KR20210132666A - Jak 억제제 화합물 및 그 사용 - Google Patents

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하이 후앙
롱젱 장
사이사이 자오
지슈안 장
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허난 메디노 파마슈티컬 테크놀로지 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은 일련의 JAK억제제의 화합물 및 그 사용에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 식(G)의 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물을 개시한다. 또한 본 발명은 상기 화합물의 의학 방면의 사용에 관한 것이다.

Description

JAK 억제제 화합물 및 그 사용
본 발명은 야누스(Janus) 키나아제(JAK)를 억제하는데 사용될 수 있는 약리학적 활성을 갖는 일종의 신규 화합물을 제공한다. 또한 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 조성물과, JAK 관련 질환 또는 병증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품의 제조에 있어서의 상기 화합물 및 상기 조성물의 사용에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 단백질의 특정 잔기의 인산화를 촉매하는 효소 군으로서, 크게 티로신과 세린/트레오닌 키나아제로 분류된다. 돌연변이, 과도 발현 또는 부적절한 조절, 비정상 조절 또는 조절 장애, 및 성장 인자 또는 사이토카인의 과도하거나 불충분한 생성으로 인한 부적절한 키나아제 활성은, 암, 심혈관 질환, 알레르기, 천식 및 기타 호흡기 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환, 뼈 질환, 대사 장애 및 신경학적 장애 및 신경퇴행성 장애(예를 들어 알츠하이머병)을 포함하 되 이에 국한되지 않는 많은 질환에 관여한다. 부적절한 키나아제 활성은 다양한 생물학적 세포 반응을 유발하며, 상기 생물학적 세포 반응은 전술한 질환 및 관련 질환과 관련된 세포 성장, 세포 분화, 세포 기능, 생존, 세포 사멸 및 세포 운동성과 관련된다. 따라서 단백질 키나아제는 치료적 개입의 표적으로서 중요한 효소로 되고 있다, 특히, 세포 단백질 티로신 키나아제의 JAK 패밀리는 사이토카인 신호 전달에서 중요한 역할을 한다(Kisseleva 등, Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka 등, Genome Biology 2004, 5, 253).
최초의 JAK가 1990년대 초에 발견된 이래, JAK 억제제의 개발은 근 30년간의 여정을 거쳤다. JAK는 일종의 세포 내 비수용체 티로신 키나아제의 패밀리로서, 신호변환자-전사활성자(signal transducer and activator of transcription, STAT)와의 상호 작용을 통해, 사이토카인 수용체 신호 전달 경로에서 중요한 역할을 한다. JAK/STAT 신호 전달 경로는 세포 증식, 분화, 세포 사멸 및 면역 조절과 같은 많은 중요한 생물학적 과정에 관여한다. 다른 신호 전달 경로와 비교하여, 당해 신호 경로의 전달 과정은 상대적으로 간단하며, 주로 세 가지 구성 요소, 즉 티로신 키나아제 관련 수용체(tyrosine kinase associated receptor)와, 티로신 키나아제 JAK와, 신호 변환기 및 전사 활성화제 STAT로 이루어진다.
다수의 사이토카인과 성장 인자는 JAK-STAT 신호 경로를 통해 신호를 전달하며, 이는 인터루킨(예를 들어 IL-2 내지 7, IL-9, IL-10, IL-15, IL-21 등), GM-CSF(과립구/대식세포 콜로니 자극인자), GH(성장 호르몬), EGF(표피 성장 인자), PRL(프롤락틴), EPO(에리스로포이에틴), TPO(트롬보포이에틴), PDGF(혈소판 유래 성장 인자) 및 인터페론(IFN-α, IFN-β, IFN-γ 등 포함) 등을 포함한다. 이러한 사이토카인과 성장 인자는 세포막에 상응하는 수용체를 갖고 있다. 이들 수용체의 공통적 특징은 수용체 자체가 키나아제 활성을 갖지 않지만 세포 내 도메인에는 티로신 키나아제 JAK의 결합 부위가 있다는 것이다. 수용체가 리간드에 결합한 후, 다양한 표적 단백질의 티로신 잔기는 수용체에 결합하는 JAK의 활성화에 의해 인산화되어 세포 외에서 세포 내로의 신호 전달을 구현한다.
JAK는, 사이토카인 신호를 막 수용체에서 STAT 전사 인자로 전달하는 세포질 티로신 키나아제이다. 전술한 바와 같이, JAK는, 영어로 Janus kinase의 약자로서, 로마 신화에서 Janus는 시작과 끝을 담당하는 양면 신이다. 양면 신 키나아제라고 불리는 이유는, JAK가 이에 결합되는 사이토카인 수용체를 인산화시킬 뿐만아니라, 복수의 특정 SH2 도메인을 포함하는 신호 분자를 인산화시킬 수 있기때문이다. JAK 단백질 패밀리에는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2의 4 가지 구성원이 포함되며, 이들은 구조 상에서 7 개의 JAK 상동성 도메인(JAK homology domain, JH)을 가지는 바, 여기서, JH1 도메인은 키나아제 도메인인 바 기능은 키나아제 단백질을 인코딩하는 것이며, JH2 도메인은 JH1의 활성을 조절하는 “의사(擬似)” 키나아제 도메인이며, JH3 내지 JH7은 수용체에 대한 JAK의 결합을 조절하는 4-in-1 도메인을 구성한다
STAT는, 표적 유전자의 조절 영역에서 DNA에 결합될 수 있는 세포질 단백질의 일종으로서, JAK의 하류 기질이다. 현재 STAT 패밀리의 7 개 구성원, 즉 STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B 및 STAT6이 발견되었다. STAT 단백질은 N-말단 보존 서열, DNA 결합 영역, SH3 도메인, SH2 도메인 및 C-말단 전사 활성화 영역과 같은 구조의 기능적 영역으로 나뉠 수 있는 바, 그 중 가장 잘 보존되고 기능적으로 중요한 영역은 SH2 도메인으로서, 티로신 키나아제(Src)의 SH2 도메인과 완전히 동일한 핵심 서열 “GTFLLRFSS”를 갖고 있다.
JAK-STAT 신호 전달 경로의 기능은 다양한 바, 세포 증식, 분화, 세포 사멸, 면역 조절 등 많은 중요한 생물학적 과정에 관여하며, 현재 질환 및 의약품 혁신과 관련된 대부분의 연구는 염증성 질환 및 종양성 질환에 초점을 맞추고 있다. 여기서, 염증성 질환은 주로 류마티스성 관절염, 개 피부염, 건선, 궤양성 대장염 및 크론병을 포함하며, 종양성 질환은 주로 골수 섬유화증, 진성 적혈구 증가증 및 원발성 혈소판 증가증에 관한 것이다. 또한 JAK 분자 자체의 돌연변이는 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 유관 유방암 및 비소세포성 폐암(NSCLC), 진성 적혈구 증가증(PV), 특발성 혈소판 증가증(ET), 특발성 골수 섬유증(IMF), 만성 골수성 백혈병(CML) 등을 유발할 수 있다.
JAK는 매우 중요한 의약품 표적으로서, 이 표적을 위해 개발된 JAK 억제제는 주로 혈액계 질환, 종양, 류마티스 관절염 및 건선 등 치료 의약품을 선별하는데 사용된다. JAK-1, JAK-2 및 TYK-2는 인체의 조직 세포에서 모두 발현된다. JAK-3은 주로 각 조혈조직 세포에서 발현되며, 주로 골수세포, 흉선 세포, NK 세포 및 활성화 된 B 림프구, T림프구에 존재한다. 연구에 따르면 JAK2 억제제는 골수 증식성 질환에 적합함을 나타내고(Santos 등, Blood, 2010, 115: 1131; Barosi G.와 Rosti V., Curr. Opin. Hematol., 2009, 16:129; Atallah E.와 Versotvsek S., 2009 Exp. Rev. Anticancer Ther. 9:663), JAK3 억제제는 면역 억제제로 적합하다(예를 들어 미국 특허 6,313,129; Borie 등, Curr. Opin. Investigational Drugs, 2003, 4:1297).
현재 FDA, EMA에 의해 승인된 JAK 억제제에는, 토파시티닙(Tofacitinib), 룩소리티닙(Ruxolitinib) 및 오클라시티닙(Oclacitinib) 등이 포함된다. 임상 중후기 단계의 JAK 억제제에는 필고티닙(Filgotinib), 페피시티닙(Peficitinib) 등이 포함된다.
토파시티닙(Tofacitinib)은, JAK3 억제제로서, 화이자사에 의해 개발되었으며, 2012년 11월에 FDA의 시판 승인을 받았는 바, 메토트렉세이트에 대한 응답이 불충분하거나 비내성인 중등도에서 중증인 류마티스 관절염 성인 환자를 치료하는데 사용된다. 이는 RA 치료용으로 승인된 최초의 경구용 JAK 억제제이다. 그 후 2013년 3월에 일본 PMDA에서 Xeljanz라는 상품명으로 시판 승인을 받았다. 2017년 3월 16일 화이자 차이나는 CFDA가 정식으로 화이자사의 경구용 JAK 억제제의 시판 신청을 승인했다고 발표하였다. 알려진 바에 따르면, 당해 의약품은 메토트렉세이트에 대해 불충분하거나 비내성인 중등도에서 중증의 류마티스 관절염을 가진 성인 환자의 치료용으로 승인되었다. 현재, 건선(乾癬), 궤양성 대장염, 청소년 특발성 관절염과 같은 적응증에 대한 토파시티닙의 사용은 승인에 근접하고 있다. 크론병 및 원형 탈모증과 같은 적응증의 치료를 위한 임상 시험은, 이미 임상 시험 중후기 단계로 진입하였다. 토파시티닙의 주요 부작용은 심각한 감염률과 저밀도 지단백질 수치 증가이고, 가장 흔한 부작용은 상부 호흡기 감염, 두통, 설사, 코 막힘, 인후염 및 비인두염이다. 또한, 임상 연구에 따르면, 토파시티닙은 빈혈 및 호중구 감소증과 같은 부작용을 일으킬 수 있다.
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토파시티닙(Tofacitinib)
룩소리티닙(Ruxolitinib)은 JAK1과 JAK2의 억제제로서, 인사이트(Incyte)사와 노바티스(Novartis)사에 의해 공동 개발되었으며, 2011년 11월 미국 FDA의 시판 승인을 받았는 바, 이것은 골수섬유증 전문 치료용으로 승인된 최초의 의약품이기도 하다. 2012년 8월 EMA의 승인을 받았으며 2014년 7월에 일본 PMDA의 승인을 받아 시판되고 있다. 당해 약은 인사이트사에 의해 Jakafi라는 상표명으로 미국에서 시판되고 있으며, 노바티스사에 의해 Jakavi라는 상표명으로 유럽과 일본에서 시판되고 있다. 록소리티닙은 현재 많은 항목이 임상 중후기 시험 중인 바, 적응증에는, 다양한 암, GVHD(거부 반응), 원형 탈모증, 알레르기성 피부염, 류마티스성 관절염, 백반증, 건선 등이 포함된다. 룩소리티닙의 가장 흔한 혈액학적 이상 반응(발생률>20%)은 혈소판 수치의 감소와 빈혈이다. 가장 흔한 비 혈액학적 이상 반응(발생률>10%)은 반상 출혈, 현기증 및 두통이다.
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룩소리티닙(Ruxolitinib)
오클라시티닙(Oclacitinib)은 2013년 미국 FDA 승인을 받았으며, 견류(犬類) 알레르기성 피부염으로 인한 가려움증과 아토피성 피부염을 억제하는 데 사용된다. 오클라시티닙은 신규의 JAK 및 JAK1 의존성 사이토카인 억제제이다. 오클라시티닙은 매우 효과적인 JAK1 억제제일 뿐만 아니라, 일부 항 알레르기, 염증 및 가려움증 반응에서 JAK1 의존성 사이토카인의 기능을 억제한다. 이 것은 JAK1 활성화에 관여하지 않는 사이토카인에는 거의 영향을 미치지 않는다. 알레르기성 피부염으로 인한 가려움증 치료에는, 0.4 ~ 0.6 mg/kg의 오클라시티닙을 하루에 두번 경구 투여하는 것이 안전하고 효과적이다. 치료 기간 동안 오클라시티닙을 투여하면, 24 시간 내에 가려움증을 완화할 수 있으며 실험에서 70%를 초과한 실험 동물(개)의 7 일째 가려움 반응을 50% 넘게 완화시켰다. 하지만, 오클라시티닙은 아직 인류의 질환 치료에 사용할 수 없다.
Figure pct00003
오클라시티닙(Oclacitinib)
필고티닙(Filigotinib)은 JAK1 억제제로서, 2018년 9월에 류마티스 관절염 치료를 위한 3상 임상 시험을 완료하였다. 동시에 궤양성 대장염 및 크론병 치료를 위한 필고티닙의 연구는 현재 임상 2/3기 시험 중이다. 필고티닙은 선택적 JAK1억제제로서, JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2에 대한 IC50은 각각 10nM, 28nM, 810nM 및 116nM이다.
Figure pct00004
필고티닙(Filigotinib)
페피시티닙(Peficitinib)은 아스텔라스사에 의해 개발된 JAK1 및 JAK3 억제제로서, 현재 류마티스 관절염에 대한 임상 3기 치료 중이다. 건선 치료를 위한 2기 임상 연구는 현재 이미 완료되었다. 페피시티닙은 신규의 경구용 JAK 억제제로서, 페피시티닙은 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2의 효소 활성을 억제하며, IC50은 각각 3.9nM, 5.0nM, 0.71nM 및 4.8nM이다.
Figure pct00005
페피시티닙(Peficitinib)
현재 일부 JAK 억제제가 시판 승인되었으며 대량의 JAK 억제제가 아직 임상 연구 중이지만 이러한 JAK 억제제는 효능이나 안전성 측면에서 만족스럽지 않다. 따라서, 더 나은 효능 및/또는 더 적은 부작용을 갖는 JAK 억제제가 항상 필요하다.
본 발명은, 기존의 JAK 억제제를 대체하는 새로운 일종의 신규 JAK 억제제를 제공하여, JAK 관련 질환의 치료를 위한 더 많은 옵션을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은, 또한 기존 JAK 억제제보다 더 나은 효능 및/또는 더 나은 안전성을 갖는 신규 JAK 억제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
제1 양태에 있어서, 본 발명은 JAK 억제제로서의 식(G)의 화합물,
Figure pct00006
또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물을 제공하는 바,
식에 있어서,
L은 C=O, O=S=O, CH2 또는 연결 결합이고;
X1은 N 또는 CR14이고;
X2는 N 또는 CR15이며;
X3은 N 또는 CR16이며;
R14, R15, R16은, H, -OH, -SH, -CN, 할로겐, -NO2, -SF5, -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기, C2-8 알케닐기, C2-8 알키닐기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기는, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, C1-4 히드록시 알킬기, -S-C1-4 알킬기, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 알킬기, -C(=O)-O-C1-4 알킬기, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4 알킬기)2, -N(C1-4 알킬기)(C(=O) C1-4 알킬기), C1-4 할로 알킬기, C1-4알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
R13은, H, -N(R17)(R18), C1-6 알콕시기, -SR12, -OR12, -CN, 할로겐, -NO2, -SF5, -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기 또는 C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, 11 내지 15원 트리 사이클릭기, C5-11 비 시클로 알킬기, 5 내지 11원 비 시클로 헤테로 알킬기이고, 또한 R13은 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R1에 의해 치환되며; 여기서, R17, R18은, H, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, C3-7 헤테로 시클로 알킬기, C5-7아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, 11 내지 15원 트리 사이클릭기, C5-11 비 시클로 알킬기, 5 내지 11원 비 시클로 헤테로 알킬기에서 각각 독립적으로 선택되며, 또한 -OH, -CN, -SH, 할로겐, -NO2, -SF5, -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 복수의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서, 상기 -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 및 7 내지 11 원 비 시클로 헤테로 아릴기는, 할로겐, -CN, -OH, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 할로 알콕시기, C3-6 시클로 알킬기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-OR12, -C(=O)H, -C(=O)R12, -C(=O)-N(R9)(R10), -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며; 또는 R17, R18은 이들에 결합된 N 원자와 함께 3 내지 14원 고리를 형성하며;
R2의 개수는 0, 1, 2, 3 또는 4개이고, 또한 R2는, H, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SF5, -SH, -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12에서 선택되며, 여기서 상기 -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기 및 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기는, 할로겐, -CN, -OH, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 할로 알콕시기, C3-6 시클로 알킬기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-OR12, -C(=O)H, -C(=O)R12, -C(=O)-N(R9)(R10), -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
R1은, H, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SF5, -SH, -S-C1-4 알킬기, C1-8 알킬기, C2-8 알케닐기, C2-8 알키닐기, C1-8 알콕시기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, 11 내지 15원 트리 사이클릭기, C5-11 비 시클로 알킬기, 5 내지 11원 비 시클로 헤테로 알킬기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12에서 선택되며, 여기서, 상기 -S-C1-4 알킬기, C1-8 알킬기, C2-8 알케닐기, C2-8 알키닐기, C1-8 알콕시기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R4에 의해 임의로 치환되며;
R3, R4는, H, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SF5, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, -N(R5)(R6), -N(R11)(C(=O)R12), -CON(R7)(R8), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C1-6 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 및 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기는, 할로겐, -CN, -OH, C1-4 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 할로 알콕시기, C3-6 시클로 알킬기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-OR12, -C(=O)H, -C(=O)R12, -C(=O)-N(R9)(R10), -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12는, 각각 독립적으로, H 이거나 또는 C1-6 알킬기, C1-4 할로 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 14원 헤테로 시클로 알킬기, C6-10 아릴기, 5 내지 10원 헤테로 아릴기, (C3-7 시클로 알킬기)-C1-4 알킬기-, (4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기)-C1-4 알킬기-, (C6-10 아릴기)-C1-4 알킬기- 및 (5 내지 10원 헤테로 아릴기)-C1-4 알킬기-로 구성되는 군에서 선택되며, 여기서 상술한 군 내의 각 옵션은, 할로겐, -CF3, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, 옥소, C1-4 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, C1-4 히드록시 알킬기, -S-C1-4 알킬기, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 알킬기, -C(=O)-O-C1-4 알킬기, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4 알킬기)2, C1-4 할로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 식(G)의 화합물의 동위원소 표지된 화합물이 제공된다. 본 발명의 일부 더 바람직한 실시형태에 있어서, 모든 H가 각각 독립적으로 D에 의해 임의로 치환되는 식(G)의 화합물의 동위원소 표지된 화합물이 제공된다.
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X1은 N이다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X2는 N이다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X3은 N이다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X1은 CR14이고, X2는 N 또는 CR15이고, X3은 CR16이다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X1은 CR14이고, X2는 CR15이고, X3은 CR16이다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X1은 CR14이고, X2는 CR15이고, X3은 CR16이고, 또한 R14, R15, R16은, H, -OH, -CN, 할로겐, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기에서 각각 독립적으로 선택된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X1은 CR14이고, X2는 N이고, X3은 CR16이고, 또한 R14, R16은, H, -OH, -CN, 할로겐, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기에서 각각 독립적으로 선택된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X1, X2, X3은 동일하다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X1, X2, X3은 모두 CH이다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X1, X2, X3은 모두 N이다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X1은 C(CH3)이고, X2, X3은 모두 CH이다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X2는 C(CH3)이고, X1, X3은 모두 CH이다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X3은 C(CH3)이고,X1, X2는 모두 CH이다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X1은 N이고, X2, X3은 모두 CH이다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X2는 N이고,X1, X3은 모두 CH이다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X3은 N이고, X1, X2는 모두 CH이다.
