基乙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0397-335
-3-甲腈。取實例34製得之非對映異構物，於 CHIRALPAK IF SFC 210×50mm管柱上，使用40%乙醇(0.1%二乙胺)之庚烷溶液分離。第一個溶離出之異構物具有上示結構式。1H NMR(400MHz,CD3OD,HCl鹽)：δ ppm 7.93(s,1H),7.51-7.53(m,1H),7.41-7.45(m,1H),7.31-7.35(m,1H),6.42(q,J=7.1Hz,1H),4.19-4.33(m,2H),3.97-4.07(m,2H),3.86-3.91(m,2H),3.51-3.64(m,2H),3.11-3.17(m,2H),2.90-3.00(m,2H),2.72-2.84(m,1H),2.58-2.68(m,1H),2.48-2.56(m,2H),2.05-2.40(m,2H),1.88-1.93(m,3H),1.08-1.20(m,1H)。[M+H]500.3。
實例36
Figure 106125505-A0202-12-0398-475
1-((S)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((S)-1-(2-羥基乙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0398-336
-3-甲腈。取實例34製得之非對映異構物於CHIRALPAK IF SFC 210×50mm管柱上，使用40%乙醇(0.1%二乙胺)之庚烷溶液分離。第二個溶離出之異構物具有上示結構式。1H NMR(400MHz,CD3OD，游離鹼)：δ ppm 7.92(s,1H),7.43-7.46(m,1H),7.33-7.38(m,1H),7.26-.732(m,1H),6.43(q,J=6.9Hz,1H),4.27-4.37(m,2H),3.98-4.09(m,2H),3.88-3.94(m,2H),3.57-3.70(m,2H),3.24-3.30(m, 2H),2.90-3.00(m,1H),2.65-2.78(m,2H),2.13-2.26(m,1H),1.80-2.08(m,6H),1.15-1.28(m,1H)。[M+H]500.3。
實例37
Figure 106125505-A0202-12-0399-476
2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇與2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇。上述兩種非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程A，使用2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)乙醛進行，然後進行製程C，所得非對映異構性混合物產物採用製程D(b)，與前體I縮合。[M+H]489.1。
實例38
Figure 106125505-A0202-12-0399-477
2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇。實例37製得之非對映異構物係於AD-H 20×250mm管柱上，使用25%乙醇(0.1%二乙胺)與100巴CO2分離。第一個溶離出之非對映異構物具有上示結構式。1H NMR(400MHz,CDCl3，游離鹼)：δ ppm 8.61(s,1H),7.40-7.44(m,1H),7.34-7.36(m,1H),7.13-7.17(m,1H),6.30(q,J=7.1Hz,1H),4.13-4.23(m,1H),3.82-3.92(m,2H),3.61-3.66(m,2H),2.85-2.95(m,2H),2.54-2.60(m,2H),2.42-2.52(m,4H),2.04-2.14(m,1H),1.55-1.94(m,9H),0.87-1.00(m,1H)。[M+H]489.1。
實例39
Figure 106125505-A0202-12-0400-478
2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇。實例37製得之非對映異構物係於AD-H 20×250mm管柱上，使用25%乙醇(0.1%二乙胺)與100巴CO2分離。第二個溶離出之非對映異構物具有上示結構式。1H NMR(400MHz,CDCl3，游離鹼)：δ ppm 8.61(s,1H),7.41-7.45(m,1H),7.35-7.37(m,1H),7.13-7.17(m,1H),6.29(q,J=7.1Hz,1H),4.14-4.22(m,2H),3.84-3.92(m,2H),3.58-3.63(m,2H),2.79-2.89(m,2H),2.43-2.56(m,6H),2.00-2.10(m,2H),1.68-1.88(m,8H),1.50-1.63(m,1H),0.86-1.00(m,1H)。[M+H]489.1。
實例40
Figure 106125505-A0202-12-0401-479
2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0401-337
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇與2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0401-338
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇。上述兩種非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程A，使用2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)乙醛進行，然後進行製程C，所得非對映異構性混合物產物採用製程D(b)，與前體II縮合。[M+H]489.3。
實例41
Figure 106125505-A0202-12-0401-480
1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((S)-1-(2-羥基乙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0401-339
-3-羧醯胺與1-((S)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((S)-1-(2-羥基乙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b] 吡
Figure 106125505-A0202-12-0402-340
-3-羧醯胺。上述兩種非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程A，使用2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)乙醛進行，然後進行製程C，所得非對映異構性混合物產物採用製程D(b)，與前體III縮合。[M+H]518.3。
實例42
Figure 106125505-A0202-12-0402-481
2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0402-341
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇與2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0402-342
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇。上述兩種非對映異構物之混合物係採用一般製程A，使用2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧)乙醛進行，然後進行製程C，所得非對映異構性混合物產物採用製程D(b)，與前體V縮合。LCMS[M+H]：543.0。
實例43
Figure 106125505-A0202-12-0402-482
2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0403-343
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇。實例42製得之非對映異構物係於CHIRACEL IF管柱上，使用5%乙醇與庚烷(0.1%二乙胺)分離。第一個溶離出之非對映異構物具有上示結構式。1H NMR(400MHz,CDCl3，游離鹼)：δ ppm 7.83(s,1H),7.38(d,J=2.3Hz,1H),7.37(d,J=8.7Hz,1H),7.19(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.46(q,J=7.0Hz,1H),4.24(q,J=8.8Hz,2H),3.97-3.86(m,2H),3.62(t,J=5.4Hz,2H),2.84(t,J=9.9Hz,2H),2.68-2.59(m,1H),2.56-2.52(m,2H),2.08(t,J=10.3Hz,1H),1.93(d,J=7.1Hz,3H),1.88-1.70(m,4H),1.63-1.53(m,1H),1.01-0.92(m,1H)。LCMS[M+H]：543.0。
實例44
Figure 106125505-A0202-12-0403-483
2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0403-344
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙烷-1-醇。實例42製得之非對映異構物係於CHIRACEL IF管柱上，使用5%乙醇與庚烷(0.1%二乙胺)分離。第二個溶離出之非對映異構物具有上示結構式。1H NMR(400MHz,CDCl3；游離鹼)δ 7.83(s,1H),7.39(d,J=2.1Hz,1H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),7.19(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.45(q,J=7.1Hz,1H),4.24(t,J=8.5Hz,2H),3.97-3.92(m,2H),3.73(t,J=4.6Hz,2H),3.08-2.97(m,2H),2.72-2.62(m,3H),2.29-2.19(m,1H),2.12-1.96(m,2H),1.93(d,J=7.1Hz,3H),1.89-1.73(m,3H),1.06-0.97(m,1H)。LCMS[M+H]：543.0。
實例45
Figure 106125505-A0202-12-0404-484
N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0404-345
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)乙醯胺與N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0404-346
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)乙醯胺。上述兩種非對映異構物之混合物之製法係依據一般製程A，使用2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙醛，使用5當量肼水合物，於甲醇中5h，脫除保護基，及使用1.2當量乙酸酐，於二氯甲烷中，與2當量三甲胺進行醯化反應，然後進行製程C，所得非對映異構性混合物產物採用製程D(a)，與前體V縮合。[M+H]584.0。
實例46
Figure 106125505-A0202-12-0405-485
N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0405-347
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)甲磺醯胺與N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0405-348
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)甲磺醯胺。上述兩種非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程A，使用2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙醛，使用5當量肼水合物，於甲醇中5h，脫除保護基，並與1.2當量甲磺醯氯於二氯甲烷中，與2當量三甲胺反應，然後進行製程C，所得非對映異構性混合物產物採用製程D(a)，與前體V縮合。[M+H]620.1。
實例47
Figure 106125505-A0202-12-0405-486
N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0406-349
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)丙烷-2-磺醯胺與N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0406-350
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)丙烷-2-磺醯胺。上述兩種非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程A，使用2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙醛進行，使用5當量肼水合物，於甲醇中5h，脫除保護基，並與1.2當量異丙基磺醯氯於二氯甲烷中，與2當量三甲胺反應，然後進行製程C。所得非對映異構性混合物產物採用製程D(a)，與前體V縮合。[M+H]648.1。
實例48
Figure 106125505-A0202-12-0406-487
N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0406-351
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)異丁醯胺與N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0406-352
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)異丁醯胺。上述兩種非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程A， 使用2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙醛進行，使用5當量肼水合物，於甲醇中5h，脫除保護基，並與1.2當量2-甲基丙醯氯於二氯甲烷中，與2當量三甲胺反應，然後進行製程C。所得非對映異構性混合物產物採用製程D(a)，與前體V縮合。[M+H]612.2。
實例49
Figure 106125505-A0202-12-0407-488
(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0407-353
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)胺甲酸甲基酯與(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0407-354
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)胺甲酸甲基酯。上述兩種非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程A，使用2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙醛進行，使用5當量肼水合物，於甲醇中5h，脫除保護基，並與1.2當量氯甲酸甲酯於二氯甲烷中，與2當量三甲胺反應，然後進行製程C。所得非對映異構性混合物產物採用製程D(a)，與前體V縮合。[M+H]600.1。
實例50
Figure 106125505-A0202-12-0408-489
1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((R)-1-(3-(甲基磺醯基)丙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0408-355
與1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((S)-1-(3-(甲基磺醯基)丙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0408-356
。上述兩種非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程B(b)，使用1-溴-3-(甲基磺醯基)丙烷進行，然後進行製程C，所得非對映異構性混合物產物採用製程D(a)，與前體V縮合。[M+H]619.0。
實例51
Figure 106125505-A0202-12-0408-490
N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0408-357
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)異丁醯胺。實例48製得之非對映異 構物係於AD-H 20×250mm管柱上，使用25%乙醇(0.1%二乙胺)與100巴CO2分離。第一個溶離出之非對映異構物具有上示結構式。1H NMR(400MHz,CD3OD,HCl鹽)：δ ppm 7.93(s,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.33(d,J=8.5Hz,1H),7.29(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),6.43(q,J=7.1Hz,1H),4.31(t,J=8.7Hz,2H),4.09-3.98(m,2H),3.57(d,J=5.8Hz,3H),3.21(d,J=2.8Hz,2H),2.92(s,1H),2.69(s,2H),2.48(dt,J=13.8,6.9Hz,1H),2.21-2.07(m,1H),2.07-1.92(m,2H),1.90(d,J=7.1Hz,3H),1.87-1.75(m,1H),1.34-1.18(m,2H),1.16-1.09(m,6H)。[M+H]612.2。
實例52
Figure 106125505-A0202-12-0409-491
N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0409-358
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)異丁醯胺。實例48製得之非對映異構物係於AD-H 20×250mm管柱上，使用25%乙醇(0.1%二乙胺)與100巴CO2分離。第二個溶離出之非對映異構物具有上示結構式。1H NMR(400MHz,CD3OD,HCl鹽)δ ppm 7.93(d,J=0.6Hz,1H),7.48(d,J=2.1Hz,1H),7.35(d,J= 8.5Hz,1H),7.30(dd,J=8.5，2.1Hz,1H),6.44(q,J=6.9Hz,1H),4.39-4.22(m,2H),4.07-3.97(m,2H),3.60-3.38(m,3H),3.09(brs,2H),2.87-2.41(m,4H),2.47(dt,J=13.7,6.8Hz,1H),2.16-2.02(m,1H),2.02-1.93(m,2H),1.90(d,J=7.1Hz,3H),1.85-1.71(m,1H),1.37-1.15(m,1H),1.13(d,J=6.9Hz,6H)。[M+H]612.2。
實例53
Figure 106125505-A0202-12-0410-492
N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0410-359
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)乙醯胺。實例45製得之非對映異構物係於AD-H 20×250mm管柱上，使用20%甲醇(0.1%二乙胺)與100巴CO2分離。第一個溶離出之非對映異構物具有上示結構式。1H NMR(400MHz,CD3OD,HCl鹽)：δ ppm 7.93(s,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.34(d,J=8.5Hz,1H),7.29(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),6.43(q,J=7.0Hz,1H),4.31(t,J=8.7Hz,2H),4.10-3.99(m,2H),3.77-3.49(m,4H),3.25(t,J=5.8Hz,2H),2.92(t,J=11.3Hz,1H),2.67(t,J=12.0Hz,2H),2.14(d,J=9.8Hz,1H),2.08-1.92(m,2H),1.99(s,3H),1.90(d,J=7.1Hz,3H),1.88-1.77(m,1H),1.27-1.16 (m,1H)。[M+H]584.0。
實例54
Figure 106125505-A0202-12-0411-493
N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0411-360
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)乙醯胺。實例45製得之非對映異構物係於AD-H 20×250mm管柱上，使用20%甲醇(0.1%二乙胺)與100巴CO2分離。第二個溶離出之非對映異構物具有上示結構式。1H NMR(400MHz,CD3OD,HCl鹽)：δ ppm 7.93(s,1H),7.48(s,1H),7.35(d,J=8.5Hz,1H),7.30(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),6.44(q,J=7.1Hz,1H),4.36-4.25(m,2H),4.08-3.96(m,2H),3.65-3.42(m,4H),3.15-3.06(m,2H),2.84-2.62(m,2H),2.60-2.44(m,1H),2.05(s,1H),1.98(s,3H),2.02-1.93(m,2H),1.90(d,J=7.1Hz,3H),1.86-1.71(m,1H),1.25-1.10(m,1H)。[M+H]584.0。
實例55
Figure 106125505-A0202-12-0412-494
1-((R)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)-6-(3-((R)-1-(2-羥基乙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0412-362
-3-甲腈。標題化合物之製法係採用一般製程B，使用前體VI與2-溴乙烷-1-醇進行，然後進行製程C。所得產物採用製程D，與前體VIII縮合，並溶於EtOH，冷卻至0℃，添加1當量0.01M HCl之EtOH溶液，轉化成對應之HCl鹽。1H NMR(300MHz，甲醇-d4；HCl鹽)δ 7.92(s,1H),7.37(t,J=8.1Hz,1H),7.22-7.17(m,2H),6.34(q,J=6.9Hz,1H),4.32(q,J=9.0Hz,2H),4.03(t,J=7.2Hz,2H),3.87(t,J=5.1Hz,2H),3.55-3.41(m,2H),3.17-3.08(m,2H),2.78-2.52(m,2H),2.18-2.06(m,1H),1.98-1.75(m,4H),1.92(d,J=7.2Hz,3H),1.24-1.12(m,1H)。LCMS[M+H]484.1。
實例56
Figure 106125505-A0202-12-0413-495
1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((S)-1-(4-羥基-4-甲基戊基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0413-363
-3-甲腈與1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((R)-1-(4-羥基-4-甲基戊基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0413-364
-3-甲腈。3-(1-(4-甲氧基-4-側氧基丁基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯之製法係採用一般製程A，使用4-側氧基丁酸甲酯進行。取3-(1-(4-甲氧基-4-側氧基丁基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(251mg,0.737mmol)溶於四氫呋喃(「THF」)(7mL)，於-78℃下，使用3M甲基鎂化溴之乙醚溶液(0.61mL,1.84mmol,2.5eq)處理。攪拌溶液1h，然後回升至室溫，使用飽和氯化銨水溶液(25mL)中止反應，使用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，與真空濃縮。經由快速管柱層析法(矽膠，含0-10% 7N NH3之甲醇溶液之DCM)單離3-(1-(4-羥基-4-甲基戊基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(176mg,70%產率)。由3-(1-(4-羥基-4-甲基戊基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯，採用一般製程C與D，使用前體IV，製得標題化合物 之兩種非對映異構物之混合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4，三氟乙酸鹽)：δ 7.96(s,1H),7.51-7.45(m,1H),7.38-7.33(m,1H),7.31(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.45(q,J=7.0Hz,1H),4.40-4.23(m,2H),4.12-3.94(m,2H),3.57(dd,J=23.3,12.2Hz,2H),3.16-3.07(m,2H),2.95-2.80(m,1H),2.77-2.57(m,2H),2.15-1.70(m,9H),1.59-1.47(m,2H),1.34-1.08(m,7H)。LCMS[M+H]557.1。
