WO2023232130A1 - 一种杂环化合物ccr4抑制剂及其用途 - Google Patents

一种杂环化合物ccr4抑制剂及其用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2023232130A1
WO2023232130A1 PCT/CN2023/097926 CN2023097926W WO2023232130A1 WO 2023232130 A1 WO2023232130 A1 WO 2023232130A1 CN 2023097926 W CN2023097926 W CN 2023097926W WO 2023232130 A1 WO2023232130 A1 WO 2023232130A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
alkyl
membered
ring
deuterated
Prior art date
Application number
PCT/CN2023/097926
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
李瑶
张国彪
陈雷
张晓波
胡刚
耿鹏鑫
李文斐
姚昊
黄世林
张亚明
颜林杰
唐平明
唐营德
张晨
严庞科
Original Assignee
西藏海思科制药有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 西藏海思科制药有限公司 filed Critical 西藏海思科制药有限公司
Publication of WO2023232130A1 publication Critical patent/WO2023232130A1/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a CCR4 inhibitor, its stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt, solvate, co-crystal or deuterated product, and its use in preparing drugs for treating CCR4-mediated related diseases.
  • CCR4 CC chemokine receptor type 4
  • CD194 also known as CD194
  • CD194 consists of a polypeptide chain containing seven transmembrane domains and belongs to the G protein-coupled receptor family. It contains 360 amino acids and has a molecular weight of approximately 41kD. It is mainly expressed in various lymphocytes and tissues, and its ligands include a variety of chemokines.
  • CCR4 binds to other chemokine ligands, performs its functions, and participates in regulating the process of human autoimmune diseases, including atopic dermatitis, asthma, and cutaneous T-cell lymphoma.
  • CCR4 is expressed by Th2 cells, regulatory T cells (Tregs), mast cells and skin-homing lymphocyte Ag-positive T cells.
  • Tregs regulatory T cells
  • Th2 cells By blocking the highly expressed CCR4 receptor on Th2 cells, it selectively inhibits the transfer of Th2 cells to The migration of inflammatory tissue thus plays a role in the upstream pathway of the pathogenesis of inflammation such as asthma and atopic dermatitis. Therefore, it plays an important role in inflammatory diseases that are often accompanied by massive infiltration of Th2-type CD4 + T cells, such as atopic dermatitis, asthma, allergic airway inflammation, etc.
  • the invention provides a formula (I), (I-1), (I-1a), (I-1b), (I-1c), (I-1d), (I-1e), (I- 1f), (I-1g), (I-1h), (I-2), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-3) , the compounds of (I-3a) and (I-4), their stereoisomers, deuterated products, solvates, or pharmaceutically acceptable salts or co-crystals.
  • the compounds have good activity, excellent physical and chemical properties, and convenience. It has excellent preparation and pharmacokinetic properties, high bioavailability, and low toxic and side effects.
  • Ring A is selected from 6-membered heteroaryl, 9-10-membered bicyclic heteroaryl, aryl, 9-10-membered bicyclic heterocyclyl;
  • Ring A is selected from 6-membered heteroaryl, 9-10-membered bicyclic heteroaryl, 6-10-membered aryl, 9-10-membered bicyclic heterocycloalkyl;
  • Ring A is selected from 6-membered heteroaryl, 9-10-membered bicyclic heteroaryl, and aryl;
  • Ring B is selected from phenyl, 8-10 membered aryl, 5-6 membered heteroaryl, 8-10 membered heteroaryl;
  • D ring is selected from -Cy2-Cy3-#, -L 1 -Cy2-Cy3-#, -Cy2-L 1 -#, -L 1 -Cy2-#, -L 1 -Cy3-#, Cy4, -L 1 -Cy4-#, where # represents the connection site between D ring and A ring;
  • Cy3 is selected from 4-7 membered monoheterocycloalkyl, 7-10 membered spiroheterocycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, 6-10 membered heterocycloalkyl or phenyl;
  • Cy4 is selected from the group consisting of 7-10-membered bridged heterocycloalkyl, 7-10-membered spiroheterocycloalkyl, and 8-10-membered heterocycloalkyl;
  • n, p, q, and t are each independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, and 5;
  • R 1 , R 2a , and R 2b are each independently selected from H, deuterium, C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl, and deuterated C 1-4 alkyl;
  • R 3 is selected from Cy1-R 3a , R 3a ;
  • Cy1 is selected from 3-10 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, and the cycloalkyl and heterocycloalkyl are optionally further selected from 1-3 C 1-6 alkyl, halogen, Deuterium, cyano, nitro, OH, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl group substitution;
  • R 3a is selected from -COOH, -COOC 1-6 alkyl, -P(O)(OH)OH, -P(O)(OH)H, hydroxyC 1-6 alkyl, - C 1-6 alkyl-COOH, -C 1-6 alkyl-OH, 5-6 membered heteroaryl;
  • R 4a is selected from deuterium, halogen, OH, amino, C 1-6 alkyl;
  • R 6 and R 6a are each independently selected from deuterium, halogen, cyano, nitro, OH, amino, SF 5 , N 3 , C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1 -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy;
  • two R 6 together with the attached atom form a 5-6 membered cycloalkenyl group; the cycloalkenyl group is optionally substituted with 1 to 5 R 6a ;
  • R 4 and R 1 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered heteroaryl group or a 5-6 membered heterocycloalkyl group;
  • R 1 and R 6 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered heterocycloalkyl group
  • R 2a and R 6 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl group
  • R 1 and R 2a together with the atoms to which they are attached form a 4-6 membered heterocycloalkyl group
  • R 2a and R 2b on the same carbon atom or different carbon atoms together with the connected atoms form a 3-membered cycloalkyl group or a 4-6 membered cycloalkyl group;
  • two R4 on adjacent ring atoms and the atoms to which they are connected together form a C 4-6 cycloalkyl or 4-7 membered heterocycloalkyl, which cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally further 1-3 selected from deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, cyano, OH, amino, SF 5 , N 3 , halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy and COC 1-6 alkyl groups replace.
  • Examples of the C 4-6 cycloalkyl group include, but are not limited to, cyclobutenyl, cyclopentenyl, and cyclohexenyl; examples of 4-7 membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, oxetene base, azetidinyl, oxolenyl, azetanyl, oxanyl and azetenyl.
  • Ring A is selected from 6-membered heterocyclic aryl and 9-10-membered bicyclic heteroaryl;
  • Ring B is selected from phenyl, 8-10 membered aryl, 5-6 membered heteroaryl, 8-10 membered heteroaryl;
  • D ring is selected from -Cy2-Cy3-#, -L 1 -Cy2-Cy3-#, -Cy2-L 1 -#, -L 1 -Cy2-#, -L 1 -Cy3-#, Cy4, -L 1 -Cy4-#, where # represents the connection site between D ring and A ring;
  • Cy3 is selected from 4-7 membered monoheterocycloalkyl and 5-6 membered heteroaryl;
  • Cy4 is selected from the group consisting of 7-10-membered bridged heterocycloalkyl, 7-10-membered spiroheterocycloalkyl, and 8-10-membered heterocycloalkyl;
  • L 1 is selected from C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl;
  • n, p, q, and t are each independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, and 5;
  • R 1 , R 2a , and R 2b are each independently selected from H, deuterium, C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl, and deuterated C 1-4 alkyl;
  • R 3 is selected from Cy1-R 3a , R 3a ;
  • Cy1 is selected from 3-10 membered cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, and the cycloalkyl and heterocycloalkyl are optionally further selected from 1-3 C 1-6 alkyl, halogen, Deuterium, cyano, nitro, OH, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl group substitution;
  • R 3a is selected from -COOH, -COOC 1-6 alkyl, -P(O)(OH)OH, -P(O)(OH)H, hydroxy C 1-6 alkyl;
  • R 4a is selected from deuterium, halogen, OH, amino, C 1-6 alkyl;
  • R 6 is selected from deuterium, halogen, cyano, nitro, OH, amino, SF 5 , N 3 , C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy;
  • R 4 and R 1 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered heteroaryl group or a 5-6 membered heterocycloalkyl group;
  • R 1 and R 6 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered heterocycloalkyl group
  • R 2a and R 6 together with the atoms to which they are attached form a 5-6 membered cycloalkyl group
  • R 1 and R 2a together with the atoms to which they are attached form a 4-6 membered heterocycloalkyl group
  • R 2a and R 2b on the same carbon atom or different carbon atoms together with the connected atoms form a 4-6 membered cycloalkyl group
  • two R4 on adjacent ring atoms and the atoms to which they are connected together form a C 4-6 cycloalkyl or 4-7 membered heterocycloalkyl, which cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally further 1-3 selected from deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, cyano, OH, amino, SF 5 , N 3 , halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy and COC 1-6 alkyl groups replace.
  • Examples of the C 4-6 cycloalkyl group include, but are not limited to, cyclobutenyl, cyclopentenyl, and cyclohexenyl; examples of 4-7 membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, oxetene base, azetidinyl, oxolenyl, azetanyl, oxanyl and azetenyl.
  • the compound of formula (I) of the present invention has the formula (I-1), (I-1a), (I The structure shown in -1b), (I-1c), (I-1d), (I-1e), (I-1f), (I-1g):
  • Ring is not for in means connecting to the right side, -------- means connecting to the left side;
  • the compound of formula (I) of the present invention has formulas (I-1a), (I-1b), (I The structure shown in -1c), (I-1d), (I-1e), (I-1f), (I-1g):
  • Ring is not for in means connecting to the right side, -------- means connecting to the left side;
  • the compound of formula (I) of the present invention has formulas (I-1a), (I-1b), (I The structure shown in -1c), (I-1d), (I-1e), (I-1f), (I-1g), (I-1h):
  • each R 6 is independently selected from deuterium, halogen, cyano, OH, amino, SF 5 , N 3 , C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, deuterated C 1 -4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 alkoxy; as an option, two R 6 together with the connected atom form a 5-6 membered cycloalkenyl; so The above-mentioned cycloalkenyl group is optionally substituted by 1-5 R 6a ;
  • each R6 is independently selected from deuterium, halogen, cyano, OH, amino, C 1-2 alkyl, haloC 1-2 alkyl, deuterated C 1-2 alkyl, C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, C 1-2 alkoxy; as an option, two R 6 together with the connected atom form a 5-6 membered ring alkenyl;
  • each R6 is independently selected from F, Cl, Br, OH, amino, methyl, ethyl, vinyl, ethynyl, methoxy, ethoxy, halomethyl, halo Ethyl;
  • R 4 is selected from deuterium, halogen, cyano, OH, amino, C 1-4 alkyl, haloC 1-4 alkyl, deuterated C 1-4 alkyl, C 2-4 Alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkoxy; alternatively, two R 4 on adjacent ring atoms and the atoms to which they are connected together form C 4 -6 cycloalkyl or 4-7 membered heterocycloalkyl, the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally further substituted by 1-3 selected from deuterium, halogen, C 1-4 alkyl, cyano, OH , amino, halo C 1-4 alkyl, deuterated C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkyl Substitution of oxygen groups;
  • R4 is selected from deuterium, F, Cl, Br, cyano, OH, amino, C 1-2 alkyl, haloC 1-2 alkyl, deuterated C 1-2 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-2 alkoxy, deuterated C 1-2 alkoxy; alternatively, two R 4 on adjacent ring atoms and the atoms to which they are connected Together, they form a C 4-6 cycloalkyl or 4-7 membered heterocycloalkyl group, which is optionally further 1-3 selected from deuterium, F, Cl, Br, C 1- 2 alkyl, cyano, OH, amino, halogenated C 1-2 alkyl, deuterated C 1-2 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-2 alkoxy , deuterated C 1-2 alkoxy group substitution;
  • R4 is selected from deuterium, F, Cl, Br, cyano, OH, amino, methyl, ethyl, fluoromethyl, fluoroethyl, vinyl, propenyl, ethynyl, Propargyl, methoxy, ethoxy; as an option, two R 4 on adjacent ring atoms and the atoms to which they are connected together form a C 4-6 cycloalkyl or 4-7 membered heterocycloalkyl, so
  • the cycloalkyl or heterocycloalkyl is optionally further selected from 1 to 3 deuterium, F, Cl, Br, cyano, OH, amino, methyl, ethyl, fluoromethyl, fluoroethyl, Substitution of vinyl, propenyl, ethynyl, propynyl, methoxy, ethoxy groups;
  • the compound of formula (I) of the present invention has formulas (I-1a), (I-1b), (I The structure shown in -1c), (I-1d), (I-1e), (I-1f), (I-1g), (I-1h):
  • Rings selected from:
  • Rings selected from:
  • R 6 is each independently selected from deuterium, halogen, cyano, OH, amino, SF 5 , N 3 , C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, deuterated C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 alkoxy; as an option, two R 6 together with the connected atoms form a 5-6 membered cycloalkenyl; the cycloalkenyl is optional Select from 1-5 R 6a replacement;
  • R6 is each independently selected from F, Cl, Br, OH, amino, methyl, ethyl, vinyl, ethynyl, methoxy, ethoxy, fluoromethyl, fluoroethyl base;
  • the compound of formula (I) of the present invention has the structure shown in formula (I-1h):
  • Ring A is selected from 6-membered heteroaryl, 9-10-membered bicyclic heteroaryl, 6-10-membered aryl, 9-10-membered bicyclic heterocycloalkyl;
  • R4 is selected from deuterium, halogen, cyano, nitro, OH, amino, C 1-4 alkyl, haloC 1-4 alkyl, deuterated C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 alkoxy, halogenated C 1-4 alkoxy, deuterated C 1-4 alkoxy;
  • ring selected from
  • Ring is not for
  • the (I) compound of the present invention has the formula (I-2a), (I-2b), (I- Structures shown in 2c), (I-2d), and (I-2):
  • D ring is selected from -Cy2-Cy3-#, -Cy2-L 1 -#, -L 1 -Cy2-#, Cy4, where # represents the connection site of D ring and A ring;
  • the D ring is selected from -Cy2-Cy3-#, where # represents the connection site of the D ring and the A ring;
  • the condition is that the D ring is not selected from in means connecting to the right side, -------- means connecting to the left side;
  • the (I) compound of the present invention has the formula (I-2a), (I-2b), The structure shown in (I-2c) or (I-2d):
  • the condition is that the D ring is not selected from in means connecting to the right side, -------- means connecting to the left side;
  • the compound of formula (I) of the present invention has the structure shown in formula (I-3):
  • the compound of formula (I) of the present invention has the structure shown in formula (I-3), (I-3a) :
  • the compound of formula (I) of the present invention has the structure of formula (I-4):
  • D ring is selected from -Cy2-Cy3-#, -Cy2-L 1 -#, -L 1 -Cy2-#, where # represents the connection site of D ring and A ring;
  • the D ring is selected from -Cy2-Cy3-#, where # represents the connection site of the D ring and the A ring;
  • R 4 , R 1 together with the atoms to which they are attached form ring A.
  • R 4 , R 1 together with the atoms to which they are attached form ring A.
  • Cy2 rings are selected from:
  • Cy3 loop is selected from Or the Cy3 ring is selected from Or the Cy3 ring is selected from Or the Cy3 ring is selected from Or the Cy3 ring is selected from
  • Cy4 ring is selected from
  • D ring is selected from -Cy2-Cy3-#, -Cy2-L 1 -#, -L 1 -Cy2-#, Cy4, where # represents the connection site between D ring and A ring;
  • D ring is selected from -Cy2-Cy3-#, -Cy2-L 1 -#, -L 1 -Cy2-#, where # represents the connection site of D ring and A ring;
  • the D ring is selected from -Cy2-Cy3-#, where # represents the connection site of the D ring and the A ring;
  • D ring is selected from
  • the D ring is selected from Or the D ring is selected from Or the D ring is selected from
  • D ring is selected from
  • D ring is selected from
  • Cy1 is selected from 3-6 membered monocyclic cycloalkyl, 7-10 membered bicyclic cycloalkyl, 4-6 membered monoheterocycloalkyl, 7-10 membered bicyclic heterocycloalkyl, the cycloalkyl, hetero
  • the cycloalkyl group is optionally further substituted by 1-3 selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, halogen, deuterium, cyano, nitro, OH, halogenated C 1-4 alkyl, and deuterated C 1-4 alkyl. group substitution;
  • R 3 is selected from
  • Or R 3 is selected from Or R 3 Selected from
  • R 3 is selected from
  • R 3 is selected from
  • the compound of the present invention is selected from one of the following structures in Table 1:
  • the compound of the present invention is selected from one of the structures in Table 2 below.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which contains the compound described in any one of the preceding technical solutions, its stereoisomer, solvate, deuterated product, or pharmaceutically acceptable salt, and pharmaceutical acceptable carriers and/or excipients.
  • composition or pharmaceutical preparation contains 1-1500 mg of the compound described in any of the preceding technical solutions, its stereoisomers, deuterates, solvates, or pharmaceutically acceptable salts or co-crystals, and Pharmaceutically acceptable carriers and/or excipients.
  • the present invention also provides the compound described in any of the preceding embodiments, its stereoisomer, solvate, deuterated product, or pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition for the preparation of treatment/prevention of CCR4-mediated Use in medicines for diseases.
  • CCR4-mediated diseases include but are not limited to tumors or inflammation.
  • the present invention also provides a method for treating diseases in mammals or humans, which method includes administering to a subject a therapeutically effective amount of the compound described in any of the preceding technical solutions, its stereoisomers, and deuterated products. , solvate, or pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, as well as pharmaceutically acceptable carriers and/or excipients, the therapeutically effective amount is preferably 1-1500 mg, and the disease is preferably tumor or inflammation.
  • the present invention also provides a method for treating diseases in mammals or humans, which includes administering to the mammals or humans a therapeutically effective amount of the compounds of the present invention or their stereoisomers, deuterated products, and solvates. , pharmaceutically acceptable salts or co-crystals or pharmaceutical compositions.
  • the mammals described in the present invention do not include humans.
  • an "effective amount” or a “therapeutically effective amount” refers to administration of a sufficient amount of a compound disclosed herein that will alleviate to some extent one or more symptoms of the disease or condition being treated. In some embodiments, the result is reduction and/or alleviation of signs, symptoms, or causes of disease, or any other desired change in a biological system.
  • an "effective amount” for therapeutic use is the amount of a composition containing a compound disclosed herein that is required to provide a clinically significant reduction in disease symptoms.
  • therapeutically effective amounts include, but are not limited to, 1-1500 mg, 1-1400 mg, 1-1300 mg, 1-1200 mg, 1-1000 mg, 1-900 mg, 1-800 mg, 1-700 mg, 1-600 mg, 1-500 mg, 1 -400mg, 1-300mg, 1-250mg, 1-200mg, 1-150mg, 1-125mg, 1-100mg, 1-80mg, 1-60mg, 1-50mg, 1-40mg, 1-25mg, 1-20mg , 5-1500mg, 5-1000mg, 5-900mg, 5-800mg, 5-700mg, 5-600mg, 5-500mg, 5-400mg, 5-300mg, 5-250mg, 5-200mg, 5-150mg, 5 -125mg, 5-100mg, 5-90mg, 5-70mg, 5-80mg, 5-60mg, 5-50mg, 5-40mg, 5-30mg, 5-25mg, 5-20mg, 10-1500mg, 10-1000mg ,
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition or pharmaceutical preparation, which contains a therapeutically effective amount of the compound of the present invention or its stereoisomer, deuterated product, solvate, pharmaceutically acceptable Salt or co-crystal and carrier and/or excipient.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of a unit preparation (the amount of the main drug in a unit preparation is also referred to as "preparation specification").
  • the pharmaceutical composition includes, but is not limited to, 1-1500 mg, 5-1000 mg, 10-800 mg, 20-600 mg, 25-500 mg, 40-200 mg, 50-100 mg, 1 mg, 1.25 mg, 2.5 mg, 5mg, 10mg, 12.5mg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg, 60mg, 65mg, 70mg, 75mg, 80mg, 85mg, 90mg, 95mg, 100mg, 110mg, 120mg, 125mg, 130mg , 140mg, 150mg, 160mg, 170mg, 180mg, 190mg, 200mg, 210mg, 220mg, 230mg, 240mg, 250mg, 275mg, 300mg, 325mg, 350mg, 375mg, 400mg, 425mg, 450mg, 475
  • a method for treating a disease in a mammal or a human comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound of the present invention, its stereoisomer, deuterate, solvate, or pharmaceutically acceptable salt or The co-crystal, as well as pharmaceutically acceptable carriers and/or excipients, the therapeutically effective amount is preferably 1-1500 mg, and the disease is preferably tumor or inflammation.
  • a method for treating diseases in mammals or humans includes: combining a pharmaceutical compound of the present invention, its stereoisomer, deuterated product, solvate, or pharmaceutically acceptable salt or co-crystal, and a pharmaceutically acceptable salt or co-crystal.
  • Acceptable carriers and/or excipients are administered to the subject at a daily dose of 1-1500 mg/day, which may be a single dose or divided doses.
  • the daily dose includes, but is not limited to, 10 -1500mg/day, 20-1500mg/day, 25-1500mg/day, 50-1500mg/day, 75-1500mg/day, 100-1500mg/day, 200-1500mg/day, 10-1000mg/day, 20-1000mg /day, 25-1000mg/day, 50-1000mg/day, 75-1000mg/day, 100-1000mg/day, 200-1000mg/day, 25-800mg/day, 50-800mg/day, 100-800mg/day , 200-800mg/day, 25-400mg/day, 50-400mg/day, 100-400mg/day, 200-400mg/day.
  • the daily dosage includes but is not limited to 1mg/day, 5mg/day. , 10mg/day, 20mg/day, 25mg/day, 50mg/day, 75mg/day, 100mg/day, 125mg/day, 150mg/day, 200mg/day, 400mg/day, 600mg/day, 800mg/day, 1000mg /day, 1200mg/day, 1400mg/day, 1500mg/day.
  • the present invention relates to a kit, which may comprise a composition in single or multiple dose form, the kit comprising a compound of the invention or a stereoisomer, deuterate, solvate, pharmaceutically acceptable salt or
  • a kit which may comprise a composition in single or multiple dose form, the kit comprising a compound of the invention or a stereoisomer, deuterate, solvate, pharmaceutically acceptable salt or
  • the amount of the co-crystal, the compound of the present invention or its stereoisomer, deuterated product, solvate, pharmaceutically acceptable salt or co-crystal is the same as that in the above-mentioned pharmaceutical composition.
  • Preparation specification refers to the weight of the main drug contained in each tube, tablet or other unit preparation.
  • the carbon, hydrogen, oxygen, sulfur, nitrogen or halogen involved in the groups and compounds of the present invention all include their isotopes, and the carbon, hydrogen, oxygen, sulfur, Nitrogen or halogen is optionally further replaced by one or more of their corresponding isotopes, where carbon isotopes include 12 C, 13 C and 14 C, and hydrogen isotopes include protium (H), deuterium (deuterium, also known as heavy hydrogen).
  • tritium T, also known as superheavy hydrogen
  • oxygen isotopes include 16 O, 17 O and 18 O
  • sulfur isotopes include 32 S, 33 S, 34 S and 36 S
  • nitrogen isotopes include 14 N and 15 N
  • the isotope of fluorine is 19 F
  • the isotopes of chlorine include 35 Cl and 37 Cl
  • the isotopes of bromine include 79 Br and 81 Br.
  • Halogen refers to F, Cl, Br, I, or isotopes thereof.
  • Halo or halogen substitution means substitution by one or more selected from F, Cl, Br, I, or their isotopes.
  • the upper limit of the number of halogen substituents is equal to the sum of the number of hydrogens that can be substituted by the substituted group. Unless otherwise specified, the number of halogen substituents is any integer between 1 and the upper limit. When the number of halogen substituents is greater than 1, the same or different halogens may be used for substitution. It usually includes 1-5 halogen substitutions, 1-3 halogen substitutions, 1-2 halogen substitutions, and 1 halogen substitution.
  • Deuterium refers to the isotope deuterium of hydrogen (H), which is synonymous with “D”.
  • Deuterated or “deuterated” means that the hydrogen atom on the alkyl, cycloalkyl, alkylene, aryl, heteroaryl, mercapto, heterocycloalkyl, alkenyl, alkynyl and other groups is replaced by at least In the case of substitution of a deuterium atom, the upper limit of the number of deuterations is equal to the sum of the number of hydrogens that can be substituted by the substituted group.
  • the number of deuterations is any integer between 1 and the upper limit, such as 1- 20 deuterium atoms, 1-10 deuterium atoms, 1-6 deuterium atoms, 1-3 deuterium atoms, 1-2 deuterium atoms or 1 deuterium atom.
  • C xy group refers to a group containing x to y carbon atoms, such as "C 1-6 alkyl” refers to an alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms.
  • Alkyl refers to a monovalent linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon group. It is usually an alkyl group of 1 to 20 carbon atoms, or an alkyl group of 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, or an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, neo-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl etc., the alkyl group may be further substituted by a substituent.
  • Alkylene refers to divalent straight and branched chain saturated alkyl groups. Examples of alkylene include, but are not limited to, methylene, ethylene, and the like.
  • Haloalkyl refers to the situation where one or more hydrogens in the alkyl group are replaced by one or more halogen atoms (such as fluorine, chlorine, bromine, iodine or its isotopes).
  • the upper limit of the number of halogen substituents is equal to the number of halogen atoms in the alkyl group.
  • the sum of the number of hydrogens that can be substituted, and the number of halogen substituents is any integer between 1 and the upper limit unless otherwise specified.
  • the alkyl group is substituted by 1-5 halogens, or 1-3 halogens, Or 1-2 halogen substitutions or 1 halogen substitution; when the number of halogen substituents is greater than 1, they can be substituted with the same or different halogens; specific examples include but are not limited to -CF 3 , -CH 2 Cl, -CH 2 CF 3 , -CCl 2 , CF 3 , etc.
  • Alkoxy refers to -O-alkyl.
  • -OC 1-8 alkyl For example -OC 1-8 alkyl, -OC 1-6 alkyl, -OC 1-4 alkyl or -OC 1-2 alkyl.
  • Specific non-limiting examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, Cyclopropoxy and cyclobutoxy, etc.; the alkoxy group may be optionally substituted by a substituent.
  • Haloalkoxy refers to -O-haloalkyl.
  • -O-halogenated C 1-8 alkyl For example -O-halogenated C 1-8 alkyl, -O-halogenated C 1-6 alkyl, -O-halogenated C 1-4 alkyl or -O-halogenated C 1-2 alkyl; halogen
  • the upper limit of the number of substituents is equal to the sum of the number of hydrogens that can be substituted by the substituted group. Without special limitation, the number of halogen substituents is any integer between 1 and the upper limit, preferably 1-5 halogen substitutions.
  • halogen substitutions when the number of halogen substituents is greater than 1, they can be substituted with the same or different halogens; non-limiting examples include monofluoromethoxy, difluoromethoxy Fluoromethoxy, trifluoromethoxy, difluoroethyloxy, etc.
  • Hydro C 1-6 alkyl refers to a hydroxyl substituted alkyl group of 1 to 6 carbon atoms.
  • Alkynyl refers to a linear or branched chain hydrocarbon group containing at least one carbon-carbon triple bond (C ⁇ C), usually containing 2 to 18 carbon atoms, further containing 2 to 8 carbon atoms, further containing 2 to 6 carbon atoms, further including 2 to 4 carbon atoms, examples of which include but are not limited to ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl base, 1-methyl-2-propynyl, 4-pentynyl, 3-pentynyl, 1-methyl-2-butynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 2- Heptynyl, 3-heptynyl, 4-heptynyl, 3-octynyl, 3-nonenyl and 4-decynyl, etc.; the alkynyl group can be optionally substituted by a substituent.
  • Alkynylene refers to a linear or branched divalent unsaturated hydrocarbon group containing a carbon-carbon triple bond (C ⁇ C), usually containing 2 to 18 carbon atoms, further containing 2 to 8 carbon atoms, further Containing 2 to 6 carbon atoms, further comprising 2-4 carbon atoms, non-limiting examples include ethynylene, propynylene, butynylene, the alkynylene group may be optionally substituted by a substituent .
  • C ⁇ C carbon-carbon triple bond
  • Cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated, non-aromatic carbocyclic hydrocarbon group containing no ring heteroatoms.
  • the cycloalkyl group can be a monocyclic ring, a bicyclic ring or a polycyclic ring.
  • the bicyclic ring or the polycyclic ring can be a branched ring, a spiro ring, a bridged ring or a combination thereof.
  • the bicyclic ring or the polycyclic ring can include one or more aromatic rings, but the ring system as a whole Not aromatic, the attachment site can be on an aromatic ring or a non-aromatic ring.
  • the cycloalkyl group contains 3 to 20 carbon atoms, further containing 3 to 8 carbon atoms, and further containing 3 to 6 carbon atoms; when it is a monocyclic cycloalkyl group, it contains 3 to 15 carbon atoms, or 3 -10 carbon atoms, or 3 to 8 carbon atoms, or 3 to 6 carbon atoms; in the case of a bicyclic or polycyclic cycloalkyl group, 5 to 12 carbon atoms, or 5 to 11 carbon atoms, or contain 6-10 carbon atoms; non-limiting examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, butenyl, cyclopentenyl, cyclopentyl, hexenyl, etc., cycloalkyl groups may be optionally substituted with substituents.
  • Cycloalkylene refers to a divalent group of cycloalkyl.
  • Aryl refers to an aromatic carbocyclic ring that does not contain heteroatoms, including single-ring aryl and fused-ring aryl. Typically contains 6 to 14 carbon atoms, and further contains 6 to 10 carbon atoms. Non-limiting examples include phenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, aryl, Can be optionally substituted with substituents.
  • Carbocycle or “carbocyclyl” refers to a saturated, partially unsaturated, or aromatic carbocyclic ring, and its meaning includes aryl and cycloalkyl.
  • the carbocyclic ring can be a single ring, a bicyclic ring or a polycyclic ring, and the bicyclic ring or polycyclic ring includes bridged rings, parallel rings, spiro rings and combinations thereof.
  • Carbocyclic rings usually have 3 to 12 carbon atoms, or 3 to 10 carbon atoms, or 3 to 6 carbon atoms.
  • monocyclic carbocyclic rings include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or phenyl, etc.
  • bicyclic bridged rings include etc.
  • double rings and rings include etc.
  • bicyclic spiro rings include etc.
  • the carbocyclic ring may be optionally substituted with substituents.
  • Heterocycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated non-aromatic carbocyclic ring containing 1, 2, 3, or 4 heteroatoms selected from N, S, and O.
  • the heterocycloalkyl group can be a single ring, a bicyclic ring, or a polycyclic ring.
  • the bicyclic ring or the polycyclic ring can be a bridged ring, a branched ring, a spiro ring, or a combination thereof.
  • the bicyclic ring or the polycyclic ring can include one or more aromatic rings or heteroaromatic rings.
  • the ring system as a whole is not aromatic, and the connection site can be on an aromatic ring or a non-aromatic ring.
  • the heterocycloalkyl group is a 3- to 20-membered ring.
  • it is usually a 3 to 15-membered ring, or a 3-10-membered ring, or a 3-8-membered ring, or a 3-6-membered ring.
  • it is a bicyclic or polycyclic heterocycloalkyl group, it is usually a 5-12-membered ring, or a 5-11-membered ring, or a 6-9-membered ring.
  • heteroatoms N and S include their oxidation states.
  • Non-limiting examples of heterocycloalkyl include azetidinyl, morpholinyl, piperazinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, oxetanyl, pyranyl, azelene group, azepanyl, oxanyl, oxanyl, etc., the heterocycloalkyl group may be optionally substituted by a substituent.
  • Heteroaryl ring or “heteroaryl group”, unless otherwise specified, refers to an aromatic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O or S and their oxidation states, which can be monocyclic or bicyclic. Or polycyclic, the bicyclic or polycyclic ring can be a bridged ring, a branched ring, a spiro ring, or a combination thereof; when it is a bicyclic or polycyclic ring, it can be a fused heteroaryl group and an aryl group, or a heteroaryl group and a fused aryl group. Condensation of heteroaryl groups, in which either the heteroaryl group or the aryl group can be the attachment site.
  • Non-limiting examples include furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, purinyl, etc.; the heteroaryl group may be optionally substituted by a substituent.
  • Heterocycle or “heterocyclyl” refers to a saturated or unsaturated, aromatic or non-aromatic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O or S and their oxidation states, and its meaning includes hetero Aryl and heterocycloalkyl.
  • Heterocycles include monocyclic heterocycles, bicyclic bridged heterocycles, bicyclic heterocycles and bicyclic spiroheterocycles or combinations thereof. Usually it is a 3- to 12-membered heterocyclic ring or a 5- to 12-membered heterocyclic ring, or a 5- to 7-membered heterocyclic ring.
  • the heterocyclyl group can be attached to a heteroatom or a carbon atom.
  • Non-limiting examples include oxetyl, aziridyl, oxetanyl, azetidinyl, and 1,3-dioxolane. base, 1,4-dioxanyl, 1,3-dioxanyl, piperazinyl, azepanyl, pyridyl, furyl, thienyl, pyranyl, N-alkylpyrrole base, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, imidazolyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,3-dithiyl, dihydrofuranyl, dihydropyridyl Phenyl, dithiopentanyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydroimidazolyl, oxazolyl, dihydroxazolyl, tetra
  • Heterocyclylene refers to a substituted or unsubstituted, saturated or unsaturated, aromatic or non-aromatic divalent heterocyclic group. Non-limiting examples include wait.
  • Spiro ring refers to a polycyclic group that shares one carbon atom (called a spiro atom) between rings. It may contain 0 or more double bonds or triple bonds, and may contain 0 to 5 atoms selected from N, O, S, P, Si and heteroatoms in their oxidation states. Usually the spiro ring is a 6 to 14 membered ring, or a 6 to 12 membered ring, or a 6 to 10 membered ring.
  • the spiro rings are three-spiro-three (meaning three-membered ring spiro-three-membered ring), three-spiro-four, three-spiro-five, three-spiro-six, four-spiro-four, four-spiro-five, four-spiro-six, penta-spiro-five or penta-spiro-6.
  • spiro rings include The spiro ring may be optionally substituted by substituents.
  • “Fused ring” or “condensed ring” refers to a polycyclic group in which the ring shares two adjacent ring atoms and one chemical bond. It can contain one or more double bonds or triple bonds, and the ring can contain 0 to 5 optional Heteroatoms from N, S, O, P, Si and their oxidation states.
  • the combined ring is a 5 to 20 membered ring, or a 5 to 14 membered ring, or a 5 to 12 membered ring, or a 5 to 10 membered ring.
  • the ring is a tri-tetracyclic ring (indicating a ring formed by a three-membered ring and a four-membered ring.
  • IUPC naming rules it may be a three-membered ring as the basic ring or a four-membered ring as the basic ring.
  • the same below. principle three and five rings, three and six rings, four and four rings, four and five rings, four and six rings, five and five rings, five and six rings, and six and six rings.
  • Non-limiting examples of cyclones include purine, quinoline, isoquinoline, benzopyran, benzofuran, benzothiophene, ;
  • the ring may be aromatic or non-aromatic, and may be optionally substituted by substituents.
  • Bridged ring means that two rings share two non-adjacent ring atoms and may contain one or more double or triple bonds.
  • the bridged ring may contain 0 to 5 heteroatoms selected from N, S, O, P, Si and their oxidation states. Usually the bridged ring has 5 to 20 ring atoms, or 5 to 14, or 5 to 12, or 5 to 10.
  • Non-limiting examples of bridged rings include adamantane,
  • substitution refers to any substitution at a position permitted by chemical theory, and the number of substituents complies with the rules of chemical bonding.
  • substituents include, but are not limited to: C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 heteroalkyl, C 5-12 aryl, 5-12 yuan Heteroaryl, hydroxyl, C 1-6 alkoxy, C 5-12 aryloxy, thiol, C 1-6 alkylthio, cyano, halogen, C 1-6 alkylthiocarbonyl, C 1 -6 -alkylcarbamoyl, N-carbamoyl, nitro, silyl, sulfinyl, sulfonyl, sulfoxide, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, amino , phosphonic acid, -CO 2 (
  • Alkyl optionally substituted by F means that the alkyl group can but does not have to be substituted by F, including the case where the alkyl group is substituted by F and the case where the alkyl group is not substituted by F.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means that the compound of the present invention retains the biological effectiveness and properties of the free acid or free base, and the free acid is mixed with a non-toxic inorganic base or organic base, and the free base is mixed with Salts obtained by the reaction of non-toxic inorganic acids or organic acids.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture of one or more compounds described herein, or their stereoisomers, deuterates, solvates, pharmaceutically acceptable salts or co-crystals or co-crystals, with other constituent ingredients, wherein other The components include physiologically/pharmaceutically acceptable carriers and/or excipients.
  • Carrier refers to a vehicle that does not cause significant irritation to the organism and does not eliminate the biological activity and properties of the administered compound. It can change the way the drug enters the human body and its distribution in the body, control the release rate of the drug, and transfer the drug to the body.
  • Non-limiting examples of delivery systems to targeted organs include microcapsules and microspheres, nanoparticles, liposomes, etc.
  • Excipient means an excipient that is not itself a therapeutic agent and is used as a diluent, excipient, binder and/or vehicle and is added to a pharmaceutical composition to improve its handling or storage properties or to allow or facilitate The compounds or pharmaceutical compositions are formed into unit dosage forms for administration.
  • excipients may serve various functions and may be described as wetting agents, buffers, suspending agents, lubricants, emulsifiers, disintegrants, absorbents, preservatives, surface Active agents, coloring agents, flavoring agents and sweeteners.
  • excipients include, but are not limited to: (1) sugars, such as lactose, glucose and sucrose; (2) starches, such as corn starch and potato starch; (3) cellulose and its derivatives, such as carboxymethylcellulose Sodium, ethylcellulose, cellulose acetate, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose and croscarmellose (such as croscarmellose sodium); ( 4) Tragacanth powder; (5) Malt; (6) Gelatin; (7) Talc; (8) Excipients, such as cocoa butter and suppository wax; (9) Oils, such as peanut oil, cottonseed oil, and safflower oil , sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; (10) Diols, such as propylene glycol; (11) Polyols, such as glycerol, Sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; (12) Esters, such as ethyl oleate
  • Stepoisomers refer to isomers produced by different spatial arrangements of atoms in a molecule, including cis-trans isomers, enantiomers and conformational isomers.
  • the compounds of the present invention also include their tautomers.
  • the present invention describes the left-hand compound in which the pyrimidine ring is substituted by OH
  • the right-hand tautomer compound is also included.
  • Solvate refers to a substance formed by a compound of the present invention or a salt thereof and a stoichiometric or non-stoichiometric solvent bound by non-covalent intermolecular forces.
  • the solvent is water, it is a hydrate.
  • Co-crystal refers to a crystal formed by combining an active pharmaceutical ingredient (API) and a co-crystal form (CCF) under the action of hydrogen bonds or other non-covalent bonds.
  • API active pharmaceutical ingredient
  • CCF co-crystal form
  • the pure states of API and CCF are both Solids, and there are fixed stoichiometric ratios between the components.
  • a eutectic is a multicomponent crystal that includes both a binary eutectic formed between two neutral solids and a multicomponent eutectic formed between a neutral solid and a salt or solvate.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and mass spectrometry (MS). NMR shifts ( ⁇ ) are given in units of 10 -6 (ppm). NMR was measured using (Bruker Avance III 400 and Bruker Avance 300) nuclear magnetic instruments, and the measurement solvents were deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ), and deuterated methanol (CD 3 OD ), the internal standard is tetramethylsilane (TMS);
  • HPLC was measured using Agilent 1260DAD high-pressure liquid chromatograph (Zorbax SB-C 18 100 ⁇ 4.6mm, 3.5 ⁇ M);
  • Thin layer chromatography silica gel plates use Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plates.
  • the specifications of silica gel plates used in thin layer chromatography (TLC) are 0.15mm-0.20mm.
  • the specifications used for thin layer chromatography separation and purification products are 0.4mm. -0.5mm;
  • Step 1 Dissolve 1A (1.0g, 5.10mmol), (1R)-5-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-amine (0.85g, 5.10mmol) in acetonitrile (20mL) , add triethylamine (1.04g, 10.20mmol), and react at room temperature for 16 hours after the addition is completed.
  • Step 2 1B (0.2g, 0.61mmol), 1C (refer to the method described in patent WO2019147862 for synthesis) (0.16g, 0.61mmol), triethylamine (0.12g, 1.22mmol), and cesium fluoride (0.09g) ,0.61mmol) was dissolved in dimethyl sulfoxide (20mL) and reacted at 100°C for 4 hours.
  • Preparation method (Instrument name: Waters AutoP; Chromatographic column: Sunfire C18 (19 ⁇ 250mm, 5 ⁇ m) Mobile phase: Phase A: acetonitrile; Phase B: water (containing 0.1% TFA); Gradient: A content from 10% to 50 %, 15min.
  • Step 1 Dissolve raw material 2A (3g, 13.27mmol) in dichloroethane (100mL), add 2B (2.55g, 19.91mmol), stir and dissolve, then add sodium acetate borohydride (5.62g, 26.54mmol) , cool to 0°C, drop in acetic acid (0.80g, 13.27 mmol). Naturally warm to room temperature and react overnight.
  • Step 2 Dissolve compound 2C (1.4g, 4.14mmol) in 1,4-dioxane (10mL), and add dropwise 1,4-dioxane hydrochloric acid solution (4M, 10mL). Stir at room temperature until the raw materials disappear, and the reaction solution is concentrated to obtain compound 2D, which is directly used in the next reaction without further purification.
  • Step 3 Dissolve compound 2D in methanol (20 mL), add thionyl chloride (0.92g, 7.72mmol) slowly at room temperature, complete the dropwise addition, and raise the temperature to reflux for 4 hours. The reaction was cooled to room temperature and concentrated to obtain 2E (1.21 g, two-step yield 89.4%).
  • Step 4 Dissolve compound 2E in DMSO (10 mL), add compound 2F (synthesized with reference to the method described in patent WO2019147862) (1.08g, 3.07mmol), stir, and add triethylamine (0.62g, 6.14mmol), fluorine Cesium (0.93g, 6.14mmol). Nitrogen atmosphere, reaction at 100°C for 4 hours. After the reaction was cooled to room temperature, water (40 mL) was added and extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3). The combined organic phases were washed with saturated brine (40 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and the crude product was pressed during use. The product 2G (0.48g, yield 27.58%) was purified using Biotage Isolera One (24g silica gel column, eluent: 0-30% EA/PE).
  • Step 5 Dissolve compound 2G (0.48g, 0.85mmol) in tetrahydrofuran (5mL) and water (5mL), add lithium hydroxide monohydrate (0.18g, 4.25mmol), and stir at room temperature overnight. Add 6N hydrochloric acid dropwise to adjust the pH to 6-7, and concentrate to obtain a crude product. The crude product is purified by high-performance liquid phase to obtain compound 2, isomer 1 (0.13g, yield 19.58%), compound 2, isomer 2 (0.14g) , yield 21.09%).
  • HPLC preparation method Instrument: waters 2767 preparation liquid phase; chromatographic column: SunFire@Prep C18 (19mm ⁇ 250mm). The sample was dissolved in methanol and filtered with a 0.22 ⁇ m filter to prepare a sample liquid.
  • Preparative chromatography conditions mobile phase A, B composition: mobile phase A: acetonitrile, mobile phase B: water (containing 1% TFA), gradient elution, mobile phase A content from 10% to 55%, flow rate 15mL/min. The elution time is 20 minutes.
  • HPLC analysis method Instrument: Shimadzu LC-20AT, column: Column model: Xtimate C18 4.6*50mm, 3 ⁇ m, mobile phase A is 0.05% TFA solution, mobile phase B is acetonitrile, gradient: A 95-5% B 5 -95%, flow rate: 1mL/min, column temperature: 35°C, wavelength: 210nm/254nm, acquisition time: 10min.
  • Compound 3A was used as raw material and the first, second, third, fourth and fifth steps of Example 2 were followed to obtain Compound 3 Isomer 1 (0.15g) and Compound 3 Isomer 2 (0.13g).
  • HPLC analysis method Instrument: Shimadzu LC-20AT, column: Column model: Xtimate C18 4.6*50mm, 3 ⁇ m, mobile phase A is 0.05% TFA solution, mobile phase B is acetonitrile, gradient: A 95-5% B 5 -95%, flow rate: 1mL/min, column temperature: 35°C, wavelength: 210nm/254nm, acquisition time: 10min.
  • Step 2 Combine compound 4B (0.87g, 1.97mmol), trimethylethynylsilane (0.39g, 3.94mmol), bistriphenylphosphine palladium dichloride (69.14mg, 0.10mmol), and methylene iodide in sequence. Copper (18.76 mg, 0.10 mmol) was added to triethylamine (8 mL), and stirred at 50°C for 4 hours under nitrogen atmosphere.
  • Step 5 Add 4E (20.0 mg, 0.035 mmol) and lithium hydroxide (3.4 mg, 0.14 mmol) to the mixed solvent of methanol (2 mL), tetrahydrofuran (1 mL) and water (1 mL) in sequence, and stir at room temperature for 2 h. .
  • the crude product was separated and purified by preparative HPLC.
  • Step 2 Dissolve compound 5C (3.50g, 8.97mmol) in ethyl acetate (300mL), add palladium on carbon (951mg, 8.97mmol), and stir at room temperature for 5h under a hydrogen atmosphere. Palladium carbon was removed by celite filtration, and the filtrate was concentrated to obtain the title compound 5D as a white oily liquid. No further purification was required and it was used directly in the next reaction.
  • Step 3 Dissolve compound 5D in methanol (10 mL), add compound 2B (1.21g, 9.44mmol) and a few drops of acetic acid. After the addition, continue stirring at room temperature for 5 hours, then add sodium cyanoborohydride (793.8mg ,12.6mmol), continue stirring the reaction for 1 hour.
  • Step 4 Dissolve compound 5F (924.0 mg, 2.50 mmol) in methanol (8 mL), add thionyl chloride (2 mL) under ice bath, raise to 70°C after addition, react for 1 hour, concentrate, and obtain the title Compound 5F hydrochloride salt. No further purification was required and it was used directly in the next reaction.
  • Step 5 Using the above-mentioned hydrochloride of 5F and compound 2F (876 mg, 2.52 mmol) as raw materials, refer to the fourth step of Example 2 to obtain the target compound 5G (449.1 mg, two-step yield 31%).
  • Step 6 Using compound 5G (449.1 mg, 0.76 mmol) as raw material, the title compound 5 (0.265 g, 61%) was obtained by referring to the fifth step of Example 2.
  • Step 1 Combine 1-(2-bromo-4-chlorophenyl)ethane-1-one (12.0g, 51.37mmol), trimethylethynylsilane (7.57g, 77.05mmol), and bistriphenyl Phosphine palladium dichloride (3.61g, 5.14mmol) and copper iodide (0.98g, 5.14mmol) were added to triethylamine (120mL), nitrogen was replaced three times, and the temperature was raised to 55°C for 1.5 hours.
  • Step 2 Add potassium carbonate (1.65g, 11.95mmol) and methanol (10mL) in sequence to the solution of 7B (6.0g, 23.92mmol) in tetrahydrofuran (60mL), and stir at room temperature for 4 hours. After the reaction is completed, add water (120 mL) and ethyl acetate (200 mL), extract, and separate the layers. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate (200 mL ⁇ 3). The combined organic phases are washed with saturated brine (300 mL).
  • Step 3 Dissolve 7C (2g, 11.20mmol) in tetrahydrofuran (20mL), add tetraisopropyl titanate (6.37g, 22.40mmol) and (R)-(+)-tert-butylsulfinamide ( 1.36g, 11.20mmol), raise the temperature to 60°C, and react for 16 hours.
  • Step 6 Using 2,4,5-trichloro-6-methylpyrimidine (0.39g, 1.95mmol) and 7G (0.35g, 1.95mmol) as raw materials, refer to the first step of Example 1 to obtain 7I ( 0.43g, 65.34%).
  • Step 8 Using 7K (150 mg, 0.26 mmol) as raw material, refer to the third step of Example 1 to obtain compound 7 isomer 1 (35 mg, 24.19%).
  • Compound 7 isomer 2 was obtained by using 7L as raw material and referring to the above synthesis method.
  • Step 2 Dissolve the crude product of compound 8B (70g, 0.27mol), ethylene glycol (50.3g, 0.81mol), and p-toluenesulfonic acid (4.7g, 27mmol) in toluene (700mL) at room temperature, and add Install the water separator and condenser tube, raise the temperature to 120°C and react overnight.
  • Step 3 Add lithium aluminum tetrahydride (8.34g, 0.22mol) in batches to diethyl ether (300mL) under ice bath, and add dropwise the solution of compound 8C (44g, 0.15mol) in diethyl ether (300mL). After the dropwise addition , heat and reflux for 1 hour. TLC showed that the reaction was complete. After cooling to room temperature, water (8.4 mL), 15% NaOH aqueous solution (8.4 mL), and water (25 mL) were added dropwise in order to quench the reaction, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude product obtained was used in a column. Chromatography separation and purification (7% MeOH in CH 2 Cl 2 ) gave compound 8D (26 g, 0.12 mol).
  • Step 4 Add compound 8D (10.8g, 50mmol) and diisopropylethylamine (16.1g, 125mmol) to dry acetonitrile (250mL) under nitrogen atmosphere at -20°, and slowly add trifluoromethyl Sulfonic anhydride (29.7g, 105mmol) was stirred and reacted for 1 hour, then diisopropylethylamine (16.1g, 125mmol) and benzylamine (8.1g, 75mmol) were added in sequence, and then the temperature was raised to 90°C and reacted for 2 hours. TLC shows that the reaction is complete.
  • Step 6 Add compound 8F (600mg, 2.47mmol) and 3-methyl-3-azetidinecarboxylic acid (285mg, 2.47mmol) to 1,2-dichloroethane (20mL) at room temperature.
  • Sodium triacetoxyborohydride (1.05g, 4.94mmol)
  • cool to 0°C add acetic acid (149mg, 2.47mmol) dropwise, then raise to room temperature and react overnight.
  • TLC/LCMS showed that the reaction was complete.
  • the crude product obtained after concentration under reduced pressure was separated and purified by silica gel column chromatography (70% MeOH in CH 2 Cl 2 ) to obtain compound 8G (650 mg, 77% yield).
  • Step 7 Add compound 8G (620 mg, 1.74 mmol) to methanol (50 mL) at room temperature, cool to 0°C, add thionyl chloride (2.07 g, 17.4 mmol) dropwise, and warm to room temperature for 1 hour. TLC/LCMS showed that the reaction was complete. After concentration under reduced pressure, the hydrochloride of compound 8H was obtained. It was directly used in the next reaction without further purification.
  • Step 8 Add the hydrochloride of compound 8H to methanol (10 mL) at room temperature, replace with hydrogen three times, then raise the temperature to 50°C and react overnight. TLC/LCMS showed that the reaction was complete, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the hydrochloride of compound 8I, which was directly used in the next reaction without further purification.
  • Step 9 Using the hydrochloride of 8I and compound 2F (537 mg, 1.53 mmol) as raw materials, refer to the second step operation method of Example 1 to obtain compound 8J (240 mg, 0.413 mmol, three-step yield 24%).
  • Step 10 Using compound 8J (240 mg, 0.413 mmol) as raw material, refer to the third step of Example 1 to obtain compound 8 isomer 1 (58.7 mg, 24.2%), compound 8 isomer 2 (52.3 mg, 21.8 %).
  • HPLC analysis method Instrument: SHIMADZU LC-30AD sf, column: Chiralcel C2-3 50 ⁇ 4.6mm ID, 3 ⁇ m, mobile phase: A for CO 2 , B for MeOH+ACN (0.05% DEA), gradient: B 50% , flow rate: 3mL/min, back pressure: 100bar, column temperature: 35°C, wavelength: 220nm.
  • Step 1 Dissolve compound 9A (20.0g, 108.0mmol) in methanol (200mL), add triethylamine (21.8g, 218.0mmol) and nitromethane (26.4g, 432.0mmol) in sequence, and stir at room temperature after addition. 17 hours. Concentration gave crude compound 9B (26.5g, 107.6mmol), which was directly used in the next reaction without further purification.
  • Step 2 Compound 9B (26.5g, 107.6mmol) was dissolved in methanol (250mL), Pd/C (5.2g, Pd content 10%) was added, and the reaction was carried out under a hydrogen atmosphere for 15 hours. After filtration, the filtrate was concentrated to obtain crude compound 9C (21.1 g, 90.6%), which was directly used in the next reaction without further purification.
  • Step 3 Compound 9C (21.1g, 91.6mmol) was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (200mL) and water (100mL), and sodium bicarbonate (24.6g, 292.6mmol) was added. Cool the temperature to 5°C, add chloroacetyl chloride (22.1g, 195.1mmol) dropwise, and control the temperature to 5-10°C. After the dropwise addition is completed, rise to room temperature and react for 1 hour.
  • Step 4 Compound 9D (17.2g, 58.8mmol) was dissolved in tert-butanol (170mL), potassium tert-butoxide (13.2g, 117.5mmol) was added in batches, and after the addition was completed, the temperature was raised to 50°C and the reaction was carried out for 2 hours. After the reaction is complete, cool to room temperature, add saturated aqueous ammonium chloride solution (200 mL) to quench the reaction, and extract with ethyl acetate (150 mL ⁇ 2). The combined organic phases are washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.
  • Step 5 Under nitrogen atmosphere, compound 9E (13.5g, 52.7mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (150mL), cooled to 0°C, and 2-hydrobis(dimethoxyethoxy)sodium aluminate (45.1) was slowly added dropwise. mL, 3.5 mol/L toluene solution), after the dropwise addition, continue to react at 0 to 5°C for 3 hours. After the reaction is complete, 10% sodium hydroxide aqueous solution (45 mL) is slowly added dropwise to quench the reaction.
  • Step 6 Compound 9F (7.6g, 31.4mmol) was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (50mL) and water (50mL), and sodium bicarbonate (7.9g, 94.1mmol) was added. Cool the temperature to 0 ⁇ 5°C, slowly add benzyl chloroformate (6.4g, 37.6mmol) dropwise, and continue to react at 0 ⁇ 5°C for 1 hour after the dropwise addition.
  • Step 9 Dissolve compound 9I-1 (1.0g, 2.8mmol) in dichloromethane (10mL), add trifluoroacetic acid (3mL), and react at room temperature for 30min. After the reaction was completed, it was directly concentrated to obtain the trifluoroacetate salt of compound 9J-1 (1.3 g, 95.6%).
  • Step 10 Dissolve compound 2F (0.5g, 1.4mmol) and compound 9J-1 (1.3g, 2.7mmol) in dimethyl sulfoxide (5mL), and add N,N-diisopropylethylamine ( 0.55g, 4.3mmol) and cesium fluoride (0.43g, 2.8mmol), and the temperature was raised to 100°C for 5 hours. After the reaction is complete, cool to room temperature, add water (50 mL), and extract with ethyl acetate (50 mL ⁇ 3). The combined organic phases are washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate is concentrated.
  • N,N-diisopropylethylamine 0.55g, 4.3mmol
  • cesium fluoride 0.43g, 2.8mmol
  • Step 1 Add compound 1C (636 mg, 1.87 mmol) and 2,4-dichloro-6-methylpyrimidine (457 mg, 2.81 mmol) to acetonitrile (10 mL) at room temperature. After mixing evenly, add three drops of Ethylamine (760 mg, 7.52 mmol), stirred at room temperature overnight. TLC/LCMS showed that the reaction was complete, add EA ( 50 mL) to dilute, wash the organic phase with water (50 mL 2 ) Compound 12B (225 mg, 31% yield) was obtained.
  • Step 2 Dissolve compound 12B (205 mg, 0.52 mmol) in ethylene glycol dimethyl ether (5 mL) and tert-butyl alcohol (5 mL) at room temperature, and add (R)-1-(2,4-dimethyl ether) in sequence.
  • Step 3 Add methanol (5 mL), water (5 mL), and lithium hydroxide (35 mg, 1.47 mmol) to compound 12C in sequence at room temperature, and stir at room temperature for 1 hour. TLC/LCMS showed that the reaction was complete. The pH was adjusted to 5 with dilute hydrochloric acid and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by preparative high-performance liquid chromatography to obtain compound 12 (22 mg, 0.041 mmol).
  • Preparative HPLC separation method Instrument: waters 2767 preparative liquid phase; Chromatographic column: XSelect@Prep C18 (19mm ⁇ 250mm), preparative chromatography conditions: Dissolve the sample with DMF, filter with a 0.45 ⁇ m filter head to prepare a sample liquid, preparative chromatography conditions : a.
  • Mobile phase A, B composition mobile phase A: acetonitrile mobile phase B: water (containing 0.05% ammonia)
  • Gradient elution mobile phase A content from 5% to 40%. Flow rate 15mL/min, d wash The removal time is 18 minutes.
  • Step 1 Add tert-butyl nitrite (2.31g, 22.42mmol) dropwise to a solution of copper chloride (2.51g, 18.68mmol) in MeCN (40mL). After stirring for ten minutes, 4-bromobicyclo[4.2.0]oct-1,3,5-triene-3-amine 13A (3.7g, 18.68mmol) (prepared with reference to WO2019183145A1) was added to the system in batches. Continue stirring for one hour. The reaction was quenched by adding dropwise 1N HCl solution (20 mL). After stirring for ten minutes, the mixture was extracted with ethyl acetate (40 mL).
  • Step 2 Add compound 13B (2.5g, 11.49mmol), tributyl(1-ethoxyethylene)tin (4.98g, 13.79mmol), Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 (0.81g, 1.15mmol) in sequence. ) and potassium carbonate (2.38g, 17.23mmol) were added to anhydrous 1,4-dioxane (40mL). React at 85°C for 3 hours under nitrogen protection. After cooling to room temperature, potassium fluoride aqueous solution (10% wt, 30 mL) was added to the system, and stirring was continued for 30 minutes.
  • Step 4 Using 2,4,5-trichloro-6-methylpyrimidine (0.62g, 3.12mmol) and compound 13D (0.57g, 3.12mmol) as raw materials, refer to the first step of Example 1 to obtain the compound 13E (0.68g, yield 63.23%)
  • Step 5 Using 1C (0.68g, 2.55mmol) and compound 13E (0.88g, 2.55mmol) as raw materials, refer to the second step of Example 1 to obtain the target compound 13F (0.57g, yield 50%).
  • Step 6 Using compound 13F (0.57g, 1mmol) as raw material, the target compound 13 (0.49g, yield 86%) was obtained by referring to the operation method of the third step of Example 1.
  • Step 1 Combine 5,7-dichloropyrazolo[1,5-A]pyrimidine 14A (0.72g, 3.83mmol) and compound (R)-2,4-dichloro-ALPHA-methyl-benzyl
  • the amine (0.73g, 3.83mmol) was dissolved in isopropanol (20mL), then triethylamine (0.77g, 7.66mmol) was added dropwise, the reaction was carried out at room temperature overnight and then concentrated under reduced pressure.
  • the sample is dissolved in DMF and filtered with a 0.45 ⁇ m filter head to prepare a sample solution .3.
  • Preparative chromatography conditions a. Mobile phase A, B composition: mobile phase A: acetonitrile mobile phase B: water (containing 1% TFA) b. Gradient elution, mobile phase A content from 10% to 80% c. The flow rate was 15 ml/min. The elution time was 18 min.) The trifluoroacetate salt of compound 14 was obtained (19 mg, yield 43%).
  • Step 1 Dissolve 3-methylazetidine-3-carboxylic acid (2.00g, 17.4mmol) in dry 1,2-dichloroethane (50mL), and add N-tert-butoxycarbonyl in sequence -3-Piperidone (4.15g, 20.8mmol) and acetic acid (1.04g, 17.4mmol) were stirred at room temperature for 5 hours, then sodium triacetoxyborohydride (7.37g, 34.7mmol) was added, and the mixture was continued at room temperature. Stir overnight.
  • Step 2 Compound 16C (4.51g, 15.1mmol) was dissolved in dichloromethane (90mL), trifluoroacetic acid (30mL) was added at room temperature, and the reaction was continued for 1 hour after addition. After the reaction was monitored by TLC, the trifluoroacetate salt of 16D was obtained by concentration, and the crude product was directly put into the next reaction without further purification.
  • Step 4 Compound 16E (1.50g, 4.25mmol) was dissolved in methanol (40mL), and thionyl chloride (2.53g, 21.25mmol) was added dropwise at room temperature. After the addition, the reaction was continued for 3 hours. After the reaction was monitored by TLC, water (1 mL) was added to quench the reaction. Concentrate and redissolve the crude product in methanol (10 mL). Add ethyl acetate (50 mL) and precipitate a solid. Filter and wash the solid with ethyl acetate. The filter cake is dried to obtain the hydrochloride of compound 16F (1.28 g, 80.1%). .
  • Step 5 Add 2F (500mg, 1.43mmol), the hydrochloride of compound 16F (697mg, 1.85mmol), triethylamine (872mg, 8.55mmol) and cesium fluoride (433mg, 2.85mmol) to dimethyl place in methyl sulfoxide (20 mL), stir and raise the temperature to 100°C for about 4 hours. After the reaction is complete, cool to room temperature, add water (50 mL) and saturated sodium chloride aqueous solution (10 mL), extract with ethyl acetate (30 mL ⁇ 8), and combine the organic phases with saturated sodium chloride aqueous solution (50 mL).
  • Chiral HPLC preparation, separation and purification method Instrument: Waters 150 MGM; Chromatographic column: Chiralcel OJ Column (250 ⁇ 30mm, I.D 30mm, 10um particle size); Mobile phase: A: carbon dioxide and B: methanol (0.1% ammonia); etc. Elution: 35% mobile phase B; flow rate: 100mL/min; back pressure: 100bar; column temperature: 25°C; wavelength: 220nm; elution time: 2.9min.
  • Step 6 Dissolve compound 16G (150 mg, 0.258 mmol) in a mixed solvent of tetrahydrofuran (4 mL), methanol (2 mL) and water (2 mL), and add lithium hydroxide monohydrate (54.1 mg, 1.29 mmol) at room temperature. ) and continue stirring the reaction overnight. After TLC monitored the disappearance of the raw material, it was concentrated, and the residue was separated and purified by preparative HPLC to obtain compound 16 isomer 1 (112 mg, 76.5%).
  • Preparative HPLC separation and purification method 1. Instrument: waters 2767 preparation liquid phase; chromatographic column: SunFire@Prep C18 (19mm ⁇ 250mm). 2. Filter the sample with a 0.45 ⁇ m filter head to prepare a sample liquid. 3. Preparative chromatography conditions: a. Mobile phase A and B composition: mobile phase A: acetonitrile; mobile phase B: water (containing 0.5% ammonium acetate); b. Gradient elution, mobile phase A content from 5% to 50% ; c. Flow rate 12mL/min; d. Elution time 10min.
  • Compound 16 isomer 2 was obtained by using 16H as raw material and referring to the above synthesis method.
  • Step 2 to Step 4 Using 17B (2.0 g, 12.18 mmol) as raw material, refer to the operating procedures of Steps 1 to 3 of Example 14 to obtain the title compound 17 (67.0 mg).
  • Step 1 Under nitrogen protection, combine compound 2F (1.70g, 4.84mmol), compound 18A (3.02g, 14.5mmol), bistriphenylphosphorus palladium dichloride (340mg, 0.484mmol), cuprous iodide ( 462 mg, 2.42 mmol) and triphenylphosphine (254 mg, 0.969 mmol) were all added to the round-bottomed flask, dry N,N-dimethylformamide (25 mL) and triethylamine (10 mL) were added, and the temperature was raised to 100°C. Reaction was allowed to take place overnight.
  • HPLC analysis method 1. Instrument: SHIMADZU LC-30AD SFC; 2. Chromatographic column: Chiralcel OX-3 50 ⁇ 4.6mm ID, 3 ⁇ m; 3. Mobile phase system: A for CO 2 , B for 0.05% DEA in MeOH; 4. Gradient: B 5-40%; 5. Flow rate: 3mL/min. Compound 18B, retention time is 1.09min; compound 18C, retention time is 1.18min.
  • Step 2 Compound 18B (300 mg, 0.573 mmol) was dissolved in dichloromethane (9 mL), trifluoroacetic acid (3 mL) was added at room temperature, and the reaction was continued for 1 hour after addition. After the reaction was monitored by TLC, the trifluoroacetate salt of 18D was obtained by concentration, and the crude product was directly put into the next reaction without further purification.
  • Step 3 Dissolve the crude trifluoroacetate salt of compound 18D obtained in the previous step in 1,2-dichloroethane (30mL), and add compound 2B (157mg, 1.23mmol) and acetic acid (36.8mg, 0.613 mmol), stir at 60°C for 1 hour, add sodium triacetoxyborohydride (390 mg, 1.84mmol), and continue stirring at 60°C for 5 hours. After the reaction was monitored by TLC, water (1 mL) was added to quench the reaction, and the reaction was directly concentrated under reduced pressure.
  • Preparative HPLC separation and purification method 1. Instrument: waters 2767 preparation liquid phase; chromatographic column: SunFire@Prep C18 (19mm ⁇ 250mm). 2. Filter the sample with a 0.45 ⁇ m filter head to prepare a sample liquid. 3. Preparative chromatography conditions: a. Mobile phase A and B composition: mobile phase A: acetonitrile; mobile phase B: water (containing 0.1% trifluoroacetic acid); b. Gradient elution, mobile phase A content from 5%-50 %; c. Flow rate 12mL/min; d. Elution time 30min.
  • Step 2 Dissolve compound 19B (298 mg, 0.74 mmol) in dichloromethane (3 mL) at room temperature, add hydrogen chloride-dioxane solution (4 M, 2 mL), and react for 1 h. After the reaction was completed, the reaction solution was concentrated to obtain the hydrochloride salt of compound 19C (200 mg), which was directly used in the next reaction without further purification.
  • Step 3 Dissolve compounds 19C (200mg, 0.99mmol) and 19D (350mg, 0.99mmol) (synthesized with reference to the method described in patent WO2018022992) in N,N-dimethylformamide (5mL), and add N at room temperature , N-diisopropylethylamine (260mg, 2.01mmol), react overnight.
  • LCMS monitors that the reaction is complete, and the crude product obtained by concentrating under reduced pressure is separated by preparative HPLC to obtain compound 19 (150 mg, 31%).
  • Isolation method 1. Instrument: waters 2767 preparative liquid phase; chromatographic column: SunFire@Prep C18 (19mm ⁇ 250mm ). 2.
  • Step 1 Dissolve compound 20A (10.0g, 54.9mmol) in ethanol (25mL), add hydroxylamine hydrochloride (4.58g, 65.9mmol) and triethylamine (6.66g, 65.9mmol), and heat and reflux for 24 hours. After the reaction is completed, cool to room temperature and concentrate under reduced pressure. Dissolve the residue in dichloromethane (30 mL). Wash the organic phase with water (20 mL ⁇ 3) and brine (20 mL ⁇ 3) in sequence, dry over anhydrous sodium sulfate, filter and concentrate. The crude title compound 20B (9.00 g, 75%) was obtained. No further purification is required and the next reaction is carried out directly.
  • Step 2 Dissolve compound 20B (9.00g, 41.9mmol) in methanol (100mL), add Raney Nickel (4.47g, 41.9mmol) in an ice bath, and stir for 3 hours under a hydrogen atmosphere. TLC and LC-MS showed that the reaction was complete and the reaction was stopped. The reaction solution was filtered through celite and concentrated to obtain the title compound 20C (7.11 g, 85%) as an oily liquid. No further purification was required and it was used directly in the next reaction.
  • Step 5 Dissolve compound 20E (4.2g, 8.9mmol) in dichloromethane (8mL), add hydrochloric acid-1,4-dioxane solution (8mL), and react at room temperature for 1 hour. Concentration gave the hydrochloride salt of the title compound 20F (3.0 g, 92%). Without further purification, it was used directly in the next reaction.
  • Step 6 Dissolve compound 20F (3.0g, 8.1mmol) in 1,2-dichloroethane (10mL), add N-tert-butoxycarbonyl-3-piperidone (2.4g, 12.1mmol), Add a few drops of acetic acid and continue stirring for 3 hours. Add sodium cyanoborohydride (1.52g, 24.2mmol) and continue stirring for 18h. Pour the reaction into water (30 mL), add sodium bicarbonate aqueous solution (5 mL), and extract with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3). The combined organic phases are dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and the residue is separated by silica gel column chromatography.
  • Step 7 Dissolve compound 20G-1 (0.21g, 0.38mmol) in dichloromethane (6mL), add hydrochloric acid-1,4-dioxane solution (5mL), and react at room temperature for 1 hour after addition. Concentration gave the hydrochloride salt of the title compound 20H-1 (0.16 g, 95%). It was used directly in the next reaction without further purification.
  • compound 20G-2 (0.25g, 0.45mmol) was used as raw material to obtain compound 20H-2 (0.197g, 96.0%).
  • Step 8 Dissolve compound 20H-1 (0.11g, 0.23mmol) in methanol (10mL), add 3-carbonyl-1-methyl-cyclobutanecarboxylic acid (0.10g, 0.28mmol), triacetoxy Sodium borohydride (58 mg, 0.9 mmol), under nitrogen atmosphere, add glacial acetic acid (0.11 g, 0.23 mmol) in an ice bath, stir for 5 min, then rise to room temperature and continue stirring for 18 h. The crude product was concentrated and purified by high performance liquid phase to obtain compound 20, isomer 1 (0.15g, retention time 3.32min, yield 28.56%), compound 20, isomer 2 (0.13g, retention time 3.30min, Yield 24.75%).
  • HPLC analysis method 1. Instrument: Shimadzu LC-20AT; 2. Chromatographic column: Xtimate C18 4.6*50mm, 3 ⁇ m; 3. Mobile phase A is 0.05% TFA solution, mobile phase B is acetonitrile; 4. Gradient: A 95 -5%B 5-95%; 5. Flow rate: 1mL/min, column temperature: 35°C, wavelength: 210nm/254nm, acquisition time: 10min.
  • Preparation method Instrument: waters 2767 preparation liquid phase; chromatographic column: SunFire@Prep C18 (19mm ⁇ 250mm). The sample was dissolved in methanol and filtered with a 0.22 ⁇ m filter to prepare a sample liquid.
  • Preparative chromatography conditions mobile phase A, B composition: mobile phase A: acetonitrile, mobile phase B: water (containing 1% ammonium acetate), gradient elution, mobile phase A content from 10% to 40%, flow rate 12mL/min. The elution time is 25 minutes.
  • compound 20H-2 (3.4g, 9.0mmol) was used as raw material to obtain the title compound 20, isomer 3 (0.15g, retention time 3.34min, yield 28.56%), compound 20, isomer 4 ( 0.13g, retention time 3.31min, yield 24.75%).
  • HPLC analysis method 1. Instrument: Shimadzu LC-20AT; 2. Chromatographic column: Xtimate C18 4.6*50mm, 3 ⁇ m; 3. Mobile phase A is 0.05% TFA solution, mobile phase B is acetonitrile; 4. Gradient: A 95 -5%B 5-95%; 5. Flow rate: 1mL/min, column temperature: 35°C, wavelength: 210nm/254nm, acquisition time: 10min.
  • Step 3 Dissolve compound 23B (0.32g, 0.83mmol) in dimethyl sulfoxide (5mL), add compound 1C (0.22g, 0.83mmol) and triethylamine (0.25g, 2.49mmol), and heat to React at 150°C for 1 hour under microwave conditions.
  • Step 4 Dissolve 23C (0.32g, 0.52mmol) in dichloromethane (8mL), add dioxane hydrochloride solution (8mL), and react at room temperature for 1 hour after addition. Concentration gave the hydrochloride salt of the title compound 23D (0.24 g, 90%). It was used directly in the next reaction without further purification.
  • Step 5 Dissolve compound 23D (240 mg, 0.47 mmol) in tetrahydrofuran (3 mL) and water (3 mL), add lithium hydroxide hydrate (98.0 mg, 2.34 mmol), stir evenly, and react at room temperature for 12 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by high-efficiency preparative liquid phase separation to obtain the title compound 23 (0.17 g, 71%).
  • Preparation method 1. Instrument: waters 2767 preparation liquid phase; chromatographic column: SunFire@Prep C18 (19mm ⁇ 250mm). 2. Filter the sample with a 0.45 ⁇ m filter head to prepare a sample liquid. 3. Preparative chromatography conditions: a. Mobile phase A, B composition: mobile phase A: acetonitrile; mobile phase B: water (containing 0.1% ammonium acetate) b. Gradient elution, mobile phase A content from 10% to 55%c .Flow rate 12mL/min.
  • Preparation conditions 1. Instrument: waters 2767 preparation liquid phase; chromatographic column: SunFire@Prep C18 (19mm ⁇ 250mm). 2. Dissolve the sample in DMF and filter it with a 0.45 ⁇ m filter to make a sample liquid. 3. Preparative chromatography conditions: a. Mobile phase A, B composition: mobile phase A: acetonitrile mobile phase B: water (containing 0.1% TFA) b. Gradient elution, mobile phase A content from 5% to 50% c. Flow rate 12mL/min. d. Elution time is 18 minutes.
  • Step 2 Dissolve compound 29A (8.4g, 22.82mmol) in dichloromethane (500mL), add dioxane hydrochloride solution (200mL, 4M), and react at room temperature for 30 minutes. After the reaction was completed, it was directly concentrated to obtain compound 29B (7.5 g, 100%).
  • Step 1 Dissolve 3-(morpholin-2-yl)azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1g, 4.17mmol) in acetonitrile (10mL), and add 2-ethyl bromoacetate ( 1.04g, 6.25mmol), diisopropylethylamine (1.61g, 12.51mmol), stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was directly concentrated to obtain crude product 35B (1.31g, 96%).
  • Step 3 Dissolve compound 35C (200 mg, 0.64) in 1,4-dioxane hydrochloride (2 mL), stir at room temperature for 1 hour, and directly spin to dryness to obtain 35D hydrochloride compound (150 mg).
  • Step 4 Dissolve compound 35D (150 mg, 0.64 mmol) in DMSO (5 mL), and add (R)-2,5-dichloro-N-(1-(2,4-dichlorophenyl)) to it in sequence Ethyl)-6-methylpyrimidin-4-amine (225 mg, 0.64 mmol), DIEA (248 mg, 1.92 mmol), and cesium fluoride (97 mg, 0.64 mmol). The reaction was heated to 100°C and stirred for 2 hours. After the reaction is completed, add water (15 mL) and ethyl acetate (15 mL), extract and separate the liquids. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate (15 mL ⁇ 2).
  • PE:EA (v/v) 3:1
  • Step 3 Mix compound 36C (0.58g, 1.91mmol) and iron acetylacetonate (67mg, 0.19mmol) in THF (10mL), cool to 0°C, add methylmagnesium chloride (1.2mL, 3M THF solution) dropwise ), continue the reaction under this condition for 1 hour after the dropwise addition is complete.
  • Step 4 Dissolve compound 36D (0.32g, 1.13mmol) in DCM (10mL), cool to 0°C, add trifluoroacetic acid (3mL) dropwise, and continue the reaction at room temperature for 1 hour after the dropwise addition. After concentration under reduced pressure, add ethyl acetate (30 mL), wash with saturated sodium bicarbonate (30 mL), extract the aqueous phase again with ethyl acetate (30 mL), combine the organic phases, dry over anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate the filtrate under reduced pressure. The target compound 36E (0.14g, yield: 67%) was obtained.
  • Step 7 Dissolve 36G (0.036g, 0.061mmol) in tetrahydrofuran (10mL), add methanol (3mL) and water (3mL), stir evenly, add lithium hydroxide (0.015g, 0.63mmol), and react at room temperature for 3 hours. .
  • Hydrochloric acid (1N aqueous solution) was added dropwise to adjust the pH to 5.
  • the sample is dissolved in DMF and filtered with a 0.45 ⁇ m filter head to prepare a sample solution .3.
  • Preparative chromatography conditions a. Mobile phase A, B composition: mobile phase A: acetonitrile mobile phase B: water (containing 0.1% TFA) b. Gradient elution, mobile phase A content from 5% to 50% c. The flow rate is 15 ml/min. The elution time is 18 min.) The trifluoroacetate salt of compound 36 (15 mg, yield 30%) was obtained.
  • Step 2 Add compound 37B (200mg, 0.53mmol), N,N-diisopropylethylamine (341mg, 2.65mmol) and cesium fluoride (8mg, 0.05mmol) to compound 9J-2 (135mg, 0.53 mmol) in a solution of dimethyl sulfoxide (3 mL), and the temperature was raised to 100°C for reaction for 16 hours. After the reaction is complete, cool to room temperature, add water (15 mL) and ethyl acetate (15 mL), extract and separate the liquids, extract the aqueous phase with ethyl acetate (15 mL), and wash the combined organic phases with saturated brine and anhydrous.
  • Step 1 Dissolve 43A (1.5g, 8.0mmol) in dry N.N-dimethylformamide (30mL), cool to 0°C under nitrogen protection, and add sodium hydride (0.40g, 10mmol, 60%wt) in batches ), after addition, add this item and react for 20 minutes. Add methyl iodide (1.70g, 12mmol) dropwise. After the addition is complete, react at room temperature for 30 minutes.
  • Steps 2 to 4 Using 43B (0.20g, 0.99mmol) and 1C (0.26g, 1mmol) as raw materials, refer to the operating methods of steps 1 to 3 of Example 12 to obtain the trifluoroacetate salt of compound 43 (80mg).
  • Steps 2 to 4 Using 44B (0.20g, 0.99mmol) and 1C (0.26g, 1mmol) as raw materials, refer to the operating methods of steps 1 to 3 of Example 12 to obtain the trifluoroacetate salt of compound 44 (10mg).
  • Step 1 At room temperature, in a 50mL reaction bottle, add compound 46A (synthesized with reference to the method described in patent WO2021129737) (1g, 4.44mmol), (R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethane in sequence. Add amine (0.85g, 4.44mmol), triethylamine (0.90g, 8.88mmol) and dichloromethane (10mL) and stir at room temperature overnight. After the reaction, dichloromethane (20 mL) was added to the reaction solution, and then washed with water (10 mL ⁇ 1) and saturated brine (10 mL ⁇ 1).
  • Step 2 Dissolve compound 47A (0.61g, 1.72mmol) in dichloromethane (5mL), add trifluoroacetic acid (1mL), and react at room temperature for 0.5 hours. After the reaction was completed, it was directly concentrated to obtain the trifluoroacetate salt of compound 47B (0.81 g, 99.1%).
  • Preparation method Instrument: waters 2767 preparation liquid phase; chromatographic column: SunFire@Prep C18 (19mm ⁇ 250mm). The sample was dissolved in methanol and filtered with a 0.22 ⁇ m filter to prepare a sample liquid.
  • Preparative chromatography conditions mobile phase A, B composition: mobile phase A: acetonitrile, mobile phase B: water (containing 0.1% ammonia), gradient elution, mobile phase A content from 0% to 50%, flow rate 18mL/min. The elution time is 30 minutes.
  • Step 1 Dissolve compound 52A (0.5g, 2.31mmol) in acetonitrile (15mL), add (R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethane-1-amine (0.53g, 2.78 mmol), triethylamine (0.70g, 6.93mmol), heated to 70°C and reacted for 16 hours. After the reaction is completed, cool to room temperature, concentrate, and dissolve the concentrate in dichloromethane (30 mL).
  • Step 2 Dissolve compound 52B (0.51g, 1.38mmol) in tetrahydrofuran (10mL), add di-tert-butyl dicarbonate (0.45g, 2.07mmol) and DMAP (16mg, 0.14mmol), and react under reflux for 12 hours. After the reaction is completed, cool to room temperature, concentrate, and dissolve the residue in dichloromethane (30 mL).
  • Step 4 Dissolve 52D (0.19g, 0.28mmol) in dichloromethane (8mL), add dioxane hydrochloride solution (8mL), and react at room temperature for 1 hour after addition. Concentration gave the hydrochloride salt of the title compound 52E (0.15 g, 90%). It was used directly in the next reaction without further purification.
  • Step 5 Dissolve compound 52E (150 mg, 0.25 mmol) in tetrahydrofuran (3 mL) and water (3 mL), add lithium hydroxide hydrate (53.0 mg, 1.25 mmol), stir evenly, and react at room temperature for 12 hours. After the reaction was completed, the reaction was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by high-efficiency preparative liquid phase separation to obtain the title compound 52 (0.09 g, 65%).
  • Preparation method 1. Instrument: waters 2767 preparation liquid phase; chromatographic column: SunFire@Prep C18 (19mm ⁇ 250mm). 2. Filter the sample with a 0.45 ⁇ m filter head to prepare a sample liquid. 3. Preparative chromatography conditions: a. Mobile phase A, B composition: mobile phase A: acetonitrile; mobile phase B: water (containing 0.1% ammonium acetate) b. Gradient elution, mobile phase A content from 10% to 55%c .Flow rate 12mL/min.
  • Step 1 Combine compound 48A (1.00g, 4.88mmol), (R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethane-1-amine (1.39g, 7.32mmol) and triethylamine (1.48 g, 14.6 mmol) was dissolved in dry acetonitrile (60 mL) and reacted at room temperature overnight. After TLC detects the disappearance of the raw materials, add saturated aqueous ammonium chloride solution (50 mL) to quench, and extract with ethyl acetate (20 mL ⁇ 5).
  • Step 3 Dissolve compound 58C (143 mg, 0.24 mmol) in tetrahydrofuran (1 mL), add methanol (1 mL) and water (2 mL), stir evenly, add lithium hydroxide monohydrate (29 mg, 1.2 mmol), and react at room temperature 2 hours.
  • Step 2 Add zinc powder (3.12g, 48.11mmol) to DMA (20mL) at room temperature. Under nitrogen atmosphere, add 1,2-dibromoethane (0.91g, 4.81mmol) and trimethyl to the reaction dropwise. After the dropwise addition of chlorosilane (0.52g, 4.81mmol), 1-CBZ-3-iodoacridine (4.52g, 24.05mmol) was added, and then stirring was continued at room temperature for 1 hour.
  • Step 3 Compound 62C (2.9g, 7.55mmol) was dissolved in methanol (50mL), Pd/C (0.3g, Pd content 10%) was added, and the reaction was carried out under hydrogen atmosphere for 15 hours. After the reaction was completed, it was filtered, and the filtrate was concentrated to obtain crude compound 62D (1.9 g, 100%), which was directly used in the next reaction without further purification.
  • Step 4 At room temperature, dissolve 62D (1.9g, 7.55mmol), 2F (2.65g, 7.55mmol), triethylamine (1.54g, 15.1mmol), and cesium fluoride (1.15g, 7.55mmol) in sequence. dimethyl sulfoxide (100 mL), and then the temperature was raised to 100°C and reacted for 4 hours. After the reaction is complete, cool to room temperature, add water (100 mL), and extract with ethyl acetate (200 mL ⁇ 3). The combined organic phases are washed with saturated brine (200 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
  • Step 5 Dissolve compound 62E-1 (0.25g, 0.44mmol) in dichloromethane (10mL), add trifluoroacetic acid (3mL), and react at room temperature for 30min. After the reaction was completed, it was directly concentrated to obtain the trifluoroacetate salt of compound 62F-1 (0.2g, 98%).
  • the trifluoroacetate salt of the title compound 62F-2 (0.22g, 98%) was obtained using compound 62E-2 (0.86g, 2.4mmol) as a raw material.
  • Step 6 Dissolve compound 62F-1 (0.2g, 0.43mmol) and 3-carbonyl-1-methyl-cyclobutanecarboxylic acid (55mg, 0.43mmol) in 1,2-dichloroethane (15mL) , add glacial acetic acid (26mg, 0.43mmol). Add sodium triacetoxyborohydride (0.18g, 0.86mmol) in batches, and react for 15 hours after the addition is complete.
  • Step 1 Compound 64A (10.00g, 45.66mmol) was dissolved in acetonitrile (50mL), and dimethylhydroxylamine hydrochloride (5.34g, 54.79mmol) and N-methylmorpholine (18.45g, 182.64mmol) were added in sequence.
  • 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbodioxide Add amine hydrochloride (13.13g, 68.49mmol) and react at room temperature for 3 hours. After the reaction was completed, water (50 mL) was added to quench the reaction, and ethyl acetate (100 mL ⁇ 2) was extracted. The combined organic phases were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated to obtain the title compound 64B (11.72 g, 98.0%) and was used directly in the next reaction without further purification.
  • Step 2 Under nitrogen atmosphere, dissolve compound 64B (11.2g, 42.7mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (110mL), cool to -78°C, and slowly add diisobutylaluminum hydride (64mL, 64.05mmol, 1.0mol) dropwise /L toluene solution), after the dropwise addition is completed, continue the reaction at -78°C for 1 hour. After the reaction is completed, 10% sodium potassium tartrate aqueous solution (50 mL) is added dropwise to quench the reaction, and extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 2).
  • Step 4 Dissolve compound 64D (9.3g, 35.19mmol) in methanol (100mL), add Raney nickel (0.41g, 7.04mmol), and react under a hydrogen atmosphere for 15 hours. After the reaction was completed, it was filtered, and the filtrate was concentrated to obtain crude compound 64E (7.6g, 92.2%), which was directly used in the next reaction without further purification.
  • Step 6 Dissolve potassium tert-butoxide (6.65g, 59.22mmol) in tert-butanol (170mL), add compound 64F (9.2g, 29.61mmol) in batches, and after adding, increase the temperature to 40°C and react for 1 hour. After the reaction is complete, cool to room temperature, add saturated aqueous ammonium chloride solution (100 mL) to quench the reaction, and extract with ethyl acetate (100 mL ⁇ 2). The combined organic phases are washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.
  • Step 8 Compound 64H (5.3g, 20.36mmol) was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (30mL) and water (30mL), and sodium bicarbonate (5.13g, 61.08mmol) was added. Cool the temperature to 0 ⁇ 5°C, slowly add benzyl chloroformate (4.17g, 24.43mmol) dropwise, and continue to react at 0 ⁇ 5°C for 1 hour after the dropwise addition is completed.
  • HPLC analysis method 1. Instrument: SHIMADZU LC-30AD SFC; 2. Chromatographic column: Chiralcel OX-3 50 ⁇ 4.6mm I.D., 3 ⁇ m; 3. Mobile phase system: A for CO2, B for 0.05% DEA in IPA; 4 .Gradient: B 5-40%; 5. Flow rate: 3mL/min.
  • Step 9 Dissolve compound 64I-1 (1.6g, 4.06mmol) in methanol (20mL), add Pd/C (0.4g, Pd content 10%), and react for 3 hours under a hydrogen atmosphere. After the reaction was completed, it was filtered, and the filtrate was concentrated to obtain the title compound 64J-1 (1.00g, 94.6%).
  • the title compound 64K-2 (1.51g, 87.1%) was obtained using compound 64J-2 (1.21g, 4.1mmol) as a raw material.
  • Step 11 Dissolve compound 64K-1 (1.20g, 3.22mmol) in dichloromethane (10mL), add trifluoroacetic acid (3mL), and react at room temperature for 30min. After the reaction was completed, it was directly concentrated to obtain the trifluoroacetate salt of compound 64L-1 (1.6 g, 99.3%).
  • the trifluoroacetate salt of the title compound 64L-2 (2.00g, 97.3%) was obtained using compound 64K-2 (1.51g, 4.26mmol) as a raw material.
  • Step 12 Dissolve compound 2F (0.15g, 1.4mmol) and compound 64L-1 (0.43g, 0.86mmol) in dimethyl sulfoxide (3mL), and add N,N-diisopropylethylamine (0.17g, 1.29mmol) and cesium fluoride (0.13g, 0.86mmol), and the temperature was raised to 100°C for 3 hours. After the reaction is complete, cool to room temperature, add water (20 mL), and extract with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3). The combined organic phases are washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate is concentrated.
  • Step 2 Dissolve compound 65B (0.15g, 0.37mmol) and compound 64L-1 (0.37g, 0.74mmol) in dimethyl sulfoxide (3mL), and add N,N-diisopropylethylamine ( 0.14g, 1.11mmol) and cesium fluoride (0.11g, 0.74mmol), and the temperature was raised to 100°C for 3 hours. After the reaction is complete, cool to room temperature, add water (20 mL), and extract with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3). The combined organic phases are washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate is concentrated.
  • Step 4 Dissolve compound 66D (4.20g, 10.63mmol) in ethanol (50mL), add elemental iodine (5.40g, 21.28mmol), add sodium borohydride (2.01g, 53.15mmol) in batches, and add to room temperature. React for 3 hours. After the reaction was complete, the ethanol was concentrated to remove, water (50 mL) was added to the residue, and extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 2).
  • Step 5 Compound 66E (2.60g, 7.08mmol) was dissolved in 1,2-dichloroethane (30mL), activated manganese dioxide (3.08g, 35.53mmol) was added, and the mixture was heated to 80°C for 5 hours to react. After the reaction was completed, it was filtered through diatomaceous earth, and the filtrate was concentrated to obtain crude compound 66F (2.10 g, 81.2%), which was directly used in the next reaction without further purification.
  • Step 7 Dissolve compound 66G (0.15g, 0.39mmol) and compound 64L-1 (0.39g, 0.78mmol) in dimethyl sulfoxide (3mL), and add N,N-diisopropylethylamine ( 0.15g, 1.17mmol) and cesium fluoride (0.12g, 0.78mmol), and the temperature was raised to 100°C for 3 hours. After the reaction is complete, cool to room temperature, add water (20 mL), and extract with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3). The combined organic phases are washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate is concentrated.
  • Step 1 Dissolve 29B (0.5g, 1.47mmol) and 68A (0.43g, 1.47mmol) in acetonitrile (20mL), add triethylamine (0.75g, 7.35mmol), and react at room temperature for 16 hours after addition. .
  • Step 2 Add 68B (0.55g, 1.06mmol), (R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethylamine (0.2g, 1.06mmol), Pd 2 (dba) 3 (0.19g) ,0.21mmol), BINAP (0.26g, 0.42mmol), and cesium carbonate (1.03g, 3.18mmol) were dissolved in 1,4-dioxane (40mL), and reacted at 100°C for 4 hours.
  • Step 3 Dissolve compound 68C (0.33g, 0.49mmol) in dichloromethane (10mL), add dioxane hydrochloride solution (2mL, 4M), and react at room temperature for 30min. After the reaction is complete, add saturated sodium bicarbonate solution to adjust the pH of the reaction solution to 8 and extract with dichloromethane (20 mL ⁇ 3). Combine the organic phases, wash with saturated brine (20 mL), dry over anhydrous sodium sulfate, and filter. , the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain compound 68D, which could be directly used in the next reaction without purification (0.28g, 100%).
  • Step 3 Dissolve compound 69C (isomer 1) (0.34g, 1.0mmol) in DMSO (20mL), add compound 29B (0.34g, 1.0mmol), stir evenly, then add triethylamine (0.40g) ,4.0mmol) and cesium fluoride (0.30g, 2.0 mmol), after the addition is completed, the temperature is raised to 100°C and reacted for 36 hours.
  • Step 2 Dissolve 70B (3.25g, 23.36mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (32mL), cool to -78°C, add dropwise a solution of lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran (7.01mL, 28.03mmol), and stir for 1 hour Then, methyl iodide (4.31g, 30.31mmol) was added dropwise. After the dropwise addition was completed, the mixture was raised to room temperature and reacted for 16 hours. Add water (120 mL) and ethyl acetate (100 mL), extract, and separate the layers. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 3).
  • Step 3 Dissolve 70C (2.33g, 15.21mmol) in acetone (46mL), add 6N hydrochloric acid (4.6mL, 27.53mmol), and stir at room temperature for 16 hours. The reaction was stopped, and the solvent was concentrated to remove the crude product 70D (1.72g).
  • Step 5 Dissolve 70E (0.10g, 0.30mmol) in dichloromethane (3mL), add trifluoroacetic acid (1mL) dropwise, and stir at room temperature for 2 hours. After the reaction is completed after monitoring by LCMS, it is concentrated to remove most of the trifluoroacetic acid. The residue is dissolved in anhydrous DMSO (3mL), and 2F (0.13g, 0.37mmol), DIEA (0.20g, 1.51mmol) and cesium fluoride are added in sequence. (91 mg, 0.60 mmol), and the temperature was raised to 102°C for 2 hours.
  • Step 2 Dissolve 71A (0.12g, 0.32mmol) in dichloromethane (4mL), add trifluoroacetic acid (1mL), and stir at room temperature for 2 hours. After LCMS monitors that the reaction is complete, concentrate to remove most of the trifluoroacetic acid. The obtained residue is dissolved in anhydrous DMSO (3 mL), and 2F (0.13g, 0.38mmol), DIEA (0.21g, 1.60mmol) and cesium fluoride are added. (97 mg, 0.64 mmol), heated to 102°C and reacted for 2 hours.
  • Steps 3 to 6 Using (R)-(+)-tert-butylsulfenamide (2.67g, 22.01mmol) and 72C (3.9g, 18.34mmol) as raw materials, refer to the third to step 7 of Example 7 A six-step operation method was used to obtain compound 72G-1 and compound 72G-2.
  • Step 7 Add 9J-2 (130mg, 0.53mmol), DIEA (210mg, 1.59mmol) and cesium fluoride (240mg, 1.59mmol) to the DMSO (4mL) solution of compound 72G-1 (200mg, 0.53mmol) medium, raise the temperature to 100°C and react for 2 hours. After the reaction is completed, add water (15 mL) and ethyl acetate (15 mL), extract and separate the liquids. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate (15 mL ⁇ 2). The combined organic phases are washed with saturated brine and anhydrous sodium sulfate.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种式（I）所示的杂环化合物或其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶和它们的药物组合物，及其在制备治疗/预防CCR4介导的疾病的药物中的用途，式（I）中各基团如说明书之定义。