본 발명의 일부 더 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)의 화합물의 동위원소 표지된 화합물이 제공되고, 여기서, 모든 H는 각각 독립적으로 D에 의해 임의로 치환되며, 또한 X1, X2, X3은 동일하다. 본 발명의 일부 더 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)의 화합물의 동위원소 표지된 화합물이 제공되고, 여기서, 모든 H는 각각 독립적으로 D에 의해 임의로 치환되며, 또한 X1, X2, X3은 모두 CH이다. 본 발명의 일부 더 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)의 화합물의 동위원소 표지된 화합물이 제공되고, 여기서, 모든 H는 각각 독립적으로 D에 의해 임의로 치환되며, 또한 X1, X2, X3은 모두 N이다. 본 발명의 일부 더 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)의 화합물의 동위원소 표지 된 화합물이 제공되고, 여기서, 모든 H는 각각 독립적으로 D에 의해 임의로 치환되며, 또한 X1은 C(CH3)이고, X2, X3은 모두 CH이다. 본 발명의 일부 더 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)의 화합물의 동위원소 표지 된 화합물이 제공되고, 여기서, 모든 H는 각각 독립적으로 D에 의해 임의로 치환되며, 또한 X2는 C(CH3)이고, X1, X3은 모두 CH이다. 본 발명의 일부 더 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)의 화합물의 동위원소 표지된 화합물이 제공되고, 여기서, 모든 H는 각각 독립적으로 D에 의해 임의로 치환되며, 또한 X3은 C(CH3)이고, X1, X2는 모두 CH이다. 본 발명의 일부 더 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)의 화합물의 동위원소 표지된 화합물이 제공되고, 여기서, 모든 H는 각각 독립적으로 D에 의해 임의로 치환되며, 또한 X1은 N이고, X2, X3은 모두 CH이다. 본 발명의 일부 더 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)의 화합물의 동위원소 표지된 화합물이 제공되고, 여기서, 모든 H는 각각 독립적으로 D에 의해 임의로 치환되며, 또한 X2는 N이고, X1, X3은 모두 CH이다. 본 발명의 일부 더 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)의 화합물의 동위원소 표지된 화합물이 제공되고, 여기서, 모든 H는 각각 독립적으로 D에 의해 임의에 의해 치환되며, 또한 X3은 N이고, X1, X2는 모두 CH이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, L은 C=O, O=S=O 또는 CH2이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, L은 C=O이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, L은 O=S=O이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, L은 CH2이다. 본 발명의 다른 일부 실시형태에 있어서, 식(G)에서, L은 연결 결합이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X1, X2, X3은 모두 CH이고, L은 C=O이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X1, X2, X3은 모두 CH이고, L은 O=S=O이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X1, X2, X3은 모두 CH이고, L은 CH2이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X1, X2, X3은 모두 CH이고, L은 연결 결합이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X1, X2, X3은 모두 N이고, L은 C=O이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X1, X2, X3은 모두 N이고, L은 O=S=O이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X1, X2, X3은 모두 N이고, L은 CH2이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X1, X2, X3은 모두 N이고, L은 연결 결합이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X1, X2, X3은 모두 CR14이고, 여기서 R14는 -OH, -CN, 할로겐, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기에서 선택되며, L은 C=O이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X1, X2, X3은 모두 CR14이고, 여기서 R14는 -OH, -CN, 할로겐, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기에서 선택되며, L은 O=S=O이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X1, X2, X3은 모두 CR14이고, 여기서 R14는 -OH, -CN, 할로겐, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기에서 선택되며, L은 CH2이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X1, X2, X3은 모두 CR14이고, 여기서 R14는 -OH, -CN, 할로겐, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기에서 선택되며, L은 연결 결합이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X1은 C(CH3)이고, X2, X3은 모두 CH이고, L은 C=O이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X1은 C(CH3)이고, X2, X3은 모두 CH이고, L은 O=S=O이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X1은 C(CH3)이고, X2, X3은 모두 CH이고, L은 CH2이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X1은 C(CH3)이고, X2, X3은 모두 CH이고, L은 연결 결합이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X2는 C(CH3)이고, X1, X3은 모두 CH이고, L은 C=O이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X2는 C(CH3)이고, X1, X3은 모두 CH이고, L은 O=S=O이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X2는 C(CH3)이고, X1, X3은 모두 CH이고, L은 CH2이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X2는 C(CH3)이고, X1, X3은 모두 CH이고, L은 연결 결합이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X3은 C(CH3)이고, X1, X2는 모두 CH이고, L은 C=O이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X3은 C(CH3)이고, X1, X2는 모두 CH이고, L은 O=S=O이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X3은 C(CH3)이고, X1, X2는 모두 CH이고, L은 CH2이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X3은 C(CH3)이고, X1, X2는 모두 CH이고, L은 연결 결합이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X1은 N이고, X2, X3은 모두 CH이고, L은 C=O이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X1은 N이고, X2, X3은 모두 CH이고, L은 O=S=O이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X1은 N이고, X2, X3은 모두 CH이고, L은 CH2이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X1은 N이고, X2, X3은 모두 CH이고, L은 연결 결합이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X2는 N이고, X1, X3은 모두 CH이고, L은 C=O이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X2는 N이고, X1, X3은 모두 CH이고, L은 O=S=O이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X2는 N이고, X1, X3은 모두 CH이고, L은 CH2이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X2는 N이고, X1, X3은 모두 CH이고, L은 연결 결합이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X3은 N이고, X1, X2는 모두 CH이고, L은 C=O이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X3은 N이고, X1, X2는 모두 CH이고, L은 O=S=O이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X3은 N이고, X1, X2는 모두 CH이고, L은 CH2이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, X3은 N이고, X1, X2는 모두 CH이고, L은 연결 결합이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은, H, -N(R17)(R18), C1-6 알콕시기, -OH, -SH, -CN, 할로겐, -NO2, -SF5, -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기 또는 C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, 11 내지 15원 트리 사이클릭기, C5-11 비 시클로 알킬기, 5 내지 11원 비 시클로 헤테로 알킬기이며, 또한 R17, R18은, H, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로 알킬기, C3-7 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기에서 각각 독립적으로 선택되며, 또한 하나 또는 복수의 -OH, -CN, -SH, 할로겐, -NO2, -SF5에 의해 임의로 치환된다(여기서, R13은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R1에 의해 임의로 치환된다). 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 H, -N(R17)(R18), C1-6 알콕시기, -OH, -SH, -CN, 할로겐, -NO2, -SF5, -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기 또는 C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, 11 내지 15원 트리 사이클릭기이며, 또한 R17, R18은 전술한 바와 같다(여기서, R13은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R1에 의해 임의로 치환된다). 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 H, -N(R17)(R18), C1-6 알콕시기, C1-6 알킬기 또는 C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기이며, 또한 R17, R18은 전술한 바와 같다(여기서, R13은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R1에 의해 임의에 의해 치환된다). 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 -N(R17)(R18), C1-6 알콕시기, C1-6 알킬기 또는 C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 6원 헤테로 시클로 알킬기, 페닐기, 5 내지 6원 헤테로 아릴기이며, 또한 R17, R18은 전술한 바와 같다(여기서, R13은 1개, 2개 또는 3개의 R1에 의해 임의로 치환된다). 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 -N(R17)(R18), C1-3 알콕시기, C3-6 시클로 알킬기, 4 내지 6원 헤테로 시클로 알킬기, 페닐기, 5 내지 6원 헤테로 아릴기 또는 C1-4 알킬기이며, 또한 R17, R18은 전술한 바와 같다(여기서, R13은 1개, 2개 또는 3개의 R1에 의해 임의로 치환된다). 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 -N(H)(C1-3알킬기), -N(H)(3 내지 6원 시클로 알킬기), -N(H)(4 내지 6원 헤테로 시클로 알킬기), -N(C1-3 알킬기)(C1-3 알킬기), C1-3 알콕시기, C3-6 시클로 알킬기, 4 내지 6원 아자 시클로 알킬기 또는 옥소 헤테로 시클로 알킬기, 페닐기, 5 내지 6원 아자 헤테로 아릴기 또는 C1-4 알킬기이며; 또는 R13은 -N(R17)(R18)이고, 또는 R17, R18은 이들에 결합된 N원자와 함께 4 내지 10원 고리를 형성한다(여기서, R13은 1개, 2개 또는 3개의 R1에 의해 임의로 치환된다). 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 시클로 프로필기, 시클로 부틸기, 시클로 펜틸기, 시클로 헥실기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, -N(H)(CH3), -N(H)(CH2CH3), -N(H)(CH2CH2OH), -N(H)(CH2CH2CN), -N(CH3)(CH3), -N(H)(시클로 프로필기), -N(H)(시클로 부틸기), -N(H)(테트라 히드로 푸라닐기), 피라지닐기, 피리다지닐기, 피롤리딘기, 피라졸릴기, 피페리디닐기, 페닐기, 아제티디닐기, 모르폴리노기, 피페라지닐기 또는 테트라 히드로 피라닐기이며; 또는 R13은 -N(R17)(R18)이며, 또한 R17, R18은 이들에 결합된 N원자와 함께 7원 고리를 형성한다(여기서, R13은 1개, 2개 또는 3개의 R1에 의해 임의로 치환된다). 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 시클로 프로필기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 시클로 부틸기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 시클로 펜틸기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 시클로 헥실기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 메틸기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 에틸기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 프로필기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 부틸기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 피라지닐기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 피리다지닐기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 피롤리딘기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 피라졸릴기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 피페리디닐기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 페닐기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 아제티디닐기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 모르폴리노기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 피페라지닐기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 테트라 히드로 피라닐기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 메톡시기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 에톡시기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 -N(H)(CH3)이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 -N(H)(CH2CH3)이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 -N(H)(CH2CH2OH)이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 -N(H)(CH2CH2CN)이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 -N(CH3)(CH3)이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 -N(H)(시클로 프로필기)이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 -N(H)(시클로 부틸기)이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 -N(H)(테트라 히드로 푸라닐기)이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 -N(R17)(R18)이며, 또는 R17, R18은 이들에 결합된 N원자와 함께 7원 고리를 형성한다.
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R17, R18은 H, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로 알킬기, C3-7 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기에서 각각 독립적으로 선택되고, 또한 하나 또는 복수의 -OH, -CN, -SH, 할로겐, -NO2, -SF5에 의해 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R17, R18은, H, C1-6 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, C3-7 헤테로 시클로 알킬기에서 각각 독립적으로 선택되며, 또한 하나 또는 복수의 -OH, -CN, -SH, 할로겐, -NO2, -SF5에 의해 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R17, R18은, H, C1-6 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, C3-7 헤테로 시클로 알킬기에서 각각 독립적으로 선택되며, 또한 하나 또는 복수의 -OH, -CN에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R17, R18은, H, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 3원 시클로 알킬기, 4원 시클로 알킬기, 5원 시클로 알킬기, 5원 헤테로 시클로 알킬기, 6원 헤테로 시클로 알킬기에서 각각 독립적으로 선택되며, 또한 하나 또는 복수의 -OH, -CN에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R17, R18은 이들에 결합된 N원자와 함께 4 내지 10원 고리를 형성한다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R17, R18은 이들에 결합된 N원자와 함께 7원 고리를 형성한다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, L은 C=O이고, 또한 R13은, -N(R17)(R18), C1-6 알콕시기, -OH, -SH, -CN, 할로겐, -NO2, -SF5 또는 -S-C1-4 알킬기이며, 또한 R13은 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R1에 의해 치환되며; 여기서 R17, R18은, H, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로 알킬기, C3-7 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기에서 각각 독립적으로 선택되며, 또한 하나 또는 복수의 -OH, -CN, -SH, 할로겐, -NO2, -SF5에 의해 임의로 치횐되거나; 또는 R17, R18은 이들에 결합된 N 원자와 함께 3 내지 14원 고리를 형성한다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, L은 C=O이고, 또한 R13은 -N(R17)(R18), C1-6 알콕시기이며, 여기서 R17, R18은, H, C1-6 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, C3-7 헤테로 시클로 알킬기에서 각각 독립적으로 선택되며, 또한 하나 또는 복수의 -OH, -CN, -SH, 할로겐, -NO2, -SF5에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R17, R18은 이들에 결합된 N원자와 함께 3 내지 10원 고리를 형성한다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, L은 C=O이고, 또한 R13은, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, -N(H)(CH3), -N(H)(CH2CH3), -N(H)(CH2CH2OH), -N(H)(CH2CH2CN), -N(CH3)(CH3), -N(H)(시클로 프로필기), -N(H)(시클로 부틸기), 또는 -N(H)(테트라 히드로 푸라닐기)이며; 또는 R13은 -N(R17)(R18)이며, 또는 R17, R18은 이들에 결합된 N원자와 함께 7원 고리를 형성한다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, L은 C=O이고, 또한 R13은 메톡시기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, L은 C=O이고, 또한 R13은 에톡시기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, L은 C=O이고, 또한 R13은 -N(H)(CH3)이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, L은 C=O이고, 또한 R13은 -N(H)(CH2CH3)이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, L은 C=O이고, 또한 R13은 -N(H)(CH2CH2OH)이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, L은 C=O이고, 또한 R13은 -N(H)(CH2CH2CN)이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, L은 C=O이고, 또한 R13은 -N(CH3)(CH3)이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, L은 C=O이고, 또한 R13은 -N(H)(시클로 프로필기)이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, L은 C=O이고, 또한 R13은 -N(H)(시클로 부틸기)이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, L은 C=O이고, 또한 R13은 -N(H)(테트라 히드로 푸라닐기)이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, L은 C=O이고, 또한 R13은 -N(R17)(R18), 또한 R17, R18은 이들에 결합된 N원자와 함께 7원 고리를 형성한다.
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R2의 개수는 1, 2 또는 3개이고, 또한 R2는, H, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SF5, -SH, -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서 상기 -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기는 할로겐, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4알킬기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R2의 개수는 1, 2 또는 3개이고, 또한 R2는, 할로겐, C1-6 알킬기 및 C3-6 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-6 알킬기 및 C3-6 시클로 알킬기는, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 알킬기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R2의 개수는 1, 2 또는 3개이고, 또한 R2는 할로겐, C1-6 알킬기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-6 알킬기는, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4알킬기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R2의 개수는 1개 또는 2개이며, 또한 R2는 할로겐, C1-6 알킬기에서 선택된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R2의 개수는 1개 또는 2개이며, 또한 R2는 불소, 염소, 브롬, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소 프로필기, n-부틸기, 이소 부틸기에서 선택된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R2의 개수는 1개 또는 2개이며, 또한 R2는 불소, 염소, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소 프로필기에서 선택된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R2의 개수는 1개 또는 2개이며, 또한 R2는 불소, 메틸기, 에틸기에서 선택된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R2의 개수는 1개 또는 2개이며, 또한 R2는 불소, 에틸기에서 선택된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R2의 개수는 1개이며, 또한 R2는 불소, 에틸기에서 선택된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R2의 개수는 2개이며, 또한 R2는 불소, 에틸기에서 선택된다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, 2개의 R2가 존재하는 바, 각각 불소, 에틸기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, 1개의 R2가 존재하고, 또한 R2는 에틸기이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R1에 의해 치환되며, 또한 R1은, H, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SF5, -SH, -S-C1-4 알킬기, C1-8 알킬기, C2-8 알케닐기, C2-8 알키닐기, C1-8 알콕시기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기에서 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 -S-C1-4 알킬기, C1-8 알킬기, C2-8 알케닐기, C2-8 알키닐기, C1-8 알콕시기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R4에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R1에 의해 치환되며, 또한 R1은, H, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SF5, -SH, -S-C1-4 알킬기, C1-8 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기에서 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 -S-C1-4 알킬기, C1-8 알킬기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R4에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R1에 의해 치환되며, 또한 R1은, 할로겐, -OH, -CN, C1-8 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기에서 각각 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 C1-8 알킬기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R4에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R1에 의해 치환되며, 또한 R1은, 할로겐, -OH, -CN, C1-8 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기에서 각각 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 C1-8 알킬기는 1개, 2개 또는 3개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기는 1개, 2개 또는 3개의 R4에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 0개 또는 1개의 R1에 의해 치환되며, 또한 R1은 할로겐, -OH, -CN, C1-6 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, 5 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기에서 각각 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 C1-6 알킬기는 1개, 2개 또는 3개의 R3으로 임의에 의해 치환되며, 또한 상기 C3-7 시클로 알킬기, 5 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기는, 1개, 2개 또는 3개의 R4로 임의에 의해 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 0개 또는 1개의 R1에 의해 치환되며, 또한 R1은, 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬기, C3-6 시클로 알킬기, 5 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기에서 각각 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 C1-4 알킬기는 1개 또는 2개의 R3으로 임의에 의해 치환되며, 또한 상기 C3-6시클로 알킬기, 5 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기는 1개, 2개 또는 3개의 R4에 의해 치환된다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 0개 또는 1개의 R1에 의해 치환되며, 또한 R1은, 메틸기, 에틸기, 하이드록실기, -CN, 피페리디닐기, 모르폴리노기, 피페라지닐기, 시클로 프로필기에서 선택되며, 여기서 피페리디닐기, 모르폴리노기, 피페라지닐기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 C1-3알킬기에 의해 각각 독립적으로 치환된다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은 0개 또는 1개의 R1에 의해 치환되며, 또한 R1은, 메틸기, 에틸기, 하이드록실기, -CN, 피페리디닐기, 모르폴리노기, 1-메틸피페라지닐기, 시클로 프로필기에서 각각 독립적으로 선택된다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R1은 존재하지 않는다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R1은 1-메틸 피페라지닐기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R1은 메틸기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R1은 에틸기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R1은 피페리디닐기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R1은 모르폴리노기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R1은 하이드록실기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R1은 -CN이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R1은 시클로 프로필기이다.
상기 다양한 바람직한 실시형태에서 언급된 각각의 치환기의 바람직한 옵션은 서로 조합 될 수 있으며, 이들의 다양한 조합은 모두 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 가장 바람직한 실시형태에서, 식(G)의 화합물은 본 발명의 실시예 1 내지 실시예 58에 나타낸 각각의 구체적인 화합물이다. 즉, 식(G)의 화합물은 하기에서 선택된다.
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(5-(피페리딘-1-일)피라진-2-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(5-모르폴리노 피라진-2-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H, 4H,6H)-일)(1-메틸 피페리딘-4-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)(5-(4-메틸 피페라진-1-일)피라진-2-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)(5-(4-메틸 피페라진-1-일)피라진-2-일)메타논;
5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-(벤젠 설포닐)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀;
5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-(피라진-2일메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀;
4-(3-(5-(시클로 프로필 메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀;
시클로 프로필(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)메타논;
4-(3-(5-(시클로 부틸 메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀;
시클로 부틸(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)(3-히드록시 시클로 부틸)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H,4H,6H)-일)(피리다진-4-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H,4H,6H)-일)(피리다진-3-일)메타논;
(S)-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(3-히드록시 피롤리딘-1-일)메타논;
5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-(4-히드록시 시클로 헥실)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀;
4-(3-(5-(시클로 프로필 설포닐)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀;
4-(3-(5-(시클로 부틸 설포닐)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀;
4-(3-(5-(시클로 펜틸 설포닐)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀;
5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀;
4-(3-(5-(시클로 펜틸-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀;
5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-(테트라 히드로-2H-피란-4-일)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀;
1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)에틸-1-온;
1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)프로필-1-온;
1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)-2-메틸 프로필-1-온;
2-시클로 프로필-1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)에틸-1-온;
1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)-3-메틸 부틸-1-온;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(피롤리딘-1-일)메타논;
아제티딘-1-일((2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(피페리딘-1-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(모르폴리노)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(4-메틸 피페라진-1-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(4-에틸 피페라진-1-일)메타논;
시클로 프로필(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)메타논;
시클로 프로필(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-4-메틸-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)메타논;
(S)-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-4-메틸-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(3-히드록시 피롤리딘-1-일)메타논;
시클로 프로필(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)메타논;
(R)-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H )-일)(3-히드록시 피롤리딘-1-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(3-히드록시 아제티딘-1-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(4-히드록시 피페리딘-1-일)메타논;
2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-N-메틸-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-포름아미드;
2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-N-에틸-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-포름아미드;
2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-N-(2-히드록시에틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-포름아미드;
1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-카르보닐)아제티딘-3-니트릴;
1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-니트릴;
2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-N-(테트라 히드로 푸란-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-포름아미드;
2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산 메틸;
2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산 에틸;
(S)-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(3-히드록시 피롤리딘-1-일)메타논;
3-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일) -4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)-3-옥소 프로피오 니트릴;
2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-N,N-디메틸-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5( 1H)-카복사마이드;
N-(2-시아노 에틸)-2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[ 3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복사마이드;
N-시클로 프로필-2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H) -카복사마이드;
N-시클로 부틸-2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일) -4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복사마이드;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(2,6-디아자스피로[3.3]헵틸-2-일)메타논;
(S)-6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-3-(5-프롤릴-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸;
(R)-6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-3-(5-프롤릴-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸.
식(G)의 화합물에서, X1, X2, X3이 동일한 경우, 식(G)의 화합물은 또한 하기의 식(G’)의 화합물로 표시할 수도 있다.
Figure pct00007
여기서, X는 N 또는 CR14이고, 또한 R14, R13, R1, L, R2의 정의는 식(G)의 화합물에서 정의된 바와 같다.
하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명은 식(G’)의 화합물,
Figure pct00008
또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물을 제공하는 바,
식에 있어서,
여기서, X는 CH 또는 N이고,
L은 C=O, O=S=O, CH2 또는 연결 결합이고;
R13은, H, -N(R17)(R18), C1-6 알콕시기, -SR12, -OR12, -CN, 할로겐, -NO2, -SF5, -S-C1-4알킬기, C1-6 알킬기 또는 C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, 11 내지 15원 트리 사이클릭기, C5-11 비 시클로 알킬기 또는 5 내지 11원 비 시클로 헤테로 알킬기이며, 또한 R13은, 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R1에 의해 치환되며; 여기서 R17, R18은, H, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, C3-7 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, 11 내지 15원 트리사이클릭기, C5-11 비 시클로 알킬기, 5 내지 11원 비 시클로 헤테로 알킬기에서 각각 독립적으로 선택되며, 또한 -OH, -CN, -SH, 할로겐, -NO2, -SF5, -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 복수의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기 및 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기는, 할로겐, -CN, -OH, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 할로 알콕시기, C3-6 시클로 알킬기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-OR12, -C(=O)H, -C(=O)R12, -C(=O)-N(R9)(R10), -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 또는 R17, R18은 이들에 결합된 N원자와 함께 3 내지 14원 고리를 형성하며;
R2의 개수는 0, 1, 2, 3 또는 4개이고, 또한 R2는, H, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SF5, -SH, -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12에서 선택되며, 여기서 상기 -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기 및 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기는, 할로겐, -CN, -OH, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 할로 알콕시기, C3-6 시클로 알킬기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-OR12, -C(=O)H, -C(=O)R12, -C(=O)-N(R9)(R10), -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R1은, H, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SF5, -SH, -S-C1-4 알킬기, C1-8 알킬기, C2-8 알케닐기, C2-8 알키닐기, C1-8 알콕시기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, 11 내지 15원 트리 사이클릭기, C5-11 비 시클로 알킬기, 5 내지 11원 비 시클로 헤테로 알킬기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12에서 선택되고, 여기서 상기 -S-C1-4 알킬기, C1-8 알킬기, C2-8 알케닐기, C2-8 알키닐기, C1-8 알콕시기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R4에 의해 임의로 치환되고;
R3, R4는, H, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SF5, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, -N(R5)(R6), -N(R11)(C(=O)R12), -CON(R7)(R8), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C1-6 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기 및 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기는, 할로겐, -CN, -OH, C1-4 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 할로 알콕시기, C3-6 시클로 알킬기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-OR12, -C(=O)H, -C(=O)R12, -C(=O)-N(R9)(R10), -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12는, H이거나 또는 C1-6 알킬기, C1-4 할로 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 14원 헤테로 시클로 알킬기, C6-10 아릴기, 5 내지 10원 헤테로 아릴기, (C3-7 시클로 알킬기)-C1-4 알킬기-, (4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기)-C1-4 알킬기-, (C6-10 아릴기)-C1-4 알킬기- 및 (5 내지 10원 헤테로 아릴기)-C1-4 알킬기-로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 각 군 내의 각각의 치환기는, 할로겐, -CF3, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, 옥소, C1-4 알킬기, C2-6알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, C1-4 히드록시 알킬기, -S-C1-4 알킬기, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 알킬기, -C(=O)-O-C1-4 알킬기, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4 알킬기)2, C1-4 할로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 식(G’)의 화합물의 동위원소 표지된 화합물을 제공한다. 본 발명의 일부 더 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)의 화합물의 동위원소 표지된 화합물을 제공하며, 여기서 모든 H는 각각 독립적으로 D에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, X는 N이다. 본 발명의 일부 더 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, X는 CH이다.