實例57
Figure 106125505-A0202-12-0414-496
2-((S)-3-(1-(3-氰基-1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0414-365
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙烷-1-磺醯胺與2-((R)-3-(1-(3-氰基-1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0414-366
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)-N-甲基乙烷-1-磺醯胺。由乙烯基磺醯氟依據一般製程B，製得3-[1-(2-氟磺醯基乙基)-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯。在含3-[1-(2-氟磺醯基乙基)-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(231mg,0.66mmol)之THF(3mL)中添加33%甲基胺之乙醇溶液(0.6mL,6.6mmol,10當量)。混合物於密封管中，於70℃ 下加熱2.5h。混合物真空濃縮，殘質經由快速管柱層析法純化(矽膠，含0-10%7N NH3之甲醇溶液之DCM)(133mg,56%產率)。由3-[1-[2-(甲基胺磺醯基)乙基]-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯，依據一般製程C與D，使用前體IV，製得標題化合物之兩種非對映異構物之混合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4，游離鹼)：δ 7.95(s,1H),7.48(d,J=2.1Hz,1H),7.38(dd,J=8.6,1.2Hz,1H),7.31(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),6.45(q,J=7.1Hz,1H),4.33-4.19(m,2H),4.04-3.88(m,2H),3.29-3.21(m,2H),2.94-2.86(m,2H),2.86-2.75(m,2H),2.71(s,3H),2.68-2.55(m,1H),2.08(s,1H),1.90(d,J=7.1Hz,3H),1.87-1.69(m,4H),1.66-1.52(m,1H),1.03-0.87(m,1H)。LCMS[M+H]577.0。
實例58
Figure 106125505-A0202-12-0415-497
1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((S)-1-(2-(嗎啉基磺醯基)乙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0415-367
-3-甲腈與1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((R)-1-(2-(嗎啉基磺醯基)乙基)哌啶-3-基)氮雜環 丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0416-368
-3-甲腈。由乙烯基磺醯氟依據一般製程B，製得3-[1-(2-氟磺醯基乙基)-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯。在含3-[1-(2-氟磺醯基乙基)-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(230mg,0.53mmol)與N,N-二異丙基-N-乙基胺(85mg,0.66mmol,1.0當量)之THF(3mL)中添加嗎啉(69mg,0.79mmol,1.2當量)。混合物於密封管中，於70℃下加熱2.5h，及真空濃縮。殘質經由快速管柱層析法純化(矽膠，含0-10%7N NH3之甲醇溶液之DCM)，產生3-[1-(2-嗎啉基磺醯基乙基)-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(230mg,83%產率)。由3-[1-(2-嗎啉基磺醯基乙基)-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯依據一般製程C與D，使用前體IV，製得標題化合物之兩種非對映異構物之混合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d 4，三氟乙酸鹽)：δ 7.97(s,1H),7.48(dd,J=2.1,0.4Hz,1H),7.35(dd,J=8.5,2.8Hz,1H),7.31(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.45(q,J=7.1Hz,1H),4.88-4.87(m,4H),4.40-4.25(m,2H),4.13-3.95(m,2H),3.79-3.50(m,8H),3.33-3.29(m,2H),3.05-2.88(m,1H),2.85-2.62(m,2H),2.17-1.94(m,3H),1.90(d,J=7.1Hz,3H),1.88-1.71(m,1H),1.34-1.12(m,1H)。LCMS[M+H]633.1。
實例59
Figure 106125505-A0202-12-0417-498
6-(3-((S)-1-((1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0417-369
-3-甲腈與6-(3-((R)-1-((1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0417-370
-3-甲腈。標題化合物之兩種非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程A，使用1H-吡唑-3-甲醛，及使用4：2：1之1,2-二氯乙烷/二甲基甲醯胺(「DMF」)/三氟乙醇作為溶劑進行，然後進行製程C。所得產物採用製程D，與前體IV縮合。1H NMR(400MHz,甲醇-d 4，游離鹼)：δ 7.93(s,1H),7.63(s,1H),7.48(dd,J=2.1,1.3Hz,1H),7.38(dd,J=8.5,1.1Hz,1H),7.31(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.45(q,J=7.1Hz,1H),6.32(s,1H),4.32-4.14(m,2H),4.04-3.81(m,2H),3.70-3.53(m,2H),3.02-2.72(m,2H),2.71-2.47(m,1H),2.12-1.98(m,1H),1.90(d,J=7.1Hz,3H),1.86-1.68(m,4H),1.68-1.43(m,1H),1.07-0.76(m,1H)。LCMS[M+H]536.0。
實例60
Figure 106125505-A0202-12-0418-499
6-(3-((S)-1-((1H-咪唑-4-基)甲基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0418-371
-3-甲腈與6-(3-((R)-1-((1H-咪唑-4-基)甲基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0418-372
-3-甲腈。標題化合物之兩種非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程A，由1H-咪唑-5-甲醛使用2：1之1,2-二氯乙烷/DMF作為溶劑進行，然後進行製程C。所得產物採用製程D，與前體IV縮合。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4，游離鹼)：δ 7.94(s,1H),7.71(dd,J=2.0,1.2Hz,1H),7.48(dd,J=2.1,1.6Hz,1H),7.37(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.31(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.13(s,1H),6.45(q,J=7.0Hz,1H),4.34-4.16(m,2H),4.06-3.84(m,2H),3.80(s,2H),3.16-3.01(m,2H),2.69-2.55(m,1H),2.42-2.25(m,1H),2.12-1.97(m,1H),1.99-1.76(m,6H),1.73-1.57(m,1H),1.06-0.92(m,1H)。LCMS[M+H]536.0。
實例61
Figure 106125505-A0202-12-0419-500
1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((R)-1-(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0419-373
-3-甲腈與1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((S)-1-(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0419-374
-3-甲腈。標題化合物之兩種非對映異構物之混合物之製法係由四氫-4H-硫哌喃-4-酮1,1-二氧化物採用一般製程A，使用2：1之1,2-二氯乙烷/DMF作為溶劑進行，然後進行製程C。所得產物採用一般製程D，使用前體IV處理。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4，游離鹼)：δ 7.94(s,1H),7.48(d,J=2.1Hz,1H),7.38(dd,J=8.6,1.2Hz,1H),7.31(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.45(q,J=7.1Hz,1H),4.36-4.18(m,2H),4.03-3.86(m,2H),3.19-3.02(m,4H),2.87-2.79(m,2H),2.75-2.58(m,2H),2.27(t,J=10.9Hz,1H),2.22-2.04(m,5H),2.03-1.94(m,1H),1.90(d,J=7.0Hz,3H),1.87-1.70(m,2H),1.66-1.45(m,1H),1.03-0.87(m,1H)。LCMS[M+H]588.0。
實例62
Figure 106125505-A0202-12-0420-501
1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((R)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0420-375
-3-甲腈與1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0420-376
-3-甲腈。標題化合物之兩種非對映異構物之混合物之製法係由四氫-4H-哌喃-4-酮，進行一般製程A，然後進行製程C。所得產物採用一般製程D，使用前體IV處理。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4，游離鹼)：δ 7.95(s,1H),7.48(dd,J=2.2,1.0Hz,1H),7.41-7.34(m,1H),7.31(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.45(q,J=7.1Hz,1H),4.34-4.20(m,2H),4.04-3.90(m,4H),3.40(t,J=11.8Hz,2H),3.05-2.90(m,2H),2.68-2.46(m,2H),2.25-2.12(m,1H),1.90(d,J=7.1Hz,3H),1.88-1.71(m,5H),1.68-1.48(m,4H),1.02-0.86(m,1H)。LCMS[M+H]540.0。
實例63
Figure 106125505-A0202-12-0421-502
N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0421-377
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)乙醯胺與N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0421-378
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)乙醯胺。標題化合物之兩種非對映異構物之混合物之製法係使用3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙醛進行一般製程A，然後使用肼水合物(4當量)之甲醇溶液(0.4M)於環境溫度下18小時，脫除酞醯基。反應混合物使用水稀釋，使用DCM萃取，有機層經硫酸鈉乾燥，過濾與真空濃縮。取粗製3-[1-(2-胺基乙基)-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(120mg,0.423mmol)於DCM(2mL)中，使用三乙胺(129mg,1.27mmol,3.0當量)與乙醯氯(40.0mg,0.51mmol,1.2equiv)處理。30min後，混合物使用1M碳酸鈉水溶液(10mL)中止反應，使用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及真空濃縮，產生3-(1-(2-乙醯胺基乙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯。標題化合物之兩種非對映異構物 之混合物之製法係由3-(1-(2-乙醯胺基乙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯，依據一般製程C與D，使用前體II進行。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4，三氟乙酸鹽)：δ 7.75(s,1H),7.44(dd,J=2.2,1.3Hz,1H),7.35(dd,J=8.5,2.4Hz,2H),7.27-7.21(m,1H),6.31-6.25(m,1H),4.34-4.19(m,2H),4.04-3.93(m,2H),3.81-3.42(m,4H),3.23(t,J=5.9Hz,2H),2.98-2.83(m,1H),2.71-2.59(m,2H),2.50(s,3H),2.12-1.93(m,5H),1.88-1.74(m,4H),1.30-1.16(m,1H)。LCMS[M+H]530.0。
實例64
Figure 106125505-A0202-12-0422-503
N-[2-[(R)-3-[1-[1-[(1R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基]-3-甲基-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0422-379
-6-基]氮雜環丁烷-3-基]-1-哌啶基]乙基]甲磺醯胺與N-[2-[(S)-3-[1-[1-[(1R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基]-3-甲基-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0422-380
-6-基]氮雜環丁烷-3-基]-1-哌啶基]乙基]甲磺醯胺。標題化合物之兩種非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程A，使用3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙醛進行，然後使用肼水合物(4當量)之甲醇溶液(0.4M)於環境溫度下18小時，脫除酞醯基。反 應混合物使用水稀釋，使用DCM萃取，有機層經硫酸鈉乾燥，過濾與真空濃縮。取粗製3-[1-(2-胺基乙基)-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(120mg,0.423mmol)於DCM(2mL)中，使用三乙胺(129mg,1.27mmol,3.0當量)與甲磺醯氯(58mg,0.51mmol,1.2equiv)處理。30min後，混合物使用1M碳酸鈉水溶液(10mL)中止反應，及使用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及真空濃縮，產生3-(1-(2-(甲基磺醯胺基)乙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯。標題化合物之兩種非對映異構物之混合物之製法係由3-(1-(2-(甲基磺醯胺基)乙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯依據一般製程C與D，使用前體II進行。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4，三氟乙酸鹽)：δ 7.73(s,1H),7.44(d,J=2.1Hz,1H),7.37(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.30-7.21(m,1H),6.33-6.23(m,1H),4.33-4.20(m,2H),4.03-3.91(m,2H),3.77-3.59(m,2H),3.59-3.40(m,2H),3.30-3.25(m,2H),3.02(s,3H),3.00-2.87(m,1H),2.75-2.57(m,2H),2.50(s,3H),2.21-1.93(m,3H),1.93-1.74(m,4H),1.30-1.09(m,1H)。[M+H]566.0。
實例65
Figure 106125505-A0202-12-0424-504
N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0424-381
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)丙烷-2-磺醯胺與N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0424-382
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)丙烷-2-磺醯胺。標題化合物之兩種非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程A，使用3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙醛進行，然後使用肼水合物(4當量)之甲醇溶液(0.4M)於環境溫度下18小時，脫除酞醯基。反應混合物使用水稀釋，使用DCM萃取，有機層經硫酸鈉乾燥，過濾與真空濃縮。取粗製3-[1-(2-胺基乙基)-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(120mg,0.423mmol)於DCM(2mL)中，使用三乙胺(129mg,1.27mmol,3.0當量)與2-丙烷磺醯氯(73mg,0.51mmol,1.2equiv)處理。30min後，混合物使用1M碳酸鈉水溶液(10mL)中止反應，及使用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及真空濃縮，產生3-(1-(2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)乙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁 基酯。標題化合物之兩種非對映異構物之混合物之製法係由3-(1-(2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)乙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯依據一般製程C與D，使用前體II進行。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4，三氟乙酸鹽)：δ 7.74(s,1H),7.46-7.42(m,1H),7.37(d,J=8.5Hz,1H),7.26(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.34-6.21(m,1H),4.33-4.18(m,2H),4.05-3.94(m,2H),3.78-3.59(m,2H),3.59-3.41(m,2H),3.36-3.19(m,4H),3.03-2.92(m,1H),2.75-2.57(m,2H),2.50(s,3H),2.21-1.93(m,2H),1.93-1.76(m,4H),1.41-1.32(m,6H),1.28-1.12(m,1H)。LCMS[M+H]594.0。
實例66
Figure 106125505-A0202-12-0425-505
N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0425-383
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)丙烷-2-磺醯胺與N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0425-384
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)丙烷-2-磺醯胺。標題化合物之兩種非對映異構物之混合物之製法係由 3-(1-(2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)乙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(其製法參見前述實例)依據一般製程C與D，使用前體V進行。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4，三氟乙酸鹽)：δ 7.75(s,1H),7.45-7.40(m,1H),7.35(dd,J=8.5,4.3Hz,1H),7.26(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),6.33-6.24(m,1H),4.34-4.20(m,2H),4.06-3.92(m,2H),3.73-3.49(m,4H),3.24(t,J=6.2Hz,2H),2.93(t,J=12.7Hz,1H),2.75-2.58(m,2H),2.54-2.40(m,4H),2.17-1.90(m,3H),1.90-1.84(m,3H),1.84-1.72(m,1H),1.30-1.17(m,1H),1.17-1.09(m,6H)。LCMS[M+H]558.1。
實例67
Figure 106125505-A0202-12-0426-506
(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0426-385
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)胺甲酸甲基酯與(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0426-386
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)胺甲酸甲基酯。標題化合物之兩種非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程A，使用 3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙醛進行，然後使用肼水合物(4當量)之甲醇溶液(0.4M)於環境溫度下18小時，脫除酞醯基。反應混合物使用水稀釋，使用DCM萃取，有機層經硫酸鈉乾燥，過濾與真空濃縮。取粗製3-[1-(2-胺基乙基)-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(120mg,0.423mmol)於DCM(2mL)中，使用三乙胺(129mg,1.27mmol,3.0當量)與氯甲酸甲酯(48mg,0.51mmol,1.2equiv)處理。30min後，混合物使用1M碳酸鈉水溶液(10mL)中止反應，及使用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及真空濃縮，產生3-(1-(2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯。標題化合物之兩種非對映異構物之混合物之製法係由3-(1-(2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯採用一般製程C與D，使用前體II進行。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4，三氟乙酸鹽)：δ 7.74(s,1H),7.48-7.40(m,1H),7.35(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.26(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),6.34-6.23(m,1H),4.35-4.22(m,2H),4.05-3.91(m,2H),3.76-3.61(m,5H),3.60-3.42(m,2H),3.24(t,J=5.9Hz,2H),2.98-2.84(m,1H),2.71-2.59(m,2H),2.50(s,3H),2.16-1.93(m,3H),1.93-1.72(m,4H),1.30-1.12(m,1H)。LCMS[M+H]546.0。
實例68
Figure 106125505-A0202-12-0428-507
4-((S)-3-(1-(3-氰基-1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0428-387
