BR112020009055A2 - moduladores de receptor de quimiocina para tratamento de câncer positivo para vírus epstein barr - Google Patents

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Abstract

São revelados no presente documento métodos terapêuticos de administração de compostos que modulam o receptor de quimiocina C-C tipo 4 (CCR4) para o tratamento de cânceres e malignidades positivos para vírus Epstein Bar (EBV).

Description

“AGENTES ANTICÂNCER” I. CAMPO
[0001] São fornecidos no presente documento, entre outros, métodos para tratar ou gerenciar certos cânceres e malignidades usando compostos que modulam o receptor de quimiocina C-C tipo 4 (CCR4) ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Por exemplo, são fornecidos no presente documento métodos em que um modulador de CCR4 é administrado em separado ou em combinação com um ou mais agentes anticâncer para tratar certos cânceres e malignidades. Além disso, são fornecidas no presente documento composições farmacêuticas para uso em tais métodos. II. ANTECEDENTES
[0002] O câncer é um grande problema de saúde pública em todo o mundo; somente nos Estados Unidos, eram esperadas aproximadamente 570.000 mortes relacionadas ao câncer em
2005. Consulte, por exemplo, Jemal et al., CA Cancer J. Clin. 55(1):10-30 (2005). A incidência de câncer continua a subir à medida que a população geral envelhece e novas formas de câncer se desenvolvem.
[0003] O vírus Epstein-Barr (EBV) é um herpesvírus onipresente primeiro revelado como o agente causador do Linfoma de Burkitt. EBV foi subsequentemente encontrado como uma prevalência muito alta, com mais de 95 % da população adulta infectada. As infecções são, em geral, assintomáticas, mas EBV pode ser a causa de mononucleose infecciosa. A positividade para EBV também estava associada a uma variedade de cânceres, incluindo vários linfomas, carcinoma de nasofaringe (NPC), e carcinoma gástrico
(Hjalgrim, H., Friborg, J. e Melbye, M. 2007. Human Herpesviruses).
[0004] Por muitos anos, os pesquisadores tentaram aumentar a resposta imune para combater o câncer. Embora intervenções anteriores tenham tido sucesso limitado, o uso recente de anticorpos, como anti-CTLA-4 e anti-PD-1/PD-L1, também conhecidos como inibidores do ponto de verificação imunológico (IPC), resultou em respostas imunes antitumorais significativas em vários tipos de câncer (Pardoll, 2012; Sharma, 2015; Shin, 2015).
[0005] Os tumores são capazes de adaptar mecanismos imunossupressores naturais co-optantes para evitar a detecção pelo sistema imunológico (Hanahan, 2011; Dunn, 2002). Uma maneira importante de os cânceres realizarem isso consiste em recrutar e subverter linfócitos imunossupressores conhecidos como células T reguladoras (Treg). Embora essas células supressoras ajudem a manter as respostas imunes para os antígenos exógenos, como vírus, bactérias comensais e corpos exógenos na verificação e na limitação da doença autoimune, Treg também pode interferir na vigilância imunológica e permitir que os tumores evitem a erradicação pelo sistema imune (Chaudrhy, 2013; Nishikawa, 2014; Tanaka, 2017).
[0006] Vários estudos sobre cânceres humanos constataram o acúmulo de Treg dentro e ao redor dos tumores, que pode impedir que as células T (Tee) citotóxicas (efetoras) exterminem as células tumorais ou pode inibir o extermínio das mesmas (Fridman, 2017). Os números de Treg aumentados nos tumores ou uma razão reduzida entre Teff e Treg, se correlacionam com o mau prognóstico de paciente em muitos cânceres, incluindo melanoma, cânceres de pulmão e mama (Fridman, 2011; Gobert, 2009; Bates, 2006; Curiel, 2004). Os dados como esses desencadearam pesquisas para reduzir a atividade de célula Treg, em um esforço para iniciar ou amplificar uma resposta imunológica antitumoral terapêutica. Ao remover seus efeitos supressores em uma resposta antitumoral de outro modo eficaz, uma terapia que direciona células Treg pode ajudar a erradicar os tumores.
[0007] As estratégias para suprimir as células Treg incluíram modular a sinalização de citocina, depleção com anticorpos ou tratamento com agentes citotóxicos. No entanto, essas abordagens impactam frequentemente outras populações celulares exigidas para respostas imunes robustas e pode desencadear efeitos colaterais devido à interferência na função normal das células Treg em tecidos saudáveis (Kurose, 2015). Uma abordagem alternativa consiste em suprimir o recrutamento de Treg para o microambiente tumoral (TME).
[0008] A circulação sistêmica de leucócitos é um fator importante que possibilita a vigilância imunológica. Quimiocinas são proteínas secretadas pequenas que formam gradientes para atrair subconjuntos de leucócitos a partir da circulação de uma maneira específica para tecido (Solari, 2015). Para permitir o recrutamento para vários tecidos, Treg expressa vários receptores de quimiocina, embora predominantemente o receptor de quimiocina C-C tipo 4 (CCR4) (Lellem, 2001; Hirahara, 2006). CCR4 é um receptor acoplado à proteína G (GPCR) que se une seletivamente aos ligantes de quimiocina CCL17 (TARC) e CCL22 (MDC), e essa ligação de ligante desempenha um papel fundamental no recrutamento de
Treg e seu acúmulo no TME (Curiel, 2004; Gobert, 2009; Li, 2013). Como tal, CCR4 pode ser um alvo ideal para bloquear seletivamente o recrutamento de célula Treg no TME. O antagonismo de CCR4 pode permitir que o sistema imune obtenha uma resposta antitumoral mais robusta, particularmente quando combinada com outros agentes imunomoduladores.
[0009] A proteína LMP1 latente de EBV pode levar à expressão de CCL17 e CCL22 (Nakayama et.al. J Virol, 2004; Takegawa et al Cancer Sci 2008). As células Treg são aumentadas no carcinoma gástrico associado ao EBV como comparado ao carcinoma gástrico negativo para EBV (Zhang et al Sci. Reports, 2015), e são correlacionadas com maior produção de CCL22 em carcinoma gástrico de EBV+. O carcinoma de nasofaringe é associado ao EBV (Neparidze, N. e Lacy, J.
2014. Malignancies associated with Epstein-Barr Virus: Pathobiology, Clinical Features, and Evolving Treatments. Clinical advances in hematology & oncology: H&O. 12, 6 (2014), 358-71), e há um número crescente de Treg em NPC com estágio crescente (Ren et al, Clinical One and Cancer Res, 2011). III. SUMÁRIO
[0010] Em um aspecto, são fornecidos no presente documento métodos para tratar ou gerenciar cânceres associados ao EBV usando compostos que têm as fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) ou um sal, solvato ou hidrato dos mesmos.
[0011] Em modalidades, os compostos usados nos métodos revelados no presente documento, são revelados no Pedido de Patente nº US 15/662.861 depositado em 28 de julho de 2017 de Beck et al. (por exemplo, compostos das Fórmulas I a VII),
que são incorporados ao presente documento a título de referência em sua totalidade para todos os propósitos. Em modalidades, os compostos têm a estrutura química de acordo com a Fórmula I no presente documento.
[0012] Em modalidades, os compostos usados nos métodos revelados no presente documento, são revelados no Pedido de Patente nº US 15/700.040 depositado em 8 de setembro de 2017 de Beck et al. (por exemplo, compostos de Fórmulas I a X), que são incorporados ao presente documento a título de referência em sua totalidade para todos os propósitos. Em modalidades, os compostos têm a estrutura química de acordo com a Fórmula II no presente documento.
[0013] Em modalidades, os compostos usados nos métodos revelados no presente documento, são revelados in Pedido de Patente nº US 62/481.515 depositado em 4 de abril de 2017 de Beck et al. (por exemplo, compostos de Fórmulas I a VI), que são incorporados ao presente documento a título de referência em sua totalidade para todos os propósitos. Em modalidades, os compostos têm a estrutura química de acordo com a Fórmula III no presente documento.
[0014] Em modalidades, os compostos usados nos métodos revelados no presente documento, são revelados no Pedido de Patente nº US 62/622.774 depositado em 26 de janeiro de 2018, de Robles-Resendiz et al. (por exemplo, compostos de Fórmulas I a VII), que são incorporados ao presente documento a título de referência em sua totalidade para todos os propósitos. Em modalidades, os compostos têm a estrutura química de acordo com a Fórmula IV no presente documento.
[0015] Em modalidades, os compostos usados nos métodos revelados no presente documento, são revelados no Pedido de
Patente nº US 62/622.771 depositado em 26 de janeiro de 2018, de Jackson et al. (por exemplo, compostos de Fórmula I), que são incorporados ao presente documento a título de referência em sua totalidade para todos os propósitos. Em modalidades, os compostos têm a estrutura química de acordo com a Fórmula V no presente documento.
[0016] Em modalidades, o modulador de CCR4 é um composto revelado em um dos seguintes pedidos de patente publicados: Hobbs et al, US 2012/0015932; Cheshire et al, US 2010/0144759; Cheshire et al, US 2008/0293742; Cheshire US 2006/0189613; Mete et al, US 2006/0128723; Harrison et al, US 2006/0122195; Habashita et al, US 2006/0004010; Collins et al, US 2004/0039035; Collins et al, US 2003/0018022; Collins et al, US 2002/0173524; Dairaghi et al, US 2002/0132836; Patente US 5.300.498; Patente US 6.509.357; US 2003/149018; WO 01/005758; WO 03/051876; WO 97/042174; WO 2006/101456; WO 2007/065683; WO 2007/065924; WO 2007/115231; WO 2008/045529; WO 2008/094575; WO 2008/094602; WO 2010/118367; e WO 2013/082429, os compostos de modulação de CCR4 revelados em que são incorporados ao presente documento a título de referência.
[0017] Em modalidades, o modulador de CCR4 é um anticorpo revelado em um dos seguintes pedidos de patente publicados: Marasco et al. US 2017/0290911; Lin et al. US 2017/0088627; Marasco et al. US 2016/0185865; Ishii et al. US 2015/0147321; Shitara et al. US 2013/0295045; Wu et al. US 2007/0031896; Shitara et al. US 2007/0020263; e Iida et al. US 2005/0287138, os anticorpos de ligação à CCR4 revelados em que são incorporados ao presente documento a título de referência.
[0018] Em modalidades, o câncer associado ao EBV é um tumor sólido. Em uma modalidade, o câncer associado ao EBV é recidivado ou refratário. Em uma outra modalidade, os métodos da invenção são para tratar cânceres associados ao EBV. Em uma modalidade, o câncer associado ao EBV é carcinoma de nasofaringe. Em uma modalidade, o câncer associado ao EBV é carcinoma gástrico. Em modalidades, o câncer associado ao EBV é um transtorno linfoproliferativo (por exemplo, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma difuso de células B grandes, linfoma ou leucemia de célula NK/T, etc.).
[0019] Em modalidades, um composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) ou um sal, solvato ou hidrato dos mesmos é administrado por via oral ou por via parental. Em uma modalidade, um composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) ou um sal, solvato ou hidrato dos mesmos é administrado por via oral. Em modalidades, um composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) ou um sal, solvato ou hidrato dos mesmos é administrado a um indivíduo em necessidade do mesmo por um período de tempo sustentado. Em modalidades, um composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) ou um sal, solvato ou hidrato dos mesmos é administrado a um indivíduo em necessidade do mesmo ciclicamente (por exemplo, dosagem por um ou mais dias, seguido de um período de repouso). Em modalidades, um composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) ou um sal, solvato ou hidrato dos mesmos é administrado a um indivíduo em necessidade do mesmo ao longo de múltiplos ciclos de dosagem. Em uma modalidade, o agente anticâncer adicional é administrado por via oral ou por via parental. Em uma modalidade, um composto das fórmulas (I), (II), (III),
(IV) ou (V) ou um sal, solvato ou hidrato dos mesmos é administrado através da mesma via como o um ou mais agentes anticâncer adicionais. Em uma modalidade, um composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) ou um sal, solvato ou hidrato dos mesmos é administrado através de uma via diferente como o um ou mais agentes anticâncer adicionais (por exemplo, um administrado por via oral e o outro administrado por via parental).
[0020] Em modalidades, um composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) ou um sal, solvato ou hidrato dos mesmos é administrado em um ciclo de dosagem particular. Em uma modalidade, um composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) ou um sal, solvato ou hidrato dos mesmos e os um ou mais agentes anticâncer adicionais (incluindo, porém sem limitação, romidepsina, carboplatina, paclitaxel ou Abraxane®) são coadministrados em um ciclo de dosagem particular. Em modalidades particulares, um composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) ou um sal, solvato ou hidrato dos mesmos é primeiro administrado a um indivíduo em necessidade do mesmo por um ou mais dias (por exemplo, por 7 dias ou mais), e os um ou mais agentes anticâncer adicionais são (ou é) administrados ao indivíduo (por exemplo, começando no Dia 8 ou depois do ciclo de tratamento). Em modalidades particulares, quando um ou mais agentes anticâncer adicionais são (ou é) administrados ao indivíduo, um composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) ou um sal, solvato ou hidrato dos mesmos também é administrado ao indivíduo. Em modalidades particulares, quando um ou mais agentes anticâncer adicionais são (ou é) administrados ao indivíduo, um composto das fórmulas (I),
(II), (III), (IV) ou (V) ou um sal, solvato ou hidrato dos mesmos não é administrado ao indivíduo simultaneamente.
[0021] Em modalidades, um composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) ou um sal, solvato ou hidrato dos mesmos é administrado sozinho como um agente único a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em uma modalidade, um composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) ou um sal, solvato ou hidrato dos mesmos é administrado em combinação com um ou mais agentes anticâncer adicionais, incluindo, porém sem limitação, romidepsina, carboplatina, paclitaxel ou Abraxane® (partículas ligadas à proteína paclitaxel), dentre outros. Em uma modalidade, o agente anticâncer adicional é um agente de alquilação, um agente citotóxico, um agente antiangiogênico, um agente antitubulina, um antimetabólito, um inibidor de quinase, um agente de biologia ou qualquer outro agente anticâncer conhecido (por exemplo, um agente anticâncer fornecido em qualquer parte no presente documento). Em certas modalidades, além de um composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) ou um sal, solvato ou hidrato dos mesmos ou um ou mais agentes anticâncer adicionais, um antiemético é administrado a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em uma modalidade particular, um composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) ou um sal, solvato ou hidrato dos mesmos é administrado em combinação com carboplatina. Em uma outra modalidade, um composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) ou um sal, solvato ou hidrato dos mesmos é administrado em combinação com Abraxane®. Em uma outra modalidade, um composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) ou um sal, solvato ou hidrato dos mesmos é administrado em combinação com romidepsina. Em uma modalidade, um composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) ou um sal, solvato ou hidrato dos mesmos é administrado em combinação com um ou mais agentes imunomoduladores adicionais incluindo, porém sem limitação, (1) anticorpos que direcionam PD-1, PD-L1, CTLA-4, CD40, GITR, LAG3 e/ou CD137; (2) inibidores de IDO, TDO, A2AR, A2BR, CD39, CD73, USP7, GCN2 e/ou HPK1 (3) ativadores de imunidade inata incluindo TLRs, STING, cGAS, etc.; (4) imunoterapias celulares incluindo transferência de célula T adoptiva, transferência de célula T de Receptor de Antígeno Quimérico (CAR), terapias de célula NK, etc.; (5) estratégias de vacina incluindo vacinação bacteriana, viral ou sintética; (6) terapias virais oncolíticas e/ou (7) acopladores biespecíficos/triespecíficos de célula T.
[0022] Em um aspecto, é fornecida no presente documento uma composição farmacêutica que compreende um composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) ou um sal, solvato ou hidrato dos mesmos para uso em qualquer um dos métodos descritos no presente documento.
[0023] Em modalidades, um composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) ou um sal, solvato ou hidrato dos mesmos é formulado em uma forma de dosagem oral fornecida no presente documento (por exemplo, um comprimido ou uma cápsula).
[0024] Em modalidades, são fornecidas no presente documento composições farmacêuticas que compreendem um composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) ou um sal, solvato ou hidrato dos mesmos, em que a composição libera o ingrediente farmacêutico ativo (API)
substancialmente no estômago mediante administração oral. Em uma modalidade, são fornecidas no presente documento composições farmacêuticas que compreendem um composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) ou um sal, solvato ou hidrato dos mesmos, em que a composição libera o API substancialmente no estômago e/ou no intestino grosso mediante administração oral. Em uma modalidade, são fornecidas no presente documento composições farmacêuticas que compreendem um composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) ou um sal, solvato ou hidrato dos mesmos, em que a composição libera o API substancialmente no estômago, no intestino grosso e/ou no intestino delgado mediante administração oral. Também são fornecidos métodos para fabricar as composições e métodos para usar as composições para tratar ou gerenciar doenças e transtornos incluindo câncer associado ao EBV, transtornos relacionados à proliferação de célula anormal, tumores sólidos e transtornos hematológicos.
[0025] Em um aspecto, é fornecido no presente documento um kit que compreende um composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) ou um sal, solvato ou hidrato dos mesmos para uso em qualquer um dos métodos descritos no presente documento. IV. DESCRIÇÃO DETALHADA
[0026] Salvo se definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm os mesmos significados como normalmente entendidos por um versado na técnica. Todas as publicações e patentes referidos no presente documento são incorporados a título de referência ao presente documento em suas totalidades.
V. DEFINIÇÕES
[0027] Como usado no relatório descritivo, o termo "cerca de" ou "aproximadamente" significa um erro aceitável para um valor particular como determinado por um versado na técnica, que depende em parte de como o valor é medido ou determinado. Em determinadas modalidades, o termo “cerca de” ou “aproximadamente” significa que está dentro dos desvios padrão de 1, 2, 3 ou 4. Em certas modalidades, o termo "cerca de" ou "aproximadamente" significa dentro de 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 %, 0,1 % ou 0,05 % de um determinado valor ou faixa.
[0028] As abreviaturas usadas no presente documento têm seu significado convencional dentro das técnicas químicas e biológicas. As estruturas e fórmulas químicas apresentadas no presente documento são construídas de acordo com as regras padrão de valência química conhecidas nas técnicas químicas.
[0029] Onde os grupos de substituintes são especificados por suas fórmulas químicas convencionais, escritas da esquerda para a direita, as mesmas abrangem igualmente os substituintes quimicamente idênticos que resultariam da escrita da estrutura da direita para a esquerda, por exemplo, -CH2O- é equivalente a -OCH2-.
[0030] O termo "alquila", propriamente ou como parte de um outro substituinte, significa, salvo se estabelecido de outro modo, um cadeia de carbono linear (isto é, não ramificada) ou ramificada (ou carbono), ou combinação da mesma, que pode ser completamente saturada, mono ou poli- insaturada e pode incluir radicais mono, di e multivalentes. A alquila pode incluir um número designado de carbonos (por exemplo, C1-C10 significa um a dez carbonos). Alquila é uma cadeia não ciclizada. Os exemplos de radicais de hidrocarboneto saturado incluem, porém sem limitação, grupos, como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, sec-butila, metila, homólogos e isômeros de, por exemplo, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n- octila e similares. Um grupo alquila insaturado é um que tem uma ou mais ligações duplas ou ligações triplas. Os exemplos de grupos alquila insaturados incluem, porém sem limitação, vinila, 2-propenila, crotila, 2-isopentenila, 2- (butadienil), 2,4-pentadienila, 3-(1,4-pentadienila), etinila, 1- e 3-propinila, 3-butinila, e os homólogos e isômeros superiores. Um alcóxi é uma alquila fixada ao restante da molécula através de um ligante oxigênio (-O-). Uma fração de alquila pode ser uma fração de alquenila. Uma fração de alquila pode ser uma fração de alquinila. Uma fração de alquila pode ser completamente saturada. Uma alquenila pode incluir mais de uma ligação dupla e/ou uma ou mais ligações triplas além de uma ou mais ligação duplas. Uma alquinila pode incluir mais de uma ligação tripla e/ou uma ou mais ligação duplas além de uma ou mais ligações triplas.
[0031] O termo "alquileno", propriamente ou como parte de um outro substituinte, significa, salvo se estabelecido de outro modo, um radical divalente derivado de uma alquila, como exemplificado, mas não limitado por, -CH2CH2CH2CH2-. Tipicamente, um grupo alquila (ou alquileno) terá de 1 a 24 átomos de carbono, com aqueles grupos tendo 10 ou menos átomos de carbono sendo preferenciais no presente documento. Uma "alquila inferior" ou "alquileno inferior" é um grupo alquila ou alquileno de cadeia mais curta, que tem em geral oito ou menos átomos de carbono. O termo "alquenileno", propriamente ou como parte de um outro substituinte, significa, salvo se estabelecido de outro modo, um radical divalente derivado de um alqueno.
[0032] O termo "heteroalquila", propriamente ou em combinação com um outro termo, significa, salvo se estabelecido de outro modo, uma cadeia linear ou ramificada estável, ou combinações da mesma, que inclui pelo menos um átomo de carbono e pelo menos um heteroátomo (por exemplo, O, N, P, Si, e S), e em que os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados, e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. O heteroátomo (ou heteroátomos) (por exemplo, N, S, Si ou P) pode ser colocado em qualquer posição interior do grupo heteroalquila ou na posição na qual o grupo alquila é fixado ao restante da molécula. Heteroalquila é uma cadeia não ciclizada. Os exemplos incluem, porém sem limitação: -CH2- CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2- CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, - Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3, -O-CH2- CH3 e -CN. Até dois ou três heteroátomos podem ser consecutivos, como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3 e -CH2-O- Si(CH3)3. Uma fração de heteroalquila pode incluir um heteroátomo (por exemplo, O, N, S, Si ou P). Uma fração de heteroalquila pode incluir dois heteroátomos opcionalmente diferentes (por exemplo, O, N, S, Si ou P). Uma fração de heteroalquila pode incluir três heteroátomos opcionalmente diferentes (por exemplo, O, N, S, Si ou P). Uma fração de heteroalquila pode incluir quatro heteroátomos opcionalmente diferentes (por exemplo, O, N, S, Si ou P). Uma fração de heteroalquila pode incluir cinco heteroátomos opcionalmente diferentes (por exemplo, O, N, S, Si ou P). Uma fração de heteroalquila pode incluir até 8 heteroátomos opcionalmente diferentes (por exemplo, O, N, S, Si ou P).
[0033] De modo similar, o termo "heteroalquileno", propriamente ou como parte de um outro substituinte, significa, salvo se estabelecido de outro modo, um radical divalente derivado de heteroalquila, como exemplificado, mas não limitado por, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- e -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2- . Para grupos heteroalquileno, os heteroátomos também podem ocupar um ou ambos os terminais de cadeia (por exemplo, alquilenóxi, alquilenodióxi, alquilenoamino, alquilenodiamino e similares). Além disso, para os grupos de ligação alquileno e heteroalquileno, nenhuma orientação do grupo de ligação é implicada pela direção na qual a fórmula do grupo de ligação é escrita. Por exemplo, a fórmula - C(O)2R'- representa tanto -C(O)2R'- quanto -R'C(O)2-. Como descrito acima, os grupos heteroalquila, como usado no presente documento, incluem aqueles grupos que são fixados ao restante da molécula através de um heteroátomo, como - C(O)R', -C(O)NR', -NR'R", -OR', -SR' e/ou -SO2R. Onde "heteroalquila" é mencionada, seguida por menções de grupos heteroalquila específicos, como -NR'R" ou similares, ficará entendido que os termos heteroalquila e -NR'R" não são redundantes ou mutuamente exclusivos. De preferência, os grupos heteroalquila específicos são mencionados para adicionar clareza. Assim, o termo "heteroalquila" não deve ser interpretado no presente documento como excluindo grupos heteroalquila específicos, como -NR'R" ou similares.
[0034] Os termos "cicloalquila” e "heterocicloalquila",
propriamente ou em combinação com outros termos, significam, salvo se estabelecido de outro modo, versões cíclicas de "alquila" e "heteroalquila", respectivamente. Cicloalquila e heterocicloalquila não são aromáticas. Adicionalmente, para heterocicloalquila, um heteroátomo pode ocupar a posição na qual o heterociclo é fixado ao restante da molécula. Os exemplos de cicloalquila incluem, porém sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, 1-ciclo-hexenila, 3-ciclo-hexenila, ciclo-heptila e similares. Os exemplos de heterocicloalquila incluem, porém sem limitação, 1-(1,2,5,6-tetra-hidropiridila), 1- piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 4- morfolinila, 3-morfolinila, tetra-hidrofuran-2-ila, tetra- hidrofuran-3-ila, tetra-hidrotien-2-ila, tetra-hidrotien-3- ila, 1-piperazinila, 2-piperazinila e similares. Um "cicloalquileno" e um "heterocicloalquileno", sozinho ou como parte de um outro substituinte, significa um radical divalente derivado de uma cicloalquila e heterocicloalquila, respectivamente. “Cicloalquila" também se destina a se referir a anéis de hidrocarboneto bicíclicos e policíclicos como, por exemplo, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, etc.
[0035] Os termos "halo" ou "halogênio", propriamente ou como parte de um outro substituinte, significam, salvo se estabelecido de outro modo, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Adicionalmente, os termos como "haloalquila" são destinados a incluir mono-haloalquila e poli-haloalquila. Por exemplo, o termo "halo(C1-C4)alquila” inclui, porém sem limitação, fluorometila, difiuorometila, trifiuorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 4-clorobutila, 3-bromopropila e similares.
[0036] O termo "acila" significa, salvo se estabelecido de outro modo, -C(O)R onde R é uma alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída.
[0037] O termo "arila" significa, salvo se estabelecido de outro modo, um substituinte de hidrocarboneto poli- insaturado, aromático que pode ser um único anel ou múltiplos anéis (de preferência de 1 a 3 anéis) que são fusionados juntos (isto é, uma arila de anel fusionado) ou ligados covalentemente. Uma arila de anel fusionado se refere a múltiplos anéis fusionados juntos em que pelo menos um dos anéis fusionados é um anel de arila. O termo "heteroarila" se refere a grupos arila (ou anéis) que contêm pelo menos um heteroátomo como N, O, ou S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados, e o átomo (ou átomos) de nitrogênio é opcionalmente quaternizado. Assim, o termo "heteroarila" inclui grupos heteroarila de anel fusionado (isto é, múltiplos anéis fusionados juntos em que pelo menos um dos anéis fusionados é um anel heteroaromático). Uma heteroarila de anel 5,6-fusionado se refere a dois anéis fusionados juntos, em que um anel tem 5 membros e o outro anel tem 6 membros, e em que pelo menos um anel é um anel de heteroarila. De modo similar, uma heteroarila de anel 6,6- fusionado se refere a dois anéis fusionados juntos, em que um anel tem 6 membros e o outro anel tem 6 membros, e em que pelo menos um anel é um anel de heteroarila. E um heteroarileno de anel 6,5-fusionado se refere a dois anéis fusionados juntos, em que um anel tem 6 membros e o outro anel tem 5 membros, e em que pelo menos um anel é um anel de heteroarila. Um grupo heteroarila pode ser fixado ao restante da molécula através de um carbono ou heteroátomo. Os exemplos não limitantes de grupos arila e heteroarila incluem fenila, naftila, pirrolila, pirazolila, piridazinila, triazinila, pirimidinila, imidazolila, pirazinila, purinila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, furila, tienila, piridila, pirimidila, benzotiazolila, benzoxazoil benzimidazolila, benzofurano, isobenzofuranila, indolila, isoindolila, benzotiofenila, isoquinolila, quinoxalinila, quinolila, 1- naftila, 2-naftila, 4-bifenila, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3- pirrolila, 3-pirazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, pirazinila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 2-fenil-4-oxazolila, 5-oxazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 2- tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 2-furila, 3-furila, 2- tienila, 3-tienila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2- pirimidila, 4-pirimidila, 5-benzotiazolila, purinila, 2- benzimidazolila, 5-indolila, 1-isoquinolila, 5- isoquinolila, 2-quinoxalinila, 5-quinoxalinila, 3-quinolila e 6-quinolila. Os substituintes para cada um dos sistemas de anel de arila e heteroarila observados acima são selecionados a partir do grupo de substituintes aceitáveis descritos abaixo. Um "arileno" e um "heteroarileno", sozinho ou como parte de um outro substituinte, significam um radical divalente derivado de uma arila e heteroarila, respectivamente. Um substituinte de grupo heteroarila pode ser ligado por -O- a um heteroátomo de anel nitrogênio.
[0038] Os anéis espirocíclicos são dois ou mais anéis em que anéis adjacentes são fixados através de um único átomo. Os anéis individuais dentro de anéis espirocíclicos podem ser idênticos ou diferentes. Os anéis individuais em anéis espirocíclicos podem ser substituídos ou não substituídos e podem ter diferentes substituintes de outros anéis individuais dentro de um conjunto de anéis espirocíclicos. Os possíveis substituintes para anéis individuais dentro de anéis espirocíclicos são os possíveis substituintes para o mesmo anel quando não parte de anéis espirocíclicos (por exemplo, substituintes para anéis de cicloalquila ou heterocicloalquila). Os anéis espirocíclicos podem ser cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heterocicloalquileno substituído ou não substituído e os anéis individuais dentro de um grupo de anel espirocíclico podem ser qualquer um da lista imediatamente anterior, que incluem tendo todos os anéis de um tipo (por exemplo, todos os anéis sendo heterocicloalquileno substituído em que cada anel pode ser igual ou diferente do heterocicloalquileno substituído). Quando se faz referência a um sistema de anel espirocíclico, os anéis espirocíclicos heterocíclicos significam anéis espirocíclicos em que pelo menos um anel é um anel heterocíclico e em que cada anel pode ser um anel diferente. Quando se faz referência a um sistema de anel espirocíclico, os anéis espirocíclicos substituídos significam que pelo menos um anel é substituído e cada substituinte pode ser opcionalmente diferente.
[0039] O símbolo " " denota o ponto de fixação de uma fração química ao restante ou a uma molécula ou fórmula química.
[0040] O termo "oxo", como usado no presente documento, significa um oxigênio que tem ligação dupla com um átomo de carbono.
[0041] O termo "alquilarileno" como uma fração de arileno covalentemente ligada a uma fração de alquileno (também chamada no presente documento de ligante de alquileno). Em modalidades, o grupo alquilarileno tem a fórmula:
[0042] Uma fração de alquilarileno pode ser substituída (por exemplo, por um grupo de substituinte) na fração de alquileno ou no ligante de arileno (por exemplo, nos carbonos 2, 3, 4 ou 6) por halogênio, oxo, -N3, -CF3, -CCl3, -CBr3, - Cl3, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2CH3 -SO3H, -OSO3H, -so2nh2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, C1-C5 alquila substituída ou não substituída ou heteroalquila de 2 a 5 membros não substituída ou substituída). Em modalidades, o alquilarileno é não substituído.
[0043] Cada um dos termos acima (por exemplo, "alquila", "heteroalquila", "cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila" e "heteroarila") inclui tanto formas substituídas quanto não substituídas do radical indicado. Os substituintes preferenciais para cada tipo de radical são fornecidos abaixo.
[0044] Os substituintes para os radicais alquila e heteroalquila (que incluem aqueles grupos muitas vezes chamados de alquileno, alquenila, heteroalquileno, heteroalquenila, alquinila, cicloalquila,
heterocicloalquila, cicloalquenila e heterocicloalquenila) podem ser um ou mais de uma variedade de grupos selecionados a partir de, mas sem limitação a, -OR', =O, =NR, =N-OR', - NR'R", -SR', -halogênio, -SiR''R'", -OC(O)R', -C(O)R, -CO2R, -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R'", - NR"C(O)2R, -NR-C(NR'R"R'")=NR"", -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R, -S(O)2NR'R", -NRSO2R, -NR'NR"R'", -ONR'R", - NR'C(O)NR"NR'"R"", -CN, -NO2, -NR'SO2R", -NR'C(O)R", - NR'C(O)-OR", -NR’OR", em um número na faixa de zero a (2m'+1), onde m' é o número total de átomos de carbono em tal radical.
R, R’, R", R"', e R"" se refere, cada um, de preferência independentemente a hidrogênio, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída (por exemplo, arila substituída com 1-3 halogênios), heteroarila substituída ou não substituída, alquila substituída ou não substituída, alcoxi, ou grupos tioalcoxi, ou grupos arilalquila.
Quando um composto descrito no presente documento inclui mais que um grupo R, por exemplo, cada um dos R grupos é independentemente selecionado como são cada um dos grupos R', R", R"' e R"" quando mais que um desses grupos está presente.
Quando R e R" são fixados ao mesmo átomo de nitrogênio, os mesmos podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel de 4, 5, 6 ou 7 membros.
Por exemplo, -NR'R" inclui, mas não é limitado a, 1-pirrolidinila e 4-morfolinila.
A partir da discussão acima de substituintes, um de elemento versado na técnica compreenderá que o termo "alquila" é destinados a incluir grupos que inclui átomos de carbono ligados a grupos diferentes de grupos hidrogênio, como haloalquila (por exemplo, -CF3 e -CH2CF3) e acil (por exemplo, -C(O)CH3, - C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3, e similares).
[0045] Similar aos substituintes descritos para o radical alquila, os substituintes para os grupos arila e heteroarila são variados e são selecionados a partir de, por exemplo: - OR, -NR'R", -SR, -halogênio, -SiR'R'R", -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R", - NR"C(O)2R', -NR-C(NRR"R")=NR"", -NR'-C(NR'R")=NR", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR", -NRSO2R', -NR'NR'R", -ONR'R", - NR(O)NR"NR"R"", -CN, -NO2, -R, -N3, -CH(Ph)2, fluoro(C1- C4)alcoxi, e fluoro(C1-C4)alquila, -NRSO2R", -NR'C(O)R", - NR'C(O)-OR", -NR’OR", em um número na faixa de zero ao número total de valências abertas no sistema de anel aromático; e em que R, R", R" e R"" são, de preferência, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e heteroarila substituída ou não substituída. Quando um composto descrito no presente documento inclui mais que um grupo R, por exemplo, cada um dos R grupos é independentemente selecionado como são cada um dos grupos R', R", R"' e R"" quando mais que um desses grupos está presente.
[0046] Os substituintes para os anéis (por exemplo cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, cicloalquileno, heterocicloalquileno, arileno ou heteroarileno) podem ser retratados como substituintes no anel em vez de em um átomo específico de um anel (comumente chamado de substituinte oscilante). Em tal caso, o substituinte pode ser fixado a qualquer um dos átomos de anel (obedecendo às regras de valência química) e no caso de anéis fusionados ou anéis espirocíclicos, um substituinte retratado como associado a um membro dos anéis fusionados ou anéis espirocíclicos (um substituinte oscilante em um único anel), pode ser um substituinte em qualquer dos anéis fusionados ou anéis espirocíclicos (um substituinte oscilante em múltiplos anéis). Quando um substituinte é fixado a um anel, mas não um átomo específico (um substituinte oscilante), e um subscrito para o substituinte é um número inteiro maior que um, os múltiplos substituintes podem estar no mesmo átomo, mesmo anel, átomos diferentes, anéis fusionados diferentes, anéis espirocíclicos diferentes, e cada substituinte pode ser opcionalmente diferente.
Onde um ponto de fixação de um anel ao restante de uma molécula não é limitado a um único átomo (um substituinte oscilante), o ponto de fixação pode ser qualquer átomo do anel e no caso de um anel fusionado ou anel espirocíclico, qualquer átomo de qualquer um dos anéis fusionados ou anéis espirocíclicos enquanto obedecem às regras de valência química.
Onde um anel, anéis fusionados, ou anéis espirocíclicos contiverem um ou mais heteroátomos de anel e o anel, os anéis fusionados ou os anéis espirocíclicos são mostrados com um ou mais substituintes oscilantes (incluindo, mas sem limitação a, pontos de fixação ao restante da molécula), os substituintes oscilantes podem ser ligados aos heteroátomos.
Onde os heteroátomos de anel são mostrados ligados a um ou mais hidrogênios (por exemplo, um nitrogênio de anel com duas ligações aos átomos de anel e uma terceira ligação a um hidrogênio) na estrutura ou fórmula com o substituinte oscilante, quando o heteroátomo é ligado ao substituinte oscilante, ficará entendido que o substituinte substitui o hidrogênio, enquanto obedece as regras de valência química.
[0047] Dois ou mais substituintes podem ser opcionalmente unidos para formar grupos arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila. Tais denominados substituintes formadores de anel são tipicamente, apesar de não necessariamente, encontrados fixados a uma estrutura de base cíclica. Em uma modalidade, os substituintes formadores de anel são fixados a membros adjacentes da estrutura de base. Por exemplo, dois substituintes formadores de anel fixados a membros adjacentes de uma estrutura de base cíclica criam uma estrutura de anel fusionado. Em uma outra modalidade, os substituintes formadores de anel são fixados a um único membro da estrutura de base. Por exemplo, dois substituintes formadores de anel fixados a um único membro de uma estrutura de base cíclica criam uma estrutura espirocíclica. Ainda em uma outra modalidade, os substituintes formadores de anel são fixados a membros não adjacentes da estrutura de base.
[0048] Dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel de arila ou heteroarila podem formar opcionalmente um anel da fórmula -T-C(O)-(CRR')q-U-, em que T e U são independentemente -NR-, -O-, -CRR'-, ou uma única ligação, e q é um número inteiro de 0 a 3. Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel de arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por um substituinte da fórmula -A-(CH2)r-B-, em que A e B são independentemente -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -
S(O)2NR- ou uma única ligação e r é um número inteiro de 1 a
4. Uma das ligações simples do novo anel assim formado pode ser opcionalmente substituída por uma ligação dupla. Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel de arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por um substituinte da fórmula - (CRR')S-X'-(C"R"R"')d-, onde s e d são independentemente números inteiros de 0 a 3, e X' é -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- ou -S(O)2NR'-. Os substituintes R, R', R" e R"' são de preferência independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, e heteroarila substituída ou não substituída.