본 발명의 일부 더 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)의 화합물의 동위원소 표지된 화합물을 제공하며,여기서, 모든 H는 각각 독립적으로 D에 의해 임의로 치환되며, X는 N이다. 본 발명의 일부 더 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)의 화합물의 동위원소 표지된 화합물을 제공하며,여기서, 모든 H는 각각 독립적으로 D에 의해 임의로 치환되며, X는 CH이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, L은 C=O, O=S=O 또는 CH2이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, L은 C=O이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, L은 O=S=O이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, L은 CH2이다. 본 발명의 다른 일부 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, L은 연결 결합이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, X는 CH이고, L은 C=O이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, X는 CH이고, L은 O=S=O이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, X는 CH이고, L은 CH2이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, X는 CH이고, L은 연결 결합이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, X는 N이고, L은 C=O이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, X는 N이고, L은 O=S=O이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, X는 N이고, L은 CH2이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, X는 N이고, L은 연결 결합이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G)에서, R13은, H, -N(R17)(R18), C1-6 알콕시기, -OH, -SH, -CN, 할로겐, -NO2, -SF5, -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기 또는 C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, 11 내지 15원 트리 사이클릭기, C5-11 비 시클로 알킬기, 5 내지 11원 비 시클로 헤테로 알킬기이고, 또한 R17, R18은, H, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로 알킬기, C3-7 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기에서 각각 독립적으로 선택되고, 또한 하나 또는 복수의 -OH, -CN, -SH, 할로겐, -NO2, -SF5에 의해 임의로 치환된다(여기서, R13은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R1에 의해 임의로 치환된다). 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은, H, -N(R17)(R18), C1-6 알콕시기, -OH, -SH, -CN, 할로겐, -NO2, -SF5, -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기 또는 C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, 11 내지 15원 트리사이클릭기이며, 또한 R17, R18은 전술한 된 바와 같다(여기서, R13은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R1에 의해 임의로 치환된다). 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은, H, -N(R17)(R18), C1-6 알콕시기, C1-6 알킬기 또는 C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기이고, 또한 R17, R18은 전술한 바와 같다(여기서, R13은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R1에 의해 임의로 치환된다). 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 -N(R17)(R18), C1-6 알콕시기, C1-6 알킬기 또는 C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 6원 헤테로 시클로 알킬기, 페닐기, 또는 5 내지 6원 헤테로 아릴기이며, 또한 R17, R18은 전술한 바와 같다(여기서, R13은 1개, 2개 또는 3개의 R1에 의해 임의로 치환된다). 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 -N(R17)(R18), C1-3 알콕시기, C3-6 시클로 알킬기, 4 내지 6원 헤테로 시클로 알킬기, 페닐기, 5 내지 6원 헤테로 아릴기 또는 C1-4 알킬기에서 선택되며, 또한 R17, R18은 전술한 바와 같다(여기서, R13은 1개, 2개 또는 3개의 R1에 의해 임의로 치환된다). 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 -N(H)(C1-3 알킬기), -N(H)(3 내지 6원 시클로 알킬기), -N(H)(4 내지 6원 헤테로 시클로 알킬기), -N(C1-3알킬기)(C1-3알킬기), C1-3 알콕시기, C3-6 시클로 알킬기, 4 내지 6원 아자 시클로 알킬기 또는 옥소 헤테로 시클로 알킬기, 페닐기, 5 내지 6원 아자 헤테로 아릴기 또는 C1-4 알킬기에서 선택되거나; 또는 R13은 -N(R17)(R18)이고, 또한 R17, R18은 이들에 결합된 N원자와 함께 4 내지 10원 고리를 형성한다(여기서 R13은 1개, 2개 또는 3개의 R1에 의해 임의로 치환된다). 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은, 시클로 프로필기, 시클로 부틸기, 시클로 펜틸기, 시클로 헥실기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, -N(H)(CH3), -N(H)(CH2CH3), -N(H)(CH2CH2OH), -N(H)(CH2CH2CN), -N(CH3)(CH3), -N(H)(시클로 프로필기), -N(H)(시클로 부틸기), -N(H)(테트라 히드로 푸라닐기), 피라지닐기, 피리다지닐기, 피롤리딘기, 피라졸릴기, 피페리디닐기, 페닐기, 아제티디닐기, 모르폴리노기, 피페라디닐기 또는 테트라 히드로 피라닐기이며; 또는 R13은 -N(R17)(R18)이며, 또는 R17, R18은 이들에 결합된 N원자와 함께 7원 고리를 형성한다(여기서, R13은 1개, 2개 또는 3개의 R1에 의해 임의로 치환된다). 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 시클로 프로필기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 시클로 부틸기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 시클로 펜틸기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 시클로 헥실기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 메틸기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 에틸기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 프로필기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 부틸기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 피라지닐기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 피리다지닐기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 피롤리딘기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 피라졸릴기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 피페리디닐기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 페닐기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 아제티디닐기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 모르폴리노기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 피페라지닐기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 테트라 히드로 피라닐기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 메톡시기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 에톡시기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 -N(H)(CH3)이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 -N(H)(CH2CH3)이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 -N(H)(CH2CH2OH)이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 -N(H)(CH2CH2CN)이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 -N(CH3)(CH3)이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 -N(H)(시클로 프로필기)이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 -N(H)(시클로 부틸기)이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 -N(H)(테트라 히드로 푸라닐기)이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 -N(R17)(R18), 또한 R17, R18은 이들에 결합된 N원자와 함께 7원 고리를 형성한다.
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R17, R18은, H, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로 알킬기, C3-7 헤테로 시클로 알킬기, C5-7아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, 또한 하나 또는 복수의 -OH, -CN, -SH, 할로겐, -NO2, -SF5에 의해 각각 독립적으로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R17, R18은, H, C1-6 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, C3-7 헤테로 시클로 알킬기에서 각각 독립적으로 선택되며, 또한 하나 또는 복수의 -OH, -CN, -SH, 할로겐, -NO2, -SF5에 의해 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R17, R18은, H, C1-6 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, C3-7 헤테로 시클로 알킬기에서 각각 독립적으로 선택되며, 또한 하나 또는 복수의 -OH, -CN에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R17, R18은, H, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 3원 시클로 알킬기, 4원 시클로 알킬기, 5원 시클로 알킬기, 5원 헤테로 시클로 알킬기, 6원 헤테로 시클로 알킬기에서 각각 독립적으로 선택되며, 또한 하나 또는 복수의 -OH, -CN에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R17, R18은 이들에 결합된 N원자와 함께 4 내지 10원 고리를 형성한다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R17, R18은 이들에 결합된 N원자와 함께 7원 고리를 형성한다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, L은 C=O이고, 또한 R13은 -N(R17)(R18), C1-6 알콕시기, -OH, -SH, -CN, 할로겐, -NO2, -SF5 또는 -S-C1-4 알킬기이며, 또한 R13은 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R1에 의해 치환되며; 여기서 R17, R18은, 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로 알킬기, C3-7 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기에서 선택되며, 또한 하나 또는 복수의 -OH, -CN, -SH, 할로겐, -NO2, -SF5에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R17, R18 및 이들에 결합된 N 원자와 함께 3 내지 14원 고리를 형성한다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, L은 C=O이고, 또한 R13은 -N(R17)(R18), C1-6 알콕시기이며; 여기서 R17, R18은, H, C1-6 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, C3-7헤테로 시클로 알킬기에서 각각 독립적으로 선택되며, 또한 하나 또는 복수의 -OH, -CN, -SH, 할로겐, -NO2, -SF5에 의해 임의로 치환되거나; 또는 R17, R18은 이들에 결합된 N원자와 함께 3 내지 10원 고리를 형성한다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, L은 C=O이고, 또한 R13은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, -N(H)(CH3), -N(H)(CH2CH3), -N(H)(CH2CH2OH), -N(H)(CH2CH2CN), -N(CH3)(CH3), -N(H)(시클로 프로필), -N(H))(시클로 부틸), -N(H)(테트라 히드로푸라닐)에서 선택되고; 또는 R13은 -N(R17)(R18), 또한 R17, R18은 이들에 결합된 N원자와 함께 7원 고리를 형성한다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, L은 C=O이고, 또한 R13은 메톡시기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, L은 C=O이고, 또한 R13은 에톡시기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, L은 C=O이고, 또한 R13은 -N(H)(CH3)이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, L은 C=O이고, 또한 R13은 -N(H)(CH2CH3)이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, L은 C=O이고, 또한 R13은 -N(H)(CH2CH2OH)이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, L은 C=O이고, 또한 R13은 -N(H)(CH2CH2CN)이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, L은 C=O이고, 또한 R13은 -N(CH3)(CH3)이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, L은 C=O이고, 또한 R13은 -N(H)(시클로 프로필기)이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, L은 C=O이고, 또한 R13은 -N(H)(시클로 부틸기)이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, L은 C=O이고, 또한 R13은 -N(H)(테트라 히드로 푸라닐기)이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, L은 C=O이고, 또한 R13은 -N(R17)(R18), 또한 R17, R18은 이들에 결합된 N원자와 함께 7원 고리를 형성한다.
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R2의 개수는 1, 2 또는 3개이고, 또한 R2는, H, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SF5, -SH, -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서 상기 -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기는, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 알킬기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R2의 개수는 1, 2 또는 3개이고, 또한 R2는 할로겐, C1-6 알킬기 및 C3-6 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-6 알킬기 및 C3-6 시클로 알킬기는, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 알킬기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R2의 개수는 1, 2 또는 3개이고, 또한 R2는 할로겐, C1-6 알킬기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-6 알킬기는 할로겐, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 알킬기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R2의 개수는 1개 또는 2개이며, 또한 R2는 할로겐, C1-6 알킬기에서 선택된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R2의 개수는 1개 또는 2개이며, 또한 R2는 불소, 염소, 브롬, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기에서 선택된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R2의 개수는 1개 또는 2개이며, 또한 R2는 불소, 염소, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소 프로필기에서 선택된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R2의 개수는 1개 또는 2개이며, 또한 R2는 불소, 메틸기, 에틸기에서 선택된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R2의 개수는 1개 또는 2개이며, 또한 R2는 불소, 에틸기에서 선택된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R2의 개수는 1개이며, 또한 R2는 불소, 에틸기에서 선택된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R2의 개수는 2개이며, 또한 R2는 불소, 에틸기에서 선택된다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, 2개의 R2가 존재하는 바, 각각 불소, 에틸기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, 1개의 R2가 존재하고, 또한 R2는 에틸기이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R1에 의해 치환되며, 또한 R1은, H, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SF5, -SH, -S-C1-4 알킬기, C1-8 알킬기, C2-8 알케닐기, C2-8 알키닐기, C1-8 알콕시기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기에서 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 -S-C1-4 알킬기, C1-8 알킬기, C2-8 알케닐기, C2-8 알키닐기, C1-8 알콕시기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R4로 임의에 의해 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R1에 의해 치환되며, 또한 R1은, H, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SF5, -SH, -S-C1-4 알킬기, C1-8 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기에서 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 -S-C1-4 알킬기, C1-8 알킬기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R4에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R1에 의해 치환되며, 또한 R1은, 할로겐, -OH, -CN, C1-8 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기에서 각각 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 C1-8 알킬기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R4에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R1에 의해 치환되며, 또한 각각의 R1은 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, C1-8 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-8 알킬기는 1개, 2개 또는 3개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기는, 1개, 2개 또는 3개의 R4에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 0개 또는 1개의 R1에 의해 치환되며, 또한 R1은, 할로겐, -OH, -CN, C1-6 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, 5 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기에서 각각 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 C1-6 알킬기는 1개, 2개 또는 3개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 C3-7시클로 알킬기, 5 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기는, 1개, 2개 또는 3개의 R4에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 0개 또는 1개의 R1에 의해 치환되며, 또한 R1은, 할로겐, -OH, -CN, C1-4 알킬기, C3-6 시클로 알킬기, 5 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기에서 각각 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 C1-4 알킬기는 1개 또는 2개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 C3-6 시클로 알킬기, 5 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기는 1개, 2개 또는 3개의 R4에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 0개 또는 1개의 R1에 의해 치환되며, 또한 R1은, 각각 독립적으로 메틸기, 에틸기, 하이드록실기, -CN, 피페리디닐기, 모르폴리노기, 피페라지닐기, 시클로 프로필기에서 선택되며, 여기서 피페리디닐기, 모르폴리노기, 피페라지닐기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 C1-3 알킬기에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R13은 0개 또는 1개의 R1에 의해 치환되며, 또한 R1은, 메틸기, 에틸기, 하이드록실기, -CN, 피페리디닐기, 모르폴리노기, 1-메틸피페라지닐기, 시클로 프로필기에서 각각 독립적으로 선택된다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R1은 존재하지 않는다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R1은 1-메틸피페라지닐기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R1은 메틸기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R1은 에틸기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R1은 피페리디닐기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R1은 모르폴리노기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R1은 하이드록실기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R1은 -CN이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(G’)에서, R1은 시클로 프로필기이다.
상기 다양한 바람직한 실시형태에서 언급된 각각의 치환기의 바람직한 옵션은 서로 조합될 수 있으며, 이들의 다양한 조합은 모두 본 발명의 범위 내에 있다.
식(G’)의 화합물에서, R13이 고리인 경우, 식(G’)의 화합물은 또한 하기 식(I)의 화합물로 표시될 수 있다.
Figure pct00009
식에서, 고리 A는, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, 11 내지 15원 트리 사이클릭기, C5-11 비 시클로 알킬기 또는 5 내지 11원 비 시클로 헤테로 알킬기이며, 이는 R1에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 또한 L, R1, R2, X의 정의는, 전술한 식(G’)의 화합물의 정의와 동일하다.
특히, 본 발명은 JAK 억제제로서의 식(I)의 화합물,
Figure pct00010
또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 그 프로드러그, 또는 그 대사산물을 제공하는 바,
식에 있어서,
L은 C=O, O=S=O, CH2 또는 연결 결합이고;
X는 CH 또는 N이고;
고리 A는, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, 11 내지 15원 트리 사이클릭기이며;
R1의 개수는 0, 1, 2, 3 또는 4개이고, 또한 R1은, H, 할로겐, C1-8 알킬기, C2-8 알케닐기, C2-8 알키닐기, C1-8 알콕시기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기에서 선택되고, 여기서, 상기 C1-8 알킬기, C2-8 알케닐기, C2-8 알키닐기, C1-8 알콕시기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R4에 의해 임의로 치환되며;
R2의 개수는 0, 1, 2, 3, 4개이며, 또한 R2는, H, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SF5, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-6 알킬기, C3-7 시클로 알킬기 및 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기는, 할로겐, -CN, -OH, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 할로 알콕시기, C3-6 시클로 알킬기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-OR12, -C(=O)H, -C(=O)R12, -C(=O)-N(R9)(R10), -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
R3은, 할로겐, 시아노기, C1-3 알킬기, 히드록시기, C1-6 알콕시기, -N(R5)(R6), -CON(R7)(R8) 또는 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서 상기 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R4에 의해 임의로 치환되며;
R4는, 할로겐, C1-3 알킬기, 히드록시기, C1-6 알콕시기, -NH2, -NHCH3 또는 -N(CH3)2에서 선택되며;
R5, R6, R7, R8은, 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬기이며;
R9는, H, C1-4 알킬기, C1-4 할로 알킬기 또는 C3-7 시클로 알킬기에서 선택되며;
R10은, H이거나 또는 C1-4 알킬기, C1-4 할로 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C6-10 아릴기, 5 내지 10원 헤테로 아릴기, (C3-7 시클로 알킬기)-C1-4 알킬기-, (4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기)-C1-4 알킬기-, (C6-10 아릴기)-C1-4 알킬기- 및 (5 내지 10원 헤테로 아릴기)-C1-4 알킬기-로 구성되는 군에서 선택되며, 여기서, 상술한 군 내의 각각의 옵션은, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, C1-4 히드록시 알킬기, -S-C1-4알킬기, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 알킬기, -C(=O)-O-C1-4 알킬기, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4 알킬기)2, C1-4 할로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
R11은, H, C1-4 알킬기 및 C3-7 시클로 알킬기에서 선택되며;
R12는, C1-6 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 14원 헤테로 시클로 알킬기, C6-10 아릴기, 5 내지 10원 헤테로 아릴기, (C3-7 시클로 알킬기)-C1-4 알킬기-, (4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기)-C1-4 알킬기-, (C6-10 아릴기)-C1-4 알킬기- 및 (5 내지 10원 헤테로 아릴기)-C1-4 알킬기-로 구성되는 군에서 선택되며, 여기서, 상술한 군 내의 각각의 옵션은, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 옥소, -S-C1-4 알킬기, C1-4 알킬기, C1-4 할로 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, L은 C=O, O=S=O 또는 CH2이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, L은 C=O이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, L은 O=S=O이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, L은 CH2이다. 본 발명의 다른 일부 실시형태에 있어서, 식(I)에서, L은 연결 결합이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, X는 CH이다. 본 발명의 다른 일부 실시형태에 있어서, 식(I)에서, X는 N이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, X는 CH이고, L은 C=O이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, X는 CH이고, L은 O=S=O이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, X는 CH이고, L은 CH2이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, X는 CH이고, L은 연결 결합이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, X는 N이고, L은 C=O이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, X는 N이고, L은 O=S=O이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, X는 N이고, L은 CH2이다.
본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, X는 N이고, L은 연결 결합이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, 고리 A는, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기이다(여기서 고리A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R1에 의해 임의로 치환된다). 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, 고리 A는 C5-6 시클로 알킬기, 5 내지 6원 헤테로 시클로 알킬기, 페닐기, 5 내지 6원 헤테로 아릴기이다(여기서 고리A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R1에 의해 임의로 치환된다). 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, 고리 A는, 5 내지 6원 헤테로 시클로 알킬기, 페닐기, 5 내지 6원 헤테로 아릴기이다(여기서 고리A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R1에 의해 임의로 치환된다). 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, 고리A는, 5 내지 6원 아자 시클로 알킬기, 페닐기, 5 내지 6원 아자아릴기이다(여기서 고리A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R1에 의해 임의로 치환된다). 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, 고리A는, 피라지닐기, 피라졸릴기, 피페리디닐기 또는 페닐기이다(여기서 고리A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R1에 의해 임의로 치환된다). 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, 고리 A는 피라지닐기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, 고리 A는 피라졸릴기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, 고리 A는 피페리디닐기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, 고리A는 페닐기이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R1은 존재하지 않거나 또는 R1은, C1-8 알킬기, C2-8 알케닐기, C2-8 알키닐기, C1-8 알콕시기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기에서 선택된다, 여기서, 상기 C1-8 알킬기, C2-8 알케닐기, C2-8 알키닐기, C1-8 알콕시기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R4에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R1은 존재하지 않거나, 또는 R1은, C1-8 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-8 알킬기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R4에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R1은 존재하지 않거나, 또는 R1은, C1-8 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-8 알킬기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R3에 의해 치환되며, 또한 상기 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R4에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R1은 존재하지 않거나 또는 R1은 C1-6 알킬기, 5 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-6 알킬기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 5 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R4에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R1은 존재하지 않거나, 또는 R1은, C1-6 알킬기, 5 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-6 알킬기는 1 또는 2 개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 5 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 C1-3 알킬기에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R1은 존재하지 않거나, 또는 R1은, C1-4 알킬기, 5 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-4 알킬기는 1 또는 2 개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 5 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 C1-3 알킬기에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R1은 존재하지 않거나, 또는 R1은, 메틸, 피페리디닐기, 모르폴리노기, 피페라지닐기에서 선택되며, 여기서 피페리디닐기, 모르폴리노기, 피페라지닐기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 C1-3 알킬기에 의해로 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R1은 존재하지 않거나, 또는 R1은, 메틸, 피페리디닐기, 모르폴리노기, 1-메틸피페라지닐기에서 선택된다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R1은 존재하지 않는다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R1은 1-메틸피페라지닐기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R1은 메틸기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R1은 피페리디닐기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R1은 모르폴리노기이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R2의 개수는 1, 2 또는 3개이고, 또한 R2는, 할로겐, C1-6 알킬기 및 C3-6 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-6 알킬기 및 C3-6 시클로 알킬기는, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 알킬기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R2의 개수는 1, 2 또는 3개이고, 또한 R2는 할로겐, C1-6 알킬기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-6 알킬기는, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 알킬기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R2의 개수는 1개 또는 2개이며, 또한 R2는, 불소, 염소, 브롬, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소 프로필기, n-부틸기, 이소 부틸기에서 선택된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R2의 개수는 1개 또는 2개이며, 또한 R2는 불소, 염소, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기에서 선택된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R2의 개수는 1개 또는 2개이며, 또한 R2는 불소, 메틸기, 에틸기에서 선택된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R2의 개수는 1개 또는 2개이며, 또한 R2는 불소, 에틸기에서 선택된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R2의 개수는 1개이며, 또한 R2는 불소, 에틸기에서 선택된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R2의 개수는 2개이며, 또한 R2는 불소, 에틸기에서 선택된다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, 2개의 R2가 존재하는 바, 각각 불소, 에틸기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, 1개의 R2가 존재하며, 또한 R2는 에틸기이다.
상기 다양한 바람직한 실시형태에서 언급된 각각의 치환기의 바람직한 옵션은 서로 조합될 수 있으며, 이들의 다양한 조합은 본 발명의 범위 내에 있다.