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)-N-甲基丁醯胺。3-[1-(4-甲氧基-4-側氧基-丁基)-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯之製法係由4-側氧基丁酸甲酯，依據一般製程A進行。取3-(1-(4-甲氧基-4-側氧基丁基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯使用4當量氫氧化鋰，於甲醇/水(3：1體積比)混合物中，於環境溫度下水解18小時，然後真空排除甲醇，反應混合物使用濃HCl酸化至pH 7，及使用DCM萃取。經硫酸鈉乾燥，過濾，及真空排除溶劑，產生對應酸之白色固體。取4-(3-(1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丁酸(288mg,0.88mmol)於DMF(5mL)中，使用HATU(402mg,1.06mmol,1.2當量)處理。攪拌混合物5min後，添加N,N-二異丙基-N-乙基胺(0.46mL,2.65mmol,3.0當量)。10min後，添加33%甲基胺之乙醇溶液(0.15mL,4.4mmol,5.0當量)，讓反應攪拌一夜。使用1M碳酸鈉水溶液(5mL)中止反應，使用乙酸乙酯(10mL)稀釋，取有機層使用水(3×5mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及真空濃縮，產生3-[1-[4-(甲基胺基)-4-側氧基-丁基]-3-哌啶基]氮雜環丁烷 -1-羧酸第三丁基酯。4-(3-(1-(3-氰基-1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0429-388
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)-N-甲基丁醯胺之製法係由3-[1-[4-(甲基胺基)-4-側氧基-丁基]-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯採用一般製程C與D，使用前體IV進行。採用對掌性超臨界流體層析法(「SFC」)(OD-H，30%甲醇(0.1%二乙胺)/CO2 100巴)單離標題化合物，為第一個溶離出之波峰。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4，游離鹼)：δ 7.92(s,1H),7.46(d,J=2.1Hz,1H),7.37(d,J=8.5Hz,1H),7.30(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.44(q,J=7.0Hz,1H),4.25(t,J=8.1Hz,2H),4.02-3.86(m,2H),2.99-2.83(m,2H),2.83-2.51(m,2H),2.71(s,3H),2.40-2.30(m,2H),2.19(t,J=7.4Hz,2H),2.04-1.92(m,1H),1.90(d,J=7.1Hz,3H),1.87-1.50(m,5H),1.23-1.12(m,1H),1.01-0.81(m,1H)。LCMS[M+H]555.1。
實例69
Figure 106125505-A0202-12-0429-508
4-((R)-3-(1-(3-氰基-1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0429-389
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)-N-甲基丁醯胺。3-[1-(4-甲氧基-4-側氧基-丁基)-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯之製法係由4-側氧 基丁酸甲酯，依據一般製程A進行。取3-(1-(4-甲氧基-4-側氧基丁基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯使用4當量氫氧化鋰，於甲醇/水(3：1體積比)混合物中，於環境溫度下水解18小時，然後真空排除甲醇，反應混合物使用濃HCl酸化至pH 7，及使用DCM萃取。經硫酸鈉乾燥，過濾，及真空排除溶劑，產生對應酸之白色固體。取4-(3-(1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丁酸(288mg,0.88mmol)於DMF(5mL)中，使用HATU(402mg,1.06mmol,1.2當量)處理。攪拌混合物5min後，添加N,N-二異丙基-N-乙基胺(0.46mL,2.65mmol,3.0當量)。10min後，添加33%甲基胺之乙醇溶液(0.15mL,4.4mmol,5.0當量)，及讓反應攪拌一夜。使用1M碳酸鈉水溶液(5mL)中止反應，使用乙酸乙酯(10mL)稀釋，取有機層使用水(3×5mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及真空濃縮，產生3-[1-[4-(甲基胺基)-4-側氧基-丁基]-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯。4-(3-(1-(3-氰基-1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0430-390
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)-N-甲基丁醯胺之製法係由3-[1-[4-(甲基胺基)-4-側氧基-丁基]-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯採用一般製程C與D，使用前體IV進行。採用對掌性SFC層析法(OD-H，30%甲醇(0.1%二乙胺)/CO2 100巴)單離標題化合物，為第二個溶離出之波峰。1H NMR(400MHz,甲醇-d 4，游離鹼)：δ 7.92(s,1H),7.46(d,J=2.1Hz,1H),7.37(d,J=8.5Hz,1H),7.30(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.44(q, J=7.0Hz,1H),4.31-4.18(m,2H),4.02-3.86(m,2H),2.96-2.83(m,2H),2.70(s,3H),2.75-2.52(m,2H),2.41-2.30(m,2H),2.19(t,J=7.4Hz,2H),2.01-1.92(m,1H),1.90(d,J=7.0Hz,3H),1.86-1.50(m,5H),1.15(t,J=7.2Hz,1H),1.00-0.84(m,1H)。LCMS[M+H]555.1。
實例70
Figure 106125505-A0202-12-0431-509
1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((S)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0431-391
-3-甲腈。3-[1-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯之製法係由乙醛酸乙酯依據一般製程A進行。取含3-[1-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(240mg,0.74mmol)之無水THF(7mL)冷卻至-78℃，添加3M MeMgBr之乙醚溶液(0.52mL,1.54mmol,2.1當量)。混合物回升至0℃，攪拌1h後，使用飽和氯化銨水溶液(5mL)中止反應，及使用DCM(10mL)萃取。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，與真空濃縮。殘質經由快速管柱層析法純化(矽膠，0-10%甲醇之DCM溶液)，產生3-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(100mg,43%產率)。 1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0432-392
-3-甲腈之製法係由3-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯採用一般製程C與D，使用前體IV進行。採用對掌性SFC(AD-H,40%異丙醇(0.1%二乙胺)/CO2 100巴)單離標題化合物，為第一個溶離出之波峰。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4，游離鹼)：δ 7.94(s,1H),7.48(d,J=2.1Hz,1H),7.38(d,J=8.5Hz,1H),7.31(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),6.50-6.40(m,1H),4.30-4.20(m,2H),3.98-3.85(m,2H),3.40-3.21(m,2H),2.95-2.75(m,2H),2.75-2.62(m,1H),2.34-2.11(m,2H),2.06-1.80(m,4H),1.80-1.47(m,3H),1.18(d,J=3.9Hz,3H),1.15(d,J=6.1Hz,3H),1.06-0.81(m,1H)。LCMS[M+H]528.1。
實例71
Figure 106125505-A0202-12-0432-510
1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((R)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0432-393
-3-甲腈。3-[1-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯之製法係由乙醛酸乙酯依據一般製程A進行。取含3-[1-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(240mg, 0.74mmol)之THF(7mL)冷卻至-78℃，添加3M MeMgBr之乙醚溶液(0.52mL,1.54mmol,2.1當量)。混合物回升至0℃，攪拌1h後，使用飽和氯化銨水溶液(5mL)中止反應，使用DCM(10mL)萃取。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，與真空濃縮。殘質經由快速管柱層析法純化(矽膠，0-10%甲醇之DCM溶液)，產生3-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(100mg,43%產率)。1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0433-394
-3-甲腈之製法係由3-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯採用一般製程C與D，使用前體IV進行。採用對掌性SFC(AD-H,40%異丙醇(0.1%二乙胺)/CO2 100巴)，從其非對映異構物中單離標題化合物，為第二個溶離出之波峰。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4，游離鹼)：δ 7.94(s,1H),7.48(d,J=2.1Hz,1H),7.38(d,J=8.5Hz,1H),7.31(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.44(q,J=7.1Hz,1H),4.33-4.19(m,2H),4.00-3.85(m,2H),3.33-3.28(m,2H),2.98-2.78(m,2H),2.73-2.61(m,1H),2.36-2.11(m,2H),2.04-1.81(m,4H),1.79-1.55(m,3H),1.18(d,J=3.9Hz,3H),1.15(d,J=6.2Hz,3H),1.04-0.84(m,1H)。LCMS[M+H]528.1。
實例72
Figure 106125505-A0202-12-0434-511
1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((S)-1-丙基哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0434-396
-3-甲腈。3-(1-丙基哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯之製法係依據一般製程B(b)，使用1-碘丙烷進行。1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-(1-丙基哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0434-397
-3-甲腈之製法係由3-(1-丙基哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯採用一般製程C與D，使用前體IV進行。採用對掌性SFC(AD-H,40%異丙醇(0.1%二乙胺)/CO2 100巴)，從其非對映異構物中單離標題化合物，為第一個溶離出之波峰。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.95(s,1H),7.51-7.46(m,1H),7.38(d,J=8.5Hz,1H),7.35-7.28(m,1H),6.45(q,J=7.1Hz,1H),4.32-4.22(m,2H),4.02-3.86(m,2H),3.30-3.23(m,2H),3.03-2.87(m,2H),2.67-2.55(m,1H),2.42-2.28(m,2H),2.06-1.94(m,1H),1.90(d,J=7.1Hz,3H),1.88-1.65(m,3H),1.65-1.49(m,2H),1.03-0.88(m,4H)。LCMS[M+H]498.0。
實例73
Figure 106125505-A0202-12-0435-512
1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((R)-1-丙基哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0435-398
-3-甲腈。3-(1-丙基哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯之製法係依據一般製程B(b)使用1-碘丙烷進行。1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-(1-丙基哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0435-399
-3-甲腈之製法係由3-(1-丙基哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯採用一般製程C與D，使用前體IV進行。採用對掌性SFC(AD-H,40%異丙醇(0.1%二乙胺)/CO2 100巴)，從其非對映異構物中單離標題化合物，為第二個溶離出之波峰。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4，游離鹼)：δ 7.95(s,1H),7.49(d,J=2.1Hz,1H),7.38(d,J=8.5Hz,1H),7.35-7.24(m,1H),6.45(q,J=7.0Hz,1H),4.33-4.20(m,2H),4.02-3.84(m,2H),3.39-3.19(m,2H),3.02-2.89(m,2H),2.67-2.55(m,1H),2.48-2.26(m,2H),2.07-1.95(m,1H),1.90(d,J=7.1Hz,3H),1.88-1.65(m,2H),1.65-1.45(m,3H),0.98-0.87(m,4H)。[LCMS M+H]498.0。
實例74
Figure 106125505-A0202-12-0436-513
4-((S)-3-(1-(3-氰基-1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0436-400
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基丁醯胺。非對映異構性混合物之製法係始於一般製程A與4-側氧基丁酸甲酯。取3-(1-(4-甲氧基-4-側氧基丁基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯使用4當量氫氧化鋰，於甲醇/水(3：1體積比)混合物中，於環境溫度下水解18小時，然後真空排除甲醇，反應混合物使用濃HCl酸化至pH 7，及使用DCM萃取。經硫酸鈉乾燥，過濾，及真空排除溶劑，產生對應酸之白色固體。取4-(3-(1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丁酸與HATU(1.2當量)之無水DMF溶液(0.2M)混合，及攪拌5分鐘，然後添加二異丙基乙基胺(3當量)，再於環境溫度下攪拌10分鐘。然後添加2M二甲基胺之THF溶液至反應混合物(5當量)中，於環境溫度下攪拌反應18小時，使用1M碳酸鈉中止反應，及使用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，與真空濃縮。粗製產物採用一般製程C脫除保護基，最後採用一般製程D，與前體IV偶合。於AD-H管柱上使用35%異丙醇(0.1%二乙基胺)/CO2，100巴，從其非對映異構物中分離標題化合物，為第一個波峰。 1H NMR(400MHz,CD3OD；游離鹼)：δ ppm 7.93(s,1H),7.47(d,J=2.1Hz,1H),7.38(d,J=8.51Hz,1H),7.31(dd,J=2.1Hz,J=8.5Hz,1H),6.45(q,J=7.0Hz,1H),4.21-4.31(m,2H),3.92-4.02(m,2H),3.07(m,3H),2.88-2.96(m,5H),2.55-2.66(m,1H),2.37-2.46(m,4H),1.94-2.04(m,1H),1.90(d,J=7.1Hz,3H),152-1.88(m,7H),0.87-1.01(m,1H)。LCMS[M+H]：569.1。
實例75
Figure 106125505-A0202-12-0437-514
4-((R)-3-(1-(3-氰基-1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0437-401
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)-N,N-二甲基丁醯胺。標題化合物與其非對映異構物之混合物之製法係如前述實例進行。於AD-H管柱上使用35%異丙醇(0.1%二乙基胺)/CO2，100巴，從其非對映異構物分離標題化合物，為第二個溶離出之波峰。1H NMR(400MHz,CD3OD；游離鹼)：δ ppm 7.92(s,1H),7.47(d,J=2.1Hz,1H),7.38(d,J=8.5Hz,1H),7.31(dd,J=2.1Hz,J=8.5Hz,1H),6.45(q,J=7.1Hz,1H),4.21-4.31(m,2H),3.92-4.02(m,2H),3.06(s,3H),2.88-2.96(m,5H),2.55-2.66(m,1H),2.37-2.45(m,4H),1.94-2.04(m,1H),1.91(d,J=7.1Hz,3H),1.53-1.88(m, 7H),0.87-1.00(m,1H)。LCMS[M+H]：569.1。
實例76
Figure 106125505-A0202-12-0438-515
1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((S)-1-異丙基哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0438-402
-3-甲腈。標題化合物與其非對映異構物之混合物之製法係依據一般製程A，使用丙酮進行，及依一般製程C與一般製程D，使用前體IV進行。於AD-H管柱上使用30%異丙醇(0.1%二乙胺)/100巴CO2，從其非對映異構物中分離標題化合物，為第一個溶離出之波峰。1H NMR(400MHz,CD3OD；游離鹼)：δ ppm 7.94(s,1H),7.47(d,J=2.1Hz,1H),7.38(d,J=8.5Hz,1H),7.31(dd,J=2.1Hz,J=8.5Hz,1H),6.45(q,J=7.0Hz,1H),4.23-4.33(m,2H),3.92-4.02(m,2H),2.84-2.94(m,2H),2.74-2.84(m,1H),2.55-2.65(m,1H),2.13-2.23(m,1H),1.72-1.94(m,7H),1.52-1.66(m,1H),1.07-1.20(m,7H),0.85-0.98(m,1H)。LCMS[M+H]：498.2。
實例77
Figure 106125505-A0202-12-0438-516
1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((R)-1-異丙基哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0439-403
-3-甲腈。標題化合物與其非對映異構物之混合物之製法係依據一般製程A，使用丙酮進行，及依一般製程C與一般製程D，使用前體IV進行。於AD-H管柱上使用30%異丙醇(0.1%二乙胺)/100巴CO2，從其非對映異構物中分離標題化合物，為第二個溶離出之波峰。1H NMR(400MHz,CD3OD；游離鹼)：δ ppm 7.94(s,1H),7.48(d,J=2.1Hz,1H),7.39(d,J=8.5Hz,1H),7.31(dd,J=2.1Hz,J=8.5Hz,1H),6.45(q,J=7.1Hz,1H),4.22-4.32(m,2H),3.92-4.02(m,2H),2.84-2.94(m,2H),2.73-2.83(m,1H),2.55-2.66(m,1H),2.12-2.22(m,1H),1.72-1.94(m,7H),1.52-1.66(m,1H),1.07-1.21(m,7H),0.85-0.98(m,1H)。LCMS[M+H]：498.2。
實例78
Figure 106125505-A0202-12-0439-517
4-((R)-3-(1-(3-氰基-1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0439-404
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丁醯胺。標題化合物與其非對映異構物之混合物之製法係始於一般製程A與4-側氧基丁酸甲酯。由3-(1-(4-甲氧基-4-側氧基丁基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三 丁基酯使用4當量氫氧化鋰，於甲醇/水(3：1體積比)混合物中，於環境溫度下水解18小時，然後真空排除甲醇，反應混合物使用濃HCl酸化至pH 7，及使用DCM萃取。經硫酸鈉乾燥，過濾，及真空排除溶劑，產生對應酸之白色固體。取4-(3-(1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丁酸與含HATU(1.2當量)之無水DMF(0.2M)混合，攪拌5分鐘，然後添加二異丙基乙基胺(3當量)，再於環境溫度下攪拌10分鐘。然後添加2M二甲基胺之THF溶液至反應混合物(5當量)中，於環境溫度下攪拌反應18小時，使用1M碳酸鈉中止反應，及使用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，與真空濃縮。粗製產物採用製程C脫除保護基，及最後採用一般製程D，與前體IV偶合。於AD-H管柱上使用30%乙醇(0.1%二乙胺)/CO2，100巴，從其非對映異構物中分離標題化合物，為第二個溶離出之波峰。1H NMR(400MHz,CD3OD；游離鹼)：δ ppm 7.92(s,1H),7.47(d,J=2.1Hz,1H),7.38(d,J=8.5Hz,1H),7.30(dd,J=2.1Hz,J=8.5Hz,1H),6.44(q,J=7.1Hz,1H),4.21-4.31(m,2H),3.92-4.02(m,2H),2.87-2.96(m,2H),2.55-2.68(m,1H),2.37-2.44(m,2H),2.23(t,J=7.4Hz,2H),1.94-2.06(m,1H),1.90(d,J=7.1Hz,3H),1.53-1.89(m,7H),0.87-1.00(m,1H)。LCMS[M+H]：541.2。
實例79
Figure 106125505-A0202-12-0441-518
4-((S)-3-(1-(3-氰基-1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0441-405
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丁醯胺。如前述實例所示，製備標題化合物與其非對映異構物之混合物。於AD-H管柱上使用30%乙醇(0.1%二乙胺)/CO2，100巴，從其非對映異構物中分離標題化合物，為第一個溶離出之波峰。1H NMR(400MHz,CD3OD；游離鹼)：δ ppm 7.93(s,1H),7.47(d,J=2.1Hz,1H),7.38(d,J=8.5Hz,1H),7.31(dd,J=2.1Hz,J=8.5Hz,1H),6.45(q,J=7.1Hz,1H),4.22-4.32(m,2H),3.92-4.02(m,2H),2.88-2.98(m,2H),2.55-2.68(m,1H),2.37-2.45(m,2H),2.23(t,J=7.4Hz,2H),1.95-2.06(m,1H),1.90(d,J=7.1Hz,3H),1.53-1.99(m,7H),0.84-1.01(m,1H)。LCMS[M+H]：541.2。
實例80
Figure 106125505-A0202-12-0441-519
6-(3-((R)-1-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-3-基) 氮雜環丁烷-1-基)-1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0442-406
-3-甲腈。標題化合物與其非對映異構物之混合物之製法係始於一般製程A與1H-咪唑-2-甲醛，然後進行一般製程C，最後採用一般製程D，與前體IV偶合。於AD-H管柱上使用20%乙醇(0.1%二乙胺)/CO2，100巴，從其非對映異構物中分離標題化合物，為第二個溶離出之波峰。1H NMR(400MHz,CD3OD；游離鹼)：δ ppm 7.89(s,1H),7.46(d,J=2.1Hz,1H),7.37(d,J=8.5Hz,1H),7.29(dd,J=2.1Hz,J=8.5Hz,1H),7.00(bs,2H),6.43(q,J=7.0Hz,1H),4.16-4.30(m,2H),3.85-3.98(m,2H),3.62(bs,2H),2.76-2.88(m,2H),2.58-2.70(m,1H),2.06-2.16(m,1H),1.52-1.94(m,8H),0.85-1.00(m,1H)。LCMS[M+H]：536.0。