[0049] Como usado no presente documento, os termos "heteroátomo" ou "anel heteroátomo" são destinados a incluir oxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S), fósforo (P) e silício (Si).
[0050] Um "grupo de substituinte", como usado no presente documento, significa um grupo selecionado a partir das seguintes frações: (A) oxo, halogênio, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3,-CN, -OH, -NH2, -COOH, - CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, - NHC(O)NHNH2,-NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3,-OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, alquila não substituída (por exemplo, C1-C8 alquila, C1-C6 alquila, ou C1-C4 alquila), heteroalquila não substituída (por exemplo, heteroalquila de 2 a 8 membros, heteroalquila de 2 a 6 membros ou heteroalquila de 2 a 4 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila ou C5-C6 cicloalquila), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C10 arila, C10 arila ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros), e (B) alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir de: (i) oxo, halogênio, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3,-CN, -OH, -NH2, -COOH, - CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, - NHC(O)NHNH2,-NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3,-OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, alquila não substituída (por exemplo, C1-C8 alquila, C1-C6 alquila, ou C1-C4 alquila), heteroalquila não substituída (por exemplo, heteroalquila de 2 a 8 membros, heteroalquila de 2 a 6 membros ou heteroalquila de 2 a 4 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila ou C5-C6 cicloalquila), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C10 arila, C10 arila ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros), e (ii) alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, substituído com pelo menos um substituinte selecionado a partir de: (a) oxo, halogênio, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, - ONH2, -NHC(O)NHNH2, -NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3 -OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, alquila não substituída (por exemplo, C1-C8 alquila, C1-C6 alquila, ou C1-C4 alquila), heteroalquila não substituída (por exemplo, heteroalquila de 2 a 8 membros, heteroalquila de 2 a 6 membros ou heteroalquila de 2 a 4 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila ou C5-C6 cicloalquila), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C10 arila, C10 arila ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros), e (b) alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, substituída por pelo menos um substituinte selecionado a partir de: oxo, halogênio, -CCl3, -CBr3, -CF3, -CI3,-CN, -OH, -NH2, -COOH, - CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, - NHC(O)NHNH2,-NHC(O)NH2, -NHSO2H, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHOH, -OCCl3, -OCF3, -OCBr3, -OCI3,-OCHCl2, -OCHBr2, -OCHI2, -OCHF2, alquila não substituída (por exemplo, C1-C8 alquila, C1-C6 alquila, ou C1-C4 alquila), heteroalquila não substituída
(por exemplo, heteroalquila de 2 a 8 membros, heteroalquila de 2 a 6 membros ou heteroalquila de 2 a 4 membros), cicloalquila não substituída (por exemplo, C3-C8 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila ou C5-C6 cicloalquila), heterocicloalquila não substituída (por exemplo, heterocicloalquila de 3 a 8 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 5 a 6 membros), arila não substituída (por exemplo, C6-C10 arila, C10 arila ou fenila) ou heteroarila não substituída (por exemplo, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarila de 5 a 9 membros ou heteroarila de 5 a 6 membros).
[0051] Um “substituinte de tamanho limitado" ou "grupo de substituinte de tamanho limitado", como usado no presente documento, significa um grupo selecionado a partir de todos os substituintes descritos acima para um "grupo de substituinte", em que cada alquila substituída ou não substituída é uma C1-C20 alquila substituída ou não substituída, cada heteroalquila substituída ou não substituída é uma heteroalquila de 2 a 20 membros substituída ou não substituída, cada cicloalquila substituída ou não substituída é uma C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, cada heterocicloalquila substituída ou não substituída é uma heterocicloalquila de 3 a 8 membros substituída ou não substituída, cada arila substituída ou não substituída é uma C6-C10 arila substituída ou não substituída, e cada heteroarila substituída ou não substituída é uma heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída.
[0052] Um “substituinte inferior" ou "grupo de substituinte inferior", como usado no presente documento,
significa um grupo selecionado a partir de todos os substituintes descritos acima para um "grupo de substituinte", em que cada alquila substituída ou não substituída é uma C1-C8 alquila substituída ou não substituída, cada heteroalquila substituída ou não substituída é uma heteroalquila de 2 a 8 membros substituída ou não substituída, cada cicloalquila substituída ou não substituída é uma C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída, cada heterocicloalquila substituída ou não substituída é uma heterocicloalquila de 3 a 7 membros substituída ou não substituída, cada arila substituída ou não substituída é uma C6-C10 arila substituída ou não substituída, e cada heteroarila substituída ou não substituída é uma heteroarila de 5 a 9 membros substituída ou não substituída.
[0053] Em algumas modalidades, cada grupo substituído descrito nos compostos no presente documento é substituído com pelo menos um grupo de substituinte. Mais especificamente, em algumas modalidades, cada alquila substituída, heteroalquila substituída, cicloalquila substituída, heterocicloalquila substituída, arila substituída, heteroarila substituída, alquileno substituído, heteroalquileno substituído, cicloalquileno substituído, heterocicloalquileno substituído, arileno substituído e/ou heteroarileno substituído descrito nos compostos no presente documento são substituídos por pelo menos um grupo de substituinte. Em outras modalidades, pelo menos um ou todos esses grupos são substituídos por pelo menos um grupo de substituinte de tamanho limitado. Em outras modalidades, pelo menos um ou todos esses grupos são substituídos por pelo menos um grupo substituinte inferior.
[0054] Em outras modalidades dos compostos no presente documento, cada alquila substituída ou não substituída pode ser uma C1-C20 alquila substituída ou não substituída, cada heteroalquila substituída ou não substituída é uma heteroalquila de 2 a 20 membros substituída ou não substituída, cada cicloalquila substituída ou não substituída é uma C3-C8 cicloalquila substituída ou não substituída, cada heterocicloalquila substituída ou não substituída é uma heterocicloalquila de 3 a 8 membros substituída ou não substituída, cada arila substituída ou não substituída é uma C6-C10 arila substituída ou não substituída, e/ou cada heteroarila substituída ou não substituída é uma heteroarila de 5 a 10 membros substituída ou não substituída. Em algumas modalidades dos compostos no presente documento, cada alquileno substituído ou não substituído é um C1-C20 alquileno substituído ou não substituído, cada heteroalquileno substituído ou não substituído é um heteroalquileno de 2 a 20 membros substituído ou não substituído, cada cicloalquileno substituído ou não substituído é um C3-C8 cicloalquileno substituído ou não substituído, cada heterocicloalquileno substituído ou não substituído é um heterocicloalquileno de 3 a 8 membros substituído ou não substituído, cada arileno substituído ou não substituído é um C6-C10 arileno substituído ou não substituído e/ou cada heteroarileno substituído ou não substituído é um heteroarileno de 5 a 10 membros substituído ou não substituído.
[0055] Em algumas modalidades, cada alquila substituída ou não substituída é uma C1-C8 alquila substituída ou não substituída, cada heteroalquila substituída ou não substituída é uma heteroalquila de 2 a 8 membros substituída ou não substituída, cada cicloalquila substituída ou não substituída é uma C3-C7 cicloalquila substituída ou não substituída, cada heterocicloalquila substituída ou não substituída é uma heterocicloalquila de 3 a 7 membros substituída ou não substituída, cada arila substituída ou não substituída é uma C6-C10 arila substituída ou não substituída, e/ou cada heteroarila substituída ou não substituída é uma heteroarila de 5 a 9 membros substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, cada alquileno substituído ou não substituído é um C1-C8 alquileno substituído ou não substituído, cada heteroalquileno substituído ou não substituído é um heteroalquileno de 2 a 8 membros substituído ou não substituído, cada cicloalquileno substituído ou não substituído é um C3-C7 cicloalquileno substituído ou não substituído, cada heterocicloalquileno substituído ou não substituído é um heterocicloalquileno de 3 a 7 membros substituído ou não substituído, cada arileno substituído ou não substituído é um C6-C10 arileno substituído ou não substituído e/ou cada heteroarileno substituído ou não substituído é um heteroarileno de 5 a 9 membros substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, o composto é uma espécie química estabelecida na seção de Exemplos, nas figuras ou nas tabelas abaixo.
[0056] Certos compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricos (centros quirais ou ópticos) ou ligações duplas; os enantiômeros, racematos, diastereômeros, tautômeros, isômeros geométricos, formas estereoisométricas que podem ser definidas, em termos de estequiometria absoluta, como (R)-OR (S)- ou como (D)-OR (L)- para aminoácidos, e isômeros individuais são abrangidos no escopo da presente invenção. Os compostos da presente invenção não incluem aqueles que são conhecidos na técnica como muito instáveis para sinterizar e/ou isolar. A presente invenção é destinada a incluir compostos em formas opticamente puras ou racêmicas. (R)- e (S)- ou (D)- e (L)- isômeros opticamente ativos podem ser preparados usando sintons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais. Quando os compostos descritos no presente documento contêm ligações olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de outro modo, pretende-se que os compostos incluam isômeros geométricos tanto E quanto Z.
[0057] Como usado no presente documento, o termo "isômeros" se refere a compostos que têm o mesmo número e tipo de átomos e, por conseguinte, o mesmo peso molecular, mas difere em relação à configuração ou disposição estrutural dos átomos.
[0058] O termo "tautômero", como usado no presente documento, se refere a um dentre dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e que são prontamente convertidos de uma forma isomérica para outra.
[0059] Estará evidente para um versado na técnica que certos compostos dessa invenção podem existir em formas tautoméricas, todas tais formas tautoméricas dos compostos que estão no escopo da invenção.
[0060] Salvo se indicado de outro modo, as estruturas retratadas no presente documento também são destinadas a incluir todas as formas estereoquímicas da estrutura; isto é, as configurações R e S para cada centro assimétrico. Portanto, únicos isômeros estereoquímicos, bem como misturas enantioméricas e diastereoméricas dos presentes compostos, estão no escopo da invenção.
[0061] Salvo se indicado de outro modo, as estruturas representadas no presente documento também são destinadas a incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos que têm as presentes estruturas exceto a substituição de um hidrogênio por um deutério ou trítio ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido com 13C ou 14C estão no escopo dessa invenção.
[0062] Os compostos da presente invenção também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radioidentificados com isótopos radioativos, como, por exemplo, trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C). Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, se radioativas ou não, são abrangidas no escopo da presente invenção.
[0063] Deve-se notar que, ao longo de toda o pedido, alternativas são descritas em grupos de Markush, por exemplo, cada posição de aminoácido que contém mais que um aminoácido possível. Contempla-se especificamente que cada membro do grupo Markush deve ser considerado separadamente, compreendendo, através disso, uma outra modalidade, e o grupo Markush não deve ser lido como uma unidade única.
[0064] “Análogo" é usado de acordo com seu significado comum simples dentro da Química e Biologia e se refere a um composto químico que é estruturalmente similar a um outro composto (isto é, um denominado composto de "referência"), mas difere, em sua composição, por exemplo, na substituição de um átomo por um átomo de um elemento diferente, ou na presença de um grupo funcional particular, ou na substituição de um grupo funcional por um outro grupo funcional, ou na estereoquímica absoluta de um ou mais centros quirais do composto de referência. Consequentemente, um análogo é um composto que é similar ou comparável em função e aparência, mas não em estrutura ou origem a um composto de referência.
[0065] Os termos "um" ou "uma" como usado no presente documento significam um ou mais. Além disso, a frase "substituído com um [ou uma]", como usado no presente documento, significa que o grupo específico pode ser substituído com um ou mais dentre qualquer um ou todos os denominados substituintes. Por exemplo, onde um grupo, como um grupo alquila ou heteroarila, for "substituído com uma C1-C20 alquila não substituída ou heteroalquila de 2 a 20 membros não substituída", o grupo pode conter uma ou mais C1-C20 alquilas não substituídas e/ou uma ou mais heteroalquilas de 2 a 20 membros não substituídas.
[0066] Ademais, onde uma fração é substituída por um substituinte R, o grupo pode ser denominado como "R- substituído". Onde uma fração é R-substituída, a fração é substituída por pelo menos um substituinte R e cada substituinte R é opcionalmente diferente. Onde um grupo R particular está presente na descrição de um gênero químico (como Fórmula (I)), um símbolo do alfabeto Romano pode ser usado para distinguir cada aparência daquele grupo R particular. Por exemplo, onde múltiplos substituintes R13 estão presentes, cada substituinte R13 pode ser distinguido como R13A, R13B, R13C, 13D, etc., em que cada um dentre R13A, R13B, R13C, R13D, etc. é definido no escopo da definição de R13 e de modo opcional e diferente.
[0067] Uma "fração detectável" como usado no presente documento se refere a uma fração que pode ser covalente ou não covalentemente fixada a um composto ou biomolécula que pode ser detectado, por exemplo, usando técnicas conhecidas na técnica. Em modalidades, a fração detectável é covalentemente fixada. A fração detectável pode fornecer o imageamento do composto ou da biomolécula. A fração detectável pode indicar o contato entre dois compostos. As frações detectáveis exemplificativas são fluoróforos, anticorpos, matrizes reativas, frações radioidentificadas, agentes de contraste magnético e pontos quânticos. Os fluoróforos exemplificativos incluem fluoresceína, rodamina, GFP, cumarina, FITC, Alexa flúor, Cy3, Cy5, BODIPY e corantes de cianina. Os radionuclídeos exemplificativos incluem Fluor-18, Gálio-68 e Cobre-64. Os agentes de contraste magnético exemplificativos incluem gadolínio, óxido de ferro e platina de ferro e manganês.
[0068] As descrições de compostos da presente invenção são limitadas por princípios de ligação química conhecida àquele versado na técnica. Consequentemente, onde um grupo puder ser substituído por um ou mais dentre inúmeros substituintes, tais substituições são selecionadas de modo a atender os princípios da ligação química e a gerar compostos que não são inerentemente instáveis e/ou seriam conhecidos a um de habilidade comum na técnica como propenso a ser instável mediante condições ambientais, como condições aquosas, neutras e várias condições fisiológicas conhecidas. Por exemplo, uma heterocicloalquila ou heteroarila é fixada ao restante da molécula através de um heteroátomo de anel em conformidade com os princípios de ligação química conhecidos àquele versado na técnica evitando, através disso, compostos inerentemente instáveis.
[0069] Como usado no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, os termos "tratar", "que trata" e "tratamento" se refere à erradicação ou melhoria de uma doença ou transtorno ou de um ou mais sintomas associados à doença ou transtorno. Em certas modalidades, os termos se referem à minimização da difusão ou da piora da doença ou transtorno resultante da administração de um ou mais agentes profiláticos ou terapêuticos a um indivíduo com tal doença ou transtorno. Em algumas modalidades, os termos se referem à administração de um composto ou forma de dosagem fornecida no presente documento, com ou sem um ou mais agentes ativos adicionais, após o início dos sintomas da doença particular.
[0070] Em algumas modalidades, os termos se referem à prevenção do início, recorrência ou difusão de uma doença ou transtorno ou de um ou mais sintomas do mesmo. Em certas modalidades, os termos se referem ao tratamento antes do início de sintomas, particularmente para indivíduos em risco de doença ou transtornos fornecidos no presente documento. Os termos abrangem a inibição ou redução de um sintoma da doença particular. Os indivíduos com histórico familiar de uma doença são candidatos potenciais para regimes preventivos em certas modalidades. Além disso, os indivíduos que têm um histórico de sintomas recorrentes também são candidatos potenciais para prevenção. Nesse sentido, o termo
"prevenção" pode ser intercambiavelmente usado com o termo "tratamento profilático".
[0071] Como usado no presente documento e salvo se especificado de outro modo, os termos "gerenciar", "gerencia" e "gerenciamento" se referem à prevenção ou retardamento da progressão, difusão ou piora de uma doença ou transtorno ou de um ou mais sintomas do mesmo. Frequentemente, os efeitos benéficos que um indivíduo deriva de um agente profilático e/ou terapêutico não resultam em uma cura da doença ou transtorno. Nesse sentido, o termo "gerencia" abrange tratar um indivíduo que tinha sofrido da doença particular em uma tentativa de prevenir ou minimizar a recorrência da doença.
[0072] Conforme usado no presente documento, a melhoria dos sintomas de um distúrbio particular pela administração de uma composição farmacêutica particular se refere a qualquer minimização, se permanente ou temporária, duradoura ou transiente, que pode ser atribuída a ou associada à administração da composição.
[0073] Como usado no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, os termos "quantidade terapeuticamente eficaz" e "quantidade eficaz" de um composto significam uma quantidade suficiente para fornecer um benefício terapêutico no tratamento ou gerenciamento de uma doença ou transtorno ou para atrasar ou minimizar um ou mais sintomas associados à doença ou transtorno. Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" e "quantidade eficaz" de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico, em separado ou em combinação com um ou mais outros agentes (ou agente), que fornecem um benefício terapêutico no tratamento ou gerenciamento da doença ou transtorno. Os termos "quantidade terapeuticamente eficaz" e "quantidade eficaz" podem abranger uma quantidade que melhora terapia geral, reduz ou evita os sintomas ou causas da doença ou transtorno ou melhora a eficácia terapêutica de um outro agente terapêutico.
[0074] Como usado no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, uma "quantidade profilaticamente eficaz" de um composto é uma quantidade suficiente para prevenir uma doença ou transtorno ou prevenir sua recorrência. Uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico, em separado ou em combinação com um ou mais outros agentes (ou agente), que fornecem um benefício profilático na prevenção da doença. O termo "quantidade profilaticamente eficaz" pode abranger uma quantidade que melhora a profilaxia geral ou melhora a eficácia profilática de um outro agente profilático.
[0075] Como usado no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, o termo "indivíduo" é definido no presente documento para incluir animais, como mamíferos, incluindo, porém sem limitação, primatas (por exemplo, humanos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos e similares. Em modalidades específicas, o indivíduo é um ser humano. Os termos "indivíduo" e "paciente" são usados intercambiavelmente no presente documento em referência, por exemplo, a um indivíduo mamífero, como um ser humano.
[0076] Como usado no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, o termo "tumor" se refere a toda a proliferação e crescimento celular neoplásico, se maligno ou benigno, e todos os tecidos e células pré-cancerosas e cancerosas. "Neoplásico" como usado no presente documento, se refere a qualquer forma de crescimento celular desregulado ou não regulado, se maligno ou benigno, resultando em crescimento de tecido anormal. Desse modo, "células neoplásicas" incluem células malignas e benignas que têm crescimento celular desregulado ou não regulado.
[0077] Como usado no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, os termos "câncer" e "canceroso" se referem ou descrevem a condição fisiológica em mamíferos que são tipicamente caracterizados por crescimento celular não regulado. Os exemplos de câncer incluem, porém sem limitação, tumores transmitidos pelo sangue (por exemplo, linfoma, leucemia) e tumores sólidos.
[0078] Como usado no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, o termo transtorno ou doença “proliferativa" se refere à proliferação celular indesejada de um ou mais subconjuntos de células em um organismo multicelular resultando em danos (isto é, desconforto ou diminuição da expectativa de vida) ao organismo multicelular. Por exemplo, como usado no presente documento, transtorno ou doença proliferativa inclui transtornos neoplásicos e outros transtornos proliferativos.
[0079] Como usado no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, o termo "recidivado" se refere a uma situação em que um indivíduo, que tinha tido uma remissão de câncer após uma terapia, tem um retorno de células cancerosas.
[0080] Como usado no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, o termo "refratário" ou "resistente" se refere a uma circunstância em que um indivíduo, mesmo após tratamento intensivo, tem células cancerosas residuais no corpo.
[0081] Como usado no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, o termo "resistência a fármaco" se refere à condição quando uma doença não responde ao tratamento de um fármaco ou fármacos. A resistência a fármaco pode ser intrínseca, que significa que a doença nunca respondeu ao fármaco ou fármacos ou pode ser adquirida, que significa que a doença deixa de responder a um fármaco ou fármacos aos quais a doença respondeu anteriormente. Em certas modalidades, a resistência a fármaco é intrínseca. Em certas modalidades, a resistência a fármaco é adquirida.
[0082] Como usado no presente documento, os termos "vírus Epstein-Barr" e "EBV" são usados intercambiavelmente no presente documento e se referem a um vírus que também é algumas vezes chamado de herpesvírus humano 4 (HHV-4). Esse vírus é um dos oito tipos de herpesvírus humanos conhecidos na família de herpes, e é um dos vírus mais comuns em humanos. O vírus é mais bem conhecido como a causa de mononucleose infecciosa (febre glandular). O mesmo também é associado às formas particulares de câncer, como linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, câncer gástrico, carcinoma de nasofaringe e condições associadas ao vírus da imunodeficiência humana (HIV), como leucoplasia cabeluda e linfomas do sistema nervoso central.
[0083] Como usado no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, os termos "associado ao EBV", "positivo para EBV" e "EBV+", quando usados na descrição de um câncer ou malignidade, se refere a um câncer ou malignidade que foi unido ao vírus Epstein-Barr (EBV), a saber um câncer que contém o genoma de EBV ou expressa um ou mais genes a partir do genoma de EBV na forma de miRNA, mRNA ou proteína.
[0084] Como usado no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, os termos "receptor de quimiocina C-C tipo 4" e "CCR4" se referem a uma proteína (que inclui homólogos, isoformas e fragmentos funcionais dos mesmos) e é um receptor de alta afinidade para as quimiocinas tipo C- C (por exemplo, CCL2 (MCP-1), CCL4 (MIP-1), CCL5 (RANTES), CCL17 (TARC) e CCL22 (MDC)). O mesmo é referido por vários nomes diferentes na literatura científica, que inclui “CC- CKR-4”, “C-C CKR-4”, “K5-5”, “CD194”, “CMKBR4”, “ChemR13”, “HGCN” e “14099”. O termo inclui qualquer recombinante ou forma de ocorrência natural de variantes de CCR4 do mesmo que mantêm atividade de CCR4 (por exemplo, em pelo menos 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % ou 100 % de atividade em comparação a CCR4 do tipo selvagem). O termo inclui qualquer forma mutante de variantes de CCR4 (por exemplo, mutações da fase de leitura) da mesma que mantêm atividade de CCR4 (por exemplo, em pelo menos 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % ou 100 % de atividade comparada a CCR4 do tipo selvagem). Em modalidades, a proteína de CCR4 codificada pelo gene CCR4 tem a sequência de aminoácidos apresentada em ou que corresponde a Entrez 1233, UniProt P51679 ou RefSeq (proteína) NP_005499.1. Em modalidades, o gene CCR4 tem a sequência de ácidos nucleicos apresentada em RefSeq (mRNA) NM_005508. Em modalidades, a sequência de aminoácidos ou a sequência de ácidos nucleicos é a sequência conhecida no momento do preenchimento do presente pedido. Em modalidades, a sequência corresponde a GI:5031627. Em modalidades, a sequência corresponde a NP_005499.1. Em modalidades, a sequência corresponde a NM_005508.4. Em modalidades, a sequência corresponde a GI:48762930. Em modalidades, o CCR4 é um CCR4 humano, como um CCR4 que provoca câncer humano. Embora frequentemente encontrado em células dendríticas, macrófagos, células NK, plateletas e basófilos, CCR4 é predominantemente associado a células T. O mesmo desempenha uma função na progressão de múltiplos transtornos relacionados à inflamação e, como descrito no presente documento, também foi implicado em várias outras condições. A sequência genômica de CCR4 está presente no cromossomo 3 (NC 000003.12), e o gene CCR4 é conservado em um número de espécie, que inclui chimpanzé, macaco Rhesus, cachorro, vaca, camundongo, rato, galinha e peixe-zebra. O polipeptídeo CCR4 compreende 360 resíduos de aminoácido (NP_005499.1) e, como outros receptores de quimiocina, CCR4 é um receptor acoplado à proteína G encontrado na superfície de leucócitos (consulte, Horuk (1994) Trends Pharm. Sci. 15:159-165).
[0085] Como usado no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, o termo "agente anticâncer" ou "agente terapêutico canceroso" é destinado a incluir agentes antiproliferativos e agentes quimioterápicos, incluindo, porém sem limitação, antimetabólitos (por exemplo, 5- fluorouracila, metotrexato, azacitidina, decitabina, fludarabina, citarabina (também conhecida como citosina arabinosida ou Ara-C), e alta dose de citarabina), agentes antimicrotúbulos (por exemplo, alcaloides da vinca, como vincristina e vinblastina; e taxanos, como paclitaxel e docetaxel), agentes de alquilação (por exemplo, mecloretamina, clorambucila, ciclofosfamida, melfalano, carmustina, lomustina, ifosfamida, carmustina, busulfano, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida e nitrosoureias, como biscloroetilnitrosureia e hidroxiureia), agentes de platina (por exemplo, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, satraplatina (JM-216), e CI-973), antraciclinas (por exemplo, doxorubicina e daunorubicina), antibióticos antitumorais (por exemplo, mitomicina, bleomicina, idarubicina, adriamicina, daunomicina (também conhecida como daunorubicina, rubidomicina ou cerubidina) e, inibidores de topoisomerase (por exemplo, etoposídeo, mitoxantrona e camptotecinas), antagonistas de purina ou antagonistas de pirimidina (por exemplo, 6-mercaptopurina, 5-fluorouracila, citarabina, clofarabina e gemcitabina), agentes de maturação celular (por exemplo, trióxido de arsênio e tretinoina), inibidores de enzima de reparo de DNA (por exemplo, podofilotoxinas, etoposídeo, irinotecano, topotecano e teniposídeo), enzimas que impedem a sobrevivência celular (por exemplo, asparaginase e pegaspargase), inibidores de histona desacetilase (por exemplo, vorinostato e romidepsina), quaisquer outros agentes citotóxicos (por exemplo, fosfato de estramustina, dexametasona, prednimustina e procarbazina), hormônios (por exemplo, dexametasona, prednisona, metilprednisolona, tamoxifeno, leuprolida, flutamida e megestrol), anticorpos monoclonais (por exemplo, gemtuzumabe ozogamicina, alemtuzumabe, rituximabe e ítrio-90-ibritumomabe tiuxetano), imunomoduladores (por exemplo, talidomida e lenalidomida),
inibidores de Bcr-Abl quinase (por exemplo, AP23464, AZD0530, CGP76030, PD180970, SKI-606, imatinibe, BMS354825 (dasatinibe), AMN107 (nilotinibe), e VX-680), antagonistas ou agonistas de hormônio, agonistas parciais ou antagonistas parciais, inibidores de quinase, cirurgia, radioterapia (por exemplo, radiação gama, radioterapia para feixe de nêutrons, radioterapia para feixe de elétrons, terapia de próton, braquiterapia e isótopos radioativos sistêmicos), terapia endócrina, modificadores de resposta biológica (por exemplo, interferons, interleucinas e fator de necrose tumoral), hipertermia e crioterapia, agentes moduladores de sistema imune e agentes apara atenuar quaisquer efeitos adversos (por exemplo, antieméticos) e outros fármacos quimioterápicos aprovados, incluindo, porém sem limitação, fármacos de alquilação (mecloretamina, clorambucila, ciclofosfamida, melfalano e ifosfamida), antimetabólitos (citarabina, alta dose de citarabina e metotrexato), antagonistas de purina e antagonistas de pirimidina (6- mercaptopurina, 5-fluorouracila, citarabina e gemcitabina), venenos antifuso (vinblastina, vincristina, vinorelbina, docetaxel e paclitaxel, por exemplo, Abraxane®.), podofilotoxinas (etoposídeo, irinotecano e topotecano), antibióticos (daunorubicina, doxorubicina, bleomicina e mitomicina), nitrosoureias (carmustina e lomustina), íons inorgânicos (cisplatina e carboplatina), enzimas (asparaginase) e hormônios (tamoxifeno, leuprolida, flutamida e megestrol), imatinibe, adriamicina, dexametasona e ciclofosfamida.
Para terapias de câncer disponíveis adicionais, consulte, por exemplo, http://www.nci.nih.gov/; para uma lista de fármacos de oncologia aprovados pela FDA,
consulte, por exemplo, http://www.fda.gov/, The Merck Manual, 18ª Ed. 2006, e PDR: Physician Desk Reference 2010, 64ª Ed. 2009; cujos conteúdos de cada um são incorporados ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0086] Como usado no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, os termos "coadministração" e "em combinação com" incluem a administração de dois ou mais agentes terapêuticos simultânea, concorrente ou sequencialmente em nenhum limite de tempo específico salvo se indicado de outro modo. Em uma modalidade, os agentes estão presentes na célula ou no corpo do indivíduo no mesmo tempo ou exercem seu efeito biológico ou terapêutico ao mesmo tempo. Em uma modalidade, os agentes terapêuticos estão na mesma composição ou forma de dosagem de unidade. Em outras modalidades, os agentes terapêuticos estão em composições separadas ou formas de dosagem de unidade. Em certas modalidades, um primeiro agente pode ser administrado antes (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas antes), essencial e concomitantemente com ou subsequente (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas após) à administração de um segundo agente terapêutico.
[0087] Os termos "composição", "formulação" e "forma de dosagem" como usado no presente documento são destinados a abranger as composições que compreendem o ingrediente (ou ingredientes) específico (nas quantidades específicas, se indicado), bem como qualquer produto (ou produtos) que resulta, direta ou indiretamente, da combinação do ingrediente (ou ingredientes) específico na quantidade (ou quantidades) específica. Por "farmacêutico" ou "farmaceuticamente aceitável" entende-se que qualquer diluente (ou diluentes), excipiente (ou excipientes) ou carreador (ou carreadores) na composição, formulação ou forma de dosagem são compatíveis com o outro ingrediente (ou ingredientes) e não prejudicial para o destinatário do mesmo. Salvo se indicado de outro modo, os termos "composição", "formulação" e "forma de dosagem" são usados no presente documento intercambiavelmente.
[0088] Como usado no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, o termo "liberação intermediária" quando usado em referência a uma composição, formulação ou forma de dosagem fornecida no presente documento, significa que a composição, formulação ou forma de dosagem não compreende um componente (por exemplo, um revestimento) que serve para atrasar a liberação espacial e/ou temporal de algum ou todo o API da composição, formulação ou forma de dosagem seguindo administração oral. Em certas modalidades, uma composição, formulação ou forma de dosagem de liberação intermediária é uma que libera o API substancialmente no estômago após a administração oral. Em certas modalidades, uma composição, formulação ou forma de dosagem de liberação intermediária é uma que libera o API substancialmente no estômago ou o intestino grosso após a administração oral. Em modalidades específicas, uma composição, formulação ou forma de dosagem de liberação intermediária é uma que não é liberação atrasada. Em modalidades específicas, uma composição, formulação ou forma de dosagem de liberação intermediária é uma que não compreende um revestimento entérico.
[0089] Como usado no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, o termo "revestido de modo não entérico" se refere a uma composição, formulação ou forma de dosagem farmacêutica que não compreende um revestimento destinado a liberar o ingrediente (ou ingredientes) ativo além do estômago (por exemplo, no intestino). Em certas modalidades, uma composição, formulação ou forma de dosagem revestida de modo não entérico é projetada para liberar o ingrediente (ou ingredientes) ativo substancialmente no estômago. Em certas modalidades, uma composição, formulação ou forma de dosagem revestida de modo não entérico é projetada para liberar o ingrediente (ou ingredientes) ativo substancialmente no estômago e no intestino grosso.
[0090] Como usado no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, o termo "substancialmente no estômago" quando usado no presente documento em referência a uma composição, formulação ou forma de dosagem fornecida no presente documento, significa que pelo menos cerca de 99 %, pelo menos cerca de 95 %, pelo menos cerca de 90 %, pelo menos cerca de 85 %, pelo menos cerca de 80 %, pelo menos cerca de 75 %, pelo menos cerca de 70 %, pelo menos cerca de 65 %, pelo menos cerca de 60 %), pelo menos cerca de 55 %, pelo menos cerca de 50 %, pelo menos cerca de 45 %, pelo menos cerca de 40 %, pelo menos cerca de 35 %), pelo menos cerca de 30 %, pelo menos cerca de 25 %, pelo menos cerca de 20 %, pelo menos cerca de 15 %, ou pelo menos cerca de 10 % de um modulador de CCR4 é liberado no estômago. O termo "liberado no estômago" e termos relacionados como usado no presente documento se referem ao processo, através disso, um modulador de CCR4 torna-se disponível para absorção por ou transporte através de celular que revestem o estômago e, então, torna-se disponível para o corpo.
[0091] Certos compostos revelados no presente documento possuem átomos de carbono assimétricos (centros quirais ou ópticos) ou ligações duplas; os enantiômeros, racematos, diastereômeros, tautômeros, isômeros geométricos, formas estereoisométricas que podem ser definidas, em termos de estequiometria absoluta, como (R)-OR (S)- ou como (D)-OR (L)- para aminoácidos, e isômeros individuais são abrangidos no escopo da presente revelação. Os compostos da presente revelação não incluem aqueles que são conhecidos na técnica como muito instáveis para sinterizar e/ou isolar. Os compostos atualmente revelados incluem compostos em formas racêmicas e opcionalmente puras. (R)- e (S)- ou (D)- e (L)- isômeros opticamente ativos podem ser preparados usando sintons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais. Quando os compostos descritos no presente documento contêm ligações olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de outro modo, pretende-se que os compostos incluam isômeros geométricos tanto E quanto Z.
[0092] Estará evidente para um versado na técnica que certos compostos podem existir em formas tautoméricas, todas tais formas tautoméricas dos compostos que estão no escopo da mesma.
[0093] Salvo se indicado de outro modo, as estruturas retratadas no presente documento também são destinadas a incluir todas as formas estereoquímicas da estrutura; isto é, as configurações R e S para cada centro assimétrico. Portanto, únicos isômeros estereoquímicos, bem como misturas enantioméricas e diastereoméricas dos presentes compostos, estão no escopo da mesma.
[0094] Salvo se indicado de outro modo, as estruturas representadas no presente documento também são destinadas a incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos que têm as presentes estruturas exceto a substituição de um hidrogênio por um deutério ou trítio ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido com 13C ou 14C estão no escopo da mesma.
[0095] Os compostos da presente revelação também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radioidentificados com isótopos radioativos, como, por exemplo, trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C). Todas as variações isotópicas dos compostos da presente revelação, se radioativas ou não, são abrangidas pelo escopo da presente revelação.
[0096] Como usado no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, o termo “carreador farmaceuticamente aceitável”, “excipiente farmaceuticamente aceitável”, “carreador fisiologicamente aceitável, “excipiente fisiologicamente aceitável”, refere a um material, composição ou carreador farmaceuticamente aceitável, como, por exemplo, uma carga líquida ou sólida, diluente, solvente ou material de encapsulamento. Em uma modalidade, cada componente é “farmaceuticamente aceitável” no sentido de que é compatível com outros ingredientes de uma formulação farmacêutica e adequado para o uso em contato com o tecido ou o órgão de seres humanos e animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica, imunogenicidade excessivas ou outros problemas ou complicações, proporcional a uma razão de benefício/risco. Em uma modalidade, por "farmacêutico" ou "farmaceuticamente aceitável" entende-se que qualquer diluente (ou diluentes), excipiente (ou excipientes) ou veículo (ou veículos) na composição, formulação ou forma de dosagem são compatíveis com o outro ingrediente (ou ingredientes) e não prejudicial para o destinatário do mesmo. Consulte, por exemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21ª Edição; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5ª Edição; Rowe et al., ed., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; e Handbook of Pharmaceutical Additives, 3ª Edição; Ash and Ash ed., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson ed., CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2004.
[0097] Como usado no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, o termo "hidrato" significa um composto fornecido no presente documento ou um sal do mesmo, que inclui adicionalmente uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes.
[0098] Como usado no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, o termo "solvato" significa um solvato formado a partir da associação de uma ou mais moléculas de solvente a um composto fornecido no presente documento. O termo "solvato" inclui hidratos (por exemplo, mono-hidrato, di-hidrato, tri-hidrato tetra-hidrato e similares).
[0099] Como usado no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, um composto descrito no presente documento pretende abranger todos os estereoisômeros possíveis, salvo se uma estereoquímica particular for especificada. Onde os isômeros estruturais de um composto são interconversíveis através de uma barreira de baixa energia, o composto pode existir como um único tautômero ou uma mistura de tautômeros. O mesmo pode assumir a forma de tautomerismo de prótons; ou assim chamado tautomerismo de valência no composto, por exemplo, que contém uma fração aromática.
[0100] Como usado no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, o termo "colocar em contato" é usado de acordo com seu significado literal comum e se refere ao processo de permitir pelo menos duas espécies distintas (por exemplo, compostos químicos incluindo biomoléculas ou células) para se tornarem suficientemente próximas para reagir, interagir ou se tocar fisicamente. No entanto, deve ser apreciado que o produto de reação resultante pode ser produzido diretamente de uma reação entre os reagentes adicionados ou de um intermediário de um ou mais dos reagentes adicionados que podem ser produzidos na mistura de reação. O termo “colocar em contato” pode incluir permitir que duas espécies reajam, interajam ou toquem fisicamente, em que as duas espécies podem ser um composto como descrito no presente documento e uma proteína ou enzima. Em algumas modalidades, o colocar em contato inclui permitir que um composto descrito no presente documento interaja com uma proteína ou enzima que é envolvida em uma via de sinalização.
[0101] Como usado no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, o termo "modulação", "modular" ou "modulador" é usado de acordo com seu significado comum simples e se refere ao ato de alterar ou variar uma ou mais propriedades. "Modulador" se refere a uma composição que aumenta ou diminui o nível de uma molécula-alvo ou a função de uma molécula-alvo ou o estado físico do alvo da molécula. “Modulação” se refere ao processo de alterar ou variar uma ou mais propriedades. Por exemplo, como aplicado aos efeitos de um modulador em um alvo biológico, modular significa alterar aumentando-se ou diminuindo-se uma propriedade ou função do alvo biológico ou a quantidade do alvo biológico.
[0102] Como usado no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, o termo "modulador de CCR4" se refere a um composto ou uma composição que aumenta ou diminui o nível de CCR4 em uma célula ou um tecido, aumenta ou diminui a função de CCR4 ou seu estado físico.