특히, 본 발명은 JAK 억제제로서의 식(I)의 화합물,
Figure pct00011
또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 그 프로드러그 또는 그 대사산물을 제공하는 바,
식에 있어서,
L은 C=O 또는 O=S=O이고;
X는 CH이고;
고리 A는 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C5-7아릴기이며;
R1의 개수는 0, 1, 2, 3 또는 4개이고, 또한 R1은, C1-8 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-8 알킬기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R4에 의해 임의로 치환되며;
R2의 개수는 1, 2 또는 3개이고, 또한 R2는, H, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SF5, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-6 알킬기, C3-7 시클로 알킬기 및 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기는, 할로겐, -CN, -OH, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 할로 알콕시기, C3-6 시클로 알킬기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-OR12, -C(=O)H, -C(=O)R12, -C(=O)-N(R9)(R10), -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
R3은, 할로겐, 시아노기, C1-3,알킬기, 히드록시기, C1-6,알콕시기, -N(R5)(R6), -CON(R7)(R8) 또는 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서 상기 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R4에 의해 임의로 치환되며;
R4는, 할로겐, C1-3알킬기, 히드록시기, C1-6알콕시기, -NH2, -NHCH3 또는 -N(CH3)2에서 선택되며;
R5, R6, R7, R8은, 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬기이며;
R9는, H, C1-4 알킬기, C1-4 할로 알킬기 또는 C3-7 ㅡ시클로 알킬기에서 선택되며;
R10은, H이거나 또는 C1-4 알킬기, C1-4 할로 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C6-10 아릴기, 5 내지 10원 헤테로 아릴기, (C3-7 시클로 알킬기)-C1-4 알킬기-, (4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기)-C1-4 알킬기-, (C6-10 아릴기)-C1-4 알킬기- 및 (5 내지 10원 헤테로 아릴기)-C1-4 알킬기-로 구성되는 군에서 선택되며, 여기서, 상술한 군 내의 각 옵션은, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, C1-4 히드록시 알킬기, -S-C1-4 알킬기, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 알킬기, -C(=O)-O-C1-4 알킬기, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4 알킬기)2, C1-4 할로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
R11은, H, C1-4 알킬기 및 C3-7 시클로 알킬기에서 선택되며;
R12는, C1-6 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 14원 헤테로 시클로 알킬기, C6-10 아릴기, 5 내지 10원 헤테로 아릴기, (C3-7 시클로 알킬기)-C1-4 알킬기-, (4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기)-C1-4 알킬기-, (C6-10 아릴기)-C1-4 알킬기- 및 (5 내지 10원 헤테로 아릴기)-C1-4 알킬기-로 구성되는 군에서 선택되며, 여기서 상술한 군 내의 각각의 옵션은, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 옥소, -S-C1-4 알킬기, C1-4 알킬기, C1-4 할로 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, L은 O=S=O이다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, L은 C=O이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, 고리 A는, 5 내지 6원 헤테로 아릴기 또는 페닐기이다(여기서 고리 A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R1에 의해 임의로 치환된다). 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, 고리A는, 피라지닐기, 피라졸릴기 또는 페닐기이다(여기서 고리 A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R1에 의해 임의로 치환된다). 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, 고리A는 피라지닐기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, 고리A는 피라졸릴기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, 고리 A는 페닐기이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R1은 존재하지 않거나, 또는 R1은, C1-8 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-8 알킬기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R4에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서 ,R1은 존재하지 않거나, 또는 R1은, C1-6 알킬기, 5 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-6 알킬기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 5 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R4에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R1은 존재하지 않거나, 또는 R1은, C1-6 알킬기, 5 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-6 알킬기는, 1 또는 2 개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 5 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 C1-3알킬기에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R1은 존재하지 않거나, 또는 R1은, C1-4 알킬기, 5 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-4 알킬기는, 1 또는 2 개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 5 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 C1-3알킬기에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R1은 존재하지 않거나, 또는 R1은, 메틸, 피페리디닐기, 모르폴리노기에서 선택되며, 여기서 피페리디닐기, 모르폴리노기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 C1-3알킬기에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R1은 존재하지 않거나, 또는 R1은, 메틸, 피페리디닐기, 모르폴리노기에서 선택된다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R1은 존재하지 않는다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R1은 메틸기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R1은 피페리디닐기이다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R1은 모르폴리노기이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R2의 개수는 1개 또는 2개이며, 또한 R2는, 할로겐, C1-6 알킬기 및 C3-6 시클로 알킬기에서 선택되고, 여기서, 상기 C1-6 알킬기 및 C3-6 시클로 알킬기는, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 알킬기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R2의 개수는 1개 또는 2개이며, 또한 R2는 할로겐, C1-6 알킬기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-6 알킬기는, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 알킬기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R2의 개수는 2개이며, 또한 R2는, 불소, 염소, 브롬, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소 프로필기, n-부틸기, 이소 부틸기에서 선택된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R2의 개수는 2개이며, 또한 R2는, 불소, 염소, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소 프로필기에서 선택된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R2의 개수는 2개이며, 또한 R2는, 불소, 메틸기, 에틸기에서 선택된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R2의 개수는 2개이며, 또한 R2는, 불소, 에틸기에서 선택된다. 본 발명의 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, R2의 개수는 2개이며, 또한 R2는, 불소, 에틸기에서 선택된다. 본 발명의 일부 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)에서, 2개의 R2가 존재하는 바, 각각 불소 에틸기이다.
상기 다양한 바람직한 실시형태에서 언급된 각각의 치환기의 바람직한 옵션은 서로 조합될 수 있으며, 이들의 다양한 조합은 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 더 바람직한 실시형태에 있어서, 식(I)의 화합물은 하기에서 선택된다.
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(5-(피페리딘-1-일)피라진-2-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(5-모르폴리노 피라진-2-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H, 4H,6H)-일)(1-메틸 피페리딘-4-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)(5-(4-메틸 피페라진-1-일)피라진-2-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)(5-(4-메틸 피페라진-1-일)피라진-2-일)메타논;
5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-(벤젠 설포닐)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀;
5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-(피라진-2일메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀;
4-(3-(5-(시클로 프로필 메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀;
시클로 프로필(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)메타논;
4-(3-(5-(시클로 부틸 메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀;
시클로 부틸(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H,4H,6H)-일)(피리다진-4-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H,4H,6H)-일)(피리다진-3-일)메타논;
4-(3-(5-(시클로 프로필 설포닐)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀;
4-(3-(5-(시클로 부틸 설포닐)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀;
4-(3-(5-(시클로 펜틸 설포닐)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀;
5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀;
4-(3-(5-(시클로 펜틸-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀;
5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-(테트라 히드로-2H-피란-4-일)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(피롤리딘-1-일)메타논;
아제티딘-1-일((2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(피페리딘-1-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(모르폴리노)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(4-메틸 피페라진-1-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(4-에틸 피페라진-1-일)메타논;
시클로 프로필(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)메타논;
시클로 프로필(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-4-메틸-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)메타논;
(S)-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-4-메틸-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(3-히드록시 피롤리딘-1-일)메타논;
시클로 프로필(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)메타논;
(R)-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(3-히드록시 피롤리딘-1-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(3-히드록시 아제티딘-1-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(4-히드록시 피페리딘-1-일)메타논;
1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-카르보닐)아제티딘-3-니트릴;
1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-니트릴;
(S)-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(3-히드록시 피롤리딘-1-일)메타논;
(S)-6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-3-(5-프롤릴-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸;
(R)-6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-3-(5-프롤릴-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸.
본 발명의 가장 바람직한 일부 실시형태에서, 식(I)의 화합물은 본원의 실시예 1 내지 실시예 8에 나타낸 각각의 구체적인 화합물이다. 즉, 식(I)의 화합물은 하기에서 선택된다.
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(5-(피페리딘-1-일)피라진-2-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(5-모르폴리노 피라진-2-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메타논;
5-에틸-2-플루오로-4-{3-[5-(1-메틸 피페리딘-4-카르보닐)-1H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일]-1H-인다졸-6-일}페놀;
5-에틸-2-플루오로-4-{3-[5-(4-메틸 피페라진-1-카르보닐)-1H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일]-1H-인다졸-6-일}페놀;
3-에틸-4-{3-[5-(4-메틸 피페라진-1-카르보닐)-1H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일]-1H-인다졸-6-일}페놀;
5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-(벤젠 설포닐)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀;
5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-(피라진-2-메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀.
간결함을 위해, 후술하는 "식(G)로 표시되는 화합물" 또는 "식(G)의 화합물" 또는 "본 발명의 화합물"은 또한 식(G)의 화합물의 임의의 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체의 혼합물을 포함한다. 후술하는 "식(G’)로 표시되는 화합물" 또는 "식(G’)의 화합물" 또는 "본 발명의 화합물"은 또한 식(G’)의 화합물의 임의의 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체의 혼합물을 포함한다. 후술하는 "식(I)로 표시되는 화합물" 또는 "식(I)의 화합물" 또는 "본 발명의 화합물"은 식I의 화합물의 임의의 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물을 포함한다.
용어 "광학 이성질체"는 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 가질 경우, 각각의 키랄 중심이 R 배열 또는 S 배열을 가질 수 있고, 이에 의해 구성되는 다양한 이성질체가 광학 이성질체임을 의미한다. 광학 이성질체는 모든 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 메소 화합물, 라세미 화합물 또는 이들의 혼합물의 형태를 포함한다. 예를 들어, 광학 이성질체는 키랄 크로마토그래피 컬럼 또는 키랄 합성에 의해 분리될 수 있다.
용어 "기하 이성질체"는 화합물에 이중 결합이 존재할 경우, 화합물이 시스 이성질체, 트랜스 이성질체, E 이성질체 및 Z 이성질체로 존재할 수 있음을 의미한다. 기하 이성질체는 시스 이성질체, 트랜스 이성질체, E 이성질체, Z 이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
용어 "호변 이성질체"는 분자의 두 위치에서 원자의 빠른 이동에 의해 생성되는 이성질체를 의미한다. 당업자는 호변 이성질체가 서로 전환될 수 있고, 특정 상태에서 평형 상태에 도달하여 공존할 수 있음을 이해할 수 있다. 본원에 기재된 "식(G)로 표시되는 화합물"은 또한 식(G)의 화합물의 임의의 호변 이성질체를 포함한다; 본원에 기재된 "식(G’)로 표시되는 화합물"은 또한 식(G’)의 화합물의 임의의 호변 이성질체를 포함한다. 본원에 기재된 "식(I)로 표시되는 화합물"은 또한 식(I)의 화합물의 임의의 호변 이성질체를 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 "식(G)로 표시되는 화합물" 또는 "식(G)의 화합물" 또는 "본 발명의 화합물"이 언급될 경우, 이는 또한 상기 화합물 내의 임의의 원자가 그의 동위원소 원자로 대체되어 얻어진 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본원에서 "식(G’)로 표시되는 화합물" 또는 "식(G’)의 화합물" 또는 "본 발명의 화합물"이 언급될 경우, 또한 상기 화합물 내의 임의의 원자가 그의 동위원소 원자로 대체되어 얻어진 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본원에서 "식(I)로 표시되는 화합물" 또는 "식(I)의 화합물" 또는 "본 발명의 화합물"이 언급될 경우, 이는 또한 상기 화합물 내의 임의의 원자가 그의 동위원소 원자로 대체되어 얻어진 동위원소 표지된 화합물을 포함한다.
본 발명은 식(G)의 화합물의 모든 약학적으로 허용가능한 동위원소 표지된 화합물을 포함하며, 여기서 하나 또는 복수의 원자는 일반적으로 자연에서 발견되는 원자와 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된다. 본 발명은 식(G’)의 화합물의 모든 약학적으로 허용가능한 동위원소 표지된 화합물을 포함하며, 여기서 하나 또는 복수의 원자는 일반적으로 자연에서 발견되는 원자와 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다. 본 발명은 식(I)의 화합물의 모든 약학적으로 허용가능한 동위원소 표지된 화합물을 포함하며, 여기서 하나 또는 복수의 원자는 일반적으로 자연에서 발견되는 원자와 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다.
본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예는, 2H(D) 및 3H (T)와 같은 수소 동위원소, 11C, 13C 및 14C와 같은 탄소 동위원소, 36Cl과 같은 염소 동위원소 및 18F와 같은 불소 동위원소,. 123I와 125I와 같은 요오드 동위원소, 13N과 15N과 같은 질소 동위원소, 15O, 17O, 18O와 같은 산소 동위원소, 35S와 같은 유황 동위원소를 포함한다.
식(G)의 특정 동위원소 표지된 화합물(예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 화합물)은, 의약품 및/또는 기질 조직 분포 연구에 사용될 수 있으며; 특정 동위원소 표지된 식(G’)의 화합물 (예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 화합물)은, 의약품 및/또는 기질 조직 분포 연구에 사용될 수 있으며; 특정 동위원소 표지된 식I의 화합물(예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 화합물)은, 의약품 및/또는 기질 조직 분포 연구에 사용될 수 있다. 도입의 용이성과 검출 방법의 편리함을 고려할 경우, 방사성 동위원소 중수소(예를 들어 2H)와 탄소-14(예를 들어 14C)는 이러한 목적에 특히 유용하다.
중수소(즉, 2H)와 같은 무거운 동위원소로의 치환은, 특정 치료에 대한 장점을 제공할 수 있으며, 이로써 특정 상황에서 선호될 수 있으며, 상기 치료 방면의 장점은, 더 큰 대사 작용 안정성(예를 들어 생체 내 반감기 증가 또는 감소되는 투여량 요구)에 인한 것이다.
양전자 방출 동위원소(예를 들어 11C, 18F, 15O 및 13N)를 이용하여 치환하여, 기질 수용체의 점유 상태를 감지하기 위한 양전자 방출 단층촬영(Positron Emission Topography, PET)의 연구에 사용할 수 있다.
식(G)의 동위원소 표지된 화합물은, 일반적으로 당업자에게 주지된 통상적인 기술에 의해 또는 기존에 사용된 비 표지 시약 대신에 적합한 동위원소 표지된 시약을 사용하여, 본 명세서에 첨부된 실시예 및 제조에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조된다. 식(G’)의 동위원소 표지된 화합물은, 일반적으로 당업자에게 주지된 통상적인 기술에 의해 또는 기존에 사용된 비 표지 시약 대신에 적합한 동위원소 표지된 시약을 사용하여, 본 명세서에 첨부된 실시예와 제조에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조된다. 식(I)의 동위원소 표지된 화합물은, 일반적으로 당업자에게 주지된 통상적인 기술에 의해 또는 기존에 사용된 비 표지 시약 대신에 적합한 동위원소 표지된 시약을 사용하여, 본 명세서에 첨부된 실시예와 제조에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조된다.
식(G)의 화합물은, 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 식(G)의 화합물의 산 부가염 및/또는 염기 부가염의 형태로 존재할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 "약학적으로 허용가능한 염"은 식(G)의 화합물에 나타날 수 있는 산 부가염 또는 염기 부가염을 포함한다. 식(G’)의 화합물은, 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 식(G’)의 화합물의 산 부가염 및/또는 염기 부가염의 형태로 존재할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 "약학적으로 허용가능한 염"은, 식(G’)의 화합물에 나타날 수 있는 산 부가염 또는 염기 부가염을 포함한다. 식I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 식I의 화합물의 산 부가염 및/또는 염기 부가염의 형태로 존재할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 "약학적으로 허가능한 염"은, 식(I)의 화합물에 나타날 수 있는 산 부가염 또는 염기 부가염을 포함한다.
식(G)의 화합물, 식(G’)의 화합물 및 식(I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 그의 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 적절한 산 부가염은 무독성 염을 형성하는 산에서 형성된다. 예로서, 아세테이트, 아디페이트(adipate), 아스파르트산염, 벤조에이트, 벤젠 술포네이트, 중탄산염/탄산염, 중황산염/황산염, 붕산염, 캄포르 술포네이트(Camphor Sulfonat), 구연산염, 시클로 헥사민 술포네이트, 에틸렌 디 술포네이트, 포름산염, 푸마르산염, 글루코헵토네이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사 플루오로 포스페이트, 2-(4-히드록시 벤질)벤조에이트, 히드로 클로라이드/클로라이드, 히드로 브로마이드/브로마이드, 히드로 아이오다이드/아이오다이드, 2-이세타이오네이트, 락트산염(lactate), 말린산염(Malate), 말레산염(Maleate), 말론산염(Malonate), 메탄 술폰산염(Methane sulfonate), 메틸술 폰산염(Methylsulfate), 나프타레이트(Naphthalate), 2-나프탈렌 술포네이트(2-Naphthalenesulfonate), 니코틴 산염, 질산염(Nitrate), 오로테이트(Orotate), 옥살레이트(Oxalate), 헥사 데카노에이트, 인산염/인산수소염/인산이수소염, 피로글루타메이트, 글루카레이트, 스테아레이트, 살리실레이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리 플루오로 아세테이트를 포함하나, 이제 제한되지 않는다. 적절한 염기 부가염은, 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예로서, 알루미늄, 아르기닌, 칼슘, 콜린, 디 에틸 아민, 디 에탄올 아민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 에탄올 아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타몰(Trometamol) 및 아연염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 헤미 황산염 및 헤미 칼슘염과 같은 산 및 염기의 반염을 형성하는 것도 가능하다. 적합한 염에 대한 검토는 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)를 참조로 한다. 본 명세서에 기재된 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법은, 당업자에게 주지된 방법이다.
본 발명의 특정 화합물은, 비용매화 형태뿐만 아니라 용매화된 형태(수화 형태를 포함)로 존재할 수 있다. 일반적으로, 식(G)의 화합물, 식(G’)의 화합물 및 식(I)의 화합물은, 용매화된 형태로 존재하든 비용매화 형태로 존재하든 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 특정 화합물은 상이한 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있으며, 존재하는 형태에 관계없이 식(G)의 화합물, 식(G’)의 화합물 및 식(I)의 화합물은 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
모호함을 피하기 위해 아래에 본 명세서에서 사용되는 용어를 정의한다. 특별한 언급이 없는 한, 본 명세서에서 사용하는 용어의 의미는 하기와 같다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 인간에게 투여하기에 적합한 상응하는 화합물, 담체 또는 분자를 지칭한다. 바람직하게는, 상기 용어는 CFDA(중국), EMEA(유럽), FDA(미국)와 같은 임의의 국가 규제 기관에서 인증한 포유 동물, 바람직하게는 인간을 의미한다.
"프로드러그"는, 생체 내에서 효소, 위산 등과 같이, 생리적 조건하에서 생체 내에서 각자가 효소 촉매 작용하에 진행되는 산화, 환원, 가수 분해 등 반응을 통해 본 발명의 화합물로 전환되는 유도체를 의미한다.
"대사산물"은, 세포 또는 유기체, 바람직하게는 인간에서 본 발명의 임의의 화합물로부터 유래된 모든 분자를 지칭한다.
용어 "히드록시"는, -OH를 의미한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는, -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.
용어 "시아노"는, -CN을 의미한다.
본 발명에서 특정 유형의 치환기가 여러개 있는 경우, 각 치환기는 서로 독립적으로 선택되며, 즉 이들 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 2 개, 3 개 또는 4 개의 R1이 존재하는 경우, 이러한 R1은 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 2 개, 3 개 또는 4 개의 R2가 존재하는 경우, 이러한 R2는, 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, R1과 R2가 모두 -N(R9)(R10) 인 경우, R1과 R2 중의 R9와 R10은 독립적으로 선택될 수 있다. 즉, R1의 R9와 R2의 R9는, 동일하거나 상이할 수 있다. R1의 R10과 R2의 R10은 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 2 개의 R1이 존재하고, 2 개의 R1이 모두 -N(R9)(R10)인 경우, 2 개의 R1의 R9 및 R10은, 독립적으로 선택될 수 있다. 즉, 첫 번째 R1의 R9와 두 번째 R1의 R9는, 동일하거나 상이할 수 있고, 첫 번째 R1의 R10과 두번째 R1의 R10은, 동일하거나 상이할 수 있다. 전술한 설명은, R1, R2 , R3, R4 , R5, R6, R7, R8 , R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18에 적용된다.
본 명세서에 사용 된 용어 "치환"은, 그룹 내의 하나 또는 복수(바람직하게는 1 내지 5 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 개의)의 수소 원자가 상응하는 수의 치환기로 독립적으로 치환됨을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "독립적"은, 치환기의 개수가 1을 초과할 경우, 이들 치환기가 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "임의의" 또는 "임의로"는, 설명된 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 하나의 그룹이 "임의로 치환"은 상기 그룹이 비치환되거나 치환될 수 있음을 나타낸다.
본 명세서에 사용 된 용어 "헤테로 원자"는, 산소 (O), 질소 (N) 또는 S(O)m(여기서 m은 0, 1 또는 2 일 수 있음, 즉 유황 원자 S, 또는 설폭사이드 SO, 또는 설포닐S(O)2)을 나타낸다.