實例81
Figure 106125505-A0202-12-0442-520
6-(3-((S)-1-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0442-407
-3-甲腈。標題化合物與其非對映異構物之混合物之製法係始於一般製程A與1H-咪唑-2-甲醛，然後進行一般製程C，最後採用一般製程D，與前體IV偶合。於AD-H管柱上使用20%乙醇(0.1%二乙胺)/CO2，100巴，從 其非對映異構物中分離標題化合物，為第一個溶離出之波峰。1H NMR(400MHz,CD3OD；游離鹼)：δ ppm 7.92(s,1H),7.47(d,J=2.1Hz,1H),7.37(d,J=8.5Hz,1H),7.30(dd,J=2.1Hz,J=8.5Hz,1H),7.00(bs,2H),6.44(q,J=7.1Hz,1H),4.18-4.32(m,2H),3.82-4.00(m,2H),3.63(bs,2H),2.77-2.89(m,2H),2.58-2.70(m,1H),2.04-2.14(m,1H),1.53-1.94(m,8H),0.86-1.00(m,1H)。LCMS[M+H]：536.0。
實例82
Figure 106125505-A0202-12-0443-521
1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((R)-1-((R)-4-羥基丁烷-2-基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0443-408
-3-甲腈與1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((R)-1-((S)-4-羥基丁烷-2-基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0443-419
-3-甲腈。兩種標題化合物與其個別非對映異構物(四種非對映異構物)之混合物之製法係採用一般製程A，使用4-羥基丁烷-2-酮進行，然後進行一般製程C，及採用一般製程D，與前體IV偶合。於AD-H管柱上使用35%異丙醇(0.1%二乙胺)/CO2，100巴，分離單一非對映異構物，取對應於波峰1與2之化合物再經OJ-H 管柱，使用20%異丙醇(0.1%二乙胺)/CO2，100巴純化。第一個溶離出之異構物具有下列1H NMR(400MHz,CDCl3；游離鹼)：δ ppm 7.61(s,1H),7.37(s,1H),7.36(d,J=5.9Hz,1H),7.20(dd,J=2.1Hz,J=8.5Hz,1H),6.46(q,J=7.1Hz,1H),4.20-4.30(m,2H),3.76-4.03(m,4H),2.86-3.02(m,2H),2.70-2.80(m,1H),2.47-2.68(m,2H),1.87-1.98(m,4H),1.70-1.84(m,4H),1.54-1.70(m,1H),1.29-1.38(m,1H),0.87-1.04(m,4H)。LCMS[M+H]：528.2。第二個溶離出之異構物具有下列1H NMR(400MHz,CD3OD；游離鹼)：δ ppm 7.82(s,1H),7.37(s,1H),7.36(d,J=6.Hz,1H),7.20(dd,J=2.2Hz,J=8.5Hz,1H),6.46(q,J=7.0Hz,1H),4.19-4.29(m,2H),3.72-4.00(m,4H),2.87-3.00(m,2H),2.70-2.80(m,1H),2.52-2.64(m,1H),2.14-2.24(m,1H),1.98-2.10(m,1H),1.72-1.97(m,8H),1.41-1.54(m,1H),1.27-1.37(m,1H),0.84-1.02(m,4H)。LCMS[M+H]：528.2。
實例83
Figure 106125505-A0202-12-0444-522
1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((S)-1-((R)-4-羥基丁烷-2-基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡 唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0445-409
-3-甲腈與1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((S)-1-((S)-4-羥基丁烷-2-基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0445-410
-3-甲腈。兩種標題化合物與其個別非對映異構物(四種非對映異構物)之混合物之製法係採用一般製程A，使用4-羥基丁烷-2-酮，然後進行一般製程C，及採用一般製程D，與前體IV偶合。於AD-H管柱上使用35%異丙醇(0.1%二乙胺)/CO2，100巴，分離單一非對映異構物。第三個溶離出之異構物具有下列1H NMR(400MHz,CDCl3；游離鹼)：δ ppm 7.82(s,1H),7.34-7.37(m,2H),7.19(dd,J=2.2Hz,J=8.5Hz,1H),6.45(q,J=7.0Hz,1H),4.19-4.27(m,2H),3.73-4.06(m,4H),2.88-3.00(m,2H),2.70-2.78(m,1H),2.53-2.66(m,1H),2.15-2.25(m,1H),2.00-2.10(m,1H),1.72-1.98(m,8H),1.40-1.54(m,1H),1.28-1.37(m,1H),0.84-1.01(m,4H)。LCMS[M+H]：528.2。第四個溶離出之異構物具有下列1H NMR(400MHz,CDCl3；游離鹼)：δ ppm 7.81(s,1H),7.38(d,J=2.1Hz,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.19(dd,J=2.2Hz,J=8.4Hz,1H),6.44(q,J=7.2Hz,1H),4.18-4.29(m,2H),3.68-4.08(m,4H),2.86-3.00(m,2H),2.46-2.78(m,3H),1.54-1.98(m,10H),1.28-1.41(m,1H),0.87-1.04(m,4H)。LCMS[M+H]：528.2。
實例84
Figure 106125505-A0202-12-0446-523
(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0446-411
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)胺甲酸甲基酯。標題化合物與其非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程A，使用3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙醛進行，然後使用肼水合物(4當量)之甲醇溶液(0.4M)，於環境溫度下18小時，脫除酞醯基。反應混合物使用水稀釋，使用DCM萃取，有機層經硫酸鈉乾燥，過濾與真空濃縮。取粗製產物溶於DCM(0.26M)，添加3當量三乙胺，然後於環境溫度下滴加進行氯甲酸甲酯(1.2當量)。反應混合物攪拌70分鐘，使用1M碳酸鈉中止反應，及使用乙酸乙酯萃取。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，及真空排除溶劑。粗製產物採用一般製程C脫除保護基，及採用一般製程D，與前體II偶合。於AD-H管柱上使用35%異丙醇(0.1%二乙胺)/CO2，100巴，從其非對映異構物中分離標題化合物，為第一個溶離出之波峰。1H NMR(400MHz,CD3OD；游離鹼)：δ ppm 7.75(s,1H),7.45(d,J=2.1Hz,1H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),7.26(dd,J=2.1Hz,J=8.5Hz,1H),6.29(q,J=7.2Hz,1H),4.22-4.32(m,2H),3.94-4.04(m,2H),3.43-3.69(m,7H),3.12-3.22(m,2H),2.80-2.92(m,1H), 2.56-2.72(m,2H),2.50(s,3H),1.75-2.16(m,7H),1.12-1.30(m,1H)。LCMS[M+H]：546.1。
實例85
Figure 106125505-A0202-12-0447-524
(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0447-412
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)胺甲酸甲基酯。如前述實例所示製備標題化合物與其非對映異構物之混合物。於AD-H管柱上使用35%異丙醇(0.1%二乙胺)/CO2，100巴，從其非對映異構物中分離標題化合物，為第二個溶離出之波峰。1H NMR(400MHz,CD3OD；游離鹼)：δ ppm 7.75(s,1H),7.44(d,J=2.1Hz,1H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),7.26(dd,J=2.2Hz,J=8.5Hz,1H),6.29(q,J=7.0Hz,1H),4.24-4.32(m,2H),3.95-4.05(m,2H),3.61-3.77(m,5H),3.44-3.60(m,2H),3.21-3.29(m,2H),2.88-2.98(m,1H),2.62-2.73(m,2H),2.50(s,3H),1.92-2.18(m,3H),1.76-1.92(m,4H),1.14-1.30(m,1H)。LCMS[M+H]：546.1。
實例86
Figure 106125505-A0202-12-0448-525
N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0448-413
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)乙醯胺。標題化合物與其非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程A，使用3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙醛進行，然後使用肼水合物(4當量)之甲醇溶液(0.4M)，於環境溫度下18小時，脫除酞醯基。反應混合物使用水稀釋，使用DCM萃取，有機層經硫酸鈉乾燥，過濾與真空濃縮。粗製產物溶於DCM(0.23M)，及添加3當量三乙胺，然後於環境溫度下滴加乙酸酐(1.1當量)。反應混合物攪拌12小時，加水中止反應，及使用DCM萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，與真空濃縮。粗製產物採用一般製程C脫除保護基，採用一般製程D，與前體V偶合。於OD-H管柱上，使用20%甲醇(0.1%二乙胺)/CO2，100巴，從其非對映異構物中分離標題化合物，為第一個溶離出之異構物。1H NMR(400MHz,CD3OD；游離鹼)：δ ppm 7.94(s,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.27-7.37(m,2H),6.44(q,J=7.0Hz,1H),4.27-4.37(m,2H),4.00-4.10(m,2H),3.50-3.78(m,5H),3.23-3.29(m,2H),2.87-2.98(m,1H),2.63-2.73(m,1H),1.78-2.20(m,10H),1.14-1.30(m,1H)。LCMS[M+H]： 584.0。
實例87
Figure 106125505-A0202-12-0449-526
N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0449-414
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)乙醯胺。如前述實例所示，製備標題化合物與其非對映異構物之混合物。於OD-H管柱上，使用20%甲醇(0.1%二乙胺)/CO2，100巴，從其非對映異構物中分離標題化合物，為第二個溶離出之異構物。1H NMR(400MHz,CD3OD；游離鹼)：δ ppm 7.93(s,1H),7.48(d,J=2.1Hz,1H),7.28-7.38(m，2H),6.44(q,J=7.1Hz,1H),4.26-4.37(m,2H),3.98-4.08(m,2H),3.44-3.64(m,4H),3.06-3.16(m,2H),2.63-2.88(m,2H),2.46-2.60(m,1H),1.72-2.16(m,9H),1.12-1.26(m,1H)。LCMS[M+H]：584.0。
實例88
Figure 106125505-A0202-12-0449-527
N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0450-415
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)異丁醯胺。標題化合物與其非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程A，使用3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙醇進行，然後使用肼水合物(4當量)之甲醇溶液(0.4M)，於環境溫度下18小時，脫除酞醯基。反應混合物使用水稀釋，使用DCM(3×10mL)萃取，有機層經硫酸鈉乾燥，過濾與真空濃縮。粗製產物溶於DMF(0.5M)，添加3當量三乙胺與1.2當量HATU，並攪拌15分鐘。添加異丁酸之DCM溶液，反應混合物於環境溫度下攪拌。一旦反應完全時，即使用1M碳酸鈉中止反應，使用乙酸乙酯萃取3次，使用硫酸鈉乾燥，過濾，與真空濃縮。粗製產物採用一般製程C脫除保護基，採用一般製程D，與前體V偶合。於AS-H管柱上，使用25%異丙醇(0.1%二乙胺)/CO2，100巴，從其非對映異構物中分離標題化合物，為第二個溶離出之異構物。1H NMR(400MHz,CD3OD；游離鹼)：δ ppm 7.93(s,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),7.28-7.36(m,2H),6.44(q,J=7.1Hz,1H),4.28-4.38(m,2H),3.99-4.10(m,2H),3.50-3.68(m,4H),3.17-3.27(m,2H),2.84-3.00(bm,1H),2.62-2.78(bm,2H),2.43-2.55(m,1H),1.76-2.22(m,7H),1.11-1.34(m,7H)。LCMS[M+H]：612.2。
實例89
Figure 106125505-A0202-12-0451-528
N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0451-416
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)異丁醯胺。如前述實例所示，製備標題化合物與其非對映異構物之混合物。於AS-H管柱上，使用25%異丙醇(0.1%二乙胺)/CO2，100巴，從其非對映異構物中分離標題化合物，為第一個溶離出之異構物。1H NMR(400MHz,CD3OD；游離鹼)：δ ppm 7.93(s,1H)ppm 7.48(d,J=2.1Hz,1H),7.28-7.37(m,2H),6.44(q,J=7.1Hz,1H),4.24-4.37(m,2H),3.98-4.08(m,2H),3.40-3.60(m,4H),3.03-3.16(m,2H),2.63-2.87(bm,2H),2.41-2.60(m,2H),1.72-2,15(m,7H),1.11-1.25(m,7H)。LCMS[M+H]：612.2。
實例90
Figure 106125505-A0202-12-0451-529
N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0451-417
-6-基)氮雜環丁烷-3-基) 哌啶-1-基)乙基)異丁醯胺。標題化合物與其非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程A，使用3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙醇進行，然後使用肼水合物(4當量)之甲醇溶液(0.4M)，於環境溫度下18小時，脫除酞醯基。反應混合物使用水稀釋，使用DCM(3×10mL)萃取，有機層經硫酸鈉乾燥，過濾與真空濃縮。粗製產物溶於DMF(0.5M)與3當量三乙胺，添加1.2當量HATU，攪拌15分鐘。添加含異丁酸之DCM溶液，反應混合物於環境溫度下攪拌。一旦反應完成時，即以1M碳酸鈉中止反應，使用乙酸乙酯萃取3次，使用硫酸鈉乾燥，過濾，與真空濃縮。粗製產物採用一般製程C脫除保護基，採用一般製程D，與前體II偶合。於AD-H管柱上使用25%乙醇(0.1%二乙胺)/CO2，100巴，從其非對映異構物中分離標題化合物，為第一個溶離出之異構物。1H NMR(400MHz,CD3OD；游離鹼)：δ ppm 7.75(s,1H),7.45(d,J=2.1Hz,1H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),7.26(dd,J=2.2Hz,J=8.5Hz,1H),6.29(q,J=7.1Hz,1H),4.22-4.33(m,2H),3.95-4.05(m,2H),3.53-3.73(m,4H),3.21-3.31(m,2H),2.89-3.00(m,1H),2.62-2.78(m,2H),2.45-2.52(m,4H),1.80-2.20(m,7H),1.09-1.16(m,7H)。LCMS[M+H]：558.1。
實例91
Figure 106125505-A0202-12-0453-530
N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0453-418
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)異丁醯胺。如前述實例所示，製備標題化合物與其非對映異構物之混合物。於AD-H管柱上使用25%乙醇(0.1%二乙胺)/CO2，100巴，從其非對映異構物中分離標題化合物，為第二個溶離出之異構物。1H NMR(400MHz,CD3OD；游離鹼)：δ ppm 7.76(s,1H),7.44(d,J=2.1Hz,1H),7.35(d,J=8.5Hz,1H),7.26(dd,J=2.1Hz,J=8.5Hz,1H),6.29(q,J=7.1Hz,1H),4.23-4.33(m,2H),3.96-4.05(m,2H),3.50-3.70(m,5H),3.22-3.28(m,2H),2.90-3.00(m,1H),2.62-2.72(m,1H),2.43-2.53(m,4H),1.77-2.20(m,7H),1.08-1.30(m,7H)。LCMS[M+H]：558.1。
實例92
Figure 106125505-A0202-12-0453-531
N-(2-((R)-3-(1-(3-氰基-1-((R)-1-(2,4-二氯苯 基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0454-420
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)乙醯胺。標題化合物與其非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程A，使用3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙醇進行，然後使用肼水合物(4當量)之甲醇溶液(0.4M)，於環境溫度下18小時，脫除酞醯基。反應混合物使用水稀釋，使用DCM萃取，有機層經硫酸鈉乾燥，過濾與真空濃縮。粗製產物溶於DCM(0.23M)，添加3當量三乙胺，然後於環境溫度下滴加乙酸酐(1.1當量)。反應混合物攪拌12小時，加水中止反應，及使用DCM萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，與真空濃縮。粗製產物採用一般製程C脫除保護基，採用一般製程D，與前體IV偶合。於AD-H管柱上使用40%乙醇(0.1%二乙胺)/CO2，100巴，從其非對映異構物中分離標題化合物，為第一個溶離出之異構物。1H NMR(400MHz,CD3OD；游離鹼)：δ ppm 7.91(s,1H),7.46(d,J=2.1Hz,1H),7.37(d,J=8.5Hz,1H),7.30(dd,J=2.1Hz,J=8.4Hz,1H),6.44(q,J=7.1Hz,1H),4.20-4.30(m,2H),3.92-4.02(m,2H),3.34(t,J=7.0Hz,2H),2.88-2.98(m,2H),2.55-2.67(m,1H),2.45-2.53(m,2H),1.53-2.08(m,12H),0.87-1.01(m,1H)。LCMS[M+H]541.1。
實例93
Figure 106125505-A0202-12-0455-532
N-(2-((S)-3-(1-(3-氰基-1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0455-421
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)乙醯胺。標題化合物與其非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程A，使用3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙醛進行，然後使用肼水合物(4當量)之甲醇溶液(0.4M)，於環境溫度下18小時，脫除酞醯基。反應混合物使用水稀釋，使用DCM萃取，有機層經硫酸鈉乾燥，過濾與真空濃縮。粗製產物溶於DCM(0.23M)，添加3當量三乙胺，然後於環境溫度下滴加乙酸酐(1.1當量)。反應混合物攪拌12小時，加水中止反應，及使用DCM萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，與真空濃縮。粗製產物採用一般製程C脫除保護基，採用一般製程D，與前體IV偶合。於AD-H管柱上使用40%乙醇(0.1%二乙胺)/CO2，100巴，從其非對映異構物中分離標題化合物，為第二個溶離出之異構物。1H NMR(400MHz,CD3OD；游離鹼)：δ ppm 7.92(s,1H),7.46(d,J=2.1Hz,1H),7.37(d,J=8.5Hz,1H),7.30(dd,J=2.1Hz,J=8.5Hz,1H),6.44(q,J=7.1Hz,1H),4.20-4.30(m,2H),3.91-4.02(m,2H),3.30-3.38(m,2H),2.87-3.87(m,2H),2.55-2.67(m,1H),2.45-2.53(m,2H),1.52-2.10(m,12H), 0.86-1.00(m,1H)。LCMS[M+H]541.1。
實例94
Figure 106125505-A0202-12-0456-533
1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((S)-1-(3-羥基丙基)吡咯啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0456-422
-3-甲腈。標題化合物與其非對映異構物之混合物之製法係於一般製程A中改用自商品取得之3-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯替代3-(哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯。然後採用一般製程C脫除保護基，依據一般製程D，與前體IV偶合。在所有此等一般製程中均採用相應之吡咯啶類似物。於OJ-H管柱上，使用20%甲醇(0.1%二乙胺)/CO2，100巴，從其非對映異構物中分離標題化合物，為第一個溶離出之異構物。1H NMR(400MHz,CDCl3；游離鹼)：δ ppm 7.81(s,1H),7.34-7.38(m,2H),7.19(dd,J=2.2Hz,J=8.5Hz,1H),6.45(q,J=7.1Hz,1H),4.22-4.30(m,2H),3.77-3.87(m,4H),2.72-2.88(m,5H),2.60-2.70(m,1H),2.49-2.60(m,1H),2.42-2.49(m,1H),2.03-2.13(m,1H),1.89(d,J=7.1Hz,3H),1.70-1.79(m,2H),1.42-1.53(m,1H)。LCMS[M+H]500.0。
實例95
Figure 106125505-A0202-12-0457-534
1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((R)-1-(3-羥基丙基)吡咯啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0457-423
-3-甲腈。標題化合物與其非對映異構物之混合物之製法係於一般製程A中，改用自商品取得之3-(1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯替代3-(哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯。採用一般製程C脫除保護基，依據一般製程D，與前體IV偶合。在所有此等一般製程中均使用相應之吡咯啶類似物。於OJ-H管柱上，使用20%甲醇(0.1%二乙胺)/CO2，100巴，從其非對映異構物中分離標題化合物，為第二個溶離出之異構物。1H NMR(400MHz,CDCl3；游離鹼)：δ ppm 7.81(s,1H),7.34-7.38(m,2H),7.19(dd,J=2.1Hz,J=8.5Hz,1H),6.45(q,J=7.1Hz,1H),4.20-4.30(m,2H),3.77-3.88(m,4H),2.72-2.88(m,5H),2.60-2.70(m,1H),2.48-2.60(m,1H),2.41-2.48(m,1H),2.02-2.13(m,1H),1.89(d,J=7.1Hz,3H),1.70-1.78(m,2H),1.42-1.53(m,1H)。LCMS[M+H]500.0。
實例96
Figure 106125505-A0202-12-0458-535