[0103] Como definido no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, o termo "ativação", "ativar", "que ativa" e similares em referência a uma interação de inibidor-alvo significa que afeta positivamente (por exemplo, que aumenta) a atividade ou função do alvo (por exemplo, proteína) em relação à atividade ou função do alvo (por exemplo, proteína) na ausência do inibidor. Os termos fazem referência à ativação ou que ativa ou sensibiliza ou regula de modo ascendente a tradução de sinal ou atividade enzimática ou a quantidade de uma proteína diminuída em uma doença.
[0104] Como definido no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, os termos "agonista", "ativador", "regulador ascendente", etc. se referem a uma substância capaz de aumentar de modo detectável a expressão ou atividade de um determinado gene ou proteína em relação a um controle (por exemplo, na ausência do agonista). O agonista pode aumentar a expressão ou atividade 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % ou mais em comparação a um controle na ausência do agonista. Em certos exemplos, a expressão ou atividade é 1,5 vezes, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes, 10 vezes ou mais maior que a expressão ou atividade na ausência do agonista. Em modalidades, um agonista é uma molécula que interage com um alvo para causar ou promover um aumento na ativação do alvo. Em modalidades, os ativadores são moléculas que aumentam, ativam, facilitam, melhoram a ativação, sensibilizam ou regulam de modo ascendente, por exemplo, um gene, proteína, ligante, receptor ou célula.
[0105] Como definido no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, o termo "inibição", "inibir", "que inibe" e similares, em referência a uma interação de inibidor-alvo significa que afeta negativamente (por exemplo, que diminui) a atividade ou função do alvo (por exemplo, proteína) em relação à atividade ou função do alvo (por exemplo, proteína) na ausência do inibidor. Em modalidades, inibição significa que afeta negativamente (por exemplo, que diminui) a concentração ou níveis do alvo (por exemplo, proteína) em relação à concentração ou nível do alvo (por exemplo, proteína) na ausência do inibidor. Em modalidades, a inibição se refere à redução de uma doença ou sintomas de doença. Em modalidades, a inibição se refere a uma redução na atividade de um alvo de proteína particular. Assim, a inibição inclui, pelo menos em parte, bloquear parcial ou totalmente o estímulo, a diminuição, a prevenção ou atrasar a ativação, desativação, dessensibilização ou regulação descendente de atividade enzimática ou transdução de sinal ou a quantidade de um alvo (por exemplo, proteína). Em modalidades, inibição se refere a uma redução de atividade de um alvo (por exemplo, proteína) que resulta de uma interação direta (por exemplo, um inibidor se liga ao alvo (por exemplo, proteína)). Em modalidades, inibição se refere a uma redução de atividade de um alvo (por exemplo, proteína) de uma interação indireta (por exemplo, um inibidor se liga a uma proteína que ativa o alvo (por exemplo, proteína) impedindo, através disso, a ativação-alvo (por exemplo, proteína)).
[0106] Como definido no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, os termos "inibidor", "repressor" ou "antagonista" ou "regulador descendente" intercambiavelmente se referem a uma substância capaz de diminuir de modo detectável a expressão ou atividade de um determinado gene ou proteína em relação a um controle (por exemplo, na ausência do inibidor). O antagonista pode diminuir a expressão ou atividade 10 %, 20 %, 30 %, 40 %), 50 %), 60 %), 70 %), 80 %, 90 % ou mais em comparação a um controle na ausência do antagonista. Em certos casos, expressão ou atividade é 1,5 vezes, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes, 10 vezes ou mais menor que a expressão ou atividade na ausência do antagonista. Um antagonista impede,
reduz, inibe ou neutraliza a atividade de um agonista, e um antagonista também pode impedir, inibir ou reduzir a atividade constitutiva de um alvo, por exemplo, um receptor- alvo, mesmo onde não há agonista identificado. Em modalidades, os inibidores são moléculas que diminuem, bloqueiam, impedem, atrasam a ativação, inativam, dessensibilizam ou regulam de modo descendente, por exemplo, um gene, proteína, ligante, receptor ou célula. Um inibidor também pode ser definido como uma molécula que reduz, bloqueia ou inativa uma atividade constitutiva. Um “antagonista” é uma molécula que opõe a ação (ou ações) de um agonista.
[0107] Como definido no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, o termo "expressão" inclui qualquer etapa envolvida na produção do polipeptídeo que inclui, mas sem limitação a, transcrição, modificação pós- transcricional, tradução, modificação pós-traducional e secreção. A expressão pode ser detectada usando técnicas convencionais para detectar a proteína (por exemplo, ELISA, Western blotting, citometria de fluxo, imunofluorescência, imuno-histoquímica, etc.).
[0108] Como definido no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, os termos "doença" ou "condição" se referem a um estado de estar ou situação de saúde de um paciente ou indivíduo capaz de ser tratado com os compostos ou métodos fornecidos no presente documento. A doença pode ser um câncer. A doença pode ser uma doença autoimune. A doença pode ser uma doença inflamatória. A doença pode ser uma doença infecciosa. Em alguns exemplos adicionais, “câncer” se refere a cânceres humanos e carcinomas, sarcomas,
adenocarcinomas, linfomas, leucemias, etc., que incluem cânceres sólidos e linfoides, de rim, de mama, de pulmão, de bexiga, de cólon, de ovário, de próstata, de pâncreas, de estômago, de cérebro, de cabeça e pescoço, de pele, de útero, de testículo, glioma, de esôfago e de pulmão, que inclui hepatocarcinoma, linfoma, que inclui linfoma linfoblástico B-agudo, linfomas não Hodgkin (por exemplo, linfomas de Burkitt, Célula Pequena e Célula Grande), linfoma de Hodgkin, leucemia (que inclui MDS, AML, ALL, ATLL e CML), ou mieloma múltiplo.
[0109] Como definido no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, o termo “doença inflamatória” se refere a uma doença ou condição caracterizada por inflamação anormal (por exemplo, um nível aumentado de inflamação em comparação a um controle como uma pessoa saudável que não sofre de uma doença). Os exemplos de doenças inflamatórias incluem doenças autoimunes, artrite, artrite reumatoide, artrite psoriática, artrite idiopática juvenil, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), miastenia grave, diabetes juvenil, diabetes mellitus tipo 1, síndrome de Guillain-Barre, encefalite de Hashimoto, tireoidite de Hashimoto, espondilite anquilosante, psoríase, síndrome de Sjögren, vasculite, glomerulonefrite, tireoidite autoimune, doença de Behçet, doença de Crohn, colite ulcerativa, penfigoide bolhoso, sarcoidose, ictiose, oftalmopatia de Graves, doença inflamatória intestinal, doença de Addison, Vitiligo, asma, asma alérgico, acne vulgaris, doença celíaca, prostatite crônica, doença inflamatória pélvica, lesão de reperfusão, lesão de reperfusão de isquemia, derrame, sarcoidose, rejeição de transplante, cistite intersticial, aterosclerose, escleroderma e dermatite atópica.
Tais condições são frequente e inextricavelmente interligadas com outras doenças, transtornos e condições.
Uma lista não limitativa de condições, transtornos e doenças relacionadas inflamatórias que podem, por exemplo, ser causados por citocinas inflamatórias, incluem, artrite, falha nos rins, lúpus, asma, psoríase, colite, pancreatite, alergias, fibrose, complicações cirúrgicas (por exemplo, onde as citocinas inflamatórias impedem a cura), anemia e fibromialgia.
Outras doenças e transtornos que podem ser associados à inflamação crônica incluem doença de Alzheimer, insuficiência cardíaca congestiva, derrame, estenose da válvula aórtica, arteriosclerose, osteoporose, doença de Parkinson, infeções, doença inflamatória intestinal (IBD), dermatite de contato alérgica e outras eczemas, esclerose sistêmica, transplantação e esclerose múltipla.
Algumas das doenças, transtornos e condições anteriormente mencionados para os quais um composto (por exemplo, inibidor de CCR4) descrito no presente documento pode ser particularmente eficaz (devido a, por exemplo, limitações de terapias atuais) são descritos em mais detalhes posteriormente.
Os exemplos de doenças inflamatórias incluem lesões de cérebro traumáticas, artrite, artrite reumatoide, artrite psoriática, artrite idiopática juvenil, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), miastenia grave, diabetes juvenil, diabetes mellitus tipo 1, síndrome de Guillain- Barre, Encefalite de Hashimoto, Tireoidite de Hashimoto, Espondilite anquilosante, Psoríase, Síndrome de Sjögren, Vasculite, Glomerulonefrite, Tireoidite autoimune, Doença de Behçet, Doença de Crohn, Colite ulcerativa, Penfigoide bolhoso, Sarcoidose, Ictiose, Oftalmopatia de Graves, Doença inflamatória intestinal, Doença de Addison, Vitiligo, Asma, Asma alérgico, Acne vulgaris, Doença celíaca, Prostatite crônica, Doença inflamatória intestinal, Doença inflamatória pélvica, Lesão de reperfusão, Sarcoidose, rejeição de transplante, cistite intersticial, aterosclerose e dermatite atópica.
[0110] Como definido no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, o termo "câncer" se refere a todos os tipos de câncer, neoplasma ou tumores malignos encontrados em mamíferos (por exemplo, humanos), incluindo leucemia, carcinomas e sarcomas. Cânceres exemplificativos que podem ser tratados com um composto ou método fornecido no presente documento incluem câncer de cérebro, glioma, glioblastoma, neuroblastoma, câncer de próstata, câncer colorretal, câncer pancreático, câncer cervical, câncer gástrico, câncer de ovário, câncer de pulmão e câncer da cabeça. Os cânceres exemplificativos que pode ser tratados com um composto ou método fornecido no presente documento incluem câncer da tiroide, sistema endócrino, cérebro, mama, colo uterino, cólon, cabeça & pescoço, fígado, rim, pulmão, pulmão de célula não pequena, melanoma, mesotelioma, ovário, sarcoma, estômago, útero, Meduloblastoma, câncer colorretal, câncer pancreático. Os exemplos adicionais incluem, carcinoma de tiroide, colangiocarcinoma, adenocarcinoma pancreática, melanoma cutâneo de pele, adenocarcinoma de cólon, adenocarcinoma de reto, adenocarcinoma de estômago, carcinoma de esôfago, carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço, carcinoma invasivo de mama, adenocarcinoma de pulmão, carcinoma de células escamosas do pulmão, Doença de
Hodgkin, Linfoma Não Hodgkin, mieloma múltiplo, neuroblastoma, glioma, glioblastoma multiforme, câncer de ovário, rabdomiossarcoma, trombocitose primária, macroglobulinemia primária, tumores cerebrais primários, câncer, insulanoma maligno pancreático, carcinoide maligno, câncer de bexiga urinária, lesões cutâneas pré-malignas, câncer testicular, linfomas, câncer de tiroide, neuroblastoma, câncer de esôfago, câncer do trato geniturinário, hipercalcemia maligna, câncer do endométrio, câncer cortical suprarrenal, neoplasmas do pâncreas endócrino ou exócrino, câncer medular da tiroide, carcinoma de tiroide medular, melanoma, câncer colorretal, câncer de tiroide papilar, carcinoma hepatocelular ou câncer de próstata.
[0111] Como definido no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, o termo "leucemia" se refere amplamente a doenças progressivas malignas dos órgãos formadores de sangue e é, em geral, caracterizado por uma proliferação e desenvolvimento distorcidos de leucócitos e seus precursores no sangue e na medula óssea. Leucemia é, em geral, clinicamente classificada com base (1) na duração e caráter da doença aguda ou crônica;(2) no tipo de célula envolvida; mieloide (mielógena), linfoide (linfógena) ou monocítica; e (3) no aumento ou não aumento do número de células anormais no sangue - leucêmicas ou aleucêmicas (subleucêmicas). As leucemias exemplificativas que podem ser tratadas com um composto ou método fornecido no presente documento incluem, por exemplo, leucemia não linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia granulocítica aguda, leucemia granulocítica crônica, leucemia promielocítica aguda, leucemia de célula T do adulto, leucemia aleucêmica, um leucemia leucocitêmica, leucemia basofílica, leucemia de célula blástica, leucemia bovina, leucemia mielocítica crônica, leucemia cutis, leucemia embrionária, leucemia eosinofílica, leucemia de Gros, leucemia de célula pilosa, leucemia hemoblástica, leucemia hemocitoblástica, leucemia histiocítica, leucemia de célula- tronco, leucemia monocítica aguda, leucemia leucopênica, leucemia linfática, leucemia linfoblástica, leucemia linfocítica, leucemia linfógena, leucemia linfoide, leucemia de célula de linfosarcoma, leucemia de mastócito, leucemia megacariocítica, leucemia micromieloblástica, leucemia monocítica, leucemia mieloblástica, leucemia mielocítica, leucemia granulocítica mieloide, leucemia mielomonocítica, leucemia de Naegeli, leucemia de célula de plasma, mieloma múltiplo, leucemia plasmacítica, leucemia promielocítica, leucemia de célula Rieder, leucemia de Schilling, leucemia de célula-tronco, leucemia sub-leucêmica ou leucemia de célula não diferenciada.
[0112] Como definido no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, o termo "linfoma" se refere a um grupo de cânceres que afetam os tecidos hematopoiéticos e linfoides. Se inicia nos linfócitos, as células sanguíneas que são encontradas primeiramente nos linfonodos, baço, timo e medula óssea. Os dois tipos principais de linfoma são linfoma de não Hodgkin e doença de Hodgkin. A doença de Hodgkin represente aproximadamente 15 % de todos os linfomas diagnosticados. Essa é um câncer associado aos linfócitos B malignos de Reed-Sternberg. Os linfomas de não Hodgkin (NHL) podem ser classificados com base na taxa na qual o câncer se desenvolve e no tipo de células envolvidas. Há tipos agressivos (de alto grau) e indolentes (de baixo grau) de NHL. Com base no tipo de células envolvidas, há NHLs de célula B e célula T. Os linfomas de célula B exemplificativos que podem ser tratados com um composto ou método fornecido no presente documento incluem, porém sem limitação, linfoma linfocítico pequeno, linfoma de célula do Manto, linfoma folicular, linfoma de zona marginal, linfoma extranodal (MALT), linfoma nodal (célula B monocitoide), linfoma esplênico, linfoma de célula B grande difusa, linfoma de Burkitt, linfoma linfoblástico, linfoma de célula grande imunoblástico ou linfoma linfoblástico B precursor. Os linfomas de célula T exemplificativos que podem ser tratados com um composto ou método fornecido no presente documento incluem, porém sem limitação, linfoma de célula T cutâneo, linfoma de célula T cutâneo, linfoma de célula grande anaplásico, micose fungoides e linfoma linfoblástico T precursor.
[0113] Como definido no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, o termo "sarcoma" em geral se refere a um tumor que é constituído de uma substância como o tecido conjuntivo embrionário e é em geral composto de células muito densas embebidas em uma substância fibrilar ou homogênea. Os sarcomas que podem ser tratados com um composto ou método fornecido no presente documento incluem um condrossarcoma, fibrossarcoma, linfossarcoma, melanossarcoma, mixossarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Abemethy, sarcoma de adipose, lipossarcoma, sarcoma de partes moles alveolar, sarcoma ameloblástico, sarcoma botrioide, sarcoma cloroma, carcinoma coriônico, sarcoma embrionário, sarcoma de tumor de Wilms, sarcoma endometrial, sarcoma estromal, sarcoma de Ewing, sarcoma fascial, sarcoma fibroblástico, sarcoma de células gigantes, sarcoma granulocítico, sarcoma de Hodgkin, sarcoma hemorrágico pigmentado múltiplo idiopático, sarcoma imunoblástico de células B, linfoma, sarcoma imunoblástico de células T, sarcoma de Jensen, sarcoma de Kapos, sarcoma de célula Kupffer, angiossarcoma, leucossarcoma, sarcoma mesenquimoma maligno, sarcoma parosteal, sarcoma reticulocítico, sarcoma de Rous, sarcoma serocístico, sarcoma sinovial ou sarcoma telangiectático.
[0114] Como definido no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, o termo "melanoma" significa um tumor que surge do sistema melanocítico da pele e de outros órgãos. Os melanomas que podem ser tratados com um composto ou método fornecido no presente documento incluem, por exemplo, melanoma lentiginoso acral, melanoma amelanótico, melanoma juvenil benigno, melanoma de Cloudman, melanoma S91, melanoma de Harding-Passey, melanoma juvenil, melanoma lentigo maligno, melanoma maligno, melanoma nodular, melanoma subungueal ou melanoma expansivo.
[0115] Como definido no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, o termo "carcinoma" se refere a um novo crescimento maligno constituído de células epiteliais que tendem a infiltrar nos tecidos circundantes e gerar metástase. Os carcinomas exemplificativos que podem ser tratados com um composto ou método fornecido no presente documento incluem, por exemplo, carcinoma de tiroide, colangiocarcinoma, adenocarcinoma pancreático, melanoma cutâneo, adenocarcinoma do cólon, adenocarcinoma do reto,
adenocarcinoma do estômago, carcinoma esofágico, carcinoma de células escamosas da cabeça e do pescoço, carcinoma invasivo da mama, adenocarcinoma pulmonar, carcinoma de células escamosas pulmonares, carcinoma de tiroide medular familiar, carcinoma acinar, carcinoma acinoso, carcinoma adenocístico, carcinoma cístico de adenoide, carcinoma adenomatoso, carcinoma do córtex adrenal, carcinoma alveolar, carcinoma de células alveolares, carcinoma de células basais, carcinoma basocelular, carcinoma basaloide, carcinoma de células escamosas, carcinoma bronquioalveolar, carcinoma bronquiolar, carcinoma broncogênico, carcinoma cerebriforme, carcinoma colangiocelular, carcinoma coriônico, carcinoma coloide, carcinoma comedo, carcinoma de corpo, carcinoma crififorme, carcinoma en cuirasse, carcinoma cutâneo, carcinoma cilíndrico, carcinoma de células cilíndricas, carcinoma de ductos, carcinoma duro, carcinoma embironário, carcinoma encefaloide, carcinoma epiermóide, adenoides epiteliais de carcinoma, carcinoma exofítico, carcinoma ex úlcera, carcinoma fibroso, carcinoma gelatinifomi, carcinoma gelatinoso, carcinoma de células gigantes, carcinoma gigantocelular, carcinoma glandular, carcinoma de células granulosas, carcinoma de matriz capilar, carcinoma hematoide, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células de Hurthle, carcinoma hialino, carcinoma hipernefroide, carcinoma embrionário infantil, carcinoma in situ, carcinoma intraepidérmico, carcinoma intraepitelial, carcinoma de Krompecher, carcinoma de células Kulchitzky, carcinoma de células grandes, carcinoma lenticular, carcinoma lenticulare, carcinoma lipomatoso, carcinoma linfoepitelial, carcinoma medullare, carcinoma medular, carcinoma melanótico, carcinoma molle, carcinoma mucinoso, carcinoma muciparo, carcinoma mucocelular, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma mucosum, carcinoma mucoso, carcinoma mixomatoides, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma de células de aveia, carcinoma ossificante, carcinoma osteoide, carcinoma papilar, carcinoma periportal, carcinoma pré-invasivo, carcinoma de células espinosas, carcinoma pultáceo, carcinoma de células renais do rim, carcinoma de células inversas, sarcomatodes de carcinoma, carcinoma schneiderian, scirrhous carcinoma, carcinoma scroti, carcinoma de células em anel de sinete, carcinoma simplex, carcinoma de células pequenas, carcinoma solanoide, carcinoma de células esferoidais, carcinoma de células fusiformes, carcinoma esponjoso, carcinoma escamoso, carcinoma de células escamosas, string carcinoma, carcinoma telangiectatico, telangiectodes de carcinoma, carcinoma de células transicionais, carcinoma tuberosum, carcinoma tuberoso, carcinoma verrucoso ou carcinoma villosum.
[0116] Como definido no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, o termo "doença autoimune" se refere a uma doença ou condição em que um sistema imune do indivíduo tem uma resposta imune aberrante contra uma substância que normalmente não provoca uma resposta imune em um indivíduo saudável. Os exemplos de doenças autoimunes que podem ser tratadas com um composto, uma composição farmacêutica ou um método descrito no presente documento incluem Encefalomielite Disseminada Aguda (ADEM), Leucoencefalite hemorrágica necrosante aguda, doença de Addison, Agamaglobulinemia, Alopecia areata, Amiloidose, Espondilite anquilosante, Nefrite anti-GBM/anti-TBM,
Síndrome Antifosfolipídica (APS), Angioedema Autoimune, Anemia aplásica autoimune, Disautonomia autoimune, Hepatite autoimune, Hiperlipidemia autoimune, Imunodeficiência autoimune, doença autoimune da orelha interna (AIED), Miocardite autoimune, ooforite autoimune, pancreatite autoimune, retinopatia autoimune, púrpura trombocitopênica autoimune (ATP), Doença de tiroide autoimune, Urticaria autoimune, Neuropatias axonais ou neuronais, Doença de Balo, doença de Behcet, Penfigoide Bolhoso, Cardiomiopatia, Doença de Castleman, Doença celíaca, Doença de Chagas, Síndrome da fadiga crônica, Polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (CIDP), Ostomielite crônica multifocal recorrente (CRMO), Síndrome de Churg-Strauss, Penfigoide cicatricial/penfigoide de mucosa benigna, Doença de Crohn, Síndrome de Cogans, Doença por aglutinina a frio, Bloqueio cardíaco congênito, miocardite Coxsackie, doença de CREST, Crioglobulinemia mista essencial, neuropatias desmielinizantes, Dermatite herpetiforme, Dermatomiosite, Doença de Devic (neuromielite óptica), Lúpus discoide, Síndrome de Dressler, Endometriose, Esofagite eosinofílica, Fascite eosinofílica, Eritema nodoso, Encefalomielite alérgica experimental, Síndrome de Evans, Fibromialgia, Alveolite fibrosante, Arterite de células gigantes (arterite temporal), Miocardite de células grandes, Glomerulonefrite, síndrome de Goodpasture, Granulomatose com Poliangite (GPA) (anteriormente denominada Granulomatose de Wegener), Doença de Graves, Síndrome Guillain-Barre, Encefalite de Hashimoto, Tiroide de Hashimoto, Anemia hemolítica, Púrpura de Henoch- Schönlein, Herpes gestacionais, Hipogamaglobulinemia, Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI), Nefropatia por
IgA, Doença de esclerose relacionada a IgG4, Lipoproteínas Imunoreguladoras, Miosite de corpo de inclusão, Cistite intersticial, Artrite juvenil, Diabetes juvenil (Diabetes Tipo 1), Miosite juvenil, Síndrome de Kawasaki, Síndrome de Lambert-Eaton, Vasculite leucocitoclástica, Líquen plano, Líquen escleroso, Conjuntivite lenhosa, Doença Linear por IgA (LAD), Lúpus (LES), Doença de Lyme, Doença de Meniere, Poliangite microscópica, Doença mista do tecido conjuntivo (DMTC), Úlcera de Mooren, Doença de Mucha-Habermann, Esclerose múltipla, Miastenia grave, Miosite, Narcolepsia, Neuromielite óptica (Devic), Neutropenia, Penfigoide cicatricial ocular, Neurite óptica, Reumatismo Palindrômico, PANDAS (Transtornos Neuropsiquiátricos Autoimunes Pediátricos Associados ao Estreptococo), Degeneração Cerebral Paraneoplásica, Hemoglobinúria Paroxismal Noturna (PNH), Síndrome de Parry Romberg, Síndrome de Parsonnage- Turner, Pars planitis (uveíte periférica), Pênfigo, Neuropatia periférica, Encefalomielite perivenosa, Anemia perniciosa, Síndrome de POEMS, Poliarterite nodosa, Síndromes poliglandulares autoimunes do Tipo I, II & III, Polimialgia reumática, Polimiosite, Síndrome Síndrome de infarto pós-miocárdico, Síndrome pós-pericardiotomia, Dermatite progesterona, Cirrose biliar primária, Colangite esclerosante primária, Psoríase, Artrite psoriásica, Fibrose pulmonar idiopática, Pioderma gangrenoso, Aplasia de glóbulos vermelhos puros, Fenômeno de Rainauds, Artrite Reativa, Distrofia simpático-reflexa, Síndrome de Reiter, Policondrite recidivante, Síndrome das pernas inquietas, Fibrose retroperitoneal, Febre reumática, Artrite reumatoide, Sarcoidose, Síndrome de Schmidt, Esclerodermia,
Esclerodermia, Síndrome de Sjogren, Autoimunidade testicular & de esperma, Endocardite bacteriana subaguda (SBE), síndrome de Susac, Oftalmia simpática, Arterite de Takayasu, Arterite temporal/Arterite de células gigantes, Púrpura trombocitopênica (TTP), Síndrome de Tolosa-Hunt, Mielite transversa, Diabetes Tipo 1, Colite ulcerativa, Doença indiferenciada do tecido conjuntivo (UCTD), Uveíte, Vasculite, Dermatose Vesiculobolhosa, Vitiligo, Granulomatose de Wegener (isto é, Granulomatose com Poliangite (GPA).
[0117] Como definido no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, os termos "tratar" ou "tratamento" se referem a quaisquer indícios de sucesso na terapia ou melhora de uma lesão, doença, patologia ou condição, incluindo qualquer parâmetro objetivo ou subjetivo como atenuação; remissão; diminuindo os sintomas ou tornando a lesão, patologia ou condição mais tolerável ao paciente; retardando a taxa de degeneração ou declínio; tornando o ponto final de degradação menos debilitante; melhorando uma condição mental ou física do paciente. O tratamento ou a melhora de sintomas pode ter como base os parâmetros objetivos ou subjetivos; incluindo os resultados de um exame físico, exames neuropsiquiátricos e/ou uma avaliação psiquiátrica. O termo "tratar" e conjugações do mesmo podem incluir a prevenção de uma lesão, patologia, condição ou doença. Em modalidades, o termo tratar é preventivo. Em modalidades, o termo tratar não inclui a prevenção. Em modalidades, o termo tratar ou tratamento não é tratamento profilático.
[0118] O termo "tratar" ou "tratamento" como usado no presente documento (e como bem entendido na técnica) também inclui amplamente qualquer abordagem para obter resultados benéficos ou desejados na condição de um indivíduo, que inclui resultados clínicos. Os resultados clínicos benéficos ou desejados podem incluir, porém sem limitação, alívio ou melhora de um ou mais sintomas ou afecções, diminuição da extensão de uma doença, estabilização (isto é, não agravamento) do estado da doença, prevenção da disseminação ou transmissão de uma doença, atraso ou retardamento da progressão de doença, melhora ou paliação do estado da doença, diminuição da recorrência da doença e remissão, se parcial ou total e se detectável ou não detectável. Em outras palavras, "tratamento" como usado no presente documento inclui qualquer cura, melhora ou prevenção de uma doença. O tratamento pode impedir a ocorrência da doença; inibir a disseminação da doença; aliviar os sintomas da doença (por exemplo, dor ocular, visão com halos em torno das luzes, olhos vermelhos, pressão intraocular muito alta), remover completa ou parcialmente a causa subjacente da doença, encurtar a duração de uma doença ou fazer uma combinação desses itens.
[0119] Os termos "tratar" e "tratamento" como usado no presente documento incluem tratamento profilático. Os métodos de tratamento incluem administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito no presente documento. A etapa de administração pode consistir em uma administração simples ou pode incluir uma série de administrações. A duração do período de tratamento depende de uma variedade de fatores, como a gravidade da condição, a idade do paciente, a concentração do composto,
a atividade das composições usadas no tratamento ou uma combinação dos mesmos. Também será apreciado que a dosagem eficaz de um agente usado para o tratamento ou profilaxia pode aumentar ou diminuir ao longo do andamento de um regime de profilaxia ou tratamento particular. Alterações na dosagem podem resultar e se tornar aparentes por ensaios de diagnóstico padrão conhecidos na técnica. Em alguns casos, a administração crônica pode ser exigida. Por exemplo, as composições são administradas ao indivíduo em uma quantidade e por uma duração suficiente para tratar o paciente.
[0120] Como definido no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, o termo "impedir" se refere a uma diminuição na ocorrência de sintomas de doença em um paciente. Como indicado acima, a prevenção pode ser completa (nenhum sintoma detectável) ou parcial, de modo que uma menor quantidade de sintomas seja observada do que provavelmente ocorreria no tratamento ausente. Em modalidades, impedir se refere ao retardamento da progressão da doença, transtorno ou condição ou inibição da progressão da mesma para um estado nocivo ou de outro modo indesejado.
[0121] Como definido no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, o termo “paciente” ou “indivíduo com necessidade do mesmo” se refere a um organismo vivo que sofre de ou propenso a ter uma doença ou condição que pode ser tratada pela administração de uma composição farmacêutica como fornecido no presente documento. Os exemplos não limitativos incluem humanos, outros mamíferos, bovinos, ratos, camundongos, cães, macacos, cabra, ovelha, vacas, cervo e outros animais não mamíferos. Em algumas modalidades, um paciente é humano.
[0122] Como definido no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, uma “quantidade eficaz” é uma quantidade suficiente para um composto realizar um propósito indicado em relação à ausência do composto (por exemplo, alcançar o efeito para o qual o mesmo é administrado, tratar uma doença, reduzir a atividade de enzima, aumentar a atividade de enzima, reduzir uma via de sinalização ou reduzir um ou mais sintomas de uma doença ou afecção). Um exemplo de uma “quantidade eficaz” é uma quantidade suficiente para contribuir com o tratamento, prevenção ou redução de um sintoma ou sintomas de uma doença, que também pode ser referida como uma “quantidade terapeuticamente eficaz”. Uma “redução” de um sintoma ou sintomas (e equivalentes gramaticais dessa frase) significa a diminuição da gravidade ou frequência do sintoma (ou sintomas) ou eliminação do sintoma (ou sintomas). Uma “quantidade profilaticamente eficaz” de um fármaco é uma quantidade de um fármaco que, quando administrado a um indivíduo, terá o efeito profilático destinado, por exemplo, impedir ou atrasar o surgimento (ou recorrência) de uma lesão, doença, patologia ou afecção, ou reduzir a probabilidade do surgimento (ou recorrência) de uma lesão, doença, patologia ou afecção ou seus sintomas.
O efeito profilático completo não ocorre necessariamente pela administração de uma dose e pode ocorrer após a administração de uma série de doses.
Desse modo, uma quantidade profilaticamente eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações.
Uma “quantidade de diminuição de atividade", como usado no presente documento, se refere a uma quantidade de antagonista exigida para diminuir a atividade de uma enzima relativa à ausência do antagonista. Uma "quantidade de supressão de função", como usado no presente documento, se refere à quantidade de antagonista exigida para suprimir a função de uma enzima ou proteína relativa à ausência do antagonista. As quantidades exatas dependerão do propósito do tratamento e serão determináveis por um elemento versado na técnica usando técnicas conhecidas (consulte, por exemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (Volumes 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Edição, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins). A quantidade terapeuticamente eficaz pode ser determinada pela medição dos efeitos fisiológicos relevantes, e pode ser ajustada em conjunto com o regime de dosagem e análise diagnóstica da afecção do indivíduo e similares. A título de exemplo, a medição do nível de soro de um inibidor de CCR4 (ou, por exemplo, um metabólito do mesmo) em um tempo particular pós- administração pode ser indicativa da possibilidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz ter sido administrada.
[0123] Para qualquer composto descrito no presente documento, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser inicialmente determinada a partir dos ensaios de cultura de célula. As concentrações-alvo serão aquelas concentrações de composto (ou compostos) ativo que têm capacidade para alcançar os métodos descritos no presente documento, como medido usando os métodos descritos no presente documento ou conhecidos na técnica.
[0124] Como é bem conhecido na técnica, as quantidades terapeuticamente eficazes para uso em humanos também podem ser determinadas a partir de modelos animais. Por exemplo, uma dose para humanos pode ser formulada para alcançar uma concentração que foi constatada como eficaz em animais. A dosagem em humanos pode ser ajustada pelo monitoramento da efetividade de compostos e pelo ajuste para cima e para baixo da dosagem, como descrito acima. O ajuste da dose para alcançar a eficácia máxima em humanos com base nos métodos descritos acima e outros métodos é bem abrangido pelas capacidades do elemento de habilidade comum. O ajuste da dose para alcançar a toxicidade ou eficácia de janela terapêutica máxima em humanos com base nos métodos descritos acima e outros métodos é bem abrangido pelas capacidades do elemento de habilidade comum.
[0125] Como definido no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como usado no presente documento, se refere àquela quantidade do agente terapêutico suficiente para melhorar o transtorno, como descrito acima. Por exemplo, para o determinado parâmetro, uma quantidade terapeuticamente eficaz mostrará um aumento ou diminuição de pelo menos 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 40 %, 50 %, 60 %, 75 %, 80 %, 90 % ou pelo menos 100 %. A eficácia terapêutica também pode ser expressa como aumento ou diminuição “em vezes”. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ter pelo menos 1,2 vezes, 1,5 vezes, 2 vezes, 5 vezes ou mais eficaz em um controle.
[0126] As dosagens podem ser variadas dependendo das exigências do paciente e do composto que é empregado. A dose administrada a um paciente, no contexto da presente invenção, deve ser suficiente para efetuar uma resposta terapêutica benéfica no paciente ao longo do tempo. O tamanho da dose também será determinado pela existência, natureza e extensão de quaisquer efeitos colaterais adversos. A determinação da dosagem apropriada para uma situação particular está incluída no âmbito do praticante. Em geral, o tratamento é iniciado com dosagens menores, que são menores que a dose ideal do composto. Posteriormente, a dosagem é aumentada por pequenos incrementos até que o efeito ideal sob circunstâncias seja alcançado. Os intervalos e as quantidades de dosagem podem ser ajustados individualmente para fornecer níveis do composto administrado eficaz para a indicação clínica particular que é tratada. Isso fornecerá um regime terapêutico que é proporcional à gravidade do estado de doença do indivíduo.
[0127] Como definido no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, o termo "administrar" significa administração oral, administração como um supositório, contato tópico, intravenosa, parenteral, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intratecal, intracraniana, intranasal ou subcutânea ou a implantação de um dispositivo de liberação lenta, por exemplo, uma bomba miniosmótica, a um indivíduo. A administração é através de qualquer via, que inclui parenteral e transmucosa (por exemplo, bucal, sublingual, palatal, gengival, nasal, vaginal, retal ou transdérmica). A administração parenteral inclui, por exemplo, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intradérmica, subcutânea, intraperitoneal, intraventricular e intracraniana. Outros modos de entrega incluem, porém sem limitação, o uso de formulações lipossomais, infusão intravenosa, adesivos transdérmicos, etc. Por
"coadministração", entende-se que uma composição descrita no presente documento é administrada ao mesmo tempo, logo antes de ou logo após a administração de uma ou mais terapias adicionais (por exemplo, agente anticâncer, quimioterápicas ou tratamento para uma doença neurodegenerativa). Em modalidades, a administração não inclui administração de qualquer agente ativo diferente do agente ativo mencionado.
O composto da invenção pode ser administrado sozinho ou pode ser coadministrado ao paciente.
A coadministração é destinada a incluir a administração simultânea ou sequencial do composto individualmente ou em combinação com mais de um composto ou agente.
Desse modo, as preparações também podem ser combinadas, quando desejado, com outras substâncias ativas (por exemplo, para reduzir a degradação metabólica). As composições da presente invenção podem ser aplicadas por via transdérmica, por uma via tópica, formuladas como bastões aplicadores, soluções, suspensões, emulsões, géis, cremes, pomadas, pastas, gelatinas, tintas, pós e aerossóis.
As preparações orais incluem comprimidos, pílulas, pó, drágeas, cápsulas, líquidos, sachês, géis, xaropes, pastas líquidas, suspensões, etc., adequadas para ingestão pelo paciente.
As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, selos, supositórios e grânulos dispersíveis.
As preparações em forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo, água ou soluções de água e propileno glicol.
As composições da presente invenção podem incluir adicionalmente componentes para fornecer conforto e/ou liberação sustentada.
Tais componentes incluem alto peso molecular, polímeros mucomiméticos aniônicos, polissacáridos gelificantes e substratos de carreador de fármaco finamente dividido. Esses componentes são discutidos em mais detalhes em Patente nº US
4.911.920; 5.403.841; 5.212.162; e 4.861.760. Os conteúdos integrais dessas patentes são incorporados ao presente documento a título de referência em sua totalidade para todos os propósitos. As composições da presente invenção também podem ser aplicadas como microesferas para liberação lenta no corpo. Por exemplo, as microesferas podem ser administradas através de injeção intradérmica de microesferas que contêm fármaco, que liberam lentamente por via subcutânea (consulte Rao, J Biomater Sci. Polym. Edição 7:623-645, 1995; como formulações de gel injetável e biodegradável (consulte, por exemplo, Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995); ou, como microesferas para administração oral (consulte, por exemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). Em uma outra modalidade, as formulações das composições da presente invenção podem ser aplicadas pelo uso de lipossomos que se fundem com a membrana celular ou são endocitados, isto é, empregando-se ligantes de receptor fixados ao lipossomo, que se ligam aos receptores de proteína membranar superficial da célula que resulta em endocitose. O uso de lipossomos, particularmente onde a superfície de lipossomo transporta ligantes de receptor específicos para células-alvo ou é de outro modo preferencialmente direcionada a um órgão específico, pode se concentrar na aplicação das composições da presente invenção nas células-alvo in vivo. (Consulte, por exemplo, Al- Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46: 1576-1587, 1989). As composições da presente invenção também podem ser aplicadas como nanopartículas. Em modalidades, a administração não inclui administração de qualquer agente ativo diferente do agente ativo mencionado.
[0128] Como definido no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, "coadministrador" significa que uma composição descrita no presente documento é administrada ao mesmo tempo, logo antes ou logo após a administração de uma ou mais terapias adicionais. Os compostos da invenção podem ser administrados sozinhos ou podem ser coadministrados ao paciente. A coadministração é destinada a incluir a administração simultânea ou sequencial dos compostos individualmente ou em combinação (mais de um composto). As composições da presente invenção podem ser entregues por via transdérmica, por uma via tópica, formuladas como bastões aplicadores, soluções, suspensões, emulsões, géis, cremes, pomadas, pastas, gelatinas, tintas, pós e aerossóis.