본 명세서에 사용 된 용어 "알킬"은, 직쇄 및 분지쇄를 포함하는 포화 지방족 탄화수소를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬기는, 1 내지 8, 1 내지 6, 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 용어 "C1-8 알킬"은, 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 원자단을 의미한다. 용어 "C1-8 알킬"은, 그 정의에 용어 "C1-6 알킬", "C1-C3 알킬" 및 "C1-C4 알킬"을 포함한다. 알킬기의 예로서, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소 프로필기, 부틸기, 이소 부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 이소 펜틸기, 네오펜틸기, (R)-2-메틸 부틸기, (S)-2-메틸 부틸기, 3-메틸 부틸기, 2,3-디메틸 프로필기, 2,3-디메틸 부틸기, 헥실기 등을 포함하나, 이제 제한되지 않는다. 알킬기는, 하나 또는 복수(예를 들어, 1 내지 5 개)의 적합한 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "알케닐"은, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 지방족 탄화수소를 지칭하는 바, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 알케닐기는, 2 내지 8 개의 탄소 원자, 2 내지 6 개의 탄소 원자, 3 내지 6 개의 탄소 원자, 또는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 용어 "C2-8 알케닐"은, 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 직선 또는 분지쇄의 불포화 원자 그룹(적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가짐)을 의미한다. 상기 이중 결합은, 다른 그룹의 연결 부위일 수도 있고 아닐 수도 있다. 알케닐기에는, 에테닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기, 3-헥세닐기 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 알케닐기는, 하나 또는 복수(예를 들어, 1 내지 5 개)의 적합한 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 식(I)의 화합물이 알케닐기를 포함하는 경우, 상기 알케닐기는, 순수한 E 형태, 순수한 Z 형태 또는 이들의 임의의 혼합물로 존재할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "알키닐"은, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 지방족 탄화수소를 지칭하는 바, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 알키닐기는, 2 내지 8 개의 탄소 원자, 2 내지 6 개의 탄소 원자, 3 내지 6 개의 탄소 원자, 또는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 용어 "C 2-8 알키닐"은, 2 내지8 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 원자 그룹(적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가짐)을 의미한다. 상기 삼중 결합은, 다른 그룹의 연결 부위일 수도 있고 아닐 수도 있다. 알키닐기는, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 2-메틸-2-프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기, 3-헥시닐기 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 알키닐기는, 하나 또는 복수(예를 들어, 1 내지 5)의 적합한 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다
본 명세서에 사용 된 용어 "C3-7 시클로 알킬"은, 고리를 형성하는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로 알킬기를 지칭하는 바, 예를 들어 시클로 프로필기, 시클로 부틸기, 시클로 펜틸기, 시클로 헥실기, 시클로 헥세닐기, 시클로 헵틸기이다. 시클로 알킬기는, 하나 또는 복수의 적합한 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용 된 용어 "n 원 헤테로 시클로 알킬"은, m 개의 고리를 형성하는 탄소 원자 및 (n-m) 개의 고리를 형성하는 헤테로 원자를 갖는 시클로 알킬기를 지칭하는 바, 상기 헤테로 원자는, O, S 및 N에서 선택된다. 예를 들어, 3 내지 7 원 헤테로 시클로 알킬기에는, 옥세탄, 티에틸, 아제티딘, 테트라 히드로 푸란, 테트라 히드로티오펜, 피롤리딘, 테트라 히드로피란, 테트라 히드로티오피란, 피페리딘, 모르폴리노, 피페라진, 옥세판, 티에판, 아제핀이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 헤테로 시클로 알킬기는, 하나 또는 복수의 적합한 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "C 5-7 아릴"은, 5 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 고리를 갖는 아릴기를 지칭하는 바, 바람직하게는 페닐기이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "n 원 헤테로 아릴"은, m개의 방향족 고리를 형성하는 탄소 원자 및 (n-m)개의 방향족 고리를 형성하는 헤테로 원자를 갖는 헤테로 아릴기를 지칭하는 바, 상기 헤테로원자는, O, S 및 N으로부터 선택된다. 예를 들어, 5 내지 7 원 헤테로 아릴기에는, 피라진, 피라졸, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 피리딘이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 헤테로 아릴기는, 하나 또는 복수의 적합한 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "C7-11 비 시클로아릴"은, 나프탈렌, 인덴 등과 같은 7 내지 11 개의 탄소 원자를 갖는 비 시클로 아릴기를 의미한다. 비 시클로 아릴기는, 하나 또는 복수의 적합한 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "n 원 비 시클로 헤테로 아릴"은, 방향족 비 사이클릭을 형성하는 m 개의 탄소 원자와 방향족 비 사이클릭을 형성하는 (n-m)개의 헤테로 원자를 갖는 비 시클로 헤테로 아릴기를 나타내며, 상기 헤테로 원자는, O, S 및 N에서 선택된다. 예를 들어, 7 내지 11 원 비 시클로 헤테로 아릴기에는, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조티아졸 등이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 비 시클로 헤테로 아릴기는, 하나 또는 복수의 적합한 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "11 내지 15 원 트리 사이클릭기"는, 아크리딘 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 11 내지 15 원 트리사이클리기는, 하나 또는 복수의 적합한 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "할로 알킬"은, 하나 또는 복수의 할로겐 치환기를 갖는 알킬기(최대로 알킬이 전부 할로겐화 되는 바, 즉, 알킬기의 각 수소 원자가 모두 할로겐 원자에 의해 치환됨)를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "C1-6 할로 알킬"은, 하나 또는 복수의 할로겐 치환기를 갖는 C1-6 알킬기(최대로 알킬이 전부 할로겐화 되는 바, 즉, 알킬기의 각 수소 원자가 모두 할로겐 원자에 의해 치환됨)을 의미한다. 다른 예로서, 용어 "C1-4 할로 알킬"은, 하나 또는 복수의 할로겐 치환기를 갖는 C1-4 알킬기(최대로 알킬이 전부 할로겐화 되는 바, 즉, 알킬기의 각 수소 원자가 모두 할로 원자에 의해 치환됨)을 의미하며, 용어 "C1-3 할로 알킬"은, 하나 또는 복수의 할로겐 치환기를 갖는 C1-3 알킬기(최대로 알킬이 전부 할로겐화 되는 바, 즉, 알킬기의 각 수소 원자가 모두 할로겐 원자에 의해 치환됨)을 의미하며, 용어 "C1-2 할로 알킬"은, 하나 또는 복수의 할로겐 치환기를 갖는 C1-2 알킬기(즉, 메틸 또는 에틸) (최대로 알킬이 전부 할로겐화 되는 바, 즉, 알킬기의 각 수소 원자가 모두 할로겐 원자에 의해 치환됨)을 의미한다. 다른 예로서, 용어 "C1 할로 알킬"은, 1, 2 또는 3 개의 할로겐 치환기를 갖는 메틸기를 의미한다. 할로 알킬기의 예로서, CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2Cl 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시"는, 산소 원자에 단일 결합이 연결된 알킬기를 의미한다. 알콕시기가 분자에 연결된 부위는, 산소 원자를 통해 이루어진다. 알콕시기는, 알킬 -O-로 설명될 수 있다. 용어 "C1-6 알콕시"는, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 의미한다. 용어 "C1-6 알콕시"는, 그 정의에 용어 "C1-3 알콕시"를 포함한다. 알콕시기는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 헥실옥시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 알콕시기는, 하나 또는 복수의 적합한 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 치환기 개수, 탄소 원자 개수 및 고리 원자 개수와 관련된 개 수 범위는 당해 범위의 모든 정수를 하나씩 열거하는 것을 의미하며, 범위는 간략화된 표기법 일뿐이다. 예를 들어,
"1 내지 4 개의 치환기"는, 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기를 의미하고;
"1 내지 3 개의 치환기"는, 1, 2 또는 3 개의 치환기를 의미하고;
"3 내지 12 원 고리"는, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 원 고리를 의미하고;
"3 내지 14 원 고리"는, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14 원 고리를 의미하고;
"3 내지 8 원 고리"는, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 원 고리를 의미하고;
"1 내지 12 개 탄소 원자" 또는 C1-12"는, 1개 탄소 원자(C1), 2개 탄소 원자(C2), 3개 탄소 원자(C3), 4개 탄소 원자(C4), 5개 탄소 원자(C5), 6개 탄소 원자(C6), 7개 탄소 원자(C7), 8개 탄소 원자(C8), 9개 탄소 원자(C9), 10개 탄소 원자(C10), 11개 탄소 원자(C11) 또는 12개 탄소 원자(C12)를 의미하고;
"1 내지 6개의 탄소 원자" 또는 "C 1-6"은, 1개 탄소 원자(C1), 2개 탄소 원자(C2), 3개 탄소 원자(C3), 4개 탄소 원자(C4), 5개 탄소 원자(C5) 또는 6개 탄소 원자(C6)를 의미하고;
"1 내지 4개의 탄소 원자" 또는 "C 1-4"는, 1개 탄소 원자(C1), 2개 탄소 원자(C2), 3개 탄소 원자(C3) 또는 4개 탄소원자(C4)를 의미하고;
"2 내지 6개의 탄소 원자" 또는 "C 2-6"은, 2개 탄소 원자(C2), 3개 탄소 원자(C3), 4개 탄소 원자(C4), 5개 탄소 원자(C5) 또는 6개 탄소원자(C6)를 의미하고;
"C 3-8"은, 3개 탄소 원자(C3), 4개 탄소 원자(C4), 5개 탄소 원자(C5), 6개 탄소 원자(C6), 7개 탄소 원자(C7) 또는 8개 탄소원자(C8)를 의미하고;
"3 내지 8개의 고리 원자"는, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 고리 원자를 의미한다.
따라서, 치환기의 개수, 탄소 원자의 개수 및 고리 원자의 개수와 관련된 개수 범위는 또한 임의의 하위 범위를 포함하며, 각각의 하위 범위도 본 명세서에 개시된 것으로 간주된다
제2 양태에 있어서, 본 발명은, 전술한 상기 화합물 또는 그의 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 및 하나 또는 복수의 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 부형제를 포함하는 의약 조성물을 제공한다.
본 발명의 의약 조성물은, 경구, 외용(외부 도포, 스프레이 도포 등을 포함 하나 이에 제한되지 않음), 비경구(피하, 근육, 피질 및 정맥 포함) 투여, 기관지 투여 또는 비강 투여에 필요한대로 제형화 될 수 있다. 여기서. 바람직하게는, 본 발명의 의약 조성물은, 경구 또는 외용에 적합한 제형 (제제)로 제형화 된다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 의약 조성물은, 경구 투여에 적합한 제형(제제)로 제형화 된다.
고체 담체가 사용되는 경우, 상기 제제는, 정제, 분말 또는 과립 형태로 경질 젤 캡슐에 넣거나, 또는 트로키제 또는 타블렛 형태일 수 있다. 고체 담체는, 결합제, 충전제, 정제화 윤활제, 붕해제, 습윤제 등과 같은 통상적인 부형제를 포함할 수 있다. 필요한 경우, 정제는, 통상적인 기술로 필름 코팅될 수 있다. 액체 담체가 사용되는 경우, 상기 제제는, 시럽, 에멀젼, 연고, 연질 젤 캡슐, 주사용 멸균 담체, 수성 또는 비 수성 액체 현탁액의 형태이거나 또는 사용 전에 물 또는 기타 적당한 담체로 복구할 수 있는 건조 제품일 수 있다. 액체 제제는, 현탁제, 유화제, 습윤제, 비수성 담체(식용유 포함), 방부제, 향료 및/또는 착색제와 같은 통상적인 첨가제를 포함할 수 있다. 비 경구 투여를 위해, 담체는 일반적으로 적어도 대부분 멸균수를 포함하지만, 식염수, 포도당 용액 등을 사용할 수도 있다. 주사 가능한 현탁액도 사용될 수 있으며, 이 경우 통상적인 현탁제를 사용할 수 있다. 종래의 방부제, 완충제 등도 비경구 제형에 첨가할 수 있다. 의약 조성물은, 적절한 양의 활성 성분(즉, 본 발명의 식(G)의 화합물, 식(G’)의 화합물 또는 식(I)의 화합물)을 함유하는 원하는 제형에 적합한 통상적인 기술에 의해 제조된다.
비경구 주사에 적합한 조성물은, 생리학적으로 허용가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 및 멸균 주사 용액 또는 분산액을 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제 및 용매의 예로서, 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리 에틸렌 글리콜, 글리세롤 등), 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예를 들어 올리브 오일) 및 주사 가능한 유기 에스테르(예를 들어 올레산 에틸)이 포함된다.
이러한 조성물은, 또한 다양한 부형제, 예를 들어 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 다양한 항균제 및 항진균제(예를 들어 파라벤, 클로로부틸올, 페놀, 소르브산 등)를 사용하여 미생물의 작용을 억제할 수 있다. 이는 또한 등장제, 예를 들어 설탕, 염화나트륨 등을 포함할 수 있다. 흡수를 지연시키는 제제(예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴)을 사용하여, 주사 가능한 제약 투여 형태의 장기간 흡수를 달성할 수 있다.
경구 투여용 고체 제제에는, 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립이 포함된다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물을 적어도 하나의 불활성 부형제(또는 담체)(예를 들어, 시트르산 나트륨 또는 인산 이 칼슘)와 혼합되며, 이는 또한 (a) 충전제 또는 혼합제(예를 들어 전분, 유당, 자당, 포도당, 만니톨 및 규산); (b) 결합제(예를 들어 카르복시 메틸 셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리 비닐 피롤리돈, 자당 및 아라비아검); (c) 습윤제(예를 들어 글리세롤); (d) 붕해제(예를 들어 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 합성 규산염, 탄산나트륨); (e) 용액 차단제(예를 들어 파라핀), (f) 흡수 증진제(예를 들어 4차 암모늄 화합물); (g) 습윤제 (예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노 스테아레이트); (h) 흡착제 (예를 들어 카올린 및 벤토나이트) 및 (i) 윤활제(예를 들어 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리 에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트) 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은, 또한 예를 들어, 부형제로서 락토스 및 고분자량 폴리에틸렌글리콜을 사용한 연질 충전 및 경질 충전 젤 캡슐의 충전제로 사용될 수 있다.
고체 제형(예를 들어, 정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립)은, 코팅 및 쉘(예를 들어, 장용 코팅 및 본 기술분야에 공지 된 기타)로 제조될 수 있다. 이들은 광차단제를 함유할 수 있으며, 또한 활성 화합물 또는 다양한 활성 화합물의 조성물을 장의 특정 부위에서 지연된 방식으로 방출할 수 있다. 사용할 수 있는 피복 조성물의 예는, 중합체 및 왁스이다. 활성 성분은, 또한 마이크로 캡슐화 된 형태일 수 있으며, 적절한 경우 하나 또는 복수의 전술한 부형제를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제형은, 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 분산액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물에 외에, 액체 제형은, 본 분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제(예를 들어, 물 또는 다른 용매), 가용화제 및 유화제(예를 들어, 에탄올, 이소 프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부탄디 올, 디 메틸 포름아미드), 오일(구체적으로 면화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 참기름), 글리세린, 테트라 히드로 푸라놀, 폴리 에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 또는 이러한 물질의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
이러한 불활성 희석제 이외에, 조성물은, 또한 예를 들어 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
활성 화합물 이외에, 현탁액은, 에톡시화 이소 스테아릴 알코올, 폴리 옥시화 에틸렌 소르비톨, 소르비탄 에스테르, 미결정 섬유, 메타 히드록시 알루미늄, 벤토나이트, 한천-한천 및 황기 젤 또는 이들 물질의 혼합물 등과 같은 현탁제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 투여 형태는, 연고, 분말, 스프레이 및 흡입제를 포함한다. 상기 활성 성분은, 무균 조건하에서 생리학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 필요한 방부제, 완충제 또는 추진제와 혼합된다. 안과용 제형, 안과용 연고, 분말 및 용액도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물의 외용 제형은, 유중수(W/O) 또는 수중유(O/W) 에멀젼의 형태일 수 있으며, 다중 에멀젼 형태, 예를 들면 수중유중수(W/O/W) 형태 또는 유중수중유(O/W/O) 형태로 제조되거나, 수 분산체 또는 지방 분산체, 젤 또는 에어로졸의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 외용 제제는, 유화제, 증점제, 겔화제, 수분 고정제, 확산제, 안정제, 염료, 방향제 및 방부제와 같은 첨가제 및 제제 보조제를 함유할 수 있다. 적합한 유화제는, 스테아르산, 트리 에탄올 아민 및 PEG-40-스테아레이트를 포함한다. 적합한 증점제는, 글리세릴 모노 스테아레이트 및 PEG600을 포함한다. 적합한 방부제는, 프로필 파라벤 및 클로로 크레졸을 포함한다. 적합한 확산제는 디 메틸 폴리 실록산 및 폴리 디 메틸 시클로 실록산을 포함한다. 적합한 수분 고정제는, 폴리 에틸렌 글리콜, 바람직하게는 폴리 에틸렌 글리콜600을 포함한다.
본 발명의 화합물의 외용 제제는, 연고, 로션, 젤, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 스프레이, 피부 패치 등을 포함할 수 있으며, 이는 아토피성 피부염, 습진, 건선, 경피증, 가려움증, 백반증 및 탈모와 같은 피부 질환 치료에 국소적으로 적용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물의 외용 제제는 연고로서 아토피성 피부염, 습진, 건선, 경피증, 가려움증, 백반증 및 탈모와 같은 피부 질환 치료에 국소적으로 적용될 수 있다.
의약 조성물 및 제제에서, 식(G)의 화합물, 식(G’)의 화합물 또는 식(I)의 화합물의 양은 필요에 따라 당업자에 의해 적절하게 결정될 수 있으며, 예를 들어, 식(G)의 화합물, 식(G’)의 화합물 또는 식(I)의 화합물은 치료 유효량으로 의약 조성물 또는 제제에 존재할 수 있다.
제3 양태에 있어서, 본 발명은, JAK 관련 질환 또는 병증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품의 제조에서의, 전술한 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 혹은 전술한 조성물의 사용을 제공한다.
"JAK와 관련된 질환 또는 병증"에는, 다음이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
류마티스성 관절염, 청소년 관절염 및 건선성 관절염을 포함하는, 관절염;
예를 들어 하시모토 갑상선염, 자가면역 용혈성 빈혈, 악성 빈혈의 자가면역 위축성 위염, 자가면역 뇌척수염, 자가면역 고환염, 굿파스튜어 질환, 자가면역성 혈소판 감소증, 교감성 안과염, 중증근무력증, 그레이브스 병, 원발성 담즙성 간경변, 만성 공격성 간염, 궤양성 대장염 및 막성 사구체 병증과 같은 단일 기관 또는 단일 세포 유형의 자가면역 질환, 전신성 자가면역 질환(예를 들어 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 라이터 증후군, 다발성 근육염-피부 근염, 전신 경화증, 결절성 다발성 동맥염, 다발성 경화 및 수포성 천포창) 및 기타 O-세포 (체액) 또는 T-세포 자가면역 질환(코간 증후군 포함), 강직성 척추염, 베게너 육아종, 자가면역 탈모증, I형 당뇨병 또는 청소년 발병 당뇨병 또는 갑상선염을 포함하는, 자가면역 질환 또는 병증;
소화관/위장암, 결장 직장암, 간암, 피부암 (비만 세포 종양 및 편평세포 암종 포함), 유방암 및 유선암, 난소암, 전립선암, 림프종, 백혈병(급성 골수성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병), 신장암, 폐암, 근육암, 골암, 방광암, 뇌암, 흑색종(구강 및 전이성 흑색종 포함), 카포시육종, 골수종(다발성 골수종 포함), 골수 증식성 장애, 증식성 당뇨병성 망막 병증 또는 장애 혈관 신생과 관련된 병증(고형 종양 포함)을 포함하는, 암 또는 종양;
I형 당뇨병 또는 당뇨병 합병증을 포함하는, 당뇨병;
눈의 자가면역 질환, 각결막염, 봄철 결막염, 포도막염(베체트 병과 관련된 포도막염 및 수정체 포도막염 포함), 각막염, 헤르페스 각막염, 원추 각막염, 각막 상피 영양 장애, 각막 백반증, 안과 천포창, 모론 궤양, 공막염, 그레이브 눈 질환, 보크트-고야나기-하라다(Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군, 건성 각결막염 (안구 건조 증), 물집, 홍채모양체염, 유육종증, 내분비 안 병증, 교감성 안염, 알레르기성 결막염 또는 안구 혈관 신생을 포함하는, 안 질환, 병증 또는 증상;
크론병 및/또는 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 복강 질환, 직장염, 호산구성 위장염 또는 비만세포증을 포함하는. 장 염증, 알레르기 또는 증상;
운동신경 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근 위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 뇌 허혈 또는 외상성 손상으로 인한 신경 퇴행성 질환, 뇌졸중 글루타메이트 신경독성 또는 저산소증, 뇌졸중 허혈/재관류 손상, 심근 허혈, 신장 허혈, 심장 마비, 심장 비대, 죽상 동맥 경화증 및 동맥 경화증, 기관 저산소증 또는 혈소판 응집을 포함하는, 신경 퇴행성 질환;
아토피성 피부염, 습진, 건선, 경피증, 가려움증 또는 기타 가려움증, 백반증, 탈모를 포함하는, 피부 질환, 병증 또는 증상;
포유류 알레르기성 피부염(교상(咬傷) 알레르기와 같은 말 알레르기 질환 포함), 여름 습진, 스윗 잇치(sweet itch), 폐기종, 염증성 기도 질환, 재발성 기도 폐쇄, 기도 과잉 반응 또는 만성 폐쇄성 폐 질환을 포함하는, 알레르기;
만성 또는 난치성 천식, 후기 천식, 기관지염, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식 또는 먼지 천식을 포함하는, 천식 및 기타 폐쇄성 기도 질환;
췌장 이식 거부, 골수 이식 거부, 이식편대 숙주 질환, 장기 및 세포 이식 거부(예를 들어 골수, 연골, 각막, 심장, 추간판, 췌도, 신장, 사지, 간, 폐, 근육, 근모세포, 신경, 췌장, 피부, 소장 또는 기관) 또는 이종 이식을 포함하는, 이식 거부.
제4 양태에 있어서, 본 발명은, JAK 관련 질환 또는 병증 치료하는 방법을 제공하는 바, 상기 방법은, 치료 유효량의 전술한 화합물 또는 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질 또는 이성질체의 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 혹은 전술한 조성물을 필요한 환자에게 투여하는것을 포함한다. 여기서, 상기 환자는 바람직하게는 포유 동물이고, 보다 바람직하게는 인간 환자이다. 투여 경로는 경구, 외용(외부 도포, 스프레이 도포 등을 포함하나 이에 제한되지 않음), 비경구(피하, 근육, 피질 및 정맥 내 포함) 투여, 기관지 투여 또는 비강 투여 등일 수 있다. 여기서, 바람직하게는 경구 또는 외용 투여이다. 더 바람직하게는 경구 투여이다.
예기치 않게, 본 발명의 화합물은 실험에서 JAK 키나아제 억제제로서 우수한 효능이 입증되었으며(예를 들어 필고티닙과 같은 기존의 JAK 키나아제 억제제보다 우수함), 잠재적으로 좋은 안전성을 갖고 있다.