N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0458-424
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)丙烷-2-磺醯胺。標題化合物與其非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程A，使用3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙醛進行，然後使用肼水合物(4當量)之甲醇溶液(0.4M)，於環境溫度下18小時，脫除酞醯基。反應混合物使用水稀釋，使用DCM萃取，有機層經硫酸鈉乾燥，過濾與真空濃縮。取含粗製之3-[1-(2-胺基乙基)-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(120mg,0.423mmol)之DCM(2mL)，使用三乙胺(129mg,1.27mmol,3.0當量)與2-丙烷磺醯氯(73mg,0.51mmol,1.2equiv)處理。30min後，混合物使用1M碳酸鈉水溶液(10mL)中止反應，及使用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及真空濃縮，產生3-(1-(2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)乙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯。3-(1-(2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)乙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯隨後依據一般製程C與D，與前體II縮合，產生非對映異構物之混合物。採用SFC，使用AS-H 20×250mm管柱及使用25%異丙醇(0.1%二乙胺)，於CO2 中溶離，從其非對映異構物中分離標題化合物，產生標題化合物之游離鹼，為第一個溶離出之異構物。藉由溶於EtOH，冷卻至0℃，添加1當量0.01M HCl之EtOH溶液，轉化成對應之HCl鹽。1H NMR(400MHz，甲醇-d4；HCl鹽)δ 7.74(s,1H),7.43(d,J=2.1Hz,1H),7.36(d,J=8.5Hz，1H),7.26(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),6.28(q,J=7.1Hz,1H),4.26(q,J=8.6Hz,2H),4.04-3.94(m,2H),3.77-3.69(m,1H),3.68-3.61(m,1H),3.57-3.46(m,2H),3.37-3.32(r,1H),3.29-3.21(m,2H),3.02-2.92(m,1H),2.75-2.61(r,2H),2.50(s,3H),2.20-2.09(m,1H),2.07-1.88(m,3H),1.86(d,J=7.1Hz,3H),1.37(d,J=6.8,Hz,3H),1.36(d,J=6.8,Hz,3H),1.27-1.20(m,1H)。LCMS[M+H]594.1。
實例97
Figure 106125505-A0202-12-0459-536
N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0459-425
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)丙烷-2-磺醯胺。標題化合物與其非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程A，使用3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙醛進行，然後使用肼水合物(4當量)之甲醇溶液(0.4M)，於環境溫度下18小時，脫除酞醯基。 反應混合物使用水稀釋，使用DCM萃取，有機層經硫酸鈉乾燥，過濾與真空濃縮。取含粗製之3-[1-(2-胺基乙基)-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(120mg,0.423mmol)之DCM(2mL)，使用三乙胺(129mg,1.27mmol,3.0當量)與2-丙烷磺醯氯(73mg,0.51mmol,1.2equiv)處理。30min後，混合物使用1M碳酸鈉水溶液(10mL)中止反應，及使用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及真空濃縮，產生3-(1-(2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)乙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯。3-(1-(2-((1-甲基乙基)磺醯胺基)乙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯依據一般製程C與D，與前體II縮合，產生非對映異構物之混合物。採用SFC，使用AS-H 20×250mm管柱，及使用25%異丙醇(0.1%二乙胺)於CO2中溶離，從其非對映異構物中分離標題化合物，產生標題化合物之游離鹼，為第二個溶離出之異構物，藉由溶於EtOH，冷卻至0℃，添加1當量0.01M HCl之EtOH溶液，轉化成對應之HCl鹽。1H NMR(400MHz，甲醇-d4；HCl鹽)δ 7.74(s,1H),7.44(d,J=2.1Hz,1H),7.37(d,J=8.5Hz,1H),7.26(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.29(q,J=7.1Hz,1H),4.33-4.22(m,2H),4.04-3.96(m,2H),3.77-3.70(m,1H),3.68-3.59(m,1H),3.56-3.45(m,2H),3.37-3.32(m,1H),3.27-3.23(m,2H),3.01-2.91(m,2H),2.74-2.62(m,2H),2.50(s,3H),2.19-2.10(m,1H),2.08-1.88(m,2H),1.86(d,J=7.1Hz,3H),1.37(d,J=6.8Hz,3H),1.35(d,J=6.8Hz,3H),1.24- 1.18(m,1H)。LCMS[M+H]594.0。
實例98
Figure 106125505-A0202-12-0461-537
N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0461-426
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)甲磺醯胺。標題化合物與其非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程A，使用3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙醛進行，然後使用肼水合物(4當量)之甲醇溶液(0.4M)，於環境溫度下18小時，脫除酞醯基。反應混合物使用水稀釋，使用DCM萃取，有機層經硫酸鈉乾燥，過濾與真空濃縮。取含粗製之3-[1-(2-胺基乙基)-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(120mg,0.423mmol)之DCM(2mL)，使用三乙胺(129mg,1.27mmol,3.0當量)與甲磺醯氯(58mg,0.51mmol,1.2equiv)處理。30min後，混合物使用1M碳酸鈉水溶液(10mL)中止反應，及使用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及真空濃縮，產生3-(1-(2-(甲基磺醯胺基)乙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯。3-(1-(2-(甲基磺醯胺基)乙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯依據一般製程C與D，與前體II縮合，產生非對映異構物之混合物。 採用SFC，使用AS-H管柱，及使用30%乙醇(0.1%二乙胺)於CO2中溶離，從其非對映異構物中分離標題化合物，產生標題化合物之游離鹼，為第一個溶離出之異構物。藉由溶於EtOH，冷卻至0℃，添加1當量0.01M HCl之EtOH溶液，轉化成對應之HCl鹽。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4,HCl鹽)δ 7.73(s,1H),7.44(d,J=2.1Hz,1H),7.37(d,J=8.5Hz,1H),7.26(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.29(q,J=7.1Hz,1H),4.32-4.19(m,2H),4.03-3.93(m,2H),3.57-3.40(m,4H),3.22-3.11(m,2H),3.02(s,3H),2.88-2.75(m,1H),2.72-2.47(m,2H),2.50(s,3H),2.17-2.03(m,1H),2.02-1.89(m,2H),1.87(d,J=7.1Hz,3H),1.85-1.76(m,1H),1.25-1.08(m,1H)。LCMS[M+H]566.0(M+H+)。
實例99
Figure 106125505-A0202-12-0462-538
N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0462-427
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)甲磺醯胺。標題化合物與其非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程A，使用3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙醛進行，然後使用肼水合物(4當量)之甲醇溶液(0.4M)，於環境溫度下18小時，脫除酞醯基。反應 混合物使用水稀釋，使用DCM萃取，有機層經硫酸鈉乾燥，過濾與真空濃縮。取含粗製之3-[1-(2-胺基乙基)-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(120mg,0.423mmol)之DCM(2mL)，使用三乙胺(129mg,1.27mmol,3.0當量)與甲磺醯氯(58mg,0.51mmol,1.2equiv)處理。30min後，混合物使用1M碳酸鈉水溶液(10mL)中止反應，及使用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及真空濃縮，產生3-(1-(2-(甲基磺醯胺基)乙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯。3-(1-(2-(甲基磺醯胺基)乙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯依據一般製程C與D，與前體II縮合，產生非對映異構物之混合物。採用SFC，使用AS-H管柱，使用30%乙醇(0.1%二乙胺)於CO2中溶離，從其非對映異構物中分離標題化合物，產生標題化合物之游離鹼，為第二個溶離出之異構物。藉由溶於EtOH，冷卻至0℃，添加1當量0.01M HCl之EtOH溶液，轉化成對應之HCl鹽。1H NMR(400MHz，甲醇-d4；HCl鹽)δ 7.76(s,1H),7.45(d,J=2.1Hz,1H),7.37(d,J=8.5Hz,1H),7.27(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.29(q,J=7.1Hz,1H),4.34-4.21(m,2H),4.04-3.96(m,2H),3.82-3.41(m,4H),3.29-3.26(m,1H),3.03(s,3H),3.02-2.92(m,2H),2.76-2.60(m,2H),2.50(s,3H),2.23-2.10(m,1H),2.08-1.89(m,3H),1.87(d,J=7.1Hz,3H),1.25-1.18(m,1H)。LCMS[M+H]566.0。
實例100
Figure 106125505-A0202-12-0464-539
N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0464-428
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)乙醯胺。標題化合物與其非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程A，使用3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙醛進行，然後使用肼水合物(4當量)之甲醇溶液(0.4M)，於環境溫度下18小時，脫除酞醯基。反應混合物使用水稀釋，使用DCM萃取，有機層經硫酸鈉乾燥，過濾與真空濃縮。取含粗製之3-[1-(2-胺基乙基)-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(120mg,0.423mmol)之DCM(2mL)，使用三乙胺(129mg,1.27mmol,3.0當量)與乙醯氯(40.0mg,0.51mmol,1.2equiv)處理。30min後，混合物使用1M碳酸鈉水溶液(10mL)中止反應，及使用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及真空濃縮，產生3-(1-(2-乙醯胺基乙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯。3-(1-(2-乙醯胺基乙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯依據一般製程C與D，與前體II縮合，產生非對映異構物之混合物。採用SFC，使用AD-H管柱，及使用25%乙醇(0.1%二乙胺)於CO2中溶離，從其非對映異構物中分離標題化合物，產生標題化合物之 游離鹼，為第一個溶離出之異構物。藉由溶於EtOH，冷卻至0℃，添加1當量0.01M HCl之EtOH溶液，轉化成對應之HCl鹽。1H NMR(400MHz，甲醇-d4；HCl鹽)δ 7.75(s,1H),7.44(d,J=2.1Hz,1H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),7.26(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.29(q,J=7.1Hz,1H),4.27(q,J=8.9Hz,2H),4.00(ddd,J=11.6,8.9,5.6Hz,2H),3.78-3.63(m,2H),3.58-3.46(m,1H),3.25(t,J=5.8Hz,2H),2.98-2.86(m,1H),2.73-2.62(m,2H),2.50(s,3H),2.14-1.94(m,4H),1.99(s,3H),1.86(d,J=7.1Hz,3H),1.86-1.77(m,1H),1.21(d,J=17.3Hz,1H)。LCMS[M+H]530.1。
實例101
Figure 106125505-A0202-12-0465-540
N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0465-429
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)乙醯胺。標題化合物與其非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程A，使用3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙醛進行，然後使用肼水合物(4當量)之甲醇溶液(0.4M)，於環境溫度下18小時，脫除酞醯基。反應混合物使用水稀釋，使用DCM萃取，有機層經硫酸鈉乾燥，過濾與真空濃縮。取含粗製之3-[1-(2-胺基乙基)-3-哌啶基] 氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(120mg,0.423mmol)之DCM(2mL)，使用三乙胺(129mg,1.27mmol,3.0當量)與乙醯氯(40.0mg,0.51mmol,1.2equiv)處理。30min後，混合物使用1M碳酸鈉水溶液(10mL)中止反應，及使用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及真空濃縮，產生3-(1-(2-乙醯胺基乙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯。3-(1-(2-乙醯胺基乙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯依據一般製程C與D，與前體II縮合，產生非對映異構物之混合物。採用SFC，使用AD-H管柱，使用25%乙醇(0.1%二乙胺)於CO2中溶離，從其非對映異構物中分離標題化合物，產生標題化合物之游離鹼，為第二個溶離出之異構物。藉由溶於EtOH，冷卻至0℃，添加1當量0.01M HCl之EtOH溶液，轉化成對應之HCl鹽。1H NMR(400MHz，甲醇-d4；HCl鹽)δ 7.75(s,1H),7.44(d,J=2.1Hz,1H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),7.26(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),6.29(q,J=7.1Hz,1H),4.27(t,J=8.3Hz,2H),3.99(ddd,J=8.5,5.6,2.2Hz,2H),3.75-3.44(m,3H),3.21(t,J=5.8Hz,2H),2.99-2.81(m,1H),2.77-2.57(m,2H),2.50(s,3H),2.18-2.00(m,3H),2.00(s,3H),1.99-1.92(m,1H),1.87(d,J=7.1Hz,3H),1.81(s,1H),1.27-1.18(m,1H)。LCMS[M+H]530.1。
實例102
Figure 106125505-A0202-12-0467-541
1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((R)-1-異丙基哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0467-430
。標題化合物之製法係採用一般製程A，使用前體VI與丙酮進行，然後進行製程C。所得產物採用製程D，與前體V縮合。1H NMR(400MHz，甲醇-d4；HCl鹽)δ 7.94(s,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.35(d,J=8.5Hz,1H),7.31(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),6.44(q,J=7.0Hz,1H),4.38-4.26(m,2H),4.08-3.98(m,2H),3.49-3.34(m,2H),3.03-2.90(m,1H),2.82-2.63(m,2H),2.21-2.13(m,2H),2.11-2.03(m,1H),2.02-1.95(m,1H),1.91(d,J=7.1Hz,3H),1.88-1.80(m,1H),1.38(d,J=4.5Hz,6H),1.26-1.20(m,1H)。LCMS[M+H]541.0。
實例103
Figure 106125505-A0202-12-0467-542
(R)-1-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0467-431
-6-基)氮雜環丁烷 -3-基)哌啶-1-基)丙烷-2-醇。前體VI(270mg,1.30mmol)係與(2R)-2-羥基丙酸(152mg,1.69mmol)於DMF(5mL)中使用1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(258mg,1.69mmol)及3-(((乙基亞胺基)亞甲基)胺基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺鹽酸鹽(324mg,1.69mmol)縮合30min後，倒至乙酸乙酯(50mL)中，使用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾與減壓濃縮，殘質採用快速層析法，使用矽膠與含甲醇(0至20%)之DCM溶液梯度純化，產生3-[(3R)-1-[(2R)-2-羥基丙醯基]-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(350mg,1.12mmol)。取該3-[(3R)-1-[(2R)-2-羥基丙醯基]-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸酯(350mg,1.12mmol)溶於四氫呋喃(6mL)，使用甲硼烷-四氫呋喃複合物(3.36mL,3.36mmol,1M四氫呋喃溶液)處理，及攪拌12小時，使用甲醇中止反應，及減壓濃縮，殘質採用快速層析法，使用矽膠與含甲醇(0至20%)之DCM溶液梯度純化，產生3-[(3R)-1-[(2R)-2-羥基丙基]-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(193mg,0.6500mmol)。3-[(3R)-1-[(2R)-2-羥基丙基]-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯隨後採用一般製程C與D，與前體V縮合，產生標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4；HCl鹽)δ 7.93(s,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.35(d,J=8.5Hz,1H),7.30(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),6.44(q,J=7.1Hz,1H),4.38-4.26(m,2H),4.26-4.17(m,1H),4.07-3.96(m,2H),3.76-3.70(m,1H),3.70-3.65(m,1H),3.58-3.54(m,1H),3.15-3.00(m,2H),2.93-2.81(m,1H),2.79-2.58(m,2H),2.28-2.12 (m,1H),2.11-1.92(m,2H),1.91(d,J=7.1Hz,3H),1.89-1.75(m,1H),1.24(d,J=6.2Hz,3H),1.22-1.18(m,1H)。LCMS[M+H]557.0。
實例104
Figure 106125505-A0202-12-0469-543
(S)-1-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0469-432
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丙烷-2-醇。前體VI(270mg,1.30mmol)與(2S)-2-羥基丙酸(152mg,1.69mmol)於DMF(5mL)中，使用1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(258mg,1.69mmol)與3-(((乙基亞胺基)亞甲基)胺基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺鹽酸鹽(324mg,1.69mmol)縮合30min後，倒至乙酸乙酯(50mL)中，使用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾與減壓濃縮，殘質採用快速層析法，使用矽膠與含甲醇(0至20%)之DCM溶液梯度純化，產生3-[(3R)-1-[(2S)-2-羥基丙醯基]-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(350mg,1.12mmol)。取該3-[(3R)-1-[(2S)-2-羥基丙醯基]-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸酯(350mg,1.12mmol)溶於四氫呋喃(6mL)，使用甲硼烷-四氫呋喃複合物(3.36mL,3.36mmol,1M四氫呋喃溶液)處理，及攪拌12小時，使用甲醇中止反應， 及減壓濃縮，殘質採用快速層析法，使用矽膠與含甲醇(0至20%)之DCM溶液梯度純化，產生3-[(3R)-1-[(2S)-2-羥基丙基]-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(90mg,0.3016mmol)。3-[(3R)-1-[(2S)-2-羥基丙基]-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯採用一般製程C與D，與前體V縮合，產生標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4；HCl鹽)δ 7.93(s,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),7.35(d,J=8.5Hz,1H),7.30(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.44(q,J=7.1Hz,1H),4.37-4.25(m,2H),4.23-4.10(m,1H),4.07-3.97(m,2H),3.77-3.56(m,2H),3.55-3.39(m,1H),3.07-2.76(m,3H),2.19-2.03(m,1H),1.98-1.92(m,2H),1.91(d,J=7.1Hz,3H),1.90-1.80(m,2H),1.22(d,J=6.2Hz,3H),1.20-1.17(m,1H)。LCMS[M+H]557.0。
實例105
Figure 106125505-A0202-12-0470-544
N-((R)-1-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0470-433