Description

一种杂环化合物CCR4抑制剂及其用途 技术领域
本发明涉及一种CCR4抑制剂，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，及其在制备治疗CCR4介导的相关疾病的药物中的用途。
背景技术
C-C趋化因子受体(C-C chemokine receptor type 4，CCR4)，也称为CD194，由包含7次跨膜结构域的多肽链组成，属于G蛋白偶联受体家族。其含360个氨基酸，分子量约为41kD，主要表达于各种淋巴细胞和组织，其配体包括多种趋化因子。作为重要的趋化因子受体，CCR4与其它趋化因子配体产生结合，行使其功能，参与调控人类自身免疫疾病过程，主要包括特应性皮炎、哮喘、皮肤T细胞淋巴瘤。研究表明，CCR4由Th2细胞、调节性T细胞(Tregs)、肥大细胞和皮肤归巢的淋巴细胞Ag阳性T细胞表达，通过阻断Th2细胞上高表达的CCR4受体，选择性抑制Th2细胞向炎症组织的迁移，从而在哮喘、特应性皮炎等炎症发病机制上游通路发挥作用。因此，它在常伴有Th2型CD4+T细胞大量浸润的炎症性疾病中发挥重要作用，如特应性皮炎、哮喘、变应性气道炎症等。
发明内容
本发明提供了一种式(I)、(I-1)、(I-1a)、(I-1b)、(I-1c)、(I-1d)、(I-1e)、(I-1f)、(I-1g)、(I-1h)、(I-2)、(I-2a)、(I-2b)、(I-2c)、(I-2d)、(I-3)、(I-3a)、(I-4)的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，所述化合物具有活性好、理化性质优异、便于制剂、药代动力学性质优异、生物利用度高、毒副作用低的优异效果。
所述式(I)、(I-1)、(I-1a)、(I-1b)、(I-1c)、(I-1d)、(I-1e)、(I-1f)、(I-1g)、(I-1h)、(I-2)、(I-2a)、(I-2b)、(I-2c)、(I-2d)、(I-3)、(I-3a)、(I-4)的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，

其中，
A环选自6元杂芳基、9-10元双环杂芳基、芳基、9-10元双环杂环基；
在一些实施方案中，A环选自6元杂芳基、9-10元双环杂芳基、6-10元芳基、9-10元双环杂环烷基；
在一些实施方案中，A环选自6元杂芳基、9-10元双环杂芳基、芳基；
B环选自苯基、8-10元芳基、5-6元杂芳基、8-10元杂芳基；
D环选自-Cy2-Cy3-#、-L1-Cy2-Cy3-#、-Cy2-L1-#、-L1-Cy2-#、-L1-Cy3-#、Cy4、-L1-Cy4-#，其中#代表D环与A环的连接位点；
Cy2选自4-7元单杂环烷基、7-10元桥杂环烷基、7-10元螺杂环烷基、8-10元并杂环烷基、6-7元环烷基、苯基，所述的Cy2任选被1-3个选自＝O、卤素、氘、CN、OH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氘代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和NH2的基团取代；
在一些实施方案中，Cy2选自4-7元单杂环烷基、7-10元桥杂环烷基、7-10元螺杂环烷基、8-10元并杂环烷基、6-7元环烷基，所述的Cy2任选被1-3个选自＝O、卤素、氘、CN、OH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氘代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和NH2的基团取代；
Cy3选自4-7元单杂环烷基、7-10元螺杂环烷基、5-6元杂芳基、6-10元并杂环烷基或苯基，所述的Cy3任选被1-3个选自＝O、卤素、氘、CN、OH、C1-4烷基和NH2的基团取代；
在一些实施方案中，Cy3选自4-7元单杂环烷基、7-10元螺杂环烷基、5-6元杂芳基、6-10元并杂环烷基或苯基；
Cy4选自7-10元桥杂环烷基、7-10元螺杂环烷基、8-10元并杂环烷基；
L1选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、-C(＝O)-；
在一些实施方案中，L1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-C(＝O)-；
m、p、q、t各自独立选自0、1、2、3、4、5；
R1、R2a、R2b各自独立选自H、氘、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氘代C1-4烷基；
R3选自Cy1-R3a、R3a；
Cy1选自3-10元环烷基、4-10元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自C1-6烷基、卤素、氘、氰基、硝基、OH、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基的基团取代；
R3a选自-COOH、COOC1-6烷基、-P(O)(OH)OH、-P(O)(OH)H、羟基C1-6烷基、-C1-6烷基-COOH、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基，所述杂芳基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自＝O，C1-6烷基、卤素、氘、氰基、硝基、OH、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基的基团取代；
在一些实施方案中，R3a选自-COOH、-COOC1-6烷基、-P(O)(OH)OH、-P(O)(OH)H、羟基C1-6烷基、-C1-6烷基-COOH、-C1-6烷基-OH、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基，所述杂芳基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自＝O，甲基、乙基、卤素、氘、氰基、硝基、OH、卤代C1-6烷基的基团取代；
在一些实施方案中，R3a选自-COOH、-COOC1-6烷基、-P(O)(OH)OH、-P(O)(OH)H、羟基C1-6烷基、-C1-6烷基-COOH、-C1-6烷基-OH、5-6元杂芳基；
R4选自氘、卤素、氰基、硝基、OH、氨基、SF5、N3、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C(＝O)R4a；
R4a选自氘、卤素、OH、氨基、C1-6烷基；
R6、R6a各自独立的选自氘、卤素、氰基、硝基、OH、氨基、SF5、N3、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基；
作为选择，两个R6与所连接的原子一起形成5-6元环烯基；所述的环烯基任选被选自1-5个R6a取代；
作为选择，R4与R1与所连接的原子一起形成5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基；
作为选择，R1与R6与所连接的原子一起形成5-6元杂环烷基；
作为选择，R2a与R6与所连接的原子一起形成5-6元环烷基；
作为选择，R1与R2a与所连接的原子一起形成4-6元杂环烷基；
作为选择，同一碳原子或不同碳原子上的R2a与R2b与所连接的原子一起形成3元环烷基、4-6元环烷基；
作为选择，相邻环原子上的两个R4及其连接的原子一起形成C4-6环烷基或4-7元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选进一步被1-3个选自氘、卤素、C1-6烷基、氰基、OH、氨基、SF5、N3、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基和COC1-6烷基的基团取代。
所述C4-6环烷基的实例包括但不限于如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基；4-7元杂环烷基的实例包括但不限于氧杂环丁烯基、氮杂环丁烯基、氧杂环戊烯基、氮杂环戊烯基、氧杂环己烯基和氮杂环己烯基。
进一步的，所述式(I)、(I-1a)、(I-1b)、(I-1c)、(I-1d)、(I-1e)、(I-1f)、(I-1g)、(I-2a)、(I-2b)、(I-2c)、(I-2d)、(I-3)、(I-3a)、(I-2)的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，

其中，
A环选自6元杂环芳基、9-10元双环杂芳基；
B环选自苯基、8-10元芳基、5-6元杂芳基、8-10元杂芳基；
D环选自-Cy2-Cy3-#、-L1-Cy2-Cy3-#、-Cy2-L1-#、-L1-Cy2-#、-L1-Cy3-#、Cy4、-L1-Cy4-#，其中#代表D环与A环的连接位点；
Cy2选自4-7元单杂环烷基、7-10元桥杂环烷基、7-10元螺杂环烷基、8-10元并杂环烷基、6-7元环烷基，所述的Cy2任选被1-3个选自＝O、卤素、氘、CN、OH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氘代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和NH2的基团取代；
Cy3选自4-7元单杂环烷基、5-6元杂芳基；
Cy4选自7-10元桥杂环烷基、7-10元螺杂环烷基、8-10元并杂环烷基；
L1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；
m、p、q、t各自独立选自0、1、2、3、4、5；
R1、R2a、R2b各自独立选自H、氘、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氘代C1-4烷基；
R3选自Cy1-R3a、R3a；
Cy1选自3-10元环烷基、4-10元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自C1-6烷基、卤素、氘、氰基、硝基、OH、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基的基团取代；
R3a选自-COOH、-COOC1-6烷基、-P(O)(OH)OH、-P(O)(OH)H、羟基C1-6烷基；
R4选自氘、卤素、氰基、硝基、OH、氨基、SF5、N3、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C(＝O)R4a；
R4a选自氘、卤素、OH、氨基、C1-6烷基；
R6选自氘、卤素、氰基、硝基、OH、氨基、SF5、N3、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基；
作为选择，R4与R1与所连接的原子一起形成5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基；
作为选择，R1与R6与所连接的原子一起形成5-6元杂环烷基；
作为选择，R2a与R6与所连接的原子一起形成5-6元环烷基；
作为选择，R1与R2a与所连接的原子一起形成4-6元杂环烷基；
作为选择，同一碳原子或不同碳原子上的R2a与R2b与所连接的原子一起形成4-6元环烷基；
作为选择，相邻环原子上的两个R4及其连接的原子一起形成C4-6环烷基或4-7元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选进一步被1-3个选自氘、卤素、C1-6烷基、氰基、OH、氨基、SF5、N3、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基和COC1-6烷基的基团取代。
所述C4-6环烷基的实例包括但不限于如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基；4-7元杂环烷基的实例包括但不限于氧杂环丁烯基、氮杂环丁烯基、氧杂环戊烯基、氮杂环戊烯基、氧杂环己烯基和氮杂环己烯基。
本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，具有式(I-1)、(I-1a)、(I-1b)、(I-1c)、(I-1d)、(I-1e)、(I-1f)、(I-1g)所示结构:
条件是，环不为其中表示与右侧连接，--------表示与左侧连接；
其余基团与前文一致。
本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，具有式(I-1a)、(I-1b)、(I-1c)、(I-1d)、(I-1e)、(I-1f)、(I-1g)所示结构:
条件是，环不为其中表示与右侧连接，--------表示与左侧连接；
其余基团与前文一致。
本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，具有式(I-1a)、(I-1b)、(I-1c)、(I-1d)、(I-1e)、(I-1f)、(I-1g)、(I-1h)所示结构:

条件是，
(1)、环不为
(2)、式(I-1h)中，环不为且Cy2不为
(3)、式(I-1d)中，环不为
其中表示与右侧连接，--------表示与左侧连接；
在一些实施方案中，R6各自独立的选自氘、卤素、氰基、OH、氨基、SF5、N3、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氘代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基；作为选择，两个R6与所连接的原子一起形成5-6元环烯基；所述的环烯基任选被选自1-5个R6a取代；
在一些实施方案中，R6各自独立的选自氘、卤素、氰基、OH、氨基、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、氘代C1-2烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-2烷氧基；作为选择，两个R6与所连接的原子一起形成5-6元环烯基；
在一些实施方案中，R6各自独立的选自F、Cl、Br、OH、氨基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、卤代甲基、卤代乙基；
在一些实施方案中，R4选自氘、卤素、氰基、OH、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氘代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基；作为选择，相邻环原子上的两个R4及其连接的原子一起形成C4-6环烷基或4-7元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选进一步被1-3个选自氘、卤素、C1-4烷基、氰基、OH、氨基、卤代C1-4烷基、氘代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基的基团取代；
在一些实施方案中，R4选自氘、F、Cl、Br、氰基、OH、氨基、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、氘代C1-2烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-2烷氧基、氘代C1-2烷氧基；作为选择，相邻环原子上的两个R4及其连接的原子一起形成C4-6环烷基或4-7元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选进一步被1-3个选自氘、F、Cl、Br、C1-2烷基、氰基、OH、氨基、卤代C1-2烷基、氘代C1-2烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-2烷氧基、氘代C1-2烷氧基的基团取代；
在一些实施方案中，R4选自氘、F、Cl、Br、氰基、OH、氨基、甲基、乙基、氟代甲基、氟代乙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基；作为选择，相邻环原子上的两个R4及其连接的原子一起形成C4-6环烷基或4-7元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选进一步被1-3个选自氘、F、Cl、Br、氰基、OH、氨基、甲基、乙基、氟代甲基、氟代乙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、乙氧基的基团取代；
其余基团与前文一致。
本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，具有式(I-1a)、(I-1b)、(I-1c)、(I-1d)、(I-1e)、(I-1f)、(I-1g)、(I-1h)所示结构:
条件是，
(1)、环不为
(2)、式(I-1h)中，环不为且Cy2不为
(3)、式(I-1d)中，环选自：
其中表示与右侧连接，--------表示与左侧连接。
其余基团与前文一致。
本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，具有式(I-1d)所示结构:
环选自：

R6各自独立的选自氘、卤素、氰基、OH、氨基、SF5、N3、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氘代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基；作为选择，两个R6与所连接的原子一起形成5-6元环烯基；所述的环烯基任选被选自1-5个R6a取代；
在一些实施方案中，R6各自独立的选自F、Cl、Br、OH、氨基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、氟代甲基、氟代乙基；
其余基团与前文一致。
本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，具有式(I-1h)所示结构:
A环选自6元杂芳基、9-10元双环杂芳基、6-10元芳基、9-10元双环杂环烷基；
R4选自氘、卤素、氰基、硝基、OH、氨基、SF5、N3、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C(＝O)R4a；
在一些实施方案中，R4选自氘、卤素、氰基、硝基、OH、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氘代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基；
在一些实施方案中，环选自

Cy2选自4-7元单杂环烷基、7-10元桥杂环烷基、7-10元螺杂环烷基、8-10元并杂环烷基、6-7元环烷基、苯基，所述的Cy2任选被1-3个选自＝O、卤素、氘、CN、OH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氘代C1-4烷基、C1-4烷氧基、和NH2的基团取代；
在一些实施方案中，Cy2选自4-7元单杂环烷基、7-9元桥杂环烷基、7-9元螺杂环烷基、8-10元并杂环烷基、6元环烷基、苯基，所述的Cy2任选被1-3个选自＝O、F、Cl、Br、氘、CN、OH、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、氘代C1-2烷基、C1-2烷氧基和NH2的基团取代；
Cy3选自4-7元单杂环烷基、5-6元杂芳基、6-10元并杂环烷基、苯基，所述的Cy3任选被1-3个选自＝O、卤素、氘、CN、OH、C1-2烷基和NH2的基团取代；
在一些实施方案中，Cy3选自4-7元单杂环烷基、5-6元杂芳基、6-8元并杂环烷基、苯基，所述的Cy3任选被1-3个选自＝O、F、Cl、Br、氘、CN、OH、甲基、乙基和NH2的基团取代；
条件是：环不为
其余基团与前文一致。
本发明所述的(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，具有式(I-2a)、(I-2b)、(I-2c)、(I-2d)、(I-2)所示结构:

在一些实施方案中，D环选自-Cy2-Cy3-#、-Cy2-L1-#、-L1-Cy2-#、Cy4，其中#代表D环与A环的连接位点；
在一些实施方案中，D环选自-Cy2-Cy3-#，其中#代表D环与A环的连接位点；
条件是，D环不选自其中表示与右侧连接，--------表示与左侧连接；
其他基团定义与前文一致。
进一步的，本发明所述的(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，具有式(I-2a)、(I-2b)、(I-2c)或(I-2d)所示结构:
条件是，D环不选自其中表示与右侧连接，--------表示与左侧连接；
其他基团定义与前文一致。
本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，具有式(I-3)所示结构:
条件是，不选自
其他基团定义与前文一致。
本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，具有式(I-3)、(I-3a)所示结构:
条件是，不选自
其他基团定义与前文一致。
本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，所述化合物具有式(I-4)的结构：
在一些实施方案中，D环选自-Cy2-Cy3-#、-Cy2-L1-#、-L1-Cy2-#，其中#代表D环与A环的连接位点；
在一些实施方案中，D环选自-Cy2-Cy3-#，其中#代表D环与A环的连接位点；
其他基团定义与前文一致。
本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，其中
环选自
或者环选自
或者环选自
或者环选自
其中表示与右侧连接，--------表示与左侧连接；
作为选择，R4、R1与所连接的原子一起和环A形成
其他基团定义与前文一致。
进一步的，本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，其中
环选自
其中表示与右侧连接，--------表示与左侧连接；
作为选择，R4、R1与所连接的原子一起和环A形成
其他基团定义与前文一致。
本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，
环选自
作为选择，R1与R6与所连接的原子一起和环B形成
作为选择，R2a与R6与所连接的原子一起和环B形成
本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，
环选自 或者环选自或者选自
其他基团定义与前文一致。
进一步的，本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，
环选自
其他基团定义与前文一致。
本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy2环选自：

或者Cy2环选自
Cy3环选自或者Cy3环选自 或者Cy3环选自或者Cy3环选自或者Cy3环选自
Cy4环选自
L1选自亚甲基、亚炔基、-C(＝O)-；进一步，L1选自亚甲基、亚炔基；
其中表示与右侧连接，--------表示与左侧连接；
其他基团定义与前文一致。
本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，其中
D环选自-Cy2-Cy3-#、-Cy2-L1-#、-L1-Cy2-#、Cy4，其中#代表D环与A环的连接位点；
在一些实施方案中，D环选自-Cy2-Cy3-#、-Cy2-L1-#、-L1-Cy2-#，其中#代表D环与A环的连接位点；
在一些实施方案中，D环选自-Cy2-Cy3-#，其中#代表D环与A环的连接位点；
Cy2选自4-7元单杂环烷基、7-10元桥杂环烷基、7-10元螺杂环烷基、8-10元并杂环烷基、6-7元环烷基、苯基，所述的Cy2任选被1-3个选自＝O、卤素、氘、CN、OH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氘代C1-4烷基、C1-4烷氧基、和NH2的基团取代；
在一些实施方案中，Cy2选自4-7元单杂环烷基、7-9元桥杂环烷基、7-9元螺杂环烷基、8-10元并杂环烷基、6元环烷基、苯基，所述的Cy2任选被1-3个选自＝O、F、Cl、Br、氘、CN、OH、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、氘代C1-2烷基、C1-2烷氧基和NH2的基团取代；
Cy3选自4-7元单杂环烷基、5-6元杂芳基、6-10元并杂环烷基、苯基，所述的Cy3任选被1-3个选自＝O、卤素、氘、CN、OH、C1-2烷基和NH2的基团取代；
在一些实施方案中，Cy3选自4-7元单杂环烷基、5-6元杂芳基、6-8元并杂环烷基、苯基，所述的Cy3任选被1-3个选自＝O、F、Cl、Br、氘、CN、OH、甲基、乙基和NH2的基团取代；
L1选自亚甲基、亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基、-C(＝O)-；
本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，其中
D环选自
或者D环选自 或者D环选自或者D环选自
其中表示与右侧连接，--------表示与左侧连接；
其他基团与前文一致。
本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，其中
D环选自

其中表示与右侧连接，--------表示与左侧连接；
其他基团与前文一致。
本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，其中
D环选自
其中表示与右侧连接，--------表示与左侧连接；
其他基团与前文一致。
本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1选自3-6元单环环烷基、7-10元双环环烷基、4-6元单杂环烷基、7-10元双环杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自C1-4烷基、卤素、氘、氰基、硝基、OH、卤代C1-4烷基、氘代C1-4烷基的基团取代；
其他基团定义与前文一致。
本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，其中
R3选自
或者R3选自或者R3 选自
其他基团定义与前文一致。
本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，其中
R3选自
其他基团定义与前文一致。
本发明所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，其中
R3选自
其他基团定义与前文一致。
本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，所述化合物选自以下表1结构之一：
表1
