바람직하게는, 본 발명은 하기 실시 방안을 제공한다.
1. 식(G)의 화합물,
Figure pct00012
또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서,
L은 C=O, O=S=O, CH2 또는 연결 결합이고;
X1은 N 또는 CR14이고;
X2는 N 또는 CR15이고;
X3은 N 또는 CR16이고;
R14, R15, R16은, H, -OH, -SH, -CN, 할로겐, -NO2, -SF5, -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기, C2-8 알케닐기, C2-8 알키닐기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12에서 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기는, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, C1-4 히드록시 알킬기, -S-C1-4 알킬기, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 알킬기, -C(=O)-O-C1-4 알킬기, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4 알킬기)2, -N(C1-4 알킬기)(C(=O) C1-4 알킬기), C1-4 할로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
R13은, H, -N(R17)(R18), C1-6 알콕시기, -SR12, -OR12, -CN, 할로겐, -NO2, -SF5, -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기 또는 C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, 11 내지 15원 트리 사이클릭기, C5-11 비 시클로 알킬기, 또는 5 내지 11원 비 시클로 헤테로 알킬기이며, 또한 R13은, 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R1에 의해 치환되며; 여기서, R17, R18은, H, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, C3-7 헤테로 시클로 알킬기, C5-7아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, 11 내지 15원 트리 사이클릭기, C5-11 비 시클로 알킬기, 5 내지 11원 비 시클로 헤테로 알킬기에서 각각 독립적으로 선택되며, 또한 -OH, -CN, -SH, 할로겐, -NO2, -SF5, -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 복수의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서 상기 -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기 및 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기는, 할로겐, -CN, -OH, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 할로 알콕시기, C3-6 시클로 알킬기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-OR12, -C(=O)H, -C(=O)R12, -C(=O)-N(R9)(R10), -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며; 또는 R17, R18은 이들에 결합된 N원자와 함께 3 내지 14원 고리를 형성하며;
R2의 개수는 0, 1, 2, 3 또는 4개이고, 또한 R2는, H, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SF5, -SH, -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12에서 선택되고, 여기서 상기 -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11비 시클로 아릴기 및 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기는, 할로겐, -CN, -OH, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 할로 알콕시기, C3-6 시클로 알킬기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-OR12, -C(=O)H, -C(=O)R12, -C(=O)-N(R9)(R10), -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
R1은, H, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SF5, -SH, -S-C1-4 알킬기, C1-8 알킬기, C2-8 알케닐기, C2-8 알키닐기, C1-8 알콕시기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, 11 내지 15원 트리 사이클릭기, C5-11 비 시클로 알킬기, 5 내지 11원 비 시클로 헤테로 알킬기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12에서 선택되고, 여기서 상기 -S-C1-4 알킬기, C1-8 알킬기, C2-8 알케닐기, C2-8 알키닐기, C1-8 알콕시기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R4에 의해 임의로 치환되며;
R3, R4는, H, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SF5, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, -N(R5)(R6), -N(R11)(C(=O)R12), -CON(R7)(R8), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C1-6 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 및 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기는, 할로겐, -CN, -OH, C1-4 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 할로 알콕시기, C3-6 시클로 알킬기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-OR12, -C(=O)H, -C(=O)R12, -C(=O)-N(R9)(R10), -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해로 임의로 치환되며;
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12는, 각각 독립적으로, H이거나 또는 C1-6 알킬기, C1-4 할로 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 14원 헤테로 시클로 알킬기, C6-10 아릴기, 5 내지 10원 헤테로 아릴기, (C3-7 시클로 알킬기)-C1-4 알킬기-, (4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기)-C1-4 알킬기-, (C6-10 아릴기)-C1-4 알킬기- 및 (5 내지 10원 헤테로 아릴기)-C1-4 알킬기-로 구성되는 군에서 선택되고, 여기서 상술한 군 내의 각각의 옵션은, 할로겐, -CF3, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, 옥소, C1-4 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, C1-4 히드록시 알킬기, -S-C1-4 알킬기, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 알킬기, -C(=O)-O-C1-4 알킬기, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4 알킬기)2, C1-4 할로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
2. 실시방안 1에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서, 상기 화합물은 식(G)의 화합물의 동위원소 표지된 화합물이고, 여기서 상기 H는 각각 독립적으로 D에 의해 치환된다.
3. 실시방안 1에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서, X1은 N이다.
4. 실시방안 1에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서, X2는 N이다.
5. 실시방안 1에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서, X3은 N이다.
6. 실시방안 1에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서, X1은 CR14이고, X2는 N 또는 CR15이고, X3은 CR16이다.
7. 실시방안 1에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서, X1, X2, X3은 동일하다.
8. 실시방안 2에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서, X1, X2, X3은 동일하다.
9. 실시방안 7에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서, X1, X2, X3은 모두 CH이다.
10. 실시방안 8에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서, X1, X2, X3은 모두 CH이다.
11. 실시방안 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서, L은 C=O, O=S=O 또는 CH2이다.
12. 실시방안 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서, R13은, H, -N(R17)(R18), C1-6 알콕시기, -OH, -SH, -CN, 할로겐, -NO2, -SF5, -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기 또는 C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, 11 내지 15원 트리 사이클릭기, C5-11 비 시클로 알킬기, 5 내지 11원 비 시클로 헤테로 알킬기이며, 또한 R13은, 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R1에 의해 치환되며; 여기서, R17, R18은, H, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로 알킬기, C3-7 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기에서 각각 독립적으로 선택되며, 또한 하나 또는 복수의 -OH, -CN, -SH, 할로겐, -NO2, -SF5에 의해 임의로 치환된다.
13. 실시방안 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서, R13은, H, -N(R17)(R18), C1-6 알콕시기, -OH, -SH, -CN, 할로겐, -NO2, -SF5, -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기 또는 C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, 11 내지 15원 트리 사이클릭기이며, 또한 R13은, 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R1에 의해 치환된다.
14. 실시방안 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서, R13은, H, -N(R17)(R18), C1-6 알콕시기, C1-6 알킬기 또는 C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기이며, 또한 R13은, 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R1에 의해 치환된다.
15. 실시방안 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서, R13은, -N(R17)(R18), C1-6 알콕시기, C1-6 알킬기 또는 C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 6원 헤테로 시클로 알킬기, 페닐기, 또는 5 내지 6원 헤테로 아릴기이며, 또한 R13은, 0개, 1개, 2개 또는 3개의 R1에 의해 치환된다.
16. 실시방안 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서, R17, R18은, H, C1-6 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, C3-7 헤테로 시클로 알킬기에서 각각 독립적으로 선택되며, 또한 하나 또는 복수의 -OH, -CN, -SH, 할로겐, -NO2, -SF5에 의해 치환된다.
17. 실시방안 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서, R17, R18은, 이들에 결합된 N원자와 함께 4 내지 10원 고리를 형성한다.
18. 실시방안 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서, L은 C=O이고, 또한 R13은, -N(R17)(R18), C1-6 알콕시기, -OH, -SH, -CN, 할로겐, -NO2, -SF5 또는 -S-C1-4 알킬기이며, 또한 R13은 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R1에 의해 치환되며; 여기서, R17, R18은, H, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로 알킬기, C3-7 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기에서 각각 독립적으로 선택되며, 또한 하나 또는 복수의 -OH, -CN, -SH, 할로겐, -NO2, -SF5에 의해 임의로 치환되며; 또는 R17, R18은 이들에 결합된 N 원자와 함께 3 내지 14원 고리를 형성한다.
19. 실시방안 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서, 1개, 2개 또는 3 개의 R2가 존재하며, 또한 R2는, H, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SF5, -SH, -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서 상기 -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기는, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 알킬기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
20. 실시방안 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서, 1개, 2개 또는 3개의 R2가 존재하며, 또한 R2는, 할로겐, C1-6 알킬기 및 C3-6 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-6 알킬기 및 C3-6 시클로 알킬기는, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 알킬기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
21. 실시방안 15에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서, 1개 또는 2개의 R2가 존재하며, 또한 R2는, 할로겐, C1-6 알킬기에서 선택된다.
22. 실시방안 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서, R13은 0개 또는 1개의 R1에 의해 치환되고, 또한 R1은, 할로겐, -OH, -CN, C1-6 알킬기, 5 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C3-7 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-6 알킬기는, 1개, 2개 또는 3개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 5 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C3-7 시클로 알킬기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 C1-3 알킬기에 의해 임의로 치환된다.
23. 실시방안 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물로부터 선택된다.
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(5-(피페리딘-1-일)피라진-2-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(5-모르폴리노 피라진-2-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H, 4H,6H)-일)(1-메틸 피페리딘-4-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)(5-(4-메틸 피페라진-1-일)피라진-2-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)(5-(4-메틸 피페라진-1-일)피라진-2-일)메타논;
5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-(벤젠 설포닐)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀;
5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-(피라진-2일메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀;
4-(3-(5-(시클로 프로필 메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀;
시클로 프로필(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)메타논;
4-(3-(5-(시클로 부틸 메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀;
시클로 부틸(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)(3-히드록시 시클로 부틸)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H,4H,6H)-일)(피리다진-4-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H,4H,6H)-일)(피리다진-3-일)메타논;
(S)-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(3-히드록시 피롤리딘-1-일)메타논;
5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-(4-히드록시 시클로 헥실)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀;
4-(3-(5-(시클로 프로필 설포닐)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀;
4-(3-(5-(시클로 부틸 설포닐)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀;
4-(3-(5-(시클로 펜틸 설포닐)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀;
5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀;
4-(3-(5-(시클로 펜틸-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀;
5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-(테트라 히드로-2H-피란-4-일)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀;
1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)에틸-1-온;
1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)프로필-1-온;
(1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)-2-메틸 프로필-1-온);
2-시클로 프로필-1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)에틸-1-온;
1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)-3-메틸 부틸-1-온;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(피롤리딘-1-일)메타논;
아제티딘-1-일((2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(피페리딘-1-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(모르폴리노)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(4-메틸 피페라진-1-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(4-에틸 피페라진-1-일)메타논;
시클로 프로필(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)메타논;
시클로 프로필(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-4-메틸-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)메타논;
(S)-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-4-메틸-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(3-히드록시 피롤리딘-1-일)메타논;
시클로 프로필(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)메타논;
(R)-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(3-히드록시 피롤리딘-1-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(3-히드록시 아제티딘-1-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(4-히드록시 피페리딘-1-일)메타논;
2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-N-메틸-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-포름아미드;
2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-N-에틸-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-포름아미드;
2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-N-(2-히드록시에틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-포름아미드;
1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-카르보닐)아제티딘-3-니트릴;
1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-니트릴;
2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-N-(테트라 히드로 푸란-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-포름아미드;
2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산 메틸;
2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산 에틸;
(S)-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(3-히드록시 피롤리딘-1-일)메타논;
3-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일) -4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)-3-옥소 프로피오 니트릴;
2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-N,N-디메틸-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5( 1H)-카복사마이드;
N-(2-시아노 에틸)-2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[ 3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복사마이드;
N-시클로 프로필-2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H) -카복사마이드;
N-시클로 부틸-2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일) -4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복사마이드;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(2,6-디아자스피로[3.3]헵틸-2-일)메타논;
(S)-6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-3-(5-프롤릴-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸;
(R)-6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-3-(5-프롤릴-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸.
24. 실시방안 1 내지 23의 어느 하나의 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물과; 하나 또는 복수의 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 부형제를 포함하는 의약 조성물.
25. JAK 관련 질환 또는 병증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품의 제조에 있어서의, 실시방안 1 내지 23 중 어느 하나의 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 혹은 실시방안 24의 의약 조성물의 사용.
26. 실시방안 25에 따른 사용에 있어서, 상기 JAK 관련 질환 또는 병증은, 관절염; 자가면역 질환 또는 병증; 암 또는 종양; 당뇨병; 안 질환, 병증 또는 증상; 장 염증; 알레르기 또는 증상; 신경퇴행성 질환; 피부 질환, 병증 또는 증상; 알레르기; 천식 및 기타 폐쇄성 기도 질환; 이식 거부에서 선택된다.
27. 식(I)의 화합물,
Figure pct00013
또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물에 있어서,
L은 C=O, O=S=O, CH2 또는 연결 결합이고;
X는 CH 또는 N이고;
고리 A는, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, 11 내지 15원 트리 사이클릭기이며;
R1의 개수는 0, 1, 2, 3 또는 4개이고, 또한 R1은, H, 할로겐, C1-8 알킬기, C2-8 알케닐기, C2-8 알키닐기, C1-8 알콕시기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기에서 선택되고, 여기서, 상기 C1-8 알킬기, C2-8 알케닐기, C2-8 알키닐기, C1-8 알콕시기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R4에 의해 임의로 치환되며;
R2의 개수는 0, 1, 2, 3 또는 4개이고, 또한 R2는, H, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SF5, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-6 알킬기, C3-7 시클로 알킬기 및 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기는, 할로겐, -CN, -OH, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 할로 알콕시기, C3-6 시클로 알킬기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-OR12, -C(=O)H, -C(=O)R12, -C(=O)-N(R9)(R10), -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
R3은, 할로겐, 시아노기, C1-3알킬기, 히드록시기, C1-6 알콕시기, -N(R5)(R6), -CON(R7)(R8) 또는 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서 상기 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R4에 의해 임의로 치환되며;
R4는, 할로겐, C1-3 알킬기, 히드록시기, C1-6 알콕시기, -NH2, -NHCH3 또는 -N(CH3)2에서 선택되며;
R5, R6, R7, R8은, 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬기이며;
R9는, H, C1-4알킬기, C1-4 할로 알킬기 또는 C3-7 시클로 알킬기에서 선택되며;
R10은, H이거나 또는 C1-4 알킬기, C1-4 할로 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C6-10 아릴기, 5 내지 10원 헤테로 아릴기, (C3-7 시클로 알킬기)-C1-4 알킬기-, (4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기)-C1-4 알킬기-, (C6-10 아릴기)-C1-4 알킬기- 및 (5 내지 10원 헤테로 아릴기)-C1-4 알킬기-로 구성되는 군에서 선택되며, 여기서, 상술한 군 내의 각 옵션은, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, C1-4 히드록시 알킬기, -S-C1-4 알킬기, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 알킬기, -C(=O)-O-C1-4 알킬기, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4 알킬기)2, C1-4 할로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
R11은, H, C1-4 알킬기 및 C3-7 시클로 알킬기에서 선택되며;
R12는, C1-6 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 14원 헤테로 시클로 알킬기, C6-10 아릴기, 5 내지 10원 헤테로 아릴기, (C3-7 시클로 알킬기)-C1-4 알킬기-, (4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기)-C1-4 알킬기-, (C6-10 아릴기)-C1-4 알킬기- 및 (5 내지 10원 헤테로 아릴기)-C1-4 알킬기-로 구성되는 군에서 선택되며, 상술한 군 내의 각각의 옵션은, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 옥소, -S-C1-4 알킬기, C1-4 알킬기, C1-4 할로 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
28. 실시방안 27에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서, L은 C=O, O=S=O 또는 CH2이다.
29. 실시방안 27에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서, X는 CH이다.
30. 실시방안 27 내지 29 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서, 고리 A는, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기이다.
31. 실시방안 27 내지 29 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서, 고리 A는, 5 내지 6원 헤테로 아릴기 또는 페닐기이다.
32. 실시방안 27 내지 29 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서, 0개 또는 1개의 R1이 존재하며, 또한 R1은, C1-6 알킬기, 5 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-6 알킬기는, 1 또는 2개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 5 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 C1-3 알킬기에 의해 임의로 치환된다.
33. 실시방안 27 내지 29 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서, 1개 또는 2개의 R2가 존재하며, 또한 R2는, 할로겐, C1-6 알킬기 및 C3-6 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-6 알킬기 및 C3-6 시클로 알킬기는, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 알킬기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
34. 실시방안 27 내지 29 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서,
L은 C=O 또는 O=S=O이고;
X는 CH이고;
고리 A는, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C5-7아릴기이며;
R1의 개수는 0, 1, 2, 3 또는 4개이고, 또한 R1은, C1-8 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-8 알킬기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R4에 의해 임의로 치환되며;
R2의 개수는 1, 2 또는 3개이고, 또한 R2는, H, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SF5, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-6 알킬기, C3-7 시클로 알킬기 및 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기는, 할로겐, -CN, -OH, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 할로 알콕시기, C3-6 시클로 알킬기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-OR12, -C(=O)H, -C(=O)R12, -C(=O)-N(R9)(R10), -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
R3은, 할로겐, 시아노기, C1-3 알킬기, 히드록시기, C1-6 알콕시기, -N(R5)(R6), -CON(R7)(R8) 또는 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서 상기 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R4에 의해 임의로 치환되며;
R4는, 할로겐, C1-3 알킬기, 히드록시기, C1-6 알콕시기, -NH2, -NHCH3 또는 -N(CH3)2에서 선택되며;
R5, R6, R7, R8은, 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬기이며;
R9는, H, C1-4 알킬기, C1-4 할로 알킬기 또는 C3-7 시클로 알킬기에서 선택되며;
R10은, H이거나 또는 C1-4 알킬기, C1-4 할로 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C6-10 아릴기, 5 내지 10원 헤테로 아릴기, (C3-7 시클로 알킬기)-C1-4 알킬기-, (4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기)-C1-4 알킬기-, (C6-10 아릴기)-C1-4 알킬기- 및 (5 내지 10원 헤테로 아릴기)-C1-4 알킬기-로 구성되는 군에서 선택되며, 상술한 군 내의 각각의 옵션은, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, C1-4 히드록시 알킬기, -S-C1-4 알킬기, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 알킬기, -C(=O)-O-C1-4 알킬기, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4 알킬기)2, C1-4 할로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
R11은, H, C1-4 알킬기 및 C3-7 시클로 알킬기에서 선택되며;
R12는, C1-6 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 14원 헤테로 시클로 알킬기, C6-10 아릴기, 5 내지 10원 헤테로 아릴기, (C3-7 시클로 알킬기)-C1-4 알킬기-, (4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기)-C1-4 알킬기-, (C6-10 아릴기)-C1-4 알킬기- 및 (5 내지 10원 헤테로 아릴기)-C1-4 알킬기-로 구성되는 군에서 선택되며, 상술한 군 내의 각각의 옵션은, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 옥소, -S-C1-4 알킬기, C1-4 알킬기, C1-4 할로 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
35. 실시방안 34에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서, 고리 A는, 5 내지 6원 헤테로 아릴기 또는 페닐기이다.
36. 실시방안 34에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서, 0개 또는 1개의 R1이 존재하며, 또한 R1은, C1-6 알킬기, 5 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-6 알킬기는 1 또는 2개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 5 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 C1-3 알킬기에 의해 임의로 치환된다.
37. 실시방안 34에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서, 1개 또는 2개의 R2가 존재하며, 또한 R2는, 할로겐, C1-6 알킬기 및 C3-6 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-6 알킬기 및 C3-6 시클로 알킬기는, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 알킬기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
38. 실시방안 27 내지 29 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서, 상기 화합물은 하기에서 선택된다.
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(5-(피페리딘-1-일)피라진-2-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(5-모르폴리노 피라진-2-일)메타논;
(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메타논;
5-에틸-2-플루오로-4-{3-[5-(1-메틸 피페리딘-4-카르보닐)-1H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일]-1H-인다졸-6-일}페놀;
5-에틸-2-플루오로-4-{3-[5-(4-메틸 피페라진-1-카르보닐)-1H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일]-1H-인다졸-6-일}페놀;
3-에틸-4-{3-[5-(4-메틸 피페라진-1-카르보닐)-1H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일]-1H-인다졸-6-일}페놀;
5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-(벤젠 설포닐)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀;
5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-(피라진-2-메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀.
39. 실시방안 27 내지 38의 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물과, 하나 또는 복수의 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 부형제를 포함하는 의약 조성물.
40. JAK 관련 질환 또는 병증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품의 제조에 있어서의, 실시방안 27 내지 38 중 어느 하나의 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 혹은 실시방안 39의 의약 조성물의 사용.
41. 실시방안 40에 따른 사용에 있어서, 상기 JAK 관련 질환 또는 병증은, 관절염; 자가면역 질환 또는 병증; 암 또는 종양; 당뇨병; 안 질환, 병증 또는 증상; 장 염증; 알레르기 또는 증상; 신경퇴행성 질환; 피부 질환, 병증 또는 증상; 알레르기; 천식 및 기타 폐쇄성 기도 질환; 이식 거부에서 선택된다.
이하, 도면 및 구체적인 실시예와 결합하여, 본 발명을 더 한층 설명한다.
도 1은 화합물 MDI-2의 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 화합물 MDI-201의 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 화합물 MDI-202의 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 화합물 MDI-206의 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸다.
도 5는 MDI-201, MDI-202, MDI-206의 JAK1실험 IC50 도를 나타내며, 여기서 필고티닙을 양성 대조로 사용하였다.
도 6은 MDI-201, MDI-202, MDI-206의 JAK2 실험 IC50 도를 나타내며, 여기서 필고티닙을 양성 대조로 사용하였다.
도 7은 MDI-201, MDI-202, MDI-206의 JAK3 실험 IC50 도를 나타내며, 여기서 필고티닙을 양성 대조로 사용하였다.
도 8은 MDI-201, MDI-202, MDI-206의 TYK2 실험 IC50 도를 나타내며, 여기서 필고티닙을 양성 대조로 사용하였다.
실시예
본 발명의 식(G)의 화합물, 식(G’)의 화합물 또는 식(I)의 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 익숙한 다양한 방법에 의해 합성될 수 있다. 하기 구체적인 실시예에서는 식(G)의 화합물, 식(G’)의 화합물 또는 식(I)의 화합물의 일부 예시적인 합성 방법을 제시하며, 이들 방법은 합성 화학 분야에서 잘 알려져 있는 방법이다. 분명히, 본 출원의 예시적인 방안을 참조하면, 당업자는 반응물, 반응 조건 및 보호기를 적절하게 조정하여, 기타 식(G)의 화합물, 식(G’)의 화합물 또는 식(I)의 화합물의 합성 경로를 용이하게 설계할 수 있다.