[0129] Para qualquer composto descrito no presente documento, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser inicialmente determinada a partir dos ensaios de cultura de célula. As concentrações-alvo serão aquelas concentrações de composto (ou compostos) ativo que têm capacidade para alcançar os métodos descritos no presente documento, como medido usando os métodos descritos no presente documento ou conhecidos na técnica.
[0130] Como é bem conhecido na técnica, as quantidades terapeuticamente eficazes para uso em humanos também podem ser determinadas a partir de modelos animais. Por exemplo, uma dose para humanos pode ser formulada para alcançar uma concentração que foi constatada como eficaz em animais. A dosagem em humanos pode ser ajustada pelo monitoramento da efetividade de compostos e pelo ajuste para cima e para baixo da dosagem, como descrito acima. O ajuste da dose para alcançar a eficácia máxima em humanos com base nos métodos descritos acima e outros métodos é bem abrangido pelas capacidades do elemento de habilidade comum.
[0131] As dosagens podem ser variadas dependendo das exigências do paciente e do composto que é empregado. A dose administrada a um paciente, no contexto da presente invenção deve ser suficiente para afetar uma resposta terapêutica benéfica no paciente ao longo do tempo. O tamanho da dose também será determinado pela existência, natureza e extensão de quaisquer efeitos colaterais adversos. A determinação da dosagem apropriada para uma situação particular está incluída no âmbito do praticante. Em geral, o tratamento é iniciado com dosagens menores, que são menores que a dose ideal do composto. Posteriormente, a dosagem é aumentada por pequenos incrementos até que o efeito ideal sob circunstâncias seja alcançado.
[0132] Os intervalos e as quantidades de dosagem podem ser ajustados individualmente para fornecer níveis do composto administrado eficaz para a indicação clínica particular que é tratada. Isso fornecerá um regime terapêutico que é proporcional à gravidade do estado de doença do indivíduo.
[0133] Utilizando os ensinamentos fornecidos no presente documento, pode ser planejado um regime de tratamento terapêutico ou profilático eficaz que não cause toxicidade substancial e ainda seja eficaz para tratar os sintomas clínicos demonstrados pelo paciente particular. Esse planejamento envolveria a escolha cuidadosa do composto ativo considerando-se os fatores, como potência de composto, biodisponibilidade relativa, peso corporal do paciente, presença e gravidade de efeitos colaterais adversos, modo preferencial de administração e o perfil de toxicidade do agente selecionado.
[0134] Os compostos descritos no presente documento podem ser usados em combinação com um outro, com outros agentes ativos conhecidos como úteis no tratamento de câncer (por exemplo, câncer de cólon), doença cardiovascular, doença metabólica, doença ou transtorno imune ou inflamatório.
[0135] Em algumas modalidades, a coadministração inclui administrar um agente ativo em 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 horas, 2 dias, 4 dias, 1 semana ou 1 mês de um segundo agente ativo. A coadministração inclui administrar dois agentes ativos de modo simultâneo, aproximado e simultaneamente (por exemplo, em cerca de 1, 5, 10, 15, 20 ou 30 minutos entre si) ou sequencialmente em qualquer ordem. Em algumas modalidades, a coadministração pode ser realizada pela coformulação, isto é, preparo de uma composição farmacêutica única incluindo ambos os agentes ativos. Em outras modalidades, os agentes ativos podem ser formulados separadamente. Em uma outra modalidade, os agentes ativos e/ou agentes adjuvantes podem ser ligados ou conjugados entre si. Em algumas modalidades, os compostos descritos no presente documento podem ser combinados com tratamentos para câncer (por exemplo, câncer de cólon), doença cardiovascular, doença metabólica doença ou transtorno imune ou inflamatório.
[0136] Como definido no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, o termo “agente cardiovascular” é usado de acordo com seu significado comum simples e se refere a uma composição (por exemplo, composto, fármaco, antagonista, inibidor, modulador) usada de qualquer maneira para tratar afecções do coração ou do sistema vascular ou circulatório. Em algumas modalidades, um agente cardiovascular é um agente identificado no presente documento que tem utilidade nos métodos de tratamento de doença ou transtorno cardiovascular. Em algumas modalidades, um agente cardiovascular é um agente aprovado por FDA ou agência reguladora similar de um país diferente dos EUA, para tratar doença ou transtorno cardiovascular.
[0137] Como definido no presente documento, e salvo especificado de outro modo, “agente anti-inflamatório” é usado de acordo com seu significado comum simples e se refere a uma composição (por exemplo, composto, fármaco, antagonista, inibidor, modulador) usado de qualquer maneira para reduzir a inflamação ou inchaço relativo a um controle (por exemplo, a ausência do agente). Em algumas modalidades, um agente anti-inflamatório é um agente identificado no presente documento que tem utilidade nos métodos de tratamento de uma doença inflamatória ou transtorno. Em algumas modalidades, um agente anti-inflamatório é um agente aprovado por FDA ou agência reguladora similar de um país diferente dos EUA, para reduzir o inchaço e a inflamação.
[0138] Os compostos descritos no presente documento podem ser administrados para tratar uma doença ou transtorno imune ou inflamatório, um câncer ou transtorno e/ou doença cardiovascular ou metabólica. Nesse sentido, os compostos revelados no presente documento podem ser administrados sozinhos para tratar tais doenças ou transtornos ou podem ser coadministrados com um outro agente terapêutico para tratar tais doenças ou transtornos.
[0139] Os compostos revelados no presente documento podem ser coadministrados com uma citocina ou agonista ou antagonista de função citocina, (incluindo agentes que atuam na sinalização de vias de citocina como moduladores do sistema de SOCS) incluindo interferons alfa, beta e gama; fator de crescimento tipo I similar à insulina (IGF-1); interleucinas (IL) incluindo IL1 a 17, e antagonistas de interleucina ou inibidores, como analcinra; inibidores de fator alfa de necrose tumoral (TNF alfa) como anticorpos monoclonais anti-TNF (por exemplo, infliximabe; adalimumabe e CDP-870) e antagonistas de receptor de TNF incluindo moléculas de imunoglobulina (como etanercept) e agentes de baixo peso molecular, como pentoxifilina.
[0140] Os compostos revelados no presente documento podem ser coadministrados com um agente anti-inflamatório, como talidomida ou um derivado do mesmo, um retinoide, ditranol ou calcipotriol, um agente anti-inflamatório não esteroidal (doravante no presente documento, NS AID) incluindo inibidores de ciclo-oxigenase COX-1/COX-2 não seletivos se aplicados por via tópica ou sistêmica (como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiônicos, como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos, como ácido mefenâmico, indometacina, sulindaco, azapropazona, pirazolonas, como fenilbutazona, salicilatos, como aspirina); inibidores de COX-2 seletivos (como meloxicam, celecoxibe, rofecoxib, valdecoxibe, lumarocoxibe, parecoxibe e etoricoxibe); doadores de óxido nítrico de inibição de ciclo-oxigenase (CINODs); glucocorticoesteroides (se administrados por via tópica, oral, intramuscular, intravenosa ou intra-articular); metotrexato; leflunomida; hidroxicloroquina; d-penicilamina; auranofina ou outras preparações de ouro parenteral ou oral; analgésicos; diacereína; terapias intra-articulares, como derivados de ácido hialurônico; e suplementos nutricionais, como glucosamina.
[0141] Os compostos revelados no presente documento podem ser coadministrados com um bloqueador de canal de cálcio, um bloqueador beta-adrenoceptor, um inibidor de enzima conversora da angiotensina (ACE), um antagonista de receptor de angiotensina 2; um agente hipolipemiante, como uma estatina ou um fibrato; um modulador de morfologia de célula sanguínea, como pentoxifilina; trombolítico ou um anticoagulante, como um inibidor de agregação de plaqueta.
[0142] Como definido no presente documento, e salvo se especificado de outro modo, "Agente anti-câncer" e "agente anticâncer" são usados de acordo com seu significado comum simples e se refere a uma composição (por exemplo, composto, fármaco, antagonista, inibidor, modulador) que tem propriedades antineoplásicas ou a capacidade de inibir o crescimento ou proliferação de células. Em algumas modalidades, um agente anticâncer é um agente quimioterápico. Em algumas modalidades, um agente anticâncer é um agente identificado no presente documento que tem utilidade nos métodos de tratamento de câncer. Em algumas modalidades, um agente anticâncer é um agente aprovado pela FDA ou agência reguladora similar de um país diferente dos EUA, para tratamento do câncer. Os exemplos de agentes anticâncer incluem, porém sem limitação, MEK (por exemplo, MEK1, MEK2 ou MEKl e MEK2) inibidores (por exemplo, XL518, CI-1040, PD035901, selumetinibe/ AZD6244, GSK1120212/trametinibe, GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766), agentes de alquilação (por exemplo, ciclofosfamida, fosfamida, clorambucila, busulfano, melfalano, mecloretamina, uramustina, tiotepa, nitrosoureias, mostardas de nitrogênio (por exemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucila, meifalano), etilenimina e metilmelaminas (por exemplo, hexametilmelamina, tiotepa), sulfonatos de alquila (por exemplo, busulfano), nitrosoureias (por exemplo, carmustina, lomusitna, semustina, estreptozocina), triazenos (decarbazina)), antimetabólitos (por exemplo, 5-azatioprina, leucovorina, capecitabina, fludarabina, gemcitabina, pemetrexede, raltitrexede, análogo de ácido fólico (por exemplo, metotrexato) ou análogos de pirimidina (por exemplo, fluorouracila, floxouridina, Citarabina), análogos de purina (por exemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina), etc.), alcaloides vegetais (por exemplo, vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina, podofilotoxina, paclitaxel, docetaxel, etc.), inibidores de topoisomerase {por exemplo, irinotecano, topotecano, amsacrina, etoposida (VP 16), fosfato de etoposídeo, teniposida, etc.), antibióticos antitumorais {por exemplo, doxorubicina, adriamicina, daunorubicina, epirubicina, actinomicina, bleomicina, mitomicina, mitoxantrona, plicamicina, etc.), compostos à base de platina {por exemplo, cisplatina, oxaloplatina, carboplatina), antracenediona (por exemplo, mitoxantrona), ureia substituída (por exemplo, hidroxiureia), derivados de metil-hidrazina (por exemplo, procarbazina), supressor adrenocortical (por exemplo, mitotano, aminoglutetimida), epipodofilotoxinas (por exemplo, etoposídeo), antibióticos (por exemplo, daunorubicina, doxorubicina, bleomicina), enzimas (por exemplo, L-asparaginase), inibidores de sinalização de proteína quinase ativada por mitógeno (por exemplo, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanina ou LY294002, inibidores de Syk, inibidores de mTOR, anticorpos (por exemplo, rituxano), gossipol, genasense, polifenol E, Clorofusina, ácido trans- retinoico ALL (ATRA), briostatina, ligante de indução de apoptose relacionado ao fato de necrose de tumor (TRAIL), 5- aza-2'-deoxicitidina, ácido trans-retinoico ALL, doxorubicina, vincristina, etoposídeo, gemcitabina, imatinib (Gleevec.RTM.), geldanamicina, 17-N-Alilamino-17- Demetoxigeldanamicina (17-AAG), flavopiridol, LY294002, bortezomibe, trastuzumabe, BAY 11-7082, PKC412, PD184352, 20-epi-1, 25 di-hidroxivitamina D3; 5-etiniluracila; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecifenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inibidores de angiogênese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína 1 morfogenética antidorsalizante; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrogênio; antineoplastona; oligonucleotídeos antissenso; glicinato de afidicolina; moduladores de gene de apoptose; reguladores de apoptose;
ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina deaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrona; azatoxina; azatirosina; derivados de baccatina III; balanol; batimastato; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilstaurosporina; derivados de beta lactam; beta- aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado de cartilagem; carzelesina; inibidores de caseína kinase (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprosto; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatamo; cipemicina; ocfosfato de citarabina; fator citolítico; citostatina; dacliximabe; decitabina; de- hidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamila; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; di-hidro-5-azacitidina; 9-dioxamicina; difenil espiromustina; docosanol; dolasetrona; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomabe; eflomitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrogênio; antagonistas de estrogênio; etanidazol; fosfato de etoposídeo; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastima; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolínio; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gemcitabina; inibidores de glutationa; hepsulfamo; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrônico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastato; imidazoacridonas; imiquimode; peptídeos imunostimulantes; inibidor de receptor de fator de crescimento 1 similar à insulina; agonistas de interferon; interferons; interleucinas; iobenguano; iododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplacto; irsogladina; isobengazol; isso- homohalicondrina B; itasetrona; jasplacinolida; kahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstime; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; fato de inibição de leucemia; leucócito de interferon alfa; leuprolida+estrogênio+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina linear; peptídio de dissacarídeo lipofílico; compostos de platina lipofílicos; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecano; texafrina de lutécio; lisofilina; peptídeos líticos; maitansina; manostatina A; marimastato; masoprocol; maspina; inibidores de matrilisina; inibidores de matrix metaloproteinase; menogarila; merbarona; meterelina; metioninase; metoclopramida; inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostima; RNA de fita dupla incompatível; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; saporina de fator de crescimento de fibroblasto de mitotoxina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticorpo monoclonal, ganadotrofina coriônica humana; monofosforil lipídeo A+sk de parede celular de miobactéra; mopidamol; inibidor de gene de resistência a fármaco múltiplo; terapia à base de supressor de tumor múltiplo 1; agente anticâncer de mostarda; micaperoxida B; extrato de parede celular de micobactéria; miriaporona; N- acetildinalina; benzamidas N-substituídas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrônico; endopeptidase neutro; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; 06- benzilguanina; octreotida; ocicenona; oligonucleotídeos; onapristona; ondansetrona; ondansetrona; oracina; indutor de citocina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrônico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; sódio de polissulfato de pentosano; pentostatina; pentrozol; perflubrona; perfosfamida; álcool de perilila; fenazinomicina; acetato de fenila; inibidores de fosfatase; picibanila; cloridrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor de ativador de plasminogênio; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina- triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; propila bis-acridona; prostaglandina J2; inibidores de proteasoma; modulador imune à base de proteína A; inibidor de proteína quinase C; inibidor de proteína quinase C, microalgal; inibidores de proteína tirosina fosfatase;
inibidores de fosforilase de nucleosídeo de purina; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietilerie de hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexede; ramosetrona; inibidores de proteína transferase de rasfarnesil; inibidores de ras; inibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de rênio Re 186; rizoxina; ribozimas; RII retinamida; rogletimida; rohitucina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxila; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostima; miméticos de Sdi 1; semustina; inibidor derivado de senescência 1; senso oligonucleotídeos; inibidores de transdução de sinal; moduladores de transdução de sinal; proteína de ligação de antígeno de cadeia única; sizofurano; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenil acetato de sódio; solverol; proteína de ligação de somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inibidor de célula tronco; inibidores de divisão de célula tronco; estipiamida; inibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de peptídeo intestinal vasoativo superativo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; tamoxifeno metiodida; tauromustina; tazaroteno; tecogalano sódico; tegafur; telurapirilio; inibidores de telomerase; temoporfina; temozolomida; teniposida; tetraclorodecaoxida; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; mimético de trombopoietina; timalfasina; agonista de receptor de timopoietina; timotrinana; hormônio estimulante de tiroide; etil etiopurpurina de estanho; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; fatode de célula tronco totipotente; inibidores de translação; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrona; turosterida; inibidores de tirosina quinase inibidores; tirfostinas; inibidores de UBC; ubenimex; fator inibitório de crescimento derivado de seio urogenital; antagonistas de receptor de urocinase; vapreotida; variolina B; sistema de vetor, terapia de gene de eritrócito; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; zinostatina estimalamero, Adriamicina, Dactinomicina, Bleomicina, Vinblastina, Cisplatina, acivicina; aclarubicina; cloridrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginase; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastato; benzodepa; bicalutamida; cloridrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetímero; carboplatina; carmustina; cloridrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucila; cirolemicina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; cloridrato de daunorubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; doxorubicina; cloridrato de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; cloridrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; cloridrato de epirubicina; erbulozol; cloridrato de esorubicina; estramustina; sódio de fosfato de estramustina; etanidazol; etoposídeo; fosfato de etoposídeo; etoprina; cloridrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracila; fluorocitabina; fosquidona; sódio de fostriecina; gemcitabina; cloridrato de gemcitabina; hidroxiureia; cloridrato de idarubicina; ifosfamida; iimofosina; interleucina I1 (incluindo interleucina II recombinante, ou rlL.sub.2), interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; interferon alfa-nl; interferon alfa-n3; interferon beta- la; interferon gama-lb; iproplatina; cloridrato de irinotecano; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; cloridrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; cloridrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogarila; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; cloridrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazoie; nogalamicina; ormaplatina; oxisurano; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfano; cloridrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero sódico; porfiromicina; prednimustina; cloridrato de procarbazina; puromicina; cloridrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; cloridrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; cloridrato de espirogermânio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina;
tecogalano sódico; tegafur; cloridrato de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; trimetrexato glucuronato; triptorelina; cloridrato de tubulozol; mostarda de uracila; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; cloridrato de zorubicina, agentes que capturam células nas fases G2-M e/ou modulam a formação ou estabilidade de microtúbulos, (por exemplo, Taxol.TM (isto é, paclitaxel), Taxotere.TM, compostos que compreendem a estrutura de taxano, Erbulozol (isto é, R-55104), Dolastatina 10 (isto é, DLS-10 e NSC-376128), Isetionato de mivobulina (isto é, como CI-980), Vincristina, NSC-639829, Discodermolida (isto é, como NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, isto é, E-7010), Altorirtinas (por exemplo, Altorirtina A e Altorirtina C), Espongistatinas (por exemplo, Espongistatina 1, Espongistatina 2, Espongistatina 3, Espongistatina 4, Espongistatina 5, Espongistatina 6, Espongistatina 7, Espongistatina 8, e Espongistatina 9), Cloridrato de cemadotina (isto é, LU-103793 e NSC-D-669356), Epotilonas (por exemplo, Epotilona A, Epotilona B, Epotilona C (isto é, Desoxiepotilona A ou dEpoA), Epotilona D (isto é, KOS-862, dEpoB e desoxiepotilona B), Epotilona E, Epotilona F, óxido de N de Epotilona B, óxido de N de Epotilona A, 16-aza- Epotilona B, 21-aminoepotilona B (isto é, BMS-310705), 21-
hidroxiepotilona D (isto é, Desoxiepotilona F e dEpoF), 26- fluoroepotilona, Auristatina PE (isto é, NSC-654663), Soblidotina (isto é, TZT-1027), LS-4559-P (Farmácia, isto é, LS-4577), LS-4578 (Farmácia, isto é, LS-477-P), LS-4477 (Farmácia), LS-4559 (Farmácia), RPR-112378 (Aventis), Sulfato de vincristina, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, isto é, WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Academia de Ciência da Hungria), BSF-223651 (BASF, isto é, ILX-651 e LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM- 132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), Criptoficina 52 (isto é, LY- 355703), AC-7739 (Ajinomoto, isto é, AVE-8063A e CS-39.HC1), AC-7700 (Ajinomoto, isto é, AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L- Ser.HCl e RPR-258062A), Vitilevuamida, Tubulisina A, Canadensol, Centaureidina (isto é, NSC-106969), T-138067 (Tularik, isto é, T-67, TL-138067 e TI-138067), COBRA-1 (Parker Hughes Institute, isto é, DDE-261 e WHI-261), H10 (Universidade do Estado do Kansas), HI 6 (Universidade do Estado do Kansas), Oncocidina A1 (isto é, BTO-956 e DIME), DDE-313 (Parker Hughes Institute), Fijianolide B, Laulimalide, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, isto é, SPIKET-P), 3-IAABU (Citoesqueleto/Mt.
Sinai School of Medicine, isto é, MF- 569), Narcosina (também conhecida como NSC-5366), Nascapina, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), Hemiasterlina, 3- BAABU (Citoesqueleto/Mt.
Sinai School of Medicine, isto é, MF-191), TMPN (Universidade Estadual do Arizona), acetonato de acetila de Vanadoceno, T-138026 (Tularik), Monsatrol, Inanocina (isto é, NSC-698666), 3-IAABE (Citoesqueleto/Mt.
Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tuiarik, isto é, T-900607), RPR-115781 (Aventis), Eleuterobinas (como Desmetileleuterobina, Desaetileleuterobina, lsoeleuterobina A e Z-Eleuterobina), Caribaeosídeo, Caribaeolina, Halicondrina B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), Diazonamida A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), Tacalonolídeo A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), Diozostatina, (-)-Fenil- histina (isto é, NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D- 68836 (Asta Medica), Mioseverina B, D-43411 (Zentaris, isto é, D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (isto é, SPA-110, sal de trifluoroacetato) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), Fosfato sódico de prednisolona, BPR-OY-007 (National Health Research Institutes), e SSR-250411 (Sanofi)), esteroides (por exemplo, dexametasona), finasterida, inibidor de aromatases, agonistas de hormônio de liberação de gonadotropina (GnRH), como goserelina ou leuprolídeo, adrenocorticosteroides (por exemplo, prednisona), progestinas (por exemplo, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de medroxiprogesterona), estrogênios (por exemplo, dietlistilbestrol, etinil estradiol), antiestrogênio (por exemplo, tamoxifeno), andrógenos (por exemplo, propionato de testosterona, fluoximesterona), antiandrogênio (por exemplo, flutamida), imunoestimulantes (por exemplo, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), levamisol, interleucin-2, alfa- interferon, etc.), anticorpos monoclonais (por exemplo, anticorpos monoclonais anti-CD20, anti-HER2, anti-CD52, anti-HLA-DR e anti-VEGF), imunotoxinas (por exemplo, conjugado de anticorpo monoclonal-caliqueamicina anti-CD33,
conjugado de exotoxina de peseudomonas-anticorpo monoclonal anti-CD22, etc.), radioimunoterapia (por exemplo, anticorpo monoclonal anti-CD20 conjugado para 111In, 90Y ou 131I, etc.), triptolida, homo-harringtonina, dactinomicina, doxorubicina, epirubicina, topotecano, itraconazol, vindesina, cerivastatina, vincristina, deoxiadenosina, sertralina, pitavastatina, irinotecano, clofazimina, 5- noniloxitriptamina, vemurafenib, dabrafenib, erlotinib, gefitinib, inibidores EGFR, terapia alvejada ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou terapêutica (por exemplo, gefitinibe (Iressa ™), erlotinibe (Tarceva ™), cetuximabe (Erbitux™), lapatinibe (Tykerb™), panitumumabe (Vectibix™), vandetanibe (Caprelsa™), afatinibe/BIBW2992, CI-1033/canertinibe, neratinibe/HKI-272, CP-724714, TAK- 285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, dacomitinibe/PF299804, OSI-420/desmetil erlotinibe, AZD8931, AEE788, pelitinibe/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626), sorafenibe, imatinibe, sunitinibe, dasatinibe ou similares.
[0143] “Quimioterápico” ou “agente quimioterápico” é usado de acordo com seu significado comum simples e se refere a um composto ou composição química que tem propriedades antineoplásicas ou a capacidade para inibir o crescimento ou a proliferação de células.
[0144] Adicionalmente, os compostos descritos no presente documento podem ser coadministrados com agentes imunoterapêuticos convencionais que incluem, porém sem limitação, imunoestimulantes (por exemplo, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), levamisol, interleucina-2, alfa- interferon, etc.), anticorpos monoclonais (por exemplo,
anticorpos monoclonais anti-CD20, anti-HER2, anti-CD52, anti-HLA-DR e anti-VEGF), imunotoxinas (por exemplo, conjugado de caliqueamicina-anticorpo-anti-CD33 monoclonal, conjugado de exotoxina de pseudomonas-anticorpo monoclonal anti-CD22, etc.) e radioimunoterapia (por exemplo, anticorpo monoclonal anti-CD20 conjugado para 111ln, 90Y ou 131I, etc.).
[0145] Os compostos revelados no presente documento podem ser coadministrados com um fármaco antiproliferativo/antineoplásico ou uma combinação dos mesmos, como usado na oncologia médica, como um agente de alquilação (por exemplo, cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de nitrogênio, melfalano, clorambucila, busulfano ou uma nitrosoureia); um antimetabólito (por exemplo, um antifolato como uma 5- fluorouracila similar à fluoropirimidina ou tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida, hidroxiureia, gemcitabina ou paclitaxel); um antibiótico antitumoral (por exemplo, uma antraciclina, como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina ou mitramicina); um agente antimitótico (por exemplo, um alcaloide da vinca, como vincristina, vinblastina, vindesina ou vinorelbina ou um taxoide, como taxol ou taxotere); ou um inibidor de topoisomerase (por exemplo, uma epipodofilotoxina, como etoposídeo, teniposídeo, amsacrina, topotecano ou um camptotecina); (ii) um agente citostático, como um antioestrogênio (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno ou iodoxifeno), um regulador descendente de receptor de estrogênio (por exemplo, fulvestrante), um antiandrogênio (por exemplo,
bicalutamide, flutamide, nilutamide ou acetato de ciproterona), um antagonista de LHRH ou agonista de LHRH (por exemplo, goserelina, leuprorelina ou buserelina), um progestogênio (por exemplo, acetato de megestrol), um inibidor de aromatase (por exemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol ou exemestano) ou um inibidor de 5a- reductase, como finasterida; (iii) um agente que inibe invasão de célula cancerosa (por exemplo, um marimastato similar ao inibidor de metaloproteinase ou um inibidor de função de receptor de plasminogênio de urocinase); (iv) um inibidor de função de fator de crescimento, por exemplo: um anticorpo de fator de crescimento (por exemplo, o trastuzumabe de anticorpo anti-erbb2 ou cetuximabe de anticorpo anti-erbbl [C225]), um inibidor de farnesil transferase, um inibidor de tirosina quinase ou um inibidor de serina/treonina quinase, um inibidor da família de fator de crescimento epidérmico (por exemplo, um inibidor de tirosina quinase de família de EGFR como N-(3-cloro-4- fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazoli-n-4- amina (gefitinibe, AZD 1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2- metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinibe, OSI-774) ou 6- acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3- morfolinopropoxi)quinazoli-n-4-amina (CI 1033)), um inibidor da família de fator de crescimento derivado de plaquetas ou um inibidor da família de fator de crescimento de hepatócito; (v) um agente anti angiogênico, como um que inibe os efeitos de fator de crescimento endotelial vascular (por exemplo, o bevacizumab de anticorpo de fator de crescimento endotelial antivascular, um composto revelado no documento WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 ou WO 98/13354) ou um composto que funciona através de um outro mecanismo (por exemplo, linomida, um inibidor de função de integrina.alfa.v.beta.3 ou uma angiostatina); (vi) um agente de danos vasculares, como combretastatina A4 ou um composto revelado no documento WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 ou WO 02/08213; (vii) um agente usado na terapia antissenso, por exemplo, um direcionado a um dos alvos listados acima, como ISIS 2503, um antissenso anti-ras; (viii) um agente usado em uma abordagem de terapia de gene, por exemplo, abordagens para substituir os genes anormais, como p53 anormal ou BRCA1 ou BRCA2 anormal, abordagens de GDEPT (terapia de pró-fármaco de enzima direcionada ao gene) como aquelas que usam citosina deaminase, timidina quinase ou uma enzima nitroreductase bacteriana e abordagens para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia, como terapia de gene de resistência a múltiplos fármacos; ou (ix) um agente usado em uma abordagem imunoterapêutica, por exemplo, abordagens ex-vivo e in-vivo para aumentar a imunogenicidade de células tumorais de paciente, como transfecção com citocinas, como interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulante de colônia de granulócito-macrófago, abordagens para diminuir a energia de célula T, abordagens usando células imunes transfectadas, como células dendríticas transfectadas com citocinas, abordagens usando linhagens celulares tumorais transfectadas por citocina e abordagens usando anticorpos anti- idiotípicos. VI. MODULADORES DE CCR4
[0146] Qualquer modulador de CCR4 conhecido pode ser usado na realização dos métodos de tratamento presentemente revelados. Em certas modalidades, o modulador de CCR4 é um adequado para administração oral. Em outras modalidades, o modulador de CCR4 é um adequado para administração parental. Em outras modalidades, o modulador de CCR4 é um anticorpo de ligação a CCR4. Moduladores de CCR4 Administrados Oralmente
[0147] São fornecidos compostos úteis para o tratamento de malignidades de EPV+. Um grupo de moduladores de CCR4 consiste nos compostos revelados no Pedido de Patente nº US 15/662.861 depositado em 28 de julho de 2017 de Beck et al. (por exemplo, compostos de Fórmulas I a VII), que são incorporados ao presente documento a título de referência em sua totalidade para todos os propósitos. Em modalidades, os compostos que têm a Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X1 é CR8 ou N; X2 é CR9 ou N; X3 é CR10 ou N; n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8, n9 e n10 são independentemente um número inteiro de 0 a 4; m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, m10, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8, v9 e v10 são independentemente 1 ou 2; z1 é um número inteiro de 0 a 5; z2 é um número inteiro de 0 a 2;
z3 é um número inteiro de 0 a 11; z4 é um número inteiro de 0 a 2; L7 é uma ligação, -O-, -S-, -NR7.2B-, -C(O)-, -C(O)O-, - S(O) -, -S(O)2-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído ou heteroarileno substituído ou não substituído; R1 é hidrogênio, halogênio, -CX1.13, -CHX1.12, -CH2X1.1, - CN, -N3, -SOn1R1A, -SOviNR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, - NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, - C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, - NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX1.13, -OCHX1.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R2 é hidrogênio, halogênio, -CX2.13, -CHX2.12, -CH2X2.1, - CN, -N3, -SOn2R2A, -SOv2NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, - NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, -N(O)m2, -NR2BR2C, -C(O)R2D, - C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)R2D, - NR2BC(O)OR2D, -NR2BOR2D, -OCX2.13, -OCHX2.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R3 é independentemente hidrogênio, halogênio, -CX3.13, -
CHX3.12, -CH2X3.1, -CN, -N3, - SOn3R3A, -SOv3NR3BR3C, -NHNR3BR3C, - ONR3BR3C, -NHC(O)NHNR3BR3C, -NHC(O)NR3BR3C, -N(O)m3, -NR3BR3C, - C(O)R3D, -C(O)OR3D, -C(O)NR3BR3C, -OR3A, -NR3BSO2R3A, - NR3BC(O)R3D, -NR3BC(O)OR3D, -NR3BOR3D, -OCX3.13, -OCHX3.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R4 é hidrogênio, halogênio, -CX4.13, -CHX4.12, -CH2X4.1, - CN, -N3, -SOn4R4A, -SOv4NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, - NHC(O)NHNR4BR4C, -NHC(O)NR4BR4C, -N(O)m4, -NR4BR4C, -C(O)R4D, - C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, - OR4A, -NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, - NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, -OCX4.13, - OCHX4.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, oxo, - CX5.13, -CHX5.12, -CH2X5.1, -CN, -N3, -SOn5R5A, -SOv5NR5BR5C, - NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, -NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m5, -NR5BR5C, -C(O)R5D, -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, - NR5BC(O)R5D, -NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX5.13, -OCHX5.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R6 é independentemente hidrogênio, halogênio, oxo, -
CX6.13, -CHX6.12, -CH2X6.1, -CN, -N3, -SOn6R6A, -SOv6NR6BR6C, - NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m6, -NR6BR6C, -C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, - NR6BC(O)R6D, -NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX6.13, -OCHX6.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R7 é hidrogênio, halogênio, -CX7.13, -CHX7.12, -CH2X7.1, - CN, -N3, -SOn7R7A, -SOvvNR7BR7C, -NHNR7BR7C, -ONR7BR7C, - NHC(O)NHNR7BR7C, -NHC(O)NR7BR7C, -N(O)m7, -NR7BR7C, -C(O)R7D, - C(O)OR7D, -C(O)NR7BR7C, -OR7A, -NR7BSO2R7A, -NR7BC(O)R7D, - NR7BC(O)OR7D, -NR7BOR7D, -OCX7.13, -OCHX7.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R8 é hidrogênio, halogênio, -CX8.13, -CHX8.12, -CH2X8.1, - CN, -N3, -SOn8R8A, -SOv8NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, - NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m8, -NR8BR8C, -C(O)R8D, - C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, - NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8.13, -OCHX8.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R9 é hidrogênio, halogênio, -CX9.13, -CHX9.13, -CH2X9.1, -
CN, -N3, -SOn9R9A, -SOv9NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, - NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m9, -NR9BR9C, -C(O)R9D, - C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, - NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9.13, -OCHX9.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R10 é hidrogênio, halogênio, -CX10.13, -CHX10.13, -CH2X10.1, -CN, -N3, -SOnioR10A, -SOvioNR10BRloc, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, - NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m10, -NR10BR10C, - C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, - OR10A, -NR10BSO2R10A, - NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10.13 - OCHX10.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, R3D, R4A, R4B, R4C, R4D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B, R6C, R6D, R7A, R7B, R7C, R7D, R8A, R8B, R8C, R8D, R9A, R9B, R9C, R9D, R10A, R10B, R10C e R10D são independentemente hidrogênio, halogênio, -CF3, -CCl3, - CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B, R9C, R10B e
R10C ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; e X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1, X9.1 e X10.1 são independentemente -CI, -Br, -I ou -F, em que pelo menos um dentre X1, X2 e X3 é N.
[0148] Em modalidades, os compostos da fórmula (I) são moduladores de atividade de CCR4. Em modalidades, os compostos da fórmula (I) são antagonistas de CCR4.
[0149] Em modalidades, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos revelados no Pedido de Patente nº US 15/662.861 depositado em 28 de julho de 2017 de Beck et al. (por exemplo, compostos de Fórmulas I a VII) são usados como moduladores de CCR4. Em modalidades, os moduladores de CCR4 são os compostos selecionados a partir do grupo que consiste em:
e ou um farmaceuticamente aceitável sal de qualquer dos compostos supracitados.
[0150] Um outro grupo de moduladores de CCR4 consiste nos compostos revelados no Pedido de Patente nº US 15/700.040 depositado em sexta-feira, 8 de setembro de 2017 de Beck et al. (por exemplo, compostos de Fórmulas I a X), que são incorporados ao presente documento a título de referência em sua totalidade para todos os propósitos. Em modalidades, os compostos que têm a Fórmula II: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é uma heterocicloalquila substituída ou não substituída; X1 é CR8 ou N; X2 é CR9 ou N; X3 é CR10 ou N; X4 é C, CR11 ou N;
z1 é um número inteiro de 0 a 5; z2 é um número inteiro de 0 a 13; z3 é um número inteiro de 0 a 12; z4 é um número inteiro de 0 a 3;
é uma ligação simples ou ligação dupla, em que se é uma ligação simples, então, X4 é CR11 ou N, e se é uma ligação dupla, então, X4 é C; L7 é uma ligação, -O-, -S-, -NR7B-, -C(O)-, -C(O)O-, - S(O) -, -S(O)2-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído, ou heteroarileno substituído ou não substituído; R1 é hidrogênio, halogênio, -CX1.13, -CHX1.12, -CH2X1.1, - CN, -SOn1R1A, -SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, - NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, - C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, - NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX1.13, -OCHX1.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R2 é hidrogênio, halogênio, -CX2.13, -CHX2.12, -CH2X2.1, - CN, -SOn2R2A, -SOv2NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, - NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, -N(O)m2, -NR2BR2C, -C(O)R2D, - C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)R2D, - NR2BC(O)OR2D, -NR2BOR2D, -OCX2.13, -OCHX2.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R3 é independentemente hidrogênio, halogênio, -CX3.13, - CHX3.12, -CH2X3.1, -CN, -SOn3R3A, -SOv3NR3BR3C, -NHNR3BR3C, - ONR3BR3C, -NHC(O)NHNR3BR3C, -NHC(O)NR3BR3C, -N(O)m3, -NR3BR3C, - C(O)R3D, -C(O)OR3D, -C(O)NR3BR3C, -OR3A, - NR3BSO2R3A, - NR3BC(O)R3D, -NR3BC(O)OR3D, -NR3BOR3D, -OCX3.13, -OCHX3.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R4 é hidrogênio, halogênio, -CX4.13, -CHX4.13, -CH2X4.12, - CN, -SOn4R4A, -SOv4NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, - NHC(O)NHNR4BR4C, -NHC(O)NR4BR4C, -N(O)m4, -NR4BR4C, -C(O)R4D, - C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, -OR4A, -NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, - NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, -OCX4.13, -OCHX4.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, oxo, - CX5.13, -CHX5.12, -CH2X5.1, -CN, -SOn5R5A, -SOv5NR5BR5C, -NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, -NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m5, -NR5BR5C, - C(O)R5D, -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, - NR5BC(O)R5D, -NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX5.13, -OCHX5.12,
alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R6 é independentemente hidrogênio, halogênio, oxo, - CX6.13, -CHX6.12, -CH2X6.1, -CN, -SOn6R6A, -SOv6NR6BR6C, -NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m6, -NR6BR6C, - C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, - NR6BC(O)R6D, -NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX6.13, -OCHX6.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R8 é hidrogênio, halogênio, -CX8.13, -CHX8.12, -CH2X8.1, - CN, -SOn8R8A, -SOv8NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, - NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m8, -NR8BR8C, -C(O)R8D, - C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, - NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8.13, -OCHX8.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R9 é hidrogênio, halogênio, -CX9.13, -CHX9.12, -CH2X9.1, - CN, -SOn9R9A, -SOv9NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, - NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m9, -NR9BR9C, -C(O)R9D, - C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, - NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9.13, -OCHX9.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R10 é hidrogênio, halogênio, -CX10.13, -CHX10.12, -CH2X10.1, -CN, -SOnioR10A, -SOvioNR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, - NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m10, -NR10BR10C, - C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, - NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10.13, -OCHX10.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R11 é hidrogênio, halogênio, -CX11.13, -CHX11.12, -CH2X11.1, -CN, -SOn11R11A, -SOv11NR11BRuc, -NHNR11BR11C, -ONR11BR11C, - NHC(O)NHNR11BR11C, -NHC(O)NR11BR11C, -N(O)m11, -NR11BR11C, - C(O)R11D, -C(O)OR11D, -C(O)NR11BR11C, -OR11A, -NR11BSO2R11A, - NR11BC(O)R11D, -NR11BC(O)OR11D, -NR11BOR11D, -OCX11.13, -OCHX11.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, R3D, R4A, R4B, R4C, R4D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B, R6C, R6D, R8A, R8B, R8C, R8D, R9A, R9B, R9C, R9D, R10A, R10B, R10C, R10D, R11A, R11B, R11C e R11D são independentemente hidrogênio, halogênio, -CF3, -CCI3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R1B e R1C, R2B e R2C, R3B e R3C, R4B e R4C, R5B e R5C, R6B e R6C, R8B e R8C, R9B e R9C, R10B e R10C, R11B e R11C ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; n1, n2, n3, n4, n5, n6, n8, n9, n10 e n11 são independentemente um número inteiro de 0 a 4; m1, m2, m3, m4, m5, m6, m8, m9, m10, m11, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v8, v9, v10, e v11 são independentemente 1 ou 2; e X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X8.1, X9.1, X10.1, e X11.1 são independentemente -CI, -Br, -I ou -F, em que pelo menos um dentre X1, X2, e X3 é N.