本发明所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，所述化合物选自以下表2结构之一。
表2

























注：abs指绝对构型。
其次，本发明还提供了一种药物组合物，其含有前述任一技术方案任意一项所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
进一步，所述的药物组合物或药物制剂包含1-1500mg的前述任一技术方案所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
进一步地，本发明还提供了前述任一实施方案所述的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、或药学上可接受的盐或药物组合物在制备治疗/预防CCR4介导的疾病的药物中的用途。进一步地，CCR4介导的疾病包括但不限于肿瘤或炎症。
本发明还提供了一种用于治疗哺乳动物或人的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的前述任意一项技术方案所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选肿瘤或炎症。
本发明还提供一种用于治疗哺乳动物或人的疾病的方法，其包括向所述哺乳动物或人给予治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶或药物组合物。一些实施方案中，本发明中所述哺乳动物不包括人。
本申请中所述“有效量”或“治疗有效量”是指给予足够量的本申请公开的化合物，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是减少和/或缓和疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其它希望改变。例如，针对治疗用途的“有效量”是提供临床上显著的疾病症状降低所需的包含本申请公开的化合物的组合物的量。治疗有效量的实例包括但不限于1-1500mg、1-1400mg、1-1300mg、1-1200mg、1-1000mg、1-900mg、1-800mg、1-700mg、1-600mg、1-500mg、1-400mg、1-300mg、1-250mg、1-200mg、1-150mg、1-125mg、1-100mg、1-80mg、1-60mg、1-50mg、1-40mg、1-25mg、1-20mg、5-1500mg、5-1000mg、5-900mg、5-800mg、5-700mg、5-600mg、5-500mg、5-400mg、5-300mg、5-250mg、5-200mg、5-150mg、5-125mg、5-100mg、5-90mg、5-70mg、5-80mg、5-60mg、5-50mg、5-40mg、5-30mg、5-25mg、5-20mg、10-1500mg、10-1000mg、10-900mg、10-800mg、10-700mg、10-600mg、10-500mg、10-450mg、10-400mg、10-300mg、10-250mg、10-200mg、10-150mg、10-125mg、10-100mg、10-90mg、10-80mg、10-70mg、10-60mg、10-50mg、10-40mg、10-30mg、10-20mg；20-1500mg、20-1000mg、20-900mg、20-800mg、20-700mg、 20-600mg、20-500mg、20-400mg、20-350mg、20-300mg、20-250mg、20-200mg、20-150mg、20-125mg、20-100mg、20-90mg、20-80mg、20-70mg、20-60mg、20-50mg、20-40mg、20-30mg；50-1500mg、50-1000mg、50-900mg、50-800mg、50-700mg、50-600mg、50-500mg、50-400mg、50-300mg、50-250mg、50-200mg、50-150mg、50-125mg、50-100mg；100-1500mg、100-1000mg、100-900mg、100-800mg、100-700mg、100-600mg、100-500mg、100-400mg、100-300mg、100-250mg、100-200mg。
本发明涉及一种药物组合物或药物制剂，所述的药物组合物或药物制剂包含治疗有效量的本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶和载体和/或赋形剂。该药物组合物可以为单位制剂形式(单位制剂中主药的量也被称为“制剂规格”)。在一些实施方案中，该药物组合物包括但不限于1-1500mg、5-1000mg、10-800mg、20-600mg、25-500mg、40-200mg、50-100mg、1mg、1.25mg、2.5mg、5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg的本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶。
一种用于治疗哺乳动物或人的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的本发明化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选肿瘤或炎症。
一种用于治疗哺乳动物或人的疾病的方法所述方法包括，将药物本发明化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂，以1-1500mg/天的日剂量给予受试者，所述日剂量可以为单剂量或分剂量，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于10-1500mg/天、20-1500mg/天、25-1500mg/天、50-1500mg/天、75-1500mg/天、100-1500mg/天、200-1500mg/天、10-1000mg/天、20-1000mg/天、25-1000mg/天、50-1000mg/天、75-1000mg/天、100-1000mg/天、200-1000mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些实施方案中，日剂量包括但不限于1mg/天、5mg/天、10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、75mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天、1000mg/天、1200mg/天、1400mg/天、1500mg/天。
本发明涉及一种试剂盒，该试剂盒可以包括单剂量或多剂量形式的组合物，该试剂盒包含本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，本发明化合物的或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶量与上述药物组合物中其量相同。
本发明中本发明化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶的量在每种情况下以游离碱的形式换算。
“制剂规格”是指每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量。
合成路线
本领域技术人员可以结合已知的有机合成技术制备本发明的化合物，其起始原料为市售化学品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化学品”是从正规商业来源获得的，供应商包括：泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、南京药石、药明康德和百灵威科技等公司。
通过美国化学会化学文摘社制备的已知化学物质的索引，可以选择性地识别特定和类似的反应物，这些索引可在大多数公共图书馆和大学图书馆以及在线获得。已知但在目录中不可商购的化学品可选地由定制化学合成工厂制备，其中许多标准化学供应工厂(例如，上面列出的那些)提供定制合成服务。
术语
在本发明未特殊说明的情况下，本发明的术语具有以下含义：
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(氘，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“卤素”在本文中是指F、Cl、Br、I、或者它们的同位素。
“卤代”或“卤素取代”是指被一个以上选自F、Cl、Br、I、或者它们的同位素取代，卤素取代基数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代。通常包括1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代、1个卤素取代的情形。
“氘”是指氢(H)的同位素氘，与“D”同义。
“氘代”或“氘代物”是指烷基、环烷基、亚烷基、芳基、杂芳基、巯基、杂环烷基、烯基、炔基等基团上的氢原子被至少一个氘原子取代的情形，氘代的数量上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，氘代数量为1至该上限之间的任意整数，例如1-20个氘原子取代、1-10个氘原子取代、1-6个氘原子取代、1-3个氘原子取代、1-2个氘原子取代或1个氘原子取代。
“Cx-y”基团是指包含x至y个碳原子的基团，比如“C1-6烷基”指包含1-6个碳原子的烷基。
“烷基”是指一价的直链或支链饱和脂肪族烃基。通常为1至20个碳原子的烷基，或者1至8个碳原子的烷基，或者1至6个碳原子的烷基，或者1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等，烷基可以进一步被取代基取代。
“亚烷基”是指二价的直链和支链饱和烷基。亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基等。
“卤代烷基”是指烷基中的一个或多个氢被一个或多个卤素原子(如氟、氯、溴、碘或其同位素)替代的情形，卤素取代基的数量的上限等于烷基中可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数。通常烷基被1-5个卤素取代、或者1-3卤素取代、 或者1-2个卤素取代或1个卤素取代；当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代；具体示例包括但不限于-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3、-CCl2、CF3等。
“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。例如-O-C1-8烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-4烷基或-O-C1-2烷基。具体的非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基等；所述的烷氧基可以任选被取代基取代。
“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基。例如-O-卤代C1-8烷基、-O-卤代C1-6烷基、-O-卤代C1-4烷基或-O-卤代C1-2烷基；卤素取代基的数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，优选1-5个卤素取代、1-3卤素取代、1-2个卤素取代、1个卤素取代；当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代；非限制性实施例包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙基氧基等。
“羟基C1-6烷基”是指羟基取代的1-6个碳原子的烷基。
“烯基”是指包含至少一个碳碳双键(C＝C)的直链烃基或支链烃基，通常包含2至18个碳原子，如2至8个碳原子，进一步如2至6个碳原子，再进一步如2至4个碳原子，其示例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基可以任选进一步被取代基取代。
“亚烯基”是指直链或支链的、含有至少一个碳碳双键(C＝C)的二价不饱和烃基，通常包含2至18个碳原子，如2至8个碳原子，进一步如2至6个碳原子，再进一步如2至4个碳原子，非限制性实施例包括亚乙炔基，所述的亚烯基可以任选地被取代基取代。
“炔基”是指含有至少一个碳碳三键(C≡C)的直链烃基或支链烃基，通常包含2至18个碳原子，进一步包含2至8个碳原子，进一步包含2至6个碳原子，再进一步包含2至4个的碳原子，其示例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任选地被取代基取代。
“亚炔基”是指直链或支链的、含有碳碳三键(C≡C)的二价不饱和烃基，通常包含2至18个碳原子，进一步包含2至8个碳原子，进一步包含2至6个碳原子，进一步包含2-4个碳原子，非限制性实施例包括亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基，所述的亚炔基可以任选地被取代基取代。
“环烷基”是指饱和或部分不饱和的、不含环杂原子的、非芳香性的碳环烃基。环烷基可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是并环、螺环、桥环或其组合形式，双环或多环中可以包括一个及以上的芳环，但环系统整体不具有芳香性，连接位点可以在芳环上或非芳香环上。通常环烷基含有3至20个碳原子，进一步含有3-8个碳原子，更进一步含有3-6个碳原子；当为单环环烷基时，含有3-15个碳原子，或者3-10个碳原子，或者3-8个碳原子，或者3-6个碳原子；当为双环或多环环烷基时，含有5-12个碳原子，或者含有5-11个碳原子，或者含有6-10个碳原子；非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、丁烯基、环戊烯基、环 己烯基、 等，环烷基可以任选地被取代基取代。
“亚环烷基”是指环烷基的二价基团。
“芳基”是指具有芳香性不含有杂原子的碳环，包括单环芳基和稠环芳基。通常含有6至14个碳原子，进一步含有6至10个碳原子。非限制性实施例包含苯基、萘基、蒽基、菲基、芳基、可以任选地被取代基取代。
“碳环”或“碳环基”是指饱和的、部分不饱和的、或芳香的碳环，其含义包括芳基和环烷基。碳环可以是单环、双环或多环，双环或多环包括桥环、并环和螺环以及它们的组合形式。碳环通常有3至12个碳原子，或者3-10个碳原子，或者3-6个碳原子。非限制性实施例中，单环碳环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或苯基等，双环桥环包括 等，双环并环包括 等，双环螺环包括 等，碳环可以任选被取代基所取代。
“杂环烷基”是指包含1、2、3、或4个选自N、S、O杂原子的饱和或部分不饱和的非芳香性碳环。杂环烷基可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是桥环、并环、螺环或其组合形式，双环或多环中可以包括一个及以上的芳环或杂芳环，但环系统整体不具有芳香性，连接位点可以在芳香环上或非芳香环上。通常杂环烷基为3至20元环，当为单环杂环烷基时，通常为3至15元环，或者3-10元环，或者3-8元环，或者3-6元环；当为双环或多环环杂环烷基时，通常为5-12元环，或者5-11元环，或者6-9元环。其中的杂原子N、S包括其氧化态。杂环烷基的非限制性实施例包括氮杂环丁基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、氧杂环丁基、吡喃基、氮杂环戊烯基、氮杂环己烯基、氧杂环戊烯基、氧杂环己烯基等，杂环烷基可以任选地被取代基取代。
“杂芳环”或“杂芳基”未特殊说明时，是指包含1至4个选自N、O或S及其氧化态的杂原子且具有芳香性的环，可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是桥环、并环、螺环以及它们的组合形式；当为双环或多环时，可以是杂芳基与芳基稠和，也可以是杂芳基与杂芳基的稠和，其中杂芳基或芳基均可为连接位点。非限制性实施例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、嘌呤基、 等；所述的杂芳基可以任选被取代基所取代。
“杂环”或“杂环基”是指饱和或不饱和的、芳香或者非芳香的、包含1至4个选自N、O或S及其氧化态的杂原子的环，其含义包括杂芳基和杂环烷基。杂环包括单环杂环、双环桥杂环、双环并杂环和双环螺杂环或其组合形式。通常为3至12元杂环或者5至12元杂环，或者5至7元杂环。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、哌嗪基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、噁唑基、二氢噁唑基、四氢噁唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基、 等，杂环可以任选被取代基所取代。
“亚杂环基”是指取代或未取代、饱和或不饱和、芳香或者非芳香的二价杂环基团。非限制性实施例包括等。
“螺环”是指环与环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以包含0或1个以上的双键或三键，可以含有0至5个选自N、O、S、P、Si及其氧化态的杂原子。通常螺环为6至14元环，或者6至12元环，或者6至10元环。通常螺环为三螺三(表示三元环螺三元环)、三螺四、三螺五、三螺六、四螺四、四螺五、四螺六、五螺五或者五螺六。螺环的其非限定性实例包括 所述的螺环可以任选被取代基所取代。
“并环”或“稠环”是指环与环共享毗邻的两个环原子和一个化学键的多环基团，可以含有一个或多个双键或三键，并环可以含0至5个选自N、S、O、P、Si及其氧化态的杂原子。通常并环为5至20元环，或者5至14元环，或者5至12元环，或者5至10元环。通常并环为三并四环(表示三元环与四元环形成的并环，根据IUPC命名规则有可能是三元环作为基本环也可能是四元环作为基本环的并环，以下同理)、三并五环、三并六环，四并四环、四并五环、四并六环、五并五环、五并六环、六并六环。并环的非限定性实例包括嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并吡喃、苯并呋喃、苯并噻吩、；所述的并环可以是芳香的或非芳香的，并任选被取代基所取代。
“桥环”是指两个环之间共享两个不相邻的环原子，可以含有1个或多个双键或三键。桥环可以含0至5个选自N、S、O、P、Si及其氧化态的杂原子。通常桥环的环原子为5至20个，或者5至14个，或者5至12个，或者5至10个。桥环的非限定性实例包括金刚烷、

“取代”或“取代基”在未特殊说明时，是指在化学理论允许的位置发生任意取代，取代基个数符合化学键规则。示例性的取代基包括但不限于：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8杂烷基、C5-12芳基、5-12元杂芳基、羟基、C1-6烷氧基、C5-12芳氧基、硫醇基、C1-6烷硫基、氰基、卤素、C1-6烷硫代羰基、C1-6烷氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、硝基、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基、膦酸、-CO2(C1-6烷基)，-OC(＝O)(C1-6烷基)，-OCO2(C1-6烷基)，-C(＝O)NH2，-C(＝O)N(C1-6烷基)2，-OC(＝O)NH(C1-6烷基)，-NHC(＝O)(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)，-NHCO2(C1-6烷基)，-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2，-HC(＝O)NH(C1-6烷基)，-NHC(＝O)NH2，-NHSO2(C1-6烷基)，-SO2N(C1-6烷基)2，-SO2NH(C1-6烷基)，-SO2NH2，-SO2C1-6烷基等。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶或共晶，与其他组成成分的混合物，其中其他组分包含生理学/药学上可接受的载体和/赋形剂。
“载体”指的是：不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性，并能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系，非限制性的实例包括微囊与微球、纳米粒、脂质体等。
“赋形剂”指的是：其本身并非治疗剂，用作稀释剂、辅料、粘合剂和/或媒介物，用于添加至药物组合物中以改善其处置或储存性质或允许或促进化合物或药物组合物形成用于给药的单位剂型。如本领域技术人员所已知的，赋形剂可提供各种功能且可描述为润湿剂、缓冲剂、助悬剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂及甜味剂。赋形剂的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠)；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、 山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液(Ringer’ssolution)；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22)其他用于药物制剂中的无毒相容物质。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
本发明的化合物还包括其互变异构体，例如当本发明阐述嘧啶环被OH取代的左侧化合物时，也同时包括右侧的互变异构体化合物。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐与分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂形成的物质。当溶剂为水时，则为水合物。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
测试方法
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
实施例1：
第一步：将1A(1.0g,5.10mmol)，(1R)-5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(0.85g,5.10mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入三乙胺(1.04g,10.20mmol)，加完后室温下反应16小时。减压浓缩，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩,残留物经硅胶柱层析分离(PE:EA(v/v)＝10:1)得到化合物1B(1.0g，收率57％)。
LC-MS(ESI):m/z＝328.0[M+H]+。
第二步：依次将1B(0.2g,0.61mmol)，1C(参考专利WO2019147862中描述方法合成)(0.16g,0.61mmol)，三乙胺(0.12g,1.22mmol)，氟化铯(0.09g,0.61mmol)溶于二甲基亚砜(20mL)中，100℃下反应4小时。反应完全后冷却至室温，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩,残留物经硅胶柱层析分离(DCM:MeOH(v/v)＝10:1)得到目标化合物1D(0.12g，收率35％)。
LC-MS(ESI):m/z＝558.3[M+H]+。
第三步：将化合物1D(0.12g,0.22mmol)溶于(THF:H2O(v/v)＝1:1)溶液(4mL)中，加入氢氧化锂(0.026g,1.1mmol)，室温搅拌反应4小时。反应完全后，将反应液减压浓缩,残留物经HPLC制备得到化合物1(0.07g,收率60％)。
制备方法：(仪器名称:Waters AutoP；色谱柱:Sunfire C18(19×250mm,5μm)流动相:A相:乙腈；B相:水(含0.1％TFA)；梯度:A含量从10％-50％，15min。
1H NMR(400MHz,CD3CN；trifluoroacetic acid salt)δ7.33(s,1H),7.29-7.22(m,2H),6.95-6.93(m,1H),4.25-4.22(m,2H),4.02-3.99(m,2H),3.58-3.57(m,1H),3.44-3.40(m,1H),3.35-3.33(m,1H),3.13-3.06(m,2H),2.96-2.90(m,3H),2.65-2.54(m,6H),2.42(s,3H),2.24-2.22(m,2H),2.18-2.06(m,3H),1.87-1.84(m,2H),1.37(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝544.2[M+H]+。
实施例2：
第一步：将原料2A(3g,13.27mmol)溶于二氯乙烷(100mL)，加入2B(2.55g,19.91mmol)，搅拌溶清后，加入醋酸硼氢化钠(5.62g,26.54mmol)，降温至0℃，滴入乙酸(0.80g,13.27 mmol)。自然升至室温反应过夜。减压浓缩后得到的粗品使用中压制备仪Biotage Isolera One纯化(80g硅胶柱,MeOH：DCM＝0％→20％)，得到产物2C(3.10g，收率68.92％)。
LC-MS(ESI):m/z＝339.2[M+H]+。
第二步：将化合物2C(1.4g,4.14mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，滴入盐酸1,4-二氧六环溶液(4M,10mL)。室温搅拌至原料消失，将反应液浓缩得到化合物2D，无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝239.1[M+H]+。
第三步：将化合物2D溶于甲醇(20mL)，室温下缓慢滴入氯化亚砜(0.92g,7.72mmol)，滴加完毕，升温至回流4小时。待反应冷至室温，浓缩得到2E(1.21g，两步收率89.4％)。
LC-MS(ESI):m/z＝253.2[M+H]+。
第四步：将化合物2E溶于DMSO(10mL)，加入化合物2F(参考专利WO2019147862中描述方法合成)(1.08g,3.07mmol)，搅拌，依次加入三乙胺(0.62g,6.14mmol)，氟化铯(0.93g,6.14mmol)。氮气氛围，100℃下反应4h。待反应冷至室温，加入水(40mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品使用中压制备仪Biotage Isolera One(24g硅胶柱，洗脱剂：0-30％EA/PE)纯化得到产物2G(0.48g，收率27.58％)。
LC-MS(ESI):m/z＝568.1[M+H]+。
第五步：将化合物2G(0.48g,0.85mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(5mL)中，加入一水合氢氧化锂(0.18g,4.25mmol)，室温搅拌过夜。滴加6N盐酸调节pH至6-7，浓缩得到粗品，粗品用高效液相制备纯化得到化合物2，异构体1(0.13g,收率19.58％)，化合物2，异构体2(0.14g，收率21.09％)。
HPLC制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。样品用甲醇溶解，用0.22μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含1％TFA)，梯度洗脱，流动相A含量从10％-55％，流量15mL/min。洗脱时间20min。
HPLC分析方法：仪器:岛津LC-20AT，柱子:色谱柱型号：Xtimate C18 4.6*50mm，3μm，流动相A为0.05％TFA溶液，流动相B为乙腈，梯度:A 95-5％B 5-95％，流速:1mL/min，柱温:35℃，波长:210nm/254nm，采集时间:10min。
化合物2，异构体1(保留时间：3.253min):LC-MS(ESI):m/z＝554.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3CN,三氟乙酸盐)δ10.66(s,1H),7.52(d,1H),7.45-7.37(m,2H),7.35-7.34(m,1H),5.64-5.57(m,1H),4.05-3.82(m,2H),3.76-3.40(m,4H),3.35-3.12(m,2H),2.87-2.60(m,3H),2.47(s,3H),2.26-2.11(m,5H),1.61(d,3H),1.42(d,3H)。
化合物2，异构体2(保留时间：3.230min):LC-MS(ESI):m/z＝554.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3CN,三氟乙酸盐)δ10.60(s,1H),7.52(s,1H),7.45-7.34(m,3H),5.62-5.59(m,1H),4.07-3.63(m,5H),3.59-3.35(m,2H),2.88–2.75(m,3H),2.50-2.34(m,4H),2.26-2.09(m,4H),1.61(d,3H),1.41(d,3H)。
实施例3：
以化合物3A为原料，参考实施例2第一、二、三、四、五步操作得到化合物3异构体1(0.15g)，化合物3异构体2(0.13g)。
HPLC分析方法：仪器:岛津LC-20AT，柱子:色谱柱型号：Xtimate C18 4.6*50mm，3μm，流动相A为0.05％TFA溶液，流动相B为乙腈，梯度:A 95-5％B 5-95％，流速:1mL/min，柱温:35℃，波长:210nm/254nm，采集时间:10min。化合物3异构体1(保留时间：3.416min):LC-MS(ESI):m/z＝554.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3CN)7.45(t,1H),7.38-7.37(m,1H),7.28-7.27(m,1H),5.45-5.41(m,1H),3.83-3.44(m,6H),2.50-2.45(m,2H),2.25(s,3H),2.25-2.17(m,3H),1.70-1.66(m,5H),1.49(d,3H),1.32-1.30(m,4H)。
化合物3，异构体2(保留时间：3.443min):LC-MS(ESI):m/z＝554.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3CN)7.46(t,1H),7.39(d,1H),7.28-7.27(m,1H),5.48-5.43(m,1H),3.69-3.43(m,4H),2.95-2.87(m,1H),2.57-2.52(m,1H),2.45-2.35(m,4H),2.26(s,3H),1.95-1.90(m,2H),1.65-1.60(m,4H),1.51(d,3H),1.37-1.29(m,4H)。
实施例4：
第一步：依次将4A(1.0g,3.50mmol)，(R)-1-(2,4-二氯苯基)乙烷-1-胺(0.66g,3.50mmol)，三乙胺(1.5mL)溶于甲醇(10mL)，室温下搅拌过夜。减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提 纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝30:1)得到标题化合物4B(1.2g,77％)。
LCMS m/z＝443.9[M+H]+。
第二步：依次将化合物4B(0.87g,1.97mmol)，三甲基乙炔基硅(0.39g,3.94mmol)，双三苯基膦二氯化钯(69.14mg,0.10mmol)，碘化亚铜(18.76mg,0.10mmol)加入到三乙胺(8mL)中，氮气氛围，50℃下搅拌4h。待反应冷至室温，加水(10mL)，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(3mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝30:1)得到标题化合物4C(310mg,38％)。
LCMS m/z＝340.1[M-72+H]+。
第三步：依次将化合物4C(0.11g,0.27mmol)、碳酸钾(37.32mg,0.54mmol)加入到甲醇(4mL)中，室温下搅拌2h。反应结束后，加水(5mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，用饱和氯化钠水溶液(2mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝9:1)得到标题化合物4D(50.0mg,54％)。
第四步：依次将4D(50.0mg,0.15mmol)，1C(42.0mg,0.15mmol)，三乙胺(0.1mL,0.75mmol)，氟化铯(4.6mg,0.03mmol)加入到二甲基亚砜(3mL)中，100℃下搅拌2h。待反应冷至室温，加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，用饱和氯化钠水溶液(2mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝9:1)得到标题化合物4E(47mg,54％)。
第五步：依次将4E(20.0mg,0.035mmol)，氢氧化锂(3.4mg,0.14mmol)加入到甲醇(2mL)，四氢呋喃(1mL)和水(1mL)的混合溶剂中，室温下搅拌2h。粗产品进行制备HPLC分离纯化。
分离方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)；样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)b.梯度洗脱，流动相A含量从10％-55％c.流量12mL/min。保留时间7.0min得到标题化合物4(12mg,62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),9.52(s,1H),7.57(d,1H),7.46-7.30(m,2H),5.51(s,1H),4.09(s,3H),3.85(s,3H),3.66-3.65(m,1H),3.34(d,1H),3.19(s,1H),2.63(d,2H),2.52(s,2H),2.46(s,3H),2.33(s,1H),2.29-2.17(m,2H),1.90(d,1H),1.64(s,1H),1.50(d,1H),1.45(d,2H),1.31(s,3H),1.00(s,1H)。
LCMS m/z＝556.2[M+H]+。
实施例5：
第一步：将化合物5A(3.00g,12.8mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入1-Boc-3-氮杂环丁酮5B(3.29g,19.2mmol)，乙酸数滴，加完后室温继续搅拌反应2小时，然后加入氰基硼氢化钠(1.62g,25.60mmol)，继续搅拌反应18小时。将反应倒入水(30mL)中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝20:1-10:1)得到标题化合物5C(3.50g,70％)。
LC-MS(ESI):m/z＝390.2[M+H]+。
第二步：将化合物5C(3.50g,8.97mmol)溶于乙酸乙酯(300mL)，加入钯碳(951mg,8.97mmol)，氢气氛围下，室温搅拌5h。经硅藻土过滤除去钯碳，浓缩滤液，得到白色油状液体标题化合物5D。无需要进一步纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝256.2[M+H]+。
第三步：将化合物5D溶于甲醇(10mL)中，加入化合物2B(1.21g,9.44mmol)，乙酸数滴，加完后室温继续搅拌反应5小时，然后加入氰基硼氢化钠(793.8mg,12.6mmol)，继续搅拌反应1小时。将反应倒入水(30mL)中，用柠檬酸水溶液调节pH至4-5，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1-10:1)得到标题化合物5F(924.0mg，两步收率28％)。
LC-MS(ESI):m/z＝368.3[M+H]+。
第四步：将化合物5F(924.0mg，2.50mmol)溶于甲醇(8mL)中，冰浴下加入二氯亚砜(2mL)，加完后升至70℃，反应1小时，浓缩，得到标题化合物5F的盐酸盐。无需要进一步纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝282.2[M+H]+。
第五步：以上述5F的盐酸盐和化合物2F(876mg,2.52mmol)为原料，参考实施例2第四步操作得到目标化合物5G(449.1mg，两步收率31％)。
LC-MS(ESI):m/z＝595.3[M+H]+。
第六步：以化合物5G(449.1mg,0.76mmol)为原料，参考实施例2第五步操作得到标题化合物5(0.265g,61％)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.48-7.46(m,1H),7.41-7.37(m,1H),7.34-7.29(m,1H),5.62-5.50(m,1H),4.34-3.98(m,3H),3.94-3.76(m,2H),3.75-3.61(m,1H),3.33-3.04(m,3H),2.94-2.58(m,7H),2.43(s,3H),2.36-2.18(m,2H),2.08(s,2H),1.62-1.51(m,3H),1.48-1.34(m,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝581.2[M+H]+。
实施例6:
以1A(100mg,0.51mmol)和6A(103mg,0.51mmol)为原料，参考实施例1第一、二、三步操作方法得到化合物6(117mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.18(s,1H),7.51(d,1H),7.39(d,1H),7.30(d,1H),6.97(s,1H),4.28-4.27(m,4H),3.61-3.38(m,3H),2.72(s,2H),2.60(s,1H),2.57-2.49(m,2H),2.47(s,2H),2.42(s,3H),1.99(s,2H),1.84(s,1H),1.35-1.34(m,5H),1.26(s,3H),0.93-0.79(m,1H)。
LCMS m/z＝578.2[M+H]+。
实施例7：
第一步：依次将1-(2-溴-4-氯苯基)乙烷-1-酮(12.0g,51.37mmol)，三甲基乙炔基硅(7.57g,77.05mmol)，双三苯基膦二氯化钯(3.61g,5.14mmol)，碘化亚铜(0.98g,5.14mmol)加入到三乙胺(120mL)，氮气置换3次，升温至55℃反应1.5小时。反应完全后，冷至室温，浓缩，残余物经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝100:1～20:1)得到产物7B(11.0g,85.38％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,1H),7.62(d,1H),7.58-7.57(m,1H),2.62(s,3H),0.24(s,9H)。
第二步：将碳酸钾(1.65g,11.95mmol)和甲醇(10mL)依次加入到7B(6.0g,23.92mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液中，室温搅拌4小时。反应完毕后，加入水(120mL)和乙酸乙酯(200mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗涤(300mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝100:1～10:1)得到产物7C(4.0g,93.62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,1H),7.68(d,1H),7.61-7.60(m,1H),4.58(s,1H),2.61(s,3H)。
第三步：将7C(2g,11.20mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，依次加入钛酸四异丙酯(6.37g,22.40mmol)和(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(1.36g,11.20mmol)，升温至60℃，反应16小时。反应完全后，冷却至室温，加入盐水(30mL)，析出固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯(100mL)洗涤，滤液萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝20:1～5:1)得到7D(1.4g,44.36％)。
LCMS(ESI):m/z＝282.0[M+H]+。
第四步：将7D(1.40g,4.97mmol)溶于四氢呋喃和水的混合溶剂(v:v＝98:2)(15mL)中，降温至-30℃，分批加入硼氢化钠(0.38g,9.94mmol)，反应2小时。反应完全后，加入水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)，萃取，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～3:1)分离纯化得到7E(Rf＝0.4(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1),0.7g,49.62％)和其异构体7F(Rf＝0.3(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1),0.7g,49.62％)。
异构体7E:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56-7.45(m,3H),5.47(d,1H),4.89-4.78(m,1H),4.58(s,1H),1.44(d,3H),1.10(s,9H)。
异构体7F:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62-7.57(m,1H),7.53-7.47(m,2H),5.87(d,1H),4.81-4.80(m,1H),4.58(s,1H),1.35(d,3H),1.10(s,9H)。
第五步：将7E(0.70g,2.47mmol)加入到盐酸1,4-二氧六环溶液(4M,10mL)中，室温搅拌1小时，浓缩，加入石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂((v/v)＝5:1,10mL)，搅拌，过滤，收集滤饼得到7G(0.44g,75.32％)。
LCMS(ESI):m/z＝180.1[M+H]+。
以7F为原料参考上述合成方法得到7H。
第六步：以2,4,5-三氯-6-甲基嘧啶(0.39g,1.95mmol)和7G(0.35g,1.95mmol)为原料，参考实施例1第一步操作方法得到7I(0.43g,65.34％)。
LCMS(ESI):m/z＝340.0[M+H]+。
以7H为原料参考上述合成方法得到7J。
第七步以1C(0.533g,1.76mmol)和7I(0.3g,0.88mmol)为原料，参考实施例1第二步操作方法得到产物7K(0.15g,29.88％)。
LCMS(ESI):m/z＝570.4[M+H]+。
以7J为原料参考上述合成方法得到7L。
第八步：以7K(150mg,0.26mmol)为原料，参考实施例1第三步操作方法得到化合物7异构体1(35mg,24.19％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48-7.36(m,3H),7.20(d,1H),5.51-5.50(m,1H),4.55(s,1H),3.84(t,1H),3.78(s,1H),3.59-3.48(m,2H),2.57(m,2H),2.44-2.43(m,2H),2.34-2.24(m,1H),2.17(s,3H),1.71-1.53(m,5H),1.44(d,4H),1.39-1.32(m,1H),1.32-1.28(m,1H),1.27(s,3H),1.24(m,1H),0.82-0.69(m,1H)。
LCMS m/z＝556.2[M+H]+。
以7L为原料参考上述合成方法得到化合物7异构体2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53-7.33(m,3H),7.19(d,1H),5.50-5.49(m,1H),4.54(d,1H),3.84-3.83(m,1H),3.76(s,1H),3.54-3.53(m,2H),2.65(d,2H),2.48-2.24(m,3H),2.17(s,3H),1.97-1.17(m,15H),0.89-0.72(m,1H)。
LCMS m/z＝556.4[M+H]+。
实施例8：
第一步：室温下，将化合物8A(31g,0.32mol)溶于四氢呋喃(1.5L)中，滴加丙二酸二乙酯(51.6g,0.32mol)，搅拌5分钟后开始滴加叔丁醇钾(39.8g,0.35mol)的四氢呋喃(0.5L)溶液，滴加完毕后，室温反应1小时。TLC显示原料反应完全，滴加稀盐酸(2N,200mL)调节pH＝3，EA(200mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗(100mL×2)，饱和食盐水洗(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物8B的粗品70g(0.27mol,85％收率)。
第二步：室温下，依次将化合物8B的粗品(70g,0.27mol)，乙二醇(50.3g,0.81mol)，对甲苯磺酸(4.7g,27mmol)溶于甲苯(700mL)中，加装分水器和冷凝管，升温至120℃反应过夜。TLC显示反应完全，冷至室温，减压浓缩后，加水(200mL)稀释，EA(200mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗(100mL×2)，饱和食盐水洗(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，粗品用柱层析分离纯化(10％EA in PE)得到化合物8C(53g,65％收率)。
第三步：冰浴下，向乙醚(300mL)中分批加入四氢铝锂(8.34g,0.22mol)，滴加化合物8C(44g,0.15mol)的乙醚(300mL)溶液，滴加完毕后，升温回流1小时。TLC显示反应完全，降至室温，冰浴下，依次滴加水(8.4mL)，15％NaOH水溶液(8.4mL)，水(25mL)淬灭反应，过滤，滤液减压浓缩后得到的粗品用柱层析分离纯化(7％MeOH in CH2Cl2)得到化合物8D(26g,0.12mol)。
第四步：-20°下，氮气氛围下，向干燥乙腈(250mL)中加入化合物8D(10.8g,50mmol)，二异丙基乙基胺(16.1g,125mmol)，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(29.7g,105mmol)，搅拌反应1小时后，依次加入二异丙基乙基胺(16.1g,125mmol)，苯甲胺(8.1g,75mmol)，然后升温至90℃反应2小时。TLC显示反应完全，冷却至室温，加水(100mL)和EA(100mL)稀释，萃取，有机相用水(200mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到的粗品用硅胶柱层析纯化(5％MeOH in CH2Cl2)得到化合物8E(10.81g,75％收率)。
LC-MS(ESI):m/z＝288.3[M+H]+。
第五步：室温下，向四氢呋喃(20mL)中加入化合物8E(3.84g,13.4mmol)，降温至0℃，滴加盐酸1,4-二氧六环溶液(3M,22.3mL)，反应升至室温搅拌1小时。TLC/LCMS显示反应完全，加水(20mL)和EA(30mL)稀释，萃取，所得水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝9，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到的粗品用硅胶柱层析纯化(3％MeOH in CH2Cl2)得到化合物8F(2.56g,79％收率)。
LC-MS(ESI):m/z＝244.2[M+H]+。
第六步：室温下，向1,2-二氯乙烷(20mL)中依次加入化合物8F(600mg,2.47mmol)，3-甲基-3-吖丁啶羧酸(285mg,2.47mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(1.05g,4.94mmol)，降温至0℃，滴加醋酸(149mg,2.47mmol)，然后升至室温反应过夜。TLC/LCMS显示反应完全，减压浓缩后得到的粗品用硅胶柱层析分离纯化(70％MeOH in CH2Cl2)得到化合物8G(650mg,77％收率)。
LC-MS(ESI):m/z＝343.2[M+H]+。
第七步：室温下，向甲醇(50mL)中加入化合物8G(620mg,1.74mmol)，降温至0℃，滴加氯化亚砜(2.07g,17.4mmol)，升至室温反应1小时。TLC/LCMS显示反应完全，减压浓缩后得到化合物8H的盐酸盐，无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝357.2[M+H]+。
第八步：室温下，向甲醇(10mL)中加入化合物8H的盐酸盐，氢气置换3次后升温至50℃反应过夜。TLC/LCMS显示反应完全，过滤，将滤液减压浓缩后得到化合物8I的盐酸盐，无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝267.3[M+H]+。
第九步：以8I的盐酸盐和化合物2F(537mg,1.53mmol)为原料，参考实施例1第二步操作方法得到化合物8J(240mg,0.413mmol,三步收率24％)。
LC-MS(ESI):m/z＝580.2/582.2[M+H]+。
第十步：以化合物8J(240mg,0.413mmol)为原料参考实施例1第三步操作方法得到化合物8异构体1(58.7mg,24.2％)，化合物8异构体2(52.3mg,21.8％)。
HPLC分析方法：仪器:SHIMADZU LC-30AD sf，柱子:Chiralcel C2-3 50×4.6mm I.D.,3μm，流动相:A for CO2,B for MeOH+ACN(0.05％DEA)，梯度:B 50％，流速:3mL/min，背压:100bar，柱温:35℃，波长:220nm。
化合物8异构体1(保留时间：0.901min)：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.36(s,1H),7.23(d,1H),7.18(d,1H),5.52(m,1H),5.41-5.43(m,1H),3.85-3.98(m,2H),3.63(m,1H),3.23-3.42(m,2H),2.81(m,2H),2.51(m,2H),2.30(s,3H),2.01(m,2H),1.75(m,2H),1.51(m,3H),1.46(m, 3H),1.26(s,3H),1.23(m,2H),0.86(m,1H)。
LC-MS(ESI):m/z＝566.4/568.4[M+H]+。
化合物8异构体2(保留时间：1.243min)：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.34(s,1H),7.23(d,1H),7.18(d,1H),5.51(m,1H),5.41-5.43(m,1H),3.88-3.98(m,2H),3.63(m,1H),3.23-3.42(m,2H),2.82(m,2H),2.49(m,2H),2.28(s,3H),2.01-2.03(m,2H),1.75(m,2H),1.52(m,3H),1.46(m,3H),1.25(s,3H),1.21-1.22(m,2H),0.85(m,1H)。
LC-MS(ESI):m/z＝566.4/568.4[M+H]+。
实施例9：
第一步：化合物9A(20.0g,108.0mmol)溶于甲醇(200mL)中，依次加入三乙胺(21.8g，218.0mmol)，硝基甲烷(26.4g,432.0mmol)，加完室温下搅拌17小时。浓缩得化合物9B(26.5g,107.6mmol)粗品，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
第二步：化合物9B(26.5g,107.6mmol)溶于甲醇(250mL)中，加入Pd/C(5.2g,Pd含量10％)，氢气氛围下反应15小时。过滤，滤液浓缩后得化合物9C粗品(21.1g,90.6％)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
M/Z(ESI)：m/z＝217.1[M+H]+。
第三步：化合物9C(21.1g,91.6mmol)溶于四氢呋喃(200mL)和水(100mL)的混合溶剂中，加入碳酸氢钠(24.6g,292.6mmol)。降温至5℃，滴加氯乙酰氯(22.1g,195.1mmol)，控温5～10℃，滴加完毕后，升至室温反应1小时。反应完全后，加水(100mL)，乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅 胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:2)得到标题化合物9D(17.2g,60.2％)。
第四步：化合物9D(17.2g,58.8mmol)溶于叔丁醇(170mL)中，分批加入叔丁醇钾(13.2g,117.5mmol)，加完升温至50℃反应2小时。反应完全后，冷至室温，加入饱和氯化铵水溶液(200mL)淬灭反应，乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:2)得到标题化合物9E(13.5g,89.6％)。
M/Z(ESI)：m/z＝201.1[M+H-tBu]+。
第五步：氮气氛围下，化合物9E(13.5g,52.7mmol)溶于四氢呋喃(150mL)中，降温至0℃，缓慢滴加2-氢双(二甲氧乙氧基)铝酸钠(45.1mL,3.5mol/L甲苯溶液)，滴加完毕后继续在0～5℃下反应3小时。反应完全后，缓慢滴加10％的氢氧化钠水溶液(45mL)淬灭反应，淬灭完毕后加入无水硫酸镁，硅藻土过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:3)得到标题化合物9F(7.6g,59.5％)。
M/Z(ESI)：m/z＝187.1[M+H-tBu]+。
第六步：化合物9F(7.6g,31.4mmol)溶于四氢呋喃(50mL)和水(50mL)的混合溶剂中，加入碳酸氢钠(7.9g,94.1mmol)。降温至0～5℃，缓慢滴加氯甲酸苄酯(6.4g,37.6mmol)，滴加完毕后继续在0～5℃下反应1小时，反应完毕后加水(100mL)，乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到消旋体9.2g，消旋体经手型制备HPLC分离，得到两个异构体，化合物9G-1(3.8g,32.2％)和化合物9G-2(3.4g,28.8％)。
手性HPLC分析方法：1.仪器：SHIMADZU LC-30AD sf；2.色谱柱：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3μm；3.流动相体系：A for CO2 and B for MeOH(0.05％DEA)；4.梯度：B 5-40％；5.流速：3mL/min。化合物9G-1(保留时间1.59min)和化合物9G-2(保留时间2.02min)。
制备色谱分离条件：1.仪器：Waters 150 SFC；2.色谱柱：Chiralpak IC–Column(250×30mm,I.D 30mm,10um particle size)；3.流动相体系：A for CO2 and B for MeOH(0.1％NH3·H2O)；4.梯度：B 45％；5.流速：180mL/min。
分析方法：1.仪器：SHIMADZU LC-30AD sf；2.色谱柱：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3μm；3.流动相体系：A for CO2 and B for MeOH(0.05％DEA)；4.梯度：B 5-40％；5.流速：3mL/min。第七步：化合物9G-1(3.8g,10.1mmol)溶于甲醇(40mL)中，加入Pd/C(0.8g,Pd含量10％)，氢气氛围下，反应3小时。过滤，滤液浓缩得标题化合物9H-1(2.3g,94.1％)。
参照上述操作，以化合物9G-2(3.4g,9.0mmol)为原料得到标题化合物9H-2(2.1g,96.0％)。
第八步：依次将化合物9H-1(1.1g,4.5mmol)和3-羰基-1-甲基-环丁烷甲酸(0.64g,5.0mmol)溶于1,2-二氯乙烷(15mL)中，加入冰乙酸(0.27g,4.5mmol)。分批次加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.4g,6.8mmol)，加完后反应15小时。反应完全后，加水(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得到标题化合物9I-1(1.0g, 62.1％)。
参照上述操作，以化合物9H-2(1.0g,4.1mmol)为原料得到标题化合物9I-2(0.86g,58.7％)。
M/Z(ESI)：m/z＝299.2[M+H-tBu]+。
第九步：将化合物9I-1(1.0g,2.8mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温反应30min。反应完全后直接浓缩得到化合物9J-1的三氟乙酸盐(1.3g,95.6％)。
参照上述操作，以化合物9I-2(0.86g,2.4mmol)为原料得到标题化合物9J-2的三氟乙酸盐(1.1g,93.8％)。
第十步：依次将化合物2F(0.5g,1.4mmol)和化合物9J-1(1.3g,2.7mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(0.55g,4.3mmol)和氟化铯(0.43g,2.8mmol)，升温至100℃反应5小时。反应完全后，冷却至室温，加入水(50mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得到标题化合物9异构体1(Rf＝0.6(二氯甲烷：甲醇＝10:1),160.0mg,19.8％)和标题化合物9异构体2(Rf＝0.4(二氯甲烷：甲醇＝10:1),80.0mg,9.9％)。
化合物9异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,1H),7.21(d,1H),7.17-7.15(m,1H),5.55(d,1H),5.46-5.40(m,1H),3.99-3.95(m,1H),3.90-3.66(m,6H),2.88-2.55(m,6H),2.31(s,3H),2.01-1.93(m,3H),1.58-1.56(m,1H),1.51(d,3H),1.42(s,3H)。
M/Z(ESI)：m/z＝568.2[M+H]+。
化合物9异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,1H),7.22(d,1H),7.19-7.16(m,1H),5.55(d,1H),5.47-5.41(m,1H),4.02-3.75(m,7H),3.03-2.96(m,2H),2.88-2.85(m,1H),2.62-2.56(m,3H),2.32(s,3H),2.16-2.06(m,3H),1.76-1.70(m,1H),1.51(d,3H),1.42(s,3H)。
M/Z(ESI)：m/z＝568.2[M+H]+。
参照上述操作，以化合物9J-2(1.1g,2.4mmol)为原料得到标题化合物9异构体3(Rf＝0.6(二氯甲烷：甲醇＝10:1),110.0mg,13.6％)和标题化合物9异构体4(Rf＝0.4(二氯甲烷：甲醇＝10:1),70.0mg,8.7％)。
化合物9异构体3:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,1H),7.22(d,1H),7.18-7.16(m,1H),5.54(d,1H),5.46-5.40(m,1H),4.00-3.96(m,1H),3.90-3.60(m,6H),2.83-2.55(m,6H),2.30(s,3H),1.95-1.91(m,3H),1.58-1.56(m,1H),1.51(d,3H),1.40(s,3H)。
M/Z(ESI)：m/z＝568.2[M+H]+。
化合物9异构体4:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,1H),7.23(d,1H),7.18-7.16(m,1H),5.52(d,1H),5.46-5.40(m,1H),3.96-3.75(m,7H),3.00-2.96(m,2H),2.88-2.85(m,1H),2.62-2.53(m,3H),2.31(s,3H),2.17-2.05(m,3H),1.73-1.68(m,1H),1.51(d,3H),1.41(s,3H)。
M/Z(ESI)：m/z＝568.2[M+H]+。
实施例10:
以2,5-二氯-3-乙酰基噻吩(2g,10.26mmol)为原料，参考实施例7第三、四(化合物10C(Rf＝0.6(石油醚：乙酸乙酯＝5:1))和化合物10D Rf＝0.4(石油醚：乙酸乙酯＝5:1))、五、六、七、八步操作方法得到化合物10异构体1(70mg)和化合物10异构体2(67mg)。
化合物10异构体1：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.69(s,1H),5.36(d,1H),5.20-5.19(m,1H),4.04-4.03(m,1H),3.98-3.97(m,1H),3.80-3.79(m,1H),3.65(s,1H),3.11(s,2H),3.02(d,1H),2.60-2.59(m,2H),2.30(s,3H),2.21(d,2H),1.94(s,2H),1.86-1.70(m,3H),1.62(s,1H),1.49(d,3H),1.38(s,3H),0.87(d,1H)。
LCMS m/z＝572.1[M+H]+。
化合物10异构体2：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.68(s,1H),5.35(d,1H),5.18-5.17(m,1H),4.03-4.02(m,1H),3.96-3.95(m,1H),3.75-3.74(m,2H),3.01(d,3H),2.59(d,2H),2.30(s,4H),2.11(s,2H),1.88(s,2H),1.82-1.66(m,3H),1.55(s,1H),1.49(d,3H),1.39(s,3H),0.88(s,1H)。
LCMS m/z＝572.1[M+H]+。
化合物11：
以11A(15.0g,64.21mmol)为原料参考实施例7第一到第八步操作方法得到化合物11异构体1(47mg)和化合物11异构体2(45mg)，其中，异构体11F(保留时间1.01min)和11G(保留 时间1.12min)(手性HPLC分析方法：1.仪器：SHIMADZU LC-30AD sf；2.色谱柱：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3μm；3.流动相体系：A for CO2 and B for MeOH(0.05％DEA)；4.梯度：B 5-40％；5.流速：3mL/min。)。
化合物11异构体1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48-7.44(m,2H),7.38-7.37(m,1H),7.28(d,1H),5.48-5.36(m,1H),4.18(s,1H),3.84-3.83(m,1H),3.73(s,1H),3.55(s,2H),3.38(s,3H),2.67-2.66(m,1H),2.59(s,1H),2.33(s,1H),2.17(s,3H),2.15-2.07(m,2H),1.89-1.88(m,2H),1.70-1.69(m,1H),1.57(s,2H),1.44(d,3H),1.38(d,2H),1.30(s,3H)。
LCMS m/z＝556.2[M+H]+。
化合物11异构体2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49-7.42(m,1H),7.38(d,1H),7.27(d,1H),5.48-5.36(m,1H),4.22(s,1H),3.82-3.81(m,1H),3.74(s,1H),3.53(s,2H),3.38(s,3H),2.65(d,1H),2.55(d,1H),2.31(d,1H),2.18(s,3H),2.15-2.07(m,2H),1.87(d,2H),1.68(s,1H),1.57(s,1H),1.44(d,3H),1.36(d,2H),1.29(s,3H)。
LCMS m/z＝556.2[M+H]+。
实施例12：
第一步：室温下，向乙腈(10mL)中依次加入化合物1C(636mg,1.87mmol)，2,4-二氯-6-甲基嘧啶(457mg,2.81mmol)，混合均匀后，滴加三乙胺(760mg,7.52mmol)，室温搅拌过夜。TLC/LCMS显示反应完全，加EA(50mL)稀释，有机相用水(50mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到的粗品用柱层析硅胶纯化(5％MeOH in CH2Cl2)得到化合物12B(225mg,31％收率)。
LC-MS(ESI):m/z＝393.2[M+H]+。
第二步：室温下，将化合物12B(205mg,0.52mmol)溶于乙二醇二甲醚(5mL)和叔丁醇(5mL)中,依次加入(R)-1-(2,4-二氯苯基)乙胺(119mg,0.62mmol)，叔丁醇钾(88mg,0.78mmol)，BINAP(130mg,0.21mmol)，Pd2(dba)3(95mg,0.1mmol)，均匀搅拌，鼓入氮气，封管100℃反应1小时。冷至室温，滴加稀盐酸调节pH＝5，减压浓缩，得到12C的粗品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
第三步：室温下，向化合物12C中依次加入甲醇(5mL)，水(5mL)，氢氧化锂(35mg,1.47mmol)，室温搅拌1小时。TLC/LCMS显示反应完全，稀盐酸调节pH＝5，减压浓缩，得到的粗品用制备高效液相色谱纯化得到化合物12(22mg,0.041mmol)。
制备HPLC分离方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:XSelect@Prep C18(19mm×250mm)，制备色谱条件：样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液，制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含0.05％氨水)b.梯度洗脱，流动相A含量从5％-40％.流量15mL/min，d洗脱时间18min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49(m,2H),7.36(m,2H),5.43(m,1H),5.29(m,1H),3.85(m,2H),3.54(m,3H),2.58-2.60(m,4H),2.43(m,2H),2.02(s,3H),1.61-1.69(m,5H),1.33(m,2H),1.26(m,3H),1.24(s,3H),1.51(d,3H),1.46(m,3H),1.26(s,3H),1.23(m,2H),0.84(m,1H)。
LC-MS(ESI):m/z＝532.2[M+H]+。
实施例13:
第一步：向氯化铜(2.51g,18.68mmol)的MeCN(40mL)溶液中滴加亚硝酸叔丁酯(2.31g,22.42mmol)。搅拌十分钟后，向体系分批加入4-溴双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-氨13A(3.7g,18.68mmol)(参考WO2019183145A1制备得到)。继续搅拌一小时。滴加1N HCl溶液(20mL)淬灭反应。搅拌十分钟后乙酸乙酯(40mL)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析分离(PE)得到目标化合物13B(2.5g,收率61.54％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(s,1H),7.15(s,1H),3.18-3.10(m,4H)。
第二步：依次将化合物13B(2.5g,11.49mmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(4.98g,13.79mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(0.81g,1.15mmol)和碳酸钾(2.38g,17.23mmol)加入到无水1,4-二氧六环(40mL)。氮气保护下85℃反应3小时。冷却至室温向体系加入氟化钾水溶液(10％wt,30mL)，继续搅拌30分钟。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤两次，滤液减压浓缩后加入盐酸(2N,20mL)和四氢呋喃(20mL)继续搅拌约20分钟，二氯甲烷萃取(30mL)，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离纯化(PE/EA(v/v)＝15:1)得到目标化合物13C(0.82g,收率39％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(s,1H),7.09(s,1H),3.22-3.15(m,4H),2.61(s,3H)。
第三步：依次将化合物13C(0.82g,4.54mmol)，乙酸铵(4.20g,54.5mmol)和氰基硼氢化钠(1.71g,27.2mmol)加入到甲醇(30mL)中，升温至60℃反应16小时。TLC检测反应完全。冷却至室温，减压浓缩，加水(30mL)，二氯甲烷萃取(30mL×5)，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后硅胶柱层析分离(DCM:MeOH(v/v)＝10:1)得到目标化合物13D(0.62g,收率75％)。
LC-MS(ESI):m/z＝182.1[M+H]+。
第四步：以2,4,5-三氯-6-甲基嘧啶(0.62g,3.12mmol)和化合物13D(0.57g,3.12mmol)为原料，参考实施例1第一步操作方法得到化合物13E(0.68g,收率63.23％)
LC-MS(ESI):m/z＝342.0[M+H]+。
第五步：以1C(0.68g,2.55mmol)和化合物13E(0.88g,2.55mmol)为原料，参考实施例1第二步操作方法得到目标化合物13F(0.57g,收率50％)。
LC-MS(ESI):m/z＝572.2[M+H]+。
第六步：以化合物13F(0.57g,1mmol)为原料，参考实施例1第三步操作方法得到目标化合物13(0.49g，收率86％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(d,1H),7.01(s,1H),5.61-5.51(m,1H),4.04-3.97(m,1H),3.94-3.88(m,1H),3.74-3.66(m,1H),3.61-3.50(m,1H),3.46-3.33(m,1H),3.15-3.07(m,4H),2.78-2.66(m,2H),2.52-2.40(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.26(s,3H),2.23-2.12(m,1H),2.02-1.87(m,5H),1.86-1.75(m,2H),1.74-1.59(m,1H),1.46(d,3H),1.37(d,3H),1.12-0.98(m,1H)。
LC-MS(ESI):m/z＝558.2[M+H]+。
实施例14:
第一步：将5,7-二氯吡唑并[1,5-A]嘧啶14A(0.72g,3.83mmol)和化合物(R)-2,4-二氯-ALPHA-甲基-苯甲胺(0.73g,3.83mmol)溶于异丙醇(20mL)中，然后滴入三乙胺(0.77g,7.66mmol)，室温反应过夜后减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EA(v/v)＝4:1)得到化合物14B(1.12g，收率86％)。
LC-MS(ESI):m/z＝341.0[M+H]+。
第二步：将化合物14B(0.34g,1.00mmol)和化合物1C(0.27g,1.01mmol)溶于DMF(20mL)中，然后滴入DIPEA(0.26g,2.00mmol)，90℃反应40小时后减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH(v/v)＝12:1)得到化合物14C(32mg，收率5.6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝571.2[M+H]+。
第三步：将化合物14C(32mg,0.056mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入甲醇(2mL)和水(2mL)，搅拌均匀后加入氢氧化锂一水合物(42mg,1mmol)，室温反应3小时，用盐酸(1N水溶液)调节pH至5，体系减压浓缩后直接硅胶柱层析分离(DCM:MeOH(v/v)＝10:1)得到目标化合物14的粗品。进一步经过高效液相制备(制备条件1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含1％TFA)b.梯度洗脱，流动相A含量从10％-80％c.流量15ml/min。d洗脱时间18min。)得到化合物14的三氟乙酸盐(19mg，收率43％)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.96(d,1H),7.55(d,1H),7.53(d,1H),7.37(dd,1H),6.17(d,1H),5.25(q,1H),4.77(s,1H),4.31(t,1H),4.25-4.13(m,1H),4.10-4.03(m,1H),4.02-3.93(m,1H),3.80-3.68(m,1H),3.54-3.45(m,1H),3.42-3.33(m,2H),2.88-2.78(m,2H),2.75-2.63(m,2H),2.48(t,1H),2.30-2.18(m,2H),2.16-1.99(m,1H),1.98-1.88(m,1H),1.85-1.73(m,1H),1.70(d,3H),1.42(s, 3H),1.17(q,1H)。
LC-MS(ESI):m/z＝557.60[M+H]+。
实施例15：
以化合物15A(1.5g,10.13mmol)和(R)-1-(2,4-二氯苯基)乙胺(1.91g,10.13mmol)为原料，参考实施例14第一至第三步操作方法得到化合物15(15mg)。
1H NMR(400MHz,CD3CN；trifluoroacetic acid salt)δ8.06(s,1H),7.54-7.53(m,1H),7.47-7.45(m,1H),7.39-7.37(m,1H),5.03-5.00(m,1H),4.89(s,1H),4.21-4.14(m,1H),3.90-3.87(m,1H),3.61-3.57(m,1H),3.43-3.32(m,3H),2.74-2.69(m,4H),2.52-2.46(m,4H),2.21-2.15(m,3H),1.85-1.79(m,3H),1.56-1.54(d,3H),1.37(s,3H),1.11-1.05(m,1H)。
LC-MS(ESI):m/z＝518.2[M+H]+。
实施例16：
第一步：将3-甲基氮杂环丁烷-3-羧酸(2.00g,17.4mmol)溶解于干燥1,2-二氯乙烷(50mL)中，依次加入N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮(4.15g,20.8mmol)和醋酸(1.04g,17.4mmol)，于室温下搅拌5小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(7.37g,34.7mmol)，继续于室温下搅拌过夜。TLC监测反应完毕后，加入水(2mL)淬灭反应，浓缩得到的粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝4:1)得到16C(4.51g,86.7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝299.2[M+H]+。
第二步：化合物16C(4.51g,15.1mmol)溶于二氯甲烷(90mL)，于室温下加入三氟乙酸(30mL)，加完继续反应1小时。TLC监测反应完后，浓缩得到16D的三氟乙酸盐，粗品不经进一步纯化直接投入下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝199.3[M+H]+；
第三步：向上一步所得的化合物16D的三氟乙酸盐粗品中，加入甲醇(70mL)，搅拌溶解， 依次加入N-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮(8.29g,48.4mmol)和醋酸(1.45g,24.2mmol)，于室温下搅拌10小时后加入氰基硼氢化钠(2.95g,46.9mmol)，继续于室温下搅拌6小时。TLC监测反应完毕后，加入水(2mL)淬灭反应，浓缩，得到的粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝4:1)得到16E(3.69g,两步收率69.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝354.2[M+H]+；
第四步：化合物16E(1.50g,4.25mmol)溶于甲醇(40mL)，于室温下滴加氯化亚砜(2.53g,21.25mmol)，加完继续反应3小时。TLC监测反应完毕后，加入水(1mL)淬灭反应。浓缩，所得粗品重新溶于甲醇(10mL)，加入乙酸乙酯(50mL)后析出固体，过滤并用乙酸乙酯洗涤固体，滤饼烘干后得到化合物16F的盐酸盐(1.28g,80.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝268.2[M+H]+；
第五步：依次将2F(500mg,1.43mmol)、化合物16F的盐酸盐(697mg,1.85mmol)、三乙胺(872mg,8.55mmol)和氟化铯(433mg,2.85mmol)加入到二甲基亚砜(20mL)中，搅拌并升温至100℃反应约4小时。待反应完全后，冷至室温，加入水(50mL)和饱和氯化钠水溶液(10mL)，以乙酸乙酯(30mL×8)萃取，合并后的有机相依次用饱和氯化钠水溶液(50mL)和水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝9:1到5:1)后，进一步经过手性HPLC制备分离纯化得到两个异构体16G(159mg,19.2％)和16H(150mg,18.1％)。
HPLC分析方法：1.仪器：SHIMADZU LC-30AD SFC；2.色谱柱：Chiralcel OX-3 50×4.6mm I.D.,3μm；3.流动相体系：A for CO2,B for 0.05％DEA in MeOH；4.梯度：B 5-40％；5.流速：3mL/min。异构体16G，保留时间1.16min；16H，保留时间1.76min。
手性HPLC制备分离纯化方法：仪器：Waters 150 MGM；色谱柱：Chiralcel OJ Column(250×30mm,I.D 30mm,10um particle size)；流动相：A：二氧化碳and B：甲醇(0.1％氨水)；等度洗脱：35％流动相B；流速：100mL/min；背压：100bar；柱温：25℃；波长：220nm；洗脱时间：2.9min。
LC-MS(ESI):m/z＝581.2[M+H]+；
第六步：将化合物16G(150mg,0.258mmol)溶于四氢呋喃(4mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)的混合溶剂中，于室温下加入氢氧化锂一水合物(54.1mg,1.29mmol)后继续搅拌反应过夜。TLC监测原料消失后，浓缩，残余物经制备HPLC分离纯化得到化合物16异构体1(112mg,76.5％)。
制备HPLC分离纯化方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.5％乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从5％–50％；c.流量12mL/min；d.洗脱时间10min。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.43(d,1H),7.37(d,1H),7.25-7.24(m,1H),5.49-5.48(m,1H),4.32-4.31(m,2H),4.04-3.97(m,1H),3.87-3.86(m,3H),3.79-3.78(m,1H),3.50(s,1H),3.37-3.29(m,1H),3.26-3.16(m,1H),2.56(d,1H),2.42-2.25(m,3H),2.27(s,3H),1.91-1.81(m,1H),1.74(d,1H),1.68-1.55(m,2H),1.55-1.46(m,6H)。
LC-MS(ESI):m/z＝567.2[M+H]+；
以16H为原料，参考上述合成方法得到化合物16异构体2。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.42(d,1H),7.37(d,1H),7.25-7.24(m,1H),5.48-5.47(m,1H),4.31-4.30(m,2H),3.98-3.97(m,1H),3.94-3.81(m,3H),3.69-3.68(m,1H),3.61-3.52(m,1H),3.39-3.32(m,1H),3.24-3.13(m,1H),2.52-2.38(m,3H),2.27(s,4H),1.86-1.74(m,1H),1.73-1.56(m,3H),1.56-1.46(m,6H)。
LC-MS(ESI):m/z＝567.2[M+H]+。
实施例17：
第一步：将17A(3.7g,19.99mmol)溶于DCM(20mL)中，-20℃下滴加1M甲基溴化镁(8.3g,69.10mmol)，滴加完毕后，自然升至室温搅拌3h。反应结束后，加饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝50:1)得到17B(2.7g,82％)。
第二步至第四步：以17B(2.0g,12.18mmol)为原料，参考实施例14第一至第三步操作方法得到标题化合物17(67.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,1H),7.31(d,1H),7.18(d,1H),5.40(s,1H),4.67(s,2H),4.06(s,2H),3.81(s,2H),3.46(s,1H),2.88(s,2H),2.64(s,2H),2.38(s,1H),2.22(s,3H),2.08(s,1H),1.92(s,2H),1.70(s,4H),1.46(d,3H),1.41(s,3H),0.86(s,1H)。
LCMS m/z＝533.2[M+H]+。
实施例18：
第一步：氮气保护下，将化合物2F(1.70g,4.84mmol)、化合物18A(3.02g,14.5mmol)、双三苯基磷二氯化钯(340mg,0.484mmol)、碘化亚铜(462mg,2.42mmol)、三苯基膦(254mg,0.969mmol)全部加至圆底烧瓶中，加入干燥N,N-二甲基甲酰胺(25mL)和三乙胺(10mL)，升温至100℃反应过夜。TLC监测原料反应完全，冷至室温，减压浓缩，所得残余物经硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝4:1)得到18B和18C的混合物(2.36g,92.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝523.2[M+H]+。
上述混合物经手性HPLC分离制备得化合物18B(1.01g,39.8％)和化合物18C(551mg,21.7％)。手性制备方法：仪器：Waters 150 MGM；色谱柱：Chiralpak Column；流动相：A：二氧化碳and B：甲醇(0.1％氨水)；等度洗脱：35％流动相B；流速：100mL/min；背压：100bar；柱温：25℃；波长：220nm。
HPLC分析方法：1.仪器：SHIMADZU LC-30AD SFC；2.色谱柱：Chiralcel OX-3 50×4.6mm I.D.,3μm；3.流动相体系：A for CO2,B for 0.05％DEA in MeOH；4.梯度：B 5-40％；5.流速：3mL/min。化合物18B，保留时间1.09min；化合物18C，保留时间1.18min。
第二步：化合物18B(300mg,0.573mmol)溶于二氯甲烷(9mL)，于室温下加入三氟乙酸(3mL)，加完继续反应1小时。TLC监测反应完后，浓缩得到18D的三氟乙酸盐，粗品不经进一步纯化直接投入下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝423.1[M+H]+；
以18C为原料，参考上述合成方法得到化合物18E。
第三步：将上一步所得的化合物18D的三氟乙酸盐粗品溶解于1,2-二氯乙烷(30mL)中，依次加入化合物2B(157mg,1.23mmol)和醋酸(36.8mg,0.613mmol)，于60℃下搅拌1小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(390mg,1.84mmol)，继续于60℃下搅拌5小时。TLC监测反应完毕后，加入水(1mL)淬灭反应，直接减压浓缩，残余物经制备HPLC分离纯化后，经碳酸氢钠水溶液调pH至7-8，得到化合物18异构体1(64mg,两步收率20.9％)和化合物18异构体2(78mg,两步收率25.4％)。
HPLC分析条件：1.仪器：岛津LC-20AT；2.色谱柱：Xtimate C18 4.6*50mm，3μm；3.流动相体系：A for 0.05％TFA in H2O；B for ACN；4.梯度：B 5-95％；5.流速：1.0mL/min，运行时间：10min。保留时间：化合物18异构体1:tR＝保留时间：4.114min；化合物18异构体2:tR保留时间：＝4.162min。
制备HPLC分离纯化方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％三氟乙酸)；b.梯度洗脱，流动相A含量从5％–50％；c.流量12mL/min；d.洗脱时间30min。
化合物18异构体1：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.46–7.38(m,2H),7.27(dd,1H),5.60(q,1H),3.50–3.42(m,1H),3.38(q,1H),3.27(d,1H),3.19–3.07(m,1H),2.71–2.48(m,4H),2.38(s,3H),2.23–2.09(m,3H),1.98–1.82(m,2H),1.70–1.58(m,1H),1.55(d,3H),1.38(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝535.2[M+H]+；
化合物18异构体2：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.45–7.38(m,2H),7.27(dd,1H),5.60(q,1H),3.27–3.11(m,2H),3.02–2.85(m,2H),2.73–2.62(m,2H),2.52–2.32(m,5H),2.08–1.83(m,4H),1.77–1.58(m,2H),1.55(d,3H),1.38(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝535.2[M+H]+；
以18E为原料，参考上述合成方法得到化合物18异构体3(53mg,两步收率17.3％)和化合物18异构体4(111mg,两步收率36.2％)。
HPLC分析条件：1.仪器：岛津LC-20AT；2.色谱柱：Xtimate C18 4.6*50mm，3μm；3.流动相体系：A for 0.05％TFA in H2O；B for ACN；4.梯度：B 5-95％；5.流速：1.0mL/min，运行时间：10min。保留时间：化合物18异构体3保留时间：4.122min；化合物18异构体4保留时间：4.147min。
化合物18异构体3：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.45–7.38(m,2H),7.27(dd,1H),5.60(q,1H),3.46–3.34(m,2H),3.23(d,1H),3.09(tt,1H),2.69–2.48(m,4H),2.39(s,3H),2.25–2.07(m,3H),1.99–1.79(m,2H),1.72–1.58(m,1H),1.55(d,3H),1.38(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝535.2[M+H]+；
化合物18异构体4：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.47–7.37(m,2H),7.26(dd,1H),5.60(q,1H),3.26–3.11(m,2H),3.03–2.81(m,2H),2.78–2.61(m,2H),2.51–2.32(m,5H),2.11–1.81(m,4H),1.76–1.56(m,2H),1.55(d,3H),1.37(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝535.2[M+H]+。
实施例19:
第一步:氮气氛围，室温下，将化合物19A(140mg,0.83mmol)溶于1,2-二氯乙烷(3mL)中，加入9H-2(碳*表示单一构型R或S)(200mg,0.83mmol)，搅拌5min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(350mg,1.66mmol)，反应过夜。反应结束，加甲醇(2mL)淬灭反应，浓缩，柱层析分离纯化(洗脱剂比例：MeOH/DCM＝0％～10％)得化合物19B(298mg,90％)。
LC-MS(ESI):m/z＝401.6[M+H]+。
第二步：室温下，将化合物19B(298mg,0.74mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入氯化氢-二氧六环溶液(4M,2mL)，反应1h。反应结束后，将反应液浓缩得到化合物19C的盐酸盐(200mg)，无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝187.1[M+H]+。
第三步：将化合物19C(200mg,0.99mmol)和19D(350mg,0.99mmol)(参考专利WO2018022992中描述方法合成)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温下加入N,N-二异丙基乙胺(260mg,2.01mmol)，反应过夜。LCMS监控反应完全，减压浓缩得到的粗产物经制备HPLC分离得化合物19(150mg，31％)，分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)b.梯度洗脱，流动相A含量从10％-55％c.流量12mL/min。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.83(s,1H),7.40-7.35(m,2H),7.20-7.19(m,1H), 6.47-6.46(m,1H),4.25-4.16(m,3H),4.10-4.09(m,1H),3.97-3.92(m,1H),3.79-3.66(m,4H),2.91-2.81(m,3H),2.64-2.63(m,2H),2.33-2.31(m,1H),2.01-2.00(m,1H),1.91-1.90(m,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝502.5[M+H]+。
实施例20：
第一步：将化合物20A(10.0g,54.9mmol)溶于乙醇(25mL)，加入盐酸羟胺(4.58g,65.9mmol)，三乙胺(6.66g,65.9mmol)，升温回流反应24小时。反应完毕，冷至室温，减压浓缩，将残余物溶于二氯甲烷(30mL)，有机相依次用水(20mL×3)和盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品标题化合物20B(9.00g,75％)。不需要进一步纯化，直接进行下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝216.2[M+H]+。
第二步：将化合物20B(9.00g,41.9mmol)溶于甲醇(100mL)，冰浴下加入雷尼镍(4.47g,41.9mmol)，氢气氛围下搅拌3h。TLC与LC-MS显示反应完全，停止反应。反应液经硅藻土过滤，浓缩，得到油状液体标题化合物20C(7.11g,85％)。不需要进一步纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝200.2[M+H]+。
第三步：将化合物20C(5.0g,25.1mmol)，2-氯乙酰乙酸乙酯(4.1g,25.1mmol)溶于无水甲醇(10mL)中，冰浴下缓慢加入叔丁醇钾，继续搅拌反应1小时，然后升温至回流反应过夜。反应完毕，冷至室温，浓缩，向残余物中加入水(30mL)，用柠檬酸水溶液调节pH至6-7，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经硅胶柱色谱 分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1-5:1)得到标题化合物20D(3.8g,51％)。
LC-MS(ESI):m/z＝300.3[M+H]+。
第四步：将化合物20D(3.8g,12.7mmol)，(R)-1-(2,4-二氯苯基)乙烷-1-胺(2.9g,15.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(18mL)，然后依次加入BOP(9.0g,20.3mmol)，DBU(5.8g,38.1mmol)，氮气氛围下，室温搅拌3小时。待反应完毕，缓慢加入水(15mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1-2:1)得到标题化合物20E(4.2g,70.2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝471.2[M+H]+。
第五步：将化合物20E(4.2g，8.9mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入盐酸-1,4-二氧六环溶液(8mL)，室温反应1小时。浓缩，得到标题化合物20F的盐酸盐(3.0g,92％)。无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝371.2[M+H]+。
第六步：将化合物20F(3.0g,8.1mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)中，加入N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮(2.4g,12.1mmol)，乙酸数滴，加完后继续搅拌反应3小时。加入氰基硼氢化钠(1.52g,24.2mmol)，继续搅拌18h。将反应倒入水(30mL)中，加入碳酸氢钠水溶液(5mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝90:10)得到化合物20G(消旋体)(3.0g,67％)。化合物20G经手性制备HPLC分离，得到两个异构体，化合物20G-1(0.35g,保留时间1.52min,23.3％)和化合物20G-2(0.42g,保留时间1.60min,28.0％)。
HPLC分析方法：1.仪器：SHIMADZU LC-30AD sf；2.色谱柱：Chiralcel OX-3 50×4.6mm I.D.,3μm；3.流动相体系：A for CO2 and B for EtOH(0.05％DEA)；4.梯度：B 5-40％；5.流速：3mL/min。
制备色谱分离条件：1.仪器：Waters 150 SFC；2.色谱柱：Chiralpak IC–Column(250×30mm,I.D 30mm,10um particle size)；3.流动相体系：A for CO2 and B for MeOH(0.1％NH3·H2O)；4.梯度：B 45％；5.流速：180mL/min。
LC-MS(ESI):m/z＝554.2[M+H]+。
第七步：将化合物20G-1(0.21g,0.38mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入盐酸-1,4-二氧六环溶液(5mL)，加完后室温反应1小时。浓缩，得到标题化合物20H-1的盐酸盐(0.16g,95％)。无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝454.2[M+H]+。
参照上述操作，以化合物20G-2(0.25g,0.45mmol)为原料得到化合物20H-2(0.197g,96.0％)。
LC-MS(ESI):m/z＝454.2[M+H]+。
第八步：将化合物20H-1(0.11g,0.23mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入3-羰基-1-甲基-环丁烷甲酸(0.10g,0.28mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(58mg,0.9mmol)，氮气氛围，冰浴下加入冰醋酸(0.11g,0.23mmol)，搅拌5min，升至室温继续搅拌18h。浓缩得到粗品，粗品用高效液相制备纯化得到化合物20，异构体1(0.15g,保留时间3.32min,收率28.56％)，化合物20，异构体2(0.13g,保留时间3.30min,收率24.75％)。
HPLC分析方法：1.仪器:岛津LC-20AT；2.色谱柱：Xtimate C18 4.6*50mm，3μm；3.流动相A为0.05％TFA溶液，流动相B为乙腈；4.梯度:A 95-5％B 5-95％；5.流速:1mL/min，柱温:35℃，波长:210nm/254nm，采集时间:10min。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。样品用甲醇溶解，用0.22μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含1％乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从10％-40％，流量12mL/min。洗脱时间25min。
化合物20，异构体1:LC-MS(ESI):m/z＝566.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.39(d,1H),7.27(d,1H),7.17-7.14(m,1H),5.47-5.42(m,1H),3.77(d,1H),3.67-3.54(m,2H),3.47-3.42(m,1H),3.23(d,1H),3.06-3.03(m,1H),2.73-2.46(m,5H),2.31(s,3H),1.93-1.52(m,7H),1.48(d,3H),1.27-1.13(m,4H)。
化合物20，异构体2:LC-MS(ESI):m/z＝566.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.43-7.36(m,1H),7.26(d,1H),7.16-7.13(m,1H),5.46-5.43(m,1H),3.76(s,1H),3.58(d,2H),3.45-3.42(m,1H),3.17(s,2H),2.65-2.62(m,3H),2.49-2.37(m,2H),2.31(s,3H),2.16-1.48(m,8H),1.47(d,3H),1.28(s,3H)。
参照上述操作，以化合物20H-2(3.4g,9.0mmol)为原料得到标题化合物20，异构体3(0.15g,保留时间3.34min,收率28.56％)，化合物20，异构体4(0.13g,保留时间3.31min,收率24.75％)。
HPLC分析方法：1.仪器:岛津LC-20AT；2.色谱柱：Xtimate C18 4.6*50mm，3μm；3.流动相A为0.05％TFA溶液，流动相B为乙腈；4.梯度:A 95-5％B 5-95％；5.流速:1mL/min，柱温:35℃，波长:210nm/254nm，采集时间:10min。
化合物20，异构体3:LC-MS(ESI):m/z＝566.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.39(d,1H),7.27(d,1H),7.17-7.14(m,1H),5.45-5.42(m,1H),3.72-3.68(m,2H),3.60-3.57(m,1H),3.46-3.42(m,1H),3.19-2.88(m,2H),2.67-2.41(m,5H),2.31(s,3H),1.96-1.53(m,8H),1.48(d,3H),1.26(s,3H)。
化合物20，异构体4:LC-MS(ESI):m/z＝566.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.40(d,1H),7.27(d,1H),7.17-7.08(m,1H),5.44-5.41(m,1H),3.71-3.68(m,2H),3.59-3.55(m,1H),3.42-3.38(m,1H),3.15-3.08(m,2H),2.79-2.36(m,5H),2.30(s,3H),2.10-1.57(m,8H),1.47(d,3H),1.27(s,3H)。
化合物21：
以化合物21A(0.5g,3.38mmol)和化合物1C(1.0g,3.38mmol)为原料，参考实施例14第一至第三步操作方法得到标题化合物21(25mg)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.70(d,1H),7.45(d,1H),7.36(d,1H),7.28(m,1H),5.42(s, 1H),5.01-4.98(m,1H),4.35-3.78(m,4H),3.64(s,1H),3.47-3.25(m,2H),2.81-2.52(m,4H),2.36(s,1H),2.15(s,2H),2.06-1.61(m,5H),1.51(d,3H),1.32(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝518.2[M+H]+。
化合物22：
以11F(526.0mg,2.94mmol)和5,7-二氯吡唑并[1,5-A]嘧啶(500.0mg,2.67mmol)为原料，参考实施例14第一至第三步操作方法得到标题化合物22(20mg)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.72(d,1H),7.45(d,1H),7.39(d,1H),7.29-7.26(m,1H),5.86(d,1H),5.05-4.98(m,1H),4.61(s,1H),3.91-3.88(m,2H),3.74-3.53(m,2H),3.46-3.32(m,1H),3.29-3.22(m,1H),3.11(d,1H),2.68-2.56(m,2H),2.41-2.38(m,2H),2.16-2.13(m,1H),1.99-1.69(m,8H),1.56(d,3H),1.28(s,3H)。
LCMS m/z＝556.2[M+H]+。
化合物23：
第一步：将化合物15A(0.5g,3.40mmol)溶于乙腈(15mL)中，加入化合物11F(0.73g,4.10mmol)，三乙胺(1.0g,10.1mmol)，升温至70℃下反应16小时。反应完毕后，冷至室温，浓缩，将浓缩物溶于二氯甲烷(30mL)中，依次用水(20mL×3)和盐水(20mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到的粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1-2:1)得到标题化合物23A(0.61g，62％)。
LC-MS(ESI):m/z＝291.2[M+H]+。
第二步：将化合物23A(0.61g,2.1mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(0.92g,4.2mmol)，DMAP(45mg,0.4mmol)，回流下反应12小时。反应完毕，冷至室温，浓缩，将浓缩物溶于二氯甲烷(30mL)中，依次用水(20mL×3)和盐水(20mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1-2:1)得到标题化合物23B(0.65g,83％)。
LC-MS(ESI):m/z＝391.2[M+H]+。
第三步：将化合物23B(0.32g,0.83mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)中，加入化合物1C(0.22g,0.83mmol)，三乙胺(0.25g,2.49mmol)，升温至150℃，微波条件下反应1小时。反应完毕后，冷至室温，将反应液溶于乙酸乙酯(30mL)中，依次用水(20mL×3)和盐水(20mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1-2:1)得到标题化合物23C(0.32g，62％)。
LC-MS(ESI):m/z＝622.2[M+H]+。
第四步：将23C(0.32g，0.52mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入盐酸二氧六环溶液(8mL)，加完后室温反应1小时。浓缩，得到标题化合物23D的盐酸盐(0.24g,90％)。无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝522.2[M+H]+。
第五步：将化合物23D(240mg,0.47mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和水(3mL)中，加入氢氧化锂水合物(98.0mg,2.34mmol)，搅拌均匀后室温反应12小时。反应结束后，减压浓缩，残余物用高效制备液相分离提纯得到标题化合物23(0.17g,71％)。
制备方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)b.梯度洗脱，流动相A含量从10％-55％c.流量12mL/min。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.82(d,1H),7.39(d,1H),7.34-7.18(m,2H),4.97(d,2H),3.88-3.85(m,2H),3.71-3.52(m,3H),3.40-3.27(m,1H),3.13-2.98(m,1H),2.79-2.55(m,2H),2.53-2.29(m,2H),2.11-2.07(m,1H),1.94-1.47(m,8H),1.39(d,3H),1.27(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝508.2[M+H]+。
实施例24:
依次将14B(0.34g,1.0mmol)，24A(0.22g,1.2mmol)(参考CN 111732572A制备得到)，Pd2(dba)3(91mg,0.10mmol)，BINAP(0.12g,0.20mmol)和碳酸铯(0.65g,2mmol)加入到甲苯(20mL)中，升温至95℃反应6小时。反应结束后冷却至室温，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩,残留物经硅胶柱层析分离(DCM:MeOH(v/v)＝8:1)得到目标化合物24的粗品。粗品进一步通过高效液相制备得到化合物24的三氟乙酸盐(0.16g,收率:22％)。
制备条件：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含0.1％TFA)b.梯度洗脱，流动相A含量从5％-50％c.流量12mL/min。d.洗脱时间18min。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.97(d,1H),7.59-7.52(m,2H),7.39(dd,1H),6.20(d,1H),5.28(q,1H),4.80(s,1H),4.34(t,1H),4.23(s,1H),4.08-3.95(m,2H),3.95-3.88(m,2H),3.68(d,1H),3.58(d,1H),3.31-3.24(m,2H),3.00-2.90(m,1H),2.78-2.65(m,2H),2.25-2.09(m,1H),2.06(d,1H),1.99-1.81(m,2H),1.72(d,3H),1.27-1.14(m,1H)。
LC-MS(ESI):m/z＝489.3[M+H]+。
实施例25：
以14A(0.21g,1.11mmol)和1C(0.32g,1.20mmol)为原料，参考实施例12第一至第三步操作方法化合物25的的三氟乙酸盐(0.11g)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.87(d,1H),7.57(d,1H),7.50(d,1H),7.41(dd,1H),6.15(t,1H),5.19(q,1H),4.69(s,3H),4.45(s,2H),3.82-3.75(m,1H),3.53(d,1H),3.42(d,1H),2.90-2.80(m,2H),2.80-2.65(m,2H),2.55-2.45(m,1H),2.27(d,2H),2.17(s,1H),2.07(d,1H),1.98(d,1H),1.87-1.72(m,1H),1.64(d,3H),1.44(s,3H),1.26-1.12(m,1H)。
LC-MS(ESI):m/z＝557.3[M+H]+。
实施例26：
以26A(2.0g,12.35mmol)和(R)-1-(2,4-二氯苯基)乙胺(2.33g,12.35mmol)为原料，参考实施例14第一至第三步操作方法得到化合物26(50mg)。
1H NMR(400MHz,CD3CN；trifluoroacetic acid salt)7.51-7.50(m,1H),7.44-7.42(m,1H),7.36-7.33(m,1H),4.96(s,1H),4.73(s,1H),4.14-4.04(m,2H),3.90-3.85(m,2H),3.65-3.53(m,2H),3.39-3.29(m,3H),2.69-2.66(m,3H),2.50-2.45(m,3H),2.33(s,3H),2.20-2.15(m,3H),1.85-1.75(m,2H),1.52-1.50(d,3H),1.34(s,3H),1.07-1.01(m,1H)。
LC-MS(ESI):m/z＝532.2[M+H]+。
实施例27：
依次将15B(0.4g,1.33mmol)，24A(0.25g,1.33mmol)，Pd2(dba)3(0.25g,0.27mmol)，XantPhos(0.31g,0.54mmol)，碳酸铯(1.29g,3.99mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，升温至100℃下反应4小时。反应完全后冷却至室温，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩,残留物经硅胶柱层析分离(DCM:MeOH(v/v)＝5:1)得到目标化合物27(0.05g,收率9％)。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.03(s,1H),7.51-7.50(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.36-7.34(m,1H),5.00-4.97(m,1H),4.85(s,1H),4.19-4.11(m,1H),3.85-3.81(m,4H),3.59-3.47(m,3H),3.18-3.13(m,2H),2.79-2.75(m,2H),2.50-2.47(m,3H),2.19-2.16(m,1H),1.89-1.82(m,3H),1.56-1.54(d,3H),1.07-1.04(m,1H)。
LC-MS(ESI):m/z＝450.2[M+H]+。
实施例28：
依次将化合物11H(200.0mg,0.59mmol)、中间体9J-2(300.1mg,1.18mmol)、氟化铯(227.0mg,1.49mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.3mL)加入二甲基亚砜(5mL)中，均匀搅拌后升温至100℃反应16h。反应完全后冷却至室温，加水(30mL)，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩,残留物经硅胶柱层析分离(EA:MeOH(v/v)＝7:1)得到化合物28，异构体1(Rf＝0.5,(EA:MeOH(v/v)＝(7:1))(30mg,10％)和异构体2(Rf＝0.4,(EA:MeOH(v/v)＝7:1))(20mg,6％)。
化合物28，异构体1:LC-MS(ESI):m/z＝558.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),7.48(d,1H),7.46(d,1H),7.39(dd,1H),7.27(d,1H),5.47-5.37(m,1H),4.22(d,1H),3.75(d,4H),3.50-3.35(m,4H),2.77-2.61(m,1H),2.57(d,3H),2.41(d,1H),2.18(s,3H),2.13(d,1H),1.92-1.65(m,3H),1.44(d,4H),1.32(s,1H),1.27(s,2H)。
化合物28，异构体2:LC-MS(ESI):m/z＝558.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),7.48(s,1H),7.46(d,1H),7.39(d,1H),7.29(d,1H),5.49-5.35(m,1H),4.22(s,1H),3.75(d,4H),3.50-3.36(m,2H),2.71-2.54(m,4H),2.41(d,2H),2.17(s,3H),1.74(d,3H),1.44(d,3H),1.36(d,1H),1.27(s,3H),1.23(s,1H)。
实施例29：
第一步：室温下，将化合物9I-2(8.4g,23.72mmol)溶于二氯甲烷(500mL)中，滴加(三甲基硅烷基)重氮甲烷(23.72mL,2M)，滴加完毕，反应1小时。浓缩，残余物经硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)得到标题化合物29A(8.4g,96.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝369.2[M+H]+。
第二步：将化合物29A(8.4g,22.82mmol)溶于二氯甲烷(500mL)，加入盐酸二氧六环溶液(200mL,4M)，室温反应30min。反应完全后直接浓缩得到化合物29B(7.5g,100％)。
M/Z(ESI)：m/z＝269.2[M+H]+。
第三步：依次将化合物15B(95.3mg,0.32mmol)、29B(170.0mg,0.63mmol)、氟化铯(63.0mg,0.63mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)加入到二甲基亚砜(5mL)中，微波，130℃下搅拌1h。反应完全后冷却至室温，加水(30mL)，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩,残留物经硅胶柱层析分离(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝15:1)得到29C(100.0mg,30％)。
第四步：将化合物29C(100.0mg,0.19mmol)溶于混合溶剂(6mL)(四氢呋喃:甲醇:水(v/v/v)＝1:1:1)，加入氢氧化锂(18.0mg,0.76mmol)，室温搅拌2h。反应完毕，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离(EA:MeOH(v/v)＝4:1)得到化合物29，异构体1(Rf＝0.6,(EA:MeOH(v/v)＝4:1))(30mg,30％)，化合物29，异构体2(Rf＝0.5,(EA:MeOH(v/v)＝4:1))(22mg,22％)。
化合物29，异构体1:LC-MS(ESI):m/z＝520.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(s,1H),7.55(d,1H),7.45-7.37(m,3H),5.14(s,2H),3.82(d,3H),3.71-3.65(m,2H),3.55-3.44(m,4H),2.75-2.68(m,3H),2.42(d,2H),1.83-1.68(m,3H),1.44(t,1H),1.36(d,3H),1.28(s,3H)。
化合物29，异构体2:LC-MS(ESI):m/z＝520.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(s,1H),7.55(d,1H),7.46-7.37(m,3H),5.14(s,2H),3.82(d,3H),3.72-3.65(m,2H),3.53-3.44(m,4H),2.73(d,2H),2.60(d,2H),2.18-2.13(m,1H),1.93-1.76(m,3H),1.47(t,1H),1.36(d,3H),1.31(s,3H)。
实施例30：
将7J(0.4g,1.18mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)，依次加入9J-2(0.3g,1.18mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.46g,3.54mmol)和氟化铯(0.36g,2.36mmol)，升温至100℃反应4小时。反应完全后，冷至室温，加入水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)，萃取，水相用乙酸乙酯(15mL×2)反萃，合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶色谱柱(乙酸乙酯：甲醇(v/v)＝10:1)纯化后得到化合物30异构体1(Rf＝0.4(乙酸乙酯：甲醇＝10:1),35.0mg,5.3％)和标题化合物30异构体2(Rf＝0.2(乙酸乙酯：甲醇＝10:1))。
化合物30异构体1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),7.49-7.37(m,3H),7.18(d,1H),5.58-5.40(m,1H),4.55(s,1H),3.87-3.62(m,4H),3.49-3.37(m,2H),2.68-2.54(m,4H),2.46-2.37(m,2H),2.17(s,3H),1.96-1.86(m,1H),1.81-1.66(m,3H),1.44(d,3H),1.41-1.33(m,1H),1.27(s,3H)。
M/Z(ESI)：m/z＝558.6[M+H]+。
实施例31：
化合物2F(0.15g,0.43mmol)和化合物19C(0.26g,0.65mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)，加入三乙胺(0.13g,1.3mmol)和氟化铯(0.13g,0.86mmol)，反应升温至100℃搅拌5小时。反应完毕后冷却至室温，加入水(20mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得到标题化合物31(90.0mg,41.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,1H),7.23(d,1H),7.18-7.16(m,1H),5.50(d,1H),5.46-5.41(m,1H),3.99-3.96(m,1H),3.91-3.59(m,8H),2.75(d,2H),2.60-2.54(m,3H),2.30(s,3H),2.28-2.22(m,1H),1.92-1.87(m,1H),1.51(s,3H)。
MS M/Z(ESI)：m/z＝500.2[M+H]+。
实施例32：
以化合物14B(160.6mg,0.47mmol)和29B(120.0mg,0.47mmol)为原料，参考实施例29第三、四步操作方法得到得到化合物32，异构体1(Rf＝0.6,(乙酸乙酯:甲醇(v/v)＝5:1),4mg)，化合物32，异构体2(Rf＝0.5,(EA:MeOH(v/v)＝5:1),5mg)。
化合物32，异构体1:LC-MS(ESI):m/z＝577.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,1H),7.81(d,1H),7.66-7.60(m,2H),7.45-7.40(m,1H),5.90(d,1H),4.74(s,1H),3.86-3.47(m,6H),3.49(d,2H),2.69-2.59(m,5H),2.12(s,1H),2.00(d,1H),1.81(d,3H),1.58(d,3H),1.24(s,3H)。
化合物32，异构体2:LC-MS(ESI):m/z＝577.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,1H),7.81(d,1H),7.67-7.60(m,2H),7.43(dd,1H),5.90(d,1H),4.73(s,1H),3.90-3.67(m,6H),3.48(d,2H),2.71-2.57(m,5H),2.44-2.39(m,1H),2.16(s,1H),1.92-1.82(m,1H),1.79(d,1H),1.69(d,1H),1.59(d,3H),1.23(s,3H)。
实施例33：
以33A(0.4g,1.96mmol)和1C(0.52g,1.96mmol)为原料，参考实施例12第一至第三步操作方法得到化合物33(100mg)。
1H NMR(400MHz,CD3CN；trifluoroacetic acid salt)δ9.95(s,1H),8.00-7.99(m,1H),7.48-7.43(m,2H),7.31-7.29(m,1H),7.10-7.08(m,1H),5.52-5.43(m,1H),4.56-4.51(m,1H),4.33-4.28(m,2H),4.08-4.00(m,1H),3.61-3.55(m,1H),3.41-3.31(m,3H),2.71-2.68(m,3H),2.48-2.33(m,4H),2.25-2.12(m,2H),1.85-1.80(m,2H),1.51-1.49(d,3H),1.40-1.34(m,3H),1.09-1.01(m,1H)。
LC-MS(ESI):m/z＝574.2[M+H]+。
实施例34：
以34A(0.2g,1.06mmol)和1C(0.28g,1.06mmol)为原料，参考实施例12第一至第三步操作方法得到化合物34(80mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.42-7.40(m,2H),7.27-7.24(m,1H),5.37-5.32(m,1H),4.19-4.09 (m,2H),3.92-3.88(m,1H),3.71-3.66(m,1H),3.34-3.32(m,2H),3.27-3.24(m,1H),3.11-3.06(m,1H),2.80-2.64(m,6H),2.48-2.42(m,2H),2.13-1.92(m,7H),1.83-1.80(m,2H),1.71-1.68(m,1H),1.47-1.45(d,3H),1.39(s,3H),1.09-1.00(m,1H)。
LC-MS(ESI):m/z＝558.2[M+H]+。
实施例35:
第一步：将3-(吗啉-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1g,4.17mmol)溶于乙腈(10mL)，依次加入2-溴乙酸乙酯(1.04g,6.25mmol)，二异丙基乙基胺(1.61g,12.51mmol)，室温下搅拌3小时。反应完毕直接浓缩得到35B的粗品(1.31g,96％)。
LC-MS(ESI):m/z＝329.5[M+H]+。
第二步：氮气氛围下，将化合物35B(300mg,0.91mmol)溶于干燥的四氢呋喃(5mL)中，-78℃下滴加甲基溴化镁(2.73mmol)，滴加完毕后室温下反应2h。反应结束后，加氯化铵饱和水溶液(10mL)淬灭，乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝0-30％)得到35C(200mg,70％)。
LC-MS(ESI):m/z＝315.5[M+H]+。
第三步：将化合物35C(200mg,0.64)溶于盐酸1,4-二氧六环(2mL)中，室温下搅拌1h，直接旋干得35D的盐酸盐化合物(150mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝215.2[M+H]+。
第四步：将化合物35D(150mg,0.64mmol)溶于DMSO(5mL)，依次向其中加入(R)-2,5-二氯-N-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-6-甲基嘧啶-4-胺(225mg,0.64mmol)、DIEA(248mg,1.92mmol)，氟化铯(97mg,0.64mmol)，反应升温至100℃搅拌2小时。反应完毕后，加入水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)，萃取分液，水相用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到的残余物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝0-50％)得到化合物35(80mg,24％)。
LC-MS(ESI):m/z＝528.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,1H),7.23(d,1H),7.18-7.17(m,1H),5.50(d,1H),5.44-5.43(m,1H),3.98(t,1H),3.89-3.80(m,2H),3.74-3.73(m,2H),3.65-3.64(m,2H),2.73(s,2H),2.58-2.52(m,1H),2.46(t,1H),2.33(d,2H),2.30(s,3H),2.09(t,1H),1.51(d,3H),1.17(s,6H)。
实施例36：