이하, 또한 실시예와 결합하여 본 발명을 설명하지만, 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
Figure pct00014
Figure pct00015
표적 화합물 8(즉, MDI-2)의 합성 경로:
Figure pct00016
중간체 10의 합성 경로
Figure pct00017
중간체 16의 합성 경로
Figure pct00018
중간체 20의 합성 경로
Figure pct00019
합성 방법:
중간체 1: 6-브로모1H-인다졸-3-카복살데하이드의 합성
아질산 나트륨(14.00g, 200mmol)을 75ml의 DMF와 100ml의 물에 용해시키고, 0℃로 냉각시키며, 질소 기체 보호 하에서, 3N HCl(23ml, 68.9mmol)을 천천히 적하(滴下)하였으며, 적하 완료 후 10분 동안 반응시켰다. 0℃에서, 반응액에 6-브로모 인돌(5.00g, 25.5mmol)의 DMF(35ml) 용액을 천천히 적하하고, 적하 완료 후 실온에서 밤새 반응시켰다. 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상(有機相)을 모으고, 물로 3회 세척하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 1을 취득하였는 바, 수율은 83.6%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.29 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H).
중간체 2: 6-브로모-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카복살데하이드의 합성
중간체 1(1.56g, 6.93mmol)을 테트라 히드로 푸란에 용해시키고, 0℃로 냉각시키며, 수소화나트륨(0.33g, 8.32mmol)을 천천히 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 0℃로 냉각시켜, 2-(트리 메틸 실릴)에톡시 메틸 클로라이드(1.73g, 10.40mmol)를 천천히 적하하였으며, 적하 완료 후 실온에서 밤새 반응시키고, 물을 넣어 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모으고, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 2를 취득하였는 바, 수율은 49.2%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.25 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz 1H), 7.88 (dd, J = 4.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 4.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.63-3.58 (m, 2H), 0.97-0.93 (m, 2H), 0.04 (s, 9H).
중간체 16: 3,4-다이아미노피롤리디닐-1-카복실산t-부틸의 합성
1. 중간체 11: 2,5-디 히드로-1H-피롤-1-카복실산t-부틸의 합성
3-피롤린(10.0g, 0.15mol)을 400ml의 디 클로로 메탄 및 트리 에틸 아민(40.6ml, 0.29mol)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키며, (Boc)2O(37.9g, 0.17mol)를 천천히 첨가하여, 실온에서 밤새 반응시켰으며, 물을 첨가하고, 디 클로로 메탄으로 2회 추출하고, 유기상을 모으며, 물로 3회 세척하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 11을 취득하였는 바, 수율은 91.0%이었다.
2. 중간체 12: 6-옥사-3-아자비 시클로[3.1.0]헥산-3-카복실산t-부틸의 합성
중간체 11(24.5g, 0.15mol)을 450ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 0℃로 냉각시키며, m-클로로 퍼옥시 벤조산(37.5g, 0.22mol)을 배치(batch)로 천천히 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시켰으며, 포화 티오 황산 나트륨(40ml)을 첨가하여, 30분간 교반하고, 수상(水相)을 디 클로로 메탄으로 2회 추출하고, 포화 탄산칼륨 용액, 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 12를 취득하였는 바, 수율은 84.9%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.85 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.36-3.30 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
3. 중간체 13: 3-아지도-4-히드록시 피롤리딘-1-카복실산t-부틸의 합성
중간체 12(20.8g, 0.12mol)를 150ml의 1,4-디옥산과 50ml의 물에 용해시키고, 아지드화나트륨(24.0g, 0.37mol)을 첨가하고, 106℃로 가열하여 18시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각키시고, 포화 식염수 100ml을 첨가하여, 디 클로로 메탄(250ml*4)으로 추출하고, 유기상을 모으고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 농축시켜, 중간체 13을 취득하였는 바, 수율은 100%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.27-4.24 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.73-3.59 (m, 2H), 3.41-3.36 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
4. 중간체 14: 3-아지도-4-((메틸 설포닐)옥시)피롤리디닐-1-카복실산t-부틸의 합성
중간체 13(28.0g, 0.12mol)을 350ml의 디 클로로 메탄과 트리 에틸 아민(37.3g, 0.37mol)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 메탄 설포닐 클로라이드(16.9g, 0.15mol)를 천천히 적하하고, 적하 완료 후, 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, 디 클로로 메탄으로 2회 추출하고, 유기상을 모으고, 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 농축시켜, 중간체 14를 취득하였는 바, 수율은 98.0%이었다.
5. 중간체 15: 3,4-다이 아지 피롤리디닐-1-카복실산t-부틸의 합성
중간체 14(36.9g, 0.12mol)를 250ml의 DMF 에 용해시키고, 아지드화나트륨(23.5g, 0.36mol)을 첨가하고, 90℃까지 가열하여, 2일간 반응시켰으며, 실온으로 냉각시켜, 750ml의 물을 가첨하고, 메틸 t-부틸 에테르(400ml*4)로 추출하고, 유기상을 모아, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 실리카겔로 정제하여, 중간체 15를 취득하였는 바, 수율은 62.2%이었다.
6. 중간체 16: 3,4-다이 아미노 피롤리디닐-1-카복실산t-부틸의 합성
중간체 15(18.9g, 0.08mol)를 200ml의 메탄올에 용해시키고, 10% Pd/C을 첨가하고, 수소 기체로 3회 치환하고, 40℃로 가열하여, 2일간 반응시키고, 여과하고, 농축하여, 중간체 16를 취득하였는 바, 수율은 78%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.51-3.49 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.21-3.11 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
중간체 3: 2-(6-브로모1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)3,4,6,6a-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸의 합성
중간체 2(1.56g, 6.93mmol)와3,4-다이 아미노 피롤린-1-카복실산t-부틸(1.56g, 6.93mmol)을 5ml의 헥사 플루오로 이소 프로판올에 용해시키고, 40℃로 가열하여 2일간 반응시켰으며, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 3을 취득하였는 바, 수율은 54.7%이었다.
중간체 4: 2-(6-브로모1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸의 합성
옥살릴클로라이드(0.53g, 4.20mmol)를 건조된 15ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 질소 가스 보호 하에서, -78℃로 냉각시키고, DMSO(0.61g, 7.84mmol)를 천천히 적하하였으며, 적하 완료 후, 30분 동안 반응시키고, 중간체 3(1.00g, 1.87mmol)의 디 클로로 메탄 용액을 천천히 적하하고, 적하 완료 후, 30분 동안 반응시키고, 건조된 트리 에틸 아민(1.89g, 18.66mmol)을 천천히 적하하여, 10분 동안 반응시키며, 실온까지 천천히 승온시켜 2시간 동안 반응시키고, 포화 염화암모늄 용액을 넣어 반응을 ??칭시키고, 디 클로로 메탄으로 2회 추출하고, 유기상을 모으고, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 4를 취득하였는 바, 수율은 36.3%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.64-4.52 (m, 4H), 3.67-3.56 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 0.95-0.89 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).
중간체 5: 2-(6-브로모1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸의 합성
중간체 4(110mg, 0.21mmol)를 건조된 테트라 히드로 푸란에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(12.3mg, 0.31mmol)을 첨가하여, 실온에서 30분 동안 반응시키고, 0℃로 냉각시켜, 2-(트리 메틸 실릴)에톡시 메틸 클로라이드(41.2mg, 0.25mmol)를 천천히 적하하고, 실온에서 4시간 동안 반응시켰으며, 물을 첨가하여 반응을 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모으고, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 5를 취득하였는 바, 수율은 73.1%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41-8.36 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.65-4.52 (m, 4H), 3.63-3.57 (m, 4H), 1.56 (s, 9H), 0.96-0.91 (m, 4H), 0.03 (s, 18H).
중간체 10: 5-(피페리딘-1-일)피라진-2카복실산의 합성
1. 중간체 9: 5-(피페리딘-1-일)피라진-2-카복실산 메틸의 합성
5-클로로-피라진-2-카복실산 메틸(1.72g, 10mmol)을 10ml DMF에 용해시키고, N,N-다이 이소 프로필 에틸 아민(4.3ml, 25.0mmol)과 피페리딘 염산염(1.45g, 12.0mmol)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였으며, 격렬하게 교반하면서, 물을 첨가하여 고체가 석출된 후 여과하고, 물로 여과 케이크를 세척하고 건조하여, 중간체 9를 취득하였는 바, 수율은 80.0%이었다.
2. 중간체 10: 5-(피페리딘-1-일)피라진-2-카복실산의 합성
중간체 9(430mg, 1.95mmol)를 20ml의 테트라 히드로 푸란과 20ml의 물에 용해시키고, 수산화리튬(163mg, 3.88mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 반응시키고, 감압 하에서 농축하여 테트라 히드로 푸란을 제거하고, 1N HCl로 pH=4로 조절하고, 고체가 석출된 후 여과하여, 여과 케이크를 물로 세척하고 건조시켜, 중간체 10을 취득하였는 바, 수율은 91.5%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 3.76-3.73 (m, 4H), 1.78-1.65 (m, 6H).
중간체 6: (2-(6-브로모1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(5-(피페리딘-1-일)피라진-2-일)메타논의 합성
중간체 10(34.3mg, 0.17mmol)과 N,N-다이 이소 프로필 에틸 아민(58.2mg, 0.45mmol)을 DMF에 용해시키고, HATU(85.7mg, 0.22mmol)를 첨가하여, 실온에서 10분 동안 반응시켰다. 중간체 5(100mg, 0.15mmol)를 5ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 1ml 트리 플루오로 아세트산을 첨가하여, 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축하고, 디 클로로 메탄으로 트리 플루오로 아세트산을 3회 제거하고, DMF에 용해시킨 후 이를 천천히 상기 반응액에 첨가하여, 실온에서 밤새 반응시켰으며, 물을 첨가하여 반응을 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모으고, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 6을 취득하였는 바, 수율은 57.3%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41-8.37 (m, 1H), 8.09-8.04 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.28 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.74-3.68 (m, 4H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.63-3.59 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 6H), 0.95-0.91 (m, 4H), 0.03 (s, 9H), 0.02 (s, 9H).
Figure pct00020
1. 중간체 17: 5-에틸-2-플루오로 페놀의 합성
5-브로모-2-플루오로 페놀(200.0mg,1.05mmol)과 비스(트리t-부틸포스핀)팔라듐(10.7mg, 0.02mmol)을 10ml의 THF에 녹였다. 질소 가스로 3회 치환하고, 10 내지 20℃로 감온시키고, 1mol/L의 디 에틸 아연 용액(2.3ml, 2.30mmol)을 천천히 적하하고, 적하 완료 후, 50℃로 승온시켰다. 밤새 반응시키고, 0℃로 냉각시키고, 물을 넣어 ??칭시키고, 규조토로 여과하고, 규조토 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 유기상을 모아, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 건조 후 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 오일 형태 액체를 취득하였는 바, 수율은 65.1%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.69 - 6.65 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 1.21 (t, J =8.0 Hz, 3H).
2. 중간체 18: 4-브로모-5-에틸-2-플루오로 페놀의 합성
중간체 17(200.1mg, 1.43mmol)을 6ml의 아세토니트릴에 용해시키고, CuBr2(957.5mg, 4.29mmol)을 첨가하여, 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물을 넣어 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 무색의 오일 형태 물질을 취득하였는 바, 수율은 78.1%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.69 - 2.63 (m, 2H), 1.19 (t, J = 12.0 Hz, 3H).
3. 중간체 19: (2-((4-브로모-5-에틸-2-플루오로 페녹시)메톡시)에틸)트리 메틸 실란의 합성
중간체 18(220.0mg, 1.00mmol)을 6ml DCM에 용해시키고, DIPEA (130.5mg, 1.10mmol)를 첨가하여, 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 SEMCl (168.2mg, 1.10mmol)을 적하하였으며, 적하 완료 후 실온으로 승온시키고, 8시간 동안 반응시키고, 물을 넣어 ??칭시키고, DCM 로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 농축하여 무색 오일 형태 물질을 취득하였는 바, 조생성물(粗生成物)의 수율은 99.1%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.26 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H) 3.82 - 3.78 (m, 2H) 2.67 - 2.62 (m, 2H), 1.19 (t, J = 12.0 Hz, 3H), 0.98 - 0.94 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
4. 중간체 20: (2-((5-에틸-2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-다이 옥사 보란-2-일)페녹시)메톡시)에틸)트리 메틸 실란의 합성
화합물19(280.0mg, 0.80mmol), 피나콜 보론산 에스테르(206.1mg, 0.80mmol), Pd(dppf)Cl2(59.2mg, 0.08mmol) 및 KOAc(237.5mg, 2.40mmol)을 1,4-디옥산(6ml)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하였다. 100℃로 가열하여 밤새 반응시켰다. 반응 완료 후 물을 넣어 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 형태 물질을 취득하였는 바, 수율은 56.2%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.48 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.82 - 3.78 (m, 2H) 2.89 - 2.83 (m, 2H), 1.35 (s, 12H),1.17 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.98 - 0.94 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
중간체 7: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)히드록시 페닐)1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(5-(피페리딘-1-일)피라진-2-일)메타논의 합성
중간체 6(65.0mg, 0.09mmol), (2-((5-에틸-2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-다이 옥사 보란-2-일)페녹시)메톡시)에틸)트리 메틸 실란(40.9mg, 0.10mmol), Pd(dppf)Cl2(6.3mg, 0.01mmol)과 인산칼륨(25.3mg, 0.26mmol)을 1,4-디옥산(10ml)과 물(2ml)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하며, 100℃로 가열하여, 밤새 반응시키고, 실온까지 냉각시켜, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하여, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 7을 취득하였는 바, 수율은 52.8%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.0 Hz, J = 20.0 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.79 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.01(s, 1H), 3.91 (t, J = 8.0 Hz, J = 20.0 Hz, 2H), 3.76-3.74 (m, 4H), 3.64-3.62 (m, 4H), 2.58 (t, J = 8.0 Hz, J = 16.0 Hz, 2H), 1.74-1.72 (m, 6H), 1.10-1.06 (m, 3H), 0.95-0.91 (m, 6H), 0.06 (s, 9H), 0.04 (s, 9H), 0.03 (s, 9H).
Figure pct00021
중간체 7(43.0mg, 0.05mmol)을 메탄올(4ml)에 용해시키고, 농염산(2ml)을 첨가하여, 50℃로 가열하고, 6시간 동안 반응시키고, 농축하고, 고체를 1ml의 메탄올에 용해시키고, 탄산수소나트륨 용액으로 pH=8 내지 9로 조절하고, 디 클로로 메탄으로 4회 추출하고, 유기상을 모아, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 4.5mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 18.0%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.67 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 6.96-6.89 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.76-3.73 (m, 4H), 2.58 (dd, J = 12.0 Hz, J = 8.0 Hz, 2H), 1.76-1.66 (m, 6H), 1.10 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 2: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(5-모르폴리노 피라진-2-일)메타논 (MDI-201)
Figure pct00022
MDI-201의 합성 경로:
Figure pct00023
합성 방법:
중간체 MDI-201-1: 5-모르폴리노 피라진-2-카복실산 메틸의 합성
5-클로로-피라진-2-카복실산 메틸(1.5g, 8.7mmol)을 10ml의 DMF에 용해시키고, N,N-다이 이소 프로필 에틸 아민(3.0ml, 17.4mmol)과 모르폴리닌(0.91g, 10.4mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였으며, 격렬하게 교반하면서 물을 첨가하고, 고체가 석출된 후 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척하고, 건조시켜, 중간체 MDI-201-1을 취득하였는 바, 수율은 72.2%이었다.
중간체 MDI-201-2: 5-모르폴리노 피라진-2-카복실산의 합성
중간체 MDI-201-1(1.4g, 6.27mmol)을 20ml의 테트라 히드로 푸란과 20ml의 물에 용해시키고, 수산화리튬(0.32g, 7.53mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 반응시키고, 감압하에서 농축하여 테트라 하이드라 푸란을 제거하고, 1N HCl로 pH=4로 조절하고, 고체가 석출된 후, 여과하고 여과 케이크를 물로 세척하고, 건조시켜, 중간체 MDI-201-2를 취득하였는 바, 수율은 99.1%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 3.88-3.86 (m, 4H), 3.80-3.77 (m, 4H).
중간체 MDI-201-3: (2-(6-브로모1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(5-모르폴리노 피라진-2-일)메타논의 합성
중간체 MDI-201-2(27.4mg, 0.13mmol)와 N,N-다이 이소 프로필 에틸 아민(46.0mg, 0.36mmol)을 DMF에 용해시키고, HATU(67.8mg, 0.18mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 반응시켰다. 중간체 2-(6-브로모1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸(80mg, 0.12mmol)을 5ml 디 클로로 메탄에 용해시키고, 1ml의 트리 플루오로 아세트산을 첨가하여, 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축하였으며, 디 클로로 메탄으로 트리 플루오로 아세트산을 3회 제거하고, DMF에 녹인 후 상기 반응액에 천천히 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시키고, 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-201-3을 취득하였는 바, 수율은 47.8%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.44-8.36 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.74 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.27 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.90-3.88 (m, 4H), 3.75-3.72 (m, 4H), 3.64-3.58 (m, 4H), 0.96-0.89 (m, 4H), 0.03 (s, 9H), 0.02 (s, 9H).
중간체 MDI-201-4: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)히드록시 페닐)1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(5-모르폴리노 피라진-2-일)메타논의 합성
중간체 MDI-201-3(43.0mg, 0.06mmol), (2-((5-에틸-2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-다이 옥사 보란-2-일)페녹시)메톡시)에틸)트리 메틸 실란(27.1mg, 0.07mmol), Pd(dppf)Cl2(4.2mg, 0.006mmol)과 인산칼륨(36.2mg, 0.17mmol)을 1,4-디옥산(10ml)과 물(2ml)에 용해시키고, 질소 기체로 3회 치환하고, 100℃로 가열하여, 밤새 반응시키고, 실온까지 냉각시키고, 물을 넣어, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-201-4를 취득하였는 바, 수율은 40.9%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (dd, J = 4.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.0 Hz, J = 16.0 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz,1H), 7.49 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.79 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.29 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.02(s, 1H), 4.94 (s, 1H), 3.91-3.86 (m, 6H), 3.76-3.72 (m, 4H), 3.65-3.61 (m, 4H), 2.58 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.10-1.03 (m, 3H), 0.95-0.91 (m, 6H), 0.06 (s, 9H), 0.04 (s, 9H), 0.03 (s, 9H).
MDI-201: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(5-모르폴리노 피라진-2-일)메타논의 합성
중간체 MDI-201-4(22.0mg, 0.02mmol)를 메탄올(4ml)에 용해시키고, 농염산(2ml)을 첨가하고, 50℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시키고, 농축하고, 고체를 1ml의 메탄올에 용해시키고, 2ml의 농암모니아수를 첨가하고, 농축하고, 메탄올로 암모니아수를 3회 제거하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 8.0mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 61.9%이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.35 (s, 1H),9.89 (s, 1H), 8.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.38-8.33 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H),4.72 (s, 2H), 3.76-3.74 (m, 4H), 3.71-3.68 (m, 4H), 2.52 (dd, J = 12.0 Hz, J = 4.0 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 3: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메타논 (MDI-202)
Figure pct00024
MDI-202의 합성 경로:
Figure pct00025
합성 방법:
중간체 MDI-202-1: (2-(6-브로모1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메타논의 합성
중간체 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(16.5mg, 0.13mmol)과 N,N-다이 이소 프로필 에틸 아민(46.0mg, 0.36mmol)을 DMF에 용해시키고, HATU(67.8mg, 0.18mmol)를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 반응시켰다. 중간체 2-(6-브로모1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸(80mg, 0.12mmol)을 5ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 1ml의 트리 플루오로 아세트산을 첨가하여, 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축하며, 디 클로로 메탄으로 트리 플루오로 아세트산을 3회 제거하고, DMF에 녹인 후, 이를 상기 반응액에 천천히 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시켰으며, 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-202-1을 취득하였는 바, 수율은 41.3%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (dd, J = 8.0 Hz, J = 20.0 Hz,1H), 7.98 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.81(s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 5.02-4.85 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.64-3.59 (m, 4H), 0.97-0.91 (m, 4H), 0.03 (s, 9H), 0.02 (s, 9H).
중간체 MDI-202-2: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)히드록시 페닐)1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메타논의 합성
중간체 MDI-202-1(33mg, 0.05mmol), (2-((5-에틸-2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-다이 옥사 보란-2-일)페녹시)메톡시)에틸)트리 메틸 실란(23.3mg, 0.06mmol), Pd(dppf)Cl2(3.6mg, 0.005mmol) 및 인산칼륨(31.3mg, 0.15mmol)을 1,4-디옥산(10ml) 및 물(2ml)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하고, 100℃로 가열하여, 밤새 반응시켰으며, 실온으로 냉각시켜, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-202-2를 취득하였는 바, 수율은 85.0%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.04-4.87 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.91 (t, J = 8.0 Hz, J = 20.0 Hz, 2H), 3.67-3.61 (m, 4H), 2.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.11-1.07 (m, 3H), 0.95-0.91 (m, 6H), 0.06 (s, 9H), 0.03 (s, 9H), 0.02 (s, 9H).
Figure pct00026
중간체 MDI-202-2(36.0mg, 0.04mmol)를 메탄올(4ml)에 용해시키고, 농염산(2ml)을 첨가하여, 50℃로 가열하고, 6시간 동안 반응시키고, 농축하였으며, 고체를 1ml의 메탄올에 용해시키고, 2ml의 농암모니아수를 첨가하여, 농축하고, 메탄올로 암모니아수를 3회 제거하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 5.0mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 25.4%이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.33 (s, 1H), 12.87 (s, 1H), 9.89 (s, 1H),8.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.89(s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.51-2.48 (m, 2H), 1.05 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 4: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)(1-메틸 피페리딘-4-일)메타논 (MDI-203)
MDI-203은 5-에틸-2-플루오로-4-{3-[5-(1-메틸 피페리딘-4-카르보닐)-1H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일]-1H-인다졸-6-일}페놀로도 명명된다.