[0151] Em modalidades, os compostos da fórmula (II) são moduladores de atividade de CCR4. Em modalidades, os compostos da fórmula (II) são antagonistas de CCR4.
[0152] Em modalidades, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos revelados no Pedido de Patente nº US 15/700.040 depositado em sexta-feira, 8 de setembro de 2017 de Beck et al. (por exemplo, compostos de Fórmulas I a X) são usados como moduladores de CCR4. Em modalidades, os moduladores de CCR4 são os compostos selecionados a partir do grupo que consiste em:
ou um farmaceuticamente aceitável sal de qualquer dos compostos supracitados.
[0153] Um outro grupo de moduladores de CCR4 consiste nos compostos revelados no Pedido de Patente nº US 62/481.515 depositado em terça-feira, 4 de abril de 2017 de Beck et al. (por exemplo, compostos de Fórmulas I a VI), que são incorporados ao presente documento a título de referência em sua totalidade para todos os propósitos.
Em modalidades, os compostos que têm a Fórmula III:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é cicloalquila substituída ou não substituída ou heterocicloalquila substituída ou não substituída; X1 é CR8 ou N; X2 é CR9 ou N; X3 é CR10 ou N; X4 é C, CR11 ou N; X7 é NR17 ou N, em que quando L7 é covalentemente ligado a X7, então, X7 é N; n1, n2, n3, n4, n5, n6, n8, n9, n10, n11, e n17 são independentemente um número inteiro de 0 a 4; m1, m2, m3, m4, m5, m6, m8, m9, m10, m11, m17, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v8, v9, v10, v11, e v17 são independentemente 1 ou 2; z1 é um número inteiro de 0 a 5; z2 é um número inteiro de 0 a 8; z3 é um número inteiro de 0 a 12;
é uma ligação simples ou ligação dupla, em que se é uma ligação simples, então, X4 é CR11 ou N, e se é uma ligação dupla, então, X4 é C; L7 é uma ligação, -O-, -S-, -NR7B-, -C(O)-, -C(O)O-, - S(O) -, -S(O)2-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído, ou heteroarileno substituído ou não substituído; R1 é hidrogênio, halogênio, -CX1.13, -CHX1.12, -CH2X1.1, - CN, -SOn1R1A, -SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, - NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, - C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, - NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX1.13, -OCHX1.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R2 é hidrogênio, halogênio, -CX2.13, -CHX2.12, -CH2X2.1, - CN, -SOn2R2A, -SOv2NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, - NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, -N(O)m2, -NR2BR2C, -C(O)R2D, - C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)R2D, - NR2BC(O)OR2D, -NR2BOR2D, -OCX2.13, -OCHX2.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R3 é independentemente hidrogênio, halogênio, -CX3.13, - CHX3.12, -CH2X3.1, -CN, -SOn3R3A, -SOv3NR3BR3C, -NHNR3BR3C, -
ONR3BR3C, -NHC(O)NHNR3BR3C, -NHC(O)NR3BR3C, -N(O)m3, -NR3BR3C, - C(O)R3D, -C(O)OR3D, -C(O)NR3BR3C, -OR3A, - NR3BSO2R3A, - NR3BC(O)R3D, -NR3BC(O)OR3D, -NR3BOR3D, -OCX3.13, -OCHX3.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R4 é hidrogênio, halogênio, -CX4.13, -CHX4.12, -CH2X4.1, - CN, -SOn4R4A, -SOv4NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, - NHC(O)NHNR4BR4C, -NHC(O)NR4BR4C, -N(O)m4, -NR4BR4C, -C(O)R4D, - C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, -OR4A, -NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, - NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, -OCX4.13, -OCHX4.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, oxo, - CX5.13, -CHX5.12, -CH2X5.1, -CN, - SOn5R5A, -SOv5NR5BR5C, -NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, -NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m5, -NR5BR5C, - C(O)R5D, -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, - NR5BC(O)R5D, -NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX5.13, -OCHX5.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R6 é independentemente hidrogênio, halogênio, oxo, - CX6.13, -CHX6.12, -CH2X6.1, -CN, -SOn6R6A, -SOv6NR6BR6C, -NHNR6BR6C,
-ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m6, -NR6BR6C, - C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, - NR6BC(O)R6D, -NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX6.13, -OCHX6.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R8 é hidrogênio, halogênio, -CX8.13, -CHX8.12, -CH2X8.1, -CN, -SOn8R8A, - SOv8NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -NHC(O)NHNR8BR8C, - NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m8, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -C(O)OR8D, - C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, -NR8BC(O)OR8D, - NR8BOR8D, -OCX8.13, -OCHX8.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R9 é hidrogênio, halogênio, -CX9.13, -CHX9.12, -CH2X9.1, - CN, -SOn9R9A, -SOv9NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, - NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m9, -NR9BR9C, -C(O)R9D, - C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, - NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9.13, -OCHX9.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R10 é hidrogênio, halogênio, -CX10.13, -CHX10.12, -CH2X10.1, -CN, -SOn10R10A, -SOv10NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, -
NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m10, -NR10BR10C, - C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, - NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10.13, -OCHX10.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R11 é hidrogênio, halogênio, -CX11.13, -CHX11.12, -CH2X11.1, -CN, -SOn11R11A, -SOv11NR11BRuc, -NHNR11BR11C, -ONR11BR11C, - NHC(O)NHNR11BR11C, -NHC(O)NR11BR11C, -N(O)m11, -NR11BR11C, - C(O)R11D, -C(O)OR11D, -C(O)NR11BR11C, -OR11A, -NR11BSO2R11A, - NR11BC(O)R11D, -NR11BC(O)OR11D, -NR11BOR11D, -OCX11.13, -OCHX11.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R17 é hidrogênio, halogênio, -CX17.13, -CHX17.12, -CH2X17.1, -CN, -SOn17R17A, -SOv17NR17BR17C, -NHNR17BR17C, -ONR17BR17C, - NHC(O)NHNR17BR17C, -NHC(O)NR17BR17C, -N(O)m17, -NR17BR17C, - C(O)R17D, -C(O)OR17D, -C(O)NR17BR17C, - OR17A, -NR17BSO2R17A, - NR17BC(O)R17D, -NR17BC(O)OR17D, -NR17BOR17D, -OCX17.13, - OCHX1.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, R3D, R4A, R4B, R4C, R4D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B, R6C, R6D, R8A, R8B, R8C,
R8D, R9A, R9B, R9C, R9D, R10A, R10B, R10C, R10D, R11A, R11B, R11C, R11D, R17A, R17B, R17C e R17D são independentemente hidrogênio, halogênio, -CF3, -CC13, - CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R1B e R1C, R2B e R2C, R3B e R3C, R4B e R4C, R5B e R5C, R6B e R6C, R8B e R8C, R9B e R9C, R10B e R10C, R11B e R11C e R17B e R17C ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; e X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X8.1, X9.1, X10.1, X11.1, e X17.1 são independentemente -Cl, -Br, -I ou -F, em que pelo menos um dentre X1, X2, e X3 é N.
[0154] Em modalidades, os compostos da fórmula (III) são moduladores de atividade de CCR4. Em modalidades, os compostos da fórmula (III) são antagonistas de CCR4.
[0155] Em modalidades, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos revelados no Pedido de Patente nº US 62/481.515 depositado em 4 de abril de 2017 de Beck et al. (por exemplo, compostos de Fórmulas I a VI) são usados como moduladores de CCR4. Em modalidades, os moduladores de CCR4 são os compostos selecionados a partir do grupo que consiste em:
ou um farmaceuticamente aceitável sal de qualquer dos compostos supracitados.
[0156] Um outro grupo de moduladores de CCR4 consiste nos compostos revelados no Pedido de Patente nº US 62/622.774 depositado em 26 de janeiro de 2018 de Robles-Resendiz et al. (por exemplo, compostos de Fórmulas I a VII), que são incorporados ao presente documento a título de referência em sua totalidade para todos os propósitos. Em modalidades, os compostos que têm a Fórmula IV: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X1 é CR8 ou N; X2 é CR9 ou N;
X3 é CR10 ou N; n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8, n9, n10, e n44 são independentemente um número inteiro de 0 a 4; m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, m10, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8, v9, v10, e v44 são independentemente 1 ou 2; z1 é um número inteiro de 0 a 5; z2 é um número inteiro de 0 a 4; z3 é um número inteiro de 0 a 11; z4 é um número inteiro de 0 a 2; L7 é uma ligação, -O-, -S-, -NR72B- -C(O)-, -C(O)O-, - S(O) -, -S(O)2- alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído, ou heteroarileno substituído ou não substituído; R1 é hidrogênio, halogênio, -CX1.13, -CHX1.12, -CH2X1.1, - CN, -N3, -SOn1R1A, - SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, - NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, - N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, - C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, - NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX1.13, -OCHX1.12, -OCH2X1.1, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R2 é hidrogênio, halogênio, -CX2.13, -CHX2.12, -CH2X2.1, - CN, -N3, -SOn2R2A, - SOv2NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, - NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, - N(O)m2, -NR2BR2C, -C(O)R2D, -
C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)R2D, - NR2BC(O)OR2D, -NR2BOR2D, -OCX2.13, -OCHX2.12, -OCH2X2.1, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R3 é independentemente halogênio, -CX3,13, -CHX3.12, - CH2X3.1, -CN, -N3, -SOn3R3A, - SOv3NR3BR3C, -NHNR3BR3C, -ONR3BR3C, -NHC(O)NHNR3BR3C, -NHC(O)NR3BR3C, - N(O)m3, -NR3BR3C, -C(O)R3D, - C(O)OR3D, -C(O)NR3BR3C, -OR3A, -NR3BSO2R3A, -NR3BC(O)R3D, - NR3BC(O)OR3D, -NR3BOR3D, -OCX3.13, -OCHX3.12, -OCH2X3.1, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R4 é hidrogênio, halogênio, -CX4.13, -CHX4.12, -CH2X4.1, - CN, -N3, -SOn4R4A, - SOv4NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, - NHC(O)NHNR4BR4C, -NHC(O)NR4BR4C, -N(O)m4, -M R, -C(O)R4D, - C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, -OR4A, -NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, - NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, -OCX4.13, -OCHX4.12, -OCH2X4.4, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída ou quando X2 é CR9, então, R4 e R9 podem ser opcionalmente unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R5 é independentemente halogênio, oxo, -CX5.13, -CHX5.12, -CH2X5.1, -CN, -N3, - SOn5R5A, -SOv5NR5BR5C, -NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, -NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m5, -NR5BR5C, -C(O)R5D, - C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, -NR5BC(O)R5D, - NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX5.13, -OCHX5.12, -OCH2X5.1, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R6 é independentemente halogênio, oxo, -CX6.13, -CHX6.12, -CH2X6.1, -CN, -N3, - SOn6R6A, -SOv6NR6BR6C, -NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m6, -NR6BR6C, -C(O)R6D, - C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, -NR6BC(O)R6D, - NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX6.13, -OCHX6.12, -OCH2X6.1, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R7 é hidrogênio, halogênio, -CX7.13, -CHX7.13, -CH2X7.1, - CN, -N3, -SOn7R7A- SOv7NR7BR7C, -NHNR7BR7C, -ONR7BR7C, - NHC(O)NHNR7BR7C, -NHC(O)NR7BR7C, - N(O)m7, -NR7BR7C, -C(O)R7D, - C(O)OR7D, -C(O)NR7BR7C, -OR7A, -NR7BSO2R7A, -NR7BC(O)R7D, - NR7BC(O)OR7D, -NR7BOR7D, -OCX7.13, -OCHX7.12, -OCH2X7.1, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R8 é hidrogênio, halogênio, -CX8.13, -CHX8.12, -CH2X8.1, - CN, -N3, -SOn8R8A, - SOv8NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, - NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, - N(O)m8, -NR8BR8C, -C(O)R8D, - C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, - NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8.13, -OCHX8.12, -OCH2X8.1, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R9 é hidrogênio, halogênio, -CX9.13, -CHX9.12, -CH2X9.1, - CN, -N3, -SOn9R9A, - SOv9NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, - NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, - N(O)m9, -NR9BR9C, -C(O)R9D, - C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, - NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9.13, -OCHX9.12, -OCH2X9.1, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída, ou quando X2 é CR9, então, R4 e R9 podem ser opcionalmente unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; ou quando X2 é CR9 e X3 é CR10, então, R9 e R10 podem ser opcionalmente unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, ou arila não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R10 é hidrogênio, halogênio, -CX10.13, -CHX10.12, -CH2X10.1, -CN, -N3, -SOn10R10A, -SOv10NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, - NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m10, -NR10BR10C, - C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, - OR10A, -NR10BSO2R10A, - NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10.13, - OCHX10.12, -OCH2X10.1, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; ou quando X2 é CR9 e X3 é CR10, então, R9 e R10 podem ser opcionalmente unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, ou arila não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R44 é hidrogênio, -CX44.13, -CHX44.12, -CH2X44.1, -SOn44R44A, -SOv44NR44BR44C, - C(O)R44D, -C(O)OR44D, -C(O)NR44BR44C, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, R3D, R4A, R4B, R4C, R4D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B, R6C, R6D, R7A, R7B, R7C, R7D, R7.2B, R8A, R8B, R8C, R8D, R9A, R9B, R9C, R9D, R10A, R10B, R10C, R10D, R44A, R44B, R44C, e R44D são independentemente hidrogênio, halogênio, - CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B, R9C, R10B, R10C, R44B, e R44C ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; e X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1, X9.1, X10.1, e X44.1 são independentemente - Cl, -Br, -I ou -F; em que pelo menos um dentre X1, X2 e X3 é N.
[0157] Em modalidades, os compostos da fórmula (IV) são moduladores de atividade de CCR4. Em modalidades, os compostos da fórmula (IV) são antagonistas de CCR4.
[0158] Em modalidades, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos revelados no Pedido de Patente nº US 62/622.774 depositado em 26 de janeiro de 2018 de Robles- Resendiz et al. (por exemplo, compostos de Fórmulas I a VII) são usados como moduladores de CCR4. Em modalidades, os moduladores de CCR4 são os compostos selecionados a partir do grupo que consiste em:
ou um farmaceuticamente aceitável sal de qualquer dos compostos supracitados.
[0159] Um outro grupo de moduladores de CCR4 consiste nos compostos revelados no Pedido de Patente nº US 62/622.771 depositado em 26 de janeiro de 2018 de Jackson et al., que são incorporados ao presente documento a título de referência em sua totalidade para todos os propósitos. Em modalidades, o composto que tem a Fórmula V:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0160] Em modalidades, os compostos da fórmula (V) são moduladores de atividade de CCR4. Em modalidades, os compostos da fórmula (V) são antagonistas de CCR4.
[0161] Em modalidades, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos revelados no Pedido de Patente nº US 62/622.771 depositado em 26 de janeiro de 2018, de Jackson et al. são usados como moduladores de CCR4. Em modalidades, o modulador de CCR4 é o composto da fórmula V:
[0162] Os moduladores de CCR4 administrados por via oral adicionais incluem os compostos revelados nos seguintes pedidos de patente publicados: US 2012/0015932 (Hobbs et al); US 2010/0144759 (Cheshire et al); US 2008/0293742 (Cheshire et al); US 2006/0189613 (Cheshire); US 2006/0128723 (Mete et al); US 2006/0122195 (Harrison et al);
US 2006/0004010 (Habashita et al); US 2004/0039035 (Collins et al); US 2003/0018022 (Collins et al); US 2002/0173524 (Collins et al); US 2002/0132836 (Dairaghi et al); Patente US 5.300.498; Patente US 6.509.357; US 2003/149018; WO 01/005758; WO 03/051876; WO 97/042174; WO 2006/101456; WO 2007/065683; WO 2007/065924; WO 2007/115231; WO 2008/045529; WO 2008/094575; WO 2008/094602; WO 2010/118367; e WO 2013/082429, todos os quais são incorporados ao presente documento a título de referência em suas totalidades. Moduladores de CCR4 Administrados Parenteralmente
[0163] O modulador de CCR4 usado nos métodos terapêuticos presentemente revelados também pode ser um anticorpo de ligação a CCR4. Tais anticorpos são revelados nos seguintes pedidos de patente publicados: US 2017/0290911 (Marasco et al); US 2017/0088627 (Lin et al); US 2016/0185865 (Marasco et al); US 2015/0147321 (Ishii et al); US 2013/0295045 (Shitara et al); US 2007/0031896 (Wu et al); US 2007/0020263 (Shitara et al); e US 2005/0287138 (Lida et al), todos os quais são incorporados ao presente documento a título de referência em suas totalidades.
[0164] Em certas modalidades no presente documento são fornecidos sais, cocristais, solvatos (por exemplo, hidratos), complexos, pró-fármacos, precursores, metabólitos e/ou outros derivados de um modulador de CCR4 fornecido no presente documento. Por exemplo, modalidades particulares fornecem sais, cocristais, solvatos (por exemplo, hidratos), complexos, precursores, metabólitos e/ou outros derivados de um modulador de CCR4. Certas modalidades fornecem um modulador de CCR4 que não é sais, cocristais, solvatos (por exemplo, hidratos) ou complexos de um modulador de CCR4 fornecido no presente documento. Por exemplo, modalidades particulares fornecem um modulador de CCR4 em uma forma não ionizada, não solvatada (por exemplo, anidra), não complexada.
[0165] Deve ser observado que se houver uma discrepância entre uma estrutura retratada e um nome químico dado àquela estrutura, a estrutura retratada deve ter mais peso. Além disso, se a estereoquímica de uma estrutura ou uma porção de uma estrutura não for indicada com, por exemplo, negrito ou linhas tracejadas, a estrutura ou porção da estrutura deve ser interpretada como abrangendo todos os estereoisômeros. Onde o composto fornecido no presente documento contiver um grupo alquenila ou alquenileno, o composto pode existir como um isômero geométrico (isto é, cis/trans ou E/Z) ou uma mistura de isômeros geométricos (isto é, cis/trans ou E/Z). Salvo se especificado de outro modo, um composto fornecido no presente documento se destina a abranger todos os isômeros geométricos.
[0166] Onde os isômeros estruturais são interconversíveis, o composto pode existir como um único tautômero ou uma mistura de tautômeros. Isso pode adotar a forma de tautomerismo de próton no composto que contém, por exemplo, um grupo imino, ceto ou oxima; ou o denominado tautomerismo de valência no composto que contém, por exemplo, uma fração aromática. O que ocorre é que um único composto pode exibir mais de um tipo de isomerismo. Será entendido que, salvo se especificado de outro modo, é fornecido um composto no presente documento destinado a abranger todos os tautômeros possíveis. Similarmente, salvo se especificado de outro modo, é fornecido um composto no presente documento destinado a abranger todos os estereoisômeros possíveis.
[0167] Os compostos fornecidos no presente documento podem ser enantiomericamente puros, como um único enantiômero ou um único diastereômero ou ser misturas estereoisoméricas, como uma mistura de enantiômeros, por exemplo, uma mistura racêmica de dois enantiômeros; ou uma mistura de dois ou mais diastereômeros. As técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiômeros individuais incluem síntese de um precursor opticamente puro adequado, síntese assimétrica de materiais de partida aquirais ou resolução de uma mistura enantiomérica, por exemplo, por cromatografia quiral, recristalização, resolução, formação de sal diastereomérico ou derivatização em adutos diastereoméricos seguida por separação. Em alguns casos, para os compostos que são submetidos à epimerização in vivo, um elemento versado na técnica reconhecerá que a administração de um composto em sua forma (R) é equivalente à administração do composto em sua forma (S), e vice-versa.
[0168] Quando o composto fornecido no presente documento contiver uma fração ácida ou básica, o mesmo também pode ser fornecido como um sal farmaceuticamente aceitável (Consulte, Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; e "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use", Stahl e Wermuth, Ed.; Wiley-VCH e VHCA, Zurich, Suíça, 2002).
[0169] Os ácidos adequados para uso na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitação, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido bórico, ácido (+)-
canfórico, ácido canforsulfônico, ácido (+)-(1S)-canfor-10- sulfônico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido ciclo- hexanossulfâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2- dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxi- etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido gluco-heptônico, ácido D-glucônico, ácido D-glucurônico, ácido L-glutâmico, ácido .alfa.-oxoglutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido iodídrico, ácido (+)-L- lático, ácido (.+-.)-DL-lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malônico, ácido (.+-.)-DL-mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido naftaleno-l,5-dissulfônico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido L- piroglutâmico, ácido sacárico, ácido salicílico, ácido 4- amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L- tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico, ácido undecilênico e ácido valérico.
[0170] As bases adequadas para uso na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitação, bases inorgânicas, como hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, hidróxido de zinco ou hidróxido de sódio; e bases orgânicas, como aminas primárias, secundárias, terciárias e quaternárias, alifáticas e aromáticas, incluindo L-arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina,
dipropilamina, di-isopropilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilamina, etilenodiamina, isopropilamina, N- metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, morfolina, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, 1-(2- hidroxietil)-pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, aminas secundárias, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, N-metil-D-glucamina, 2-amino- 2-(hidroximetil)-l,3-propanodiol e trometamina.
[0171] O composto fornecido no presente documento também pode ser fornecido como um pró-fármaco, que é um derivado funcional de um composto fornecido no presente documento, e é prontamente conversível no composto parental in vivo. Os pró-fármacos são, com frequência, úteis devido ao fato de que, em algumas situações, podem ser mais fáceis de administrar do que o composto parental. Podem, por exemplo, ser biodisponíveis por administração oral, enquanto o composto parental não é. O pró-fármaco também pode ter solubilidade melhorada em composições farmacêuticas em relação ao composto parental. Um pró-fármaco pode ser convertido no fármaco parental por vários mecanismos, incluindo processes enzimáticos e hidrólise metabólica. Consulte Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. em "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs", Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application", Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs", Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad em "Transport Processes in Pharmaceutical Systems", Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane e Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360- 381; Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis e Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani e Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu e Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino e Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe e Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; e Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[0172] Em um aspecto, são fornecidas composições para o tratamento de malignidades de EBV+. Os compostos (o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V)) da presente revelação podem estar na forma de composições adequadas para administração a um indivíduo. Em geral, tais composições são "composições farmacêuticas" que compreendem um composto (por exemplo, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V)) e um ou mais diluentes, carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou fisiologicamente aceitáveis. Em certas modalidades, o composto (por exemplo, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V)) está presente como uma quantidade terapeuticamente aceitável. As composições farmacêuticas podem ser usadas nos métodos da presente revelação; assim, por exemplo, as composições farmacêuticas podem ser administradas ex vivo ou in vivo a um indivíduo a fim de praticar os métodos e usos terapêuticos e profiláticos descritos no presente documento.
[0173] As composições farmacêuticas da presente revelação podem ser formuladas para serem compatíveis com o método ou via de administração pretendido; as vias de administração exemplificativas são apresentadas no presente documento.
[0174] As composições farmacêuticas que contêm o ingrediente ativo (por exemplo, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V)) podem estar em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como comprimidos, cápsulas, trociscos, drágeas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas duras ou moles ou xaropes, soluções, microesferas ou elixires. As composições farmacêuticas destinadas a uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas, e tais composições podem conter um ou mais agentes como, por exemplo, agentes adoçantes, agentes de flavorização, agentes corantes e agentes conservantes a fim de fornecer preparações farmaceuticamente adequadas e palatáveis. Os comprimidos, cápsulas e similares contêm o ingrediente ativo em mistura por adição com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para a fabricação dos mesmos. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes, como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco.
[0175] Os comprimidos, cápsulas e similares adequados para administração oral podem ser não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para atrasar a desintegração e a absorção no trato gastrointestinal e, por meio disso, fornecer uma ação sustentada. Por exemplo, um material de retardamento de tempo como monoestearato de glicerila ou distearato de glicerila pode ser empregado. Os mesmos também podem ser revestidos por conjuntos de procedimentos conhecidos na técnica para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para liberação controlada. Agentes adicionais incluem partículas biodegradáveis ou biocompatíveis ou uma substância polimérica como poliésteres, ácidos de poliamina, hidrogel, polivinil pirrolidona, poli-anidridos, ácido poliglicólico, etileno- vinilacetato, metilcelulose, carboximetilcelulose, sulfato de protamina ou copolímeros de lactídeo/glicolídeo, copolímeros de polilactídeo/glicolídeo ou copolímeros de etilenovinilacetato a fim de controlar a entrega de uma composição administrada. Por exemplo, o agente oral pode ser aprisionado em microcápsulas preparadas por técnicas de coacervação ou por polimerização interfacial, pelo uso de hidroximetilcelulose ou microcápsulas de gelatina ou microcápsulas de poli(metilmetacrolato), respectivamente ou em um sistema de entrega de fármaco coloide. Os sistemas de dispersão coloidais incluem complexos de macromolécula, nanocápsulas, microesferas, microcápsulas, e sistemas à base de lipídio, incluindo emulsões de óleo em água, micelas, micelas misturadas e lipossomas. Os métodos para a preparação das formulações mencionadas acima serão evidentes para os elementos versados na técnica.
[0176] As formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, caulim ou celulose microcristalina ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
[0177] As suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura por adição com excipientes adequados para a fabricação dos mesmos. Tais excipientes podem ser agentes de suspensão, por exemplo, carboximetil celulose de sódio, metilcelulose, hidroxi-propilmetil celulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes de dispersão ou molhagem, por exemplo, um fosfatídeo de ocorrência natural (por exemplo, lecitina) ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos (por exemplo, estearato de polioxi-etileno) ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa (por exemplo, para heptadecaetileno-oxicetanol) ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol (por exemplo, mono-oleato de polioxietileno sorbitol) ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol (por exemplo, mono-oleato de polietileno sorbitan). As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes. As suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite, óleo de gergelim ou óleo de coco ou em um óleo mineral como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente de espessamento, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes, como aqueles apresentados acima, e agentes de flavorização podem ser adicionados para fornecer um preparação oral palatável.
[0178] Grânulos e pós dispersíveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo em mistura por adição com um agente de dispersão ou molhante, e opcionalmente um ou mais agentes de suspensão e/ou conservantes. Os agentes de dispersão ou molhantes adequados e agentes de suspensão são exemplificados no presente documento.
[0179] As composições farmacêuticas da presente revelação também podem estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite ou óleo de amendoim ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas desses. Os agentes emulsificantes adequados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma acácia ou goma tragacanto; fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, feijão-soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos; anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato de sorbitan; e produtos de condensação de ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, mono-oleato de polioxietileno sorbitan.
As composições farmacêuticas compreendem tipicamente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um modulador de CCR4 contemplado pela presente revelação e um ou mais agentes de formulação farmacêutica e fisiologicamente aceitáveis.
Os diluentes, carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou fisiologicamente aceitáveis adequados incluem, porém sem limitação, antioxidantes (por exemplo, ácido ascórbico e bissulfato de sódio), conservantes (por exemplo, álcool benzílico, metil parabenos, etila ou n-propila, p- hidroxibenzoato), agentes emulsificantes, agentes de suspensão, agentes dispersantes, solventes, cargas, agentes avolumadores, detergentes, tampões, veículos, diluentes e/ou adjuvantes.
Por exemplo, um veículo adequado pode ser solução salina fisiológica ou solução salina tamponada com citrato, possivelmente suplementada com outros materiais comuns em composições farmacêuticas para administração parenteral.
A solução salina tamponada neutra ou solução salina misturada com albumina sérica são veículos exemplificativos adicionais.
Os elementos versados na técnica reconhecerão prontamente uma variedade de tampões que podem ser usados nas composições farmacêuticas e formas de dosagem contempladas no presente documento.
Os tampões típicos incluem, porém sem limitação, ácidos fracos ou bases fracas farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos.
Como um exemplo, os componentes de tampão podem ser materiais solúveis em água como ácido fosfórico, ácidos tartáricos,
ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido glutâmico, e sais dos mesmos. Os agentes de tamponamento adequados incluem, por exemplo, um tampão Tris; ácido N-(2- hidroxietil)piperazina-N'-(2-etanossulfônico) (HEPES); ácido 2-(N-morfolino)etanossulfônico (mês); sal de sódio de ácido 2-(N-morfolino)etanossulfônico (mês); ácido 3-(N- morfolino)propanossulfônico (MOPS); ácido e N- tris[hidroximetil]metil-3-aminopropanossulfônico (TAPS).
[0180] Após uma composição farmacêutica ter sido formulada, a mesma pode ser armazenada em frascos estéreis como uma solução, suspensão, gel, emulsão, sólido ou pó desidratado ou liofilizado. Tais formulações podem ser armazenadas em uma forma pronta para uso, uma forma liofilizada que requer reconstituição antes do uso, uma forma líquida que requer diluição antes do uso ou outra forma aceitável. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é fornecida em um recipiente de uso único (por exemplo, um frasco de uso único, ampola, seringa ou autoinjetor (similar a, por exemplo, um EpiPen®)), enquanto que um recipiente de múltiplo uso (por exemplo, um frasco de múltiplo uso) é fornecido em outras modalidades.
[0181] As formulações também podem incluir carreadores para proteger a composição contra rápida degradação ou eliminação do corpo, como uma formulação de liberação controlada, incluindo lipossomas, hidrogéis, pró-fármacos e sistemas de entrega microencapsulados. Por exemplo, um material de retardamento de tempo como monoestearato de glicerila ou estearato de glicerila em separado ou em combinação com uma cera, pode ser empregado. Qualquer aparelho de entrega de fármaco pode ser usado para entregar um modulador de CCR4, incluindo implantes (por exemplo, bombas implantáveis) e sistemas de cateter, bombas e dispositivos de injeção lenta, todos os quais são bem conhecidos pelo elemento versado.
[0182] As injeções de depósito, que são em geral administradas subcutânea ou intramuscularmente, também podem ser utilizadas para liberar o composto (por exemplo, modulador de CCR4) revelado no presente documento por um período de tempo definido. As injeções de depósito são usualmente sólidas ou à base de óleo e em geral compreendem pelo menos um dentre os componentes de formulação apresentados no presente documento. Um elemento de conhecimento comum na técnica está familiarizado com possíveis formulações e usos de injeções de depósito.
[0183] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão estéril injetável aquosa ou oleaginosa. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida com o uso daqueles agentes de dispersão ou molhantes e agentes de suspensão mencionados no presente documento. A preparação injetável estéril também pode ser uma suspensão ou solução injetável estéril em um solvente ou diluente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano diol. Os diluentes, solventes e meios de dispersão aceitáveis que podem ser empregados incluem água, solução de Ringer, solução de cloreto de sódio isotônica, Cremophor® EL (BASF, Parsippany, NJ, EUA) ou solução salina tamponada com fosfato (PBS), etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol líquido), e misturas adequadas dos mesmos. Além disso,
óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão; para esse propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos como ácido oleico têm utilidade na preparação de produtos injetáveis. A absorção prolongada de formulações injetáveis particulares pode ser alcançada através da inclusão de um agente que retarda a absorção (por exemplo, monoestearato de alumínio ou gelatina).
[0184] A presente revelação contempla a administração do composto (por exemplo, modulador de CCR4) na forma de supositórios para administração retal. Os supositórios podem ser preparados pela mistura do fármaco com um excipiente adequado não irritante que é sólido em temperaturas comuns, mas líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Tais materiais incluem, porém sem limitação, manteiga de cacau e polietileno glicóis.
[0185] O composto (por exemplo, modulador de CCR4) contemplado pela presente revelação pode estar na forma de qualquer outra composição farmacêutica adequada (por exemplo, sprays para uso nasal ou de inalação) atualmente conhecida ou desenvolvida no futuro.
AGENTES TERAPÊUTICOS ADICIONAIS
[0186] Em algumas modalidades, é fornecida no presente documento uma composição farmacêutica que compreende uma, duas, três ou mais outras substâncias farmacologicamente ativas (também chamadas no presente documento de "agentes terapêuticos adicionais", "segundos agentes ativos" ou similares) (por exemplo, além de um modulador de CCR4). Em algumas modalidades, as formulações do composto das fórmulas
(I), (II), (III), (IV) ou (V) fornecidas no presente documento compreendem adicionalmente uma, duas, três ou mais outras substâncias farmacologicamente ativas (também chamadas no presente documento de "agentes terapêuticos adicionais," "segundos agentes ativos" ou similares). Em outras modalidades, a formulação do composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é fornecida no presente documento coadministrada com uma, duas, três ou mais outras substâncias farmacologicamente ativas.
Em modalidades particulares, as formulações orais fornecidas no presente documento compreendem o agente (ou agentes) terapêutico adicional em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
Em modalidades particulares, as formulações do composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) e o agente (ou agentes) terapêutico adicional são coformulados juntos na mesma forma de dosagem usando métodos de coformulação de ingredientes farmacêuticos ativos, incluindo métodos revelados no presente documento e métodos conhecidos na técnica.
Em outras modalidades, as formulações do composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) e o agente (ou agentes) terapêutico adicional são coadministrados em formas de dosagem separadas.
Acredita-se que certas combinações funcionam sinergicamente no tratamento de doenças ou transtornos particulares, incluindo, por exemplo, tipos de câncer associados ao EBV e certas doenças e condições associadas a ou caracterizada por angiogênese indesejada ou proliferação celular anormal, por exemplo, tumores sólidos.
As formulações do composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) fornecidas no presente documento também pode funcionar para aliviar efeitos adversos associados a certos segundos agentes ativos, e alguns segundos agentes ativos podem ser usados para aliviar efeitos adversos associados a uma forma de dosagem de modulador de CCR4 fornecido no presente documento. Em certas modalidades, as formulações de um modulador de CCR4 são fornecidas no presente documento coadministradas com um ou mais agentes terapêuticos para fornecer um efeito de ressensibilização em indivíduos em necessidade do mesmo. Agentes terapêuticos adicionais podem ser, por exemplo, moléculas grandes (por exemplo, proteínas) ou moléculas pequenas (por exemplo, moléculas sintéticas, organometálicas ou orgânicas).
[0187] Os exemplos de agentes terapêuticos adicionais particulares úteis nas composições e métodos revelados no presente documento incluem, porém sem limitação, por exemplo, agentes citotóxicos, antimetabólitos, antifolatos, inibidores de HDAC (por exemplo, entinostat, também conhecido como SNDX-275 ou MS-275; ou vorinostat, também conhecido como ácido hidroxâmico de suberoilanilida (SAHA) ou N-hidroxi-N-fenil-octanodiamida), agentes de intercalação de DNA, agentes de reticulação de DNA, agentes de alquilação de DNA, agentes de clivagem de DNA, inibidores de topoisomerase, inibidores de HDAC como MGCD0103 (também conhecidos como N-(2-aminofenil)-4-((4-(piridin-3- il)pirimidin-2-ilamino)metil)benzamida), inibidores de CDK, inibidores de JAK, agentes antiangiogênicos, inibidores de Bcr-Abl, inibidores de HER2, inibidores de EGFR, inibidores de VEGFR, inibidores de PDGFR, inibidores de HGFR, inibidores de IGFR, inibidores de c-Kit, inibidores de via Ras, inibidores de PI3K, inibidores de quinase multialvejada, inibidores de mTOR, antiestrogênios, antiandrógenos,
inibidores de aromatase, análogos de somatostatina, moduladores de ER, agentes antitubulina, alcaloides da vinca, taxanos, inibidores de HSP, antagonistas suavizados, inibidores de telomerase, inibidores de COX-2, agentes antimetastáticos, imunossupressores, biologias como anticorpos, e terapias hormonais. Em modalidades particulares, o agente terapêutico coadministrado é um imunomodulador. Em modalidades específicas, o composto imunomodulador é talidomida, lenalidomida ou pomalidomida. Em modalidades particulares, o agente terapêutico coadministrado é carboplatina. Em modalidades particulares, o agente terapêutico coadministrado é paclitaxel (por exemplo, Abraxane®). Consulte, por exemplo, Patentes US
7.758.891, 7.771.751, 7.820.788, 7.923.536, 8.034.375; Publicação de Patente US nº 2007/0082838 e 2010/0048499; Patentes US 5.916.596; 6.506.405; 6.749.868 e 6.537.579; Publicação PCT nº WO08/057562, WO09/126938, WO09/126401 e WO09/126175; todos os quais são incorporados ao presente documento a título de referência em suas totalidades.