第一步：将化合物36A(2.8g,13.97mmol)和二氧化铂(0.16g,0.70mmol)混溶于乙醇(20mL)和乙酸乙酯(30mL)的溶液中，氢气氛围下室温反应4h。硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(30mL)洗，滤液减压浓缩后硅胶柱层析分离(PE:EA(v/v)＝3:1)得到目标化合物36B(0.52g,收率18％)。
LC-MS M/Z(ESI)＝204.30[M+H]+。
第二步：将化合物36B(0.52g,2.55mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.11g,5.07mmol)混溶于乙腈(15mL)中，加入DMAP(62mg,0.51mmol)，室温反应4h。反应结束后减压浓缩，直接硅胶柱层析分离(PE:EA(v/v)＝5:1)得到目标化合物36C(0.58g,收率75％)。
LC-MS M/Z(ESI)＝248.1[M-tBu+H]+。
第三步：将化合物36C(0.58g,1.91mmol)和乙酰丙酮铁(67mg,0.19mmol)混溶于THF(10mL)中，冷却至0℃，滴加甲基氯化镁(1.2mL,3M THF溶液)，滴加完全后此条件下继续反应1h。饱和氯化铵(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后硅胶柱层析分离(PE:EA(v/v)＝4:1)得到目标化合物36D(0.32g,收率59％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.79-3.72(m,2H),2.65(t,2H),2.40(s,3H),2.03-1.94(m,2H),1.56(s,9H)。
第四步：将化合物36D(0.32g,1.13mmol)溶于DCM(10mL)中，冷却至0℃，滴加三氟乙酸(3mL)，滴加完毕后室温下继续反应1h。减压浓缩后，加入乙酸乙酯(30mL)，饱和碳酸氢钠(30mL)洗涤，乙酸乙酯(30mL)再次萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到目标化合物36E(0.14g,收率：67％)。
第五步：将化合物36E(0.14g,0.76mmol)溶于DMF(10mL)中，冷却至0℃，加入氢化钠(60mg,1.52mmol,60％wt)，室温下继续20分钟后滴加1-(1-溴乙基)-2,4-二氯苯(0.39g,1.52mmol)，滴加完毕，升至室温反应30分钟。饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后硅胶柱层析分离(PE:EA(v/v)＝4:1)得到目标化合物36F(0.19g,收率70％)。
LC-MS M/Z(ESI)＝356.0[M+H]+。
第六步：将36F(0.19g,0.53mmol)溶于DMSO(10mL)，依次加入1C(0.14g,0.53mmol)，三乙胺(0.27g,2.65mmol)和氟化铯(0.16g,1.06mmol)，加入完毕后100℃反应24小时。待反应冷却至室温，加入水(20mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后硅胶柱层析分离纯化(DCM:MeOH(v/v)＝12:1)得到目标化合物36G(36mg,收率12％)。
LC-MS M/Z(ESI)＝586.60[M+H]+。
第七步：将36G(0.036g,0.061mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入甲醇(3mL)和水(3mL)，搅拌均匀后加入氢氧化锂(0.015g,0.63mmol)，室温反应3小时。滴加盐酸(1N水溶液)调节pH至5，体系减压浓缩后直接硅胶柱层析分离(DCM:MeOH(v/v)＝10:1)得到目标化合物36的粗品。进一步经过高效液相制备(制备条件1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含0.1％TFA)b.梯度洗脱，流动相A含量从5％-50％c.流量15ml/min。d洗脱时间18min。)得到化合物36的三氟乙酸盐(15mg，收率30％)。
LC-MS M/Z(ESI)＝572.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.61-7.51(m,2H),7.47-7.41(d,1H),6.33-6.21(m,1H),4.38-4.25(m,2H),4.12-3.97(m,2H),3.82-3.69(m,1H),3.53(d,1H),3.42-3.35(d,2H),3.02-2.90(m,1H),2.89-2.78(m,2H),2.79-2.59(m,3H),2.59-2.42(m,2H),2.30(s,5H),2.17-2.02(m,2H),1.99-1.75(m,4H),1.62(d,3H),1.44(s,3H),1.27-1.12(m,1H)。
实施例37：
第一步：将化合物37A(0.5g,2.22mmol)溶于乙腈(10mL)，加入(R)-1-(2,4-二氯苯基)乙烷-1-胺(0.46g,2.44mmol)和三乙胺(672mg,6.66mmol)，室温反应16小时。反应完全后，加入水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)，萃取分液，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到的粗品用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝5:1)分离纯化得到化合物37B(0.5g,59％)。
LCMS(ESI):m/z＝380.1[M+H]+。
第二步：依次将化合物37B(200mg,0.53mmol)，N,N-二异丙基乙胺(341mg,2.65mmol)和氟化铯(8mg,0.05mmol)加入到化合物9J-2(135mg,0.53mmol)的二甲基亚砜(3mL)溶液中，升温至100℃反应16小时。反应完全后，冷至室温，加入水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)，萃取分液，水相用乙酸乙酯(15mL)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：甲醇(v/v)＝5:1)得到标题化合物37异构体1(Rf＝0.6(乙酸乙酯：甲醇＝5:1),30.0mg,9％)和标题化合物37异构体2(Rf＝0.4(乙酸乙酯：甲醇＝5:1),20.0mg,6％)。
化合物37，异构体1:LC-MS(ESI):m/z＝598.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.36(d,1H),7.22-7.17(m,2H),5.55-5.41(m,2H),3.99-3.77(m,5H),3.68-3.58(m,2H),2.82-2.77(m,1H),2.69-2.51(m,6H),1.92-1.84(m,2H),1.52(d,3H),1.40(s,3H)。
化合物37，异构体2:LC-MS(ESI):m/z＝598.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.36(d,1H),7.24-7.16(m,2H),5.49-5.41(m,2H),3.97-3.92(m,2H),3.87-3.77(m,3H),3.02-2.86(m,3H),2.64-2.52(m,3H),2.18-2.00(m,4H),1.73-1.64(m,1H),1.52(d,3H),1.42(s,3H)。
实施例38：
以24A(170mg,0.92mmol)和11H(313.4mg,0.92mmol)为原料，参考实施例24操作方法得到化合物38(38mg,10％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49(d,1H),7.45(d,1H),7.40-7.39(m,1H),7.28(d,1H),5.41(d,1H),4.23(s,1H),3.84(t,1H),3.76(s,1H),3.52(d,3H),2.67(s,2H),2.50(s,2H),2.45-2.25(m,3H),2.18(s,3H),1.93(s,1H),1.59(s,4H),1.42(t,4H),1.23(s,1H)。
LC-MS(ESI):m/z＝488.6[M+H]+。
实施例39：
以化合物39A(359mg,1.74mmol)及1C(300mg,0.79mmol)为原料，参考实施例12第一至第三步操作方法得到化合物39(23mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝531.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55(s,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.5,1H),5.88(s,1H),5.04-5.03(m,1H),5.00(m,1H),4.17(m,2H),3.91(m,2H),3.83-3.64(m,2H),3.51(m,1H),2.88-2.80(m,2H),2.75-2.65(m,2H),2.48(m,1H),2.35(s,3H),2.25-2.20(m,2H),2.12-1.98(m,2H),1.97-1.86(m,1H),1.83-1.72(m,1H),1.59(d,3H),1.44(s,3H),1.18-1.11(m,1H)。
实施例40：
以化合物1C(275mg,0.93mmol)和化合物40A(241mg,1.21mmol)为原料，参考实施例12第一至第三步操作方法得到化合物40(40mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝569.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.89(m,1H),7.81(m,1H),7.53(m,1H),7.51-7.46(m,2H),7.42(m,1H),7.35(m,1H),5.64-5.52(m,1H),4.97(m,1H),4.76-4.47(m,2H),4.37-4.14(m,1H),3.79(m,1H),3.53(m,1H),3.41(m,1H),2.83(m,2H),2.72(m,2H),2.52(m,1H),2.31(m,2H),2.12(m,2H),1.81(m,2H),1.60(m,3H),1.44(s,3H),1.21(m,1H)。
实施例41：
第一步：依次将化合物41A(2.0g,9.60mmol)，(R)-1-(2,4-二氯苯基)乙烷-1-胺(1.83g,9.60mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.86g,14.39mmol)加入到NMP(20mL)中，升温至160℃反应48小时。冷却至室温，加入水(100mL)和乙酸乙酯(30mL)，萃取分液，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到目标化合物41B(2.2g,72.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝317.0[M+H]+。
第二步：将41B(2.0g,6.30mmol)溶于乙酸(18mL)，滴加亚硝酸钠(434mg,6.30mmol)的水(3mL)溶液，搅拌2小时。反应完全后，减压浓缩除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)并用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到41C(1.2g,58.0％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝328.3[M+H]+。
第三步：依次将41C(100mg,0.30mmol)、9J-2(82mg,0.30mmol)、三乙胺(154mg,1.52mmol)溶于乙腈(5mL)中，室温搅拌2h。反应完全后，加入水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶制备板分离(乙酸乙酯:甲醇(v/v)＝10:1)得到化合物41异构体1(70mg,Rf＝0.5,收率42.1％)和化合物41异构体2(50mg,Rf＝0.3,收率30.1％)。
化合物41异构体1：LC-MS(ESI)：m/z＝546.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),7.99(s,1H),7.67(d,1H),7.53-7.42(m,2H),6.33-6.32(m,1H),4.27-3.94(m,4H),3.88-3.76(m,1H),3.65-3.44(m,2H),2.89-2.78(m,1H),2.70-2.55(m,3H),2.47-2.37(m,2H),1.97(d,3H),1.86-1.77(m,1H),1.77-1.68(m,2H),1.54-1.44(m,1H),1.28(s,3H)。
化合物41异构体2：LC-MS(ESI)：m/z＝546.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),7.99(s,1H),7.66(d,1H),7.53-7.43(m,2H),6.35-6.34(m,1H),4.27-3.91(m,4H),3.88-3.77(m,1H),3.66-3.46(m,2H),2.90-2.80(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.70-2.55(m,2H),2.24-2.10(m,2H),1.97(d,3H),1.94-1.78(m,3H),1.57-1.45(m,1H),1.32(s,3H)。
实施例42:
以42A(1g,5.46mmol)和(R)-1-(3,5-二氯苯基)乙-1-胺(1.04g,5.46mmol)为原料，参考实施例37第一、二步操作方法得到化合物42异构体1(Rf＝0.5,(EA:MeOH(v/v)＝7:1),150mg,46％)和化合物42异构体2(Rf＝0.4,(EA:MeOH(v/v)＝7:1),20mg,6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝554.2[M+H]+。
化合物42异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.92(s,1H),7.37(d,1H),7.22(d,1H),7.19-7.18(m,1H),5.54-5.53(m,1H),5.45-5.44(m,1H),4.05-3.87(m,3H),3.84(s,2H),3.64(d,2H),2.83(s,1H),2.69(s,2H),2.64-2.52(m,3H),1.89(s,3H),1.52(d,4H),1.40(s,3H)。
化合物42异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.81(s,1H),7.36(s,1H),7.23(d,1H),7.18(d,1H),5.46(s,2H),3.96(d,2H),3.85(d,2H),3.78(d，3H),3.00-2.99(m,2H),2.87(s,1H),2.63-2.52(m,3H),2.19-2.06(m,3H),1.52-1.51(m,3H),1.42(s,3H)。
实施例43:
第一步：将43A(1.5g,8.0mmol)溶于干燥N.N-二甲基甲酰胺(30mL)中，氮气保护下冷却至0℃，分批加入氢化钠(0.40g,10mmol,60％wt)，加毕，此条加下反应20分钟。滴加碘甲烷(1.70g,12mmol)，加毕，室温反应30分钟。加入水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物经硅胶柱层析分离(PE:EA(v/v)＝5:1)得到目标化合物43B(1.43g,产率89％)。
LC-MS(ESI):m/z＝202.1[M+H]+。
第二步至第四步：以43B(0.20g,0.99mmol)和1C(0.26g,1mmol)为原料，参考实施例12第一至第三步操作方法得到化合物43的的三氟乙酸盐(80mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝571.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.53-7.42(m,2H),7.31(d,1H),6.90(d,1H),6.46(d,1H),5.52(q,1H),4.65-4.20(m,4H),3.86-3.70(m,1H),3.62(s,3H),3.57-3.48(m,1H),3.42(d,1H),2.92-2.80(m,2H),2.75(d,2H),2.52(t,1H),2.36-1.90(m,5H),1.81(d,1H),1.56(d,3H),1.44(s,3H),1.35-1.10(m,1H)。
实施例44:
第一步：将44A(1.5g,8.0mmol)溶于干燥四氢呋喃(30mL)中，氮气保护下冷却至0℃，分批加入氢化钠(0.40g,10mmol,60％wt)，加毕，此条加下反应20分钟。滴加碘甲烷(1.70g,12mmol)，加毕，室温反应30分钟。加入水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物经硅胶柱层析分离(PE:EA(v/v)＝5:1)得到目标化合物44B(1.38g,产率86％)。
LC-MS(ESI):m/z＝202.1[M+H]+。
第二步至第四步：以44B(0.20g,0.99mmol)和1C(0.26g,1mmol)为原料，参考实施例12第一至第三步操作方法得到化合物44的的三氟乙酸盐(10mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝571.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.40(d,1H),7.33(d,1H),7.26-7.18(m,2H),6.13(d,1H),5.31(q,1H),4.45-4.27(m,2H),4.24-4.14(m,1H),3.80(s,4H),3.64(s,1H),3.45-3.31(m,1H), 2.77-2.67(m,2H),2.60(s,1H),2.46(s,1H),2.35(s,1H),2.21-2.05(m,2H),2.02-1.80(m,3H),1.80-1.61(m,2H),1.52(d,1H),1.43(d,3H),1.32(s,3H)。
实施例45:
以45A(0.19g,1.0mmol)和1C(0.26g,1.0mmol)为原料，参考实施例12第一至第三步操作方法得到化合物45的的三氟乙酸盐(100mg)。
LC-MS M/Z(ESI)＝560.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.50(d,1H),7.43(d,1H),7.34(dd,1H),5.46(s,1H),5.03(s,2H),4.89(t,2H),4.36(s,2H),4.12(s,2H),3.76(t,1H),3.57-3.45(m,1H),2.84(t,2H),2.72(t,1H),2.62(d,1H),2.47(t,1H),2.26(s,2H),2.07(d,2H),1.98-1.70(m,3H),1.55(d,3H),1.44(s,3H),1.23-1.08(m,1H)。
实施例46:
第一步：室温下，在50mL反应瓶中，依次加入化合物46A(参考专利WO2021129737中描述方法合成)(1g,4.44mmol)、(R)-1-(2,4-二氯苯基)乙胺(0.85g,4.44mmol)、三乙胺(0.90g,8.88mmol)和二氯甲烷(10mL)，加完后在室温下搅拌过夜。反应结束后，向反应液中加入二氯甲烷(20mL)，然后依次用水(10mL×1)、饱和食盐水(10mL×1)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化(DCM/MEOH＝0％～5％)得到46B(1.5g,89％)。
LC-MS(ESI):m/z＝378.0[M+H]+。
第二步：室温下，在25mL反应瓶中，依次加入化合物46B(150mg,0.40mmol)、9J-2(84mg,0.33mmol)、碳酸氢钠(55mg,0.66mmol)和二甲基亚砜(2mL)，加完后在100℃下搅拌过夜。反应结束后，冷至室温，向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)，然后依次用水(5mL×1)、饱和食盐水(5mL×1)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离纯化(EA/MEOH＝0％～10％)得到化合物46异构体1(70mg,36％)，化合物46异构体2(20mg,10％)。
化合物46异构体1(乙酸乙酯:甲醇(v/v)＝9:1,Rf＝0.32)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.36 (d,1H),7.24(d,1H),7.18-7.17(d,1H),5.55-5.46(m,1H),5.01(s,1H),4.06-4.00(m,1H),3.92-3.81(m,3H),3.71-3.57(m,2H),2.91-2.67(m,4H),2.66-2.43(m,8H),2.01-1.85(m,3H),1.53(d,3H),1.41(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝596.3[M+H]+。
化合物46异构体2(乙酸乙酯:甲醇(v/v)＝9:1,Rf＝0.27)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.36(d,1H),7.23(d,1H),7.18-7.16(m,1H),5.55-5.46(m,1H),4.85(d,1H),4.04-3.89(m,4H),3.84-3.75(m,2H),3.02(t,2H),2.94-2.85(m,2H),2.64-2.51(m,8H),2.19-2.08(m,3H),1.53(d,3H),1.42(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝596.3[M+H]+。
实施例47：
第一步：依次将化合物9H-2(0.5g,2.06mmol)和3-羰基-环丁烷甲酸甲酯(0.32g,2.48mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)，加入冰乙酸(0.12g,2.06mmol)。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.09g,5.15mmol)，加完后反应15小时。反应完全后，加水(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得到标题化合物47A(0.61g,82.2％)。
M/Z(ESI)：m/z＝299.2[M+H-tBu]+。
第二步：将化合物47A(0.61g,1.72mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应0.5小时。反应完全后直接浓缩得到化合物47B的三氟乙酸盐(0.81g,99.1％)。
第三步：依次将化合物2F(0.5g,1.4mmol)和化合物47B(0.81g,1.71mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(0.55g,4.3mmol)和氟化铯(0.43g,2.8mmol)，升温至100℃反应5小时。反应完全后，冷却至室温，加入水(50mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得到标题化合物47C(420.0mg,51.8％)。
第四步：室温下，向甲醇(5mL)和水(5mL)混合溶剂中加入化合物47C(420.0mg,0.74mmol)，搅拌均匀后加入氢氧化锂(151.7mg,3.7mmol)，室温反应1h。TLC/LCMS显示反应完全， 滴加1M稀盐酸调节pH＝5，减压浓缩后得到的粗品用制备HPLC分离纯化得到化合物47异构体1(24.0mg,5.9％)，化合物47异构体2(220.0mg,53.7％)。
HPLC分析方法：1.仪器：Shimadzu LC-2020；2.色谱柱：Phenomenex C18；3.流动相体系：A for 0.1％TFA in H2O；B for ACN；4.梯度：B 10-80％；5.流速：1.2mL/min。保留时间：化合物47异构体1:tR＝保留时间：3.05min；化合物47异构体2:tR＝保留时间：3.06min。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。样品用甲醇溶解，用0.22μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含0.1％氨水)，梯度洗脱，流动相A含量从0％-50％，流量18mL/min。洗脱时间30min。
化合物47异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,1H),7.22(d,1H),7.18-7.16(m,1H),5.54(d,1H),5.46-5.41(m,1H),4.01-3.96(m,1H),3.91-3.57(m,6H),3.04-2.98(m,2H),2.74-2.68(m,2H),2.59-2.54(m,1H),2.40-2.22(m,7H),1.96-1.94(m,1H),1.60-1.54(m,1H),1.51(d,3H)。
M/Z(ESI)：m/z＝554.2[M+H]+。
化合物47异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,1H),7.23(d,1H),7.18-7.16(m,1H),5.50(d,1H),5.45-5.39(m,1H),3.96-3.75(m,7H),3.05-2.83(m,4H),2.61-2.48(m,5H),2.29(s,3H),2.12-2.07(m,1H),1.73-1.68(m,1H),1.50(d,3H)。
M/Z(ESI)：m/z＝554.2[M+H]+。
实施例48：
以48A(0.2g,0.98mmol)和1C(0.26g,0.98mmol)为原料，参考实施例12第一至第三步操作方法得到化合物48(100mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.44-7.40(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.10-7.09(m,1H),6.87-6.86(m,1H),5.48(s,1H),5.41-5.36(m,1H),4.31-4.23(m,2H),4.05-4.01(m,1H),3.15-3.10(m,3H),3.03-3.00(m,1H),2.69-2.64(m,2H),2.55-2.51(m,2H),1.89-1.80(m,7H),1.65-1.62(m,1H),1.46-1.44(d,3H),1.35(s,3H),1.02-0.99(m,1H)。
LC-MS(ESI):m/z＝574.2[M+H]+。
实施例49：
以49A(0.4g,1.73mmol)和1C(0.46g,1.73mmol)为原料，参考实施例12第一至第三步操 作方法得到化合物49(10mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.46-7.42(m,3H),7.26-7.22(m,2H),5.35(s,1H),5.26-5.21(m,1H),4.38-4.30(m,2H),4.05-3.98(m,2H),3.29-3.14(m,3H),2.76-2.72(m,2H),2.61-2.59(m,1H),2.45-2.39(m,2H),2.23-2.16(m,2H),2.00-1.92(m,5H),1.76-1.69(m,1H),1.48-1.47(m,3H),1.39(s,3H),1.17-1.11(m,1H)。
LC-MS(ESI):m/z＝557.2[M+H]+。
实施例50：
以50A(0.2g,1.21mmol)和1C(0.33g,1.21mmol)为原料，参考实施例12第一至第三步操作方法得到化合物50(100mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.71-7.70(m,1H),7.41-7.38(m,2H),7.26-7.24(m,1H),5.52-5.46(m,1H),4.25-4.21(m,2H),3.95-3.92(m,2H),3.46-3.39(m,2H),3.21-3.18(m,2H),2.75-2.70(m,2H),2.57-2.47(m,2H),2.28-2.22(m,1H),2.01-1.93(m,6H),1.71-1.68(m,1H),1.50-1.48(d,3H),1.38(s,3H),1.16-1.06(m,1H)。
LC-MS(ESI):m/z＝536.2[M+H]+。
化合物51：
以化合物1C(300.0mg,0.89mmol)和化合物51A(168.0mg,0.89mmol)为原料，参考实施例12第一至第三步操作方法得到标题化合物51(25mg)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.92(d,1H),7.44-7.30(m,2H),7.22(m,1H),6.70(d,1H),5.36(m,1H),4.57-4.09(m,3H),3.66-3.36(m,2H),2.85-1.63(m,13H),1.44(d,3H),1.33(s,3H),1.08(s,1H)。
LCMS m/z＝558.2[M+H]+。
实施例52：