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丙烷-2-基)乙醯胺。取前體VI(270mg,1.13mmol)與(2R)-2-(苯甲基氧羰基胺基)丙酸(376.7mg,1.69mmol)，於DMF(3mL)中，使用2-(3H-[1,2,3]三唑并 [4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(642mg,1.69mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.587mL,3.38mmol)縮合12小時後，倒至乙酸乙酯(50mL)中，使用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾與減壓濃縮，殘質採用快速層析法，使用矽膠與含乙酸乙酯(10至100%)之己烷溶液梯度純化，產生3-[(3R)-1-[(2R)-2-(苯甲基氧羰基胺基)丙醯基]-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(306mg,0.687mmol)。取3-[(3R)-1-[(2R)-2-(苯甲基氧羰基胺基)丙醯基]-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(306mg,0.687mmol)溶於四氫呋喃(6mL)，使用甲硼烷-四氫呋喃複合物(2.06mL,2.06mmol,1M四氫呋喃溶液)處理，攪拌12小時，使用甲醇中止反應，及減壓濃縮，殘質採用快速層析法，使用矽膠與含甲醇(0至20%)之DCM溶液梯度純化，產生3-[(3R)-1-[(2R)-2-(苯甲基氧羰基胺基)丙基]-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(296mg,0.687mmol)。取3-[(3R)-1-[(2R)-2-(苯甲基氧羰基胺基)丙基]-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(296mg,0.687mmol)溶於甲醇(5mL)，添加碳載鈀10wt.%(89.4mg)，混合物隨後置於氫蒙氣下(氣球)，攪拌15分鐘，通過寅氏鹽過濾，減壓濃縮，使用DCM(5mL)稀釋，使用三乙胺(0.29mL,2.07mmol)與乙醯氯(0.15mL,2.07mmol)處理，攪拌30分鐘，使用1M碳酸鈉中止反應，使用乙酸乙酯(2×5mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，產生3-[(3R)-1-[(2R)-2-乙醯胺基丙基]-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(220mg,0.648 mmol)。3-[(3R)-1-[(2R)-2-乙醯胺基丙基]-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯採用一般製程C與D，與前體V縮合，產生標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4；HCl鹽)δ 7.93(s,1H),7.49(d,J=2.1Hz,1H),7.35(d,J=8.5Hz,1H),7.31(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),6.44(q,J=7.2Hz,1H),4.39-4.24(m,3H),4.08-3.93(m,2H),3.58-3.47(m,1H),3.44-3.34(m,1H),3.17-2.94(m,2H),2.86-2.49(m,2H),2.19-2.00(m,1H),2.00(s,3H),1.98-1.94(m,3H),1.91(d,J=7.1Hz,3H),1.83-1.68(m,1H),1.24(d,J=6.8Hz,3H),1.20-1.17(m,1H)。LCMS[M+H]598.1。
實例106
Figure 106125505-A0202-12-0472-545
N-((S)-1-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0472-434
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丙烷-2-基)乙醯胺。取前體VI(270mg,1.13mmol)與(2S)-2-(苯甲基氧羰基胺基)丙酸(376.7mg,1.69mmol)，於DMF(3mL)中，使用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(642mg,1.69mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.587mL,3.38mmol)縮合12小時後，倒至乙酸乙酯(50mL)中，使用鹽水 (50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾與減壓濃縮，殘質採用快速層析法，使用矽膠與乙酸乙酯(10至100%)之己烷溶液梯度純化，產生3-[(3R)-1-[(2S)-2-(苯甲基氧羰基胺基)丙醯基]-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(501mg,1.13mmol)。取3-[(3R)-1-[(2S)-2-(苯甲基氧羰基胺基)丙醯基]-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(501mg,1.13mmol)溶於四氫呋喃(6mL)，使用甲硼烷-四氫呋喃複合物(3.37mL,3.37mmol,1M四氫呋喃溶液)處理，攪拌12小時，使用甲醇中止反應，及減壓濃縮，殘質採用快速層析法，使用矽膠與含甲醇(0至20%)之DCM溶液梯度純化，產生3-[(3R)-1-[(2S)-2-(苯甲基氧羰基胺基)丙基]-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(485mg,1.13mmol)。取3-[(3R)-1-[(2S)-2-(苯甲基氧羰基胺基)丙基]-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(485mg,1.13mmol)溶於甲醇(5mL)，添加碳載鈀10wt.%(89.4mg)，混合物隨後置於氫蒙氣(氣球)下，攪拌15分鐘，通過寅氏鹽過濾，減壓濃縮，使用DCM(5mL)稀釋，使用三乙胺(0.468mL,3.38mmol)與乙醯氯(0.245mL,3.38mmol)處理，攪拌30分鐘，使用1M碳酸鈉中止反應，使用乙酸乙酯(2×5mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，產生3-[(3R)-1-[(2S)-2-乙醯胺基丙基]-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯(230mg,0.678mmol)。3-[(3R)-1-[(2S)-2-乙醯胺基丙基]-3-哌啶基]氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁基酯採用一般製程C與D，與前體V縮合，產生標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4； HCl鹽)δ 7.95(s,1H),7.48(d,J=2.1Hz,1H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),7.31(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.45(q,J=7.0Hz,1H),4.50-4.39(m,1H),4.37-4.26(m,2H),4.18-3.97(m,4H),3.52-3.42(m,1H),3.23-3.06(m,2H),3.06-2.90(m,1H),2.76-2.62(m,1H),2.61-2.48(m,1H),2.06-2.00(m,1H),2.00(s,3H),2.00-1.93(m,1H),1.91(d,J=7.1Hz,3H),1.89-1.82(m,1H),1.25(d,J=6.8Hz,3H),1.23-1.14(m,1H)。LCMS[M+H]598.2。
實例107
Figure 106125505-A0202-12-0474-546
3-((R)-3-(1-(3-氰基-1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0474-435
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丙烷-1-磺醯胺。標題化合物與其非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程B(b)與3-氯丙烷-1-磺醯胺進行，然後使用前體IV進行一般製程C與D。採用SFC，使用AD-H管柱，使用30%異丙醇(0.1%二乙胺)於CO2中溶離，從其非對映異構物中分離標題化合物，產生標題化合物，為第一個溶離出之異構物。1H NMR(400MHz,CDCl3,HCl鹽)δ 7.83(s,1H),7.38(d,J=2.1Hz,1H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),7.20(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.46(q,J=7.0Hz, 1H),4.29-4.17(m,2H),4.02-3.96(m,1H),3.95-3.87(m,1H),3.26-3.15(m,2H),3.04-2.85(m,2H),2.65-2.49(m,3H),2.23-1.94(m,3H),1.90(d,J=7.1Hz,3H),1.84-1.50(m,5H),1.02-0.88(m,1H)。LCMS[M+H]577.1。
實例108
Figure 106125505-A0202-12-0475-547
3-((S)-3-(1-(3-氰基-1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0475-436
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)丙烷-1-磺醯胺。如前述實例之說明，製備標題化合物與其非對映異構物之混合物。採用SFC，使用AD-H管柱，使用30%異丙醇(0.1%二乙胺)於CO2中溶離，從其非對映異構物中分離標題化合物，產生標題化合物，為第二個溶離出之異構物。1H NMR(400MHz,CDCl3,HCl鹽)δ 7.83(s,1H),7.38(d,J=2.1Hz,1H),7.37(d,J=8.5Hz,1H),7.20(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.45(q,J=7.0Hz,1H),4.29-4.17(m,2H),4.04-3.89(m,2H),3.26-3.16(m,2H),3.00-2.85(m,2H),2.68-2.48(m,3H),2.25-1.92(m,4H),1.90(d,J=7.1Hz,3H),1.85-1.67(m,3H),1.64-1.49(m,1H),1.03-0.89(m,1H)。LCMS[M+H]577.0。
實例109
Figure 106125505-A0202-12-0476-548
N-(2-((R)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0476-437
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)丙烷-2-磺醯胺。標題化合物與其非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程A，使用3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙醛進行，然後使用肼水合物(4當量)之甲醇溶液(0.4M)，於環境溫度下18小時，脫除酞醯基。反應混合物使用水稀釋，使用DCM萃取，有機層經硫酸鈉乾燥，過濾與真空濃縮。粗製產物溶於DCM，添加3當量三乙胺至反應混合物中後，添加1.2當量2-丙烷磺醯氯。反應混合物於環境溫度下攪拌直到達成完全轉化為止(LCMS)。反應使用1M碳酸鈉中止反應，使用乙酸乙酯萃取，有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，與真空濃縮。粗製產物隨後用於一般製程C，採用一般製程D，與前體V偶合。採用SFC，使用AD-H管柱，使用20%異丙醇(0.1%二乙胺)於CO2中溶離，從其非對映異構物中分離標題化合物，產生游離鹼，為第一個溶離出之異構物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4,HCl鹽)δ 7.93(s,1H),7.50-7.46(m,1H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),7.31(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.45(q, J=7.1Hz,1H),4.40-4.25(m,2H),4.14-3.93(m,2H),3.81-3.70(m,1H),3.69-3.61(m,1H),3.61-3.43(m,2H),3.39-3.32(m,1H),3.30-3.22(m,1H),3.06-2.88(m,1H),2.78-2.57(m,2H),2.23-2.11(m,1H),2.10-1.93(m,4H),1.91(d,J=7.0Hz,3H),1.38(d,J=6.8Hz,3H),1.36(d,J=6.8Hz,3H),1.28-1.17(m,1H)。LCMS[M+H]648.1。
實例110
Figure 106125505-A0202-12-0477-549
N-(2-((S)-3-(1-(1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0477-438
-6-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基)丙烷-2-磺醯胺。標題化合物與其非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程A，使用3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙醛進行，然後使用肼水合物(4當量)之甲醇溶液(0.4M)，於環境溫度下18小時，脫除酞醯基。反應混合物使用水稀釋，使用DCM萃取，有機層經硫酸鈉乾燥，過濾與真空濃縮。粗製產物溶於DCM，添加3當量三乙胺至反應混合物中後，添加1.2當量2-丙烷磺醯氯。反應混合物於環境溫度下攪拌，直到達成完全轉化為止(採用LCMS)。使用1M碳酸鈉中止反應，使用乙 酸乙酯萃取，有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，與真空濃縮。粗製產物隨後用於一般製程C，採用一般製程D，與前體V偶合。採用SFC，使用AD-H管柱及使用20%異丙醇(0.1%二乙胺)於CO2中溶離，從其非對映異構物中分離標題化合物，產生游離鹼，為第二個溶離出之異構物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4,HCl鹽)1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.93(s,1H),7.48(d,J=2.1Hz,1H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),7.31(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.44(q,J=7.1Hz,1H),4.38-4.25(m,2H),4.11-3.97(m,2H),3.80-3.71(m,1H),3.69-3.60(m,1H),3.61-3.45(m,2H),3.40-3.33(m,1H),3.29-3.21(m,1H),3.03-2.93(m,1H),2.77-2.63(m,2H),2.23-2.10(m,1H),2.09-1.92(m,3H),1.91(d,J=7.1Hz,3H),1.89-1.81(m,1H),1.38(d,J=6.8Hz,3H),1.37(d,J=6.8Hz,3H),1.28-1.14(m,1H)。LCMS[M+H]648.1。
實例111
Figure 106125505-A0202-12-0478-550
6-(3-((S)-1-((1H-咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0478-439
-3-甲腈。標題化合物與其非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程A，由1H-咪唑-5-甲醛使用2： 1之1,2-二氯乙烷/DMF作為溶劑進行，然後進行製程C。所得產物採用製程D，與前體IV縮合。採用SFC，使用AD-H 20×250mm管柱及使用30%異丙醇(0.1%二乙胺)於CO2中溶離，從其非對映異構物中分離標題化合物，產生標題化合物之游離鹼，為第一個溶離出之異構物，並溶於EtOH，冷卻至0℃，添加1當量0.01M HCl之EtOH溶液，轉化成HCl鹽。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4,HCl鹽)δ 7.94(s,1H),7.64(d,J=1.1Hz,1H),7.48(d,J=2.1Hz,1H),7.38(d,J=8.5Hz,1H),7.31(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.01(s,1H),6.45(q,J=7.0Hz,1H),4.33-4.18(m,2H),4.03-3.93(m,1H),3.93-3.84(m,1H),3.58(s,2H),3.34-3.32(m,1H),2.98-2.85(m,2H),2.68-2.54(m,1H),2.12-2.01(m,1H),1.90(d,J=7.0Hz,3H),1.87-1.70(m,4H),0.98-0.84(m,1H)。LCMS[M+H]536.0。
實例112
Figure 106125505-A0202-12-0479-551
6-(3-((R)-1-((1H-咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0479-440
-3-甲腈。標題化合物與其非對映異構物之混合物之製法係採用一般製程A，由1H-咪唑-5-甲醛使用2：1 1,2-二氯乙烷/DMF作為溶劑進行，然後進行製程C。所得產物採用製程D，與前體IV縮合。採用SFC，使用AD-H 20×250mm管柱，及使用30%異丙醇(0.1%二乙胺)於CO2中溶離，從其非對映異構物中分離標題化合物，產生標題化合物之游離鹼，為第二個溶離出之異構物，並溶於EtOH，冷卻至0℃，添加1當量0.01M HCl之EtOH溶液，轉化成HCl鹽。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4,HCl鹽)δ 7.94(s,1H),7.64(d,J=1.2Hz,1H),7.49(d,J=2.1Hz,1H),7.38(d,J=8.5Hz,1H),7.31(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.01(s,1H),6.45(q,J=7.0Hz,1H),4.34-4.16(m,2H),4.03-3.86(m,2H),3.58(s,2H),3.34-3.32(m,1H),2.97-2.84(m,2H),2.67-2.56(m,1H),2.13-2.01(m,1H),1.90(d,J=7.0Hz,3H),1.88-1.70(m,3H),1.72-1.53(m,1H),0.97-0.83(m,1H)。LCMS[M+H]536.0。
實例113
Figure 106125505-A0202-12-0480-552
1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-6-(3-((S)-1-(3-(甲基磺醯基)丙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0480-441
。標題化合物與其非對映異構物之混合物之製法係採用製程B(b)，使用1-溴-3-(甲基磺醯 基)丙烷進行，然後進行一般製程C，採用一般製程D，與前體II偶合。採用SFC，使用IC 20×250mm管柱及使用40%乙醇(0.1%二乙胺)於CO2中溶離，從其非對映異構物中分離標題化合物，產生標題化合物之游離鹼，為第一個溶離出之異構物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4,HCl鹽)δ 7.74(s,1H),7.45(d,J=2.1Hz,1H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),7.26(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.29(q,J=7.0Hz,1H),4.32-4.22(m,2H),4.01-3.94(m,2H),3.51-3.45(m,1H),3.35(s,2H),3.34-3.32(m,1H),3.28-3.23(m,3H),3.17-3.10(m,1H),3.03(s,3H),2.75-2.63(m,1H),2.50(s,3H),2.28-2.20(m,2H),2.10-1.91(m,3H),1.87(d,J=7.1Hz,3H),1.82-1.70(m,1H),1.23-1.14(m,1H)。LCMS[M+H]565.0。
實例114
Figure 106125505-A0202-12-0481-553
1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-3-甲基-6-(3-((R)-1-(3-(甲基磺醯基)丙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0481-442
。標題化合物與其非對映異構物之混合物之製法係採用製程B(b)，使用1-溴-3-(甲基磺醯基)丙烷進行，然後進行一般製程C，採用一般製程D，與前體II偶合。採用SFC，使用IC 20×250mm管柱，及使 用40%乙醇(0.1%二乙胺)於CO2中溶離，從其非對映異構物中分離標題化合物，產生標題化合物之游離鹼，為第二個溶離出之異構物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4,HCl鹽)δ 7.74(s,1H),7.45(d,J=2.1Hz,1H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),7.26(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.29(q,J=7.0Hz,1H),4.32-4.22(m,2H),4.02-3.94(m,2H),3.51-3.38(m,1H),3.35(s,2H),3.26(t,J=7.3Hz,2H),3.21-3.11(m,2H),3.03(s,3H),2.84-2.73(m,1H),2.73-2.59(m,1H),2.50(s,3H),2.31-2.20(m,2H),2.13-1.91(m,3H),1.87(d,J=7.1Hz,3H),1.84-1.69(m,1H),1.25-1.11(m,1H)。LCMS[M+H]565.0。
實例115
Figure 106125505-A0202-12-0482-554
1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((S)-1-(3-(甲基磺醯基)丙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0482-443
。標題化合物與其非對映異構物之混合物之製法係採用製程B(b)，使用1-溴-3-(甲基磺醯基)丙烷進行，然後進行一般製程C，採用一般製程D與前體V偶合。採用SFC，使用IC 20×250mm管柱，及使用35%乙醇(0.1%二乙胺)於CO2中溶離，從其非對映異構 物中分離標題化合物，產生標題化合物之游離鹼，為第一個溶離出之異構物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4,HCl鹽)δ 7.93(s,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.35(d,J=8.5Hz,1H),7.30(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),6.44(q,J=7.1Hz,1H),4.35-4.28(m,2H),4.06-3.97(m,2H),3.50-3.47(m,1H),3.42-3.34(m,3H),3.28-3.20(m,2H),3.15-3.10(m,1H),3.03(s,3H),2.76-2.64(m,2H),2.30-2.16(m,2H),2.10-1.93(m,3H),1.91(d,J=7.1Hz,3H),1.82-1.67(m,1H),1.25-1.12(m,1H)。LCMS[M+H]619.1。
實例116
Figure 106125505-A0202-12-0483-555
1-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-(3-((R)-1-(3-(甲基磺醯基)丙基)哌啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
Figure 106125505-A0202-12-0483-444
。標題化合物與其非對映異構物之混合物之製法係採用製程B(b)，使用1-溴-3-(甲基磺醯基)丙烷進行，然後進行一般製程C，採用一般製程D，與前體V偶合。採用SFC，使用IC 20×250mm管柱，及使用35%乙醇(0.1%二乙胺)於CO2中溶離，從其非對映異構物中分離標題化合物，產生標題化合物之游離鹼，為第二個溶離出之異構物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4,HCl鹽) δ 7.93(s,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.35(d,J=8.5Hz,1H),7.31(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),6.44(q,J=7.1Hz,1H),4.37-4.26(m,2H),4.08-3.96(m,2H),3.54-3.44(m,1H),3.26(t,J=7.4Hz,2H),3.22-3.15(m,3H),3.14-3.12(m,1H),3.03(s,3H),2.75-2.64(m,2H),2.31-2.20(m,2H),2.13-1.91(m,3H),1.91(d,J=7.1Hz,3H),1.82-1.69(m,1H),1.25-1.12(m,1H)。LCMS[M+H]619.1。