[0188] Em modalidades, o agente coadministrado pode ser dosado por via oral. Em uma outra modalidade, o agente coadministrado pode ser dosado por injeção. Em uma modalidade, a via da administração do composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é independente da via da administração da segunda terapia/terapia coadministrada. Em uma modalidade, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado por via oral. Em uma outra modalidade, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado intravenosa ou subcutaneamente. Em certas modalidades, o composto das fórmulas (I), (II), (III),
(IV) ou (V) é administrado por via oral, e a segunda terapia é administrada por via oral, por via parental, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, retal, transbucal, intranasal, lipossômica, através de inalação, vaginal, intraocular, via entrega local por cateter ou stent, subcutânea, intra- adiposa, intra-articular, intratecal ou em uma forma de dosagem de liberação lenta. Em uma modalidade, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) e um segundo agente de terapia são administrados pelo menos modo de administração, por exemplo, por via oral, intravenosa ou subcutaneamente. Em uma outra modalidade, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado por um modo de administração, por exemplo, por via oral, enquanto que o segundo agente (por exemplo, um agente anticâncer) é administrado por um outro modo de administração, por exemplo, intravenosa ou subcutaneamente. Ainda em uma outra modalidade, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado por um modo de administração, por exemplo, intravenosa ou subcutaneamente, enquanto que o segundo agente (por exemplo, um agente anticâncer) é administrado por um outro modo de administração, por exemplo, por via oral.
[0189] Outros exemplos de agentes terapêuticos adicionais incluem, porém sem limitação, fator de crescimento hematopoiético, um citocina, fator estimulante de colônia de granulócito (G-CSF), fator estimulante de colônia de granulócito-macrófago (GM-CSF), eritropoietina (EPO), interleucina (IL), interferon (IFN), oblimersen, melfalano, topotecano, pentoxifilina, taxotere, irinotecano,
ciprofloxacina, doxorubicina, vincristina, dacarbazina, Ara- C, vinorelbina, prednisona, ciclofosfamida, bortezomibe, trióxido de arsênio. Tais agentes terapêuticos adicionais são particularmente úteis em métodos e composições revelados no presente documento incluindo, porém sem limitação, aqueles relacionados a tratamento de linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de célula NK/T, linfoma cutâneo de células T, carcinoma nasofaríngeo e câncer gástrico.
[0190] Outros exemplos de agentes terapêuticos adicionais incluem, porém sem limitação, um anticorpo (por exemplo, rituximabe, anti-CD33), fator de crescimento hematopoiético, citocina, antibiótico, inibidor de cox-2, agente imunomodulador, agente imunossupressor, corticosteroide ou um mutante farmacologicamente ativo ou derivado do mesmo. Consulte, por exemplo, S. Nand et al., Leukemia and Lymphoma, 2008, 49(11):2141-47 (que descreve um estudo de Fase II que envolve a administração de uma combinação de hidroxiureia, azacitidina e gemtuzumabe ozogamicina de baixa dose a pacientes idosos com AML e MDS de alto risco, e concluindo que essa combinação parece ser um regime seguro e eficaz no tratamento de AML e MDS de alto risco nesse grupo de pacientes). Tais agentes terapêuticos adicionais são particularmente úteis em métodos e composições revelados no presente documento incluindo, porém sem limitação, aqueles relacionados ao tratamento das doenças e transtornos revelados no presente documento.
[0191] Os exemplos de agentes ativos de molécula grande incluem, porém sem limitação, fatores de crescimento hematopoiético, citocinas e anticorpos monoclonais e policlonais. Os agentes ativos de molécula grande típicos são moléculas biológicas, como proteínas de ocorrência natural ou feitas artificialmente. As proteínas que são particularmente úteis incluem proteínas que estimulam a sobrevivência e/ou a proliferação de células precursoras hematopoiéticas e células poiéticas imunologicamente ativas in vitro ou in vivo. Outras estimulam a divisão e a diferenciação de progenitores de eritroide comprometidos em células in vitro ou in vivo. As proteínas particulares incluem, porém sem limitação: interleucinas, como IL-2 (incluindo IL-II recombinante ("rIL2") e canaripox IL-2), IL-10, IL-12, e IL-18; interferons, como interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-n1, interferon alfa-n3, interferon beta-Ia, e interferon gama-Ib; GM-CF e GM-CSF; e EPO.
[0192] As proteínas particulares que podem ser usadas nos métodos e composições fornecidos no presente documento incluem, porém sem limitação: filgrastim, que é vendido nos Estados Unidos sob o nome comercial Neupogen®. (Amgen, Thousand Oaks, Calif); sargramostim, que é vendido nos Estados Unidos sob o nome comercial Leukine®. (Immunex, Seattle, Wash.); e EPO recombinante, que é vendido nos Estados Unidos sob o nome comercial Epogen®. (Amgen, Thousand Oaks, Calif).
[0193] As formas recombinantes e mutadas de GM-CSF podem ser preparadas como descrito nas Patentes US 5.391.485;
5.393.870; e 5.229.496; todas as quais são incorporadas ao presente documento a título de referência. As formas recombinantes e mutadas de G-CSF podem ser preparadas como descrito nas Patentes US 4.810.643; 4.999.291; 5.528.823 e
5.580.755; todas as quais são incorporadas ao presente documento a título de referência.
[0194] As modalidades no presente documento abrangem o uso de proteínas nativas, de ocorrência natural e recombinantes. As modalidades particulares abrangem mutantes e derivados (por exemplo, formas modificadas) de proteínas de ocorrência natural que exibem, in vivo, pelo menos algumas atividades farmacológicas das proteínas nas quais são baseadas. Os exemplos de mutantes incluem, porém sem limitação, proteínas que têm um ou mais resíduos de aminoácido que diferem dos resíduos correspondentes nas formas de ocorrência natural das proteínas. Também abrangidas pelo termo "mutantes" são as proteínas que carecem de frações de carboidrato normalmente presentes em suas formas de ocorrência natural (por exemplo, formas não glicosiladas). os exemplos de derivados incluem, porém sem limitação, derivados pegilados e proteínas de fusão, como proteínas formadas pela fusão de IgG1 ou IgG3 à proteína ou porção ativa da proteína de interesse. Consulte, por exemplo, Penichet, M. L. e Morrison, S. L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001).
[0195] Os anticorpos que podem ser coadministrados com o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) incluem anticorpos monoclonais e policlonais. Os exemplos de anticorpos incluem, porém sem limitação, trastuzumabe (Herceptin®), rituximabe (Rituxan®), bevacizumabe (Avastin™), pertuzumabe (Omnitarg™), tositumomabe (Bexxar®), edrecolomabe (Panorex®), nivolumabe (Opdivo™), pembrolizumabe (Keytruda™), avelumabe (Bavencio™) atezolizumabe (Tecentriq™), durvalumabe (Imfinzi™) e ipilimumabe (Yervoy™) e G250. As formulações orais reveladas no presente documento também podem compreender, ser combinadas com ou usadas em combinação com anticorpos anti- TNF-α.
[0196] Os agentes ativos de molécula grande podem ser administrados na forma de vacinas anticâncer. Por exemplo, as vacinas que secretam ou provocam a secreção de citocinas como IL-2, G-CSF e GM-CSF podem ser usadas nos métodos, composições farmacêuticas e kits fornecidos no presente documento. Consulte, por exemplo, Emens, L. A., et al., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(l):77-84 (2001).
[0197] Em modalidades, o agente terapêutico adicional (por exemplo, composto de molécula grande ou composto de molécula pequena) reduz, elimina ou previne um efeito adverso associado à administração (por exemplo, administração oral) do composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) como descrito no presente documento. Dependendo da doença ou transtorno a ser tratado, os efeitos adversos do composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) podem incluir, porém sem limitação, anemia, neutropenia, neutropenia febril, trombocitopenia, hepatotoxicidade (por exemplo, incluindo, porém sem limitação, hepatoxicidade em pacientes com insuficiência hepática pré-existente), creatinina sérica elevada, insuficiência renal, acidose tubular renal, hipocalemia, coma hepático, náusea, vômito, dispepsia, dor abdominal, pirexia, leucopenia, diarreia, constipação, equimose, petéquia, arrepios, fraqueza, pneumonia, ansiedade, insônia, letargia e diminuição de peso, dentre outros conhecidos na técnica por estarem associados à administração de um modulador de CCR4.
[0198] Como algumas moléculas grandes, acredita-se muitos compostos de molécula pequena sejam capazes de fornecer um efeito sinérgico quando administrados com (por exemplo, antes, após ou simultaneamente) o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) como revelado no presente documento. Os exemplos de segundos agentes ativos de molécula pequena incluem, porém sem limitação, agentes anticâncer, antibióticos, agentes imunossupressores, agente imunoestimulantes e esteroides.
[0199] Os exemplos de agentes anticâncer incluem, porém sem limitação: acivicina; aclarubicina; cloridrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginase; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; cloridrato de bisantreno; dimesilato de; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódio; bropirimina; busulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; cloridrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; celecoxib (inibidor de COX-2); clorambucila; cirolemicina; cisplatina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; cloridrato de daunorubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; cloridrato de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; cloridrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; cloridrato de epirubicina; erbulozol; cloridrato de esorubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etoposido; fosfato de etoposido; etoprina; cloridrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracila; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódio; gemcitabina; cloridrato de gemcitabina; hidroxiureia; cloridrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatina; irinotecano; cloridrato de irinotecano; acetato de lanreotideo; letrozol; acetato de leuprolidea; cloridrato de liarozol; lometrexol sódio; lomustina; cloridrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; cloridrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxisurano; paclitaxel; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfano; cloridrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer sódio; porfiromicina; prednimustina; cloridrato de procarbazina; puromicina; cloridrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; cloridrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódio; esparsomicina; cloridrato de espirogermânio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalano sódio; taxotere; tegafur; cloridrato de teloxantrona; temoporfina; teniposideo; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona;
fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; cloridrato de tubulozol; mostarda de uracila; uredepa; vapreotideo; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; e cloridrato de zorubicina.
[0200] Outros fármacos anticâncer incluem, mas não são limitados a: 20-epi-1,25 di-hidroxivitamina D3; 5- etiniluracila; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL- TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inibidores de angiogênese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenética antidorsalização; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrogênio; antineoplaston; oligonucleotídeos antissenso; glicinato de afidicolina; moduladores de gene de apoptose; reguladores de apoptose; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrona; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta- aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina;
budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamida- amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado de cartilagem; carzelesina; inibidores de caseína quinase (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; fator citolítico; citostatina; dacliximabe; decitabina; desidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; modulador de CCR4 de di-hidro-a; di-hidrotaxol, 9−; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomabe; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrogênio; antagonistas de estrogênio; etanidazol; fosfato de etoposideo; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolínio texafirina; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gemcitabina; inibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrônico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imatinibe (por exemplo, Gleevec®), imiquimod; peptídeos imunoestimulantes; inibidor de receptor de fator de crescimento 1 do tipo insulina; agonistas de interferon; interferons; interleucinas; iobenguano; iododoxorubicina; ipomeanol, 4−; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplaquinolida; cahalalida F; lamelarina-N triacetato; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinana; leptolestatina; letrozol; fator inibidor de leucemia; alfa interferon de leucócito; leuprolida+estrogênio+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina linear; peptídeo de dissacarídeo lipofílico; compostos de platina lipofílicos; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecano; lutécio texafirina; lisofilina; peptídeos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inibidores de matrilisina; inibidores de metaloproteinase de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninase; metoclopramida; inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; saporina de fator de crescimento de fibroblasto de mitotoxina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; Erbitux, gonadotrofina coriônica humana; lipídeo A de monofosforila+parede celular de miobactéria A sk; mopidamol; agente anticâncer de mostarda; micaperóxido B; extrato de parede celular micobacteriana; miriaporona; N- acetildinalina; benzamidas N-substituídas; nafarelina;
nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorubicina; ácido neridrônico; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; oblimersen (por exemplo, Genasense®); 06-benzilguanina; octreotida; oquicenona; oligonucleotídeos; onapristona; ondansetrona; ondansetrona; oracina; indutor de citoquina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrônico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargase; peldesina; pentosano polissulfato de sódio; pentostatina; pentrozol; perflubrona; perfosfamida; álcoolperilílico; fenazinomicina; fenilacetato; inibidores de fosfatase; picibanila; cloridrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexima; placetina A; placetina B; inibidor de ativador plasminogênio; complexo de platina; compostos de platina; complexo de platina-triamina; porfimer sódio; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inibidores de proteassoma; modulador imune à base de proteína A; inibidor de quinase C de proteína; inibidores de quinase C de proteína, microalga; inibidores de tirosina fosfatase de proteína; inibidores de purina nucleosídeo fosforilase; purpurinas; pirazolacridina; conjugado de polioxietileno de hemoglobina piridoxilado; antagonistas raf; raltitrexed; ramosetrona; inibidores de ras farnesil proteína transferase; inibidores de ras; inibidor de ras-GAP; reteliptina demetilada; etidronato de rênio Re 186; rizoxina; ribozimas; RII retinamida; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxila;
safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; mimético de Sdi 1; semustina; inibidor 1 derivado de senescência; oligonucleotídeos senso; inibidores de transdução de sinal; sizofirana; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação de somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; estipiamida; inibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de peptídeo intestinal vasoativo superativo; suradista; suramina; swainsonina; talimustina; tamoxifeno metiodida; tauromustina; tazaroteno; tecogalano sódio; tegafur; telurapirílio; inibidores de telomerase; temoporfina; teniposida; tetraclorodecaoxida; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; mimético de trombopoietina; timalfasina; agonista de receptor de timopoietina; timotrinano; hormônio estimulantes da tireoide; etil etiopurpurina de estanho; tirapazamina; titanoceno biclorida; topsentina; toremifeno; inibidores de tradução; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inibidores tirosina quinase; tirfostinas; inibidores de UBC; ubenimex; fator inibitório de crescimento derivado de seio urogenital; antagonistas de receptor de uroquinase; vapreotida; variolina B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorbe; e zinostatina estimalamer.
[0201] Agentes terapêuticos específicos adicionais incluem, porém sem limitação, oblimersen (Genasense®), remicade, docetaxel, celecoxibe, melfalano, dexametasona
(Decadron®), esteroids, gemcitabina, cisplatina, temozolomida, etoposídeo, ciclofosfamida, temodar, carboplatina, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecano, metotrexato, Arisa®, taxol, taxotere, fluorouracil, leucovorina, irinotecano, xeloda, CPT-11, interferon alfa, interferon alfa pegilado (por exemplo, PEG INTRON-A), capecitabina, cisplatina, tiotepa, fludarabina, carboplatina, liposomal daunorubicina, citarabina, doxetaxol, pacilitaxel, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrônico, palmitronato, biaxina, bussulfano, prednisona, bisfosfonato, trióxido de arsênio, vincristina, doxorubicina (Doxil), paclitaxel, ganciclovir, adriamicina, estramustina fosfato de sódio (Emcyt®), sulindac e etoposídeo.
MÉTODOS DE USO
[0202] Em um aspecto, são fornecidos no presente documento métodos para tratar ou gerenciar câncer associado ao EBV através da administração do composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo que tem o câncer. Em uma modalidade, os métodos compreendem tratar câncer associado ao EBV com o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, os métodos compreendem gerenciar câncer associado ao EBV com o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades, os métodos compreendem coadministrar um ou mais agentes ativos adicionais (por exemplo, um agente anticâncer como revelado no presente documento). Em certas modalidades, o indivíduo é um mamífero.
Em certas modalidades, o indivíduo é um ser humano. Em modalidades particulares, o câncer associado ao EBV é um tumor sólido (por exemplo, um tumor sólido recidivado ou refratário).
[0203] Em modalidades, é fornecido no presente documento o uso do composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou gerenciamento de câncer associado ao EBV (por exemplo, um tumor sólido recidivado ou refratário).
[0204] Em modalidades, é fornecido no presente documento o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento e/ou gerenciamento de câncer associado ao EBV (por exemplo, um tumor sólido recidivado ou refratário).
[0205] Em modalidades, são fornecidos no presente documento métodos de tratamento ou gerenciamento de certos tipos de cânceres associados ao EBV, incluindo porém sem limitação, um tumor sólido associado ao EBV; um câncer associado ao EBV refratário ou um câncer associado ao EBV recidivado; ou um tumor sólido associado ao EBV refratário ou um tumor sólido associado ao EBV recidivado. Em uma modalidade, são fornecidos no presente documento métodos de tratamento ou gerenciamento de certos tipos de câncer associado ao EBV, incluindo, porém sem limitação, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de célula NK/T, linfoma cutâneo de células T, carcinoma nasofaríngeo, câncer gástrico, carcinoma vulvar de células escamosas, câncer de glândula salivar, melanoma de coroide orbital, e adenocarcinoma consistente com pancreático-biliar.
[0206] Em modalidades, são fornecidos no presente documento métodos de tratamento ou gerenciamento de cânceres associados ao EBV, incluindo linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de célula NK/T, linfoma cutâneo de células T, carcinoma nasofaríngeo, câncer gástrico, carcinoma vulvar de células escamosas, câncer de glândula salivar, melanoma de coroide orbital, e adenocarcinoma consistente com pancreático- biliar. Em modalidades, são fornecidos no presente documento métodos de tratamento ou gerenciamento de adenocarcinoma consistente com pancreático-biliar.
[0207] Em modalidades, são fornecidos no presente documento métodos de tratamento ou gerenciamento de linfoma. Em modalidades, são fornecidos no presente documento métodos de tratamento ou gerenciamento de linfoma de Burkitt.
[0208] Em modalidades, são fornecidos no presente documento métodos de tratamento ou gerenciamento de carcinoma de nasofaringe. Em uma modalidade, o carcinoma de nasofaringe é carcinoma de células escamosas queratinizantes (anteriormente WHO tipo I). Em uma modalidade, o carcinoma de nasofaringe é carcinoma não queratinizante. Em uma modalidade, o carcinoma de nasofaringe é carcinoma de células escamosas basaloide. Em uma modalidade, o carcinoma não queratinizante é carcinoma não queratinizante diferenciado (anteriormente WHO tipo II). Em uma modalidade, o carcinoma não queratinizante é carcinoma não queratinizante não diferenciado (anteriormente WHO tipo III).
[0209] Em modalidades, os métodos compreendem tratar ou gerenciar certos estágios de câncer associado ao EBV, por exemplo, Estágio 0, Estágio I, Estágio II, Estágio III e Estágio IV, através da administração do composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo que tem tal câncer. O estágio de câncer pode ser definido de acordo com os métodos conhecidos na técnica, por exemplo, de acordo com as diretrizes fornecidas pelo American Joint Committee on Cancer (AJCC). Em uma modalidade, o estágio de câncer é designado e agrupado com base na classificação TNM, isto é, uma classificação baseada na situação de tumor primário(por exemplo, TX, T0, Tis, T1, T2, T3, T4), linfonodos regionais (por exemplo, NX, N0, N1, N2, N3), e/ou metástase distante (por exemplo, MX, M0, M1), em um indivíduo que tem câncer associado ao EBV.
[0210] As modalidades particulares fornecem o tratamento de um indivíduo que tem câncer associado ao EBV usando um ou mais dos métodos fornecidos no presente documento, junto com cirurgia. As modalidades particulares fornecem o tratamento de um indivíduo que tem câncer associado ao EBV usando um ou mais dos métodos fornecidos no presente documento, junto com quimioterapia. As modalidades particulares fornecem tratar um indivíduo que tem câncer associado ao EBV usando um ou mais dos métodos fornecidos no presente documento, junto com imunoterapia. As modalidades particulares fornecem tratar um indivíduo que tem câncer associado ao EBV usando um ou mais dos métodos fornecidos no presente documento, junto com terapia alvejada. As modalidades particulares fornecem o tratamento de um indivíduo que tem câncer associado ao EBV usando um ou mais dos métodos fornecidos no presente documento, junto com radioterapia. As modalidades particulares fornecem tratar um indivíduo que tem câncer associado ao EBV usando um ou mais dos métodos fornecidos no presente documento, junto com terapia celular. As modalidades particulares fornecem tratar um indivíduo que tem câncer associado ao EBV usando um ou mais dos métodos fornecidos no presente documento, junto com terapia de vacinação. As modalidades particulares fornecem o tratamento de um indivíduo que tem câncer associado ao EBV usando um ou mais dos métodos fornecidos no presente documento, junto com terapia gênica. As modalidades particulares fornecem o tratamento de um indivíduo que tem câncer associado ao EBV usando um ou mais dos métodos fornecidos no presente documento, junto com dois ou mais dos tratamentos selecionados a partir de cirurgia, quimioterapia, imunoterapia, terapia alvejada, radioterapia, terapia celular, terapia de vacinação ou terapia gênica. As modalidades particulares fornecem o tratamento de um indivíduo que tem câncer associado ao EBV usando um ou mais dos métodos fornecidos no presente documento, junto com dois ou mais dos tratamentos selecionados dentre cirurgia, quimioterapia, imunoterapia e radiação terapia.
[0211] Em modalidades, o indivíduo a ser tratado com um dos métodos fornecidos no presente documento não foi tratado com terapia anticâncer antes da administração do composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V). Em certas modalidades, o indivíduo a ser tratado com um dos métodos fornecidos no presente documento foi tratado com uma ou mais terapias anticâncer antes da administração do composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V). Em certas modalidades, o indivíduo a ser tratado com um dos métodos fornecidos no presente documento foi tratado com um agente terapêutico de câncer, como descrito no presente documento. Em certas modalidades, o indivíduo a ser tratado com um dos métodos fornecidos no presente documento desenvolveu resistência a fármaco a terapia anticâncer. Em certas modalidades, o indivíduo a ser tratado com os métodos fornecidos no presente documento tem um câncer recidivado associado ao EBV. Em certas modalidades, o indivíduo a ser tratado com os métodos fornecidos no presente documento tem um câncer refratário associado ao EBV. Em certas modalidades, o indivíduo a ser tratado com os métodos fornecidos no presente documento tem um câncer metastático associado ao EBV. Em certas modalidades, o indivíduo a ser tratado com os métodos fornecidos no presente documento tem linfoma associado a EBV. Em certas modalidades, o indivíduo a ser tratado com os métodos fornecidos no presente documento tem linfoma de Burkitt.
[0212] Em modalidades, os métodos fornecidos no presente documento abrangem o tratamento de um indivíduo independentemente da idade do paciente, embora algumas doenças ou transtornos sejam mais comuns em certos grupos de idade. É adicionalmente fornecido no presente documento um método para tratar um indivíduo que foi submetido à cirurgia em uma tentativa de tratar a doença ou condição em questão. É adicionalmente fornecido no presente documento um método para tratar um indivíduo que não foi submetido à cirurgia como uma tentativa de tratar a doença ou condição em questão. Devido ao fato de que os indivíduos com câncer associado ao EBV possuem manifestações clínicas heterogêneas e resultados clínicos variados, o tratamento dado a um indivíduo particular pode variar, dependendo de seu prognóstico. O médico versado será capaz de determinar prontamente sem experimentação indevida, agentes secundários específicos, tipos de cirurgia e tipos de terapia padrão à base de não fármaco que pode ser efetivamente usada para tratar um indivíduo particular com câncer associado ao EBV.
[0213] Em modalidades fornecidas no presente documento, o método pode compreender adicionalmente uma ou mais etapas de diagnóstico, para determinar, por exemplo, o tipo de câncer associado ao EBV, a presença de tipos de célula particulares, o perfil genético de um indivíduo, e/ou o estágio da doença em um indivíduo.
[0214] Em modalidades fornecidas no presente documento, o método pode compreender adicionalmente uma etapa de avaliação de doença após o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) ter sido administrado ao indivíduo, para determinar, por exemplo, alterações em um ou mais marcadores moleculares como descrito no presente documento em qualquer parte, alterações em tamanho e localização tumorais, e/ou outras indicações usadas pelos elementos versados na técnica para determinar o prognóstico de câncer associado ao EBV em um indivíduo.
[0215] As modalidades no presente documento fornecem administração do composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) por, por exemplo, vias de administração intravenosas (IV), subcutâneas (SC) ou orais. Certos métodos no presente documento fornecem administração do composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) por via de administração oral. Certas modalidades no presente documento fornecem coadministração do composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) com um ou mais agentes ativos adicionais para fornecer um efeito terapêutico sinérgico em indivíduos em necessidade do mesmo. Os agentes (ou agente) coadministrados podem ser um agente terapêutico de câncer, como descrito no presente documento. Em certas modalidades, os agentes (ou agente) coadministrados podem ser dosados, por exemplo, por via oral ou por injeção (por exemplo, IV ou SC).
[0216] As modalidades no presente documento fornecem métodos para tratar transtornos de proliferação de célula anormal compreendendo administrar o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) usando, por exemplo, IV, SC e/ou métodos de administração oral. Certas modalidades no presente documento fornecem métodos para tratar transtornos de proliferação de célula anormal compreendendo administrar o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) usando métodos de administração oral. Em certas modalidades, os ciclos de tratamento compreendem doses múltiplas administradas a um indivíduo em necessidade do mesmo por múltiplos dias (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 ou mais de 28 dias), opcionalmente seguido por períodos de suspensão temporária de dosagem de tratamento (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 ou mais de 28 dias). Quantidades de dosagem adequadas para os métodos fornecidos no presente documento incluem, por exemplo, quantidades terapeuticamente eficazes e quantidades profilaticamente eficazes. Em modalidades específicas, um ciclo de tratamento compreende múltiplas doses administradas a um indivíduo em necessidade do mesmo uma vez ao dia ou mais de uma vez ao dia, por 3 dias, por 5 dias, por 7 dias, por 14 dias, por 21 dias ou por 28 dias. Em modalidades específicas, um ciclo de tratamento compreende um período de repouso de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 7 dias, 14 dias, 21 dias ou 28 dias. Em modalidades específicas, um indivíduo é tratado com ciclos de tratamento múltiplos, por exemplo, ciclos de tratamento múltiplo de 7 dias, 14 dias, 21 dias, 28 dias, 35 dias ou 42 dias por um período total de tratamento de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ou 24 meses ou mais de 24 meses. Em modalidades específicas, um indivíduo é tratado com múltiplos ciclos de tratamento, que podem ser iguais ou diferentes (por exemplo, um ciclo de tratamento de 7 dias seguido por um ciclo de tratamento de 14 dias, 21 dias ou 28 dias).
[0217] Em modalidades, a quantidade do composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) administrado nos métodos fornecidos no presente documento pode se situar na faixa, por exemplo, entre cerca de 1 mg/dia e cerca de
2.000 mg/dia, entre cerca de 1 mg/dia e cerca de
1.000 mg/dia, entre cerca de 50 mg/dia e cerca de 500 mg/dia ou entre cerca de 100 mg/dia e cerca de 400 mg/dia. Em certas modalidades, as dosagens particulares são, por exemplo, cerca de 50 mg/dia, cerca de 75 mg/dia, cerca de 100 mg/dia, cerca de 120 mg/dia, cerca de 140 mg/dia, cerca de 160 mg/dia, cerca de 180 mg/dia, cerca de 200 mg/dia, cerca de 220 mg/dia, cerca de 240 mg/dia, cerca de 240 mg/dia, cerca de 260 mg/dia, cerca de 280 mg/dia, cerca de
300 mg/dia, cerca de 320 mg/dia, cerca de 340 mg/dia, cerca de 360 mg/dia, cerca de 380 mg/dia, cerca de 400 mg/dia, cerca de 420 mg/dia, cerca de 440 mg/dia, cerca de 460 mg/dia, cerca de 480 mg/dia ou cerca de 500 mg/dia. Em certas modalidades, dosagens particulares são, por exemplo, até cerca de 50 mg/dia, até cerca de 75 mg/dia, até cerca de 100 mg/dia, até cerca de 125 mg/dia, até cerca de 150 mg/dia, até cerca de 175 mg/dia, até cerca de 200 mg/dia, até cerca de 225 mg/dia, até cerca de 250 mg/dia, até cerca de 275 mg/dia, até cerca de 300 mg/dia, até cerca de 325 mg/dia, até cerca de 350 mg/dia, até cerca de 325 mg/dia, até cerca de 350 mg/dia, até cerca de 375 mg/dia, até cerca de 400 mg/dia, até cerca de 425 mg/dia, até cerca de 450 mg/dia, até cerca de 475 mg/dia, até cerca de 500 mg/dia, até cerca de 750 mg/dia ou até cerca de 1000 mg/dia.
[0218] Em modalidades, dependendo da doença a ser tratada e da condição do indivíduo, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) pode ser administrado por via oral, parenteral (por exemplo, injeção intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, CIV, intracisternal, subcutânea ou implante), inalação, via de administração nasal, via de administração vaginal, via de administração retal, via de administração sublingual ou via de administração tópica (por exemplo, transdérmica ou local). Em algumas modalidades, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) pode ser formulado, sozinho ou em conjunto com um ou mais agentes ativos, em unidade de dosagem adequada com excipientes, carreadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis, apropriados para cada via de administração. Em uma modalidade, o composto das fórmulas
(I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado por via oral. Em uma outra modalidade, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado por via parental. Ainda em uma outra modalidade, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado por via intravenosa. Ainda em uma outra modalidade, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado por via subcutânea.
[0219] Em modalidades o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é entregue como uma dose única como, por exemplo, uma injeção em bolus única ou pílulas ou comprimidos orais; ou ao longo do tempo como, por exemplo, infusão contínua ao longo do tempo ou doses em bolus dividias ao longo do tempo. Em modalidades, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado repetitivamente se necessário, por exemplo, até que o paciente tenha a doença estável ou regressão ou até que o paciente tenha toxicidade inaceitável ou progressão da doença. Por exemplo, doença estável para tumores sólidos geralmente significa que o diâmetro perpendicular das lesões mensuráveis não aumentou por 25 % ou mais a partir da última medição. Consulte, por exemplo, as Diretrizes dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), Journal of the National Cancer Institute 92(3): 205-216 (2000). A doença estável ou carência da mesma é determinada pelos métodos conhecidos na técnica como avaliação de sintomas do paciente, exame físico, visualização do tumor que foi imageado usando raios-x-, CAT, PET ou varredura de MRI e outras modalidades de avaliação comumente aceitas.
[0220] Em modalidades, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado uma vez ao dia (QD) ou dividido em múltiplas doses diárias como duas vezes ao dia (BID), três vezes ao dia (TID) e quatro vezes ao dia (QID). Em modalidades, a administração é contínua (isto é, diária para dias consecutivos ou todos os dias) ou intermitente, por exemplo, em ciclos (isto é, incluindo dias, semanas ou meses de descanso quando nenhum fármaco é administrado). Em modalidades, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado diariamente, por exemplo, uma vez ou mais de uma vez a cada dia por um período de tempo. Em modalidades, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado diariamente por um período ininterrupto de pelo menos 7 dias, em algumas modalidades, até 52 semanas. Em modalidades, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado intermitentemente, isto é, parando e começando em intervalos regulares ou irregulares. Em modalidades, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado por um a seis dias por semana. Em modalidades, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado em ciclos (por exemplo, administração diária por cerca de um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete ou oito semanas consecutivas, então, um período de descanso sem administração por cerca de um, dois, três ou quatro semanas). Em modalidades, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado em dias alternados. Em modalidades, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado em ciclos (por exemplo, administrado diária ou continuamente por um certo período ininterrupto com um período de descanso).
[0221] Em modalidades, a frequência de administração varia de cerca de diariamente a cerca de mensalmente. Em certas modalidades, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, quatro vezes ao dia, uma vez no outro dia, duas vezes por semana, uma vez a cada semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas ou uma vez a cada quatro semanas. Em modalidades, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado uma vez ao dia. Em modalidades, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado duas vezes ao dia. Em modalidades, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado três vezes ao dia. Em modalidades, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado quatro vezes ao dia.
[0222] Em modalidades, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado uma vez por dia de um dia a seis meses, de uma semana a três meses, de uma semana a quatro semanas, de uma semana a três semanas ou de uma semana a duas semanas. Em certas modalidades, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado uma vez por dia por uma semana, duas semanas, três semanas ou quatro semanas. Em modalidades, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado uma vez por dia por uma semana. Em modalidades, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado uma vez por dia por duas semanas. Em modalidades, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado uma vez por dia por três semanas. Em modalidades, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado uma vez por dia por quatro semanas.
[0223] Em modalidades, o composto das fórmulas (I), (II),
(III), (IV) ou (V) é administrado uma vez por dia por cerca de 1 semana, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 6 semanas, cerca de 9 semanas, cerca de 12 semanas, cerca de 15 semanas, cerca de 18 semanas, cerca de 21 semanas ou cerca de 26 semanas. Em certas modalidades, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado intermitentemente. Em certas modalidades, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado intermitentemente na quantidade entre cerca de 50 mg/dia e cerca de 1.000 mg/dia. Em certas modalidades, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado intermitentemente na quantidade entre cerca de 100 mg/dia e cerca de 500 mg/dia. Em certas modalidades, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado continuamente. Em certas modalidades, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado continuamente na quantidade entre cerca de 50 mg/dia e cerca de 1.000 mg/dia. Em certas modalidades, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado continuamente na quantidade entre cerca de 100 mg/dia e cerca de 500 mg/dia.
[0224] Em certas modalidades, o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) é administrado a um paciente em ciclos. A terapia em ciclos envolve a administração de um agente ativo por um período de tempo, seguida por um descanso por um período de tempo e repetição dessa administração sequencial. A terapia em ciclos pode reduzir o desenvolvimento de resistência, evitar ou reduzir os efeitos colaterais e/ou aprimorar a eficácia do tratamento.
KITS
[0225] Em um outro aspecto, é fornecido no presente documento um kit incluindo o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) como descrito no presente documento ou composições farmacêuticas do mesmo. Os kits estão geralmente na forma de uma estrutura física que aloja vários componentes, como descrito abaixo, e podem ser utilizados, por exemplo, para praticar os métodos descritos no presente documento.
[0226] Em modalidades, um kit inclui um ou mais dos compostos das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) revelados no presente documento (por exemplo, fornecidos em um recipiente estéril), que pode estar na forma de uma composição farmacêutica adequada para administração a um indivíduo. Os compostos descritos no presente documento podem ser fornecidos em uma forma que está pronta para uso (por exemplo, uma formulação oral como um comprimido ou cápsula ou uma forma injetável, como uma solução estéril) ou em uma forma que exige, por exemplo, reconstituição ou diluição (por exemplo, um pó) antes da administração. Em modalidades, quando o composto das fórmulas (I), (II), (III), (IV) ou (V) está em uma forma que precisa ser reconstituída ou diluída por um usuário, o kit também inclui diluentes (por exemplo, água estéril), tampões, excipientes farmaceuticamente aceitáveis e similares, embalados com ou separadamente do composto. Em modalidades, cada componente do kit pode ser circundado em um recipiente individual, e todos os vários recipientes podem estar em uma embalagem única. Em modalidades, um kit da presente revelação pode ser projetado para condições necessárias para manter adequadamente os componentes alojados no mesmo (por exemplo,
refrigeração ou congelamento).
[0227] Em modalidades, um kit contém uma identificação ou inserto de embalagem incluindo identificar informações para os componentes no mesmo e instruções para seu uso (por exemplo, parâmetros de dosagem, farmacologia clínica do ingrediente (ou ingredientes) ativo, incluindo mecanismo de ação, farmacocinéticas e farmacodinâmicas, efeitos adversos, contraindicações, etc.). Identificações ou insertos incluem informações do fabricante, como números de lote e datas de expiração. Em modalidades, a identificação ou inserto de embalagem é integrado na estrutura física que aloja os componentes, contidos separadamente dentro da estrutura física ou afixados a um componente do kit (por exemplo, uma ampola, tubo ou frasco).
[0228] Em modalidades, as identificações ou insertos incluem adicionalmente ou são incorporados em um meio legível por computador, como um disco (por exemplo, disco rígido, cartão, disco de memória), disco óptico, como CD- ou DVD- ROM/RAM, DVD, MP3, fita magnética ou um meio de armazenamento elétrico, como RAM e ROM ou híbridos desses, como meios de armazenamento magnético/óptico, meios FLASH ou cartões do tipo memória. Em algumas modalidades, as instruções atuais não estão presentes no kit, mas são fornecidos meios para obter as instruções a partir de uma fonte remota, por exemplo, através da internet.