第一步：将化合物52A(0.5g,2.31mmol)溶于乙腈(15mL)中，加入(R)-1-(2,4-二氯苯基)乙烷-1-胺(0.53g,2.78mmol)，三乙胺(0.70g,6.93mmol)，升温至70℃下反应16小时。反应完毕后，冷至室温，浓缩，浓缩物溶于二氯甲烷(30mL)，有机相依次用水(20mL×3)和盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到的粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1-2:1)得到标题化合物52B(0.51g，61％)。
LC-MS(ESI):m/z＝370.2[M+H]+。
第二步：将化合物52B(0.51g,1.38mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(0.45g,2.07mmol)，DMAP(16mg,0.14mmol)，回流反应12小时。反应完毕，冷至室温，浓缩，残留物溶于二氯甲烷(30mL)，有机相依次用水(20mL×3)和盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到的粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1-2:1)得到标题化合物52C(0.45g,70％)。
LC-MS(ESI):m/z＝470.2[M+H]+。
第三步：将化合物52C(0.20g,0.43mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)，加入化合物1C(0.16g,0.47mmol)，三乙胺(0.13g,1.29mmol)，微波条件下，升温至150℃反应1小时。反应完毕，冷至室温，反应液溶于乙酸乙酯(30mL)，有机相依次用水(20mL×3)和盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到的粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1-2:1)得到标题化合物52D(0.19g,65％)。
LC-MS(ESI):m/z＝700.2[M+H]+。
第四步：将52D(0.19g,0.28mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，加入盐酸二氧六环溶液(8mL)，加完后室温反应1小时。浓缩，得到标题化合物52E的盐酸盐(0.15g,90％)。无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝600.2[M+H]+。
第五步：将化合物52E(150mg,0.25mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和水(3mL)中，加入氢氧化锂水合物(53.0mg,1.25mmol)，搅拌均匀后室温反应12小时。反应结束后，减压浓缩，残余物用高效制备液相分离提纯得到标题化合物52(0.09g,65％)。
制备方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)b.梯度洗脱，流动相A含量从10％-55％c.流量12mL/min。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.44(d,1H),7.39(d,1H),7.31-7.25(m,1H),5.21-4.94(m,2H),4.20-3.91(m,2H),3.82-3.65(m,2H),3.56-3.37(m,1H),3.20(d,1H),2.88-2.67(m,2H),2.59-2.42(m,2H),2.25-2.20(m,1H),2.10-1.79(m,7H),1.78-1.61(m,1H),1.47(d,3H),1.37(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝586.2[M+H]+。
实施例53:
第一步：将化合物48A(1.00g,4.88mmol),(R)-1-(2,4-二氯苯基)乙烷-1-胺(1.39g,7.32mmol)和三乙胺(1.48g,14.6mmol)溶于干燥乙腈(60mL),于室温下反应过夜。TLC检测原料消失后，加入饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭,以用乙酸乙酯(20mL×5)萃取,合并有机相并用无水Na2SO4干燥,过滤并浓缩,所得残留物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝80:20)纯化得到化合物53A(920mg,52.6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝358.1[M+H]+。
第二步：将化合物9J-2(300mg,0.622mmol)、53A(245mg,0.685mmol)溶解于干燥二甲基亚砜(6mL)，加入三乙胺(378mg,3.73mmol)和氟化铯(189mg,1.24mmol)，升温至100℃反应约4小时。TLC检测原料消失，降温至室温后减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:甲醇(v/v)＝100:0～75:25)先后得到化合物53异构体1(54mg,15.1％)和化合物53异构体2(23mg,6.42％)。
化合物53异构体1(乙酸乙酯:甲醇(v/v)＝9:1,Rf＝0.45),1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.46-7.32(m,3H),7.22(d,1H),6.93(d,1H),5.60-5.59(m,1H),4.01-3.80(m,4H),3.78-3.52(m,3H),2.95-2.94(m,1H),2.80(d,2H),2.70-2.55(m,3H),2.09-2.08(m,1H),1.93-1.82(m,2H),1.71(t,1H),1.53(d,3H),1.37(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝576.2[M+H]+。
化合物53异构体2(乙酸乙酯:甲醇(v/v)＝9:1,Rf＝0.42),1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.47-7.34(m,3H),7.23(d,1H),6.94(d,1H),5.60-5.59(m,1H),4.02-3.92(m,2H),3.86(d,2H),3.80-3.59(m,3H),3.08-3.07(m,1H),2.94(d,2H),2.67(q,1H),2.50-2.37(m,2H),2.25-2.24(m,1H),2.17-2.06(m,2H),1.89(t,1H),1.54(d,3H),1.40(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝576.2[M+H]+。
实施例54:
以将化合物33A(500mg,2.44mmol)和(R)-1-(2,4-二氯苯基)乙烷-1-胺(695mg,3.66mmol) 为原料，参考实施例53第一至第二步操作方法得到化合物54异构体1(33mg)和化合物54异构体2(14mg)。
化合物54异构体1(乙酸乙酯:甲醇(v/v)＝9:1,Rf＝0.55),1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.82(d,1H),7.43(d,1H),7.38(d,1H),7.24-7.23(m,1H),7.07(d,1H),5.64(q,1H),4.00-3.99(m,1H),3.95-3.82(m,3H),3.79-3.71(m,1H),3.69-3.53(m,2H),2.89-2.88(p,1H),2.76(d,2H),2.71-2.63(m,1H),2.65-2.53(m,2H),2.04-2.03(td,1H),1.88-1.78(m,2H),1.66(t,1H),1.54(d,3H),1.37(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝576.2[M+H]+。
化合物54异构体2(乙酸乙酯:甲醇(v/v)＝9:1,Rf＝0.50),1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.81(d,1H),7.43(d,1H),7.39(d,1H),7.24-7.23(m,1H),7.07(d,1H),5.64-5.63(q,1H),4.04-3.84(m,4H),3.84-3.59(m,3H),3.06-3.05(p,1H),2.94(d,2H),2.76-2.64(m,1H),2.42(t,2H),2.29-2.20(m,1H),2.15-2.04(m,2H),1.88-1.87(t,1H),1.54(d,3H),1.40(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝576.2[M+H]+。
实施例55：
以化合物55A(227mg,1.18mmol)和(R)-1-(2,4-二氯苯基)乙胺(336mg,1.77mmol)为原料，参考实施例14第一至第三步操作方法得到化合物55的三氟乙酸盐(75mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.96(m,1H),7.58(s,1H),7.54-7.46(m,2H),7.38(m,1H),5.88(s,1H),5.18-5.17(m,1H),4.97(s,1H),4.21(m,1H),3.96(m,2H),3.75(m,1H),3.51(m,1H),3.38(m,1H),2.83(m,2H),2.71(m,1H),2.61(m,1H),2.47(m,1H),2.25(m,2H),2.04(m,2H),1.94(m,1H),1.81(m,1H),1.69(d,3H),1.44(s,3H),1.33(m,1H),1.17(m,1H)。
LC-MS(ESI):m/z＝557.2[M+H]+。
实施例56：
以化合物56A(300mg,1.5mmol)和化合物1C(565mg,1.5mmol)为原料，参考实施例12第一至第三步操作方法得到化合物56的三氟乙酸盐(191mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝566.7[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48(s,1H),7.42(d,1H),7.32(d,1H),5.39(m,1H),4.41-3.90(m,2H),3.74(m,1H),3.50(m,1H),3.33(m,2H),2.81(m,2H),2.70(m,1H),2.59-2.39(m,2H),2.36 (s,3H),2.29-2.20(m,2H),2.10-1.92(m,2H),1.86-1.68(m,2H),1.52(m,3H),1.42(s,3H),1.31(m,1H),1.13(m,1H)。
实施例57：
以化合物57A(227mg,1.08mmol)和化合物1C(407mg,1.08mmol)为原料，参考实施例12第一至第三步操作方法得到化合物57的三氟乙酸盐(144mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.46(s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),5.65-5.64(m,1H),4.46(m,2H),4.23(m,2H),3.75(m,1H),3.51(m,1H),3.38(m,1H),2.82(m,2H),2.72(m,2H),2.47(m,1H),2.37(s,3H),2.30(m,2H),2.18(m,1H),2.05(m,1H),1.94(m,1H),1.83(m,1H),1.56(d,3H),1.43(s,3H),1.18(m,1H)。
LC-MS(ESI):m/z＝550.2[M+H]+。
实施例58：
第一步：将化合物58A(456mg,2.10mmol)溶于乙腈(10mL)，依次将三乙胺(638mg,6.30mmol)、(R)-1-(2,4-二氯苯基)乙胺(400mg,2.10mmol)，室温下搅拌5h。反应完毕后，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离提纯(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到目标化合物58B(510mg,66％)。
LC-MS(ESI):m/z＝371.5[M+H]+。
第二步：将化合物58B(200mg,0.54mmol)溶于乙腈(3mL)，依次加入29B(140mg,0.54mmol)、N,N-二异丙基乙胺(210mg,1.62mmol)、氟化铯(82mg,0.54mmol)，70℃搅拌过夜。待反应完毕后，冷至室温，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝10:1)得到目标化合物58C(143mg,44％)。
LC-MS(ESI):m/z＝603.2[M+H]+。
第三步：将化合物58C(143mg,0.24mmol)溶于四氢呋喃(1mL)，加入甲醇(1mL)和水(2mL)，搅拌均匀后加入氢氧化锂一水合物(29mg,1.2mmol)，室温反应2小时。反应完毕，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯:甲醇(v/v)＝5:1)得到化合物58，异构体1(Rf＝0.7,(乙酸乙酯:甲醇(v/v)＝5:1))(27mg,19％)和异构体2(Rf＝0.6,(EA:MeOH(v/v)＝5:1))(20mg,14％)。
化合物58，异构体1:LC-MS(ESI):m/z＝588.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,1H),8.06(s,1H),7.52(s,1H),7.45(d,1H),7.38(d,1H),5.27(s,1H),3.98-3.77(m,5H),3.64(s,2H),3.47(s,2H),2.72-2.63(m,2H),2.59(d,2H),2.43(d,1H),1.76(d,3H),1.36(d,3H),1.31(s,3H)。
化合物58，异构体2:LC-MS(ESI):m/z＝588.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),8.37(d,1H),8.14(s,1H),7.59(s,1H),7.47(d,1H),7.41(d,1H),5.33(d,1H),4.21-3.65(m,10H),2.92-2.73(m,2H),2.70-2.54(m,3H),2.27-2.08(m,2H),1.38(d,3H),1.34(d,3H)。
实施例59:
以2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(59A)(0.22g,1.00mmol)和化合物1C(0.26g,1.00mmol)为原料，参考实施例12第一至第第三步操作方法得到化合物59的三氟乙酸盐(0.19g)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.45-7.38(m,2H),7.25-7.24(m,1H),5.96(d,1H),5.39(d,1H),4.22-3.96(m,2H),3.91-3.66(m,3H),3.53-3.45(m,1H),2.82(t,2H),2.70(t,1H),2.63-2.36(m,2H),2.20(s,2H),2.10-1.67(m,4H),1.54-1.36(m,7H),1.23-1.08(m,1H)。
LC-MS(ESI):m/z＝586.3[M+H]+。
实施例60：
以化合物40A(358mg,1.8mmol)和29B(409mg,1.2mmol)为原料，参考实施例12第一至第三步操作方法得到化合物60，异构体1(保留时间0.801min,16mg,收率19％)，异构体2(保留时间1.143min,8mg,收率9％)。
分析方法：仪器:SHIMADZU LC-30AD sf，柱子:Chiralcel C2-3 50×4.6mm I.D.,3μm，流动相:A for CO2,B for MeOH+ACN(0.05％DEA)，梯度:B 50％，流速:3mL/min，背压:100bar，柱温:35℃，波长:220nm。化合物60，异构体1：LC-MS(ESI):m/z＝570.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.65-7.64(m,1H),7.48(s,1H),7.46-7.45(m,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.30-7.29(m,1H),7.24-7.23(m,1H),5.51(m,1H),5.36(m,1H),4.88-4.87(m,2H),4.57-4.56(m,2H),3.91-3.90(m,1H),3.67-3.66(m,2H),2.85-2.84(m,1H),2.76-2.75(m,2H),2.63-2.62(m,2H),2.21-2.20(m,1H),2.04-2.03(m,1H),1.80-1.79(m,2H),1.54-1.53(m,3H),1.38-1.37(s,3H),0.91-0.90(m,1H)。
化合物60，异构体2：LC-MS(ESI):m/z＝570.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.69-7.68(m,1H),7.49(m,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.40-7.39(m,1H),7.32-7.31(m,1H),7.29-7.28(m,1H),5.52-5.51(m,1H),5.37-5.36(m,1H),4.57-4.55(m,4H),3.92-3.91(m,1H),3.67-3.65(m,2H),3.52-3.51(m,1H),2.87-2.86(m,2H),2.80-2.79(m,2H),2.31-2.30(m,1H),2.26-2.25(m,1H),2.06-2.05(m,2H),1.55-1.51(m,3H),1.43-1.40(s,3H),0.93-0.91(m,1H)。
实施例61：
以61A(0.2g,1.11mmol)和1C(0.30g,1.11mmol)为原料，参考实施例12第一至第三步操作方法得到化合物61(100mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.42-7.40(m,2H),7.27-7.24(m,1H),5.29-5.24(m,1H),4.19-4.11(m,2H),3.91-3.87(m,1H),3.71-3.69(m,1H),3.46-3.42(m,2H),3.17-3.14(m,2H),2.77-2.72(m,2H),2.54-2.48(m,2H),2.26-2.21(m,1H),2.14-2.13(m,3H),2.03-1.96(m,5H),1.86-1.82(m,2H),1.44-1.42(d,3H),1.40(s,3H),1.14-1.05(m,1H)。
LC-MS(ESI):m/z＝550.2[M+H]+。
实施例62：

第一步：室温下将原料底物62A(6.3g,29.85mmol)溶于THF(100mL)，氮气氛围，降温至0℃，滴加双(三甲基硅基)氨基钠(17.9mL,35.82mmol)，滴加完毕后继续搅拌1小时，然后滴加N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(21.3g,59.7mmol)的THF(100mL)溶液，滴加完毕后自然升至室温反应2小时。加入水(100mL)淬灭反应，EA萃取(500mL×3)，合并后的有机相用水洗(500mL)，饱和食盐水洗(500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后柱层析(PE：EA＝50:1-20:1)得到化合物62B(5.5g,收率61％)。
LC-MS(ESI):m/z＝344.1[M+H]+。
第二步：室温下将锌粉(3.12g,48.11mmol)加入DMA(20mL)，氮气氛围下，向反应中滴加1，2-二溴乙烷(0.91g,4.81mmol)和三甲基氯硅烷(0.52g,4.81mmol)，滴加完毕后，向其中加入1-CBZ-3-碘吖啶(4.52g,24.05mmol)，然后继续在室温下搅拌1小时。过滤，向滤液中依次加入原料62B(5.5g,16.03mmol)，CuI(0.46g,2.4mmol)，Pd(dppf)2Cl2(1.74g,2.4mmol)，升温至85℃反应16小时。反应完全后冷却至室温，加水(100mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩,残留物经硅胶柱层析分离(PE:EA(v/v)＝1:1)得到目标化合物62C(2.9g,收率48％)。
LC-MS(ESI):m/z＝385.2[M+H]+。
第三步：化合物62C(2.9g,7.55mmol)溶于甲醇(50mL)，加入Pd/C(0.3g,Pd含量10％)，氢气氛围下反应15小时。反应完毕后，过滤，滤液浓缩后得化合物62D粗品(1.9g,100％)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝253.2[M+H]+。
第四步：室温下，依次将62D(1.9g,7.55mmol)，2F(2.65g,7.55mmol)，三乙胺(1.54g,15.1mmol)，氟化铯(1.15g,7.55mmol)溶于二甲基亚砜(100mL)，然后升温至100℃下反应4小时。反应完全后冷却至室温，加水(100mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩,残留物经硅胶柱层析分离(DCM:MeOH(v/v)＝10:1)得到消旋体0.97g,消旋体经手型制备HPLC分离，得到两个异构体，化合物62E-1(0.25g,保留时间1.63min,5.8％)和化合物62E-2(0.28g,保留时间1.77min,6.6％)。
HPLC分析方法分析方法：1.仪器：SHIMADZU LC-30AD；2.色谱柱：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.；3.流动相体系：A for CO2 and B for IPA(0.05％DEA)；4.梯度：B 30％；5.流速：3mL/min。
制备色谱分离条件：1.仪器：Waters 150 SFC；2.色谱柱：Chiralpak IC–Column(250×30mm,I.D 30mm,10um particle size)；3.流动相体系：A for CO2 and B for IPA；4.梯度：B 30％；5.流速：110mL/min。
LC-MS(ESI):m/z＝566.3[M+H]+。
第五步：将化合物62E-1(0.25g,0.44mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温反应30min。反应完全后直接浓缩得到化合物62F-1的三氟乙酸盐(0.2g,98％)。
参照上述操作，以化合物62E-2(0.86g,2.4mmol)为原料得到标题化合物62F-2的三氟乙酸盐(0.22g,98％)。
LC-MS(ESI):m/z＝466.3[M+H]+。
第六步：依次将化合物62F-1(0.2g,0.43mmol)和3-羰基-1-甲基-环丁烷甲酸(55mg,0.43mmol)溶于1,2-二氯乙烷(15mL)，加入冰乙酸(26mg,0.43mmol)。分批次加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.18g,0.86mmol)，加完后反应15小时。反应完全后，加水(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得到标题化合物62异构体1(Rf＝0.4(二氯甲烷：甲醇＝10:1),30mg,12％)和标题化合物62异构体2(Rf＝0.6(二氯甲烷：甲醇＝10:1),20mg,8％)。
化合物62异构体1:1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.51-7.50(m,1H),7.41-7.39(m,1H),7.34-7.31(m,1H),6.10-6.08(m,1H),5.52-5.45(m,1H),4.17-4.05(m,1H),3.92-3.87(m,1H),3.58-3.55(m,1H),3.24-3.14(m,5H),2.73-2.68(m,6H),2.24(s,3H),1.93-1.85(m,5H),1.73-1.67(m,1H),1.54-1.52(d,3H),1.33(s,3H)。
M/Z(ESI)：m/z＝578.2[M+H]+。
化合物62异构体2:1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.52-7.51(m,1H),7.41-7.39(m,1H),7.34-7.31(m,1H),6.10-6.08(m,1H),5.49-5.43(m,1H),4.46-4.37(m,1H),3.99-3.89(m,2H),3.57-3.54(m,1H),3.25-3.11(m,5H),2.78-2.67(m,6H),2.24(s,3H),1.89-1.86(m,5H),1.54-1.52(d,3H),1.33(s,3H)。
M/Z(ESI)：m/z＝578.2[M+H]+。
参照上述操作，以化合物62F-2(0.22g,0.47mmol)为原料得到标题化合物62异构体3(Rf＝0.4(二氯甲烷：甲醇＝10:1),30mg,11％)和标题化合物62异构体4(Rf＝0.6(二氯甲烷：甲醇＝10:1),20mg,7.5％)。
化合物62异构体3:1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.51-7.50(m,1H),7.42-7.39(m,1H),7.33-7.30(m,1H),6.13-6.11(m,1H),5.52-5.45(m,1H),4.17-4.11(m,1H),4.02-3.88(m,2H),3.57-3.49(m,1H),3.29-3.24(m,4H),2.82-2.60(m,6H),2.24(s,3H),1.93-1.75(m,5H),1.61-1.60(m,1H),1.54-1.52(d,3H),1.33(s,3H)。
M/Z(ESI)：m/z＝578.2[M+H]+。
化合物62异构体4:1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.52-7.51(m,1H),7.41-7.39(m,1H),7.34-7.31(m,1H),6.10-6.08(m,1H),5.49-5.43(m,1H),4.41-4.38(m,1H),3.99-3.89(m,2H),3.57-3.54(m,1H),3.25-3.11(m,5H),2.78-2.67(m,6H),2.24(s,3H),1.89-1.86(m,5H),1.54-1.52(d,3H),1.33(s,3H)。
M/Z(ESI)：m/z＝578.2[M+H]+。
实施例63：
以化合物63A(1.0g,4.93mmol)和(R)-1-(2,4-二氯苯基)乙烷-1-胺(936mg,4.93mmol)为原料，参考实施例37第一、第二步操作方法得到化合物63异构体1(70mg,Rf＝0.5(乙酸乙酯：甲醇(v/v)＝8:1))和化合物63异构体2(30mg,Rf＝0.3(乙酸乙酯：甲醇(v/v)＝8:1))。
化合物63，异构体1：LC-MS(ESI)：m/z＝574.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),8.37(d,1H),7.92(s,1H),7.59-7.49(m,1H),7.45-7.30(m,2H),5.52(s,1H),3.90-3.70(m,4H),3.67(s,3H),3.52-3.33(m,3H),2.71-2.53(m,4H),2.47-2.36(m,2H),1.84-1.65(m,3H),1.51-1.37(m,4H),1.28(s,3H)。
化合物63，异构体2：LC-MS(ESI)：m/z＝574.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,1H),7.92(s,1H),7.56-7.53(m,1H),7.46-7.32(m,2H),5.59-5.47(m,1H),3.89-3.70(m,4H),3.66(s,3H),3.53-3.39(m,3H),2.80-2.69(m,1H),2.68-2.53(m,3H),2.21-2.09(m,2H),1.95-1.84(m,2H),1.84-1.74(m,1H),1.52-1.40(m,4H),1.32(s,3H)。
实施例64：
第一步：化合物64A(10.00g,45.66mmol)溶于乙腈(50mL)，依次加入二甲羟胺盐酸盐(5.34g,54.79mmol)，N-甲基吗啉(18.45g,182.64mmol)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚 胺盐酸盐(13.13g,68.49mmol)，加完室温下反应3小时。反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到标题化合物64B(11.72g,98.0％)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
第二步：氮气氛围下，将化合物64B(11.2g,42.7mmol)溶于无水四氢呋喃(110mL)，降温至-78℃，缓慢滴加二异丁基氢化铝(64mL,64.05mmol,1.0mol/L甲苯溶液)，滴加完毕后，继续在-78℃反应1小时。反应完毕后滴加10％的酒石酸钠钾水溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物64C(8.6g,99.1％)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
第三步：将化合物64C(8.0g,39.37mmol)溶于甲醇(80mL)，依次加入三乙胺(7.97g,78.74mmol)，硝基甲烷(9.61g,157.48mmol)，加完后室温下搅拌17小时。反应完毕后，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝4:1)得到标题化合物64D(9.3g,89.39％)。
第四步：将化合物64D(9.3g,35.19mmol)溶于甲醇(100mL)，加入雷尼镍(0.41g,7.04mmol)，氢气氛围下反应15小时。反应完毕后过滤，滤液浓缩后得化合物64E(7.6g,92.2％)粗品，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
M/Z(ESI)：m/z＝187.1[M+H-tBu]+。
第五步：化合物64E(7.6g,32.44mmol)溶于四氢呋喃(70mL)和水(40mL)的混合溶剂中，加入碳酸氢钠(8.18g,97.32mmol)。控温5～10℃，滴加氯乙酰氯(7.33g,64.88mmol)，滴加完毕后，升至室温反应1小时。反应完全后，加水(50mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:3)得到标题化合物64F(9.2g,91.2％)。
第六步：叔丁醇钾(6.65g,59.22mmol)溶于叔丁醇(170mL)中，分批加入化合物64F(9.2g,29.61mmol)，加完升温至40℃反应1小时。反应完全后，冷至室温，加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:3)得到标题化合物64G(7.2g,88.65％)。
第七步：氮气氛围下，化合物64G(7.2g,26.25mmol)溶于四氢呋喃(75mL)，降温至0℃，滴加2-氢双(二甲氧乙氧基)铝酸钠(22.5ml,3.5mol/L甲苯溶液)，滴加完毕后继续在0～5℃下反应3小时。反应完全后，控温0～5℃，滴加10％的氢氧化钠水溶液(20mL)淬灭反应，淬灭完毕后加入无水硫酸镁干燥，硅藻土过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝5:1)得到标题化合物64H(5.3g,77.5％)。
M/Z(ESI)：m/z＝205.2[M+H-tBu]+。
第八步：化合物64H(5.3g,20.36mmol)溶于四氢呋喃(30mL)和水(30mL)的混合溶剂中，加入碳酸氢钠(5.13g,61.08mmol)。降温至0～5℃，缓慢滴加氯甲酸苄酯(4.17g,24.43mmol)，滴加完毕后继续在0～5℃下反应1小时。反应完毕后加水(50mL)，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到消旋体4.8g，消旋体经手型制备HPLC分离，得到两个异构体，化合物64I-1(1.6g,保留时间1.33min,19.9％)和化合物64I-2 (2.0g,保留时间1.48min,24.9％)。
HPLC分析方法：1.仪器：SHIMADZU LC-30AD SFC；2.色谱柱：Chiralcel OX-3 50×4.6mm I.D.,3μm；3.流动相体系：A for CO2,B for 0.05％DEA in IPA；4.梯度：B 5-40％；5.流速：3mL/min。
制备色谱分离条件：1.仪器：Waters 150 SFC；2.色谱柱：Chiralpak OX–Column(250×30mm,I.D 30mm,10um particle size)；3.流动相体系：A for CO2 and B for IPA；4.梯度：B20％；5.流速：100mL/min；6.洗脱时间：3.3min。
第九步：化合物64I-1(1.6g,4.06mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入Pd/C(0.4g,Pd含量10％)，氢气氛围下，反应3小时。反应完毕后过滤，滤液浓缩得标题化合物64J-1(1.00g,94.6％)。
参照上述操作，以化合物64I-2(2.00g,5.31mmol)为原料得到标题化合物64J-2(1.21g,94.0％)。
第十步：依次将化合物64J-1(1.00g,3.84mmol)和3-羰基-1-甲基-环丁烷甲酸(0.74g,5.76mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入冰乙酸(0.46g,7.46mmol)。分批次加入氰基硼氢化钠(0.72g,11.44mmol)，加完后反应1小时。反应完全后，加水(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得到标题化合物64K-1(1.20g,83.9％)。
参照上述操作，以化合物64J-2(1.21g,4.1mmol)为原料得到标题化合物64K-2(1.51g,87.1％)。
M/Z(ESI)：m/z＝373.3[M+H]+。
第十一步：将化合物64K-1(1.20g,3.22mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温反应30min。反应完全后直接浓缩得到化合物64L-1的三氟乙酸盐(1.6g,99.3％)。
参照上述操作，以化合物64K-2(1.51g,4.26mmol)为原料得到标题化合物64L-2的三氟乙酸盐(2.00g,97.3％)。
第十二步：依次将化合物2F(0.15g,1.4mmol)和化合物64L-1(0.43g,0.86mmol)溶于二甲基亚砜(3mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(0.17g,1.29mmol)和氟化铯(0.13g,0.86mmol)，升温至100℃反应3小时。反应完全后，冷却至室温，加入水(20mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:10)得到标题化合物64异构体1(Rf＝0.5(乙酸乙酯：甲醇＝20:1),95.0mg,37.6％)和标题化合物64异构体2(Rf＝0.3(乙酸乙酯：甲醇＝20:1),50.0mg,19.8％)。
化合物64异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,1H),7.21(d,1H),7.18-7.15(m,1H),5.54(d,1H),5.46-5.40(m,1H),4.23-4.16(m,1H),4.04-3.83(m,4H),3.72-3.63(m,2H),2.84-2.77(m,2H),2.68-3.55(m,3H),2.30(s,3H),1.96-1.71(m,4H),1.51(d,3H),1.39(s,3H)。
M/Z(ESI)：m/z＝586.2[M+H]+。
化合物64异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,1H),7.21(d,1H),7.18-7.16(m,1H),5.54(d,1H),5.46-5.42(m,1H),4.24-4.16(m,1H),4.04-3.74(m,6H),2.98(d,1H),2.91(d,1H),2.84-2.81(m,1H),2.52-2.47(m,2H),2.30(s,3H),2.10-2.00(m,3H),1.87-1.82(m,1H),1.51(d,3H), 1.41(s,3H)。
M/Z(ESI)：m/z＝586.2[M+H]+。
参照上述操作，以化合物64L-2(0.43g,0.86mmol)为原料得到标题化合物64异构体3(Rf＝0.5(乙酸乙酯：甲醇＝20:1),110.0mg,13.6％)和标题化合物64异构体4(Rf＝0.3(乙酸乙酯：甲醇＝20:1),70.0mg,8.7％)。
化合物64异构体3:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,1H),7.22(d,1H),7.18-7.16(m,1H),5.56(d,1H),5.44-5.41(m,1H),4.19-4.11(m,1H),4.04-3.86(m,4H),3.74-3.65(m,2H),2.91-2.81(m,2H),2.74-3.59(m,3H),2.31(s,3H),2.00-1.74(m,4H),1.51(d,3H),1.41(s,3H)。
M/Z(ESI)：m/z＝586.2[M+H]+。
化合物64异构体4:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,1H),7.23(d,1H),7.19-7.16(m,1H),5.54(d,1H),5.46-5.42(m,1H),4.19-4.12(m,1H),4.04-3.78(m,6H),3.08(d,1H),2.98(d,1H),2.89-2.84(m,1H),2.62-2.57(m,2H),2.30(s,3H),2.13-2.03(m,3H),1.90-1.85(m,1H),1.51(d,3H),1.42(s,3H)。
M/Z(ESI)：m/z＝586.2[M+H]+。
实施例65：
第一步：化合物65A(0.50g,1.99mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，依次加入(R)-1-(2,4-二氯苯基)乙胺(0.45g,2.39mmol)，三乙胺(0.60g,5.97mmol)，加完室温下搅拌1小时。反应完毕后浓缩，浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到标题化合物65B(0.68g,84.5％)。
第二步：依次将化合物65B(0.15g,0.37mmol)和化合物64L-1(0.37g,0.74mmol)溶于二甲基亚砜(3mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(0.14g,1.11mmol)和氟化铯(0.11g,0.74mmol)，升温至100℃反应3小时。反应完全后，冷却至室温，加入水(20mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:5)得到标题化合物65异构体1(Rf＝0.4(乙酸乙酯：石油醚＝10:1),110.0mg,46.4％)和标题化合物65异构体2(Rf＝0.2(乙酸乙酯：石油醚＝10:1),55.0mg,23.2％)。
化合物65异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,1H),7.23-7.18(m,2H),5.89(d,1H), 5.49-5.43(m,1H),4.29-4.21(m,1H),4.09-3.92(m,4H),3.73-3.65(m,2H),2.89-2.80(m,2H),2.71-3.59(m,3H),1.99-1.87(m,3H),1.78-1.72(m,1H),1.55(d,3H),1.43(s,3H)。
M/Z(ESI)：m/z＝640.2[M+H]+。
化合物65异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,1H),7.23-7.19(m,1H),5.89(d,1H),5.48-5.45(m,1H),4.30-4.23(m,1H),4.10-3.81(m,6H),3.10(d,1H),3.01(d,1H),2.91-2.88(m,1H),2.61-2.56(m,2H),2.15-2.07(m,3H),1.92-1.87(m,1H),1.55(d,3H),1.43(s,3H)。
M/Z(ESI)：m/z＝640.2[M+H]+。
参照上述操作，以化合物65B(0.15g,0.37mmol)和化合物64L-2(0.37g,0.74mmol)为原料得到标题化合物65异构体3(Rf＝0.4(乙酸乙酯：石油醚＝10:1),100.0mg,42.1％)和标题化合物65异构体4(Rf＝0.2(乙酸乙酯：石油醚＝10:1),50.0mg,21.1％)。
化合物65异构体3:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,1H),7.23-7.18(m,2H),5.88(d,1H),5.47-5.43(m,1H),4.23-4.16(m,1H),4.06-3.91(m,4H),3.71-3.62(m,2H),2.89-2.79(m,2H),2.69-3.60(m,3H),1.96-1.86(m,3H),1.75-1.70(m,1H),1.55(d,3H),1.43(s,3H)。
M/Z(ESI)：m/z＝640.2[M+H]+。
化合物65异构体4:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,1H),7.23-7.19(m,1H),5.89(d,1H),5.48-5.44(m,1H),4.25-4.18(m,1H),4.08-3.80(m,6H),3.09(d,1H),2.99(d,1H),2.90-2.85(m,1H),2.62-2.58(m,2H),2.17-2.04(m,3H),1.89-1.84(m,1H),1.55(d,3H),1.42(s,3H)。
M/Z(ESI)：m/z＝640.2[M+H]+。
实施例66：
第一步：将化合物66A(5.00g,29.40mmol)溶于冰乙酸/乙酸酐(v/v＝20/1,100mL)中，加入催化量的三氯化铁后将混合物升温至95℃并滴加磺酰氯(7.93g,58.78mmol)，加完后升温至回流状态下反应15小时，反应完毕后将溶液冷却至10℃，过滤，滤饼依次用乙酸、水洗涤，真空干燥得标题化合物66B(3.6g,60％)。
第二步：化合物66B(3.0g,14.70mmol)溶于三氯氧磷(30mL)中，降温至0℃，滴加N,N-二乙基苯胺(4.39g,29.42mmol)，加完升温至100℃反应15小时，反应完毕后浓缩除去三氯氧磷，浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到标题化合物66C(2.7g,76.1％)。
第三步：化合物66C(2.70g,11.16mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，依次加入(R)-1-(2,4-二氯苯基)乙胺(2.55g,13.39mmol)，三乙胺(3.39g,33.48mmol)，加完室温下搅拌1小时。反应完毕后浓缩，浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到标题化合物66D(4.20g,95.2％)。
第四步：化合物66D(4.20g,10.63mmol)溶于乙醇(50mL)中，加入单质碘(5.40g,21.28mmol)，分批次加入硼氢化钠(2.01g,53.15mmol)，加完室温下反应3小时。反应完全后浓缩除去乙醇，向残余物中加水(50mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到标题化合物66E(2.60g,66.6％)。
第五步：化合物66E(2.60g,7.08mmol)溶于1,2-二氯乙烷(30mL)中，加入活性二氧化锰(3.08g,35.53mmol)加完升温至80℃反应5小时。反应完毕后垫硅藻土过滤，滤液浓缩得化合物66F(2.10g,81.2％)粗品，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
第六步：化合物66F(1.50g,4.11mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温下加入二乙胺基三氟化硫(1.99g,12.33mmol)，加完后室温下搅拌1小时。反应完毕后浓缩，浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到标题化合物66G(0.61g,38.3％)。
第七步：依次将化合物66G(0.15g,0.39mmol)和化合物64L-1(0.39g,0.78mmol)溶于二甲基亚砜(3mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(0.15g,1.17mmol)和氟化铯(0.12g,0.78mmol)，升温至100℃反应3小时。反应完全后，冷却至室温，加入水(20mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:5)得到标题化合物66异构体1(Rf＝0.4(乙酸乙酯：石油醚＝10:1),56.0mg,23.1％)和标题化合物66异构体2(Rf＝0.2(乙酸乙酯：石油醚＝10:1),70.0mg,28.8％)。
化合物66异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,1H),7.23-7.18(m,2H),6.65-6.39(m,1H),5.76(d,1H),5.49-5.42(m,1H),4.26-4.20(m,1H),4.06-3.91(m,4H),3.74-3.65(m,2H),2.89-2.79(m,2H),2.71-2.60(m,3H),1.99-1.87(m,3H),1.78-1.73(m,1H),1.54(d,3H),1.41(s,3H)。
M/Z(ESI)：m/z＝622.2[M+H]+。
化合物66异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,1H),7.23-7.18(m,2H),6.65-6.39(m,1H),5.77(d,1H),5.48-5.44(m,1H),4.29-4.20(m,1H),4.09-3.81(m,6H),3.09(d,1H),3.00(d,1H),2.91-2.87(m,1H),2.62-2.57(m,2H),2.16-2.06(m,3H),1.92-1.86(m,1H),1.54(d,3H),1.43(s,3H)。
M/Z(ESI)：m/z＝622.2[M+H]+。
参照上述操作，以化合物66G(0.15g,0.39mmol)和化合物64L-2(0.39g,0.78mmol)为原料得到标题化合物66异构体3(Rf＝0.4(乙酸乙酯：石油醚＝10:1),55.0mg,22.6％)和标题化合物 66异构体4(Rf＝0.2(乙酸乙酯：石油醚＝10:1),65.0mg,26.7％)。
化合物66异构体3:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,1H),7.23-7.18(m,2H),6.65-6.39(m,1H),5.76(d,1H),5.49-5.42(m,1H),4.28-4.20(m,1H),4.06-3.91(m,4H),3.74-3.65(m,2H),2.87-2.79(m,2H),2.71-2.60(m,3H),1.99-1.87(m,3H),1.78-1.73(m,1H),1.54(d,3H),1.41(s,3H)。
M/Z(ESI)：m/z＝622.2[M+H]+。
化合物66异构体4:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,1H),7.24-7.18(m,2H),6.65-6.38(m,1H),5.77(d,1H),5.47-5.44(m,1H),4.24-4.17(m,1H),4.07-3.79(m,6H),3.09(d,1H),3.00(d,1H),2.91-2.87(m,1H),2.61-2.57(m,2H),2.17-2.06(m,3H),1.90-1.84(m,1H),1.54(d,3H),1.42(s,3H)。
M/Z(ESI)：m/z＝622.2[M+H]+。
实施例67：
第一步：将化合物40A(1.00g,5.02mmol),(R)-1-(2,4-二氯苯基)乙胺(1.05g,5.53mmol)和三乙胺(1.53g,15.1mmol)溶于干燥乙腈(50mL)中，于室温下反应过夜。TLC检测原料消失后，加入饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭,以乙酸乙酯(20mL×5)萃取,合并有机相并用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝80:20至0:100)纯化得到化合物67A(1.48g,83.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝352.1[M+H]+。
第二步：将化合物29B的盐酸盐(300mg,0.879mmol)、67A(341mg,0.967mmol)溶于干燥二甲基亚砜(6mL)中，加入三乙胺(534mg,5.27mmol)和氟化铯(267mg,1.76mmol)，加完升温至100℃反应约5小时。TLC检测原料消失，降温至室温后减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝90:10)纯化得到化合物67B(460mg,89.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝584.2[M+H]+。
第三步：化合物67B(460mg,0.787mmol)溶于四氢呋喃(4mL)、甲醇(4mL)和水(4mL)的混合溶剂中，于室温下加入氢氧化锂一水合物(132mg,3.15mmol)，反应4小时。TLC监测原 料消失后，以稀盐酸调节pH至中性，减压浓缩后直接经硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇(v/v)＝80:20至50:50)纯化先后得到化合物67，异构体1(172mg,38.3％)和化合物67，异构体2(105mg,23.4％)。
化合物67，异构体1(Rf＝0.25(乙酸乙酯:甲醇(v/v)＝5:1)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28-8.27(m,1H),7.23-7.22(m,1H),7.49-7.41(m,2H),7.42-7.33(m,2H),7.27-7.26(m,1H),5.70-5.69(m,1H),4.21-4.01(m,3H),4.00-3.83(m,2H),3.70-3.58(m,2H),2.87-2.68(m,4H),2.61-2.60(m,2H),1.98-1.97(m,1H),1.80-1.79(m,2H),1.67(d,3H),1.61-1.60(m,1H),1.36(s,3H)；
LC-MS(ESI):m/z＝570.2[M+H]+。
化合物67，异构体2(Rf＝0.15(乙酸乙酯:甲醇(v/v)＝5:1):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26-8.25(m,1H),7.71-7.70(m,1H),7.50-7.34(m,4H),7.27-7.26(m,1H),5.70-5.69(m,1H),4.17-4.16(m,1H),4.13-4.00(m,2H),3.99-3.87(m,2H),3.67-3.66(m,2H),2.98-2.70(m,4H),2.40-2.27(m,2H),2.17-1.98(m,3H),1.80-1.68(m,1H),1.63-1.62(m,3H),1.40(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝570.2[M+H]+。
实施例68：
第一步：将29B(0.5g,1.47mmol)，68A(0.43g,1.47mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入三乙胺(0.75g,7.35mmol)，加完后室温下反应16小时。减压浓缩，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤 液减压浓缩,残留物经硅胶柱层析分离(PE:EA(v/v)＝10:1)得到化合物68B(0.6g，收率78％)。
LC-MS(ESI):m/z＝522.3[M+H]+。
第二步：依次将68B(0.55g,1.06mmol)，(R)-1-(2,4-二氯苯基)乙胺(0.2g,1.06mmol)，Pd2(dba)3(0.19g,0.21mmol)，BINAP(0.26g,0.42mmol)，碳酸铯(1.03g,3.18mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)中，100℃下反应4小时。反应完全后冷却至室温，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩,残留物经硅胶柱层析分离(DCM:MeOH(v/v)＝10:1)得到目标化合物68C(330mg，收率46％)。
LC-MS(ESI):m/z＝675.3[M+H]+。
第三步：将化合物68C(0.33g,0.49mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入盐酸二氧六环溶液(2mL,4M)，室温反应30min。反应完全后向其中加入饱和碳酸氢钠溶液将反应液pH调至8后用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物68D，无需纯化可直接用于下一步反应(0.28g,100％)。
LC-MS(ESI):m/z＝575.3[M+H]+。
第四步：依次将化合物68D(180mg,0.31mmol)和甲醛(24mg,40％甲醛水溶液)溶于1,2-二氯乙烷(15mL)中，加入冰乙酸(19mg,0.31mmol)。分批次加入三乙酰氧基硼氢化钠(131mg,0.62mmol)，加完后反应15小时。反应完全后，加水(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得到标题化合物68E(180mg,97％)。
LC-MS(ESI):m/z＝589.3[M+H]+。
第五步：将化合物68E(180mg,0.31mmol)溶于(THF:H2O(v/v)＝1:1)溶液(4mL)中，加入氢氧化锂(82mg,3.1mmol)，室温搅拌反应4小时。反应完全后，将反应液减压浓缩,残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得到标题化合物68异构体1(Rf＝0.6(二氯甲烷：甲醇＝10:1),35mg,19.8％)和标题化合物68异构体2(Rf＝0.4(二氯甲烷：甲醇＝10:1),15mg,8.5％)。
化合物68异构体1:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.41-7.39(m,2H),7.25-7.22(m,1H),5.37-5.31(m,1H),4.07-3.90(m,6H),3.78-3.77(m,2H),3.69-3.57(m,2H),2.90-2.74(m,4H),2.66(s,3H),2.61-2.58(m,2H),2.06-1.96(m,4H),1.86-1.81(m,2H),1.66-1.61(m,1H),1.45-1.44(d,3H),1.38(s,3H)。
M/Z(ESI)：m/z＝575.2[M+H]+。
化合物68异构体2:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.41-7.39(m,2H),7.25-7.22(m,1H),5.37-5.31(m,1H),4.07-3.90(m,6H),3.71-3.59(m,4H),2.91-2.70(m,4H),2.61(s,3H),2.35-2.30(m,2H),2.13-2.02(m,6H),1.78-1.68(m,1H),1.45-1.43(d,3H),1.38(s,3H)。
M/Z(ESI)：m/z＝575.2[M+H]+。
实施例69:
第一步：将化合物69A(3.8g,20.2mmol)和乙酰丙酮铁(0.71g,2.0mmol)混溶于THF(50mL)中，冷却至0℃，滴加甲基氯化镁(20mL,3M THF溶液)，滴加完毕后继续反应1h。加入饱和氯化铵(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(120mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后硅胶柱层析分离(PE:EA(v/v)＝3:1)得到目标化合物69B(1.9g,收率56％)。
LC-MS(ESI):m/z＝168.2[M+H]+。
第二步：将化合物69B(1.9g,11.3mmol)溶于DMF(30mL)中，冷却至0℃，加入氢化钠(0.55g,13.6mmol,60％wt)，室温下继续20分钟后滴加1-(1-溴乙基)-2,4-二氯苯(4.32g,17.0mmol)，滴加完毕后，升至室温反应30分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后硅胶柱层析分离(PE:EA(v/v)＝4:1)得到目标化合物69C(2.5g,收率65％)。进一步使用手性SFC拆分得到化合物69C的两个异构体。
拆分方法：仪器:Waters 150 SFC，柱子:Chiralcel OJ Column(250*30mm,I.D 30mm,10um particle size)，流动相:A for CO2 and B for IPA，梯度:15％phase B isocratic elution，流速:100mL/min，背压:100bar，柱温:25℃，波长:220nm，循环时间:2.9min
分析方法：仪器:SHIMADZU LC-30AD SFC，柱子:Chiralcel OJ-3 50×4.6mm I.D.,3μm，流动相:A for CO2,B for 0.05％DEA in IPA，梯度:B 5-40％，流速:3mL/min，背压:100bar，柱温:35℃，波长:220nm。保留时间：化合物69C异构体1:1.15min，化合物69C异构体2:1.40min。
化合物69C异构体1：LC-MS M/Z(ESI)＝340.2[M+H]+。
化合物69C异构体2：LC-MS M/Z(ESI)＝340.2[M+H]+。
第三步：将化合物69C(异构体1)(0.34g,1.0mmol)溶于DMSO(20mL)，加入化合物29B(0.34g,1.0mmol)，搅拌均匀后，依次加入三乙胺(0.40g,4.0mmol)和氟化铯(0.30g,2.0 mmol)，加入完毕后升温至100℃反应36小时。将反应液冷却至室温，加入水(40mL)，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，有机相合并后用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后硅胶柱层析分离纯化(DCM:MeOH(v/v)＝12:1)得到目标化合物69D(异构体1)(0.16g,收率28％)。
LC-MS M/Z(ESI)＝572.2[M+H]+。
将69C(异构体2)(0.34g,1.0mmol)溶于DMSO(20mL)，加入29B(0.34g,1.0mmol)，搅拌均匀后，依次加入三乙胺(0.40g,4.0mmol)和氟化铯(0.30g,2.0mmol)，加入完毕后100℃反应36小时。将反应液冷却至室温，加入水(40mL)，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，有机相合并后用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后硅胶柱层析分离纯化(DCM:MeOH(v/v)＝12:1)得到目标化合物69D(异构体2)(0.14g,收率24％)。
LC-MS M/Z(ESI)＝572.2[M+H]+。
第四步：将化合物69D(异构体1)(0.16g,0.28mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入甲醇(3mL)和水(3mL)，搅拌均匀后加入氢氧化锂一水合物(0.12g,3mmol)，室温反应3小时，用盐酸(1N水溶液)调节pH至5，体系减压浓缩后直接硅胶柱层析分离(EA:MeOH(v/v)＝10:1)得到目标化合物69的其中两个异构体(异构体1:Rf＝0.48(EA:MeOH(v/v)＝10:1)；异构体2:Rf＝0.32(EA:MeOH(v/v)＝10:1))。
化合物69异构体1：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.35(d,1H),7.20-7.11(m,2H),7.03(d,1H),6.36(d,1H),6.06(q,1H),4.04-3.86(m,3H),3.85-3.72(m,2H),3.61-3.50(m,2H),2.88-2.76(m,1H),2.76-2.66(m,2H),2.65-2.54(m,1H),2.53-2.45(m,2H),2.41(s,3H),2.02-1.92(m,1H),1.81-1.70(m,5H),1.65(t,1H),1.26(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝558.2[M+H]+。
化合物69异构体2：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.35(d,1H),7.21-7.12(m,2H),7.04(d,1H),6.37(d,1H),6.08(q,1H),4.06-3.85(m,4H),3.83-3.76(m,1H),3.69-3.58(m,2H),3.07-2.96(m,1H),2.90(t,2H),2.70-2.58(m,1H),2.42(s,3H),2.38-2.30(m,2H),2.25-2.15(m,1H),2.05-1.97(m,2H),1.89(t,1H),1.73(d,3H),1.30(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝558.2[M+H]+。
将化合物69D(异构体2)(0.14g,0.24mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入甲醇(3mL)和水(3mL)，搅拌均匀后加入氢氧化锂一水合物(0.12g,3mmol)，室温反应3小时，用盐酸(1N水溶液)调节pH至5，体系减压浓缩后直接硅胶柱层析分离(EA:MeOH(v/v)＝10:1)得到目标化合物69的另外两个两个异构体(异构体3:Rf＝0.49(EA:MeOH(v/v)＝10:1)；异构体4:Rf＝0.31(EA:MeOH(v/v)＝10:1))。
化合物69异构体3：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.50-7.46(m,1H),7.33-7.23(m,2H),7.16(d,1H),6.49(d,1H),6.19(q,1H),4.12-4.05(m,2H),3.99-3.86(m,3H),3.73-3.63(m,2H),2.99-2.90(m,1H),2.89-2.78(m,2H),2.77-2.68(m,1H),2.66-2.59(m,2H),2.54(s,3H),2.14-2.05(m,1H),1.94-1.82(m,5H),1.77(t,1H),1.39(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝558.2[M+H]+。
化合物69异构体4：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.48(d,1H),7.33-7.23(m,2H),7.16(d,1H),6.49(d,1H),6.20(q,1H),4.13-4.04(m,2H),4.02-3.89(m,3H),3.80-3.70(m,2H),3.16-3.07(m, 1H),3.07-2.96(m,2H),2.80-2.70(m,1H),2.54(s,3H),2.50-2.40(m,2H),2.35-2.25(m,1H),2.17-2.08(m,2H),2.00(t,1H),1.86(d,3H),1.42(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝558.2[M+H]+。
实施例70：
第一步：依次将3-氧代环丁烷-1-甲腈(3.00g,31.49mmol)，一水合对甲苯磺酸(0.27g,1.57mmol)，乙二醇(2.1g,34.64mmol)加入到甲苯(60mL)，回流分水反应16小时。反应完全后，冷至室温，浓缩，残余物经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝20:1～2:1)得到产物70B(3.25g,74.17％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.91(s,4H),2.93-2.82(m,1H),2.79-2.66(m,4H)。
第二步：将70B(3.25g,23.36mmol)溶解于无水四氢呋喃(32mL)，降温至-78℃，滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(7.01mL,28.03mmol)，搅拌1小时后，滴加碘甲烷(4.31g,30.31mmol)，滴加完毕后，升至室温反应16小时。加入水(120mL)和乙酸乙酯(100mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗涤(300mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝20:1～1:1)得到产物70C(2.33g,65.11％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.93-3.88(m,4H),2.97-2.93(m,1H),2.93-2.89(m,1H),2.44-2.40(m,1H),2.40-2.34(m,1H),1.59(s,3H)。
第三步：将70C(2.33g,15.21mmol)溶于丙酮(46mL)，加入6N盐酸(4.6mL,27.53mmol)，室温搅拌16小时。停止反应，浓缩除去溶剂得到粗产品70D(1.72g)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.77-3.73(m,1H),3.73-3.68(m,1H),3.20-3.15(m,1H),3.15-3.09(m,1H),1.73(s,3H)。
第四步：将9J-2(2.25g,9.29mmol)，70D(1.72g,11.06mmol)溶于DCE(40mL)，加入乙酸(0.26g,9.29mmol)，室温搅拌1小时后，分批加入氰基硼氢化钠(1.17g,18.58mmol)，加完后，室温反应16小时。反应完全后，加入水(50mL)，萃取，分液，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)分离纯化得到70E(0.79g,25.35％)。
LCMS(ESI):m/z＝336.3[M+H]+。
第五步：将70E(0.10g,0.30mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，滴加三氟乙酸(1mL)，室温搅拌2小时。LCMS监测反应完全后，浓缩，除去大部分三氟乙酸，残余物溶于无水DMSO(3mL)中，依次加入2F(0.13g,0.37mmol)，DIEA(0.20g,1.51mmol)和氟化铯(91mg,0.60mmol)，升温至102℃℃反应2小时。反应完毕，冷至室温，加入水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩， 残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:4)得到化合物70(61mg,36.98％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.38-7.32(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.20-7.14(m,1H),5.58-5.46(m,1H),5.46-5.37(m,1H),4.02-3.93(m,1H),3.91-3.81(m,2H),3.81-3.66(m,2H),3.65-3.51(m,2H),2.90-2.80(m,1H),2.64-2.50(m,3H),2.50-2.40(m,2H),2.30(s,3H),2.23-2.15(m,2H),1.98-1.88(m,1H),1.55(s,3H),1.53-1.49(m,3H)。
LCMS m/z＝549.2[M+H]+。
实施例71：
第一步：将70E(0.67g,2.00mmol)溶解于DMF(12mL)中，加入叠氮钠(0.78g,12mmol)和氯化铵(0.64g,12mmol)，氮气置换，加热140℃反应5小时。停止反应，降温至室温，反相纯化得到粗品，粗品浓缩至干，柱层析(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100:1～4:1)得到71A(0.12,15.85％)。
LCMS m/z＝579.1[M+H]+。
第二步：将71A(0.12g,0.32mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌2小时。LCMS监测反应完全后，浓缩除去大部分三氟乙酸，得到的残余物溶于无水DMSO(3mL)中，加入2F(0.13g,0.38mmol)，DIEA(0.21g,1.60mmol)和氟化铯(97mg,0.64mmol)，升温至102℃反应2小时。反应完毕，冷至室温，加入水(15mL)和乙酸乙酯(15mL),萃取分液，水相用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100:1～1:4)分离得到粗品，粗品进一步经过薄层层析(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得到化合物71异构体1(Rf＝0.35(二氯甲烷：甲醇＝10:1),12mg,6.32％)和化合物71异构体2(Rf＝0.40(二氯甲烷：甲醇＝10:1),30mg,15.81％)。
化合物71异构体1：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.38-7.34(m,1H),7.24-7.20(m,1H),7.20-7.15(m,1H),5.66-5.60(m,1H),5.48-5.39(m,1H),4.01-3.93(m,1H),3.93-3.78(m,3H),3.78-3.58(m,3H),3.02-2.93(m,1H),2.83-2.64(m,4H),2.63-2.51(m,1H),2.23(s,3H),2.24-2.12(m,2H),2.05-1.95(m,1H),1.61(s,3H),1.55-1.46(m,3H)。
LCMS m/z＝592.1[M+H]+。
化合物71异构体2：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.43-7.39(m,1H),7.37-7.33(m,1H),7.27-7.21(m,1H),5.51-5.42(m,1H),3.94-3.86(m,2H),3.86-3.80(m,1H),3.80-3.74(m,1H),3.73-3.66(m,1H),3.66-3.57(m,1H),3.57-3.51(m,1H),3.18-3.09(m,1H),2.80-2.78(m,2H),2.65-2.57(m,1H),2.50-2.42(m,2H),2.38-2.30(m,2H),2.26(s,3H),2.16-2.08(m,1H),1.78-1.70(m,1H),1.59(s,3H),1.52-1.46(m,3H)。
LCMS m/z＝592.3[M+H]+。
实施例72:
第一步：将碳酸钾(14.33g,103.71mmol)和1,2-二溴乙烷(12.99g,69.14mmol)加入到72A(5g,34.57mmol)的乙二醇(50mL)溶液中，然后升温至100℃搅拌16小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水(50mL)和乙酸乙酯(60mL)，萃取分液，水相用乙酸乙酯(60mL)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到72B(3.47g，59％)。
LC-MS(ESI):m/z＝171.1[M+H]+。
第二步：将乙酰氯(3.19g,40.68mmol)加入到72B(3.47g,20.34mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，分批添加三氯化铝(5.42g,40.68mmol)，在45℃下反应3h。反应完毕后，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，分液，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到72C(3.9g,90％)。
LC-MS(ESI):m/z＝213.1[M+H]+。
第三步至第六步：以(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(2.67g,22.01mmol)和72C(3.9g,18.34mmol)为原料，参考实施例7第三至第六步操作方法得到化合物72G-1和化合物72G-2。
LCMS(ESI):m/z＝374.1[M+H]+。
第七步：将9J-2(130mg,0.53mmol)、DIEA(210mg,1.59mmol)和氟化铯(240mg,1.59mmol)加入到化合物72G-1(200mg,0.53mmol)的DMSO(4mL)溶液中，升温至100℃反应2小时。反应完毕后，加入水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)，萃取分液，水相用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经硅胶色谱柱(EA:MeOH(v/v)＝5:1)纯化后得到化合物72异构体1(Rf＝0.5,(EA:MeOH(v/v)＝3:1),200mg,64％)和化合物72异构体2(Rf＝0.4,(EA:MeOH(v/v)＝3:1),50mg,16％)。
化合物72异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.85(s,1H),6.78(s,1H),5.56-5.55(m,1H),5.44-5.36(m,1H),4.22(s,4H),4.02-4.01(m,1H),3.91-3.83(m,4H),3.76-3.64(m,2H),2.97-2.88(m,1H),2.80-2.73(m,2H),2.62-2.49(m,3H),2.30(s,3H),2.08-2.04(m,3H),1.91(m,1H),1.48-1.47(m, 3H),1.40(s,3H)。
LCMS(ESI):m/z＝592.2[M+H]+。
化合物72异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.84(s,1H),6.78(s,1H),5.48-5.47(m,1H),5.41-5.32(m,1H),4.21(s,4H),4.04-3.85(m,5H),3.84-3.68(m,2H),3.03-2.94(m,1H),2.88-2.82(m,2H),2.60-2.52(m,3H),2.29(s,3H),2.17-2.05(m,3H),1.77-1.72(m,1H),1.48-1.47(m,3H),1.42(s,3H)。
LCMS(ESI):m/z＝592.2[M+H]+。
参考上述操作，以化合物72G-2为原料(0.1g,0.27mmol)得标题化合物72异构体3(Rf＝0.4,(EA:MeOH(v/v)＝3:1),50mg,31％)和化合物72异构体4(Rf＝0.3,(EA:MeOH(v/v)＝3:1),20mg,13％)。
化合物72异构体3：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.86(s,1H),6.78(s,1H),5.52-5.51(m,1H),5.41-5.39(m,1H),4.21(s,4H),4.03-4.02(m,1H),3.98-3.78(m,4H),3.69-3.61(m,2H),2.88-2.80(m,1H),2.75-2.71(m,2H),2.60-2.56(m,3H),2.30(s,3H),2.02-1.83(m,3H),1.58-1.57(m,1H),1.48-1.46(m,3H),1.39(s,3H)。
LCMS(ESI):m/z＝592.2[M+H]+。
化合物72异构体4：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.85(s,1H),6.78(s,1H),5.49-5.48(m,1H),5.41-5.39(m,1H),4.21(s,4H),3.99-3.98(m,1H),3.96-3.76(m,6H),3.01-3.00(m,2H),2.89-2.82(m,1H),2.66-2.56(m,3H),2.28(s,3H),2.13-2.05(m,3H),1.74-1.73(m,1H),1.48-1.47(m,3H),1.42(s,3H)。
LCMS(ESI):m/z＝592.2[M+H]+。
实施例73：
第一步：化合物73A(40.0g,187.5mmol)溶于甲醇(400mL)中，依次加入硝基甲烷(45.8 g,750.2mmol)，三乙胺(37.9g，375.1mmol)，加完室温下搅拌17小时。浓缩得化合物73B粗品(55.0g)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝219.1[M+H-tBu]+。
第二步：化合物73B(55.0g,200.5mmol)溶于甲醇(550mL)中，加入Pd/C(11.0g,Pd含量10％)，氢气氛围，室温下反应24小时。过滤，滤液浓缩后得化合物73C粗品(40.0g,82％)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝189.2[M+H-tBu]+。
第三步：化合物73C(40.0g,163.7mmol)溶于乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)的混合溶剂中，加入碳酸氢钠(41.2g,491.1mmol)。降温至5℃，滴加氯乙酰氯(27.7g,245.6mmol)，控温5～10℃，滴加完毕后，升至室温反应1小时。反应完全后，加水(100mL)，乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:2)得到标题化合物73D(30.0g,57％)。
LCMS m/z＝221.1[M+H-Boc]+。
第四步：将叔丁醇钾(20.9g,187.0mmol)加入到叔丁醇(200mL)中，加入化合物73D(30.0g,93.5mmol)的叔丁醇(100mL)溶液，控温30～40℃，搅拌2小时。反应完全后，冷至室温，加入饱和氯化铵水溶液(200mL)淬灭反应，乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:2)得到标题化合物73E(23.6g,89％)。
LCMS m/z＝185.2[M+H-Boc]+。
第五步：氮气氛围下，化合物73E(23.6g,83.0mmol)溶于甲苯(230mL)中，降温至-10℃，缓慢滴加2-氢双(二甲氧乙氧基)铝酸钠(71.1mL,3.5mol/L甲苯溶液)，滴加完毕后继续在-10℃下反应3小时。反应完全后，缓慢滴加10％的氢氧化钠水溶液(50mL)淬灭反应，淬灭完毕后向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)，萃取，有机相用水(50mL)洗，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到73F(20.3g,90％)。
LCMS m/z＝215.2[M+H-tBu]+。
第六步：化合物73F(8.0g,29.6mmol)溶于四氢呋喃(50mL)和水(50mL)的混合溶剂中，加入碳酸氢钠(7.4g,88.8mmol)。降温至0～5℃，缓慢滴加氯甲酸苄酯(6.0g,35.6mmol)，滴加完毕后继续在0～5℃下反应1小时。反应完毕后加水(100mL)，乙酸乙酯(150mL×2)，萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到消旋体10.0g，消旋体经手型制备HPLC分离，得到两个异构体，化合物73G-1(3.8g，32％)和化合物73G-2(3.5g，29％)。
LCMS m/z＝305.2[M+H-Boc]+。
制备色谱分离条件：1.仪器：Waters 150 SFC；2.色谱柱：Chiralcel OX Column(250×30mm,I.D 30mm,10um particle size)；3.流动相体系：A for CO2 and B for IPA(0.1％NH3·H2O)；4.梯度：B 25％；5.流速：100mL/min。
HPLC分析方法分析方法：1.仪器：SHIMADZU LC-30AD；2.色谱柱：Whelk-O1column；3.流动相体系：A for CO2；B for 0.05％DEA in MEOH；4.梯度：B 5-40％；5.流速：3mL/min。化 合物73G-1(保留时间1.46min)和化合物73G-2(保留时间1.55min)。
第七步：化合物73G-1(3.8g,9.4mmol)溶于乙酸乙酯(40mL)中，加入Pd/C(0.8g,Pd含量10％)，氢气氛围，室温下反应3小时。过滤，滤液浓缩得标题化合物73H-1(2.3g,91％)。
参照上述操作，以化合物73G-2(3.5g,9.0mmol)为原料得到标题化合物73H-2(2.1g,90％)。
LCMS m/z＝215.3[M+H-tBu]+。
第八步：依次将化合物73H-1(200mg,0.74mmol)和3-羰基-1-甲基-环丁烷甲酸(113.7mg,0.89mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入冰乙酸(44.4mg,0.74mmol)，最后加入氰基硼氢化钠(93.2mg,1.48mmol)，加完后室温反应30分钟。反应完全后，加水(2mL)淬灭反应，二氯甲烷(5mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水(3mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得到标题化合物73I-1(200mg,71％)。
参照上述操作，以化合物73H-2(200mg,0.74mmol)为原料得到标题化合物73I-2(200mg,71％)。
LCMS m/z＝383.6[M+H]+。
第九步：将化合物73I-1(200mg,0.52mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应2h。反应完全后直接浓缩得到化合物73J-1的三氟乙酸盐(146mg,99％)。
参照上述操作，以化合物73I-2(200mg,0.52mmol)为原料得到标题化合物73J-2的三氟乙酸盐(142mg,96％)。
LCMS m/z＝283.4[M+H]+。
第十步：依次将化合物2F(90.5mg,0.26mmol)和化合物73J-1(146mg,0.52mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(199.7mg,1.56mmol)和氟化铯(160.2mg,1.04mmol)，升温至100℃反应5小时。反应完全后，冷却至室温，加入水(2mL)，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水(2mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：甲醇(v/v)＝9:1)得到标题化合物73异构体1(Rf＝0.3(乙酸乙酯：甲醇(v/v)＝9:1),30.0mg,10％)和标题化合物73异构体2(Rf＝0.2(乙酸乙酯：甲醇(v/v)＝9:1),10.0mg,3％)。
化合物73异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.32(m,1H),7.24-7.21(m,1H),7.17-7.13(m,1H),5.43-5.34(m,2H),4.58-4.47(m,2H),3.94-3.87(m,1H),3.72-3.62(m,1H),3.35-3.28(m,1H),2.98-2.89(m,2H),2.85-2.78(m,1H),2.63-2.38(m,7H),2.27(s,3H),2.06-1.98(m,4H),1.76-1.70(m,1H),1.51-1.48(m,3H),1.37(s,3H)。
LCMS m/z＝596.2[M+H]+。
化合物73异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.32(m,1H),7.24-7.21(m,1H),7.17-7.13(m,1H),5.43-5.34(m,2H),4.58-4.47(m,2H),3.94-3.88(m,1H),3.71-3.62(m,1H),3.35-3.21(m,1H),2.98-2.88(m,2H),2.85-2.78(m,1H),2.63-2.38(m,7H),2.27(s,3H),2.06-1.98(m,4H),1.76-1.71(m,1H),1.51-1.48(m,3H),1.37(s,3H)。
LCMS m/z＝596.2[M+H]+。
参照上述操作，以化合物73J-2(142mg,0.50mmol)为原料得到标题化合物73异构体3 (Rf＝0.3(乙酸乙酯：甲醇(v/v)＝9:1),50.0mg,17％)和标题化合物73异构体4(Rf＝0.2(乙酸乙酯：甲醇(v/v)＝9:1),8.0mg,3％)。化合物73异构体3:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.33(m,1H),7.23-7.20(m,1H),7.16-7.13(m,1H),5.44-5.36(m,2H),4.58-4.46(m,2H),3.90-3.83(m,1H),3.64-3.57(m,1H),3.23-3.16(m,1H),2.87-2.49(m,8H),2.27(s,3H),1.98-1.84(m,3H),1.77-1.63(m,2H),1.58-1.51(m,2H),1.50-1.48(m,3H),1.40(s,3H)。
LCMS m/z＝596.2[M+H]+。
化合物73异构体4:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.33(m,1H),7.23-7.20(m,1H),7.17-7.14(m,1H),5.46-5.35(m,2H),4.60-4.45(m,2H),3.97-3.90(m,1H),3.80-3.69(m,1H),3.40-3.31(m,1H),3.10-3.01(m,2H),2.63-2.50(m,6H),2.28(s,3H),2.19-2.08(m,4H),1.90-1.83(m,1H),1.70-1.59(m,2H),1.52-1.49(m,3H),1.40(s,3H)。
LCMS m/z＝596.2[M+H]+。
实施例74：
第一步：化合物74A(50.0g,253.46mmol)溶于二氯甲烷(1000mL)中，加入氧化硒(14.06g,126.73mmol)，加完降温至0～5℃，缓慢滴加叔丁基过氧化氢(81.58g,633.65mmol,70％水溶液)，加完控温0～5℃反应15小时。反应完毕后缓慢滴加饱和亚硫酸氢钠水溶液(300mL)，淬灭完毕后分液，水相用二氯甲烷(150mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到化合物74B(25.0g,46.2％)。
第二步：氮气氛围下，将化合物74B(25.0g,117.24mmol)溶于甲苯(250mL)中，控温25～30℃，滴加二乙基锌(235mL,235.0mmol,1.0mol/L正己烷溶液)，滴加完毕后搅拌0.5小时，缓慢滴加二碘甲烷(94.20g,351.72mmol)，滴加完毕后继续在25～30℃反应1小时。反应完毕后， 降温至0～5℃，缓慢滴加饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，淬灭完毕后过滤，滤液用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到化合物74C(23.0g,86.3％)。
第三步：化合物74C(23.00g,101.19mmol)溶于二氯甲烷(250mL)，降温至0℃，分批次加入戴斯马丁氧化剂(85.84g,202.38mmol)，加完后升至室温反应2小时。反应完毕后加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)淬灭反应，淬灭后硅藻土过滤，滤液萃取分液，水相用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得化合物74D(22.00g,96.5％)。
第四步：氮气氛围下，将磷酰基乙酸三乙酯(43.79g,195.32mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中，控温至0～5℃，分批次加入氢化钠(5.86g,146.5mmol,60％含量)，加完后继续搅拌0.5小时，滴加化合物74D(22.00g,97.66mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液，滴加完毕后自然升至室温反应1小时。反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，淬灭完毕后用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝4:1)得到化合物74E(25.0g,86.7％)。
第五步：化合物74E(25.0g,84.64mmol)溶于甲醇(250mL)，加入林德拉催化剂(9.01g,Pd含量5％)，氢气氛围下反应3小时。反应完毕后过滤，滤液浓缩得化合物74F(23.0g,91.3％)粗品，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
第六步：氮气氛围下，将化合物74F(23.0g,77.34mmol)溶于四氢呋喃(250mL)，降温至-78℃，缓慢滴加二异丙基氨基锂(135mL,270.68mmol,2mol/L)，滴加完毕后，控温在-70℃以下，继续反应0.5小时，分批次加入多聚甲醛(23.22g,773.33mmol)，加完后缓慢升至室温继续反应15小时。反应完毕后加入饱和氯化铵水溶液(300mL)淬灭反应，乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到化合物74G(17.0g,67.1％)。
第七步：氮气氛围下，将化合物74G(17.0g,51.92mmol)溶于四氢呋喃(200mL)，降温至0～5℃分批次加入氢化铝锂(3.94g,103.84mmol)，加完后控温至0～5℃反应2小时。反应完毕后，控温0℃，缓慢滴加水(4.0mL)，滴加完毕后搅拌10分钟，继续滴加15％氢氧化钠水溶液(4.0mL)，加完搅拌10分钟后再次滴加水(12.0mL)，滴加完毕后加入无水硫酸镁搅拌1小时，过滤，滤液浓缩后残留物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到化合物74H(11.0g,74.2％)。
第八步：化合物74H(11.0g,38.55mmol)溶于二氯甲烷(200mL)，加入4-二甲氨基吡啶(18.84g,154.2mmol)，降温至0～5℃，分批次加入对甲苯磺酰氯(22.05g,115.66mol)，加完后升至室温下反应1小时。反应完毕后加水淬灭反应，淬灭后用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到化合物74I(19.1g,83.5％)。
第九步：化合物74I(19.1g,32.17mmol)溶于乙腈(200mL)，加入苄氨(10.34g,96.51mmol)，然后升温至80℃反应15小时。反应完毕后，浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)得到化合物74J消旋体，消旋体经手型制备HPLC分离，得到两个异构体， 化合物74J-1(1.0g,保留时间1.70min,8.72％)和化合物74J-2(1.1g,保留时间1.85min,9.6％)。
HPLC分析方法：1.仪器：SHIMADZU LC-30AD SFC；2.色谱柱：Chiralcel OX-3 50×4.6mm I.D.,3μm；3.流动相体系：A for CO2,B for 0.05％DEA in MeOH；4.梯度：B 5-40％；5.流速：3mL/min。
制备色谱分离条件：1.仪器：Waters 150 SFC；2.色谱柱：Chiralpak OX–Column(250×30mm,I.D 30mm,10um particle size)；3.流动相体系：A for CO2 and B for B for MeOH+ACN(0.1％NH3·H2O)；4.梯度：B 20％；5.流速：100mL/min；6.洗脱时间：5.2min。
第十步：将化合物74J-1(1.0g,2.81mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(3mL)的混合溶剂，室温下搅拌1小时。反应完毕后，浓缩，残留物溶于二氯甲烷(50mL)，加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝7～8，萃取，分液，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物74K-1(0.68g,94.3％)粗品，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
参照上述操作，以化合物74J-2(1.0g,3.09mmol)为原料得到标题化合物74K-2(0.73g,92.1％)。
第十一步：依次将化合物74K-1(0.68g,2.65mmol)和3-羰基-1-甲基-环丁烷甲酸(0.41g,3.21mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入冰乙酸(0.32g,5.33mmol)。分批次加入氰基硼氢化钠(0.33g,5.25mmol)，加完后反应1小时。反应完毕后，浓缩，残留物用反相柱分离提纯(0.2％三氟乙酸水溶液：乙腈(v/v)＝5:95～95:5)得到标题化合物74L-1的三氟乙酸盐(1.0g,63.26％)。
参照上述操作，以化合物74K-2(0.73g,2.85mmol)为原料得到标题化合物74L-2的三氟乙酸盐(1.1g,64.7％)。
M/Z(ESI)：m/z＝369.2[M+H]+。
第十二步：化合物74L-1(1.0g,1.68mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入Pd/C(0.18g,Pd含量10％)，氢气氛围下反应15小时。过滤，滤液浓缩后得化合物74M-1粗品(0.80g,94.0％)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
参照上述操作，以化合物74L-2(11g,1.84mmol)为原料得到标题化合物74M-2的三氟乙酸盐(0.85g,91.2％)。
M/Z(ESI)：m/z＝279.2[M+H]+。
第十三步：依次将化合物66G(90.0mg 0.23mmol)和化合物74M-1(233.0mg,0.46mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(0.12g,0.93mmol)和氟化铯(70mg,0.46mmol)，加完后升温至100℃反应5小时。反应完毕后冷却至室温，加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：甲醇(v/v)＝10:1)得到标题化合物74异构体1(Rf＝0.5(乙酸乙酯：甲醇＝10:1),20.0mg,13.8％)和标题化合物74异构体2(Rf＝0.3(二氯甲烷：甲醇＝10:1),10.0mg,6.9％)。
化合物74异构体1:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32(d,1H),7.28(d,1H),7.18-7.15(m,1H),6.71-6.44(m,1H),5.41-5.39(m,1H),3.97-3.93(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.65-3.62(m,1H),3.42-3.34(m,1H),2.75-2.45(m,7H),1.97-1.92(m,1H),1.87-1.82(m,1H),1.55-1.46(m,2H),1.42(d,3H),1.30(s,3H),1.23-1.19(m,2H),0.49-0.47(m,1H),0.28-0.23(m,3H)。
M/Z(ESI)：m/z＝630.0[M+H]+。
化合物74异构体2:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32(d,1H),7.27(d,1H),7.17-7.14(m,1H),6.68-6.41(m,1H),5.43-5.37(m,1H),4.01-3.97(m,1H),3.84-3.80(m,1H),3.50-3.46(m,1H),3.32-3.25(m,1H),3.03-2.59(m,5H),2.48-2.40(m,2H),2.16-2.09(m,2H),1.84-1.50(m,2H),1.40(d,3H),1.27(s,3H),1.23-1.17(m,2H),0.56-0.54(m,1H),0.32-0.28(m,3H)。
M/Z(ESI)：m/z＝630.0[M+H]+。
参照上述操作化合物66G(90.0mg 0.23mmol)和化合物74M-2(233.0mg,0.46mmol)为原料得到标题化合物74异构体3(Rf＝0.5(乙酸乙酯：甲醇＝10:1),11.0mg,7.6％)和标题化合物74异构体4(Rf＝0.3(乙酸乙酯：甲醇＝10:1),8.0mg,5.5％)。
化合物74异构体3:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32(d,1H),7.27(d,1H),7.18-7.15(m,1H),6.71-6.44(m,1H),5.39-5.35(m,1H),3.95-3.90(m,1H),3.88-3.80(m,1H),3.61-3.57(m,1H),3.38-3.30(m,1H),2.78-2.59(m,7H),1.93-1.88(m,1H),1.81-1.76(m,1H),1.58-1.48(m,2H),1.42(d,3H),1.29(s,3H),1.23-1.19(m,2H),0.47-0.45(m,1H),0.30-0.25(m,3H)。
M/Z(ESI)：m/z＝630.0[M+H]+。
化合物74异构体4:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32(d,1H),7.25(d,1H),7.16-7.14(m,1H),6.69-6.42(m,1H),5.40-5.38(m,1H),3.96-3.92(m,2H),3.68-3.63(m,1H),3.38-3.29(m,2H),3.03-2.59(m,5H),2.46-2.40(m,2H),2.13-2.11(m,2H),1.84-1.51(m,2H),1.41(d,3H),1.27(s,3H),1.24-1.17(m,2H),0.53-0.51(m,1H),0.31-0.27(m,3H)。
M/Z(ESI)：m/z＝630.0[M+H]+。
实施例75：
第一步：将化合物75A(10.0g,48.2mmol)溶解于二氯甲烷(200mL)中，于0℃下依次加入咪唑(4.59g,67.5mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(9.45g,62.7mmol)，加完后于0℃下继续搅拌30分钟，而后升至室温搅拌反应过夜。TLC监测原料消失后，加水(200mL)淬灭，水相以二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩后，所得粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝100:0到90:10)纯化得化合物75B(15.1g,97.4％)。
第二步:氮气保护下，依次将化合物75B(8.00g,24.9mmol)、(R)-1-(2,4-二氯苯基)乙烷-1-胺(5.20g,27.4mmol)、醋酸钯(558mg,2.49mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(2.32g,3.73mmol)、叔丁醇钠(3.58g,37.3mmol)加入到干燥甲苯(150mL)中，升温至110℃反应3小时。TLC监测原料消失后，冷至室温，垫硅藻土过滤并用乙酸乙酯(100mL×5)洗涤，滤液浓缩后经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝85:15)纯化得化合物75C(8.48g,79.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝430.1[M+H]+。
第三步：将化合物75C(8.48g,19.7mmol)溶解于干燥四氢呋喃(100mL)中，于0℃下加入四丁基氟化铵(29.5mL,29.5mmol,1moL in THF)、加完后升温至室温继续搅拌30分钟。TLC监测原料消失后，加饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，水相以乙酸乙酯(50mL×4)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩后，所得粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝80:20)纯化得化合物75D(6.10g,97.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝316.1[M+H]+。
第四步：将化合物75D(3.50g,11.1mmol)溶解于干燥二氯甲烷(100mL)中，于0℃下依次加入三乙胺(1.79g,17.7mmol)、三氟甲磺酸酐(3.43g,12.2mmol)，加完后于0℃下继续搅拌2小时。TLC监测原料消失后，加水(200mL)淬灭反应，水相以二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩后，所得粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝90:10)纯化得化合物75E(4.27g,86.1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝448.0[M+H]+。
第五步：氮气保护下，依次将化合物75E(1.50g,3.34mmol)、3-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.06g,5.01mmol)、双三苯基磷二氯化钯(235mg,0.334mmol)、碘化亚铜(318mg,1.67mmol)、三苯基膦(175mg,0.669mmol)加入到干燥N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和三乙胺(8mL)的混合溶剂中，然后升温至100℃反应过夜。TLC监测原料完全消失，冷至室温后，减压浓缩，所得残余物经硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝90:10)得到75F和75G的混合物(1.55g,91.2％)。上述混合物经手性HPLC分离制备得化合物75F(624mg,36.7％)和化合物75G(694mg,40.8％)。
HPLC分析条件：1.仪器：SHIMADZU LC-30AD SFC；2.色谱柱：Chiralcel OX-3 50×4.6mm I.D.,3μm；3.流动相体系：A for CO2,B for 0.05％DEA in MeOH；4.梯度：B 5-40％；5.流速：3mL/min。化合物75F，保留时间2.11min；化合物75G，保留时间2.24min；
手性制备方法：仪器：Waters 150 MGM；色谱柱：Chiralpak Column；流动相：A：二氧化碳and B：甲醇(0.1％氨水)；等度洗脱：35％流动相B；流速：100mL/min；背压：100bar；柱温：25℃；波长：220nm。
LC-MS(ESI):m/z＝507.1[M+H]+；
第六步：化合物75F(200mg,0.394mmol)溶于二氯甲烷(9mL)，于室温下加入三氟乙酸(3mL)，加完继续反应1小时。TLC监测反应完后，浓缩得到75H的三氟乙酸盐粗品，不经纯化直接投入下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝407.1[M+H]+；
以75G为原料，参考上述合成方法得到化合物75I.
第七步：将上一步所得的化合物75H的三氟乙酸盐粗品溶解于甲醇(30mL)中，依次加入化合物2B(101mg,0.788mmol)和醋酸(23.7mg,0.394mmol)，于室温下搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠(74.2mg,1.18mmol)，继续搅拌1小时。TLC监测反应完毕后，加入水(1mL)淬灭反应，直接减压浓缩，残余物经制备硅胶板(乙酸乙酯：甲醇(v/v)＝90:10)纯化，分别得化合物75异构体1(70mg,两步收率34.2％)化合物和75的异构体2(88mg,两步收率43.0％)。
化合物75异构体1：Rf＝0.60(乙酸乙酯：甲醇(v/v)＝90:10),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),7.62-7.61(m,1H),7.50-7.49(m,1H),7.43-7.38(m,1H),7.22-7.21(m,1H),6.61-6.53(m,1H),6.21-6.20(d,1H),5.88-5.87(d,1H),4.88-4.76(m,1H),2.76-2.52(m,4H),2.47-2.37(m,2H),1.89-1.73(m,3H),1.72-1.55(m,3H),1.50-1.49(d,3H),1.46-1.35(m,1H),1.35-1.20(m,4H)。
LC-MS(ESI):m/z＝519.1[M+H]+；
化合物75异构体2：Rf＝0.40(乙酸乙酯：甲醇(v/v)＝90:10),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63-7.62(d,1H),7.50-7.49(d,1H),7.43-7.37(m,1H),7.22-7.21(d,1H),6.60-6.55(m,1H),6.22-6.21(d,1H),5.87-5.86(d,-1H),4.88-4.77(m,1H),2.79-2.68(m,2H),2.65-2.53(m,2H),2.18-2.05(m,2H),1.94-1.72(m,5H),1.66-1.55(m,1H),1.51-1.50(d,3H),1.47-1.36(m,1H),1.34-1.20(m,4H)。
LC-MS(ESI):m/z＝519.1[M+H]+；
以75I为原料，参考上述合成方法得到化合物75异构体3(75mg,两步收率36.6％)和化合物75异构体4(85mg,两步收率41.5％)。.
化合物75异构体3：Rf＝0.65(乙酸乙酯：甲醇(v/v)＝90:10),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),7.61-7.60(d,1H),7.51-7.50(d,1H),7.44-7.37(m,1H),7.23-7.22(d,1H),6.61-6.54(m,1H),6.21-6.20(d,1H),5.88-5.87(d,1H),4.87-4.77(m,1H),2.76-2.52(m,4H),2.47-2.39(m,2H),1.88-1.55(m,6H),1.51-1.50(d,3H),1.47-1.35(m,1H),1.34-1.21(m,4H)。
LC-MS(ESI):m/z＝519.1[M+H]+；
化合物75异构体4：Rf＝0.50(乙酸乙酯：甲醇(v/v)＝90:10),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62-7.61(d,1H),7.50-7.49(d,1H),7.43-7.37(m,1H),7.23-7.22(d,1H),6.636.51(m,1H),6.23-6.22(d,1H),5.87-5.86(d,1H),4.89-4.76(m,1H),2.82-2.68(m,2H),2.66-2.54(m,2H),2.19-2.06(m,2H),1.96-1.73(m,5H),1.68-1.56(m,1H),1.50-1.49(d,3H),1.46-1.35(m,1H),1.34-1.25(m,4H)。
LC-MS(ESI):m/z＝519.1[M+H]+。
实施例76：