生物樣本與分析法
下列一般材料與方法係依指示使用，或可用於實例中。分子生物學之標準方法已說明於科學文獻(參見例如：Sambrook與Russell(2001)Molecular Cloning，第3版，Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.；及Ausubel等人(2001)Current Protocols in Molecular Biology,Vols.1-4,John Wiley and Sons,Inc.New York,N.Y.，其說明於細菌細胞中之選殖法及DNA誘變法(Vol.1)，於哺乳動物細胞與酵母中之選殖法(Vol.2)，醣接合物與蛋白質表現(Vol.3)，及生物資訊學(Vol.4))。
該科學文獻說明蛋白質純化法，包括免疫沉澱、層析、電泳、離心、與結晶，及化學分析、化學修飾、轉譯後修飾、融合蛋白質之製造、及蛋白質之糖基化(參見例如：Coligan等人(2000)Current Protocols in Protein Science,Vols.1-2,John Wiley and Sons,Inc.,NY)。
用於測定例如：抗原片段、引導序列、蛋白質折疊、功能域、糖基化位點、與序列排比之套裝軟體 與資料庫均可取得(參見例如：GCG Wisconsin Package (Accelrys,Inc.,San Diego,CA)；及DeCypherTM(TimeLogic Corp.,Crystal Bay,NV)。
可用於評估本發明化合物之多種分析法係習此相關技藝者已知及/或已說明於專利案與科學文獻(參見例如：US 2006/0004010；US 2002/0173524；Imai等人(1997)J.Biol.Chem.272：15036-15042；Imai等人(1998)J.Biol.Chem.273：1764-1768，其分別以引用方式併入本文中)。下列程序為可用於證實例如：CCR4化合物之拮抗活性、效應細胞功能之抑制活性、TNF α-調節活性、及在動物疾病模式中之效力之代表性實驗型態。
鈣流量分析法。大體上依下列方式，於鈣流量分析法中評估化合物。取Chem5-hCCR4細胞(EMD Millipore,Hayward,CA；HTS009C)於標準條件下培養，分成10×106個細胞mL冷凍。測試化合物前一天，取小瓶迅速解凍，吸至20mL培養基(DMEM+10%FBS+1%Pen-Strep+1%L-麩醯胺)中。離心收集細胞，再懸浮於新鮮培養基中。取25μL細胞懸浮液接種至384-孔分析盤(Corning,Tewksbury,MA；CellBind，黑壁/透明底)。分析盤於300g下離心10秒，於37℃與5%CO2下培養一夜。測試化合物當天，排除分析盤中之培養基，在各孔中添加25μL無血清培養基。分析盤再送回培養箱2h。在各孔中添加25μL分析緩衝劑(漢氏(Hank’s)平衡鹽溶液+20mM HEPES pH 7.4)(含FLIPR Calcium 6染劑(Molecular Devices,Sunnyvale, CA；#R8191)與丙磺舒(probenecid)(2.5mM))，於37℃與5% CO2下培養2h。使用HP D300e數位化分注器(digital dispenser)，添加含於DMSO中之化合物至分析盤，所有孔均校正至包含0.25μL(0000000000.5%)DMSO。分析盤於37℃與5% CO2下培養1小時。取CCL22(Peprotech；Rockyhill,NJ)於分析緩衝劑(含0.1%BSA)中稀釋成7.5nM(相當於5×1.5nM之EC80)。
將分析盤與CCL22之操作溶液移至已在37℃下平衡5min之FlexStation盤式分析儀(Molecular Devices)。每間隔2.5秒記錄在485激發光/525發射光下之螢光。在t=16秒時，添加12.5μL CCL22溶液至各孔中，繼續每間隔2.5秒讀取數據30秒。由添加配體前之讀數平均值計算最小螢光(Fmin)，由添加配體後之讀數平均值中減去Fmin，計算螢光(△F)變化值。由△F/Fmin效應以化合物濃度為函數作圖，採用非線性迴歸分析法，使用4-參數擬合法，於PRISM軟體(GraphPad；La Jolla,CA)或Dotmatics Browser中測定IC50。
採用本文說明之鈣流量分析法，測定本文所說明數種化合物之活性。
效力程度示於表2，其中IC50：A<0.1μM；B=0.1-0.5μM；及C>0.5μM。
Figure 106125505-A0202-12-0487-556
Figure 106125505-A0202-12-0488-557
Figure 106125505-A0202-12-0489-558
Figure 106125505-A0202-12-0490-559
Figure 106125505-A0202-12-0491-560
強效且具選擇性之C-C基序趨化介素受體(CCR4)拮抗劑可藉由抑制調節T細胞(Treg)而加強抗腫瘤免疫反應
天然抑制性CD4+ Foxp3+ Treg係免疫耐受性所必需。雖然Treg-所介導抑制效應子細胞對控制發炎反應及預防自體免疫疾病很重要，但Treg於腫瘤微環境(TME) 中之存在性已顯示可減輕抗腫瘤免疫反應。人類Treg表現CCR4，係趨化介素CCL17與CCL22之受體。此等趨化介素係由腫瘤細胞或腫瘤相關巨噬細胞與樹狀細胞產生，亦由效應子T細胞(Teff)產生。各種不同癌症類型之臨床前與臨床數據均支持CCR4-所介導募集與累積之Treg在TME中之角色，此點與預後不佳有關。此外，最近在接受IO劑之患者中進行之縱貫性研究中證實，有反應之患者中流入之Treg可能降低最佳抗腫瘤反應。因此，CCR4為選擇性阻斷Treg募集至TME之理想標靶。
已經發展出CCR4之多種結構上獨特系列之選擇性小分子拮抗劑。此等拮抗劑在多種分析法中之細胞效力(包括在功能性趨化性分析法中，於100%血清中使用初代人類Treg)在低達兩位數nM之範圍內。代表性化合物可選擇性對抗其他趨化介素受體、GPCR與離子通道，包括hERG通道，而且不會抑制共有之人類CYP450酵素。此外，該等化合物具有優異之活體外與活體內ADME性質，此點符合方便的口服投藥法。臨床前同基因腫瘤模式中，吾等之CCR4拮抗劑阻斷Treg移動並支持活化之Teff擴增。與消耗抗-CCR4抗體之非選擇性方法相反，吾等之化合物降低腫瘤中Treg，但不會降低周邊組織中Treg，如：血液、脾或皮膚。在臨床前效力研究中，CCR4拮抗劑加強各種不同檢查點抑制劑與免疫刺激劑(如：抗-PD-L1與抗-CD137抗體)之抗腫瘤效應。當此等藥劑與CCR4拮抗劑組合時，觀察到加強抑制腫瘤生長及提高無腫瘤小鼠之 百分比，沒有任何粗觀毒性。
趨化性分析法。一般而言，趨化性分析法可使用5μm過濾分析盤(Neuroprobe)進行，使用置於下層箱中之化學引誘物(MDC、TARC、或SDF)與置於上層箱中之100,000個CEM細胞之細胞懸浮液。分析法係在37℃下培養1-2h，採用CyQUANT分析法(Molecular Probes)定量下層箱中細胞數。
採用下列血清趨化性分析法測定本發明化合物阻斷細胞透過CCR4介導之移動程度。該分析法採用ChemoTX(Gaithersburg,MD)移動系統，使用5μm孔徑聚碳酸酯徑跡蝕刻膜(Polycarbonate Track Etch(PCTE))進行。於400×g及室溫下離心收集表現CCR4之CCRF-CEM細胞後，懸浮於人類血清中，2百萬個細胞/mL。然後添加化合物(或等體積溶劑(DMSO))至細胞/血清混合物中，最終DMSO濃度為0.25%(v/v)，然後進行30分鐘之化合物前培養期。另外取重組體人類MDC於含0.1% BSA之1x HBSS中稀釋至0.9nM，取29μL稀釋之MDC置入ChemoTX盤之下層孔中。取聚碳酸酯(或PCTE)膜(孔徑5μm)置於分析盤上，取50μL細胞/化合物混合物移至在膜之各孔中。分析盤於37℃下培養60分鐘後，取出聚碳酸酯膜，添加10μL DNA-插入劑CyQUANT至下層孔中。使用Envision盤式分析儀(PerkinElmer；Waltham,MA)測定螢光，其相當於移動之細胞數。
與CCR4結合之標記放射性之TARC與/或 MDC之檢測法-方法A。化學集合庫之源盤可來自供應商，且可於DMSO中包含各化合物5mg/mL。從其中製備多個在各孔中包含10種化合物之化合物分析盤後，於20% DMSO中稀釋至濃度50μg/mL。取一份20μL各混合物加至試驗分析盤，冷凍存放至使用時為止。
可採用目前標準分子生物法製備表現CCR4之穩定轉染細胞株。CCR4轉染體可於IMDM-5% FBS中培養，當濃度在0.5-1.0×106個細胞/mL之間時，收集細胞。細胞經過離心及再懸浮於分析緩衝液(20mM HEPES，pH 7.1，140mM NaCl，1mM CaCl2，5mM MgCl2，包含0.2% BSA)中，濃度達5.6×106個細胞/mL。為了建立篩選分析法，添加0.09mL細胞至含化合物之分析盤中(造成最終化合物濃度各為1-5μg/mL(~2-10μM))，然後可添加0.09mL於分析緩衝液中稀釋之125I-TARC或125I-MDC(終濃度~50pM，每孔~30,000cpm)。分析盤隨後密封，於4℃下，於振盪台上培養約3小時。可於Packard真空細胞收集器上，使用已於0.3% PEI(聚伸乙基亞胺)溶液中預先浸泡之Packard過濾板收集。添加閃爍液(50μL)至所有孔中，分析盤密封及於Top Count閃爍計數器中計數。可採用僅包含稀釋劑(用於計算總數)或過量MDC或TARC(1μg/mL，用於測定非專一性結合)之對照孔來計算每組化合物之總抑制性百分比。使有標記之MDC或TARC與受體之結合性降低50%時所需之彼等濃度即為IC50值。
與CCR4結合之標記放射性之TARC與/或 MDC之檢測法-方法B。標記125I之TARC與MDC係來自商品供應源(例如：Perkin Elmer Life Sciences)。所有緩衝劑與材料均來自商品供應源(例如：Sigma)。
為了測定125I-TARC或125I-MDC與表現CCR4之細胞(例如：CEM細胞(例如：ATCC HB-12624))之結合性，取125I-TARC或125I-MDC於緩衝之生理食鹽水溶液(例如：補充0.5% BSA之RPMI)中稀釋至濃度約200pM，並加至等體積之細胞懸浮液中(例如：CEM細胞，5×106個細胞/mL)。所得混合物培養一段時間(例如：2小時)，從細胞中過濾分離未結合之125I-TARC或125I-MDC，例如：使用Packard Filtermate 96(Packard Biosciences)，通過經過0.3%聚伸乙基亞胺(Sigma)前處理之GF/B濾板(Packard Biosciences)。添加少量閃爍液(例如：50μL之Microscint-20 Packard Biosciences))，測定濾板上細胞保留之125I-TARC或125I-MDC量。於近似檢測儀器(例如：Packard TopCount 383(Packard Biosciences)上讀取閃爍數。
125I-TARC或125I-MDC之非專一結合性估算法為在大量過量無標記之TARC或MDC存在下進行分析，測定濾板上細胞保留之125I-TARC或125I-MDC量。125I-TARC或125I-MDC與CCR4結合之抑制性之定義為濾板上細胞之125I-TARC或125I-MDC保留量下降。
鈣移動分析法.進行鈣移動實驗時，係以NDO-1染劑標記人類T-細胞株CEM(45min，室溫)，使用PBS洗滌，再懸浮於通量緩衝劑(flux buffer)(HBSS，含1% FBS)中。各實驗取1×106個細胞，於37℃下，於PTI光度計之測光管中培養，以410/490nm發光比隨時間作圖(通常為2-3分鐘)，在5秒時添加化合物，然後添加MDC、TARC或其他趨化介素。
TNF α之產生。本發明涵括利用LPS刺激來產生TNF α之老鼠模式。取CCR4拮抗性化合物(群)懸浮於培養基中，經口投與小鼠(雄鼠，C57BL/6)，0.5小時後，對小鼠經腹膜內投與LPS(055：B5，Sigma)，劑量60mg/kg。對照組則僅投與培養基。LPS處理60分鐘後，在乙醚麻醉下，從腹部腔静脈收集添加肝素之血液，於4℃下離心(12,000rpm)3min，產生血漿(其在使用前先存放在-80℃)。使用ELISA套組(R&D systems；Minneapolis,MN)定量血漿中之TNF α。
CCR4拮抗劑用於適應症之醫療效力。本文說明評估CCR4拮抗劑治療敗血性休克之效力之代表性程序。使用LPS注射小鼠，誘發動物模式之內毒素休克。有三組(每組15隻小鼠)接受i.p.注射可造成90%死亡率劑量之LPS。其中一組在投與LPS之前30min亦可經i.p.接受PBS與Tween 0.5%。第二組小鼠亦可接受不同劑量之CCR4拮抗劑，其係在投與LPS之前30min或與LPS同時，經由i.p.、IV、SC、IM、PO或經由任何其他投藥模式投與。第三組小鼠可作為陽性對照組，且包括在投與LPS之前30min接受IL-10 i.p.或抗-TNF抗體i.p.處理之小鼠。注射LPS後，追蹤小鼠死亡72h。
氣喘。如本文說明評估CCR4拮抗劑治療氣喘之效力之代表性程序。製程A：誘發氣喘之動物模式可採用標準免疫技術，使用實驗抗原(例如：OVA)敏化小鼠，隨後採用氣霧法將相同抗原引入小鼠肺部。有三組小鼠(每組10隻小鼠)在第0天接受單次i.p.注射含100μg OVA之PBS及IgE-選擇性佐劑(例如：氫氧化鋁)進行主動敏化。敏化後11天，在其最高IgE反應時，小鼠置入Plexiglas玻璃箱內，利用超音波霧化器(例如：De Vilbliss；Ingersoll Rand；Dublin,IE)，使用氣霧化OVA(1%)功毒30min。其中一組小鼠可在敏化開始時、敏化後不同投藥療程中、直到氣霧化OVA功毒時，另外經i.p.接受PBS與Tween 0.5%。第二組小鼠可在敏化開始時、敏化後不同投藥療程中、直到氣霧化OVA功毒時，經由i.p.、IV、SC、IM、PO或經由任何其他投藥模式，接受不同劑量CCR4拮抗劑(群)。第3組小鼠作為陽性對照組，可在敏化開始時、敏化後不同投藥療程中、直到氣霧化OVA功毒時，接受小鼠IL-10 i.p.、抗-IL-4抗體i.p.、或抗-IL5抗體i.p.處理。
氣霧化OVA功毒後，在不同時間點分析小鼠之肺功能、支氣管肺泡沖洗液(BAL)中之細胞浸潤、肺之組織檢查、及測定血清中OVA-專一性IgE效價。
製程B.於第1天(試驗開始日)與第8天(之後一週)，取於生理食鹽水中製備之卵白蛋白(OVA,0.2mg/mL)與Alum(8mg/mL)，經腹膜內投與(500μL)至小鼠(雄鼠，C57BL/6)。第15至21天，小鼠置入吸氣箱(W：240 mm×L：240mm×H：120mm)，利用超音波型霧化器(NE-U12；Omron,San Ramon,CA)噴灑2%OVA溶液20min，進行誘發。取CCR4拮抗劑(群)懸浮於培養基中，並於第8天OVA敏化之前30min及於第15至21天OVA誘發之前30min經口投藥。對照組則僅投與培養基。第21天時，吸入OVA後3小時，小鼠放血，在其氣管內插入導管，使用含肝素之生理食鹽水(10U/mL)沖洗肺部，產生支氣管肺泡沖洗液(BALF)。可使用血球計數器(SF-3000；Sysmex,Kobe,JP)計算BALF中白血球數量。
皮膚炎。本文中說明評估CCR4拮抗劑治療皮膚炎之效力之代表性程序。小鼠DTH模式。使用剔毛器，在小鼠(雄鼠，Balb/c)腹部剔毛，並在腹部施加7%(w/v)2,4,6-三硝基氯苯(TNCB)之乙醇溶液(100μL)來敏化小鼠。敏化後7天，可在小鼠外耳(右耳的兩面)上施加含1%(w/v)TNCB之橄欖油(20μL)溶液，進行誘發。CCR4拮抗劑(群)可溶於培養基中，施加在右耳兩面(20μL)，2h後再塗上TNCB。對照組則僅塗上培養基。在投與化合物(群)後立即及在施加TNCB後24h，採用表盤式測厚儀(Dialthickness gauge)(Ozaki Seisakusho,JP)測定小鼠外耳厚度，其可在小鼠DTH模式中作為效力的指標。
在皮膚炎模式中施用半抗原。在小鼠(雄鼠，Balb/c)外耳(右耳的兩面)施加1%(w/v)TNCB溶液(丙酮：橄欖油=4：1)(20μL)，進行第一次敏化。敏化後七天，在小鼠外耳上施加1%(w/v)TNCB(丙酮：橄欖油=4：1)(20 μL)，進行誘發(第0天)；於第2、4、6、8、10、12、14與16天重覆此製程。取CCR4拮抗劑(群)溶於培養基，施加至右耳的兩面(20μL)，2小時後施加TNCB。對照組僅可施加培養基。在投與化合物(群)後立即及在施加TNCB後24h，採用表盤式測厚儀測定小鼠外耳厚度，其可在持續施加半抗原之小鼠皮膚炎模式中作為效力的指標。
感染。本文中說明評估CCR4拮抗劑增強對抗病毒、細菌與寄生蟲之保護性免疫力之效力之代表性程序。對微生物病原菌之保護性免疫力經常受到Th1調節性T細胞之媒介。由於咸信CCR4拮抗劑為Th2調節性細胞之抑制劑，因此其等可能改變通常出現在Th1與Th2細胞之間之交叉調節作用上，且會強化Th1細胞，藉以增強對抗感染性疾病之保護力。
有三組小鼠(每組15隻小鼠)在左後腳底接受注射利什曼原蟲大型亞種(Leishmania major)(L.major)前鞭毛體SC，而感染細胞內寄生蟲利什曼原蟲大型亞種(L.major)。感染4週後，小鼠在對側腳底接受利什曼原蟲冷凍-解凍抗原、或PBS(作為陰性對照組)攻毒，其中一組小鼠亦在開始敏化時、在之後不同投療程中、直到利什曼原蟲抗原攻毒時，經i.p.接受PBS與Tween 0.5%。第二組小鼠可在開始敏化時、在之後不同投療程中、直到利什曼原蟲抗原攻毒時，經由i.p.、IV、SC、IM、PO或經由任何其他投藥模式接受不同劑量CCR4拮抗劑(群)。第三組小鼠作為陽性對照組，可包括在開始敏化時、在之後不同投療程 中、直到利什曼原蟲抗原攻毒時，接受IL-12、抗-IL-4抗體i.p.、或抗-IL-5抗體i.p.處理之小鼠。
接下來48h期間，使用公制卡尺追蹤因針對利什曼原蟲抗原攻毒之遲發型過度敏感反應造成之腳底腫大。亦可於活體外測定引流淋巴结T細胞對利什曼原蟲抗原刺激之反應，此二種方法均在增生、產生細胞素、與其他表型標準之階段進行。
類風濕關節炎。類風濕關節炎(RA)之一般特徵在於關節之襯膜(滑膜)之慢性發炎，影響約1%美國人口或全美國210萬人。進一步了解細胞素(包括TNF-α與IL-1)在發炎過程中之角色，即可開發及引進新一類之修飾疾病之抗風濕藥物(DMARD)。此等藥劑(其中有一些與RA之治療法重覆)包括ENBRE(恩博(etanercept))、REMICADE(抑菲單抗(infliximab))、HUMIRA(艾利單抗(adalimumab))與KINERET(anakinra)。儘管此等藥劑可以在特定患者族群中減輕症狀、抑制結構性傷害之演進、及改善特定身體功能，但仍然需要具有改良效力、補充作用機轉、及較少/較低嚴重副作用之替代藥劑。
本文中說明評估CCR4拮抗劑治療類風濕關節炎之效力之代表性程序。類風濕關節炎之動物模式為在老鼠中注射含於特定佐劑中之II型膠原蛋白來誘發。有三組老鼠，每組15隻遺傳感受性小鼠或大鼠，於第0天與第21天，接受SC或皮內注射含於完全弗氏佐劑(Complete Freund's Adjuvant)中之II型膠原蛋白。一組老鼠在開始敏 化時及在之後不同投藥療程中再經i.p.接受PBS與Tween 0.5%。第2組老鼠可在開始敏化時及在之後不同投藥療程中，經由i.p.、IV、SC、IM、PO或經由任何其他投藥模式，接受不同劑量之CCR4拮抗劑(群)。第三組作為陽性對照組，可包括在開始敏化時及在之後不同投藥療程中接受小鼠IL-10 i.p.、或抗-TNF抗體i.p.處理之老鼠。
從第3至第8週追蹤動物的腫大關節或腳的發展，並依據標準疾病-嚴重性量表分級。可利用關節之組織學分析來確認該疾病嚴重性。
全身性紅斑狼瘡。本文中說明評估CCR4拮抗劑治療全身紅斑性狼瘡(SLE)之效力之代表性程序。雌性NZB/W F1小鼠在6個月齡時即開始自發性發展出類似SLE病理，其特徵在於蛋白尿、血清自體抗體、腎小球腎炎、及最終會死亡。
可評估三組NZB/W小鼠，每組各包括20隻小鼠。第1組小鼠在斷奶後不久及在之後不同投藥療程中經i.p.接受PBS與Tween 0.5%。第2組小鼠在斷奶後不久及在之後不同投藥療程中經i.p.、IV、SC、IM、PO或經由任何其他投藥模式接受不同劑量之CCR4拮抗劑(群)。第3組小鼠作為陽性對照組，可包括在斷奶後不久及在之後不同投藥療程中接受抗-IL-10抗體處理之小鼠。以最終死亡率、腎臟組織學、血清自體抗體含量、與蛋白尿來追蹤疾病的發展。
癌症相關惡性病。本文中說明評估CCR4拮 抗劑治療癌症之效力之代表性程序。嚴重合併免疫缺陷自發性突變Prkdc scid (SCID小鼠)之小鼠同型合子之特徵在於沒有功能性T細胞與B細胞、淋巴細胞減少、低珈瑪球蛋白血症、及正常造血微環境。其他小鼠遺傳背景可能造成缺乏天然殺手細胞(在NOD-SCID中)；但在IL2受體γ鏈上增加突變會導致造成高度免疫缺陷小鼠(NSG)之大多數細胞素訊號轉導缺失。可在免疫缺陷小鼠(SCID小鼠、NOD-SCID小鼠、NSG或其他)中移植PBMC、CD34+造血幹細胞、或單離之免疫效應子族群，而接受植入人類免疫系統。此等人類化小鼠可接受移植已培養且已建立之人類腫瘤細胞株(異種移植物)或初代人類腫瘤細胞，以建立由患者衍生之異種移植物(PDX)。此外，正常小鼠品系可接受移植各種不同已確立特徵之小鼠腫瘤株，包括胸腺瘤EL4細胞株，其已經過OVA轉染，以便在接種OVA疫苗後容易評估腫瘤專一性抗原反應。來自任何此等腫瘤模式之三組小鼠用於測試CCR4拮抗劑效力。其中一組在移植腫瘤後不久及在之後不同投藥療程中經i.p.接受PBS與Tween 0.5%。第2組在腫瘤移植後及在之後不同投藥療程中，經由i.p.、IV、SC、IM、PO或經由任何其他投藥模式，接受不同劑量之CCR4拮抗劑(群)。第3組作為陽性對照組，可包括在腫瘤移植後不久及在之後不同投藥療程中，經由i.p.接受抗-IL-4抗體、抗-IFN γ抗體、IL-4、或TNF處理之小鼠。第2組在腫瘤移植後及在之後不同投藥療程中，經i.p.、IV、SC、IM、PO或經由任何其他投藥模式，接受不 同劑量之CCR4拮抗劑(群)處理。第3組作為陽性對照組，可包括在腫瘤移植後不久及在之後不同投藥療程中，經由i.p.接受抗-IL-4抗體、抗-IFN γ抗體、IL-4、或TNF處理之小鼠。
可經由腫瘤生長相對於消退之變化來追蹤效力。以OVA-轉染EL4胸腺瘤模式為例，可藉由OVA於活體外刺激引流淋巴结細胞，來測定細胞溶解之OVA-專一性反應，並在不同時間點(如：72h)測定抗原專一性之細胞毒性。
同種異體移植物移植模式。同種異體移植物小鼠腫瘤系統亦稱為同基因模式，可用於評估本發明化合物。與經常因動物免疫受損狀況而缺乏相關性之習知異種移植物模式相反，宿主免疫系統通常為同基因模式，可能更能代表原始腫瘤微環境。由於其保留完整免疫系統，因此同基因小鼠模式與基於免疫性之靶向療法試驗特別有關，該療法可調控免疫系統找出並摧毀癌細胞之能力。例如：結腸直腸癌症之MC38模式可用於探討使用CCR4抑制劑之治療活性。可在MC38癌細胞植入或注射至接受者小鼠之前、一起或之後啟用CCR4抑制劑與/或其他藥劑治療。小鼠隨後分成或隨機分成處理組，每一組包含許多隻小鼠，可測定處理法之影響。抗腫瘤反應之終點包括腫瘤之不存在或存在、其大小、到達某大小之時間(包括任何全部檢測)或達到消退之時間、長期消退、或其他可接受之終點。其他活性終點包括例如：腫瘤中及周圍或全身出現免 疫細胞族群之特徵或免疫細胞反應之標記物(例如：細胞素含量)之特徵。
同基因模式包括衍生自相同遺傳背景(如：指定之小鼠品系)之腫瘤組織。癌細胞或實體腫瘤可移植進入小鼠宿主中。由於癌症組織與接受者有共同的祖先，因此移植物不會被宿主的免疫系統排斥。隨後追蹤組織的變化，如：生長或縮小、轉移、及存活率。可以進行醫療干預並評估結果來了解其治療潛力。
有關於測定效力之同基因模式與其他腫瘤模式的討論示於Teicher,B A,(Oct 2006)Mol Cancer Ther 5：2435。可自商品取得已完全判別對已知免疫檢查點抑制劑(例如：抗-PDL-1、抗-PD-1與抗-CTLA-4)反應特性之多種同基因腫瘤模式(例如：GenScript(Piscataway,NH)與Charles River Labs(Wilmington,MA))。
乾癬。乾癬為一種一系列常見之免疫介導慢性皮膚疾病，影響美國超過450萬人，其中150萬人被認為患有該疾病之中度到重度型。此外，超過10%乾癬患者發展出乾癬性關節炎，其會傷害骨頭與關節周圍的結締組織。對乾癬的基本生理學的深入了解結果已可引進例如：靶向負責該疾病發炎性質之T淋巴球與細胞素活性之藥劑。此等藥劑包括TNF-α抑制劑(亦用於治療類風濕關節炎(RA))，包括ENBREL(恩博(etanercept))、REMICADE(抑菲單抗(infliximab))與HUMIRA(艾利單抗(adalimumab)))、與T-細胞抑制劑，如：AMEVIVE(阿法賽特(alefacept))與 RAPTIVA(依法利珠單抗(efalizumab))。雖然其中幾種藥劑在某些患者族群中有些有效程度，但其均未顯示可以有效治療所有患者。
本文中說明評估CCR4拮抗劑治療乾癬之效力之代表性程序。乾癬之老鼠模式通常為取來自BALB/c小鼠脾臟之已純化之T細胞族群(例如：CD45Rbhi T細胞)經靜脈內轉移至免疫缺陷接受者CB 17 scid/scid小鼠中來產生。小鼠在轉移後8週，在耳朵、腳及尾巴上發展出類似彼等人類乾癬之發紅、腫大、及皮膚損傷。有三組小鼠，各包括10-15隻CB.17 scid/scid小鼠，接受注射純化之CD45Rbhi T細胞。一組小鼠可另外在細胞轉移開始時及在之後不同投藥療程中經i.p.接受PBS與Tween 0.5%。第2組小鼠在細胞轉移開始時及在之後不同投藥療程中，經i.p.、IV、SC、IM、PO或經由任何其他投藥模式接受不同劑量之CCR4拮抗劑(群)。第3組小鼠作為陽性對照組，可包括在細胞轉移開始時及在之後不同投藥療程中，接受針對IL-12、IL-4、IFN γ、或TNF之抗體處理之小鼠，或接受細胞素IL-10處理之小鼠。在細胞轉移後持續追蹤動物之乾癬-樣損傷之發展3個月。
發炎性腸部疾病。已發展出幾種IBD之老鼠模式(例如：克隆氏症與潰瘍性結腸炎)。其中有些模式發生在經基因工程改造之轉基因小鼠，其已藉由同源重組法刪除某些細胞素基因(例如：IL-10或IL-2)。一種特定IBD之老鼠模式係由帶有表面標記物表型cd45rb hi之高度純化 CD4+T淋巴球族群轉移至SCID小鼠中而得到。
評估CCR4拮抗劑治療發炎性腸部疾病之效力之代表性程序包括來自上述任何模式之三組小鼠。一組小鼠可在斷奶後不久(若為轉基因小鼠之自發性模式)、或在細胞轉移至SCID小鼠中時、及之後在細胞轉移模式中之不同投藥療程中，經i.p.接受PBS與Tween 0.5%。第2組小鼠可在斷奶後不久(若為轉基因小鼠之自發性模式)、或在細胞轉移至SCID小鼠中時、及之後在細胞轉移模式中之不同投藥療程中，經i.p.、IV、SC、IM、PO或經由任何其他投藥模式接受不同劑量之CCR4拮抗劑(群)。第3組小鼠作為陽性對照組，可包括可在斷奶後不久(若為轉基因小鼠之自發性模式)、或在細胞轉移至SCID小鼠中時、及之後在細胞轉移模式中之不同投藥療程中，接受針對IFN γ或TNF之抗體處理之小鼠，或接受細胞素IL-10處理之小鼠。追蹤小鼠之疾病發展6-8週，開始時追蹤體重流失與/或直腸脫垂，隨後則進行其結腸與腸道之組織學分析。