MODALIDADES P Modalidade P1. Um método de tratamento de uma malignidade que é positiva para Vírus Epst (EBV), em que o método compreende administrar a um indivíduo em necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X1 é CR8 ou N; X2 é CR9 ou N; X3 é CR10 ou N; n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8, n9 e n10 são independentemente um número inteiro de 0 a 4; m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, m10, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8, v9 e v10 são independentemente 1 ou 2; z1 é um número inteiro de 0 a 5; z2 é um número inteiro de 0 a 2; z3 é um número inteiro de 0 a 11; z4 é um número inteiro de 0 a 2; L7 é uma ligação, -O-, -S-, -NR7.2B-, -C(O)-, -C(O)O-, - S(O) -, -S(O)2-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído ou heteroarileno substituído ou não substituído; R1 é hidrogênio, halogênio, -CX1.13, -CHX1.12, -CH2X1.1, - CN, -N3, -SOniR1A, -SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, - NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, - N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, - C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, -
NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX1.13, -OCHX1.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R2 é hidrogênio, halogênio, -CX2.13, -CHX2.12, -CH2X2.1, - CN, -N3, -SOn2R2A, -SOv2NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, - NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, -N(O)m2, -NR2BR2C, -C(O)R2D, - C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)R2D, - NR2BC(O)OR2D, -NR2BOR2D, -OCX2.13, -OCHX2.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R3 é independentemente hidrogênio, halogênio, -CX3.13, - CHX3.12, -CH2X3.1, -CN, -N3, - SOn3R3A, -SOv3NR3BR3C, -NHNR3BR3C, - ONR3BR3C, -NHC(O)NHNR3BR3C, -NHC(O)NR3BR3C, -N(O)m3, -NR3BR3C, - C(O)R3D, -C(O)OR3D, -C(O)NR3BR3C, -OR3A, -NR3BSO2R3A, - NR3BC(O)R3D, -NR3BC(O)OR3D, -NR3BOR3D, -OCX3.13, -OCHX3.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R4 é hidrogênio, halogênio, -CX4.13, -CHX4.12, -CH2X4.1, - CN, -N3, -SOn4R4A, -SOv4NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, - NHC(O)NHNR4BR4C, -NHC(O)NR4BR4C, - N(O)m4, -NR4BR4C, -C(O)R4D, - C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, -OR4A, -NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, -
NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, -OCX4.13, -OCHX4.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, oxo, - CX5.13, -CHX5.12, -CH2X5 Λ, -CN, -N3, -SOn5R5A, -SOv5NR5BR5C, - NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, -NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m5, -NR5BR5C, -C(O)R5D, -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, - NR5BC(O)R5D, -NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX5.13, -OCHX5.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R6 é independentemente hidrogênio, halogênio, oxo, - CX6.13, -CHX6.12, -CH2X6.1, -CN, -N3, -SOn6R6A, -SOv6NR6BR6C, - NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m6, -NR6BR6C, -C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, - NR6BC(O)R6D, -NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX6.13, -OCHX6.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R7 é hidrogênio, halogênio, -CX7.13, -CHX7.12, -CH2X7.1, - CN, -N3, -SOnvR7A, -SOv7NR7BR7C, -NHNR7BR7C, -ONR7BR7C, - NHC(O)NHNR7BR7C, -NHC(O)NR7BR7C, -N(O)m7, -NR7BR7C, -C(O)R7D, - C(O)OR7D, -C(O)NR7BR7C, -OR7A, -NR7BSO2R7A, -NR7BC(O)R7D, -
NR7BC(O)OR7D, -NR7BOR7D, -OCX7.13, -OCHX7.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R8 é hidrogênio, halogênio, -CX8.13, -CHX8.12, -CH2X8.1, - CN, -N3, -SOn8R8A, -SOv8NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, - NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m8, -NR8BR8C, -C(O)R8D, - C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, - NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8.13, -OCHX8.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R9 é hidrogênio, halogênio, -CX9.13, -CHX9.12, -CH2X9.1, - CN, -N3, -SOn9R9A, -SOv9NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, - NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m9, -NR9BR9C, -C(O)R9D, - C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, - NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9.13, -OCHX9.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R10 é hidrogênio, halogênio, -CX10.13, -CHX10.12, -CH2X10.1, -CN, -N3, -SOn10R10A, -SOv10NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, - NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m10, -NR10BR10C, - C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, - OR10A, -NR10BSO2R10A, -
NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10.13, - OCHX10.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, R3D, R4A, R4B, R4C, R4D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B, R6C, R6D, R7A, R7B, R7C, R7D, R8A, R8B, R8C, R8D,R9A, R9B, R9C, R9D, R10A, R10B, R10C e R10D são independentemente hidrogênio, halogênio, -CF3, -CCl3, - CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B, R9C, R10B e R10C ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; e X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1, X9.1, e X10.1 são independentemente -Cl, - Br, -I ou -F, em que pelo menos um dentre X1, X2 e X3 é N.
Modalidade P2. O método da modalidade P1, em que o composto é:
ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Modalidade P3. Um método de tratamento de uma malignidade que é positiva para Vírus Epstein Barr (EBV), em que o método compreende administrar a um indivíduo em necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (II):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é uma heterocicloalquila substituída ou não substituída; X1 é CR8 ou N; X2 é CR9 ou N; X3 é CR10 ou N; X4 é C, CR11 ou N; z1 é um número inteiro de 0 a 5; z2 é um número inteiro de 0 a 13; z3 é um número inteiro de 0 a 12; z4 é um número inteiro de 0 a 3;
é uma ligação simples ou ligação dupla, em que se é uma ligação simples, então, X4 é CR11 ou N, e se é uma ligação dupla, então, X4 é C; L7 é uma ligação, -O-, -S-, -NR7B-, -C(O)-, -C(O)O-, - S(O) -, -S(O)2-, alquileno substituído ou não substituído,
heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído, ou heteroarileno substituído ou não substituído; R1 é hidrogênio, halogênio, -CX1.13, -CHX1.12, -CH2X1.1, - CN, -SOn1R1A, -SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, - NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, - C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, - NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX1.13, -OCHX1.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R2 é hidrogênio, halogênio, -CX2.13, -CHX2.12, -CH2X2.1, - CN, -SOn2R2A, -SOv2NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, - NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, -N(O)m2, -NR2BR2C, -C(O)R2D, - C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)R2D, - NR2BC(O)OR2D, -NR2BOR2D, -OCX2.13, -OCHX2.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R3 é independentemente hidrogênio, halogênio, -CX3.13, - CHX3.12, -CH2X3.1, -CN, -SOn3R3A, -SOv3NR3BR3C, -NHNR3BR3C, - ONR3BR3C, -NHC(O)NHNR3BR3C, -NHC(O)NR3BR3C, -N(O)m3, -NR3BR3C, - C(O)R3D, -C(O)OR3D, -C(O)NR3BR3C, -OR3A, - NR3BSO2R3A, - NR3BC(O)R3D, -NR3BC(O)OR3D, -NR3BOR3D, -OCX3.13, -OCHX3.12,
alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R4 é hidrogênio, halogênio, -CX4.13, -CHX4.12, -CH2X4.1, - CN, -SOn4R4A, -SOv4NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, - NHC(O)NHNR4BR4C, -NHC(O)NR4BR4C, -N(O)m4, -NR4BR4C, -C(O)R4D, - C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, -OR4A, -NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, - NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, -OCX4.13, -OCHX4.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, oxo, - CX5.13, -CHX5.12, -CH2X5.1, -CN, -SOn5R5A, -SOv5NR5BR5C, -NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, -NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m5, -NR5BR5C, - C(O)R5D, -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, - NR5BC(O)R5D, -NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX5.13, -OCHX5.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R6 é independentemente hidrogênio, halogênio, oxo, - CX6.13, -CHX6.12, -CH2X6.1, -CN, -SOn6R6A, -SOv6NR6BR6C, -NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m6, -NR6BR6C, - C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, - NR6BC(O)R6D, -NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX6.13, -OCHX6.12,
alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R8 é hidrogênio, halogênio, -CX8.13, -CHX8.12, -CH2X8.1, - CN, -SOn8R8A, -SOv8NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, - NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m8, -NR8BR8C, -C(O)R8D, - C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, - NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8.13, -OCHX8.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R9 é hidrogênio, halogênio, -CX9.13, -CHX9.12, -CH2X9.1, - CN, -SOn9R9A, -SOv9NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, - NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m9, -NR9BR9C, -C(O)R9D, - C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, - NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9.13, -OCHX9.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R10 é hidrogênio, halogênio, -CX10.13, -CHX10.12, -CH2X10.1, -CN, -SOn10R10A, -SOv10NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, - NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m10, -NR10BR10C, - C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, - NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10.13, -OCHX10.12,
alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R11 é hidrogênio, halogênio, -CX11.13, -CHX11.12, -CH2X11.1, -CN, -SOn11R11A, -SOv11NR11BRuc, -NHNR11BR11C, -ONR11BR11C, - NHC(O)NHNR11BR11C, -NHC(O)NR11BR11C, -N(O)m11, -NR11BR11C, - C(O)R11D, -C(O)OR11D, -C(O)NR11BR11C, -OR11A, -NR11BSO2R11A, - NR11BC(O)R11D, -NR11BC(O)XR11D, -NR11BOR11D, -OCX11.13, -OCHX11.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, R3D, R4A, R4B, R4C, R4D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B, R6C, R6D, R8A, R8B, R8C, R8D, R9A, R9B, R9C, R9D, R10A, R10B, R10C, R10D, R11A, R11B, R11C e R11D são independentemente hidrogênio, halogênio, -CF3, -CCI3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R1B e R1C, R2B e R2C, R3B e R3C, R4B e R4C, R5B e R5C, R6B e R6C, R8B e R8C, R9B e R9C, R10B e R10C, R11B e R11C ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída;
n1, n2, n3, n4, n5, n6, n8, n9, n10 e n11 são independentemente um número inteiro de 0 a 4; m1, m2, m3, m4, m5, m6, m8, m9, m10, m11, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v8, v9, v10, e v11 são independentemente 1 ou 2; e X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1, X9.1, X10.1, e X11.1 são independentemente -Cl, -Br, -I ou -F, em que pelo menos um dentre X1, X2, e X3 é N.
Modalidade P4. O método da modalidade P3, em que o composto é:
ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Modalidade P5. Um método de tratamento de uma malignidade que é positiva para Vírus Epstein Barr (EBV), em que o método compreende administrar a um indivíduo em necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (III):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é cicloalquila substituída ou não substituída ou heterocicloalquila substituída ou não substituída; X1 é CR8 ou N; X2 é CR9 ou N; X3 é CR10 ou N;
X4 é C, CR11 ou N; X7 é NR17 ou N, em que quando L7 é covalentemente ligado a X7, então, X7 é N; n1, n2, n3, n4, n5, n6, n8, n9, n10, n11, e n17 são independentemente um número inteiro de 0 a 4; m1, m2, m3, m4, m5, m6, m8, m9, m10, m11, m17, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v8, v9, v10, v11, e v17 são independentemente 1 ou 2; z1 é um número inteiro de 0 a 5; z2 é um número inteiro de 0 a 8; z3 é um número inteiro de 0 a 12;
é uma ligação simples ou ligação dupla, em que se é uma ligação simples, então, X4 é CR11 ou N, e se é uma ligação dupla, então, X4 é C; L7 é uma ligação, -O-, -S-, -NR7B-, -C(O)-, -C(O)O-, - S(O) -, -S(O)2-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído, ou heteroarileno substituído ou não substituído; R1 é hidrogênio, halogênio, -CX1.13, -CHX1.12, -CH2X1.1, - CN, -SOn1R1A, -SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, - NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, - C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, - NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX1.13, -OCHX1.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R2 é hidrogênio, halogênio, -CX2.13, -CHX2.12, -CH2X2.1, - CN, -SOn2R2A, -SOv2NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, - NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, -N(O)m2, -NR2BR2C, -C(O)R2D, - C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)R2D, - NR2BC(O)OR2D, -NR2BOR2D, -OCX2.13, -OCHX2.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R3 é independentemente hidrogênio, halogênio, -CX3.13, - CHX3.12, -CH2X3.1, -CN, -SOn3R3A, -SOv3NR3BR3C, -NHNR3BR3C, - ONR3BR3C, -NHC(O)NHNR3BR3C, -NHC(O)NR3BR3C, -N(O)m3, -NR3BR3C, - C(O)R3D, -C(O)OR3D, -C(O)NR3BR3C, -OR3A, - NR3BSO2R3A, - NR3BC(O)R3D, -NR3BC(O)OR3D, -NR3BOR3D, -OCX3.13, -OCHX3.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R4 é hidrogênio, halogênio, -CX4.13, -CHX4.12, -CH2X4.1, - CN, -SOn4R4A, -SOv4NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, - NHC(O)NHNR4BR4C, -NHC(O)NR4BR4C, -N(O)m4, -NR4BR4C, -C(O)R4D, - C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, -OR4A, -NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, - NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, -OCX4.13, -OCHX4.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, oxo, - CX5.13, -CHX5.12, -CH2X5.1, -CN, - SOn5R5A, -SOv5NR5BR5C, -NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, -NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m5, -NR5BR5C, - C(O)R5D, -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, - NR5BC(O)R5D, -NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX5.13, -OCHX5.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R6 é independentemente hidrogênio, halogênio, oxo, - CX6.13, -CHX6.12, -CH2X6.1, -CN, - SOn6R6A, -SOv6NR6BR6C, -NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m6, -NR6BR6C, - C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, - NR6BC(O)R6D, -NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX6.13, -OCHX6.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R8 é hidrogênio, halogênio, -CX8.13, -CHX8.12, -CH2X8.1, - CN, -SOn8R8A, -SOv8NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, - NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m8, -NR8BR8C, -C(O)R8D, - C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, - NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8.13, -OCHX8.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R9 é hidrogênio, halogênio, -CX9.13, -CHX9.12, -CH2X9.1, - CN, -SOn9R9A, -SOv9NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, - NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m9, -NR9BR9C, -C(O)R9D, - C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, - NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9.13, -OCHX9.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R10 é hidrogênio, halogênio, -CX10.13, -CHX10.12, -CH2X10.1, -CN, -SOn10R10A, -SOv10NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, - NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)mio, -NR10BR10C, - C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, - OR10A, -NR10BSO2R10A, - NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10.13, - OCHX10.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R11 é hidrogênio, halogênio, -CX11.13, -CHX11.12, -CH2X11.1, -CN, -SOn11R11A, -SOv11NR11BR11C, -NHNR11BR11C, -ONR11BR11C, - NHC(O)NHNR11BR11C, -NHC(O)NR11BR11C, -N(O)m11, -NR11BR11C, - C(O)R11D, -C(O)OR11D, -C(O)NR11BR11C, -OR11A, -NR11BSO2R11A, - NR11BC(O)R11D, -NR11BC(O)OR11D, -NR11BOR11D, -OCX11.13, -OCHX11.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R17 é hidrogênio, halogênio, -CX17.13, -CHX17.12, -CH2X17.1, -CN, -SOn17R17A, -SOv17NR17BR17C, -NHNR17BR17C, -ONR17BR17C, - NHC(O)NHNR17BR17C, -NHC(O)NR17BR17C, -N(O)m17, -NR17BR17C, - C(O)R17D, -C(O)OR17D, -C(O)NR17BR17C, -OR17A, -NR17BSO2R17A, - NR17BC(O)R17D, -NR17BC(O)OR17D, -NR17BOR17D, -OCX17.13, - OCHX1.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, R3D, R4A, R4B, R4C, R4D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B, R6C, R6D, R8A, R8B, R8C, R8D, R9A, R9B, R9C, R9D, R10A, R10B, R10C, R10D, R11A, R11B, R11C, R11D, R17A, R17B, R17C e R17D são independentemente hidrogênio, halogênio, -CF3, -CCl3, - CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R1B e R1C, R2B e R2C, R3B e R3C, R4B e R4C, R5B e R5C, R6B e R6C, R8B e R8C, R9B e R9C, R10B e R10C, R11B e R11C e R17B e R17C ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; e X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X8.1, X9.1, X10.1, X11.1, e X17.1 são independentemente -Cl, -Br, -I ou -F, em que pelo menos um dentre X1, X2, e X3 é N.
Modalidade P6. O método da modalidade P5, em que o composto é:
ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Modalidade P7. O método de qualquer uma das modalidades P1 a P6, em que a malignidade positiva para EBV é linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de célula NK/T, linfoma cutâneo de células T, carcinoma nasofaríngeo, câncer gástrico, carcinoma vulvar de células escamosas, câncer de glândula salivar, melanoma de coroide orbital, ou adenocarcinoma consistente com pancreático-biliar.
Modalidade P8. O método da modalidade P7 que compreende adicionalmente coadministrar a um indivíduo em necessidade do mesmo um agente quimioterápico ou agente anticâncer.
Modalidade P9. O método da modalidade P8, em que o agente quimioterápico ou agente anticâncer é um fármaco antiproliferativo/antineoplásico, um antimetabólito, um antibiótico antitumoral, um agente antimitótico, um inibidor de topoisomerase, um agente citostático, um regulador descendente de receptor de estrogênio, um antiandrógeno, um antagonista de LHRH ou agonista de LHRH, um progestogênio, um inibidor de aromatase, um inibidor de 5-alfa-redutase, um agente que inibe invasão de célula cancerosa, uma função inibidora de fator de crescimento, um inibidor de farnesil transferase, um inibidor de tirosina quinase, um inibidor de serina/treonina quinase, um inibidor da família de fator de crescimento epidérmico, um inibidor da família de fator de crescimento derivado de plaqueta, um inibidor da família de fator de crescimento hepatócito; um agente antiangiogênico, um agente de dano vascular, um agente de terapia antissenso, um agente antissenso anti-ras, um agente de terapia de gene, um agente imunoterápico, ou um anticorpo.
Modalidade P10. O método da modalidade P9, em que o agente quimioterápico ou agente anticâncer é um agente antiproliferativo, um agente quimioterápico, um antimetabólito, um agente antimicrotúbulo, um agente de alquilação, um agente de platina, uma antraciclina, um antibiótico antitumoral, um inibidor de topoisomerase, um antagonista de purina, um antagonista de pirimidina, um agente de maturação celular, um inibidor de enzima de reparo de DNA, uma enzima que impede a sobrevivência celular, um inibidor de histona desacetilase, um agente citotóxico, um hormônio, um anticorpo, um imunomodulador, um inibidor de Bcr-Abl quinase, um agonista ou antagonista de hormônio,
agonista parcial ou antagonista parcial, um inibidor de quinase, cirurgia, radioterapia, uma terapia endócrina, um modificador de resposta biológica, um agente de hipertermia, um agente crioterápico, um agente imunomodulador, um agente para atenuar quaisquer efeitos adversos, um veneno de fuso, uma podofilotoxina, um antibiótico, ou um nitrosoureia.
Modalidade P11. O método da modalidade P10, em que o antimetabólito é 5-fluorouracil, metotrexato, azacitidina, decitabina, fludarabina ou citarabina.
Modalidade P12. O método da modalidade P10, em que o agente antimicrotúbulo é um alcaloide da vinca ou um taxano.
Modalidade P13. O método da modalidade P10, em que o agente de alquilação é mecloretamina, clorambucila, ciclofosfamida, melfalano, carmustina, lomustina, ifosfamida, carmustina, bussulfano, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, biscloroetilnitrosureia ou hidroxiureia.
Modalidade P14. O método da modalidade P10, em que o agente de platina é cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, satraplatina (JM-216) ou CI-973. Modalidade P15. O método da modalidade P9, em que o agente quimioterápico ou agente anticâncer é um anticorpo.
Modalidade P16. O método da modalidade P9, em que o agente quimioterápico ou agente anticâncer é um agente imunomodulador.
Modalidade P17. Uso do composto de qualquer uma das modalidades P1 a P6 para tratar uma malignidade que é positiva para Vírus Epstein Barr (EBV). Modalidade P18. Uso do composto de qualquer uma das modalidades P1 a P6 na fabricação de um medicamento para tratar uma malignidade que é positiva para Vírus Epstein Barr (EBV). Modalidades adicionais Modalidade 1. Um método de tratamento de uma malignidade que é positiva para Vírus Epstein Barr (EBV), em que o método compreende administrar a um indivíduo em necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X1 é CR8 ou N; X2 é CR9 ou N; X3 é CR10 ou N; n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8, n9 e n10 são independentemente um número inteiro de 0 a 4; m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, m10, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8, v9 e v10 são independentemente 1 ou 2; z1 é um número inteiro de 0 a 5; z2 é um número inteiro de 0 a 2; z3 é um número inteiro de 0 a 11; z4 é um número inteiro de 0 a 2; L7 é uma ligação, -O-, -S-, -NR7.2B-, -C(O)-, -C(O)O-, - S(O) -, -S(O)2-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído,
heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído, ou heteroarileno substituído ou não substituído; R1 é hidrogênio, halogênio, -CX1.13, -CHX1.12, -CH2X1.1, - CN, -N3, -SOn1R1A, -SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, - NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, - C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, - NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX1.13, -OCHX1.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R2 é hidrogênio, halogênio, -CX2.13, -CHX2.12, -CH2X2.1, - CN, -N3, -SOn2R2A, -SOv2NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, - NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, -N(O)m2, -NR2BR2C, -C(O)R2D, - C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)R2D, - NR2BC(O)OR2D, -NR2BOR2D, -OCX2.13, -OCHX2.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R3 é independentemente hidrogênio, halogênio, -CX3.13, - CHX3.12, -CH2X3.1, -CN, -N3, - SOn3R3A, -SOv3NR3BR3C, -NHNR3BR3C, - ONR3BR3C, -NHC(O)NHNR3BR3C, -NHC(O)NR3BR3C, -N(O)m3, -NR3BR3C, - C(O)R3D, -C(O)OR3D, -C(O)NR3BR3C, -OR3A, -NR3BSO2R3A, - NR3BC(O)R3D, -NR3BC(O)OR3D, -NR3BOR3D, -OCX3.13, -OCHX3.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R4 é hidrogênio, halogênio, -CX4.13, -CHX4.12, -CH2X4.1, - CN, -N3, -SOn4R4A, -SOv4NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, - NHC(O)NHNR4BR4C, -NHC(O)NR4BR4C, - N(O)m4, -NR4BR4C, -C(O)R4D, - C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, -OR4A, -NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, - NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, -OCX4.13, -OCHX4.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, oxo, - CX5.13, -CHX5.12, -CH2X5.1, -CN, -N3, -SOn5R5A, -SOv5NR5BR5C, - NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, -NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m5, -NR5BR5C, -C(O)R5D, -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, - NR5BC(O)R5D, -NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX5.13, -OCHX5.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R6 é independentemente hidrogênio, halogênio, oxo, - CX6.13, -CHX6.12, -CH2X6.1, -CN, -N3, -SOn6R6A, -SOv6NR6BR6C, - NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m6, -NR6BR6C, -C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, - NR6BC(O)R6D, -NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX6.13, -OCHX6.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R7 é hidrogênio, halogênio, -CX7.13, -CHX7.12, -CH2X7.1, - CN, -N3, -SOn7R7A, -SOv7NR7BR7C, -NHNR7BR7C, -ONR7BR7C, - NHC(O)NHNR7BR7C, -NHC(O)NR7BR7C, -N(O)m7, -NR7BR7C, -C(O)R7D, - C(O)OR7D, -C(O)NR7BR7C, -OR7A, -NR7BSO2R7A, -NR7BC(O)R7D, - NR7BC(O)OR7D, -NR7BOR7D, -OCX7.13, -OCHX7.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R8 é hidrogênio, halogênio, -CX8.13, -CHX8.12, -CH2X8.1, - CN, -N3, -SOn8R8A, -SOv8NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, - NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m8, -NR8BR8C, -C(O)R8D, - C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, - NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8.13, -OCHX8.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R9 é hidrogênio, halogênio, -CX9.13, -CHX9.12, -CH2X9.1, - CN, -N3, -SOn9R9A, -SOv9NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, - NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m9, -NR9BR9C, -C(O)R9D, - C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, - NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9.13, -OCHX9.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída,
heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R10 é hidrogênio, halogênio, -CX10.13, -CHX10.12, -CH2X10.1, -CN, -N3, -SOn10R10A, -SOv10NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, - NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m10, -NR10BR10C, - C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, - OR10A, -NR10BSO2R10A, - NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10.13, - OCHX10.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, R3D, R4A, R4B, R4C, R4D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B, R6C, R6D, R7A, R7B, R7C, R7D, R8A, R8B, R8C, R8D, R9A, R9B, R9C, R9D, R10A, R10B, R10C e R10D são independentemente hidrogênio, halogênio, -CF3, -CCl3, - CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R1B R1C R2B R2C R3B R3C R4B R4C R5B R5C R6B R6C R7B R7C R8B R8C R9B R9C R10B e R10C ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; e X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1, X9.1, e X10.1 são independentemente -CI, - Br, -I ou -F, em que pelo menos um dentre X1, X2 e X3 é N.
Modalidade 2. O método da modalidade 1, em que o composto é:
ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Modalidade 3. Um método de tratamento de uma malignidade que é positiva para Vírus Epstein Barr (EBV), em que o método compreende administrar a um indivíduo em necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (II):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é uma heterocicloalquila substituída ou não substituída; X1 é CR8 ou N; X2 é CR9 ou N; X3 é CR10 ou N; X4 é C, CR11 ou N; z1 é um número inteiro de 0 a 5; z2 é um número inteiro de 0 a 13; z3 é um número inteiro de 0 a 12; z4 é um número inteiro de 0 a 3;
é uma ligação simples ou ligação dupla, em que se é uma ligação simples, então, X4 é CR11 ou N, e se é uma ligação dupla, então, X4 é C; L7 é uma ligação, -O-, -S-, -NR7B-, -C(O)-, -C(O)O-, - S(O) -, -S(O)2-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído, ou heteroarileno substituído ou não substituído; R1 é hidrogênio, halogênio, -CX1.13, -CHX1.12, -CH2X1.1, - CN, -SOn1R1A, -SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, -
NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, - C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, - NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX1.13, -OCHX1.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R2 é hidrogênio, halogênio, -CX2.13, -CHX2.12, -CH2X2.1, - CN, -SOn2R2A, -SOv2NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, - NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, -N(O)m2, -NR2BR2C, -C(O)R2D, - C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)R2D, - NR2BC(O)OR2D, -NR2BOR2D, -OCX2.13, -OCHX2.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R3 é independentemente hidrogênio, halogênio, -CX3.13, - CHX3.12, -CH2X3.1, -CN, -SOn3R3A, -SOv3NR3BR3C, -NHNR3BR3C, - ONR3BR3C, -NHC(O)NHNR3BR3C, -NHC(O)NR3BR3C, -N(O)m3, -NR3BR3C, - C(O)R3D, -C(O)OR3D, -C(O)NR3BR3C, -OR3A, - NR3BSO2R3A, - NR3BC(O)R3D, -NR3BC(O)OR3D, -NR3BOR3D, -OCX3.13, -OCHX3.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R4 é hidrogênio, halogênio, -CX4.13, -CHX4.12, -CH2X4.1, - CN, -SOn4R4A, -SOv4NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, -
NHC(O)NHNR4BR4C, -NHC(O)NR4BR4C, -N(O)m4, -NR4BR4C, -C(O)R4D, - C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, -OR4A, -NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, - NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, -OCX4.13, -OCHX4.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, oxo, - CX5.13, -CHX5.12, -CH2X5.1, -CN, -SOn5R5A, -SOv5NR5BR5C, -NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, -NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m5, -NR5BR5C, - C(O)R5D, -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, - NR5BC(O)R5D, -NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX5.13, -OCHX5.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R6 é independentemente hidrogênio, halogênio, oxo, - CX6.13, -CHX6.12, -CH2X6.1, -CN, -SOn6R6A, -SOv6NR6BR6C, -NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m6, -R6BR6C, - C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, - NR6BC(O)R6D, -NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX6.13, -OCHX6.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R8 é hidrogênio, halogênio, -CX8.13, -CHX8.12, -CH2X8.1, - CN, -SOn8R8A, -SOv8NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, -
NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m8, -NR8BR8C, -C(O)R8D, - C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, - NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8.13, -OCHX8.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R9 é hidrogênio, halogênio, -CX9.13, -CHX9.12, -CH2X9.1, - CN, -SOn9R9A, -SOv9NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, - NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m9, -NR9BR9C, -C(O)R9D, - C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, - NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9.13, -OCHX9.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R10 é hidrogênio, halogênio, -CX10.13, -CHX10.12, -CH2X10.1, -CN, -SOn10R10A, -SOv10NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, - NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m10, -NR10BR10C, - C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, - NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10.13, -OCHX10.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R11 é hidrogênio, halogênio, -CX11.13, -CHX11.12, -CH2X11.1, -CN, -SOn11R11A, -SOv11NR11BRuc, -NHNR11BR11C, -ONR11BR11C, -
NHC(O)NHNR11BR11C, -NHC(O)NR11BR11C, -N(O)m11, -NR11BR11C, - C(O)R11D, -C(O)OR11D, -C(O)NR11BR11C, -OR11A, -NR11BSO2R11A, - NR11BC(O)R11D, -NR11BC(O)OR11D, -NR11BOR11D, -OCX11.13, -OCHX11.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, R3D, R4A, R4B, R4C, R4D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B, R6C, R6D, R8A, R8B, R8C, R8D, R9A, R9B, R9C, R9D, R10A, R10B, R10C, R10D, R11A, R11B, R11C e R11D são independentemente hidrogênio, halogênio, -CF3, -CCI3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R1B e R1C, R2B e R2C, R3B e R3C, R4B e R4C, R5B e R5C, R6B e R6C, R8B e R8C, R9B e R9C, R10B e R10C, R11B e R11C ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; n1, n2, n3, n4, n5, n6, n8, n9, n10 e n11 são independentemente um número inteiro de 0 a 4; m1, m2, m3, m4, m5, m6, m8, m9, m10, m11, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v8, v9, v10, e v11 são independentemente 1 ou 2; e X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1, X9.1, X10.1, e X11.1 são independentemente -Cl, -Br, -I ou -F, em que pelo menos um dentre X1, X2, e X3 é N.
Modalidade 4. O método da modalidade 3, em que o composto é:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Modalidade 5. Um método de tratamento de uma malignidade que é positiva para Vírus Epstein Barr (EBV), em que o método compreende administrar a um indivíduo em necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (III):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é cicloalquila substituída ou não substituída ou heterocicloalquila substituída ou não substituída; X1 é CR8 ou N; X2 é CR9 ou N; X3 é CR10 ou N; X4 é C, CR11 ou N; X7 é NR17 ou N, em que quando L7 é covalentemente ligado a X7, então, X7 é N; n1, n2, n3, n4, n5, n6, n8, n9, n10, n11, e n17 são independentemente um número inteiro de 0 a 4; m1, m2, m3, m4, m5, m6, m8, m9, m10, m11, m17, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v8, v9, v10, v11, e v17 são independentemente 1 ou 2;
z1 é um número inteiro de 0 a 5; z2 é um número inteiro de 0 a 8; z3 é um número inteiro de 0 a 12;
é uma ligação simples ou ligação dupla, em que se é uma ligação simples, então, X4 é CR11 ou N, e se é uma ligação dupla, então, X4 é C; L7 é uma ligação, -O-, -S-, -NR7B-, -C(O)-, -C(O)O-, - S(O) -, -S(O)2-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído, ou heteroarileno substituído ou não substituído; R1 é hidrogênio, halogênio, -CX1.13, -CHX1.12, -CH2X1.1, - CN, -SOn1R1A, -SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, - NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, - C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, - NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX1.13, -OCHX1.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R2 é hidrogênio, halogênio, -CX2.13, -CHX2.12, -CH2X2.1, - CN, -SOn2R2A, -SOv2NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, - NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, -N(O)m2, -NR2BR2C, -C(O)R2D, - C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)R2D, - NR2BC(O)OR2D, -NR2BOR2D, -OCX2.13, -OCHX2.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R3 é independentemente hidrogênio, halogênio, -CX3.13, - CHX3.12, -CH2X3.1, -CN, -SOn3R3A, -SOv3NR3BR3C, -NHNR3BR3C, - ONR3BR3C, -NHC(O)NHNR3BR3C, -NHC(O)NR3BR3C, -N(O)m3, -NR3BR3C, - C(O)R3D, -C(O)OR3D, -C(O)NR3BR3C, -OR3A, - NR3BSO2R3A, - NR3BC(O)R3D, -NR3BC(O)OR3D, -NR3BOR3D, -OCX3.13, -OCHX3.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R4 é hidrogênio, halogênio, -CX4.13, -CHX4.12, -CH2X4.1, - CN, -SOn4R4A, -SOv4NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, - NHC(O)NHNR4BR4C, -NHC(O)NR4BR4C, -N(O)m4, -NR4BR4C, -C(O)R4D, - C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, -OR4A, -NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, - NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, -OCX4.13, -OCHX4.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, oxo, - CX5.13, -CHX5.12, -CH2X5.1, -CN, - SOn5R5A, -SOv5NR5BR5C, -NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, -NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m5, -NR5BR5C, - C(O)R5D, -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, - NR5BC(O)R5D, -NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX5.13, -OCHX5.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R6 é independentemente hidrogênio, halogênio, oxo, - CX6.13, -CHX6.12, -CH2X6.1, -CN, - SOn6R6A, -SOv6NR6BR6C, -NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m6, -NR6BR6C, - C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, - NR6BC(O)R6D, -NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX6.13, -OCHX6.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R8 é hidrogênio, halogênio, -CX8.13, -CHX8.12, -CH2X8.1, - CN, -SOn8R8A, -SOv8NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, - NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m8, -NR8BR8C, -C(O)R8D, - C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, - NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8.13, -OCHX8.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R9 é hidrogênio, halogênio, -CX9.13, -CHX9.12, -CH2X9.1, - CN, -SOn9R9A, -SOv9NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, - NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m9, -NR9BR9C, -C(O)R9D, - C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, - NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9.13, -OCHX9.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R10 é hidrogênio, halogênio, -CX10.13, -CHX10.12, -CH2X10.1, -CN, -SOn10R10A, -SOv10NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, - NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m10, -NR10BR10C, - C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, - NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10.13, -OCHX10.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R11 é hidrogênio, halogênio, -CX11.13, -CHX11.12, -CH2X11.1, -CN, -SOn11R11A, -SOv11NR11BRuc, -NHNR11BR11C, -ONR11BR11C, - NHC(O)NHNR11BR11C, -NHC(O)NR11BR11C, -N(O)m11, -NR11BR11C, - C(O)R11D, -C(O)OR11D, -C(O)NR11BR11C, -OR11A, -NR11BSO2R11A, - NR11BC(O)R11D, -NR11BC(O)OR11D, -NR11BOR11D, -OCX11.13, -OCHX11.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R17 é hidrogênio, halogênio, -CX17.13, -CHX17.12, -CH2X17.1, -CN, -SOn17R17A, -SOv17NR17BR17C, -NHNR17BR17C, -ONR17BR17C, - NHC(O)NHNR17BR17C, -NHC(O)NR17BR17C, -N(O)m17, -NR17BR17C, - C(O)R17D, -C(O)OR17D, -C(O)NR17BR17C, -OR17A, -NR17BSO2R17A, - NR17BC(O)R17D, -NR17BC(O)OR17D, -NR17BOR17D, -OCX17.13, - OCHX1.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, R3D, R4A, R4B, R4C, R4D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B, R6C, R6D, R8A, R8B, R8C, R8D, R9A, R9B, R9C, R9D, R10A, R10B, R10C, R10D, R11A, R11B, R11C, R11D, R17A, R17B, R17C e R17D são independentemente hidrogênio, halogênio, -CF3, -CCl3, - CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R1B e R1C, R2B e R2C, R3B e R3C, R4B e R4C, R5B e R5C, R6B e R6C, R8B e R8C, R9B e R9C, R10B e R10C, R11B e R11C e R17B e R17C ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; e X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1, X9.1, X10.1, X11.1 e X17.1 são independentemente -Cl, -Br, -I ou -F, em que pelo menos um dentre X1, X2 e X3 é N.
Modalidade 6. O método da modalidade 5, em que o composto é:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Modalidade 7. Um método de tratamento de uma malignidade que é positiva para Vírus Epstein Barr (EBV), em que o método compreende administrar a um indivíduo em necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (IV):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X1 é CR8 ou N; X2 é CR9 ou N; X3 é CR10 ou N; n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8, n9, n10, e n44 são independentemente um número inteiro de 0 a 4; m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, m10, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8, v9, v10, e v44 são independentemente 1 ou 2; z1 é um número inteiro de 0 a 5; z2 é um número inteiro de 0 a 4; z3 é um número inteiro de 0 a 11; z4 é um número inteiro de 0 a 2; L7 é uma ligação, -O-, -S-, -NR72B-, -C(O)-, -C(O)O-, - S(O) -, -S(O)2-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído, ou heteroarileno substituído ou não substituído; R1 é hidrogênio, halogênio, -CX1.13, -CHX1.12, -CH2X1.1, - CN, -N3, -SOn1R1A, - SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, - NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, - N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, - C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, -
NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX1.13, -OCHX1.12, -OCH2X1.1, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R2 é hidrogênio, halogênio, -CX2.13, -CHX2.12, -CH2X2.1, - CN, -N3, -SOn2R2A, - SOv2NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, - NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, - N(O)m2, -NR2BR2C, -C(O)R2D, - C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)R2D, - NR2BC(O)OR2D, -NR2BOR2D, -OCX2.13, -OCHX2.12, -OCH2X2.1, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R3 é independentemente halogênio, -CX3,13, -CHX3.12, - CH2X3.1, -CN, -N3, -SOn3R3A, - SOv3NR3BR3C, -NHNR3BR3C, -ONR3BR3C, -NHC(O)NHNR3BR3C, -NHC(O)NR3BR3C, - N(O)m3, -NR3BR3C, -C(O)R3D, - C(O)OR3D, -C(O)NR3BR3C, -OR3A, -NR3BSO2R3A, -NR3BC(O)R3D, - NR3BC(O)OR3D, -NR3BOR3D, -OCX3.13, -OCHX3.12, -OCH2X3.1, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R4 é hidrogênio, halogênio, -CX4.13, -CHX4.12, -CH2X4.1, - CN, -N3, -SOn4R4A, - SOv4NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, - NHC(O)NHNR4BR4C, -NHC(O)NR4BR4C, - N(O)m4, -NR4BR4C, -C(O)R4D, - C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, -OR4A, -NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, -
NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, -OCX4.13, -OCHX4.12, -OCH2X4.1, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída, ou quando X2 é CR9, então, R4 e R9 podem ser opcionalmente unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R5 é independentemente halogênio, oxo, -CX5.13, -CHX5.12, -CH2X5.1, -CN, -N3, - SOn5R5A, -SOv5NR5BR5C, -NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, -NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m5, -NR5BR5C, -C(O)R5D, - C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, -NR5BC(O)R5D, - NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX5.13, -OCHX5.12, -OCH2X5.1, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R6 é independentemente halogênio, oxo, -CX6.13, -CHX6.12, -CH2X6.1, -CN, -N3, - SOn6R6A, -SOv6NR6BR6C, -NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m6, -NR6BR6C, -C(O)R6D, - C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, -NR6BC(O)R6D, - NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX6.13, -OCHX6.12, -OCH2X6.1, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R7 é hidrogênio, halogênio, -CX7.13, -CHX7.12, -CH2X7.1, - CN, -N3, -SOn7R7A- SOv7NR7BR7C, -NHNR7BR7C, -ONR7BR7C, - NHC(O)NHNR7BR7C, -NHC(O)NR7BR7C, - N(O)m7, -NR7BR7C, -C(O)R7D, - C(O)OR7D, -C(O)NR7BR7C, -OR7A, -NR7BSO2R7A, -NR7BC(O)R7D, - NR7BC(O)OR7D, -NR7BOR7D, -OCX7.13, -OCHX7.12, -OCH2X7.1, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R8 é hidrogênio, halogênio, -CX8.13, -CHX8.12, -CH2X8.1, - CN, -N3, -SOn8R8A, - SOv8NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, - NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, - N(O)m8, -NR8BR8C, -C(O)R8D, - C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, - NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8.13, -OCHX8.12, -OCH2X8.1, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R9 é hidrogênio, halogênio, -CX9.13, -CHX9.12, -CH2X9.1, - CN, -N3, -SOn9R9A, - SOv9NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, - NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, - N(O)m9, -NR9BR9C, -C(O)R9D, - C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, - NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9.13, -OCHX9.12, -OCH2X9.1, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída, ou quando X2 é CR9, então, R4 e R9 podem ser opcionalmente unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; ou quando X2 é CR9 e X3 é CR10, então, R9 e R10 podem ser opcionalmente unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, ou arila não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R10 é hidrogênio, halogênio, -CX10.13, -CHX10.12, -CH2X10.1, -CN, -N3, -SOn10R10A, -SOv10NR10BR10C, -NHNR10BR10C, -ONR10BR10C, - NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m10, -NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, -NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, - NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, -OCX10.13, - OCHX10.12, -OCH2X10.1, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; ou quando X2 é CR9 e X3 é CR10, então, R9 e R10 podem ser opcionalmente unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída ou arila não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R44 é hidrogênio, -CX44.13, -CHX44.12, -CH2X44.1, -SOn44R44A, -SOv44NR44BR44C, - C(O)R44D, -C(O)OR44D, -C(O)NR44BR44C, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, R3D, R4A, R4B, R4C, R4D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B, R6C, R6D, R7A, R7B, R7C, R7D, R7.2B, R8A, R8B, R8C, R8D, R9A, R9B, R9C, R9D, R10A, R10B, R10C, R10D, R44A, R44B, R44C, e R44D são independentemente hidrogênio, halogênio, - CF3, -CC13, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B, R9C, R10B, R10C, R44B, e R44C ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; e X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1, X9.1, X10.1, e X44.1 são independentemente - CI, -Br, -I ou -F; em que pelo menos um dentre X1, X2 e X3 é N.