第一步：室温下，将化合物76A(135.9mg,0.81mmol)和化合物73H-1(200mg,0.74mmol)溶于乙腈(3.0mL)中，再加入三乙胺(149.7mg，1.48mmol)，加完室温下搅拌12小时。反应完全后直接浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到标题化合物76B-1(180mg,68％)。
参照上述操作，以化合物76A(135.9mg,0.81mmol)和化合物73H-2(200mg,0.74mmol)为原料得到标题化合物76B-2(175mg,66％)。
LCMS m/z＝357.3[M+H]+。
第二步：将化合物76B-1(180mg,0.50mmol)溶于二氯甲烷(4.0mL)中，加入三氟乙酸(1.0mL)，室温反应2h。反应完全后直接浓缩得到化合物76C-1的三氟乙酸盐(120mg,93％)。
参照上述操作，以化合物76B-2(175mg,0.49mmol)为原料得到标题化合物76C-2的三氟乙酸盐(115mg,91％)。
LCMS m/z＝257.3[M+H]+。
第三步：依次将化合物2F(82.2mg,0.23mmol)和化合物76C-1(120mg,0.47mmol)溶于二甲基亚砜(2.0mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(180.5mg,1.41mmol)和氟化铯(144.8mg,0.94mmol)，升温至100℃反应5小时。反应完全后，冷却至室温，加入水(2.0mL)，乙酸乙酯(5.0mL×3)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水(2.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到标题化合物76D-1(150mg,56％)。
参照上述操作，以化合物76C-2(115mg,0.45mmol)为原料得到标题化合物76D-2(136mg,53％)。
LCMS m/z＝570.0[M+H]+。
第四步：室温下，将化合物76D-1(150mg,0.26mmol)溶于甲醇(4mL)和水(1mL)中，加入氢氧化锂(32.8mg,0.78mmol)，加完室温下搅拌4小时。反应完全后，旋干溶剂，加入水(2.0mL)，滴加1M HCl调至pH为6～7，二氯甲烷(5.0mL×3)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水(2.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝9:1)得到标题化合物76异构体1(Rf＝0.3(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝9:1),100mg,68％)。
参照上述操作，以化合物76D-2(136mg,0.24mmol)为原料得到标题化合物76异构体2(Rf＝0.3(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝9:1),90mg,68％)。
化合物76异构体1：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.43-7.40(m,1H),7.35-7.32(m,1H),7.25-7.22(m,1H),5.43-5.37(m,1H),4.54-4.45(m,2H),4.03-3.98(m,1H),3.72-3.64(m,1H),3.37-3.32(m,1H),3.26-3.20(m,2H),3.14-3.07(m,2H),2.75-2.66(m,1H),2.65-2.59(m,1H),2.59-2.49(m,4H),2.25(s,3H),1.74-1.62(m,2H),1.52-1.48(m,3H),1.44-1.37(m,1H),1.19-1.08(m,1H),0.93-0.81(m,1H)。
LCMS m/z＝556.4[M+H]+。
化合物76异构体2：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.43-7.40(m,1H),7.35-7.32(m,1H),7.25-7.22(m,1H),5.45-5.39(m,1H),4.57-4.48(m,2H),4.02-3.97(m,1H),3.71-3.64(m,1H),3.31-3.26(m,1H),3.20-3.12(m,2H),3.07-3.00(m,2H),2.66-2.58(m,3H),2.55-2.51(m,2H),2.46-2.38(m,1H),2.27(s,3H),1.69-1.60(m,2H),1.57-1.54(m,1H),1.53-1.50(m,3H),1.24-1.14(m,1H),0.87-0.74(m,1H)。
LCMS m/z＝556.4[M+H]+。
实施例77:
依次将化合物9J-2(61mg,0.24mmol)、DIEA(210mg,1.59mmol)和氟化铯(72mg,0.48mmol)加入到化合物66G(100mg,0.24mmol)的DMSO(4mL)溶液中，加热100℃反应2小时。反应完毕后，加入水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经硅胶色谱柱(EA:MeOH(v/v)＝5:1)纯化后得到化合物77异构体1(Rf＝0.5,(EA:MeOH(v/v)＝3:1),56mg,39％)和化合物77异构体2(Rf＝0.4,(EA:MeOH(v/v)＝3:1),23mg,16％)。
化合物77异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,1H),7.22(d,1H),7.21-7.18(m,1H),6.50(t,1H),5.71(d,1H),5.48-5.41(m,1H),3.98(t,1H),3.87-3.81(m,3H),3.78-3.73(m,3H),3.04-2.95(m,2H),2.90-2.84(m,1H),2.64-2.55(m,3H),2.19-2.03(m,3H),1.53(d,3H),1.42(s,3H)。
LCMS(ESI):m/z＝604.9[M+H]+。
化合物77异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,1H),7.22(d,1H),7.20-7.17(m,1H),6.51(t,1H),5.71(d,1H),5.48-5.41(m,1H),4.00(t,1H),3.94-3.77(m,4H),3.67-3.58(m,2H),2.89-2.79(m,1H),2.69-2.67(m,2H),2.63-2.56(m,3H),2.01-1.82(m,3H),1.53(d,3H),1.42(s,3H)。
LCMS(ESI):m/z＝604.9[M+H]+。
实施例78:
第一步：化合物78A(30.0g,147.6mmol)溶于甲醇(300mL)中，依次加入二碳酸二叔丁酯(38.6g,177.1mmol)，Pd/C(3.0g,Pd含量10％)，加完后在氢气氛围下，室温搅拌16小时。反应完全后，将混合物过滤，将滤液浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到标题化合物78B(15.0g,48％)。
LCMS m/z＝158.2[M+H-tBu]+。
第二步：化合物78B(15.0g,70.3mmol)溶于乙酸乙酯(200mL)中，再加入2-碘酰基苯甲酸(41.3g,147.6mmol)，加完后80℃搅拌12小时。反应完全后，冷至室温，过滤，滤液减压浓缩后得到标题化合物78C粗品(13.0g,87％)。
LCMS m/z＝156.1[M+H-tBu]+。
第三步：化合物78C(13.0g,61.5mmol)溶于甲醇(130mL)和硝基甲烷(130mL)的混合溶剂中，再加入三乙胺(12.4g，123mmol)，加完室温下搅拌17小时。反应结束后直接浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到标题化合物78D(7.0g,42％)。
LCMS m/z＝217.1[M+H-tBu]+。
第四步：化合物78D(7.0g,25.7mmol)溶于甲醇(70mL)和水(10mL)的混合溶剂中，加 入氯化铵(16.3g,308.4mmol)，然后在0℃下缓慢加入锌粉(16.7g,257mmol)，加完后升至室温反应2h。反应结束后，过滤，滤液浓缩后得化合物78E粗品(6.0g,96％)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝187.2[M+H-tBu]+。
第五步：化合物78E(6.0g,24.8mmol)溶于乙酸乙酯(60mL)和水(60mL)的混合溶剂中，加入碳酸氢钠(6.2g,74.4mmol)。降温至5℃，滴加氯乙酰氯(4.2g,37.2mmol)，控温5～10℃，滴加完毕后，升至室温反应1小时。反应完全后，加水(30mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:2)得到标题化合物78F(5.5g,70％)。
LCMS m/z＝245.2[M+H-Boc-H2O]+。
第六步：将叔丁醇钾(3.5g,31.4mmol)溶于叔丁醇(50mL)中，加入化合物78F(5.5g,15.7mmol)的叔丁醇(50mL)溶液，加完后，控温30～40℃，反应2小时。反应完全后，冷至室温，加入饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:2)得到标题化合物78G(4.5g,92％)。
LCMS m/z＝227.2[M+H-Boc]+。
第七步：氮气氛围下，将化合物78G(4.5g,15.9mmol)溶于甲苯(45mL)，降温至-10℃，缓慢滴加2-氢双(二甲氧乙氧基)铝酸钠(13.6mL,3.5mol/L甲苯溶液)，滴加完毕后继续在-10℃下反应3小时。反应完全后，缓慢滴加10％的氢氧化钠水溶液(10mL)淬灭反应，淬灭完毕后向反应液中加入乙酸乙酯(30mL)，萃取，有机相用水(20mL)洗，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到78H(3.8g,89％)。
LCMS m/z＝213.4[M+H-tBu]+。
第八步：化合物78H(3.8g,14.2mmol)溶于四氢呋喃(30mL)和水(30mL)的混合溶剂中，加入碳酸氢钠(3.6g,42.6mmol)。降温至0～5℃，缓慢滴加氯甲酸苄酯(2.9g,17.0mmol)，滴加完毕后继续在0～5℃下反应1小时，反应完毕后加水(10mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到消旋体4.2g，消旋体经手型制备HPLC分离，得到两个异构体，化合物78I-1(1.9g,保留时间4.02min,33％)和化合物78I-2(1.9g,保留时间4.53min,33％)。
HPLC分析方法：1.仪器：Waters UPC2analytical SFC(SFC-H)；2.色谱柱：ChiralPak IC,100×4.6mm I.D.,3μm；3.流动相体系A for CO2 and B for Ethanol(0.05％DEA)；4.梯度：B 40％；5.流速：3mL/min。
LCMS m/z＝303.2[M+H-Boc]+。
制备色谱分离条件：1.仪器：Waters 150 SFC；2.色谱柱：ChiralPak IC,250×30mm I.D.,10μm.；3.流动相体系：A for CO2 and B for Ethanol；4.梯度：B 25％；5.流速：80mL/min。
第九步：化合物78I-1(1.0g,2.48mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入Pd/C(0.2g,Pd含量10％)，氢气氛围下，反应3小时。反应完毕后过滤，滤液浓缩得标题化合物78J-1(0.63g,94.7％)。
参照上述操作，以化合物78I-2(1g,2.48mmol)为原料得到标题化合物78J-2(0.61g,91.7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝213.2[M+H]+。
第十步：依次将化合物78J-1(0.63g,2.35mmol)和3-羰基-1-甲基-环丁烷甲酸(0.45g,3.50mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入冰乙酸(0.14g,2.35mmol)，分批次加入氰基硼氢化钠(0.73g,11.69mmol)，加完后反应1小时。反应完全后，加水(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得到标题化合物78K-1(0.75g,83.9％)。
参照上述操作，以化合物78J-2(0.61g,2.27mmol)为原料得到标题化合物78K-2(0.73g,84.5％)。
LC-MS(ESI):m/z＝325.2[M+H]+。
第十一步：将化合物78K-1(0.3g,0.79mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应30min。反应完全后直接浓缩得到化合物78L-1的三氟乙酸盐(0.3g,100％)。
参照上述操作，以化合物78K-2(0.3g,0.79mmol)为原料得到标题化合物78L-2的三氟乙酸盐(0.31g,100％)。
LC-MS(ESI):m/z＝281.2[M+H]+。
第十二步：依次将化合物2F(0.27g,0.79mmol)、DIEA(0.3g,2.23mmol)和氟化铯(0.25g,0.79mmol)加入到化合物78L-1(0.3g,0.79mmol)的DMSO(4mL)溶液中，升温至100℃反应2小时。反应完毕后，加入水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)，萃取，分液，水相用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经硅胶色谱柱(EA:MeOH(v/v)＝5:1)纯化后得到化合物78异构体1(Rf＝0.5,(EA:MeOH(v/v)＝3:1),102mg,22.12％)和化合物78异构体2(Rf＝0.4,(EA:MeOH(v/v)＝3:1),50mg,11.06％)。
化合物78异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,1H),7.22(d,1H),7.17-7.15(m,1H),5.47-5.41(m,2H),3.87(d,1H),3.72(d,1H),3.59(t,2H),3.37-3.34(m,1H),2.99(t,1H),2.86-2.81(m,2H),2.70-2.55(m,4H),2.27(s,3H),2.04-1.84(m,4H),1.78(t,1H),1.65-1.61(m,1H),1.49(d,3H),1.41(s,3H)。
LCMS(ESI):m/z＝594.2[M+H]+。
化合物78异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.37(d,1H),7.22(d,1H),7.18-7.15(m,1H),5.47-5.41(m,2H),3.99-3.90(m,1H),3.73(d,2H),3.37-3.34(m,1H),3.16-3.11(m,3H),3.00(d,1H),2.91-2.87(m,1H),2.52-2.50(m,2H),2.28(s,3H),2.21-2.09(m,4H),1.91(t,2H),1.69-1.64(m,2H),1.57-1.53(m,1H),1.50(d,3H),1.40(s,3H)。
LCMS(ESI):m/z＝594.2[M+H]+。
参考上述操作，以化合物78L-2为原料(0.1g,0.27mmol)得到标题化合物78异构体3(Rf＝0.4,(EA:MeOH(v/v)＝3:1),98mg,21.67％)和化合物78异构体4(Rf＝0.3,(EA:MeOH(v/v)＝3:1),33mg,7.3％)。
化合物78异构体3:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,1H),7.21(d,1H),7.16-7.14(m,1H),5.43-5.41(m,2H),3.87(d,1H),3.79(d,1H),3.59(t,2H),3.34-3.30(m,1H),2.97(t,1H),2.86-2.77(m,2H),2.65-2.58(m,4H),2.27(s,3H),2.02-1.86(m,4H),1.77(t,1H),1.64-1.60(m,1H),1.49(d,3H), 1.42(s,3H)。
LCMS(ESI):m/z＝594.2[M+H]+。
化合物78异构体4：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,1H),7.21(d,1H),7.17-7.15(m,1H),5.44-5.40(m,2H),3.95(d,1H),3.80(d,1H),3.72(t,1H),3.36-3.32(m,1H),3.16-3.10(m,3H),3.02(d,1H),2.93-2.88(m,1H),2.55-2.50(m,2H),2.29(s,3H),2.20-2.11(m,4H),1.92-1.91(t,2H),1.68-1.64(m,1H),1.56-1.53(m,2H),1.50(d,3H),1.41(s,3H)。
LCMS(ESI):m/z＝594.2[M+H]+。
实施例79：
第一步：将化合物9H-2(1.50g,6.19mmol)溶于干燥甲醇(40mL)，依次加入3-氧代环丁腈(706mg,7.43mmol)、醋酸(372mg,6.19mmol)，于室温下搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠(778mg,12.4mmol)，继续搅拌3小时。TLC监测反应完毕后，加水(100mL)淬灭，以乙酸乙酯(50mL×8)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩后，所得粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝75:25)纯化得化合物79A(1.38g,69.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝322.2[M+H]+。
第二步：依次将化合物79A(1.38g,4.29mmol)、氯化铵(1.15g,21.5mmol)、叠氮化钠(1.40g,21.5mmol)加入到干燥N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，升温至140℃反应约5小时。TLC监测原料消失后，冷至室温，直接减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝80:20～60:40)纯化得79B粗品(1.35g)。
LC-MS(ESI):m/z＝365.2[M+H]+。
第三步：将79B(1.35g)溶于干燥二氯甲烷(30mL)，于室温下加入三氟乙酸(10mL)，加完继续反应1小时。LCMS监测反应完后，直接浓缩得到79C的三氟乙酸盐粗品(1.45g)，不经纯化直接投入下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝265.2[M+H]+。
第四步：依次将79C的三氟乙酸盐粗品(1.45g)、化合物2F(350mg,0.997mmol)、N,N-二异丙基乙胺(772mg,5.98mmol)、氟化铯(303mg,1.99mmol)加入到干燥二甲基亚砜(20mL)中，升温至100℃反应约2小时。TLC监测原料完全消失，降至室温，减压浓缩，所得残余物 经硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝90:10)得到化合物79异构体1和2的混合物(310mg,三步收率12.4％)。
进一步经制备HPLC分离纯化后得到化合物79异构体1(26mg,三步收率1.05％)和化合物79异构体2(23mg,三步收率0.924％)。
制备HPLC分离纯化方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从5％–50％；c.流量12mL/min；d.洗脱时间30min。
HPLC分析条件：1.仪器：岛津LC-20AT；2.色谱柱：Xtimate C18 4.6*50mm，3μm；3.流动相体系：A for 0.05％TFA in H2O；B for ACN；4.梯度：B 5-95％；5.流速：1.0mL/min，运行时间：10min。保留时间：化合物79异构体1:tR＝保留时间：3.226min；化合物79异构体2:tR＝保留时间：3.201min。
化合物79异构体1：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.43-7.42(d,1H),7.36-7.35(d,1H),7.27-7.26(d,1H),5.50-5.49(t,1H),4.60(s,1H),4.06-3.79(m,4H),3.79-3.58(m,4H),3.44-3.43(d,1H),2.98-2.97(t,2H),2.74-2.56(m,3H),2.57-2.42(m,2H),2.37-2.43(m,4H),1.96-1.95(t,1H),1.51-1.49(d,3H)；
LC-MS(ESI):m/z＝578.2[M+H]+；
化合物79异构体2：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.42-7.41(d,1H),7.36-7.35(d,1H),7.25-7.24(d,1H),5.49-5.48(q,1H),4.07-3.79(m,4H),3.80-3.49(m,4H),3.26-3.25(d,1H),3.09-2.97(m,2H),2.78-2.65(m,3H),2.48-2.22(m,6H),2.05-2.04(t,1H),1.51-1.50(d,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝578.2[M+H]+。
实施例80：
第一步：将化合物9A(65g,350.92mmol)溶于甲胺乙醇溶液(30％,300mL)，室温搅拌0.5 小时，冷却到0℃，滴加三甲基氰硅烷(34.8g,350.92mmol)，滴加完毕后室温反应16小时。反应完毕后，浓缩，加入水(300mL)，用二氯甲烷萃取(200mL×2)，合并后的有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到的粗品化合物80A(80g,100％)。
LCMS(ESI):m/z＝170.2[M+H-tBu]+。
第二步：将化合物80A(80g,350.93mmol)溶于二氯甲烷(400mL)，加入三乙胺(106.5g,1052.76mmol)，室温条件下滴加三氟乙酸酐(73.7g,350.93mmol)，滴加完毕后继续反应1小时。加入水(300mL)，萃取，水相用二氯甲烷萃取(200mL×2)，合并后有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到粗品化合物80B(100g,88.6％)。
LCMS(ESI):m/z＝266.1[M+H-tBu]+。
第三步：将化合物80B(100g,311.24mmol)溶于甲醇(1000mL)，加入兰尼镍(20g)，室温，氢气氛围下反应16小时。反应完毕，过滤，浓缩后得到的粗品化合物80C(90g,88.9％)。
LCMS(ESI):m/z＝270.4[M+H-tBu]+。
第四步：将化合物80C(90g,276.64mmol)溶于甲醇(500mL)和水(500mL)的混合溶剂，加入氢氧化钠(33.2g,830.17mmol)，室温下反应2小时。反应完毕后，用二氯甲烷萃取(500mL×3)，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到的粗品化合物80D(60g,94.5％)。
LCMS(ESI):m/z＝230.3[M+H]+。
第五步：将化合物80D(60g,261.64mmol)溶于乙醇(500mL)，加入草酸二甲酯(30.9g,261.64mmol)，加完后升温回流反应16小时。反应完毕后，冷至室温，浓缩后加入水(500mL)，用二氯甲烷萃取(500mL×3)，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到的粗品化合物80E(40g,53.9％)。
LCMS(ESI):m/z＝228.2[M+H-tBu]+。
第六步：将化合物80E(40g,141.18mmol)溶于四氢呋喃(800mL)，0℃下分批加入氢化铝锂(13.4g,352.98mmol)，加完后继续在0℃下反应1小时。反应完毕后，依次滴加水(13.4mL)，10％的氢氧化钠水溶液(13.4mL)，水(40.2mL)，滴加完毕后，加入无水硫酸镁，搅拌0.5小时。淬灭完毕后，过滤，滤液浓缩后得到的粗品化合物80F(32g,88.7％)。
LCMS(ESI):m/z＝256.3[M+H]+。
第七步：将化合物80F(32g,125.31mmol)溶于四氢呋喃(300mL)，加入水(13.4mL)，碳酸氢钠(31.6g,375.93mmol)，0℃下滴加氯甲酸苄酯(21.38g,125.31mmol)，滴加完毕后，在室温下反应1小时。加入水(500mL)，用二氯甲烷萃取(500mL×3)，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得到得到80F消旋体4g，消旋体经手型制备HPLC分离，得到两个异构体，化合物80G-1(1.1g,保留时间0.753min,4.5％)和化合物80G-2(0.9g,保留时间0.942min,3.6％)。
HPLC分析方法：1.仪器：SHIMADZU LC-30AD SFC；2.色谱柱：Chiralcel OX-3 50×4.6mm I.D.,3μm；3.流动相体系：A for CO2,B for 0.05％DEA in MeOH；4.梯度：B 5-40％；5.流速：3mL/min。
制备色谱分离条件：1.仪器：Waters 150 SFC；2.色谱柱：Chiralpak IG Column(250*30mm,I.D 30mm,10um particle size)3.流动相体系：A for CO2 and B for MeOH+CAN(0.1％NH3·H2O)； 4.梯度：B 45％；5.流速：180mL/min。
LCMS(ESI):m/z＝334.4[M+H-tBu]+。
第八步：化合物80G-1(0.4g,1.03mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)后室温反应1小时。浓缩得标题化合物80H-1(320mg,100％)。
参照上述操作，以化合物80G-2(0.4g,1.03mmol)为原料得到标题化合物80H-2(330mg,100％)。
LCMS(ESI):m/z＝290.4[M+H]+。
第九步：将化合物80H-1(320mg,1.03mmol)溶于二甲亚砜(5mL)，依次加入化合物2F(358mg,1.03mmol)，三乙胺(312mg,3.09mmol)，氟化铯(313mg,2.06mmol)，升温至100℃反应6小时。反应完毕后，冷至室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)分离得标题化合物80I-1(400mg,64.5％)。
参照上述操作，以化合物80H-2(0.4g,1.03mmol)为原料得到标题化合物80I-2(410mg,64.5％)。
LCMS(ESI):m/z＝603.3[M+H]+。
第十步：化合物80I-1(400mg,0.66mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入Pd/C(0.8g,Pd含量10％)，氢气氛围下，反应16小时。过滤，滤液浓缩得标题化合物80J-1(300mg,97.4％)。
参照上述操作，以化合物80I-2(410mg,0.68mmol)为原料得到标题化合物80J-2(320mg,100％)。
LCMS(ESI):m/z＝469.4[M+H]+。
第十一步：化合物80J-1(300mg,0.64mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入2-溴乙烷-1-醇(158mg,1.28mmol)，三乙胺(194mg,1.92mmol)，50℃反应16小时。浓缩后直接用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％氨水的去离子水(A)，乙腈(B)，梯度洗脱，B含量＝5％～50％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃)，得到标题化合物80异构体1(50mg，产率15.2％)。
化合物80异构体1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50-7.41(m,2H),7.40-7.30(m,2H),5.47-5.23(m,1H),4.44-3.91(m,2H),3.78-3.53(m,2H),3.52-3.39(m,2H),2.87-2.51(m,5H),2.45-2.28(m,2H),2.27-1.89(m,9H),1.86-1.60(m,1H),1.46(d,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝513.3[M+H]+。
参照上述操作，以化合物80J-2(320mg,0.68mmol)为原料得到标题化合物80异构体2(55mg，产率15.8％)。
化合物80异构体2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58-7.43(m,2H),7.42-7.21(m,2H),5.61-5.24(m,1H),4.55-4.19(m,1H),3.94-3.75(m,2H),3.76-3.61(m,1H),3.55-3.44(m,2H),2.75-2.51(m,5H),2.42-2.28(m,2H),2.27-1.89(m,9H),1.77-1.65(m,1H),1.44(d,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝513.3[M+H]+。
实施例81：
化合物80J-1(300mg,0.64mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入1-甲基-3-氧环丁烷-1-羧酸(82mg,0.64mmol)，冰乙酸(6滴)，搅拌0.5小时后，加入氰基硼氢化钠(80mg,1.28mmol)，室温反应1小时。浓缩后经手性制备得标题化合物81异构体1(60mg,16.2％,保留时间：2.325min)和标题化合物81异构体2(55mg,14.8％,保留时间：2.629min)。
HPLC分析方法：1.仪器：SHIMADZU LC-30AD SFC；2.色谱柱：Chiralcel OX-3 50×4.6mm I.D.,3μm；3.流动相体系：A for CO2,B for 0.05％DEA in MeOH；4.梯度：B 5-40％；5.流速：3mL/min。
手性制备方法：仪器：Waters 150 MGM；色谱柱：Chiralpak Column；流动相：A：二氧化碳and B：异丙醇(0.1％氨水)；等度洗脱：30％流动相B；流速：100mL/min；背压：100bar；柱温：25℃；波长：220nm；洗脱时间：20min。
化合物81异构体1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57-7.40(m,2H),7.39-7.27(m,2H),5.47-5.26(m,1H),4.01-3.88(m,1H),3.77-3.45(m,3H),2.72-2.52(m,3H),2.48-2.30(m,4H),2.23-1.83(m,9H),1.62-1.35(m,6H),1.21(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝581.2[M+H]+。
化合物81异构体2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52-7.42(m,2H),7.41-7.26(m,2H),5.59-5.14(m,1H),4.01-3.86(m,1H),3.80-3.46(m,3H),2.77-2.58(m,3H),2.46-2.37(m,1H),2.33-1.78(m,14H),1.70-1.36(m,4H),1.30(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝581.2[M+H]+。
参照上述操作，以化合物80J-2(320mg,0.68mmol)为原料得到标题化合物81异构体3(70mg,产率17.8％,保留时间2.030min)和标题化合物81异构体4(50mg,12.7％,保留时间：4.050min)。
HPLC分析方法：1.仪器：SHIMADZU LC-30AD SFC；2.色谱柱：Chiralcel OX-3 50×4.6mm I.D.,3μm；3.流动相体系：A for CO2,B for 0.05％DEA in MeOH；4.梯度：B 5-40％；5.流速：3mL/min。
化合物81异构体3:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59-7.30(m,4H),5.46-5.27(m,1H),3.95-3.62(m,3H),3.53-3.33(m,1H),2.68-2.54(m,3H),2.50-2.34(m,4H),2.33-1.72(m,9H),1.71-1.34(m,6H),1.24(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝581.2[M+H]+。
化合物81异构体4:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52-7.27(m,4H),5.46-5.34(m,1H), 3.99-3.63(m,3H),3.46-3.34(m,1H),3.31-2.81(m,2H),2.73-2.55(m,3H),2.46-2.31(m,1H),2.21-2.02(m,9H),2.02-1.74(m,3H),1.60-1.38(m,4H),1.27(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝581.2[M+H]+。
实施例82：
第一步：化合物73J-1(0.8g,2.84mmol)溶于无水甲醇(10mL)中，降温至0℃，缓慢滴加氯化亚砜(676mg,5.68mmol)，滴加完毕，自然升至室温反应15小时。反应完毕直接减压浓缩得化合物82A-1的盐酸盐(1.04g,100％)。
参照上述操作，以化合物73J-2(0.8g,2.84mmol)为原料得到标题化合物82A-2的盐酸盐(1.04g,100％)。
第二步：氮气氛围下，依次将化合物82A-1(0.50g,1.35mmol)、化合物75E(0.91g,2.03mmol)、三(二亚苄基丙酮)钯(250mg,0.270mmol)、2-二叔丁基磷-2-(N,N-二甲氨基)联苯(180mg,0.53mmol)、碳酸铯(1.32g,4.05mmol)加入到干燥甲苯(10mL)中，然后升温至100℃反应15小时。反应完毕后，冷至室温，减压浓缩，所得残余物经硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到化合物82B-1(0.26g,32.4％)。
参照上述操作，以化合物82A-2(0.5g,1.35mmol)为原料得到标题化合物82B-2(0.23g,28.6％)。
第三步：室温下，向甲醇(5mL)和水(5mL)混合溶剂中加入化合物82B-1(260.0mg,0.44mmol)，搅拌均匀后加入氢氧化锂(180.0mg,4.29mmol)，室温反应3小时。TLC/LCMS显示反应完全后，滴加1M稀盐酸调节pH＝7，减压浓缩后得到残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得到标题化合物82异构体1(Rf＝0.4(二氯甲烷：甲醇＝10:1),60.0mg,23.5％)和标题化合物82异构体2(Rf＝0.2(二氯甲烷：甲醇＝10:1),30.0mg,11.7％)。
化合物82异构体1:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48(d,1H),7.42(d,1H),7.28-7.25(m,1H),7.04(d,1H),6.24-6.21(m,1H),5.84(d,1H),4.97-4.92(m,1H),3.92-3.88(m,1H),3.64-3.61(m,1H),3.48-3.41(m,2H),3.27-3.23(m,1H),2.91-2.78(m,3H),2.62-2.46(m,4H),2.11-2.04(m,1H),1.86-1.81(m,4H),1.56-1.45(m,5H),1.38(s,3H),1.35-1.28(m,2H),
M/Z(ESI)：m/z＝580.2[M+H]+。
化合物82异构体2:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48(d,1H),7.42(d,1H),7.29-7.26(m,1H),7.04(d,1H),6.24-6.21(m,1H),5.84(d,1H),4.97-4.92(m,1H),4.00-3.97(m,1H),3.77-3.61(m,1H), 3.49-3.43(m,3H),3.24-3.09(m,3H),2.99-2.39(m,5H),2.25-2.14(m,3H),1.84-1.80(m,1H),1.59-1.50(m,5H),1.41-1.34(m,5H),
M/Z(ESI)：m/z＝580.2[M+H]+。
参照上述操作化合物82B-2(230.0mg,0.39mmol)为原料得到标题化合物82异构体3(Rf＝0.4(二氯甲烷：甲醇＝10:1),50.0mg,22.0％)和标题化合物82异构体4(Rf＝0.2(二氯甲烷：甲醇＝10:1),20.0mg,8.8％)。
化合物82异构体3:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48(d,1H),7.42(d,1H),7.28-7.25(m,1H),7.04(d,1H),6.24-6.21(m,1H),5.84(d,1H),4.97-4.92(m,1H),3.92-3.88(m,1H),3.64-3.58(m,1H),3.48-3.42(m,2H),3.25-3.21(m,1H),2.93-2.78(m,3H),2.62-2.46(m,4H),2.09-2.02(m,1H),1.82-1.80(m,4H),1.56-1.42(m,5H),1.37(s,3H),1.34-1.24(m,2H),
M/Z(ESI)：m/z＝580.2[M+H]+。
化合物82异构体4:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48(d,1H),7.42(d,1H),7.28-7.26(m,1H),7.04(d,1H),6.24-6.21(m,1H),5.84(d,1H),4.97-4.92(m,1H),3.96-3.93(m,1H),3.74-3.66(m,1H),3.46-3.43(m,3H),3.08-2.98(m,3H),2.57-2.29(m,5H),2.12-2.07(m,3H),1.82-1.79(m,1H),1.60-1.47(m,5H),1.40-1.31(m,5H),
M/Z(ESI)：m/z＝580.2[M+H]+。
实施例83:
第一步：氮气氛围下，依次将化合物29B(0.50g,1.86mmol)、化合物75E(1.2g,2.80mmol)、三(二亚苄基丙酮)钯(176mg,0.19mmol)、2-二叔丁基磷-2-(N,N-二甲氨基)联苯(129mg,0.38mmol)、碳酸铯(1.82g,5.58mmol)加入到干燥甲苯(10mL)中，然后升温至100℃反应15小时。反应完毕后，冷至室温，减压浓缩，所得残余物经硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到化合物83A(0.23g,22％)。
第二步：将化合物83A(100mg,0.18mmol)溶于甲醇(1mL)、四氢呋喃(1mL)和水(0.5mL)中，加入氢氧化锂(13mg,0.54mmol)，室温下反应2小时。反应完毕后，加入水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)，萃取分液，水相用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经硅胶色谱柱(EA:MeOH(v/v)＝5:1)纯化后得到化合物83异构体1(Rf＝0.5,(EA:MeOH(v/v)＝3:1),47mg,48％)和化合物83异构体2(Rf＝0.4,(EA:MeOH(v/v)＝3:1),18mg,18％)。
化合物83异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,1H),7.33(d,1H),7.19-7.16(m,1H),7.02(d,1H),5.71-5.68(m,1H),5.30(d,1H),4.88-4.87(q,1H),4.65(s,1H),3.89(d,1H),3.74-3.73(t,1H),3.67-3.57(m,3H),3.56-3.51(m,2H),2.83(s,1H),2.71-2.56(m,6H),1.97-1.68(m,3H),1.51(d,3H),1.42(s,3H)。
LCMS(ESI):m/z＝552.5[M+H]+。
化合物83异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)NMRδ7.37(d,1H),7.33(d,1H),7.19-7.16(m,1H),7.02(d,1H),5.71-5.68(m,1H),5.30(d,1H),4.88(d,1H),4.65(s,1H),3.96(d,1H),3.79-3.78(t,2H),3.75-3.69(m,1H),3.64-3.63(t,1H),3.60-3.55(m,2H),3.03-3.02(t,2H),2.91-2.85(m,1H),2.68-2.63(m,2H),2.56(d,2H),2.19–2.08(m,3H),1.73-1.72(t,1H),1.52(d,3H),1.41(s,3H)。
LCMS(ESI):m/z＝552.5[M+H]+。
实施例84:
第一步：依次将化合物64J-2(200mg,0.77mmol)和3-氧代环丁烷-1-羧酸(106mg,0.93mmol)溶于甲醇(5mL)，加入冰乙酸(56mg,0.93mmol)，搅拌均匀后分批加入氰基硼氢化钠(243mg,3.85mmol)，加完后反应1小时。反应完全后，加水(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得到标题化合物84A(200mg,72％)。
LCMS m/z＝303.2[M+H]+。
第二步：将化合物84A(240mg,0.56mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应30min。反应完全后直接浓缩得到化合物84B的三氟乙酸盐(144mg)。
LCMS m/z＝259.2[M+H]+。
第三步：依次将化合物2F(196mg,0.56mmol)、DIEA(216mg，1.68mmol)和氟化铯(85mg,0.56mmol)加入到化合物84B(144mg,0.56mmol)的DMSO(4mL)溶液中，加热100℃反应2小时。反应完毕后，冷至室温，加入水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)，萃取分液，水相用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经硅胶色谱柱(EA:MeOH(v/v)＝5:1)纯化后得到化合物84异构体1(Rf＝0.5,(EA:MeOH(v/v)＝3:1),24mg,7％)和化合物84异构体2(Rf＝0.4,(EA:MeOH(v/v)＝3:1),50mg,16％)。
化合物84异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.37(d,1H),7.22(d,1H),7.19-7.17(m,1H),5.58(d,1H),5.46-5.39(m,1H),4.20-4.12(m,1H),4.05-4.02(d,1H),4.00-3.92(m,2H),3.84-3.66(m,2H),3.18-3.02(m,2H),2.94-2.83(m,1H),2.82-2.72(m,1H),2.44-2.37(m,3H),2.32(s,3H),2.07-1.99(m,3H),1.52(d,3H)。
LCMS m/z＝572.1[M+H]+。
化合物84异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.37(d,1H),7.23-7.21(m,1H),7.20-7.18(m,1H),5.67(s,1H),5.48-5.39(m,1H),4.25-4.18(m,1H),4.08(d,1H),3.99(d,2H),3.95-3.79(m,3H),3.12(d,1H),3.05-2.90(m,2H),2.68-2.60(m,2H),2.43-2.45(m,1H),2.36(s,3H),2.24-2.12(m,2H),2.03-1.93(m,1H),1.53(d,3H)。
LCMS m/z＝572.1[M+H]+。
实施例85：
第一步：将化合物85A(10.0g,50.2mmol)溶解于二氯甲烷(200mL)，于0℃下依次加入吡啶(19.8g,251mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.23g,10.0mmol)和乙酰氯(5.91g,75.3mmol)，加完后升至室温继续搅拌2小时。TLC监测原料消失后，加水(200mL)淬灭，萃取分液，水相以二氯甲烷(50mL×5)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩后，所得粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝70:30)纯化得化合物85B(11.5g,95.0％)。
第二步：将丙二酸二甲酯(18.1g,137mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，降温至0℃后加入氢化钠(5.11g,128mmol,60％in oil)，然后升至室温反应30分钟，依次向加入化合物85B(11.0g,45.6mmol)和四三苯基膦钯(5.27g,4.56mmol)，继续于室温下反应过夜。TLC监测原料消失后，加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，分离有机相和水相，水相以乙酸乙酯(50mL×5)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩后，所得粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝70:30)纯化得化合物85C(9.25g,64.8％)。
LC-MS(ESI):m/z＝314.2[M+H]+。
第三步：将化合物85C(9.25g,29.5mmol)溶于干燥四氢呋喃(100mL)，降温至-50℃，加入氢化铝锂(3.36g,88.5mmol)、加完后升温至-10℃继续搅拌约2小时。TLC监测原料消失后，加饱和硫酸钠水溶液淬灭，垫硅藻土过滤，并用乙酸乙酯(100mL×5)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩后，所得粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝50:50～0:100)纯化得化合物85D(5.43g,71.4％)。
LC-MS(ESI):m/z＝258.2[M+H]+。
第四步：将化合物85D(5.43g,21.1mmol)溶于干燥1,2-二氯乙烷(100mL)，依次加入4-二甲氨基吡啶(12.9g,106mmol)、对甲苯磺酰氯(12.1g,63.4mmol)，加完后于室温下继续搅拌2小时。TLC监测原料消失后，加水(200mL)淬灭反应，分离有机相和水相，水相以二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝65:35)纯化得化合物85E(8.90g,74.5％)。
第五步：依次将化合物85E(1.93g,3.41mmol)、2,4-二甲氧基苯甲胺(2.85g,17.1mmol)溶于乙腈(50mL)，升温至70℃反应过夜。TLC监测原料完全消失，停止反应，冷至室温后，直接减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝80:20)分离得到85F(1.98g)。
LC-MS(ESI):m/z＝389.3[M+H]+。
第六步：将85F(1.98g)溶于乙腈(30mL)和水(6mL)的混合溶剂，加入硝酸铈铵(5.60g,10.2mmol)，室温下反应过夜。LCMS监测原料消失后，加入硫代硫酸钠固体淬灭反应，过滤后所得滤液减压浓缩，残余物经C18硅胶柱层析[水(含0.5％三氟乙酸)：乙腈(v/v)＝95:5～55:45)]分离得到化合物85G的三氟乙酸盐(310mg,两步收率25.8％)。
LC-MS(ESI):m/z＝239.2[M+H]+。
第七步：依次将化合物85G的三氟乙酸盐(310mg,0.878mmol)、化合物66G(408mg,1.05mmol)、N,N-二异丙基乙胺(566mg,4.39mmol)、氟化铯(267mg,1.76mmol)溶于二甲基亚砜(6mL)，溶解后升温至100℃反应约2小时。TLC监测原料消失后，冷至室温，减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝85:15)纯化得化合物85I和85J的混合物(270mg,52.2％)。
上述混合物经手性HPLC分离制备得化合物85I(85.4mg,16.5％)和化合物85J(94.2mg,18.2％)。手性制备方法：仪器：Waters 150 MGM；色谱柱：Chiralpak Column；流动相：A：二氧化碳and B：甲醇(0.1％氨水)；等度洗脱：35％流动相B；流速：100mL/min；背压：100bar；柱温：25℃；波长：220nm。
色谱分析方法：1.仪器：SHIMADZU LC-30AD SFC；2.色谱柱：Chiralcel OX-3 50×4.6mm I.D.,3μm；3.流动相体系：A for CO2,B for 0.05％DEA in MeOH；4.梯度：B 5-40％；5.流速：3mL/min。化合物85I，保留时间1.85min；化合物85J，保留时间2.07min。
LC-MS(ESI):m/z＝588.1[M+H]+；
第八步：化合物85I(85.4mg,0.145mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，于室温下加入三氟乙酸(2mL)，加完继续反应1小时。TLC监测反应完后，浓缩得到85K的三氟乙酸盐粗品(138mg)，不经纯化直接投入下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝488.1[M+H]+；
以85J为原料，参考上述合成方法得到化合物85L的三氟乙酸盐粗品(166mg)。
第九步：将上一步所得的化合物85K的三氟乙酸盐粗品溶于甲醇(5mL)，依次加入化合物2B(44.7mg,0.349mmol)和醋酸(14.0mg,0.233mmol)，于室温下搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠(29.2mg,0.465mmol)，继续搅拌2小时。LCMS监测反应完毕后，加入水(1mL)淬灭反应，残余物经过制备HPLC分离纯化，得到化合物85异构体1(37mg,两步收率42.5％)和化合物85异构体2(32mg,两步收率36.7％)。
制备HPLC分离纯化方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从5％–50％；c.流量12mL/min；d.洗脱时间30min。
HPLC分析条件：1.仪器：岛津LC-20AT；2.色谱柱：Xtimate C18 4.6*50mm，3μm；3.流动相体系：A for 0.05％TFA in H2O；B for ACN；4.梯度：B 5-95％；5.流速：1.0mL/min，运行时间：10min。保留时间：化合物85异构体1保留时间：:tR＝4.112min；化合物85异构体2:tR＝保留时间：4.144min。
化合物85异构体1：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.43(d,1H),7.37(d,1H),7.26(dd,1H),6.67(s,1H),5.82(ddt,1H),5.74(d,1H),5.50(q,1H),4.03(t,1H),3.98-3.87(m,1H),3.80(dd,1H),3.66-3.51(m,1H),3.43-3.34(m,1H),3.30-3.21(d,1H),3.13-2.95(m,2H),2.75-2.49(m,4H),2.31-2.18(m,1H),1.97-1.87(m,2H),1.53(d,3H),1.37(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝600.1[M+H]+；
化合物85异构体2：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.43(d,1H),7.37(d,1H),7.26(dd,1H),6.67(s,1H),5.88-5.78(m,2H),5.52(q,1H),4.05(t,1H),3.99-3.89(m,1H),3.82(dd,1H),3.69-3.53(m,2H),3.44(q,1H),3.24(dd,2H),2.85-2.74(m,1H),2.64-2.51(m,3H),2.45(t,1H),2.26-2.12(m,2H),1.53(d,3H),1.38(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝600.1[M+H]+；
以85L为原料，参考上述合成方法得到化合物85异构体3(28mg,两步收率32.1％)和化合物85异构体4(33mg,两步收率37.9％)。
HPLC分析条件：1.仪器：岛津LC-20AT；2.色谱柱：Xtimate C18 4.6*50mm，3μm；3.流动相体系：A for 0.05％TFA in H2O；B for ACN；4.梯度：B 5-95％；5.流速：1.0mL/min，运行时间：10min。保留时间：化合物85异构体3保留时间：4.114min；化合物85异构体4保留时间：4.149min。
化合物85异构体3：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.42(d,1H),7.38(d,1H),7.27(dd,1H),6.67(s,1H),5.90-5.78(m,1H),5.73(d,1H),5.52(q,1H),4.05(t,1H),3.99-3.87(m,1H),3.78(dd,1H),3.68-3.54(m,1H),3.41-3.33(m,1H),3.25(q,1H),3.10-2.95(m,2H),2.76-2.49(m,4H),2.21(dd,1H),1.93(ddd,2H),1.53(d,J＝7.1Hz,3H),1.38(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝600.1[M+H]+；
化合物85异构体4：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.43(d,1H),7.38(d,1H),7.27(dd,1H),6.67(s,1H),5.92-5.74(m,2H),5.53(q,1H),4.07(t,1H),3.99-3.87(m,1H),3.80(dd,1H),3.71-3.60(m,1H),3.55(d,1H),3.41(q,1H),3.21(d,2H),2.82-2.70(m,1H),2.68-2.56(m,1H),2.56-2.39(m,3H),2.21(qd,2H),1.53(d,3H),1.38(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝600.1[M+H]+。
实施例86:
第一步：室温下将化合物64L-2(300mg,1.10mmol)溶于甲醇(5mL)，加入二氯亚砜(261.7mg,2.20mmol)，室温搅拌反应3小时。反应完全后，减压浓缩，得到粗品化合物86A(150mg,47％)。
LCMS m/z＝287.2[M+H]+。
第二步：室温下依次将化合物86A(150mg,0.52mmol)、化合物75E(282.0mg,0.62mmol)、三(二亚苄基丙酮)钯(42mg,0.052mmol)、2-二叔丁基磷-2-(N,N-二甲氨基)联苯(35.5mg,0.10mmol)、碳酸铯(508.3mg,1.56mmol)加入到干燥1,4-二氧六环(5.0mL)，然后升温至100℃反应15小时。反应完毕后，冷至室温，减压浓缩，所得残余物经硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到化合物86B(150mg,49％)。
LCMS m/z＝584.6[M+H]+。
第三步：室温下将化合物86B(150mg,0.26mmol)溶于甲醇(1mL)、四氢呋喃(1mL)和水(0.5mL)中，加入氢氧化锂(18.7mg,0.78mmol)，室温下反应2小时。反应完毕后，加入水(10mL)和乙酸乙酯(15mL)，萃取分液，水相用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经硅胶色谱柱(EA:MeOH(v/v)＝9:1)纯化后得到化合物86异构体1(Rf＝0.3,(EA:MeOH(v/v)＝9:1),45mg,31％)和化合物86异构体2(Rf＝0.25,(EA:MeOH(v/v)＝9:1),32mg,22％)。
化合物86异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,1H),7.33(d,1H),7.18(dd,1H),7.04(d,1H),5.73(dd,1H),5.34(d,1H),4.91-4.85(m,1H),4.68(s,1H),3.97-3.85(m,3H),3.79-3.62(m,4H),2.91-2.80(m,2H),2.69(d,1H),2.65-2.58(m,2H),2.02-1.86(m,3H),1.79(t,1H),1.52(d,3H),1.42(s,3H)。
LCMS m/z＝570.6[M+H]+。
化合物86异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,1H),7.33(d,1H),7.18(dd,1H),7.05(d,1H),5.73(dd,1H),5.34(d,1H),4.92-4.86(m,1H),4.69(s,1H),4.02-3.90(m,3H),3.89-3.61(m,4H),3.11(d,1H),3.00(d,1H),2.93-2.86(m,1H),2.58(dd,2H),2.18-2.06(m,3H),1.94(t,1H),1.52(d,3H),1.42(s,3H)。
LCMS m/z＝570.6[M+H]+。
实施例87：
第一步：依次将64J-2(100.0mg,0.38mmol)、溴乙醇(94.97mg,0.76mmol)、N,N-二异丙 基乙胺(49mg,0.38mmol)溶于乙腈(2mL)，室温下搅拌2h。反应结束后加入水，乙酸乙酯萃取三次，合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后Flash快速柱层析(MeOH:DCM＝10％)得到标题化合物87A(97mg,84％)。
LCMS m/z＝305.3[M+H]+。
第二步：将87A(97.4mg,0.32mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温下搅拌0.5h。反应结束后，减压浓缩，得到标题化合物87B(65mg,100％)直接投下一步。
LCMS m/z＝205.3[M+H]+。
第三步：依次将87B(65mg,0.32mmol)、2F(134.8mg,0.38mmol)、氟化铯(145.8mg,0.96mmol)、N,N-二异丙基乙胺(124.0mg,0.96mmol)溶于二甲基亚砜(3mL)，搅拌均匀后，升温至100℃搅拌2h。反应完毕，冷至室温，反应液经制备HPLC分离得到(分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)b.梯度洗脱，流动相A含量从10％-55％c.流量12mL/min。保留时间7.0min)标题化合物87(50mg,30％)。
LCMS m/z＝519.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.54(d,1H),7.49(d,1H),7.44(d,1H),7.38(dd,1H),5.47-5.35(m,1H),4.08(dd,1H),3.85(d,1H),3.82-3.74(m,2H),3.67-3.57(m,2H),3.51(t,3H),2.83(d,1H),2.70(d,1H),2.41(t,2H),2.21(s,3H),2.10-1.99(m,1H),1.90(s,1H),1.84(t,1H),1.45(d,3H)。
实施例88：
第一步：将64J-2(0.10g,0.38mmol)溶于乙腈(3mL)，加入三乙胺(77mL,0.76mmol)和3-溴丙酸甲酯(76mg,0.46mmol)，加完室温反应16小时。加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，萃取分液，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到产物88A(124mg,94.20％)。
LCMS(ESI):m/z＝347.7[M+H]+。
第二步：将88A(124mg,0.36mmol)加入到二氯甲烷(3mL)，滴加三氟乙酸(1mL)，滴加完毕后，室温搅拌2小时。LCMS监测反应完全后，浓缩除去大部分三氟乙酸，残余物溶于DMSO(3mL)，向其中依次加入2F(0.14g,0.40mmol)，DIEA(0.23g,1.80mmol)和氟化铯(0.11g,0.72mmol)，搅拌均匀后加热至100℃反应2小时。反应完毕，冷至室温，加入水(15mL)和乙酸乙酯(15mL),搅拌分液，水相用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100:1～10:1)分离得到化合物88B(125mg,61.91％)。
LCMS m/z＝560.7[M+H]+。
第三步：将一水合氢氧化锂(27mg,0.65mmol)加入到88B(125mg,0.22mmol)的四氢呋 喃(3mL)和水(1mL)的溶液中，室温反应16小时。反应完毕后，浓缩除去四氢呋喃，加入水(3mL)，用1N稀盐酸调节pH到3～4，加入乙酸乙酯(10×2mL)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100:1～10:1)分离得到化合物88(100mg,83.12％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.40-7.33(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.25-7.15(m,1H),5.62-5.48(m,1H),5.46-5.37(m,1H),4.19-4.08(m,1H),4.08-3.96(m,3H),3.96-3.86(m,1H),3.81-3.64(m,2H),3.06-2.97(m,1H),2.97-2.86(m,1H),2.85-2.74(m,2H),2.61-2.51(m,2H),2.43-2.34(m,1H),2.31(s,3H),2.23-2.13(m,1H),1.58-1.45(m,3H)。
LCMS m/z＝546.2[M+H]+。
实施例89：
将64L-2(0.17g,0.46mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌2小时。LCMS监测反应完全后，浓缩除去大部分三氟乙酸，将其溶于DMSO(3mL)，依次加入42B(0.17g,0.51mmol)，DIEA(0.21g,0.93mmol)和氟化铯(0.35g,2.30mmol)，搅拌均匀后升温至100℃反应2小时。反应完毕，冷至室温，加入水(15mL)和乙酸乙酯(15mL),搅拌分液，水相用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100:1～10:1)得到化合物89异构体1(Rf＝0.50(二氯甲烷：甲醇＝10:1),71mg,26.94％)和化合物89异构体2(Rf＝0.45(二氯甲烷：甲醇＝10:1),17mg,6.45％)。
化合物89异构体1：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.93(s,1H),7.42-7.35(m,1H),7.24-7.15(m,2H),5.61-5.31(m,1H),5.50-5.41(m,1H),4.24-3.83(m,5H),3.77-3.61(m,2H),2.92-2.75(m,2H),2.75-2.65(m,1H),2.65-2.54(m,2H),2.01-1.79(m,3H),1.75-1.61(m,1H),1.58-1.48(m,3H),1.41(s,3H)。
LCMS m/z＝572.1[M+H]+。
化合物89异构体2：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.84(s,1H),7.41-7.34(m,1H),7.25-7.21(m,1H),7.21-7.16(m,1H),5.58-5.50(m,1H),5.50-5.41(m,1H),4.23-4.12(m,1H),4.09-3.76(m,6H),3.17-3.07(m,1H),3.07-2.97(m,1H),2.60-2.46(m,2H),2.23-2.04(m,3H),1.96-1.82(m,1H),1.57-1.49(m,3H),1.42(s,3H)。
LCMS m/z＝572.1[M+H]+。
实施例90：
第一步：将9H-2(0.10g,0.41mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，依次加入溴化氰(52mg,0.49mmol)，碳酸氢钠(69mg,0.82mmol)和水(0.3mL)，室温反应16小时。反应完全后，加入水(5mL)和二氯甲烷(5mL)，萃取分液，有机相用饱和食盐水(8mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝100:1～1:1)得到产物90B(99mg,90.33％)。
LCMS(ESI):m/z＝168.10[M-Boc+H]+。
第二步：将90B(99mg,0.37mmol)溶解于无水DMF(3mL)，加入氯化铵(0.19g,2.21mmol)和叠氮钠(0.23g,2.21mmol)，搅拌均匀后加热至140℃反应5小时。反应完毕后，冷却至室温，浓缩除去DMF，残留物经柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100:1～10:1)得到产物90C(107mg,93.18％)。
LCMS(ESI):m/z＝301.2[M+H]+。
第三步：将90C(107mg,0.46mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌2小时。LCMS监测反应完全后，浓缩除去三氟乙酸，将其溶于无水DMSO(3mL)，依次加入2F(0.14g,0.40mmol)，DIEA(0.22g,1.70mmol)和氟化铯(0.10g,0.68mmol)，搅拌均匀后加热至100℃反应2小时。反应完毕，冷至室温，加入水(15mL)和乙酸乙酯(15mL),搅拌分液，水相用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100:1～10:1)分离得到化合物90(20mg,11.21％)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.46-7.43(m,1H),7.41-7.36(m,1H),7.31-7.25(m,1H),5.56-5.49(m,1H),4.05-3.89(m,4H),3.81-3.62(m,5H),3.21-3.13(m,1H),2.81-2.71(m,2H),2.32(s,3H),1.58-1.49(m,3H)。
LCMS m/z＝524.1[M+H]+。
实施例91：
第一步：73H-2(0.15g,0.55mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，依次加入溴化氰(70mg,0.66mmol)，碳酸氢钠(92mg,1.10mmol)和水(0.3mL)，室温反应16小时。反应完全后，加入水(5mL)和二氯甲烷(5mL)，萃取分液，有机相用饱和食盐水(8mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝100:1～1:1)得到产物91B(0.16g,98.49％)。
LCMS(ESI):m/z＝296.2[M+H]+。
第二步：将91B(0.16g,0.54mmol)溶于无水DMF(3mL)，加入氯化铵(0.17g,3.18mmol)和叠氮钠(0.21g,3.23mmol)，搅拌均匀后加热至140℃反应5小时。反应完毕后，冷却至室温，浓缩除去DMF，残留物经柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100:1～10:1)得到产物91C(0.15g,82.08％)。
LCMS(ESI):m/z＝339.4[M+H]+。
第三步：将91C(0.15g,0.44mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌2小时。LCMS监测反应完全后，浓缩除去三氟乙酸，将其溶于无水DMSO(3mL)，依次加入2F(0.19g,0.54mmol)，DIEA(0.28g,2.16mmol)和氟化铯(0.13g,0.86mmol)，搅拌均匀后加热至100℃反应2小时。反应完毕，冷至室温，加入水(15mL)和乙酸乙酯(15mL),搅拌分液，水相用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100:1～10:1)分离得到化合物91(90mg,37.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ15.07(s,1H),7.57-7.50(m,1H),7.49-7.41(m,1H),7.41-7.34(m,1H),7.31-7.15(m,1H),5.44-5.33(m,1H),4.54-4.37(m,2H),3.97-3.87(m,1H),3.69-3.49(m,3H),3.22-3.14(m,1H),3.10-2.97(m,1H),2.88-2.75(m,1H),2.69-2.52(m,2H),2.20(s,3H),1.78-1.49(m,3H),1.49-1.38(m,3H),1.18-1.01(m,1H),0.91-0.68(m,1H)。
LCMS m/z＝552.2[M+H]+。
实施例92：
第一步：将92A(0.15g,0.90mmol)溶于乙醇(3mL)，加入73H-2(0.29g,1.08mmol)，室温搅拌16小时，分批加入氰基硼氢化钠(0.11g,1.80mmol)后，室温反应16小时。反应完毕，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，萃取分液，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝100:1～3:1)得到92B(0.12g,31.70％)。
LCMS m/z＝421.3[M+H]+。
第二步：将92B(0.12g,0.29mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌2小时。LCMS监测反应完全后，浓缩除去大部分三氟乙酸，将其溶于DMSO(3mL)，依次加入2F(0.12g,0.34mmol)，DIEA(0.19g,1.47mmol)和氟化铯(88mg,0.58mmol)，搅拌均匀后加热至100℃反应2小时。反应完毕，冷至室温，加入水(15mL)和乙酸乙酯(15mL),搅拌分液，水相用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝100:1～10:1)得到化合物92的粗品，粗品由SFC制备(仪器：SFC Prep 150 AP；色谱柱：大赛璐IC-H(19mm*250mm)，甲醇溶解样品，色谱条件：a流动相A,B组 成:流动相A：CO2流动相B：甲醇b：等度洗脱，流动相B含量20％c：流量40mL/min)得到化合物92异构体1(8mg,4.34％)和化合物92异构体2(10mg,5.43％)。
HPLC分析条件：1.仪器：岛津LC-20AT；2.色谱柱：Xtimate C18 4.6*50mm，3μm；3.流动相体系：A for 0.05％TFA in H2O；B for ACN；4.梯度：B 5-95％；5.流速：1.0mL/min，运行时间：10min。保留时间：化合物92异构体1保留时间：3.112min；化合物92异构体2保留时间：3.244min。
化合物92异构体1：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.36-7.32(m,1H),7.24-7.19(m,1H),7.18-7.12(m,1H),5.46-5.34(m,2H),4.59-4.44(m,2H),3.94-3.82(m,1H),3.65-3.53(m,1H),3.24-3.11(m,1H),2.96-2.83(m,1H),2.78-2.49(m,6H),2.40(s,3H),2.28(s,3H),2.16-2.00(m,2H),1.98-1.87(m,1H),1.86-1.61(m,3H),1.60(s,3H),1.52-1.48(m,3H),1.22-1.08(m,1H),0.95-0.81(m,1H)。
LCMS m/z＝634.2[M+H]+。
化合物92异构体2：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.39-7.31(m,1H),7.24-7.20(m,1H),7.19-7.12(m,1H),5.46-5.32(m,2H),4.60-4.44(m,2H),4.07-3.82(m,2H),3.65-3.52(m,1H),3.48-3.10(m,3H),2.99-2.87(m,1H),2.81-2.43(m,6H),2.38(s,3H),2.28(s,3H),2.04-1.90(m,1H),1.82-1.66(m,2H),1.55(s,3H),1.52-1.43(m,3H),1.30-1.24(m,1H),0.93-0.82(m,1H)。
LCMS m/z＝634.2[M+H]+。
实施例93：
第一步：将化合物70C(1.5g,9.8mmol)溶于乙醇(15mL)，加入羟胺盐酸盐(676mg,9.8mmol)和三乙胺(1.98g,19.6mmol)，70℃反应16小时。待反应冷至室温，浓缩后加入水(30mL)，用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并后的有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到的粗品化合物93A(1.4g,77％)。
LCMS(ESI):m/z＝187.1[M+H]+。
第二步：将化合物93A(1.4g,7.5mmol)溶于二氧六环(40mL)，加入N,N'-羰基二咪唑(1.34g,8.25mmol)，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.25g,8.25mmol)，搅拌均匀后80℃反应16小时。反应完毕，冷至室温，加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL)，水相用稀盐酸(1N) 调节pH＝1～2，再用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到的粗品化合物93B(0.6g,37.7％)。
LCMS(ESI):m/z＝213.2[M+H]+。
第三步：将化合物93B(0.6g,2.82mmol)溶于三氟乙酸(5mL)，室温条件下反应16小时。反应完毕，浓缩，得到的残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得到化合物93C(350mg,73.9％)。
LCMS(ESI):m/z＝169.1[M+H]+。
第四步：将化合物93C(350mg,2.08mmol)和化合物73H-2(562mg,2.08mmol)溶于乙醇(500mL)，加入一滴冰乙酸，50℃反应16小时，然后在室温下加入氰基硼氢化钠(262mg,4.16mmol)，室温反应1小时。反应完毕，浓缩，得到的残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)分离得到化合物93D(250mg,28.5％)。
LCMS(ESI):m/z＝423.2[M+H]+。
第五步：将化合物93D(250mg,0.59mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应1小时。反应完毕，浓缩后得到的粗品化合物93E(260mg,100％)。
LCMS(ESI):m/z＝323.2[M+H]+。
第六步：将化合物93E(260mg,0.59mmol)溶于二甲基亚砜(3mL)，依次加入化合物2F(205mg,0.59mmol)，三乙胺(298mg,2.95mmol)，氟化铯(179mg,1.18mmol)，搅拌均匀后100℃反应6小时。反应完全后，冷至室温，加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并后的有机相，用水洗(10mL)，饱和食盐水洗(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)分离得到标题化合物得到标题化合物93异构体1(Rf＝0.6(二氯甲烷：甲醇＝10:1),30.0mg,8％)和标题化合物93异构体2(Rf＝0.3(二氯甲烷：甲醇＝10:1),25mg,6％)。
化合物93异构体1:LC-MS(ESI):m/z＝636.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54-7.51(m,1H),7.46-7.41(m,1H),7.38-7.34(m,1H),7.27-7.21(m,1H),5.51-5.24(m,1H),4.50-4.38(m,2H),3.79-3.72(m,1H),3.43-3.35(m,1H),3.07-3.01(m,1H),2.95-2.88(m,1H),2.62-2.51(m,4H),2.25-2.17(m,5H),2.09-1.99(m,2H),1.87-1.77(m,1H),1.63-1.41(m,10H),1.32-1.21(m,1H),1.11-0.95(m,1H),0.71(s,1H)。
化合物93异构体2:LC-MS(ESI):m/z＝636.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55-7.51(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.39-7.34(m,1H),7.26-7.22(m,1H),5.42-5.30(m,1H),4.55-4.35(m,2H),3.82-3.69(m,1H),3.46-3.33(m,3H),3.08-2.95(m,1H),2.73-2.52(m,5H),2.19(s,3H),1.90-1.74(m,3H),1.58-1.38(m,10H),1.27-1.22(m,1H),1.10-0.97(m,1H),0.77(s,1H)。
实施例94：