雖然本發明已參考上述實例說明，但咸了解，修飾及變化都仍在本發明精神與範圍內。因此，本發明僅受下列申請專利範圍之限制。
Figure 106125505-A0202-11-0002-1

Claims (24)

  1. 一種結構式(IIc)或(IId)化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物係：
    Figure 106125505-A0305-02-0509-29
     其中：z4為整數0至1；L7為鍵結或經取代或未經取代之C1-C8伸烷基；R1及R2之一者為氫，且另一者為C1-C8烷基；R3.2及R3.3分別獨立為鹵素；R4為-CN、-C(O)NH2或經鹵素取代或未經取代之C1-C4烷基；R7為氫、-CX7.1 3、-CHX7.1 2、-CH2X7.1、-CN、-Son7R7A、-SOv7NR7BR7C、-NHNR7BR7C、-ONR7BR7C、-NHC(O)NHNR7BR7C、-NHC(O)NR7BR7C、-N(O)m7、-NR7BR7C、-C(O)R7D、-C(O)OR7D、-C(O)NR7BR7C、-OR7A、-NR7BSO2R7A、-NR7BC(O)R7D、-NR7BC(O)OR7D、-NR7BOR7D、-OCX7.1 3、-OCHX7.1 2、經取代或未經取代之C1-C8烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C6-C10芳基； R7A、R7B、R7C與R7D分別獨立為氫、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-COOH、-CONH2、經取代或未經取代之C1-C8烷基、經取代或未經取代之C3-C8環烷基或經取代或未經取代之C6-C10芳基；及X7.1為-Cl、-Br、-I或-F。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中z4為1。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L7為鍵結或經取代或未經取代之C1-C4伸烷基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有如下結構：
    Figure 106125505-A0305-02-0510-2
    Figure 106125505-A0305-02-0511-4
    Figure 106125505-A0305-02-0512-5
    Figure 106125505-A0305-02-0513-6
    Figure 106125505-A0305-02-0514-7
    Figure 106125505-A0305-02-0515-9
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有如下結構：
    Figure 106125505-A0305-02-0515-8
    Figure 106125505-A0305-02-0516-11
    Figure 106125505-A0305-02-0517-12
    Figure 106125505-A0305-02-0518-13
    Figure 106125505-A0305-02-0519-14
    Figure 106125505-A0305-02-0520-15
    Figure 106125505-A0305-02-0521-16
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物具有下式：
    Figure 106125505-A0305-02-0521-17
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物具有下式：
    Figure 106125505-A0305-02-0521-18
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物具有下式：
    Figure 106125505-A0305-02-0522-19
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物具有下式：
    Figure 106125505-A0305-02-0522-20
  10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物具有下式：
    Figure 106125505-A0305-02-0522-21
  11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物具有下式：
    Figure 106125505-A0305-02-0523-22
  12. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物具有下式：
    Figure 106125505-A0305-02-0523-23
  13. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物具有下式：
    Figure 106125505-A0305-02-0523-24
  14. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物具有下式：
    Figure 106125505-A0305-02-0524-25
  15. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物具有下式：
    Figure 106125505-A0305-02-0524-26
  16. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物具有下式：
    Figure 106125505-A0305-02-0524-27
  17. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物具有下式：
    Figure 106125505-A0305-02-0525-28
  18. 一種醫藥組成物，係包括如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，與醫藥上可接受之賦形劑。
  19. 一種如申請專利範圍第18項所述之醫藥組成物用於製造治療受CCR4介導之疾病或病變之藥品的用途，其中該疾病或病變為癌症、免疫疾病或病變、發炎性疾病或病變、心血管疾病或病變或代謝疾病或病變。
  20. 一種如申請專利範圍第1至17項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製造治療受CCR4介導之疾病或病變之藥品的用途，其中該疾病或病變為癌症、免疫疾病或病變、發炎性疾病或病變、心血管疾病或病變或代謝疾病或病變。
  21. 如申請專利範圍第19或20項所述之用途，其中該疾病或病變為癌症。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之用途，進一步包括共同投與化療劑或抗癌劑。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之用途，其中該化療劑或抗癌劑為PD-L1/PD-1途徑之抑制劑、CTLA-4之抑制劑或CD137之促效性抗體(4-1BB)。
  24. 如申請專利範圍第23項所述之用途，其中該PD-L1/PD-1途徑之抑制劑為皮布利單抗(pembrolizumab)。
TW106125505A 2016-07-29 2017-07-28 趨化介素受體調節劑及其用途 TWI817929B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662368848P 2016-07-29 2016-07-29
US62/368,848 2016-07-29
US201662426087P 2016-11-23 2016-11-23
US62/426,087 2016-11-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201808958A TW201808958A (zh) 2018-03-16
TWI817929B true TWI817929B (zh) 2023-10-11

Family

ID=61016874

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106125505A TWI817929B (zh) 2016-07-29 2017-07-28 趨化介素受體調節劑及其用途

Country Status (21)

Country Link
US (3) US10179787B2 (zh)
EP (1) EP3490565B1 (zh)
JP (1) JP6985388B2 (zh)
KR (1) KR102566924B1 (zh)
CN (1) CN109789146B (zh)
AU (1) AU2017302635B2 (zh)
BR (1) BR112019001732A2 (zh)
CA (1) CA3032133A1 (zh)
DK (1) DK3490565T3 (zh)
ES (1) ES2925564T3 (zh)
HU (1) HUE059242T2 (zh)
IL (1) IL264397B2 (zh)
MX (1) MX2019001223A (zh)
NZ (1) NZ750182A (zh)
PL (1) PL3490565T3 (zh)
PT (1) PT3490565T (zh)
RU (1) RU2768827C2 (zh)
SG (1) SG11201900561XA (zh)
TW (1) TWI817929B (zh)
WO (1) WO2018022992A1 (zh)
ZA (1) ZA201900961B (zh)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX356163B (es) 2011-12-01 2018-05-16 Chemocentryx Inc Anilinas sustituidas como antagonistas de ccr(4).
CA2943075C (en) 2014-03-19 2023-02-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
US10160761B2 (en) 2015-09-14 2018-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
DK3490565T3 (da) 2016-07-29 2022-07-11 Rapt Therapeutics Inc Azetidinderivater som chemokinreceptormodulatorer og anvendelser deraf
BR112020009055A2 (pt) * 2017-11-06 2020-11-03 Rapt Therapeutics, Inc. moduladores de receptor de quimiocina para tratamento de câncer positivo para vírus epstein barr
MX2020007812A (es) 2018-01-26 2020-11-24 Rapt Therapeutics Inc Moduladores del receptor de quimiocina y usos de los mismos.
WO2019178329A1 (en) * 2018-03-16 2019-09-19 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treating graves disease
WO2019228404A1 (zh) * 2018-05-31 2019-12-05 信达生物制药(苏州)有限公司 一种新型磷酸肌醇3-激酶抑制剂及其制备方法和用途
WO2020001474A1 (zh) * 2018-06-26 2020-01-02 南京明德新药研发有限公司 苯并咪唑衍生物及其作为idh1抑制剂的应用
CN112601526A (zh) * 2018-08-29 2021-04-02 凯莫森特里克斯股份有限公司 使用c-c趋化因子受体4(ccr4)拮抗剂和一种或多种检查点抑制剂的联合治疗
CN109796457B (zh) * 2019-03-28 2020-03-06 苏州国匡医药科技有限公司 一种2-(3-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基-1-醇的制备方法及其应用
CN112062728A (zh) * 2019-05-25 2020-12-11 上海鑫凯化学科技有限公司 一种3,5-二氯-6-乙基吡嗪甲酰胺的合成方法
EP4058456A1 (en) * 2019-11-13 2022-09-21 RAPT Therapeutics, Inc. Crystalline forms of c-c chemokine receptor type 4 antagonist and uses thereof
MX2022007113A (es) * 2019-12-09 2022-07-11 Imago Biosciences Inc Inhibidores de la desmetilasa de la histona especifica de la lisina para el tratamiento de las neoplasias mieloproliferativas.
CN111471025A (zh) * 2020-03-26 2020-07-31 兰州康寓信生物科技有限公司 一种法匹拉韦中间体及法匹拉韦的合成方法
CN111732572B (zh) * 2020-07-31 2020-11-13 苏州国匡医药科技有限公司 一种手性抗肿瘤药物flx475及其中间体的制备方法
WO2023129667A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as inhibitors of flt3
US20230322741A1 (en) * 2022-04-06 2023-10-12 Rapt Therapeutics, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060004010A1 (en) * 2002-07-10 2006-01-05 Hiromu Habashita Ccr4 antagonist and medical use thereof
US20130165423A1 (en) * 2011-12-01 2013-06-27 Chemocentryx, Inc. Substituted benzimidazoles and benzopyrazoles as ccr(4) antagonists
US20150218096A1 (en) * 2012-08-15 2015-08-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-HETEROARYL SUBSTITUTED BENZOIC ACID COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2016021742A1 (en) * 2014-08-07 2016-02-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds as ep4 receptor antagonists

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
DE69212850T2 (de) 1991-01-15 1997-03-06 Alcon Lab Inc Verwendung von Karrageenan in topischen ophthalmologischen Zusammensetzungen
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
KR19990082463A (ko) 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
WO1997032856A1 (en) 1996-03-05 1997-09-12 Zeneca Limited 4-anilinoquinazoline derivatives
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
EP1289952A1 (en) 2000-05-31 2003-03-12 AstraZeneca AB Indole derivatives with vascular damaging activity
AU6623301A (en) 2000-07-07 2002-01-21 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as vascular damaging agents
SK52003A3 (en) 2000-07-07 2003-07-01 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors, method for their preparation and pharmaceutical composition comprising the same
AU2002354476A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-30 Japan Tobacco Inc. Pyrazolopyridine derivatives and medicinal use thereof
WO2005082865A1 (ja) * 2004-02-27 2005-09-09 Astellas Pharma Inc. 縮合二環性ピリミジン誘導体
US7514463B2 (en) * 2004-08-20 2009-04-07 University Of Kansas Lonidamine analogues and their use in male contraception and cancer treatment
NL2000323C2 (nl) * 2005-12-20 2007-11-20 Pfizer Ltd Pyrimidine-derivaten.
WO2007111227A1 (ja) * 2006-03-24 2007-10-04 Astellas Pharma Inc. アシルアミノピペリジン化合物
JP2010208945A (ja) * 2007-06-01 2010-09-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 複素環化合物
KR101048448B1 (ko) * 2008-11-21 2011-07-11 한국화학연구원 신규 피라졸로[4,3-ｂ]피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
JP2010126496A (ja) * 2008-11-28 2010-06-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 複素環化合物
SG173768A1 (en) * 2009-02-26 2011-09-29 Glaxo Group Ltd Pyrazole derivatives used as ccr4 receptor antagonists
AR078675A1 (es) * 2009-10-20 2011-11-23 Cellzome Ltd Derivados de pirazolo[3,4-d]pirimidina inhibidores de jak quinasas, composiciones farmaceuticas que los comprenden, metodo para prepararlos y uso de los mismos para el tratamiento o profilaxis de trastornos inmunologicos, inflamatorios y autoinmunes.
EP2560962B1 (en) * 2010-04-22 2015-05-20 Janssen Pharmaceutica NV Indazole compounds useful as ketohexokinase inhibitors
US9040545B2 (en) * 2010-08-20 2015-05-26 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective JAK inhibitors
MX356163B (es) 2011-12-01 2018-05-16 Chemocentryx Inc Anilinas sustituidas como antagonistas de ccr(4).
WO2016192083A1 (en) * 2015-06-04 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
DK3490565T3 (da) 2016-07-29 2022-07-11 Rapt Therapeutics Inc Azetidinderivater som chemokinreceptormodulatorer og anvendelser deraf

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060004010A1 (en) * 2002-07-10 2006-01-05 Hiromu Habashita Ccr4 antagonist and medical use thereof
US20130165423A1 (en) * 2011-12-01 2013-06-27 Chemocentryx, Inc. Substituted benzimidazoles and benzopyrazoles as ccr(4) antagonists
US20150218096A1 (en) * 2012-08-15 2015-08-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-HETEROARYL SUBSTITUTED BENZOIC ACID COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2016021742A1 (en) * 2014-08-07 2016-02-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds as ep4 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
ES2925564T3 (es) 2022-10-18
CA3032133A1 (en) 2018-02-01
CN109789146A (zh) 2019-05-21
ZA201900961B (en) 2020-05-27
TW201808958A (zh) 2018-03-16
PT3490565T (pt) 2022-09-06
IL264397B2 (en) 2024-04-01
KR20190041471A (ko) 2019-04-22
WO2018022992A1 (en) 2018-02-01
AU2017302635B2 (en) 2021-09-16
NZ750182A (en) 2023-03-31
US20180072740A1 (en) 2018-03-15
IL264397B1 (en) 2023-12-01
HUE059242T2 (hu) 2022-11-28
US20200239480A1 (en) 2020-07-30
EP3490565B1 (en) 2022-06-08
RU2019105534A (ru) 2020-08-28
MX2019001223A (es) 2019-11-11
JP2019525962A (ja) 2019-09-12
IL264397A (en) 2019-02-28
RU2019105534A3 (zh) 2020-10-20
PL3490565T3 (pl) 2022-09-26
RU2768827C2 (ru) 2022-03-24
JP6985388B2 (ja) 2021-12-22
KR102566924B1 (ko) 2023-08-11
US20190152978A1 (en) 2019-05-23
DK3490565T3 (da) 2022-07-11
EP3490565A4 (en) 2019-12-25
CN109789146B (zh) 2023-04-18
EP3490565A1 (en) 2019-06-05
BR112019001732A2 (pt) 2019-05-07
US10179787B2 (en) 2019-01-15
US10604526B2 (en) 2020-03-31
SG11201900561XA (en) 2019-02-27
AU2017302635A1 (en) 2019-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI817929B (zh) 趨化介素受體調節劑及其用途
TWI826416B (zh) 趨化介素受體調節劑及其用途
US10246462B2 (en) Chemokine receptor modulators and uses thereof
IL262722A (en) Compounds from combined pressure response modulators, preparations containing them and their uses
AU2024200013A1 (en) Prodrug modulators of the integrated stress pathway
CA3080804A1 (en) Modulators of the integrated stress pathway
TW202406902A (zh) 趨化介素受體調節劑及其用途
WO2019213620A1 (en) Epha4 cyclic peptide antagonists and methods of use thereof