Modalidade 8. O método da modalidade 7, em que o composto é:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Modalidade 9. Um método de tratamento de uma malignidade que é positiva para Vírus Epstein Barr (EBV), em que o método compreende administrar a um indivíduo em necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (V):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Modalidade 10. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 9, em que a malignidade positiva para EBV é linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de célula NK/T, linfoma cutâneo de células T, carcinoma nasofaríngeo, câncer gástrico, carcinoma vulvar de células escamosas, câncer de glândula salivar, melanoma de coroide orbital, ou adenocarcinoma consistente com pancreático-biliar.
Modalidade 11. O método da modalidade 10, compreendendo adicionalmente coadministrar a um indivíduo em necessidade do mesmo um agente quimioterápico ou agente anticâncer.
Modalidade 12. O método da modalidade 11, em que o agente quimioterápico ou agente anticâncer é um fármaco antiproliferativo/antineoplásico, um antimetabólito, um antibiótico antitumoral, um agente antimitótico, um inibidor de topoisomerase, um agente citostático, um regulador descendente de receptor de estrogênio, um antiandrógeno, um antagonista de LHRH ou agonista de LHRH, um progestogênio, um inibidor de aromatase, um inibidor de 5-alfa-redutase, um agente que inibe invasão de célula cancerosa, uma função inibidora de fator de crescimento, um inibidor de farnesil transferase, um inibidor de tirosina quinase, um inibidor de serina/treonina quinase, um inibidor da família de fator de crescimento epidérmico, um inibidor da família de fator de crescimento derivado de plaqueta, um inibidor da família de fator de crescimento hepatócito; um agente antiangiogênico, um agente de dano vascular, um agente de terapia antissenso, um agente antissenso anti-ras, um agente de terapia de gene, um agente imunoterápico, ou um anticorpo.
Modalidade 13. O método da modalidade 12, em que o agente quimioterápico ou agente anticâncer é um agente antiproliferativo, um agente quimioterápico, um antimetabólito, um agente antimicrotúbulo, um agente de alquilação, um agente de platina, uma antraciclina, um antibiótico antitumoral, um inibidor de topoisomerase, um antagonista de purina, um antagonista de pirimidina, um agente de maturação celular, um inibidor de enzima de reparo de DNA, uma enzima que impede uma sobrevivência celular, um inibidor de histona desacetilase, um agente citotóxico, um hormônio, um anticorpo, um imunomodulador, um inibidor de Bcr-Abl quinase, um agonista ou antagonista de hormônio, agonista parcial ou antagonista parcial, um inibidor de quinase, cirurgia, radioterapia, uma terapia endócrina, um modificador de resposta biológica, um agente de hipertermia, um agente crioterapêutico, um agente imunomodulador, um agente para atenuar quaisquer efeitos adversos, um veneno de fuso, uma podofilotoxina, um antibiótico ou um nitrosoureia.
Modalidade 14. O método da modalidade 13, em que o antimetabólito é 5-fluorouracil, metotrexato, azacitidina, decitabina, fludarabina ou citarabina.
Modalidade 15. O método da modalidade 13, em que o agente antimicrotúbulo é um alcaloide da vinca ou um taxano.
Modalidade 16. O método da modalidade 13, em que o agente de alquilação é mecloretamina, clorambucila, ciclofosfamida, melfalano, carmustina, lomustina, ifosfamida, carmustina, bussulfano, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, biscloroetilnitrosureia ou hidroxiureia.
Modalidade 17. O método da modalidade 13, em que o agente de platina é cisplatina, carboplatina, oxaliplatina,
satraplatina (JM-216) ou CI-973. Modalidade 18. O método da modalidade 12, em que o agente quimioterápico ou agente anticâncer é um anticorpo. Modalidade 19. O método da modalidade 12, em que o agente quimioterápico ou agente anticâncer é um agente imunomodulador. Modalidade 20. Uso do composto de qualquer uma das modalidades 1 a 9 para tratar uma malignidade que é positiva para Vírus Epstein Barr (EBV). Modalidade 21. Uso do composto de qualquer uma das modalidades 1 a 9 na fabricação de um medicamento para tratar uma malignidade que é positiva para Vírus Epstein Barr (EBV). Modalidade 22. Um método de tratamento de uma malignidade que é positiva para Vírus Epstein Barr (EBV), em que o método compreende administrar a um indivíduo em necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um modulador de receptor de quimiocina C-C tipo 4 (CCR4). Modalidade 23. O método da modalidade 22, em que o modulador de CCR4 é um composto revelado em Hobbs et al, US 2012/0015932; Cheshire et al, US 2010/0144759; Cheshire et al, US 2008/0293742; Cheshire US 2006/0189613; Mete et al, US 2006/0128723; Harrison et al, US 2006/0122195; Habashita et al, US 2006/0004010; Collins et al, US 2004/0039035; Collins et al, US 2003/0018022; Collins et al, US 2002/0173524; Dairaghi et al, US 2002/0132836; Patente US
5.300.498; Patente US 6.509.357; US 2003/149018; WO 01/005758; WO 03/051876; WO 97/042174; WO 2006/101456; WO 2007/065683; WO 2007/065924; WO 2007/115231; WO 2008/045529; WO 2008/094575; WO 2008/094602; WO 2010/118367; e WO 2013/082429.
Modalidade 24. O método da modalidade 22, em que o modulador de CCR4 é um anticorpo. Modalidade 25. O método da modalidade 24, em que o anticorpo de modulação de CCR4 é um revelado em Marasco et al. US 2017/0290911; Lin et al. US 2017/0088627; Marasco et al. US 2016/0185865; Ishii et al. US 2015/0147321; Shitara et al. US 2013/0295045; Wu et al. US 2007/0031896; Shitara et al. US 2007/0020263; e Iida et al. US 2005/0287138.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[0229] Todas as revelações (por exemplo, patentes, publicações e páginas da web) referenciadas ao longo deste relatório descritivo são incorporadas a título de referência em suas totalidades.
[0230] A presente revelação foi descrita em conjunto com certas modalidades e exemplos; entretanto, salvo se indicado de outro modo, as reivindicações não devem ser indevidamente limitadas a tais modalidades e exemplos revelados.

Claims (25)

REIVINDICAÇÕES
1. Método de tratamento de uma malignidade que é positiva para Vírus Epstein Barr (EBV), sendo o método caracterizado por compreender administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X1 é CR8 ou N; X2 é CR9 ou N; X3 é CR10 ou N; n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8, n9 e n10 são independentemente um número inteiro de 0 a 4; m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, m10, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8, v9 e v10 são independentemente 1 ou 2; z1 é um número inteiro de 0 a 5; z2 é um número inteiro de 0 a 2; z3 é um número inteiro de 0 a 11; z4 é um número inteiro de 0 a 2; L7 é uma ligação, -O-, -S-, -NR7.2B-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O) -, -S(O)2-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído,
arileno substituído ou não substituído, ou heteroarileno substituído ou não substituído; R1 é hidrogênio, halogênio, -CX1.13, -CHX1.12, -CH2X1.1, - CN, -N3, -SOn1R1A, -SOv1NR1BR1c, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, - NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, - C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, - NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX1.13, -OCHX1.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R2 é hidrogênio, halogênio, -CX2.13, -CHX2.12, -CH2X2.1, - CN, -N3, -SOn2R2A, -SOv2NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, - NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, -N(O)m2, -NR2BR2C, -C(O)R2D, - C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)R2D, - NR2BC(O)OR2D, -NR2BOR2D, -OCX2.13, -OCHX2.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R3 é independentemente hidrogênio, halogênio, -CX3.13, -CHX3.12, -CH2X3.1, -CN, -N3, - SOn3R3A, -SOv3NR3BR3C, -NHNR3BR3C, -ONR3BR3C, -NHC(O)NHNR3BR3C, -NHC(O)NR3BR3C, -N(O)m3, -NR3BR3C, - C(O)R3D, -C(O)OR3D, -C(O)NR3BR3C, -OR3A, -NR3BSO2R3A, - NR3BC(O)R3D, -NR3BC(O)OR3D, -NR3BOR3D, -OCX3.13, -OCHX3.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R4 é hidrogênio, halogênio, -CX4.13, -CHX4.12, -CH2X4.1, - CN, -N3, -SOn4R4A, -SOv4NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, - NHC(O)NHNR4BR4C, -NHC(O)NR4BR4C, - N(O)m4, -NR4BR4C, -C(O)R4D, - C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, -OR4A, -NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, - NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, -OCX4.13, -OCHX4.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, oxo, - CX5.13, -CHX5.12, -CH2X5.1, -CN, -N3, -SOn5R5A, -SOv5NR5BR5C, - NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, -NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m5, -NR5BR5C, -C(O)R5D, -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, -NR5BC(O)R5D, -NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX5.13, -OCHX5.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R6 é independentemente hidrogênio, halogênio, oxo, - CX6.13, -CHX6.12, -CH2X6.1, -CN, -N3, -SOn6R6A, -SOv6NR6BR6C, - NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m6, -NR6BR6C, -C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, -NR6BC(O)R6D, -NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX6.13, -OCHX6.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R7 é hidrogênio, halogênio, -CX7.13, -CHX7.12, -CH2X7.1, - CN, -N3, -SOn7R7A, -SOv7NR7BR7C, -NHNR7BR7C, -ONR7BR7C, - NHC(O)NHNR7BR7C, -NHC(O)NR7BR7C, -N(O)m7, -NR7BR7C, -C(O)R7D, - C(O)OR7D, -C(O)NR7BR7C, -OR7A, -NR7BSO2R7A, -NR7BC(O)R7D, - NR7BC(O)OR7D, -NR7BOR7D, -OCX7.13, -OCHX7.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R8 é hidrogênio, halogênio, -CX8 13, -CHX8.12, -CH2X8.1, - CN, -N3, -SOn8R8A, -SOv8NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, - NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m8, -NR8BR8C, -C(O)R8D, - C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, - NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8.13, -OCHX8.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R9 é hidrogênio, halogênio, -CX9.13, -CHX9.12, -CH2X9.1, - CN, -N3, -SOn9R9A, -SOv9NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, - NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m9, -NR9BR9C, -C(O)R9D, - C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, - NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9.13, -OCHX9.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R10 é hidrogênio, halogênio, -CX10.13, -CHX10.12, - CH2X10.1, -CN, -N3, -SOn10R10A, -SOv10NR10BR10C, -NHNR10BR10C, - ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m10, - NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, - OR10A, - NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, - OCX10.13, - OCHX10.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, R3D, R4A, R4B, R4C, R4D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B, R6C, R6D, R7A, R7B, R7C, R7D, R8A, R8B, R8C, R8D, R9A, R9B, R9C, R9D, R10A, R10B, R10C e R10D são independentemente hidrogênio, halogênio, - CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R1B R1C R2B R2C R3B R3C R4B R4C R5B R5C R6B R6C R7B R7C R8B R8C R9B R9C R10B e R10C ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; e X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1, X9.1, e X10.1 são independentemente -CI, - Br, -I ou -F, em que pelo menos um dentre X1, X2 e X3 é N.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1,
caracterizado pelo fato de que o composto é:
ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Método de tratamento de uma malignidade que é positiva para Vírus Epstein Barr (EBV), sendo o método caracterizado por compreender administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (II):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é uma heterocicloalquila substituída ou não substituída; X1 é CR8 ou N; X2 é CR9 ou N; X3 é CR10 ou N; X4 é C, CR11 ou N; z1 é um número inteiro de 0 a 5; z2 é um número inteiro de 0 a 13; z3 é um número inteiro de 0 a 12; z4 é um número inteiro de 0 a 3;
é uma ligação simples ou ligação dupla, em que se é uma ligação simples, então, X4 é CR11 ou N, e se é uma ligação dupla, então, X4 é C; L7 é uma ligação, -O-, -S-, -NR7B-, -C(O)-, -C(O)O-, - S(O) -, -S(O)2-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído, ou heteroarileno substituído ou não substituído; R1 é hidrogênio, halogênio, -CX1.13, -CHX1.12, -CH2X1.1, - CN, -SOn1R1A, -SOviNR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, - NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, -
C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, - NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX1.13, -OCHX1.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R2 é hidrogênio, halogênio, -CX2.13, -CHX2.12, -CH2X2.1, - CN, -SOn2R2A, -SOv2NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, - NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, -N(O)m2, -NR2BR2C, -C(O)R2D, - C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)R2D, - NR2BC(O)OR2D, -NR2BOR2D, -OCX2.13, -OCHX2.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R3 é independentemente hidrogênio, halogênio, -CX3.13, -CHX3.12, -CH2X3.1, -CN, -SOn3R3A, -SOv3NR3BR3C, -NHNR3BR3C, - ONR3BR3C, -NHC(O)NHNR3BR3C, -NHC(O)NR3BR3C, -N(O)m3, -NR3BR3C, - C(O)R3D, -C(O)OR3D, -C(O)NR3BR3C, -OR3A, - NR3BSO2R3A, - NR3BC(O)R3D, -NR3BC(O)OR3D, -NR3BOR3D, -OCX3.13, -OCHX3.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R4 é hidrogênio, halogênio, -CX4.13, -CHX4.12, -CH2X4.1, - CN, -SOn4R4A, -SOv4NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, - NHC(O)NHNR4BR4C, -NHC(O)NR4BR4C, -N(O)m4, -NR4BR4C, -C(O)R4D, -
C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, -OR4A, -NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, - NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, -OCX4.13, -OCHX4.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, oxo, - CX5.13, -CHX5.12, -CH2X5.1, -CN, -SOn5R5A, -SOv5NR5BR5C, - NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, -NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m5, -NR5BR5C, -C(O)R5D, -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, -NR5BC(O)R5D, -NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX5.13, -OCHX5.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R6 é independentemente hidrogênio, halogênio, oxo, - CX6.13, -CHX6.12, -CH2X6.1, -CN, -SOn6R6A, -SOv6NR6BR6C, - NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR R, -N(O)m6, - M R , -C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, - NR6BC(O)R6D, -NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX6.13, -OCHX6.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R8 é hidrogênio, halogênio, -CX8.13, -CHX8.12, -CH2X8.1, - CN, -SOn8R8A, -SOv8NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, - NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m8, -NR8BR8C, -C(O)R8D, -
C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, - NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8.13, -OCHX8.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R9 é hidrogênio, halogênio, -CX9.13, -CHX9.12, -CH2X9.1, - CN, -SOn9R9A, -SOv9NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, - NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m9, -NR9BR9C, -C(O)R9D, - C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, - NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9.13, -OCHX9.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R10 é hidrogênio, halogênio, -CX10.13, -CHX10.12, - CH2X10.1, -CN, -SOn10R10A, -SOv10NR10BR10C, -NHNR10BR10C, - ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m10, - NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, -OR10A, - NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, - OCX10.13, -OCHX10.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R11 é hidrogênio, halogênio, -CX11.13, -CHX11.12, - CH2X11.1, -CN, -SOn11R11A, -SOv11NR11BRuc, -NHNR11BR11C, -ONR11BR11C, -NHC(O)NHNR11BR11C, -NHC(O)NR11BR11C, -N(O)m11, -NR11BR11C, -
C(O)R11D, -C(O)OR11D, -C(O)NR11BR11C, -OR11A, -NR11BSO2R11A, - NR11BC(O)R11D, -NR11BC(O)OR11D, -NR11BOR11D, -OCX11.13, -OCHX11.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, R3D, R4A, R4B, R4C, R4D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B, R6C, R6D, R8A, R8B, R8C, R8D, R9A, R9B, R9C, R9D, R10A, R10B, R10C, R10D, R11A, R11B, R11C e R11D são independentemente hidrogênio, halogênio, -CF3, -CCI3, -CBr3, -CI3, -COOH, -CONH2, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R1B e R1C, R2B e R2C, R3B e R3C, R4B e R4C, R5B e R5C, R6B e R6C, R8B e R8C, R9B e R9C, R10B e R10C, R11B e R11C ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; n1, n2, n3, n4, n5, n6, n8, n9, n10 e n11 são independentemente um número inteiro de 0 a 4; m1, m2, m3, m4, m5, m6, m8, m9, m10, m11, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v8, v9, v10, e v11 são independentemente 1 ou 2; e X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1, X9.1, X10.1, e X11.1 são independentemente -Cl, -Br, -I ou -F, em que pelo menos um dentre X1, X2, e X3 é N.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3,
caracterizado pelo fato de que o composto é:
ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Método de tratamento de uma malignidade que é positiva para Vírus Epstein Barr (EBV), sendo o método caracterizado por compreender administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (III): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é cicloalquila substituída ou não substituída ou heterocicloalquila substituída ou não substituída;
X1 é CR8 ou N; X2 é CR9 ou N; X3 é CR10 ou N; X4 é C, CR11 ou N; X7 é NR17 ou N, em que quando L7 é covalentemente ligado a X7, então, X7 é N; n1, n2, n3, n4, n5, n6, n8, n9, n10, n11, e n17 são independentemente um número inteiro de 0 a 4; m1, m2, m3, m4, m5, m6, m8, m9, m10, m11, m17, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v8, v9, v10, v11, e v17 são independentemente 1 ou 2; z1 é um número inteiro de 0 a 5; z2 é um número inteiro de 0 a 8; z3 é um número inteiro de 0 a 12;
é uma ligação simples ou ligação dupla, em que se é uma ligação simples, então, X4 é CR11 ou N, e se é uma ligação dupla, então, X4 é C; L7 é uma ligação, -O-, -S-, -NR7B- -C(O)-, -C(O)O-, - S(O) -, -S(O)2- alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído, ou heteroarileno substituído ou não substituído; R1 é hidrogênio, halogênio, -CX1.13, -CHX1.12, -CH2X1.1, - CN, -SOn1R1A, -SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, - NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, -N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, - C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, - NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX1.13, -OCHX1.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R2 é hidrogênio, halogênio, -CX2.13, -CHX2.12, -CH2X2.1, - CN, -SOn2R2A, -SOv2NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, - NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, -N(O)m2, -NR2BR2C, -C(O)R2D, - C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)R2D, - NR2BC(O)OR2D, -NR2BOR2D, -OCX2.13, -OCHX2.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R3 é independentemente hidrogênio, halogênio, -CX3.13, -CHX3.12, -CH2X3.1, -CN, -SOn3R3A, -SOv3NR3BR3C, -NHNR3BR3C, - ONR3BR3C, -NHC(O)NHNR3BR3C, -NHC(O)NR3BR3C, -N(O)m3, -NR3BR3C, - C(O)R3D, -C(O)OR3D, -C(O)NR3BR3C, -OR3A, -NR3BSO2R3A, - NR3BC(O)R3D, -NR3BC(O)OR3D, -NR3BOR3D, -OCX3.13, -OCHX3.1, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R4 é hidrogênio, halogênio, -CX4.13, -CHX4.12, -CH2X4.1, - CN, -SOn4R4A, -SOv4NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, - NHC(O)NHNR4BR4C, -NHC(O)NR4BR4C, -N(O)m4, -NR4BR4C, -C(O)R4D, - C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, -OR4A, -NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, - NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, -OCX4.13, -OCHX4.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, oxo, - CX5.13, -CHX5.12, -CH2X5.1, -CN, - SOn5R5A, -SOv5NR5BR5C, - NHNR5BR5C, -ONR5BR5C, -NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m5, -NR5BR5C, -C(O)R5D, -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, -NR5BC(O)R5D, -NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX5.13, -OCHX5.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R6 é independentemente hidrogênio, halogênio, oxo, - CX6.13, -CHX6.12, -CH2X6.1, -CN, - SOn6R6A, -SOv6NR6BR6C, - NHNR6BR6C, -ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m6, -NR6BR6C, -C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, -NR6BC(O)R6D, -NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX6.13, -OCHX6.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R8 é hidrogênio, halogênio, -CX8.13, -CHX8.12, -CH2X8.1, - CN, -SOn8R8A, -SOv8NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, - NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, -N(O)m8, -NR8BR8C, -C(O)R8D, - C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, - NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8.13, -OCHX8.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R9 é hidrogênio, halogênio, -CX9.13, -CHX9.12, -CH2X9.1, - CN, -SOn9R9A, -SOv9NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, - NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, -N(O)m9, -NR9BR9C, -C(O)R9D, - C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, - NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9.13, -OCHX9.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R10 é hidrogênio, halogênio, -CX10.13, -CHX10.12, - CH2X10.1, -CN, -SOn10R10A, -SOvioNR10BR10C, -NHNR10BR10C, - ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)mio, - NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, - OR10A, - NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, - OCX10.13, - OCHX10.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R11 é hidrogênio, halogênio, -CX11.13, -CHX11.12, - CH2X11.1, -CN, -SOn11R11A, -SOv11NR11BR11C, -NHNR11BR11C, - ONR11BR11C, -NHC(O)NHNR11BR11C, -NHC(O)NR11BR11C, -N(O)mii, - NR11BR11C, -C(O)R11D, -C(O)OR11D, -C(O)NR11BR11C, - OR11A, - NR11BSO2R11A, -NR11BC(O)R11D, -NR11BC(O)OR11D, -NR11BOR11D, - OCX11.13, - OCHX11.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R17 é hidrogênio, halogênio, -CX17.13, -CHX17.12, - CH2X17.1, -CN, -SOn17R17A, -SOv17NR17BR17C, -NHNR17BR17C, - ONR17BR17C, -NHC(O)NHNR17BR17C, -NHC(O)NR17BR17C, -N(O)m17, - NR17BR17C, -C(O)R17D, -C(O)OR17D, -C(O)NR17BR17C, -OR17A, - NR17BSO2R17A, -NR17BC(O)R17D, -NR17BC(O)OR17D, -NR17BOR17D, - OCX17.13, - OCHX1.12, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, R3D, R4A, R4B, R4C, R4D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B, R6C, R6D, R8A, R8B, R8C, R8D, R9A, R9B, R9C, R9D, R10A, R10B, R10C, R10D, R11A, R11B, R11C, R11D R17A, R17B, R17C e R17D são independentemente hidrogênio, halogênio, -CF3, -CCl3, - CBr3, -CI3, -COOH, - CONH2, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R1B e R1C, R2B e R2C, R3B e R3C, R4B e R4C, R5B e R5C, R6B e R6C, R8B e R8C, R9B e R9C, R10B e R10C R11B e R11C e R17B e R17C ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; e X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1, X9.1, X10.1,
X11.1 e X17.1 são independentemente -CI, -Br, -I ou -F, em que pelo menos um dentre X1, X2 e X3 é N.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o composto é:
ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Método de tratamento de uma malignidade que é positiva para Vírus Epstein Barr (EBV), sendo o método caracterizado por compreender administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (IV):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X1 é CR8 ou N; X2 é CR9 ou N; X3 é CR10 ou N; n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8, n9, n10, e n44 são independentemente um número inteiro de 0 a 4; m1, m2, m3, m4, m5, m6, m7, m8, m9, m10, v1, v2, v3, v4, v5, v6, v7, v8, v9, v10, e v44 são independentemente 1 ou 2; z1 é um número inteiro de 0 a 5; z2 é um número inteiro de 0 a 4; z3 é um número inteiro de 0 a 11; z4 é um número inteiro de 0 a 2; L7 é uma ligação, -O-, -S-, -NR72B-, -C(O)-, -C(O)O-, - S(O) -, -S(O)2-, alquileno substituído ou não substituído, heteroalquileno substituído ou não substituído, cicloalquileno substituído ou não substituído, heterocicloalquileno substituído ou não substituído, arileno substituído ou não substituído, ou heteroarileno substituído ou não substituído;
R1 é hidrogênio, halogênio, -CX1.13, -CHX1.12, -CH2X1.1, - CN, -N3, -SOn1R1A, - SOv1NR1BR1C, -NHNR1BR1C, -ONR1BR1C, - NHC(O)NHNR1BR1C, -NHC(O)NR1BR1C, - N(O)m1, -NR1BR1C, -C(O)R1D, - C(O)OR1D, -C(O)NR1BR1C, -OR1A, -NR1BSO2R1A, -NR1BC(O)R1D, - NR1BC(O)OR1D, -NR1BOR1D, -OCX1.13, -OCHX1.13, -OCH2X1.1, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída,heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R2 é hidrogênio, halogênio, -CX2.13, -CHX2.12, -CH2X2.1, - CN, -N3, -SOn2R2A, - SOv2NR2BR2C, -NHNR2BR2C, -ONR2BR2C, - NHC(O)NHNR2BR2C, -NHC(O)NR2BR2C, - N(O)m2, -NR2BR2C, -C(O)R2D, - C(O)OR2D, -C(O)NR2BR2C, -OR2A, -NR2BSO2R2A, -NR2BC(O)R2D, - NR2BC(O)OR2D, -NR2BOR2D, -OCX2.13, -OCHX2.12, -OCH2X2.1, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R3 é independentemente halogênio, -CX3,13, -CHX3.12, - CH2X3.1, -CN, -N3, -SOn3R3A, - SOv3NR3BR3C, -NHNR3BR3C, -ONR3BR3C, -NHC(O)NHNR3BR3C, -NHC(O)NR3BR3C, - N(O)m3, -NR3BR3C, -C(O)R3D, -C(O)OR3D, -C(O)NR3BR3C, -OR3A, -NR3BSO2R3A, -NR3BC(O)R3D, - NR3BC(O)OR3D, -NR3BOR3D, -OCX3.13, -OCHX3.12, -OCH2X3.1, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída;
R4 é hidrogênio, halogênio, -CX4.13, -CHX4.12, -CH2X4.1, - CN, -N3, -SOn4R4A, - SOv4NR4BR4C, -NHNR4BR4C, -ONR4BR4C, - NHC(O)NHNR4BR4C, -NHC(O)NR4BR4C, - N(O)m4, -NR4BR4C, -C(O)R4D, - C(O)OR4D, -C(O)NR4BR4C, -OR4A, -NR4BSO2R4A, -NR4BC(O)R4D, - NR4BC(O)OR4D, -NR4BOR4D, -OCX4.13, -OCHX4.12, -OCH2X4.1, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída, ou quando X2 é CR9, então, R4 e R9 podem ser opcionalmente unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R5 é independentemente halogênio, oxo, -CX5.13, -CHX5.12, -CH2X5.1, -CN, -N3, - SOn5R5A, -SOv5NR5BR5C, -NHNR5BR5C, - ONR5BR5C, -NHC(O)NHNR5BR5C, -NHC(O)NR5BR5C, -N(O)m5, -NR5BR5C, - C(O)R5D, -C(O)OR5D, -C(O)NR5BR5C, -OR5A, -NR5BSO2R5A, - NR5BC(O)R5D, -NR5BC(O)OR5D, -NR5BOR5D, -OCX5.13, -OCHX5.12, -OCH2X alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R6 é independentemente halogênio, oxo, -CX6.13, -CHX6.12, -CH2X6.1, -CN, -N3, - SOn6R6A, -SOv6NR6BR6C, -NHNR6BR6C, - ONR6BR6C, -NHC(O)NHNR6BR6C, -NHC(O)NR6BR6C, -N(O)m6, -NR6BR6C, - C(O)R6D, -C(O)OR6D, -C(O)NR6BR6C, -OR6A, -NR6BSO2R6A, - NR6BC(O)R6D, -NR6BC(O)OR6D, -NR6BOR6D, -OCX6.13, -OCHX6.12, -
OCH2X6.1, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R7 é hidrogênio, halogênio, -CX7.13, -CHX7.12, -CH2X7.1, - CN, -N3, -SOn7R7A- SOv7NR7BR7C, -NHNR7BR7C, -ONR7BR7C, - NHC(O)NHNR7BR7C, -NHC(O)NR7BR7C, - N(O)m7, -NR7BR7C, -C(O)R7D, - C(O)OR7D, -C(O)NR7BR7C, -OR7A, -NR7BSO2R7A, -NR7BC(O)R7D, - NR7BC(O)OR7D, -NR7BOR7D, -OCX7.13, -OCHX7.12, -OCH2X7.1, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R8 é hidrogênio, halogênio, -CX8.13, -CHX8.12, -CH2X8.1, - CN, -N3, -SOn8R8A, - SOv8NR8BR8C, -NHNR8BR8C, -ONR8BR8C, - NHC(O)NHNR8BR8C, -NHC(O)NR8BR8C, - N(O)m8, -NR8BR8C, -C(O)R8D, - C(O)OR8D, -C(O)NR8BR8C, -OR8A, -NR8BSO2R8A, -NR8BC(O)R8D, - NR8BC(O)OR8D, -NR8BOR8D, -OCX8.13, -OCHX8.12, -OCH2X8.1, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R9 é hidrogênio, halogênio, -CX9.13, -CHX9.12, -CH2X9.1, - CN, -N3, -SOn9R9A, - SOv9NR9BR9C, -NHNR9BR9C, -ONR9BR9C, - NHC(O)NHNR9BR9C, -NHC(O)NR9BR9C, - N(O)m9, -NR9BR9C, -C(O)R9D, - C(O)OR9D, -C(O)NR9BR9C, -OR9A, -NR9BSO2R9A, -NR9BC(O)R9D, - NR9BC(O)OR9D, -NR9BOR9D, -OCX9.13, -OCHX9.12, -OCH2X9.1, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída, ou quando X2 é CR9, então, R4 e R9 podem ser opcionalmente unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; ou quando X2 é CR9 e X3 é CR10, então, R9 e R10 podem ser opcionalmente unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, ou arila não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R10 é hidrogênio, halogênio, -CX10.13, -CHX10.12, - CH2X10.1, -CN, -N3, -SOn10R10A, -SOv10NR10BR10C, -NHNR10BR10C, - ONR10BR10C, -NHC(O)NHNR10BR10C, -NHC(O)NR10BR10C, -N(O)m10, - NR10BR10C, -C(O)R10D, -C(O)OR10D, -C(O)NR10BR10C, - OR10A, - NR10BSO2R10A, -NR10BC(O)R10D, -NR10BC(O)OR10D, -NR10BOR10D, - OCX10.13, - OCHX10.12, -OCH2X10.1, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; ou quando X2 é CR9 e X3 é CR10, então, R9 e R10 podem ser opcionalmente unidos para formar uma cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, ou arila não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; R44 é hidrogênio, -CX44.13, -CHX44.12, -CH2X44.1, -SOn44R44A, -SOv44NR44BR44C, - C(O)R44D, -C(O)OR44D, -C(O)NR44BR44C, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, R3D, R4A, R4B, R4C, R4D, R5A, R5B, R5C, R5D, R6A, R6B, R6C, R6D, R7A, R7B, R7C, R7D, R7.2B, R8A, R8B, R8C, R8D, R9A, R9B, R9C, R9D, R10A, R10B, R10C, R10D, R44A, R44B, R44C, e R44D são independentemente hidrogênio, halogênio, - CF3, -CC13, -CBr3, -CI3, -COOH, - CONH2, alquila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída; os substituintes R1B, R1C, R2B, R2C, R3B, R3C, R4B, R4C, R5B, R5C, R6B, R6C, R7B, R7C, R8B, R8C, R9B, R9C, R10B, R10C, R44B, e R44C ligados ao mesmo átomo de nitrogênio podem ser opcionalmente unidos para formar uma heterocicloalquila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; e X1.1, X2.1, X3.1, X4.1, X5.1, X6.1, X7.1, X8.1, X9.1, X10.1, e X44.1 são independentemente - CI, -Br, -I ou -F; em que pelo menos um dentre X1, X2 e X3 é N.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o composto é:
ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Método de tratamento de uma malignidade que é positiva para Vírus Epstein Barr (EBV), o método sendo caracterizado por compreender administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (V):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a malignidade positiva para EBV é linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de célula NK/T, linfoma cutâneo de células T, carcinoma nasofaríngeo, câncer gástrico, carcinoma vulvar de células escamosas, câncer de glândula salivar, melanoma de coroide orbital, ou adenocarcinoma consistente com pancreático-biliar.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por compreender adicionalmente coadministrar a um indivíduo em necessidade do mesmo um agente quimioterápico ou agente anticâncer.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o agente quimioterápico ou agente anticâncer é um fármaco antiproliferativo/antineoplásico, um antimetabólito, um antibiótico antitumoral, um agente antimitótico, um inibidor de topoisomerase, um agente citostático, um regulador descendente de receptor de estrogênio, um antiandrógeno, um antagonista de LHRH ou agonista de LHRH, um progestogênio, um inibidor de aromatase, um inibidor de
5-alfa-redutase, um agente que inibe invasão de célula cancerosa, uma função inibidora de fator de crescimento, um inibidor de farnesil transferase, um inibidor de tirosina quinase, um inibidor de serina/treonina quinase, um inibidor da família de fator de crescimento epidérmico, um inibidor da família de fator de crescimento derivado de plaqueta, um inibidor da família de fator de crescimento hepatócito; um agente antiangiogênico, um agente de dano vascular, um agente de terapia antissenso, um agente antissenso anti-ras, um agente de terapia de gene, um agente imunoterápico, ou um anticorpo.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o agente quimioterápico ou agente anticâncer é um agente antiproliferativo, um agente quimioterápico, um antimetabólito, um agente antimicrotúbulo, um agente de alquilação, um agente de platina, um antraciclina, um antibiótico antitumoral, um inibidor de topoisomerase, um antagonista de purina, um antagonista de pirimidina, um agente de maturação celular, um inibidor de enzima de reparo de DNA, uma enzima que impede a sobrevivência celular, um inibidor de histona desacetilase, um agente citotóxico, um hormônio, um anticorpo, um imunomodulador, um inibidor de Bcr-Abl quinase, um agonista ou antagonista de hormônio, agonista parcial ou antagonista parcial, um inibidor de quinase, cirurgia, radioterapia, um terapia endócrina, um modificador de resposta biológica, um agente de hipertermia, um agente crioterápico, um agente imunomodulador, um agente para atenuar quaisquer efeitos adversos, um veneno de fuso, uma podofilotoxina, um antibiótico, ou um nitrosoureia.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o antimetabólito é 5- fluorouracil, metotrexato, azacitidina, decitabina, fludarabina ou citarabina.
15. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o agente antimicrotúbulo é um alcaloide da vinca ou um taxano.
16. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o agente de alquilação é mecloretamina, clorambucila, ciclofosfamida, melfalano, carmustina, lomustina, ifosfamida, carmustina, bussulfano, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, biscloroetilnitrosureia ou hidroxiureia.
17. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o agente de platina é cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, satraplatina (JM- 216) ou CI-973.
18. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o agente quimioterápico ou agente anticâncer é um anticorpo.
19. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o agente quimioterápico ou agente anticâncer é um agente imunomodulador.
20. Uso do composto conforme definido na reivindicação 1 caracterizado por ser para tratar uma malignidade que é positiva para Vírus Epstein Barr (EBV).
21. Uso do composto conforme definido na reivindicação 1 caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para tratar uma malignidade que é positiva para Vírus
Epstein (EBV).
22. Método de tratamento de uma malignidade que é positiva para Vírus Epstein Barr (EBV), sendo o método caracterizado por compreender administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um modulador de receptor de quimiocina C-C tipo 4 (CCR4).
23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o modulador de CCR4 é um composto revelado em Hobbs et al, US 2012/0015932; Cheshire et al, US 2010/0144759; Cheshire et al, US 2008/0293742; Cheshire US 2006/0189613; Mete et al, US 2006/0128723; Harrison et al, US 2006/0122195; Habashita et al, US 2006/0004010; Collins et al, US 2004/0039035; Collins et al, US 2003/0018022; Collins et al, US 2002/0173524; Dairaghi et al, US 2002/0132836; US Patente 5.300.498; Patente US 6.509.357; US 2003/149018; WO 01/005758; WO 03/051876; WO 97/042174; WO 2006/101456; WO 2007/065683; WO 2007/065924; WO 2007/115231; WO 2008/045529; WO 2008/094575; WO 2008/094602; WO 2010/118367; e WO 2013/082429.
24. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o modulador de CCR4 é um anticorpo.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o anticorpo de modulação de CCR4 é um revelado em Marasco et al. US 2017/0290911; Lin et al. US 2017/0088627; Marasco et al. US 2016/0185865; Ishii et al. US 2015/0147321; Shitara et al. US 2013/0295045; Wu et al. US 2007/0031896; Shitara et al. US
2007/0020263; e Iida et al.
US 2005/0287138.
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