第一步：依次将化合物2F(200.0mg,0.57mmol)、N-Boc-哌嗪(64.0mg,0.75mmol)、三乙胺(172.7mg,1.71mmol)溶于二甲基亚砜(14mL)，搅拌均匀后150℃温度微波反应0.5h。TLC检测反应完全后，冷至室温，加入水(30mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1-5:1)得到标题化合物94A(242.0mg,85％)。
LC-MS(ESI):m/z＝500.2[M+H]+。
第二步：将化合物94A(242mg，0.48mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，加入盐酸二氧六环溶液(8mL)，加完后室温反应1小时。浓缩，得到标题化合物94B的盐酸盐。无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝400.2[M+H]+。
第三步：将4-(甲氧基羰基)-4-甲基环己烷甲酸(96mg,0.48mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，冰浴下依次加入DIPEA(186mg,1.44mmol)和HATU(201mg,0.53mmol)，搅拌15min后加入上一步粗品94B，然后升至室温搅拌1h。向反应液中加入50mL水，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后残留物使用中压制备仪Biotage Isolera One(12g硅胶柱，洗脱剂：0-10％MeOH/DCM)纯化得到目标化合物94C(181mg,两步收率65％)。
LC-MS(ESI):m/z＝582.2[M+H]+。
第四步：将化合物94C(181mg,0.31mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入一水合氢氧化锂(66mg,1.56mmol)，升至60℃，搅拌过夜。待反应完毕，冷至室温，滴加6N稀盐酸调节pH至6-7，浓缩得到粗品，粗品用高效液相制备纯化得到化合物94异构体1(35mg,保留时间3.89min,收率19.58％)，化合物94异构体2(37mg,保留时间4.04min,收率21.09％)。
HPLC分析方法：1.仪器:岛津LC-20AT；2.色谱柱：Xtimate C18 4.6*50mm，3μm；3.流动相A为0.05％TFA溶液，流动相B为乙腈；4.梯度:A 95-5％B 5-95％；5.流速:1mL/min，柱温:35℃，波长:210nm/254nm，采集时间:10min。
高效液相制备方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)b.梯度洗脱，流动相A含量从10％-55％c.流量12mL/min。
化合物94，异构体1:LC-MS(ESI):m/z＝568.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.44-7.41(m,1H),7.36-7.31(m,1H),7.25-7.21(m,1H),5.44-5.41(m,1H),3.83-3.36(m,8H),2.64-2.61(m,1H),2.27(s,3H),1.95-1.57(m,5H),1.51-1.48(m,3H),1.36-1.26(m,3H),1.24(s,3H)。
化合物94，异构体2:LC-MS(ESI):m/z＝568.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.44-7.41(m,1H),7.36-7.31(m,1H),7.25-7.21(m,1H),5.44-5.41(m,1H),3.80-3.33(m,8H),2.62-2.58(m,1H),2.27(s,3H),1.63-1.61(m,3H),1.51-1.48(m,3H),1.41-1.21(m,5H),1.18(s,3H)。
实施例95：
第一步：依次将化合物2F(300.0mg,0.86mmol)、4-哌啶甲酸乙酯(168.0mg,0.89mmol)、三乙胺(270.0mg,2.67mmol)溶于二甲基亚砜(14mL)，搅拌均匀后升温至150℃微波反应0.5h。TLC检测反应完全后，冷至室温，加入水(30mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1-5:1)得到标题化合物95A(343.0mg,85％)。
LC-MS(ESI):m/z＝471.2[M+H]+。
第二步：将化合物95A(343mg,0.73mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和水(3mL)，加入氢氧化锂水合物(153.0mg,3.65mmol)，搅拌均匀后室温反应12小时。反应结束后，用稀盐酸调节pH至4-5，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到粗品标题化合物95B(340mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝443.2[M+H]+。
第三步：将化合物95B(170mg,0.38mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，冰浴下依次加入DIPEA(149mg,1.15mmol)和HATU(159mg,0.42mmol)，搅拌15min后加入4-甲基哌啶-4-羧酸甲酯(67mg,0.42mmol)，然后升至室温搅拌1h。向反应液中加入50mL水，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后残留物使用中压制备仪Biotage Isolera One(12g硅胶柱，洗脱剂：0-10％MeOH/DCM)纯化得到目标化合物95C(128mg,58％)。
LC-MS(ESI):m/z＝582.2[M+H]+。
第四步：将化合物95C(128mg,0.22mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和水(3mL)，加入氢氧化锂水合物(46.0mg,1.1mmol)，搅拌均匀后室温反应12小时。反应结束后，减压浓缩，残余物用高效制备液相分离提纯得到标题化合物95(68mg,55％)。
制备方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)b.梯度洗脱，流动相A含量从10％-55％c.流量12mL/min。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.40-7.36(m,1H),7.34-7.30(m,1H),7.23-7.20(m,1H), 5.42-5.38(m,1H),4.64-4.42(m,3H),4.19-4.16(m,1H),3.99-3.96(m,1H),3.69-3.65(m,1H),3.33-3.21(m,4H),2.98-2.64(m,2H),2.48-2.44(m,1H),2.26(s,3H),1.70-1.39(m,10H)。
LC-MS(ESI):m/z＝568.2[M+H]+。
实施例96：
第一步：将化合物95B(170mg,0.38mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，冰浴下依次加入DIPEA(149mg,1.15mmol)和HATU(159mg,0.42mmol)，搅拌15min后加入3-甲基氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(54mg,0.42mmol)，然后升至室温搅拌1h。向反应液中加入50mL水，以乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后残留物使用中压制备仪Biotage Isolera One(12g硅胶柱，洗脱剂：0-10％MeOH/DCM)纯化得到目标化合物96A(109mg,52％)。
LC-MS(ESI):m/z＝554.2[M+H]+。
第二步：将化合物96A(109mg,0.20mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和水(3mL)中，加入氢氧化锂水合物(42.0mg,0.99mmol)，搅拌均匀后室温反应12小时。反应结束后，减压浓缩，残余物用高效制备液相分离提纯得到标题化合物96(45mg,45％)。
制备方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)b.梯度洗脱，流动相A含量从10％-55％c.流量12mL/min。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.39-7.36(m,1H),7.34-7.31(m,1H),7.27–7.19-7.16(m,1H),5.42-5.36(m,1H),4.51-4.46(m,2H),4.18-4.03(m,1H),3.85-3.81(m,1H),3.08-2.65(m,4H),2.26(s,3H),2.17-2.14(m,1H),1.65-1.35(m,7H),1.24-1.21(m,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝540.2[M+H]+。
实施例97：

第一步：将化合物9G-2(752mg,2.00mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，加入三氟乙酸(4mL)，室温搅拌2小时。浓缩反应液，加入二氯甲烷(4mL)，并用三乙胺调节pH至6-7，浓缩得到粗品目标化合物97A。不需要进一步纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝277.2[M+H]+。
第二步：将化合物97B(510mg,1.91mmol)溶于二碳酸二叔丁酯(10mL)，加入DMAP(35mg,0.28mmol)，回流下反应12小时。反应完毕，冷至室温，浓缩掉大部分二碳酸二叔丁酯，将浓缩得到粗品用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1-2:1)得到标题化合物97C(547mg,78％)。
LC-MS(ESI):m/z＝368.2[M+H]+。
第三步：依次将化合物97C(547mg,1.49mmol)，化合物97A(619mg,2.24mmol)，Pd2(dba)3(205mg,0.22mmol)，JohnPhos(131mg,0.44mmol)，叔丁醇钠(572mg,5.96mmol)加入到甲苯(15mL)中，100℃下反应4小时。反应完全后冷却至室温，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩,残留物经硅胶柱层析分离(DCM:MeOH(v/v)＝10:1)得到目标化合物97D(462mg,收率55％)。
LC-MS(ESI):m/z＝564.2[M+H]+。
第四步：将化合物97D(462mg,0.82mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，加入三氟乙酸(4mL)，室温搅拌2小时。浓缩反应液，加入二氯甲烷(4mL)，并用三乙胺调节pH至6-7，浓缩得到粗品目标化合物97E。不需要进一步纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝464.2[M+H]+。
第五步：依次将上一步粗品化合物97E，2,4-二氯-1-碘苯(289mg,1.06mmol)，Pd2(dba)3(0.11g,0.12mmol)，Xphos(114mg,0.24mmol)，碳酸铯(802mg,2.46mmol)加入到甲苯(15mL)中，100℃下反应4小时。反应完全后冷却至室温，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩,残留物经硅胶柱层析分离(DCM:MeOH(v/v)＝10:1)得到目标化合物97F(200mg,两步收率40％)。
LC-MS(ESI):m/z＝608.2[M+H]+。
第六步：将化合物97F(200mg,0.33mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，冰浴下加入三氟甲磺酸 (1mL)，搅拌2小时。待反应完全，加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7-8，加入饱和食盐水(40mL)，萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品目标化合物97G。不需要进一步纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝474.2[M+H]+。
第七步：将上一步粗品化合物97G及3-羰基-1-甲基-环丁烷甲酸(63mg,0.49mmol)溶于甲醇(10mL)，滴加两滴乙酸，室温下搅拌6h，随后冰浴下加入氰基硼氢化钠(42mg,0.66mmol)，自然升至室温，搅拌1h。TLC检测反应完毕，浓缩反应液，加水(20mL)，二氯甲烷(20mL×2)萃取，有机相用水(20mL)洗，盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到的粗品，粗品用高效液相制备纯化得到化合物97异构体1(35mg,保留时间3.33min,两步收率17.58％)，化合物97异构体2(29mg，保留时间3.34min,两步收率15.09％)。
HPLC分析方法：1.仪器:岛津LC-20AT；2.色谱柱：Xtimate C18 4.6*50mm，3μm；3.流动相A为0.05％TFA溶液，流动相B为乙腈；4.梯度:A 95-5％B 5-95％；5.流速:1mL/min，柱温:35℃，波长:210nm/254nm，采集时间:10min。
制备方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)b.梯度洗脱，流动相A含量从10％-55％c.流量12mL/min。
化合物97，异构体1:LC-MS(ESI):m/z＝586.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.33-7.18(m,3H),6.97-6.93(m,1H),6.58-6.54(m,1H),3.89-3.50(m,7H),3.13(s,3H),2.88-2.60(m,4H),2.55-2.37(m,5H),2.24-2.21(m,2H),1.97-1.49(m,4H),1.22-1.19(m,6H)。
化合物97，异构体2:LC-MS(ESI):m/z＝586.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.35-7.20(m,3H),7.02-6.98(m,1H),6.66-6.63(m,1H),3.93-3.50(m,7H),3.14(s,3H),2.99-2.62(m,4H),2.41(s,3H),2.27-2.21(m,4H),2.03-1.98(m,4H),1.24-1.12(m,6H)。
实施例98：
第一步：将化合物20F的三氟乙酸盐粗品(1.40g,2.33mmol)溶于干燥1,2-二氯乙烷(100mL)，依次加入74D(789mg,3.50mmol)和醋酸(140mg,2.33mmol)，于50℃下继续搅拌1小时,然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(989mg,4.67mmol)，继续50℃下反应。TLC监测原料消失后，加水(2mL)淬灭反应，浓缩，所得粗品经硅胶柱层(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝90:10)纯化得化合物98A和98B的混合物(450mg,33.2％)。
上述混合物经手性HPLC分离制备得化合物98A(147mg,10.8％)和化合物98B(104mg,7.68％)。手性制备方法：仪器：Waters 150 MGM；色谱柱：Chiralpak Column；流动相：A：二氧化碳and B：甲醇(0.1％氨水)；等度洗脱：35％流动相B；流速：100mL/min；背压：100bar；柱温：25℃；波长：220nm。
HPCL分析方法：1.仪器：SHIMADZU LC-30AD SFC；2.色谱柱：Chiralcel OJ-3 50×4.6mm I.D.,3μm；3.流动相体系：A for CO2,B for 0.05％DEA in MeOH；4.梯度：B 5-40％；5.流速：3mL/min。化合物98A，保留时间1.07min；化合物98B，保留时间1.19min。
LC-MS(ESI):m/z＝580.2[M+H]+；
第二步：化合物98A(140mg,0.241mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，于室温下加入三氟乙酸(2mL)，加完继续反应1小时。LCMS监测反应完后，浓缩得到98C的三氟乙酸盐粗品(270mg)，不经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝480.1[M+H]+；
以98B(100mg,17.2mmol)为原料，参考上述合成方法得到化合物98D的三氟乙酸盐粗品(220mg)。
第三步：将上一步所得的化合物98C的三氟乙酸盐粗品(270mg)溶于甲醇(5mL)，依次加入化合物2B(73.2mg,0.571mmol)和醋酸(22.9mg,0.381mmol)，于室温下搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠(47.9mg,0.762mmol)，继续搅拌2小时。LCMS监测反应完毕后，加入水(1mL)淬灭反应，反应液经制备HPLC分离纯化，得到化合物98异构体1(31mg,两步收率21.9％)和化合物98异构体2(47mg,两步收率32.9％)。
制备HPLC分离纯化方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从5％–50％；c.流量12mL/min；d.洗脱时间30min。
HPCL分析条件：1.仪器：岛津LC-20AT；2.色谱柱：Xtimate C18 4.6*50mm，3μm；3.流动相体系：A for 0.05％TFA in H2O；B for ACN；4.梯度：B 5-95％；5.流速：1.0mL/min，运行时间：10min。保留时间：化合物98异构体1保留时间:tR＝3.599min；化合物98异构体2保留时间:tR＝3.669min。
化合物98异构体1：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.45(d,1H),7.36(d,1H),7.27(dd,1H),5.53(q,1H),3.83-3.64(m,3H),3.57(t,1H),3.39(q,1H),3.24-3.07(m,3H),2.81-2.50(m,4H),2.42(s,3H),2.30(td,1H),2.03(dd,1H),1.86(s,1H),1.77(dd,1H),1.56(d,3H),1.37(s,3H),0.87(dd,1H),0.67-0.32(m,4H)。
LC-MS(ESI):m/z＝592.2[M+H]+；
化合物98异构体2：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.44(d,1H),7.36(d,1H),7.27(dd,1H),5.51(q,1H),3.82(td,1H),3.79-3.66(m,2H),3.56(t,1H),3.39(p,1H),3.29-3.23(m,1H),3.22-3.03(m,2H),2.69(dd,1H),2.61-2.47(m,2H),2.41(s,3H),2.38-2.27(m,2H),2.23-2.06(m,2H),1.83(s,1H),1.56(d,3H),1.36(s,3H),0.86(dd,1H),0.65-0.48(m,2H),0.40(ddt,2H)。
LC-MS(ESI):m/z＝592.2[M+H]+；
以98D的三氟乙酸盐粗品(220mg)为原料，参考上述合成方法得到化合物98异构体3(22mg,两步收率21.5％)和化合物98异构体4(46mg,两步收率45.1％)。
HPCL分析条件：1.仪器：岛津LC-20AT；2.色谱柱：Xtimate C18 4.6*50mm，3μm；3.流动相体系：A for 0.05％TFA in H2O；B for ACN；4.梯度：B 5-95％；5.流速：1.0mL/min，运行时间：10min。保留时间：化合物98异构体3保留时间:3.628min；化合物98异构体4保留时间:3.715min。
化合物98异构体3：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.46(d,1H),7.33(d,1H),7.26(dd,1H),5.47(q,1H),3.85(td,1H),3.76-3.65(m,2H),3.52(t,1H),3.40-3.30(m,1H),3.25-3.14(m,1H),3.07-2.90(m,2H),2.78-2.50(m,4H),2.46-2.30(m,4H),2.02(dd,1H),1.90(s,1H),1.72(dd,1H),1.58(d,3H),1.36(s,3H),0.93-0.78(m,2H),0.58(dt,1H),0.50-0.36(m,2H)。
LC-MS(ESI):m/z＝592.2[M+H]+；
化合物98异构体4：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.45(d,1H),7.33(d,1H),7.26(dd,1H),5.46(q,1H),3.85(td,1H),3.80-3.66(m,2H),3.49(t,1H),3.39-3.31(m,1H),3.30-3.23(m,1H),3.00(dt,2H),2.64(dd,1H),2.57-2.48(m,2H),2.40(s,4H),2.26(dd,1H),2.20-2.06(m,2H),1.88(s,1H),1.57(d,3H),1.35(s,3H),0.94-0.78(m,2H),0.59(dt,1H),0.42(ddt,2H)。
LC-MS(ESI):m/z＝592.2[M+H]+。
实施例99：
第一步：将99A(500mg,2.07mmol)及三乙胺(314mg,3.10mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，随后加入二碳酸二叔丁酯(490mg,2.26mmol)，室温反应过夜。待反应完全后，向反应液中加入40mL水，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到99B(688mg,97％)。
LC-MS(ESI):m/z＝284.2[M+H-56]+。
第二步：将99B(688mg,2.03mmol)及3-甲基氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(262mg,2.03mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)，随后加入Pd2(dba)3(186mg,0.20mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(235mg,0.41mmol)及碳酸铯(992mg,3.04mmol)，氮气氛围，于80℃反应过夜。冷却至室温，向反应液中加入50mL水，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到99C(260mg,33％)。
LC-MS(ESI):m/z＝389.3[M+H]+。
第三步：将99C(260mg,0.67mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，冰浴下滴加4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2mL)，室温反应1h。将反应液进行浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝40:1)得到99D(178mg,92％)。
LC-MS(ESI):m/z＝289.2[M+H]+。
第四步：将99D(178mg,0.62mmol)及2F(217mg,0.62mmol)溶于DMSO(10mL)，随后加入氟化铯(103mg,0.68mmol)及N,N-二异丙基乙胺(400mg,3.10mmol)，氮气氛围，于100℃反应过夜。冷却至室温，向反应液中加入40mL水，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到99E(315mg,84％)。
LC-MS(ESI):m/z＝602.2[M+H]+。
第五步：将99E(315mg,0.52mmol)溶于四氢呋喃(4mL)及水(4mL)的混合溶剂，随后加入一水合氢氧化锂(109mg,2.60mmol)，室温反应3h。向反应液中加入20mL水，乙酸乙酯(10mL×4)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)得到化合物99(142mg,46％)。
1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ7.32-7.31(m,1H),7.26-7.25(m,1H),7.19-7.11(m,2H),6.58-6.55(m,1H),6.32-6.29(m,1H),6.25(s,1H),5.48-5.38(m,2H),4.67-4.63(m,2H),4.18-4.15(m,2H),3.70-3.67(m,2H),2.78-2.55(m,3H),2.31(s,3H),1.80-1.69(m,2H),1.64(s,3H),1.58-1.49(m,4H)。
LC-MS(ESI):m/z＝588.2[M+H]+。
实施例100：

第一步：将化合物78L-2的三氟乙酸盐(500mg,0.983mmol)溶解于甲醇(10mL)，于0℃下加入氯化亚砜(468mg,3.93mmol)，加完后于室温继续搅拌。LCMS监测原料完全消失后，直接浓缩，所得粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇：氨水(v/v/v)＝80:20:0.5)纯化得化合物100A(277mg,95.7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝295.2[M+H]+。
第二步：以100A(150mg,0.510mmol)和75E(343mg,0.764mmol)为原料，参考实施例82第二步操作方法得化合物100B(202mg,66.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝592.2[M+H]+。
第三步：以100B(202mg,0.341mmol)为原料，参考实施例82第三步操作方法得到化合物100异构体1(41mg,20.8％)和化合物100异构体2(10mg,5.07％)。
HPLC分析条件：1.仪器：岛津LC-20AT；2.色谱柱：Xtimate C18 4.6*50mm，3μm；3.流动相体系：A for 0.05％TFA in H2O；B for ACN；4.梯度：B 5-95％；5.流速：1.0mL/min，运行时间：10min。保留时间：化合物100异构体1保留时间:tR＝4.404min；化合物100异构体2保留时间:tR＝4.439min。
化合物100异构体1：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.47(d,1H),7.40(d,1H),7.25(dd,1H),6.94(d,1H),5.82(dd,1H),5.42(d,1H),4.92(d,1H),3.97–3.86(m,1H),3.59(td,1H),3.35(d,1H),3.25–3.17(m,1H),3.10–2.95(m,4H),2.92–2.80(m,2H),2.64(dd,2H),2.24–2.14(m,1H),2.04(t,1H),1.96–1.84(m,2H),1.71(dt,1H),1.64(dt,1H),1.52(d,3H),1.38(s,3H),0.74(dt,1H)。
LC-MS(ESI):m/z＝578.2[M+H]+；
化合物100异构体2：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.47(d,1H),7.40(d,1H),7.25(dd,1H),6.95(d,1H),5.83(dd,1H),5.42(d,1H),4.92(d,1H),3.94(dd,1H),3.66(td,1H),3.35(d,1H),3.22(d,1H),3.17–3.03(m,4H),2.98(d,1H),2.87(dd,1H),2.50–2.39(m,2H),2.35–2.24(m,1H),2.21–2.04(m,3H),1.69(tp,2H),1.52(d,3H),1.39(s,3H),0.75(dt,1H)。
LC-MS(ESI):m/z＝578.2[M+H]+。
实施例101：

第一步：依次将73H-2(1.0g,3.70mmol)、3-羰基-1-甲基-环丁烷甲酸(0.5g,3.90mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)，加入冰乙酸(0.3g,5.00mmol)，降温至0℃，搅拌均匀后分批加入氰基硼氢化钠(0.6g,9.55mmol)，加完后继续搅拌1h。反应完全后，加水(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1)得到异构体101A-1(Rf＝0.4(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1),700mg,49％)和101A-2(Rf＝0.2(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝10:1),240mg,17％)。
第二步：将101A-2(700mg,1.77mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，室温下滴加三氟乙酸(2mL)，滴加完毕后搅拌30min。反应结束后，直接减压浓缩得到101B三氟乙酸盐(730mg,100％)。
第三步：将101B(730mg,1.84mmol)溶于甲醇(5mL)，0℃下，缓慢滴加二氯亚砜(2.2g,18.4mmol)，滴加完毕后升至室温搅拌1h。反应完全后，加入水(10mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:1)得到101C(470mg,86％)。
第四步：将化合物37B(2.0g,5.2mmol)、丙炔(0.31g,7.76mmol)、碘化亚铜(0.1g,0.53mmol)、双三苯基磷二氯化钯(0.37g,0.53mmol)、溶于三乙胺(20mL)，氮气氛围，80℃下搅拌12h。反应结束，冷至室温，减压浓缩，残留物经柱层析(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝3:1)纯化得到化合物101D(1.3g,71％)。
LC-MS(ESI):m/z＝340.0[M+H]+。
第二步：将化合物101D(116mg,0.34mmol)、101C(100mg,0.34mmol)、氟化铯(206.6mg,1.36mmol)、三乙胺(103.2mg,1.02mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，100℃下搅拌3h。反应结束，冷至室温，分别加入水(10mL)和乙酸乙酯(15mL)，萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物经柱层析(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝10:1)纯化得到化合物101E(61mg,30％)。
LC-MS(ESI):m/z＝600.2[M+H]+。
第三步：将化合物101E(61.0mg,0.10mmol)溶于四氢呋喃(1mL)、甲醇(1mL)和水(2mL)的混合溶液，搅拌均匀后加入氢氧化锂(12.5mg,0.50mmol)，室温反应2小时。反应完毕，高效液相制备纯化得到化合物101(41mg,70％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。样品用甲醇溶解，用0.22μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含1％TFA)，梯度洗脱，流动相A含量从10％-55％，流量15mL/min。洗脱时间20min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),7.92(s,1H),7.71(s,1H),7.59(d,1H),7.50(d,1H),7.42(dd,1H),5.45(p,1H),4.39(d,2H),4.03(d,1H),3.76(s,1H),3.61(t,1H),3.31(dd,3H),2.90-2.55(m,6H),2.27-2.17(m,2H),2.13(s,3H),1.63(dd,3H),1.50(d,3H),1.32(s,3H),1.18(d,1H),0.93(s,1H)。
LC-MS(ESI):m/z＝586.1[M+H]+。
实施例102：
第一步：以化合物76C-2(170mg,0.66mmol)和101A(271mg,0.80mmol)为原料，参考实施例76第三步操作方法得到化合物102A(140mg,37.7％)。
LCMS m/z＝560.2[M+H]+。
第二步：以化合物102A(140mg,0.25mmol)为原料，参考实施例76第四步操作方法得到化合物102(25mg,18.3％)。
LCMS m/z＝546.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(s,1H),7.54(d,1H),7.48-7.42(m,1H),7.40-7.34(m,1H),6.90(d,1H),5.44-5.34(m,1H),4.53-4.37(m,2H),3.79-3.68(m,1H),3.43-3.35(m,3H),3.10-3.00(m,1H),2.75-2.51(m,6H),2.36-2.28(m,2H),2.11(s,3H),2.03-1.90(m,1H),1.83-1.69(m,1H),1.65-1.41(m,6H)。
实施例103：
第一步：以76C-2(230mg,0.90mmol)和75E(0.61g,1.36mmol)为原料参考实施例76第三步操作方法得到化合物103A(0.17g,34.04％)。
LCMS(ESI):m/z＝554.1[M+H]+。
第二步：以103A(170mg,0.31mmol)为原料，参考实施例76第四步操作方法得到化合物103(108mg,64.41％)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.49-7.44(m,1H),7.43-7.38(m,1H),7.29-7.24(m,1H),7.22-7.15(m,1H),6.51-6.40(m,1H),6.13-6.01(m,1H),4.99-4.91(m,1H),4.16–4.08(m,1H),3.83–3.73(m,1H),3.59–3.43(m,7H),3.16-3.06(m,1H),3.02-2.93(m,1H),2.93-2.79(m,4H),1.98–1.88(m,1H),1.78-1.59(m,4H),1.58-1.54(m,3H)。
LCMS m/z＝540.4[M+H]+。
实施例104：(1S,3R)-3-((S)-2-(1-(5-氯-4-(((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)氨基)嘧啶-2-基)-3-氟氮杂环丁烷-3-基)吗啉基)-1-甲基环丁烷-1-甲酸(化合物104)
(1S,3R)-3-((S)-2-(1-(5-chloro-4-(((R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl)amino)pyrimidin-2-yl)-3-fluoroazetidin-3-yl)morpholino)-1-methylcyclobutane-1-carboxylic acid
第一步：以100A(0.13g,0.45mmol)和101D(190mg,0.56mmol)为原料，参考实施例101第五步操作方法得到得到104A(154mg，57.58％)。
LCMS m/z＝598.7[M+H]+。
第二步：以104A(154mg,0.26mmol)为原料，参考实施例101第六步操作得到化合物104异构体1(21mg,13.82％)和异构体2(53mg,34.87％)。
HPLC分析条件：1.仪器：岛津LC-20AT；2.色谱柱：Xtimate C18 4.6*50mm，3μm；3.流动相体系：A for 0.05％TFA in H2O；B for ACN；4.梯度：B 5-95％；5.流速：1.0mL/min，运行时间：10min。保留时间：化合物104异构体1保留时间:tR＝3.404min；化合物1040异构体2保留时间:tR＝3.439min。
化合物104异构体1：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.10(s,1H),7.39-7.31(m,1H),7.23-7.13(m,2H),5.84-5.70(m,1H),5.46-5.37(m,1H),4.07-3.93(m,1H),3.91-3.75(m,2H),3.69-3.54(m,1H),3.47-3.35(m,2H),3.32-2.93(m,4H),2.81-2.60(m,2H),2.11(s,7H),1.76-1.63(m,2H),1.56-1.46(m,3H),1.42(s,3H)。
LCMS m/z＝584.7[M+H]+。
化合物104异构体2：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.92(s,1H),7.40-7.32(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.20-7.13(m,1H),5.64(s,1H),5.48-5.39(m,1H),3.98-3.89(m,1H),3.87-3.61(m,3H),3.53-3.28(m,2H),3.20-3.09(m,2H),3.04-2.96(m,1H),2.93-2.85(m,1H),2.62-2.51(m,2H),2.26-2.02(m,6H),1.96-1.87(m,1H),1.73-1.64(m,1H),1.64-1.55(m,1H),1.55-1.46(m,3H),1.41(s,3H)。
LCMS m/z＝584.7[M+H]+。
实施例105：
第一步：以化合物73A(50.0g,0.234mol)为原料，参考实施例80第一步操作方法得到粗品化合物105B(42.1g)。
LCMS(ESI):m/z＝254.2[M+H]+。
第二步：以化合物105B(42.1g,0.166mol)为原料，参考实施例80第二步操作方法得到粗品化合物105C(53.0g)。
LCMS(ESI):m/z＝350.2[M+H]+。
第三步：以化合物105C(53.0g)为原料，参考实施例80第三步操作得到粗品化合物105D(49.2g)，直接投入下一步反应。
LCMS(ESI):m/z＝354.2[M+H]+。
第四步：以化合物105D(49.2g)为原料，参考实施例80第四步操作得到粗品化合物105E(31.0g)。
LCMS(ESI):m/z＝258.2[M+H]+。
第五步：以化合物105E(31.0g)为原料，参考实施例80第五步操作方法得到化合物105F(24.7g,五步收率33.8％)。
LCMS(ESI):m/z＝312.2[M+H]+。
第六步：以化合物105E(24.0g,77.1mmol)为原料，参考实施例80第六步操作方法得到粗品化合物105G(19.0g)。
LCMS(ESI):m/z＝284.2[M+H]+。
第七步：以化合物105G(19.0g)为原料，参考实施例80第七步操作方法得到化合物105H(1.39g,-两步收率4.20％)和化合物105I(1.55g,-两步收率4.68％)。
HPLC分析方法：1.仪器：SHIMADZU LC-30AD SFC；2.色谱柱：Chiralcel OJ-3 50×4.6mm I.D.,3μm；3.流动相体系：A for CO2,B for 0.05％DEA in MeOH；4.梯度：B 5-40％；5.流速：3mL/min。保留时间：化合物105H，0.695min；化合物105I，0.824min。
LCMS(ESI):m/z＝418.3[M+H]+。
第八步：以化合物105H(500mg,1.20mmol)为原料，参考实施例80第八步操作方法得到化合物105J的三氟乙酸盐粗品(1.10g),不经纯化直接投入下一步反应。
LCMS(ESI):m/z＝318.3[M+H]+。
以化合物105I(500mg,1.20mmol)为原料参考实施例80第八步操作方法得到化合物105K的三氟乙酸盐粗品(1.10g)。
LCMS(ESI):m/z＝318.3[M+H]+。
第九步：以上一步所得的105J的三氟乙酸盐粗品(1.10g)和化合物2F(472mg,1.35mmol)为原料，参考实施例80第九步操作得到化合物105L(570mg,两步收率75.3％)。
LCMS(ESI):m/z＝631.2[M+H]+。
以化合物105K的三氟乙酸盐粗品(1.10g)和化合物2F(472mg,1.35mmol)为原料，参考实施例80第九步操作得到化合物105M(660mg,两步收率87.2％)。
LCMS(ESI):m/z＝631.2[M+H]+。
第十步：以化合物105L(570mg,0.902mmol)为原料，参考实施例80第十步操作方法得到化合物105N的粗品(544mg)，不经纯化直接投入下一步反应。
LCMS(ESI):m/z＝497.2[M+H]+。
以化合物105M(660mg,1.04mmol)为原料，参考实施例80第十步操作方法得到化合物105O的粗品(454mg)。
LCMS(ESI):m/z＝497.2[M+H]+
第十一步：将上一步所得的化合物105N的粗品(544mg)溶解于甲醇(15mL)中，依次加入化合物2B(210mg,1.64mmol)和醋酸(65.6mg,1.09mmol)，于室温下搅拌1小时后加入氰基硼氢化钠(137mg,2.19mmol)，继续搅拌3小时。LCMS监测反应完毕后，加入水(1mL)淬灭反应，直接送制备HPLC分离纯化，得到化合物105异构体1(90mg,两步收率16.4％)和化合物105异构体2(96mg,两步收率17.5％)。
制备HPLC分离纯化方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从5％–50％；c.流量12mL/min；d.洗脱时间30min。
HPLC分析条件：1.仪器：岛津LC-20AT；2.色谱柱：Xtimate C18 4.6*50mm，3μm；3.流动相体系：A for 0.05％TFA in H2O；B for ACN；4.梯度：B 5-95％；5.流速：1.0mL/min，运行时间：10min。保留时间：化合物105异构体1保留时间:tR＝3.243min；化合物105异构体2保留时间:tR＝3.262min。
化合物105异构体1：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.41(d,1H),7.32(d,1H),7.23(dd,1H),5.41(q,1H),4.69-4.50(m,2H),3.19-2.95(m,3H),2.84(d,1H),2.73-2.53(m,5H),2.45(s,3H),2.43-2.31(m,2H),2.24(s,3H),2.15-1.98(m,2H),1.95-1.79(m,2H),1.63-1.43(m,5H),1.34(s,3H), 1.20(qd,1H),0.77(q,1H)。
LC-MS(ESI):m/z＝609.2[M+H]+；
化合物105异构体2：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.42(d,1H),7.35(d,1H),7.25(dd,1H),5.43(q,1H),4.68-4.55(m,2H),3.30-3.19(m,2H),3.11-2.96(m,2H),2.73-2.48(m,6H),2.43(dd,1H),2.37(s,3H),2.31-2.18(m,4H),2.17-2.01(m,3H),1.61-1.45(m,5H),1.35(s,3H),1.20(qd,1H),0.88-0.72(m,1H)。
LC-MS(ESI):m/z＝609.2[M+H]+；
以105O为原料，参考上述合成方法得到化合物105异构体3(40mg,两步收率6.28％)和化合物105异构体4(31mg,两步收率4.87％)。
HPLC分析条件：1.仪器：岛津LC-20AT；2.色谱柱：Xtimate C18 4.6*50mm，3μm；3.流动相体系：A for 0.05％TFA in H2O；B for ACN；4.梯度：B 5-95％；5.流速：1.0mL/min，运行时间：10min。保留时间：化合物105异构体3保留时间:3.271min；化合物105异构体4保留时间:3.233min。
化合物105异构体3：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.40(d,1H),7.35(d,1H),7.24(dd,1H),5.39(q,1H),4.66-4.51(m,2H),3.15-2.92(m,3H),2.76(d,1H),2.70-2.51(m,5H),2.47(s,3H),2.43-2.35(m,1H),2.31(td,1H),2.25(s,3H),2.13-2.00(m,2H),1.93-1.82(m,2H),1.62(d,1H),1.49(d,3H),1.41-1.32(m,4H),1.11(qd,1H),0.89(d,1H)。
LC-MS(ESI):m/z＝609.2[M+H]+；
化合物105异构体4：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.40(d,1H),7.35(d,1H),7.24(dd,1H),5.43(q,1H),4.60(d,2H),3.28-3.17(m,2H),3.08-2.95(m,2H),2.66(tt,2H),2.60-2.49(m,4H),2.44-2.34(m,4H),2.30(t,1H),2.25(s,3H),2.17-2.00(m,3H),1.65(d,1H),1.50(d,3H),1.46(d,1H),1.36(s,3H),1.12(qd,1H),1.06-0.92(m,1H)。
LC-MS(ESI):m/z＝609.2[M+H]+。
实施例106：

第一步：化合物106A(18.0g,80.6mmol)溶于乙酸乙酯(200mL)，加入IBX(45.1g,161.2mmol)，搅拌回流17小时。反应完全后，冷至室温，过滤，浓缩得化合物106B粗品(18.0g)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝176.1[M+H-tBu]+。
第二步：以化合物106B(18.0g,77.8mmol)为原料，参考实施例73第一步操作方法得到化合物106C(21.0g,92.3％)。
LCMS m/z＝237.1[M+H-tBu]+。
第三步：以化合物106C(21.0g,71.8mmol)为原料，参考实施例73第二步操作方法得到化合物106D粗品(18.4g,97.6％)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝207.2[M+H-tBu]+。
第四步：以化合物106D(17.3g,65.9mmol)为原料，参考实施例73第三步操作方法得到化合物106E(17.0g,76.1％)。
LCMS m/z＝239.1[M+H-Boc]+。
第五步：以化合物106E(17g,50.2mmol)为原料，参考实施例73第四步操作方法得到化合物106F(15.0g,98.7％)。
LCMS m/z＝203.2[M+H-Boc]+。
第六步：以化合物106F(16g,52.9mmol)为原料，参考实施例73第五步操作方法得到106G(13g,90.9％)。
LCMS m/z＝233.2[M+H-tBu]+。
第七步：以化合物106G(13g,45.1mmol)为原料，参考实施例73第六步操作方法得到两个异构体，化合物106H-1(4.89g，保留时间1.525min，25.7％)和化合物106H-2(5.34g，保留时间1.656min，28.1％)。HPLC分析方法：1.仪器：SHIMADZU LC-30AD SFC；2.色谱柱：Chiralcel OJ-3 50×4.6mm I.D.,3μm；3.流动相体系：A for CO2,B for 0.05％DEA in MeOH；4.梯度：B 5-40％；5.流速：3mL/min。
LCMS m/z＝323.2[M+H-Boc]+。
第八步：以化合物106H-1(1.0g,2.37mmol)为原料，参考实施例73第七步操作方法得到化合物106I-1(650mg,95.2％)。
以化合物106H-2(500mg,1.18mmol)为原料，参考实施例73第七步操作方法得到化合物106I-2(320mg,93.8％)。
LCMS m/z＝233.2[M+H-tBu]+。
第九步：以化合物106I-1(650mg,2.25mmol)和3-羰基-1-甲基-环丁烷甲酸(349mg,2.70mmol)为原料，参考实施例73第八步操作方法得到化合物106J-1(600mg,66.5％)。
以化合物106I-2(320mg,1.11mmol)为原料，参考实施例73第八步操作方法为得到化合物106J-2(300mg,67.5％)。
LCMS m/z＝401.3[M+H]+。
第十步：以化合物106J-1(600mg,1.50mmol)为原料，参考实施例73第九步操作方法得到化合物106K-1的三氟乙酸盐(600mg,96.6％)。
以化合物106J-2(300mg,0.75mmol)为原料，参考实施例73第九步操作方法得到化合物106K-2的三氟乙酸盐(300mg,96.6％)。
LCMS m/z＝301.2[M+H]+。
第十一步：以化合物2F(200mg,0.57mmol)和化合物106K-1(472mg,1.14mmol)为原料，参考实施例73第十步操作方法得到标题化合物106异构体1(Rf＝0.3(乙酸乙酯：甲醇(v/v)＝9:1),100.0mg,28.5％)和标题化合物106异构体2(Rf＝0.2(乙酸乙酯：甲醇(v/v)＝9:1),80.0mg,22.8％)。
化合物106异构体1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),7.55(d,1H),7.44-7.40(m,1H),7.38-7.33(m,1H),7.28(d,1H),5.38-5.29(m,1H),4.36-4.19(m,2H),3.85-3.75(m,1H),3.49-3.38(m,1H),3.30-3.20(m,1H),2.96-2.77(m,2H),2.71-2.62(m,2H),2.61-2.54(m,1H),2.47-2.37(m,2H),2.20(s,3H),1.81-1.55(m,6H),1.52-1.41(m,5H),1.27(s,3H)。
LCMS m/z＝614.2[M+H]+。
化合物106异构体2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,1H),7.44-7.40(m,1H),7.38-7.33(m,1H),7.28(d,1H),5.37-5.29(m,1H),4.37-4.18(m,2H),3.85-3.74(m,1H),3.49-3.38(m,1H),3.29-3.20(m,2H),2.97-2.70(m,3H),2.69-2.60(m,1H),2.59-2.53(m,2H),2.20(s,3H),2.18-2.09(m,2H),1.94-1.83(m,2H),1.82-1.58(m,3H),1.50-1.42(m,4H),1.31(s,3H)。
LCMS m/z＝614.2[M+H]+。
以化合物106K-2(236mg,0.57mmol)和化合物2F(100mg,0.28mmol)为原料参考实施例73第十步操作方法得到化合物106异构体3(Rf＝0.3(乙酸乙酯：甲醇(v/v)＝9:1),50.0mg,28.5％)和化合物106异构体4(Rf＝0.2(乙酸乙酯：甲醇(v/v)＝9:1),60.0mg,34.3％)。
化合物106异构体3:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),7.56(d,1H),7.46-7.41(m,1H),7.38-7.33(m,1H),7.29(d,1H),5.40-5.29(m,1H),4.37-4.21(m,2H),3.82-3.74(m,1H),3.47-3.36(m,1H),3.29-3.21(m,1H),2.92-2.79(m,2H),2.74-2.61(m,2H),2.60-2.53(m,1H),2.48-2.38(m,2H),2.20(s,3H),1.82-1.52(m,7H),1.48-1.42(m,4H),1.27(s,3H)。
LCMS m/z＝614.2[M+H]+。
化合物106异构体4:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(d,1H),7.46-7.42(m,1H),7.38-7.34(m,1H),7.29(d,1H),5.39-5.30(m,1H),4.38-4.20(m,2H),3.84-3.72(m,1H),3.47-3.36(m,1H),3.31-3.20(m,1H),2.92-2.81(m,2H),2.81-2.70(m,1H),2.69-2.60(m,1H),2.59-2.53(m,1H),2.20(s,3H),2.18-2.09(m,2H),1.93-1.76(m,3H),1.71-1.54(m,4H),1.48-1.42(m,4H),1.31(s,3H)。
LCMS m/z＝614.2[M+H]+。
实施例107：
第一步：将化合物107A(30.0g,296.78mmol)溶于二氯甲烷(300ml)，依次加入三乙胺(90.1g,890.37mmol)，4-二甲氨基吡啶(3.63g,29.68mmol)，加完控温0～10℃缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(129.54g,593.56mmol)，加完后升至室温反应2小时。反应完毕后浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到化合物107B(56.0g,93.7％)。
第二步：氮气氛围下，将化合物107B(50.0g,248.48mmol)溶于无水四氢呋喃(500ml)，降温至-78℃后缓慢滴加双三甲基硅基胺基锂(261ml,261mmol,1.0mol/L)，滴加完毕后保持-78℃搅拌0.5小时，控温-78℃缓慢滴加1-苄氧羰基-4-哌啶酮(63.75g,273.31mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液，滴加完毕后保温-78℃反应1小时，然后缓慢升至室温反应2小时。反应完毕后加入饱和氯化铵水溶液(300mL)淬灭反应，淬灭完毕后用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝4:1)得到化合物107C(35.2g,32.6％)。
第三步：化合物107C(35.2g,81.02mmol)溶于四氢呋喃(350mL)，控温0～10℃缓慢滴加硼烷二甲硫醚(202.5ml,405.1mmol,2.0mol/L)，滴加完毕后升温至70℃反应15小时。反应完毕后，控温0～10℃缓慢滴加甲醇淬灭反应，淬灭后浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝4:1)得到化合物107D(17.3g,50.7％)。
第四步：将化合物107D(17.3g,41.14mmol)溶于甲醇(170mL)，加入钯碳(2.23g,Pd含量10％)，氢气氛围下反应3小时。反应完毕后过滤，滤液浓缩得化合物107E粗品(11.1g,94.2％)，未经进一步纯化直接用于下一步反应。
第五步：将化合物107E(11.1g,38.76mmol)溶于四氢呋喃(50mL)和水(50mL)的混合溶剂，加入固体碳酸氢钠(9.77g,116.21mmol)，随后降温至0～5℃，分批加入9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯(14.38g,42.64mmol)，然后继续在0～5℃反应1小时。反应完毕后加水，乙酸 乙酯(150mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝4:1)得到化合物107F(13.3g，67.4％)。
第六步：将化合物107F(13.3g,26.15mmol)溶于甲苯(150mL)，加入伯吉斯试剂(12.46g,52.3mmol)，加完后升温至100℃反应3小时，反应完毕后浓缩，浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到107G消旋体(4.8g,37.4％)，消旋体经手型拆分得到化合物107G-1(1.9g,保留时间1.97min，14.8％)和化合物107G-2(2.1g,保留时间2.25min,16.3％)。
HPLC分析方法：1.仪器：SHIMADZU LC-30AD SFC；2.色谱柱：Chiralcel OX-3 50×4.6mm I.D.,3μm；3.流动相体系：A for CO2,B for 0.05％DEA in MeOH；4.梯度：B 5-40％；5.流速：3mL/min。
制备色谱分离条件：1.仪器：Waters 150 SFC；2.色谱柱：Chiralpak OX–Column(250×30mm,I.D 30mm,10um particle size)；3.流动相体系：A for CO2 and B for B for MeOH+ACN(0.1％NH3·H2O)；4.梯度：B 20％；5.流速：100mL/min；6.洗脱时间：5.2min。
第七步：将化合物107G-1(1.0g,2.04mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(3.0mL)，加完室温下搅拌3小时。反应完毕后浓缩，残留物用饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝7～8，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物107H-1(0.78g,97.9％)。
参照上述操作，以化合物107G-2(1.0g,2.04mmol)为原料得到标题化合物107H-2(0.75g,94.1％)。
第八步：以化合物107H-1(0.78g,2.00mmol)和3-羰基-1-甲基-环丁烷甲酸(0.28g,2.18mmol)为原料，参考实施例73第八步操作方法得到化合物107I-1(0.85g,84.5％)。
以化合物107H-2(0.75g,1.92mmol)为原料，参考实施例73第八步操作方法得到标题化合物107I-2(0.82g,84.9％)。
M/Z(ESI)：m/z＝503.5[M+H]+。
第九步：将化合物107I-1(0.85g,1.69mmol)溶于甲醇，加入氢氧化锂(0.35g,8.53mmol)的水(1mL)溶液，随后在室温下搅拌5小时。反应完毕后用1N盐酸调pH值至7～8，减压浓缩，向残留物中加入水(10mL)，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，收集水相，水相浓缩后残留物用二氯甲烷溶解，过滤，滤液浓缩得化合物107J-1(0.41g,86.5％)。
参照上述操作，以化合物107I-2(0.82g,1.63mmol)为原料得到标题化合物107J-2(0.4g,87.5％)。
M/Z(ESI)：m/z＝281.3[M+H]+。
第十步：以化合物2F(0.3g,0.85mmol)和化合物107J-1(0.31g,1.10mmol)为原料，参考实施例73第十步操作方法得到化合物107异构体1(Rf＝0.4(乙酸乙酯：甲醇＝10:1),110.0mg,21.7％)和化合物107异构体2(Rf＝0.2(乙酸乙酯：甲醇＝10:1),100.0mg,19.7％)。
化合物107异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,1H),7.22(d,1H),7.16-7.14(m,1H),5.70(s,1H),5.46-5.39(m,2H),4.12-4.08(m,1H),3.95-3.86(m,3H),3.75-3.62(m,3H),2.87-2.72(m,3H),2.61-2.58(m,2H),2.29(s,3H),1.99-1.94(m,5H),1.81-1.75(m,1H),1.50(d,3H),1.41(s, 3H)。
MS M/Z(ESI)：m/z＝594.6[M+1]+。
化合物107异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,1H),7.23(d,1H),7.17-7.15(m,1H),5.74(s,1H),5.46-5.40(m,2H),4.12-3.82(m,5H),3.66-3.64(m,2H),3.08-3.03(m,2H),2.88-2.85(m,1H),2.61-2.59(m,2H),2.29(s,3H),2.17-2.02(m,5H),1.92-1.86(m,1H),1.50(d,3H),1.42(s,3H)。
MS M/Z(ESI)：m/z＝594.6[M+1]+。
参照上述操作化合物107J-2(0.31g,1.10mmol)为原料得到标题化合物107异构体3(Rf＝0.4(乙酸乙酯：甲醇＝10:1),130.0mg,25.7％)和标题化合物107异构体4(Rf＝0.2(乙酸乙酯：甲醇＝10:1),110.0mg,21.75％)。
化合物107异构体3:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.42(d,1H),7.33(d,1H),7.24-7.21(m,1H),5.69(s,1H),5.45-5.40(m,1H),4.21-4.16(m,1H),3.95-3.75(m,4H),3.69-3.63(m,1H),3.43-3.38(m,1H),2.98-2.92(m,1H),2.82-2.76(m,2H),2.62-2.57(m,2H),2.26(s,3H),2.14-2.08(m,1H),2.02-1.97(m,1H),1.91-1.83(m,3H),1.76-1.72(m,1H),1.50(d,3H),1.36(s,3H)。
MS M/Z(ESI)：m/z＝594.6[M+1]+。
化合物107异构体4:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.43(d,1H),7.34(d,1H),7.25-7.22(m,1H),5.73(s,1H),5.47-5.41(m,1H),4.19-4.14(m,1H),4.07-3.98(m,2H),3.83-3.77(m,3H),3.50-3.44(m,1H),3.22-3.13(m,1H),3.09-3.03(m,2H),2.57-2.48(m,2H),2.42-2.38(m,1H),2.26(s,3H),2.21-2.01(m,4H),1.82-1.78(m,1H),1.50(d,3H),1.39(s,3H)。
MS M/Z(ESI)：m/z＝594.6[M+1]+。
实施例108：
第一步：以108A(400mg,2.81mmol)和108B(680mg,2.81mmol)为原料，参考实施例9第八步操作方法得到得到108C(460mg,44％)。
LC-MS(ESI):m/z＝368.4[M+H]+。
第二步：将108C(460mg,1.25mmol)、联硼酸频那醇酯(413mg,1.63mmol)、二氯[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]钯(91mg,0.13mmol)及乙酸钾(245mg,2.50mmol)，溶于DMSO(10mL)，氮气氛围，于90℃反应过夜。反应完毕后，冷却至室温，加入30mL水，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅 胶柱层析分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝40:1)得到108D(415mg,80％)。
LC-MS(ESI):m/z＝416.3[M+H]+。
第三步：将108D(415mg,1.0mmol)、2F(351mg,1.0mmol)、二氯[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]钯(73mg,0.10mmol)及碳酸钾(276mg,2.0mmol)，溶于1,4-二氧六环(10mL)及水(1mL)的混合溶剂，氮气氛围，于90℃反应过夜。反应完毕后，冷却至室温，向反应液中加入30mL水，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝4:1)得到108E(240mg,40％)。
LC-MS(ESI):m/z＝603.2[M+H]+。
第四步：以108E(240mg，0.40mmol)为原料，参考实施例1第三步操作方法得到化合物108异构体1(8mg,3.42％)、化合物108异构体2(9mg,3.85％)、化合物108异构体3(11mg,4.70％)和化合物108异构体4(9mg,3.85％)。
HPLC分析方法：1.仪器：Shimadzu LC-2020；2.色谱柱：Phenomenex C18；3.流动相体系：A for 0.1％TFA in H2O；B for ACN；4.梯度：B 10-80％；5.流速：1.2mL/min。保留时间：化合物108异构体1保留时间:tR＝1.794min；化合物108异构体2保留时间:tR＝1.908min；化合物108异构体3保留时间:tR＝2.074min；化合物108异构体4保留时间:tR＝2.247min。
化合物108异构体1：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14-8.11(m,2H),7.34-7.33(m,1H),7.30-7.28(m,2H),7.22-7.19(m,1H),7.11-7.07(m,1H),5.62-5.58(m,2H),4.54-4.50(m,1H),4.01-3.97(m,1H),3.80-3.75(m,1H),2.85-2.81(m,2H),2.72-2.68(m,1H),2.61-2.49(m,2H),2.44(s,3H),2.06-2.02(m,1H),1.92-1.79(m,3H),1.52(d,J＝6.0Hz,3H),1.37(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝589.2[M+H]+。
化合物108异构体2：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13-8.10(m,2H),7.34-7.33(m,1H),7.31-7.28(m,2H),7.22-7.19(m,1H),7.11-7.07(m,1H),5.62-5.58(m,2H),4.54-4.51(m,1H),4.01-3.97(m,1H),3.80-3.74(m,1H),2.86-2.82(m,2H),2.73-2.70(m,1H),2.61-2.48(m,2H),2.44(s,3H),2.07-2.01(m,1H),1.91-1.80(m,3H),1.52(d,J＝6.0Hz,3H),1.36(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝589.2[M+H]+。
化合物108异构体3：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16-8.13(m,2H),7.36-7.31(m,3H),7.23-7.20(m,1H),7.12-7.08(m,1H),5.64-5.58(m,2H),4.69-4.66(m,1H),4.09-4.04(m,1H),3.95-3.88(m,1H),3.17-3.14(m,1H),3.08-3.04(m,1H),2.86-2.82(m,1H),2.58-2.55(m,2H),2.45(s,3H),2.20-2.06(m,3H),1.96-1.90(m,1H),1.52(d,J＝6.0Hz,3H),1.37(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝589.2[M+H]+。
化合物108异构体4：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15-8.12(m,2H),7.35-7.31(m,3H),7.23-7.20(m,1H),7.12-7.08(m,1H),5.64-5.57(m,2H),4.70-4.66(m,1H),4.09-4.04(m,1H),3.95-3.88(m,1H),3.18-3.14(m,1H),3.08-3.04(m,1H),2.88-2.81(m,1H),2.60-2.54(m,2H),2.45(s,3H),2.21-2.05(m,3H),1.97-1.90(m,1H),1.52(d,J＝6.0Hz,3H),1.37(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝589.2[M+H]+。
实施例109：
第一步：以73H-2(1.1g,4.07mmol)为原料，参考实施例87第一步操作方法得到化合物109A(1.13g,88.3％)。
LCMS m/z＝315.2[M+H]+。
第二步：以109A(200mg,0.64mmol)为原料，参考实施例87第二步操作方法得到化合物109B(198mg,99.7％)。
LCMS m/z＝215.2[M+H]+。
第三步：以109B(67mg,0.31mmol)和17C(100mg,0.31mmol)为原料，参考实施例87第三步操作方法得到化合物109(60mg,38.5％)。
LCMS m/z＝495.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.34(d,1H),7.30-7.26(m,1H),7.20-7.15(m,1H),5.56-5.29(m,2H),4.86-4.47(m,2H),3.94-3.81(m,1H),3.67-3.56(m,3H),3.31-3.14(m,1H),2.84-2.45(m,7H),2.27-2.18(m,4H),2.04-1.69(m,3H),1.67-1.53(m,1H),1.45(d,3H),1.35-1.05(m,2H)。
实施例110：
以化合物101B(178mg,0.52mmol)和化合物17C(200mg,0.63mmol)为原料，参考实施例9第十步操作方法得到标题化合物110(50mg,28.2％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.98-7.87(m,1H),7.35-7.29(m,2H),7.19-7.15(m,1H),5.47-5.25(m,1H),4.87-4.44(m,2H),3.94-3.81(m,1H),3.75-3.56(m,1H),3.40-3.20(m,1H),2.93-2.45(m,7H),2.22(s,3H),2.01-1.52(m,7H),1.49-1.39(m,6H),1.32-1.04(m,2H)。
LCMS m/z＝563.2[M+H]+。
实施例111：
以14B(61.5mg,0.18mmol)和101B(50.0mg,0.18mmol)为原料，参考实施例9第十步操作方法得到化合物111(25mg,24％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.65(s,1H),7.94(d,1H),7.82(d,1H),7.65(dd,2H),7.43(dd,1H),5.90(d,1H),5.16(s,1H),5.10-5.04(m,1H),4.16(d,2H),3.75(d,1H),3.43-3.36(m,1H),3.12-3.06(m,1H),2.78-2.53(m,5H),2.41(dd,2H),1.80-1.65(m,5H),1.57(dd,7H),1.26(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝587.3[M+H]+。
实施例112：
以109B(67mg,0.31mmol)和17B(100mg,0.31mmol)为原料，参考实施例87第三步操作方法得到化合物112(27mg,20％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,1H),7.82(d,1H),7.64(dd,2H),7.43(dd,1H),5.90(d,1H),5.16(s,1H),5.07(p,1H),4.36(s,1H),4.16(d,2H),3.72(d,1H),3.49(t,1H),3.45-3.41(m,1H),3.14-3.08(m,1H),2.71(dt,4H),2.36(td,2H),2.01(td,1H),1.85-1.70(m,3H),1.57(dd,5H),1.17(d,1H),1.01(dd,1H)。
LC-MS(ESI):m/z＝519.7[M+H]+。
实施例113：
以109B(67mg,0.31mmol)和15B(100mg,0.31mmol)为原料，参考实施例87第三步操作方法得到化合物113(80mg,35.43％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.14-8.04(m,1H),7.39-7.37(m,1H),7.367-7.32(m,1H),7.24-7.19(m,1H),5.70(s,1H),5.12(s,1H),5.03-4.91(m,1H),4.30-4.10(m,2H),3.93-3.82(m,1H),3.69-3.56(m,3H),3.29-3.20(m,1H),2.82-2.66(m,4H),2.59-2.52(m,2H),2.27-2.19(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.93-1.84(m,1H),1.69-1.55(m,2H),1.54-1.46(m,3H),1.33-1.08(m,2H)。
LCMS(ESI):m/z＝480.5[M+H]+。
实施例114：
第一步：将化合物107G-1(350mg,0.713mmol)溶于四氢呋喃(6mL)和水(2mL)的混合溶剂中，室温下加入一水合氢氧化锂(89.8mg,2.14mmol)，加毕室温反应约4小时。TLC监测原料消失后加入水(5mL)，用二氯甲烷(5mL×8)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝100:0～80:20)纯化得到化合物114A(144mg,75.2％)。
LCMS(ESI):m/z＝269.2[M+H]+。
第二步：以化合物114A(135mg,0.503mmol)和75E(293mg,0.654mmol)为原料，参考实施例82第二步操作得到化合物114B(179mg,62.8％)。
LCMS(ESI):m/z＝566.2[M+H]+。
第三步：将含有化合物114B(179mg,0.306mmol)溶解于干燥二氯甲烷(6mL)中，于室温下加入三氟乙酸(2mL)，加完继续反应1小时。LCMS监测反应完后，直接浓缩得到114C的三氟乙酸盐粗品(350mg)，不经纯化直接投入下一步反应。
LCMS(ESI):m/z＝466.1[M+H]+。
第四步：以化合物114C的三氟乙酸盐(200mg)和3-溴丙酸甲酯(84.6mg,0.507mmol)为原料，参考实施例88第一步操作得到化合物114D(62mg,两步收率62.2％)。
LCMS(ESI):m/z＝552.2[M+H]+。
第五步：以化合物114D(62mg,0.112mmol)为原料，参考实施例76第四步操作方法得到化合物114(36mg,60.4％)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.47(d,1H),7.41(d,1H),7.26(dd,1H),7.03(d,1H),6.20(dd,1H),5.85–5.75(m,2H),4.96(t,1H),4.01(ddd,2H),3.80–3.71(m,1H),3.57–3.39(m,2H),3.23–3.06(m,4H),2.98(t,2H),2.64–2.40(m,4H),2.16(tt,2H),1.54(d,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝538.1[M+H]+。
实施例115：
以化合物114C的三氟乙酸盐粗品(150mg)为原料，参考实施例87第一步操作得到化合物 115(21mg,两步收率30.4％)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.46(d,1H),7.40(d,1H),7.24(dd,1H),7.03(d,1H),6.19(dd,1H),5.81(d,1H),5.73(dq,1H),4.94(q,1H),3.98-3.84(m,2H),3.76-3.65(m,3H),3.55-3.36(m,2H),3.20-3.04(m,2H),2.88(ddt,2H),2.59(t,2H),2.27(td,1H),2.18-2.07(m,3H),1.53(d,3H)。
LCMS(ESI):m/z＝510.1[M+H]+。
实施例116：
以73J-2(280mg,0.99mmol)和15B为原料，参考实施例73第十步反应操作方法得到化合物116异构体1(Rf＝0.3(乙酸乙酯：甲醇(v/v)＝9:1),60mg,11.05％)和化合物116异构体2(Rf＝0.2(乙酸乙酯：甲醇(v/v)＝9:1),40mg,7.37％)。
化合物116异构体1：LCMS m/z＝548.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.29-10.12(m,1H),7.99(s,1H),7.49-7.41(m,1H),7.40-7.35(m,1H),7.31-7.26(m,1H),5.14(s,1H),4.97-4.87(m,1H),4.07-3.98(m,1H),3.98-3.86(m,1H),3.73-3.62(m,1H),3.55-3.32(m,3H),3.05-2.73(m,4H),2.66-2.51(m,1H),2.40-2.27(m,1H),2.26-2.07(m,2H),1.93-1.82(m,1H),1.82-1.66(m,2H),1.65-1.53(m,3H),1.45(s,3H)。
化合物116异构体2：LCMS m/z＝548.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.11(s,1H),7.54-7.49(m,1H),7.47-7.41(m,1H),7.39-7.33(m,1H),5.48(s,1H),5.23-5.11(m,1H),4.38-4.18(m,2H),4.14-4.06(m,1H),3.83-3.67(m,2H),3.42-3.34(m,1H),3.42-3.34(m,2H),3.07-2.95(m,2H),2.93-2.82(m,1H),2.80-2.71(m,1H),2.71-2.62(m,2H),2.36-2.24(m,2H),1.95-1.80(m,2H),1.78-1.69(m,1H),1.62-1.53(m,3H),1.51-1.37(s,4H),1.35-1.20(m,1H)。
实施例117：
以14B(95.2mg,0.31mmol)和76C-2(80.0mg,0.31mmol)为原料，参考实施例76第三、四步操作得到化合物117(14mg,18.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.96(d,1H),7.82(d,1H),7.66(d,1H),7.64(d,1H),7.43(dd,1H),5.90(d,1H),5.16(s,1H),5.11-5.03(m,1H),4.17(d,2H),3.74(d,1H),3.44-3.35(m,1H),3.12-3.04(m,1H),2.74(d,3H),2.64(d,1H),2.53(d,1H),2.34(t,2H),1.98(dd,1H),1.89(s,2H),1.77(dd,2H),1.59(d,4H),1.55(s,1H),1.25(s,1H)。
LC-MS(ESI):m/z＝547.2[M+H]+。
实施例118：
第一步：将118A(35.0g,0.25mol)溶于丙酮酸乙酯(105mL)，室温搅拌30分钟后，加入三氯氧磷(175mL)，加入完毕升温至100℃反应3小时。反应完全后冷至室温，浓缩除去大部分三氯氧磷，向残余物中加入乙酸乙酯(500mL)，然后倒入500g冰块中，使用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7-8，经硅藻土过滤，滤液进行萃取，分出有机相，乙酸乙酯(500mL×2)萃取水相，合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到粗品，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝100:0～1:1)得到化合物118B(12.1g,20.23％)。
LC-MS(ESI):m/z＝237.1[M+H]+。
第二步：将化合物118B(13.0g,54.3mmol)溶于1,4-二氧六环(150mL)，然后依次加入甲基硼酸(6.55g,0.11mol)，Pd(PPh3)4(6.35g,5.5mmol)，碳酸钾(30.4g,0.22mol)，加入完毕氮气置换，然后升温至100℃反应过夜。反应结束，冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤，滤液浓缩后得到粗品，粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝100:0～1:1)得到产物118C(11.2g,94.29％)。
LC-MS(ESI):m/z＝217.3[M+H]+。
第三步：将化合物118C(11.2g,51.79mmol)溶于乙酸(100mL)，室温下分批加入氰基硼氢化钠(13.4g,0.21mol)，完毕后室温反应过夜。反应完全后，浓缩，得到化合物118D粗品， 直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝221.2[M+H]+。
第四步：将上一步得到化合物118D粗品溶于四氢呋喃(200mL)，加入水(300mL)，搅拌均匀后，分批加入碳酸氢钠固体调节pH至8-9，随后加入二碳酸二叔丁酯(16.9g,77.63mmol)，完毕后室温反应过夜。加入乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品使用柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝100:0～1:1)得到化合物118E(11.9g,77.47％)。
LC-MS(ESI):m/z＝321.2[M+H]+。
第五步：将化合物118E(11.9g,37.1mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，依次加入水(50mL)，一水合氢氧化锂(2.3g,55.71mmol)，室温搅拌过夜。反应完成后，降温至0～5℃，滴加0.5M盐酸调节pH至4-5，随后加入乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去大部分溶剂，加入石油醚(50mL)，搅拌，析出固体，过滤，滤饼干燥后得到化合物118F(10.0g,92.11％)。
LC-MS(ESI):m/z＝293.2[M+H]+。
第六步：将化合物118F(8.0g,27.4mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)，加入三乙胺(13.8g,0.14mmol)。0℃下，滴加DPPA(15.0g,54.7mmol)，滴加完毕室温搅拌30分钟，随后加入苯甲醇(8.8g,82.2mmol)，然后升温至100℃反应5小时。反应完毕，降温至室温，浓缩，除去大部分溶剂，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品使用柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝100:0～2:1)得到产物118G(1.9g,17.47％)。
LC-MS(ESI):m/z＝398.5[M+H]+。
第七步：将化合物118G(1.9g,4.7mmol)溶于甲醇(30mL)，加入10％Pd/C(0.2g)，氢气氛围下，室温搅拌过夜。反应完毕，过滤，滤液浓缩后得到粗品，粗品使用柱层析分离纯化(DCM：MeOH(v/v)＝100:0～10:1)得到化合物118H(0.8g,63.55％)。
LC-MS(ESI):m/z＝264.2[M+H]+。
第八步：将化合物118H(0.4g,1.5mmol)溶于干燥二氯甲烷(10mL)，加入无水氯化铜(0.40g,3.1mmol)，随后滴加亚硝酸异戊酯(0.87g,7.6mmol)，滴加完毕后，室温搅拌40小时。过滤，滤液浓缩后得到粗品，粗品使用柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝100:0～5:1)得到化合物118I(0.21g,48.86％)。
LC-MS(ESI):m/z＝283.1[M+H]+。
第九步：将化合物118I(0.21g,0.74mmol)溶于干燥1,4-二氧六环(5mL)，然后依次加入(R)-1-(2,4-二氯苯基)乙烷-1-胺(0.28g,1.47mmol)，Pd2(dba)3(0.14g,0.15mmol)，XantPhos(0.17g,0.30mmol)，碳酸钾(0.51g,3.7mmol)，完毕后氮气氛围，升温至100℃反应过夜。冷却至室温，加入乙酸乙酯(10mL)稀释，过滤，滤液浓缩后得到粗品，粗品使用柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝100:0～1:1)得到化合物118J(0.20g,61.94％)。
LC-MS(ESI):m/z＝436.6[M+H]+。
第十步：将化合物118J(0.20g,0.46mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)，然后加入氯化氢1,4-二氧六环溶液(2.0mL,4M)，完毕后室温搅拌至原料消失。加入饱和碳酸钾水溶液调节pH至 9-10，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到产物化合物118K(0.14g,93.3％)。
LC-MS(ESI):m/z＝336.1[M+H]+。
第十一步：将化合物2B(1.5g,11.7mmol)溶于干燥DMF(20mL)，加入碳酸钾粉末(2.4g,17.5mmol)，搅拌5分钟后，滴加碘甲烷(3.3g,23.4mmol)，滴加完毕后室温搅拌4小时。反应完毕后，加入水(60mL)，甲基叔丁基醚(20mL×3)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物118L粗品直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝143.1[M+H]+。
第十二步：将化合物118L粗品溶于1,2-二氯乙烷(40mL)，加入3-羟基哌啶(2.4g,23.4mmol)，随后滴加乙酸(0.7g,11.7mmol)，完毕后搅拌30分钟。降温至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.9g,23.4mmol)，然后自然升至室温过夜。加入硅胶(5.0g)，浓缩，残余物经柱层析分离纯化(DCM：MeOH(v/v)＝100:0～5:1)得到化合物118M(0.92g,34.65％)。
LC-MS(ESI):m/z＝228.2[M+H]+。
第十三步：将草酰氯(1.34g,10.5mmol)溶于干燥二氯甲烷(20mL)，氮气氛围下，降温至-70℃，滴加二甲基亚砜(1.64g,21.1mmol)，完毕后搅拌30分钟，滴加化合物118M(0.8g,3.5mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，滴加完毕，随后继续反应30分钟。滴加DIPEA(4.1g,31.7mmol)，完毕后自然升至室温反应3小时。将反应液倒入氯化铵水溶液(20mL)，萃取，水相用二氯甲烷(50mL)萃取，合并后的有机相，使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到的粗品使用柱层析分离纯化(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝100:0～3:1)得到化合物118N(0.55g,69.36％)。
LC-MS(ESI):m/z＝226.3[M+H]+。
第十四步：将化合物118K(0.14g,0.42mmol)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)，加入化合物118N(0.14g,0.62mmol)，滴加3滴乙酸，完毕后搅拌10分钟，随后降温至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.17g,0.84mmol)，室温反应过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，搅拌30分钟，萃取分液，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物118O粗品，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝545.8[M+H]+。
第十五步：将化合物118O粗品溶于四氢呋喃(5mL)，加入10％氢氧化锂水溶液(5mL)，室温搅拌过夜，滴加5％HCl调节pH至5-6，浓缩，得到的粗品用高效液相制备纯化得到化合物118异构体1(26.0mg,收率11.65％)，化合物118异构体2(23.0mg，收率10.30％)。
制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。样品用甲醇溶解，用0.22μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含1％TFA)，梯度洗脱，流动相A含量从10％-70％，流量10mL/min。洗脱时间25min。
分析方法：仪器:岛津LC-20AT，柱子:色谱柱型号：Xtimate C18 4.6*50mm，3μm，流动相A为0.05％TFA溶液，流动相B为乙腈，梯度:A 95-5％B 5-95％，流速:1mL/min，柱温:35℃，波长:210nm/254nm，采集时间:10min。
化合物118异构体1:保留时间：3.312min，LC-MS(ESI):m/z＝531.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.40-7.37(m,2H),7.21-7.18(m,1H),6.09(s,1H),5.18-5.13(m,1H),3.66-3.52(m,2H),3.24-3.09(m,3H),2.93-2.79(m,3H),2.60-2.58(m,2H),2.46-2.29(m,4H),2.15-1.99(m,6H),1.70-1.51(m,2H),1.45(d,3H),1.37-1.27(m,4H)。
化合物118异构体2:保留时间：3.333min,LC-MS(ESI):m/z＝531.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.44-7.40(m,2H),7.25-7.22(m,1H),6.26(s,1H),5.22-5.17(m,1H),3.86-3.72(m,2H),3.63-3.59(m,1H),3.21-3.04(m,4H),2.83-2.74(m,3H),2.67-2.64(m,3H),2.21-2.14(m,5H),2.04-2.02(m,2H),1.76-1.74(m,2H),1.50(d,3H),1.39(s,3H),1.33-1.28(m,4H)。
实施例119：
第一步：将化合物119A(2g,12.45mmol)溶于氨的甲醇溶液(20mL,7M)，滴加钛酸四异丙酯(7.08g,24.90mmol)，完毕后搅拌2～3h，随后降温至0℃，分批加入硼氢化钠(568mg,14.94mmol)，添加完毕后在室温下继续搅拌3h。LCMS监测反应完毕，将反应液倒入2M的氨水(40mL)中，搅拌5分钟，过滤，滤液浓缩除去大部分甲醇，用稀盐酸调节pH至酸性，用乙酸乙酯萃取，保留水相，使用氢氧化钠水溶液调节pH至碱性，再次用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相然后浓缩，得到目标化合物119B(1g,49.7％)。
LCMS m/z＝162.1&164.1[M+H]+。
第二步：将化合物119B(500mg,3.09mmol)和2,4,5-三氯-6-甲基嘧啶(611mg,3.09mmol)溶于乙腈(10mL)，加入三乙胺(939mg,9.28mmol)，反应于80℃下搅拌5h。LCMS监测反应完毕，冷至室温，加入水(30mL)，使用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，浓缩后使用硅胶色谱柱分离(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到目标化合物119C(850mg,85.2％)。
LCMS m/z＝322.0&324.0[M+H]+。
第三步：以化合物119C(200mg,0.62mmol)和化合物101B(175mg,0.62mmol)为原料，参考实施例9第十步操作得到化合物119(150mg,42.6％)。
LCMS m/z＝568.2&570.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.97-6.93(m,1H),6.85-6.82(m,1H),5.49-5.39(m,1H),5.32-5.27(m,1H),4.70(d,2H),3.96-3.86(m,1H),3.79-3.66(m,1H),3.47-3.28(m,1H),3.13-2.81(m,2H),2.78-2.66(m,2H),2.66-2.57(m,2H),2.30(s,3H),2.18-1.96(m,3H),1.93-1.76(m,2H),1.68-1.53(m,5H),1.40(s,3H),1.33-1.14(m,2H)。
实施例120：
以120A(2g,12.45mmol)为原料，参考实施例119第一步到第三步操作方法得到化合物120(60mg,34.0％)。
LCMS m/z＝568.2&570.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.12-7.07(m,1H),6.85-6.81(m,1H),5.54-5.45(m,1H),5.42-5.36(m,1H),4.71-4.61(m,2H),3.93-3.83(m,1H),3.67-3.57(m,1H),3.29-3.19(m,1H),2.90-2.54(m,6H),2.28(s,3H),2.02-1.79(m,4H),1.74-1.48(m,6H),1.42(d,3H),1.22-1.05(m,2H)。
实施例121：
以121A(2g,12.45mmol)为原料，参考实施例119第一步到第三步操作方法得到化合物121(50mg,28.4％)。
LCMS m/z＝568.2&570.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.75-6.70(m,2H),5.46-5.35(m,1H),5.29-5.22(m,1H),4.77-4.67(m,2H),3.94-3.83(m,1H),3.70-3.59(m,1H),3.34-3.22(m,1H),2.92-2.55(m,6H),2.29(s,3H),2.02-1.83(m,4H),1.77-1.67(m,1H),1.65-1.57(m,5H),1.41(s,3H),1.31-1.17(m,2H)。
实施例122：
以化合物2,4,5-三氯-6-甲基嘧啶(500mg,2.53mmol)和1-(2-噻唑基)乙胺(649mg,5.06mmol)为原料，参考实施例119第二、三步操作得到化合物122(130mg,41.3％)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.68(d,1H),7.43(dd,1H),5.50(q,1H),4.61-4.48(m,2H),3.88(dd,1H),3.59(td,1H),3.29-3.18(m,1H),2.97-2.77(m,3H),2.72-2.55(m,4H),2.28(s,3H),2.15-2.03(m,1H),1.91-1.72(m,4H),1.69(d,3H),1.65-1.46(m,2H),1.35(d,3H),1.28-0.98(m, 2H)。
LC-MS(ESI):m/z＝535.2[M+H]+。
实施例123：
以化合物123A(5g,28.4mmol)为原料参考实施例119第一步到第三步操作得到化合物123(116mg,33.8％)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.79-7.72(m,1H),7.71-7.64(m,1H),7.29(tt,1H),7.25(ddt,1H),7.21(s,1H),5.61-5.47(m,1H),4.63(d,2H),3.88(dd,1H),3.55(ddd,1H),3.22-3.12(m,1H),2.98(p,1H),2.81(q,2H),2.75-2.67(m,2H),2.64-2.54(m,2H),2.28(s,3H),2.11(t,1H),1.92-1.81(m,3H),1.78-1.66(m,4H),1.65-1.40(m,2H),1.37(d,J＝2.4Hz,3H),1.24-0.95(m,2H)。
LC-MS(ESI):m/z＝584.2[M+H]+。
实施例124：
第一步：将化合物124A(7g,55.1mmol)溶于甲醇(100mL)，加入原甲酸三甲酯(34g,320.8mmol)和对甲苯磺酸(10g,58.1mmol)，在50℃下搅拌12h。反应完毕后降至室温，浓缩，向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，将有机相合并浓缩后使用硅胶色谱柱分离纯化(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝10：90)得到目标化合物124B(6.9g,72.3％)。
LCMS m/z＝174.1[M+H]+。
第二步：将化合物124B(6.5g,37.5mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，在-78℃下缓慢滴加正丁基锂溶液(15mL,2.5M的甲苯溶液)，搅拌30min后，将四氯化碳(28.8g,187.6mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后，继续搅拌30min。TLC监测反应完毕，将反应升温至0℃，加入饱和氯化铵水溶液(150mL)淬灭，使用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，浓缩后使用硅胶色谱柱分离纯化(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝10：90)得到目标化合物 124C(4.4g,56.4％)。
LCMS m/z＝208.1&210.1[M+H]+。
第三步：将化合物124C(2g,9.6mmol)溶于二氯甲烷(12mL)，加入三氟乙酸(17mL)和水(0.6mL)，室温下搅拌16h，浓缩得到油状物，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，使用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，将有机相合并浓缩，残余物使用硅胶色谱柱分离纯化(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝10：90)得到目标化合物124D(1.5g,96.3％)。
LCMS m/z＝162.1&164.1[M+H]+。
第四步：以124D(1.5g,9.3mmol)为原料，参考实施例119第一步操作方法得到化合物124E(1.1g,72.9％)。
LCMS m/z＝163.1&165.1[M+H]+。
第五步：以124E(1.1g,6.8mmol)为原料，参考实施例119第二步操作方法得到化合物124F(1.9g,86.8％)。
LCMS m/z＝323.1&325.1[M+H]+。
第六步：以124F(100mg,0.31mmol)和101B(87.5mg,0.31mmol)为原料，参考实施例119第三步操作方法得到化合物124(55mg,31.3％)。
LCMS m/z＝569.2&571.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),7.68(s,1H),7.34(dd,1H),5.38-5.27(m,1H),4.56-4.38(m,2H),3.81-3.69(m,1H),3.48-3.36(m,1H),3.15-3.03(m,1H),2.71-2.52(m,5H),2.47-2.37(m,2H),2.23(s,3H),1.81-1.65(m,4H),1.61(d,3H),1.59-1.42(m,3H),1.27(s,3H),1.14-0.89(m,2H)。
实施例125：
第一步：将化合物125A(2g,16.7mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，将温度降至-70℃，氮气保护下缓慢滴加正丁基锂溶液(7.3mL,2.5M的甲苯溶液)，搅拌30min后加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.7g,20.1mmol)，继续搅拌1h，TLC监测反应完毕，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭，使用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，将有机相合并浓缩后使用硅胶色谱柱分离纯化(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝10：90)得到目标化合物125B(1.7g,37.0％)。
LCMS m/z＝162.1&164.1[M+H]+。
第二步：以125B(1.6g,9.9mmol)为原料，参考实施例119第一步操作方法得到化合物125C(1.5g,93.2％)。
LCMS m/z＝163.1&165.1[M+H]+。
第三步：以125C(500mg,3.07mmol)和2,4,5-三氯-6-甲基嘧啶(607mg,3.07mmol)为原料，参考实施例119第二步操作方法得到化合物125D(560mg,56.3％)。
LCMS m/z＝323.1&325.1[M+H]+。
第四步：以125D(200mg,0.62mmol)和101B(175mg,0.62mmol)为原料，参考实施例119第三步操作方法得到化合物125(120mg,34.1％)。
LCMS m/z＝569.2&571.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H),7.53(d,1H),7.39(d,1H),5.43-5.29(m,1H),4.54-4.38(m,2H),3.81-3.70(m,1H),3.49-3.35(m,2H),3.14-3.02(m,1H),2.70-2.52(m,4H),2.47-2.37(m,2H),2.22(s,3H),1.81-1.65(m,4H),1.65-1.59(m,3H),1.59-1.42(m,3H),1.27(s,3H),1.12-0.86(m,2H)。
实施例126：
第一步：以化合物126A(1.0g,6.19mmol)为原料，参考实施例119第一步操作方法得到化合物126B(600mg,60％)。
LCMS m/z＝163.1&165.1[M+H]+.
第二步：以化合物126B(300mg,1.84mmol)为原料，参考实施例119第二步操作方法得到化合物126C(400mg,67％)。
LCMS m/z＝323.1&325.1[M+H]+。
第三步：以化合物126C(100mg,0.31mmol)和101B(87.3mg,0.31mmol)为原料，参考实施例119第三步操作方法得到化合物126(60mg,34％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.41(d,1H),5.46-5.38(m,1H),5.24(d,1H),4.70(d,2H),3.89(d,1H),3.72-3.58(m,1H),3.30(s,1H),2.95-2.81(s,2H),2.79-2.69(m,3H),2.63-2.56(m,2H),2.29(s,3H),2.04-1.85(m,4H),1.81-1.71(m,1H),1.68(d,3H),1.65-1.58(m,2H),1.41(s,3H),1.28-1.21(m,2H)。
LCMS m/z＝569.2&571.2[M+H]+。
实施例127：
第一步：室温下，依次将化合物127A(5.0g,30.57mmol)、二甲羟胺盐酸盐(2.98g,30.57mmol)、N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(13.94g,36.68mmol)溶于DMF(60mL)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(11.74g,91.71mmol)，室温下反应12h。反应结束后，加入水(20mL)，使用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并后的有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物柱层析快速分离纯化(洗脱剂EA/PE(v/v)＝0～30％)，得到目标化合物127B(3.5g,55％)。
LCMS m/z＝207.2[M+H]+。
第二步：室温下，将化合物127B(3.0g,14.52mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)，氮气氛围，0℃下滴加1N甲基溴化镁四氢呋喃溶液(24.7mL,24.68mmol)，滴加完毕后继续在冰浴下搅拌1h。反应结束后，用水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并后的有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物经柱层析快速分离纯化(洗脱剂EA/PE(v/v)＝0～10％)，得到目标化合物127C(1.2g,51％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.02(s,1H),2.62(s,3H)。
第三步：以化合物127C(1.2g,7.43mmol)为原料，参考实施例119第一步操作方法得到化合物127D(1.0g,83％)。
LCMS m/z＝163.1&165.1[M+H]+。
第四步：以化合物127D(300mg,1.84mmol)为原料，参考实施例119第二步操作方法得到化合物127E(400mg,67％)。
LCMS m/z＝323.1&325.1[M+H]+。
第三步：以化合物127E(100mg,0.31mmol)和101B(87.3mg,0.31mmol)为原料，参考实施例119第三步操作方法得到化合物127(60mg,34％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.95(d,1H),5.47(d,1H),5.35–5.28(m,1H),4.66(d,2H),3.89(d,1H),3.70–3.55(m,1H),3.27(s,1H),2.91–2.76(m,2H),2.74–2.67(m,3H),2.63–2.60(m,2H),2.29(s,3H),2.05–1.80(m,5H),1.58(d,3H),1.58–1.51(m,2H),1.43(s,3H),1.24–1.12(m,2H)。
LCMS m/z＝569.2&571.2[M+H]+。
生物测试
1.FLIPR检测钙流
将CCR4/HEK293细胞按照20μL/孔(20000cells/孔)加至384孔细胞培养板中(Greiner#781946)，置于37℃，5％CO2培养箱中(Incubator,Thermo)，过夜孵育。第二天将384孔细胞培养板从培养箱中取出，去除培养基；先后加入20μL检测缓冲液及20μL 2X Fluo-4 DirectTM(Invitrogen,Cat#F10471)。随后加入10μL/孔化合物(化合物按照4倍梯度稀释，最高检测浓度为10μM)，置于37℃，5％CO2培养箱中孵育50min，室温孵育10min。将384孔培养板置于FLIPR中(Vi-cell XR Cell Viability Analyzer,Beckman Coulter)，利用自动加样机加入10μL的6X激动剂CCL17，立即读取荧光信号。统计平均数和标准误差(Mean±SEM)，并使用Graphpad Prism软件进行分析，并计算IC50值。
实验结果如表3所示，其中A表示IC50<100nm；B表示100nM≤IC50<500nM，C代表500nM≤IC50。
表3

2.大鼠药代动力学测试
1.1试验动物：雄性SD大鼠，220g左右，6～8周龄，6只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
1.2试验设计：试验当天，36只SD大鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表4.给药信息

注：静脉给药溶媒:5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：5％DMSO+95％(20％SBE-β-CD in saline)
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.15ml，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
表5.测试化合物在大鼠血浆中的药代动力学参数
-：不适用。
化合物DW-01参考专利WO2019147862中EXAMPLE38合成方法合成。
结论：化合物比如实施例化合物在大鼠中具有良好的药代动力学特征。
3.小鼠药代动力学测试
1.1试验动物：雄性C57小鼠，20～25g，6只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
1.2试验设计：试验当天，24只C57小鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表6.给药信息
注：静脉给药溶媒:5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：5％DMSO+95％(20％SBE-β-CD in saline)
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.06mL，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为:0,5,15,30min,1,2,4,7和24h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
表7.测试化合物在小鼠血浆中的药代动力学参数
-：不适用。
结论：化合物比如实施例化合物在小鼠中具有良好的药代动力学特征。
4.猴药代动力学测试
试验动物：雄性食蟹猴，3～5kg，3～6年龄，4只/化合物。购于苏州西山生物技术有限公司。
试验方法：试验当天，8只猴按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水14～18h，给药后4h给食。
表8.给药信息

注：静脉给药溶媒：5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：5％DMSO+95％(20％SBE-β-CD in saline)
于给药前及给药后通过四肢静脉取血1.0mL，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为:0,5,15,30min,1,2,4,6,8,10,12,24,48h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
表9.测试化合物在猴血浆中药代动力学参数
结论：化合物比如实施例化合物在猴中具有良好的药代动力学特征。
5.比格犬药代动力学测试
试验动物：雄性比格犬，8～11kg左右，6只/化合物，购于北京玛斯生物技术有限公司。
试验方法：试验当天，18只比格犬按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。
表10.给药信息
注：静脉给药溶媒：5％DMA+5％Solutol+90％Saline；灌胃给药溶媒：5％DMSO+95％(20％SBE-β-CD in saline)
于给药前及给药后通过颈静脉或四肢静脉取血1ml，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。静脉组和灌胃组采血时间点均为:0,5,15,30min,1,2,4,6,8,10,12,24, 48,72h。分析检测前，所有样品存于-80℃，用LC-MS/MS对样品进行定量分析。
表11.测试化合物在犬血浆中药代动力学参数
结论：化合物比如实施例化合物在犬中具有良好的药代动力学特征。

Claims (18)

  1. 一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，
    其中，
    A环选自6元杂芳基、9-10元双环杂芳基、6-10元芳基、9-10元双环杂环烷基；
    B环选自苯基、8-10元芳基、5-6元杂芳基、8-10元杂芳基；
    D环选自-Cy2-Cy3-#、-L1-Cy2-Cy3-#、-Cy2-L1-#、-L1-Cy2-#、-L1-Cy3-#、Cy4、-L1-Cy4-#，其中#代表D环与A环的连接位点；
    Cy2选自4-7元单杂环烷基、7-10元桥杂环烷基、7-10元螺杂环烷基、8-10元并杂环烷基、6-7元环烷基、苯基，所述的Cy2任选被1-3个选自＝O、卤素、氘、CN、OH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氘代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氘代C1-4烷氧基和NH2的基团取代；
    Cy3选自4-7元单杂环烷基、7-10元螺杂环烷基、5-6元杂芳基、6-10元并杂环烷基、苯基，所述的Cy3任选被1-3个选自＝O、卤素、氘、CN、OH、C1-4烷基和NH2的基团取代；
    Cy4选自7-10元桥杂环烷基、7-10元螺杂环烷基、8-10元并杂环烷基；
    L1选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、-C(＝O)-；
    m、p、q、t各自独立选自0、1、2、3、4、5；
    R1、R2a、R2b各自独立选自H、氘、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氘代C1-4烷基；
    R3选自-Cy1-R3a、R3a；
    Cy1选自3-10元环烷基、4-10元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自C1-6烷基、卤素、氘、氰基、硝基、OH、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基的基团取代；
    R3a选自-COOH、COOC1-6烷基、-P(O)(OH)OH、-P(O)(OH)H、羟基C1-6烷基、-C1-6烷基-COOH、5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基，所述杂芳基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自＝O，C1-6烷基、卤素、氘、氰基、硝基、OH、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基的基团取代；
    R4选自氘、卤素、氰基、硝基、OH、氨基、SF5、N3、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C(＝O)R4a；
    R4a选自氘、卤素、OH、氨基、C1-6烷基；
    R6、R6a各自独立的选自氘、卤素、氰基、硝基、OH、氨基、SF5、N3、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基；
    作为选择，两个R6与所连接的原子一起形成5-6元环烯基；所述的环烯基任选被选自1-5个 R6a取代；
    作为选择，R4与R1与所连接的原子一起形成5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基；
    作为选择，R1与R6与所连接的原子一起形成5-6元杂环烷基；
    作为选择，R2a与R6与所连接的原子一起形成5-6元环烷基；
    作为选择，R1与R2a与所连接的原子一起形成4-6元杂环烷基；
    作为选择，同一碳原子或不同碳原子上的R2a与R2b与所连接的原子一起形成3元环烷基、4-6元环烷基；
    作为选择，相邻环原子上的两个R4及其连接的原子一起形成C4-6环烷基或4-7元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选进一步被1-3个选自氘、卤素、C1-6烷基、氰基、OH、氨基、SF5、N3、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基和COC1-6烷基的基团取代。
  2. 根据权利要求1所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，所述化合物具有式(I-1)、(I-1a)、(I-1b)、(I-1c)、(I-1d)、(I-1e)、(I-1f)、(I-1g)所示结构:
    条件是，
    (1)、环不为
    (2)、式(I-1h)中，环不为且Cy2不为
    (3)、式(I-1d)中，环选自
    其中表示与右侧连接，表示与左侧连接。
  3. 根据权利要求1所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，所述化合物具有式(I-2a)、(I-2b)、(I-2c)、(I-2d)、(I-2)所示结构:

    条件是，D环不选自其中表示与右侧连接，表示与左侧连接。
  4. 根据权利要求1所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，所述化合物具有式(I-3)、(I-3a)所示结构:
    条件是，不选自
  5. 根据权利要求1所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，所述化合物具有式(I-4)的结构：
  6. 根据权利要求1所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，其中
    环选自
    其中表示与右侧连接，表示与左侧连接；
    作为选择，R4、R1与所连接的原子一起和环A形成
  7. 根据权利要求1所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接 受的盐或共晶，
    环选自
    作为选择，R1、R6与所连接的原子一起和环B形成
    作为选择，R2a、R6与所连接的原子一起和环B形成
  8. 根据权利要求1所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，其中
    D环选自-Cy2-Cy3-#、-Cy2-L1-#、-L1-Cy2-#、Cy4，其中#代表D环与A环的连接位点；
    Cy2选自4-7元单杂环烷基、7-10元桥杂环烷基、7-10元螺杂环烷基、8-10元并杂环烷基、6-7元环烷基、苯基，所述的Cy2任选被1-3个选自＝O、卤素、氘、CN、OH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氘代C1-4烷基、C1-4烷氧基、和NH2的基团取代；
    Cy3选自4-7元单杂环烷基、5-6元杂芳基、6-10元并杂环烷基、苯基，所述的Cy3任选被1-3个选自＝O、卤素、氘、CN、OH、C1-2烷基和NH2的基团取代；
    L1选自亚甲基、亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基、-C(＝O)-。
  9. 根据权利要求1所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，其中
    Cy2环选自：

    Cy3环选自
    Cy4环选自
    L1选自亚甲基、亚炔基、-C(＝O)-；
    其中表示与右侧连接，表示与左侧连接。
  10. 根据权利要求1所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，其中
    D环选自：
    其中表示与右侧连接，表示与左侧连接。
  11. 根据权利要求1所述的式(I)化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，其中
    Cy1选自3-6元单环环烷基、7-10元双环环烷基、4-6元单杂环烷基、7-10元双环杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个选自C1-4烷基、卤素、氘、氰基、硝基、OH、卤代C1-4烷基、氘代C1-4烷基的基团取代；
    R3选自
  12. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，所述化合物选自表1结构之一。
  13. 根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，所述化合物选自表2结构之一。
  14. 一种药物组合物或药物制剂，其含有权利要求1-13中任意一项所述的化合物，或其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
  15. 根据权利要求1所述的药物组合物或药物制剂，包含选1-1500mg的权利要求1-13任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶和载体和/或赋形剂。
  16. 权利要求1-13中任意一项所述的化合物、其立体异构体、氘代物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或共晶、或者权利要求14或15所述的组合物在制备治疗/预防CCR4介导的疾病的药物中的用途。
  17. 根据权利要求16所述的用途，所述CCR4介导的疾病选自肿瘤或炎症。
  18. 一种用于治疗哺乳动物或人的疾病的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的权利要求1-13任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，治疗有效量优选1-1500mg，所述的疾病优选肿瘤或炎症。
PCT/CN2023/097926 2022-06-02 2023-06-02 一种杂环化合物ccr4抑制剂及其用途 WO2023232130A1 (zh)

Applications Claiming Priority (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210625356.9 2022-06-02
CN202210625356 2022-06-02
CN202210703210 2022-06-21
CN202210703210.1 2022-06-21
CN202210811314.4 2022-07-11
CN202210811314 2022-07-11
CN202210856086.2 2022-07-20
CN202210856086 2022-07-20
CN202210989136 2022-08-17
CN202210989136.4 2022-08-17
CN202211410995.X 2022-11-11
CN202211410995 2022-11-11
CN202310040148.7 2023-01-12
CN202310040148 2023-01-12
CN202310320791.5 2023-03-29
CN202310320791 2023-03-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023232130A1 true WO2023232130A1 (zh) 2023-12-07

Family

ID=89025703

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2023/097926 WO2023232130A1 (zh) 2022-06-02 2023-06-02 一种杂环化合物ccr4抑制剂及其用途

Country Status (2)

Country Link
TW (1) TW202411219A (zh)
WO (1) WO2023232130A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024114568A1 (zh) * 2022-11-28 2024-06-06 上海美悦生物科技发展有限公司 杂环取代的嘧啶类化合物及其制备方法和用途
WO2024153017A1 (zh) * 2023-01-16 2024-07-25 上海美悦生物科技发展有限公司 一种杂环取代的吡嗪类化合物及其制备方法和用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050261496A1 (en) * 2002-08-09 2005-11-24 Dinsmore Christopher J Tyrosine kinase inhibitors
WO2005123697A1 (ja) * 2004-06-21 2005-12-29 Astellas Pharma Inc. キナゾリン誘導体
CN109640988A (zh) * 2016-06-21 2019-04-16 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
CN111918652A (zh) * 2017-11-06 2020-11-10 拉普特医疗公司 用于治疗eb病毒阳性的癌症的趋化因子受体调节剂
CN111971279A (zh) * 2018-01-26 2020-11-20 拉普特医疗公司 趋化因子受体调节剂及其用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050261496A1 (en) * 2002-08-09 2005-11-24 Dinsmore Christopher J Tyrosine kinase inhibitors
WO2005123697A1 (ja) * 2004-06-21 2005-12-29 Astellas Pharma Inc. キナゾリン誘導体
CN109640988A (zh) * 2016-06-21 2019-04-16 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
CN111918652A (zh) * 2017-11-06 2020-11-10 拉普特医疗公司 用于治疗eb病毒阳性的癌症的趋化因子受体调节剂
CN111971279A (zh) * 2018-01-26 2020-11-20 拉普特医疗公司 趋化因子受体调节剂及其用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SUN ZHAO-HUI, WE JU: "CC Chemokine Receptor 4 and Its Inhibitors: Research Advances", JOURNAL OF INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL RESEARCH, JUNSHI YIXUE KEXUEYUAN * DUWU YAOWU JIANJIUSUO, CN, vol. 37, no. 1, 28 February 2010 (2010-02-28), CN , pages 29 - 31, XP009551005, ISSN: 1674-0440, DOI: 10.13220/j.cnki.jipr.2010.01.007 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024114568A1 (zh) * 2022-11-28 2024-06-06 上海美悦生物科技发展有限公司 杂环取代的嘧啶类化合物及其制备方法和用途
WO2024153017A1 (zh) * 2023-01-16 2024-07-25 上海美悦生物科技发展有限公司 一种杂环取代的吡嗪类化合物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
TW202411219A (zh) 2024-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109069488B (zh) 乙型肝炎抗病毒剂
CN103228653B (zh) 被取代的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物的前药
CN102712623B (zh) 丙型肝炎病毒抑制剂
CN114615981A (zh) Kras g12d抑制剂
CN102918043B (zh) 作为cdk4/6抑制剂的吡咯并嘧啶化合物
TWI547480B (zh) Ｃ型肝炎病毒抑制劑
WO2023232130A1 (zh) 一种杂环化合物ccr4抑制剂及其用途
KR20210132666A (ko) Jak 억제제 화합물 및 그 사용
CN108699032A (zh) 多环tlr7/8拮抗剂及其在治疗免疫失调中的用途
WO2022268051A1 (zh) 稠合四环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
TW201639827A (zh) ＴＧＦ－β抑制劑
CN111499617B (zh) 一种免疫调节剂
CN104428299A (zh) 5-氮杂吲唑化合物及其使用方法
CN111032644B (zh) 用作雄激素受体拮抗剂的二芳基硫代乙内酰脲化合物
TW202039474A (zh) 吡唑基-氨基-嘧啶基衍生物的苯甲醯胺及其組合物和方法
WO2022076625A1 (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN101981031A (zh) 具有促肾上腺皮质激素释放因子拮抗活性的三环化合物和含有它们的药物组合物
CN110621670A (zh) 作为布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制剂的苯并氮杂卓类似物
WO2023284651A1 (zh) N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺类化合物及其应用
JP2022518778A (ja) 嚢胞性線維症の治療のための化合物および方法
WO2024149349A1 (zh) 靶向Polθ的化合物及其用途
WO2023232135A1 (zh) Pde4b抑制剂及其用途
CN110248663A (zh) 作为新型JAK激酶抑制剂的5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-甲酸衍生物
CN111315750B (zh) 作为mTORC1/2双激酶抑制剂的吡啶并嘧啶类化合物
CN106573927B (zh) 氧杂环庚烷-2-基-吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物和使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 23815307

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1