Figure pct00027
MDI-203의 합성 경로:
Figure pct00028
합성 방법:
중간체 MDI-203-1: (2-(6-브로모-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)(1- 메틸 피페리딘-4-일)메타논의 합성
1-메틸 피페리딘-4-카복실산(18.6mg, 0.13mmol)과 N,N-다이 이소 프로필 에틸 아민(46.0mg, 0.36mmol)을 DMF에 용해시키고, HATU(67.8mg, 0.18mmol)를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 반응시켰다. 중간체 2-(6-브로모-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t부틸(80mg, 0.12mmol)을 5ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 1ml의 트리 플루오로 아세트산을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축하고, 디 클로로 메탄으로 트리 플루오로 아세트산을 3회 제거하고, DMF에 녹인 후 이를 상기 반응액에 천천히 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시켰으며, 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-203-1을 취득하였는 바, 수율은 40.2%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.29-8.22 (m,1H), 7.76 (s, 1H), 7.41-7.26 (m, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.69 (s, 2H),4.88-4.59 (m, 4H), 3.63-3.54 (m, 6H), 3.21-2.81 (m, 5H), 2.28-2.01 (m, 4H), 0.93-0.83 (m, 5H), 0.03 (s, 9H), 0.02 (s, 9H).
중간체 MDI-203-2: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메톡시)페닐)1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H, 4H,6H)-일)(1-메틸 피페리딘-4-일)메타논의 합성
중간체 MDI-203-1(41.29mg, 0.06mmol), (2-((5-에틸-2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-다이 옥사 보란-2-일)페녹시)메톡시)에틸)트리 메틸 실란(27.1mg, 0.07mmol), Pd(dppf)Cl2(4.2mg, 0.006mmol) 및 인산칼륨(36.2mg, 0.17mmol)을 1,4-디옥산(10ml) 및 물(2ml)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하고, 100℃로 가열하여, 밤새 반응시켰으며, 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-203-2를 취득하였는 바, 수율은 40.9%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.50-8.44 (m,1H),7.49 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 12.0Hz,2H), 7.04 (d,J = 12.0Hz,1H), 5.98 (d,J = 12.0Hz,2H), 5.78(s, 2H),5.34(s, 2H),4.84-4.69 (m, 4H), 3.90-3.86 (m, 2H),3.66-3.58 (m, 4H), 3.38-3.30 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 5H), 2.13-2.05 (m, 4H),1.10-1.01 (m, 5H), 0.97-0.89 (m, 3H), 0.03 (s, 9H), 0.02 (s, 18H).
화합물 MDI-203: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)(1-메틸 피페리딘-4-일)메타논의 합성
중간체 MDI-203-2(26.4mg, 0.03mmol)를 메탄올(4ml)에 용해시키고, 농염산(2ml)을 첨가하여, 50℃로 가열하고, 6시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 고체를 1ml의 메탄올에 용해시키고, 2ml의 농암모니아수를 첨가하여, 농축하고, 메탄올로 암모니아수를 3회 제거하고, 농축하고 분취하여, 5.0mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 34.2%이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.35 (s, 1H),9.87 (s, 1H), 9.24(s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H),4.48 (s, 2H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 3H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.01-0.98 (m, 3H). 2 개의 H 신호는 워터 피크(δ=3.37)에 의해 가려졌다.
실시예 5: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)(5-(4-메틸 피페라진-1-일)피라진-2-일)메타논 (MDI-204)
MDI-204는 5-에틸-2-플루오로-4-{3-[5-(4-메틸 피페라진-1-카르보닐)-1H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일]-1H-인다졸-6-일}페놀로도 명명된다.
Figure pct00029
MDI-204의 합성 경로:
Figure pct00030
합성 방법:
중간체 MDI-204-1: (2-(6-브로모1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H, 4H,6H)-일)(5-(4-메틸 피페라진-1-일)피라진-2-일)메타논의 합성
5-(4-메틸 피페라진-1-일)피라진-2-카복실산(28.9mg, 0.13mmol)과 N,N-다이 이소 프로필 에틸 아민(46.0mg, 0.36mmol)을 DMF에 용해시키고, HATU(67.8mg, 0.18mmol)를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 반응시켰다. 중간체 2-(6-브로모1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸(80mg, 0.12mmol)을 5ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 1ml의 트리 플루오로 아세트산을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축하며, 디 클로로 메탄으로 트리 플루오로 아세트산을 3회 제거하며, DMF에 녹인 후 이를 상기 반응액에 천천히 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시켰으며, 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-204-1을 취득하였는 바, 수율은 43%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.86-8.84 (m,1H), 8.41-8.33 (m,1H),8.07-8.05 (m,1H),7.76 (d,J = 4. 0Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.70(d, J = 4.0Hz, 2H),5.23-4.88(m, 4H), 3.77-3.65 (m, 4H), 3.61-3.55 (m, 4H), 2.55 (t, J = 4.0Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 0.94-0.83 (m, 4H), 0.03 (s, 9H), 0.02 (s, 9H).
중간체 MDI-204-2: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메톡시)페닐)1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)(5-(4-메틸 피페라진-1-일)피라진-2-일)메타논의 합성
중간체 MDI-204-1(46.0mg, 0.06mmol), (2-((5-에틸-2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-다이 옥사 보란-2-일)페녹시)메톡시)에틸)트리 메틸 실란(27.1mg, 0.07mmol), Pd(dppf)Cl2(4.2mg, 0.006mmol) 및 인산칼륨(36.2mg, 0.17mmol)을 1,4-디옥산(10ml) 및 물(2ml)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하고, 100℃로 가열하고, 밤새 반응시켰으며, 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-204-2를 취득하였는 바, 수율은 47.2%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.86-8.84 (m,1H), 8.51-8.43 (m,1H),8.08-8.06 (m,1H), 7.45 (d,J = 4.0Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.02 (d,J = 8.0Hz, 1H),5.97 (s, 2H), 5.75(d, J = 4.0Hz, 2H), 5.32 (s, 2H),5.25-5.16 (m, 2H), 4.99-4.90 (m, 2H),3.87-3.83 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 4H),3.63-3.56 (m, 4H), 2.56-2.51 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 1.07-1.01 (m, 3H), 0.99-0.88 (m, 6H), 0.03 (s, 9H),-0.07(s, 9H),-0.09 (s, 9H).
화합물 MDI-204: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)(5-(4-메틸 피페라진-1-일)피라진-2-일)메타논의 합성
중간체 MDI-204-2(28.7mg, 0.03mmol)를 메탄올(4ml)에 용해시키고, 농염산(2ml)을 첨가하고, 50℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시키고, 농축하고, 고체를 1ml의 메탄올에 용해시키고, 2ml의 농암모니아수를 첨가하여, 농축하고, 메탄올로 암모니아수를 3회 제거하고, 농축하고 분취하여, 4.0mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 23.51%이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H),12.79 (d, J =16.0 Hz,1H), 9.85 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.36 (s, 1H),8.34-8.30 (m, 1H),7.40 (s, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.03 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.08-4.65 (m, 4H), 2.55-2.49 (m, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.03-1.97 (m, 4H), 1.04-1.02 (m, 3H).
실시예 6: (2-(6-(2-에틸-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)(5-(4-메틸 피페라진-1-일)피라진-2-일)메타논 (MDI-205)
MDI-205는 3-에틸-4-{3-[5-(4-메틸 피페라진-1-카르보닐)-1H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일]-1H-인다졸-6-일}페놀로도 명명된다.
Figure pct00031
MDI-205의 합성 경로:
Figure pct00032
합성 방법:
중간체 MDI-205-1: 4-벤질 옥시-2-에틸-요오드 벤젠의 합성
3-에틸-4-요오드 페놀(200mg, 0.81mmol), 브롬화 벤질(165.5mg, 0.97mmol) 및 탄산칼륨(222.9mg, 1.61mmol)을 DMF에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰으며, 물을 첨가하여, EA로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 유기상을 물, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 250mg의 무색 오일 형태 생성물을 취득하였는 바, 수율은 91.7%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.70 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.36(m, 5H), 6.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 4.0 Hz, J =8.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.72 (dd, J = 8.0 Hz, J =16.0 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
중간체 MDI-205-2: (2-(4-(페녹시)-2-에틸페닐)-4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-다이옥사보란의 합성
MDI-205-1(250.0mg, 0.74mmol), 피나콜 보론산 에스테르(225.1mg, 0.89mmol), Pd(dppf)Cl2(54.0mg, 0.07mmol) 및 KOAc (217.6mg, 2.22mmol)?k 1,4-디옥산 (10ml)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하였다. 100℃로 가열하여 밤새 반응시켰다. 반응 완료 후 물을 넣어 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무수 오일 형태 물질을 취득하였는 바, 수율은 70%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.34(m, 5H), 6.86-6.80 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.93 (dd, J = 8.0 Hz, J =16.0 Hz, 2H),1.35 (s, 12H), 1.21 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
화합물 MDI-205-3: (2-(6-브로모1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)(5-(4-메틸 피페라진-1-일)피라진-2-일)메타논의 합성
중간체 5-(4-메틸 피페라진-1-일)피라진-2카복실산(64.2mg, 0.29mmol) 및 N,N-다이 이소 프로필 에틸 아민(93.2mg, 0.72mmol) 을 DMF에 용해시키고, HATU(109.7mg, 0.29mmol)를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 반응시켰다. 중간체 2-(6-브로모1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸(160.0mg, 0.24mmol)을 5ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 1ml의 트리 플루오로 아세트산을 첨가하여, 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 농축하여, 디 클로로 메탄으로 트리 플루오로 아세트산을 3회 제거하고, DMF에 녹인 후 이를 상기 반응액에 천천히 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시켰으며, 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-205-3을 취득하였는 바, 수율은 49.2%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz 1H), 8.42 (dd, J = 8.0 Hz, J = 20.0 Hz 1H), 8.10 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz 1H), 7.80 (s, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.74 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.27 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.80-3.78 (m, 4H), 3.63-3.59 (m, 4H), 2.59-2.56 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 0.97-0.91(m, 4H),0.03(s, 9H),0.02(s, 9H).
화합물 MDI-205-4: (2-(6-(4-(페녹시)-2-에틸-페닐)1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)(5-(4-메틸 피페라진-1-일)피라진-2-일)메타논의 합성
중간체 MDI-205-3(91.0mg, 0.12mmol), 중간체 MDI-205-2(48.1mg, 0.14mmol), Pd(PPh3)4(13.6mg, 0.01mmol) 및 인산칼륨(75.4mg, 0.36mmol) 을 1,4-디옥산(20ml) 및 물(4ml)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하고, 100℃로 가열하여, 밤새 반응시켰으며, 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-205-4를 취득하였는 바, 수율은 44.1%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz 1H), 8.46 (dd, J = 4.0 Hz, J = 8.0 Hz 1H), 8.11 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz 1H), 7.52-7.31 (m, 6H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 4.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H),6.00 (s, 2H), 5.77 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.20 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.81-3.77 (m, 4H), 3.65-3.61 (m, 4H), 2.62-2.57 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 1.10 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.95-0.91(m, 4H),0.03(s, 9H),0.02(s, 9H).
화합물 MDI-205-5: (2-(6-(2-에틸-4-히드록시 페닐)1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)(5-(4-메틸 피페라진-1-일)피라진-2-일)메타논의 합성
중간체 MDI-205-4(47.0mg,0.05mmol)를 10ml의 메탄올에 용해시키고, 5mg의 10% Pd/C를 첨가하여, 수소 가스로 3회 치환하고, 실온에서 밤새 반응시켰으며, 팔라듐카본을 여과하여 제거하고, 농축하여, 중간체 MDI-205-5를 취득하였는 바, 수율은 78.0%이었고, 직접 다음 단계에 사용되었다.
화합물 MDI-205: (2-(6-(2-에틸-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)(5-(4-메틸 피페라진-1-일)피라진-2-일)메타논의 합성
중간체 MDI-205-5(33.0mg, 0.04mmol)를 4ml의 메탄올에 용해시키고, 2ml의 농염산을 첨가하고, 50℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 메탄올로 염산을 3회 제거하며, 1ml의 메탄올을 넣어 용해시키고, 2m의 농암모니아수를 첨가하여 중화시키고, 농축하였으며, 메탄올로 암모니아수를 2회 제거하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 생성물 6.2mg을 취득하였는 바, 수율은 27.7%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 4.0 Hz, J = 8.0 Hz,2H), 7.40 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 4.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H),7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.83-3.81 (m, 4H), 2.67-2.64 (m, 4H), 2.60 (dd, J = 4.0 Hz, J = 8.0 Hz, 2H),2.43 (s, 3H), 1.10 (t,J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 7: 5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-(벤젠 설포닐)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀 (MDI-206)
Figure pct00033
MDI-206의 합성 경로:
Figure pct00034
합성 방법:
중간체 MDI-206-1: (6-브로모-3-(5-(벤젠 설포닐)-1-(2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸의 합성
2-(6-브로모1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸(100mg, 0.15mmol)을 5ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 1ml의 트리 플루오로 아세트산을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축하였으며, 디 클로로 메탄으로 트리 플루오로 아세트산을 3회 제거하고, 5ML의 DCM 및 Et3N(0.08ml, 0.59mmol)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰으며, 벤젠 설포닐 클로라이드(28.6mg, 0.16mmol)를 천천히 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 반응시켰으며, 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, DCM로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하였으며, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-206-1을 취득하였는 바, 수율은 41.4%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 4.66-4.58(m, 4H), 3.59-3.51 (m, 4H), 0.94-0.87 (m, 4H), 0.03 (s, 18H).
중간체 MDI-206-2: (6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)히드록시 페닐)-3-(5-벤젠 설포닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸의 합성
중간체 MDI-206-1(53.0mg, 0.08mmol),(2-((5-에틸-2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-다이 옥사 보란-2-일)페녹시)메톡시)에틸)트리 메틸 실란(35.8mg, 0.09mmol), Pd(dppf)Cl2(5.5mg, 0.008mmol) 및 인산칼륨(47.9mg, 0.23mmol)을 1,4-디옥산(10ml) 및 물(2ml)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하고, 100℃로 가열하고, 밤새 반응시켰으며, 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-206-2를 취득하였는 바, 수율은 74.3%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.67-4.60 (m, 4H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.62-3.51 (m, 4H), 2.58 (dd, J = 8.0 Hz, J = 16.0 Hz, 2H), 1.09-1.05 (m, 3H), 0.93-0.88 (m, 6H), 0.06 (s, 9H), 0.03 (s, 9H), 0.02 (s, 9H).
화합물 MDI-206: 5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-(벤젠 설포닐)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀의 합성
중간체 MDI-206-2(50.0mg, 0.06mmol)를 메탄올(4ml)에 용해시키고, 농염산(2ml)을 첨가하고, 50℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 고체를 1ml의 메탄올에 용해시키고, 탄산수소나트륨 용액으로 pH=8 내지 9로 조절하고, 디 클로로 메탄으로 4회 추출하고, 유기상을 모아, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 분취용 플레이트로 정제하여, 13mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 46.2%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98-7.96 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 3H), 7.41(s, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96-6.89 (m, 2H), 4.61-4.52 (m, 4H), 2.57 (dd, J = 16.0 Hz, J = 8.0 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 8: 5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-(피라진-2일메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀 (MDI-207)
Figure pct00035
MDI-207의 합성 경로:
Figure pct00036
합성 방법:
중간체 MDI-207-1: (6-브로모-3-(5-(피라진-2일메틸)1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸의 합성
2-(6-브로모1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸(47.0mg, 0.07mmol)을 5ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 1ml의 트리 플루오로 아세트산을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH=9로 조절하여, DCM로 추출하고, 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 농축시켰으며, 취득한 고체를 1,2-디 클로로 에탄에 용해시키고, 2-피라진카복살데하이드(30.6mg, 0.28mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 나트륨 트리 아세틸 보로 하이드라이드(60.0mg, 0.28mmol)를 첨가하여, 실온에서 4시간 동안 반응시켜, 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, DCM로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 농축시켰으며, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 생성물 MDI-207-1을 취득하였는 바, 수율은 49.5%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 4.0 Hz, J = 12.0 Hz, 4H), 3.62-3.55 (m, 4H), 0.96-0.87 (m, 4H), 0.03(s, 9H),0.02(s, 9H).
중간체 MDI-207-2: (6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메톡시)페닐)-3-(5-(피라진-2일메틸)1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸의 합성
중간체 MDI-207-1(20.0mg, 0.03mmol), 중간체 (2-((5-에틸-2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-다이 옥사 보란-2-일)페녹시)메톡시)에틸)트리 메틸 실란(14.5mg, 0.04mmol), Pd(dppf)Cl2(2.3mg, 0.003mmol) 및 인산칼륨(19.4mg, 0.09mmol)을 1,4-디옥산(10ml) 및 물(2ml)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하고, 100℃로 가열하여, 밤새 반응시켰으며, 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-207-2를 취득하였는 바, 수율은 93.0%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.23(dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 4.0 Hz, J = 12.0 Hz, 4H), 3.88-3.86 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 4H), 2.57 (d, J = 8.0 Hz,2H), 1.07 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.92-0.90 (m, 6H),0.06(s, 9H),0.03(s, 9H),0.02(s, 9H).
화합물 MDI-207: 5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-(피라진-2일메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀의 합성
중간체 MDI-207-2(24.0mg, 0.03mmol)를 4ml의 메탄올에 용해시키고, 2ml의 농염산을 첨가하고, 50℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 메탄올로 염산을 3회 제거하고, 1ml의 메탄올을 넣어 용해시키고, 2m의 농암모니아수를 첨가하여 중화시키고, 농축하고, 메탄올로 암모니아수를 2회 제거하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 8mg의 생성물을 취득하였는 바, 수율은 61.8%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 4.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 4.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.17(dd, J = 12.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 6.91-6.89(m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.07 (s, 4H), 2.56 (dd, J = 8.0 Hz, J = 16.0 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 9: 4-(3-(5-(시클로 프로필 메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀 (MDI-208)
Figure pct00037
MDI-208의 합성 경로:
Figure pct00038
합성 방법:
중간체 MDI-208-1: (2-(6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸의 합성
2-(6-브로모1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸(500.0mg, 0.75mmol), 2-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-다이 옥사 보란(401.9mg, 1.13mmol), Pd(PPh3)4(86.9mg, 0.08mmol) 및 인산칼륨(478.9mg, 2.26mmol)을 1,4-디옥산(30ml) 및 물(6ml)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하고, 100℃로 가열하여, 밤새 반응시켰으며, 실온으로 냉각시켜, 물을 첨가하여, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-208-1을 취득하였는 바, 수율은 85.1%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.45 (m, 1H), 7.53-7.37 (m, 6H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.67-4.54 (m, 4H), 3.65-3.59 (m, 4H), 2.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.05 (t, J = 8.0Hz, 3H), 0.95-0.89 (m, 4H), 0.02(s, 9H), 0.01(s, 9H).
중간체 MDI-208-2: (6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-3-(5-(시클로 프로필 메틸)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸의 합성
2-(6-(4-(페녹시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸(80.0mg, 0.10mmol)을 5ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 1ml의 트리 플루오로 아세트산을 첨가하여, 실온에서 30분 동안 교반하고, 물을 첨가하여, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH=9로 조절하고, DCM로 추출하였으며, 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 농축시켜, 취득한 고체를 2ml의 DMF에 용해시키고, Et3N(0.1ml) 및 브로모 메틸 시클로 프로판(27.0 mg, 0.20mmol)을 첨가하고, 60℃로 가열하여, 밤새 반응시켰으며, 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여, EA로 추출하였으며, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하여, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, MDI-208-2를 취득하였는 바, 수율은 33.5%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.37 (m, 6H), 7.23(dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 7.06(dd, J = 12.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.94 (d, J =4.0 Hz, 2H), 5.76 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.13 (d, J = 36.0 Hz, 4H), 3.67-3.58 (m, 4H), 2.80(d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.55(dd, J = 12.0 Hz, J = 8.0 Hz, 2H), 2.32-2.22 (m, 1H), 1.06(t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.92-0.90 (m, 4H), 0.63(d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.27(d, J = 4.0 Hz, 2H), 0.03(s, 9H), 0.02(s, 9H).
화합물 MDI-208: 4-(3-(5-(시클로 프로필 메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀의 합성
중간체 MDI-208-2(28.0mg,0.04mmol)를 10ml의 메탄올에 용해시키고, 5mg 10%Pd/C를 첨가하고, 수소 가스로 3회 치환하여, 40℃로 가열하여 밤새 반응시켰으며, 팔라듐카본을 여과하여 제거하고, 농축하여 취득한 고체를 4ml의 메탄올에 용해시키고, 2ml의 농염산을 첨가하고, 50℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 메탄올로 염산을 3회 제거하고, 1ml의 메탄올을 넣어 용해시키고, 2m의 농암모니아수를 첨가하여 중화시키고, 농축하고, 메탄올로 암모니아수를 2회 제거하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 2mg의 생성물을 취득하였는 바, 수율은 13.1%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.27 (dd, J = 4.0 Hz, J = 8.0 Hz,1H), 7.42 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 4.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H), 4.02 (s, 4H), 2.80(d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 1.10( m, 4H) , 0.66-0.61(m, 2H), 0.30-0.27(m, 2H) .
실시예 10: 시클로 프로필(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)메타논 (MDI-209)
Figure pct00039
MDI-209의 합성 경로:
Figure pct00040
합성 방법:
중간체 MDI-209-1: (2-(6-브로모1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)(시클로 프로필)메타논의 합성
중간체2-(6-브로모1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸(80mg, 0.12mmol)을 5ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 1ml의 트리 플루오로 아세트산을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축하였으며, 디 클로로 메탄으로 트리 플루오로 아세트산을 3회 제거하고, 5ml의 DCM에 녹인 후, 반응계에 트리 에틸 아민(24.3mg, 0.24mmol)을 첨가하고, 0℃로 냉각시켜, 시클로 프로필 포르밀 클로라이드(18.8mg, 0.18mmol)를 천천히 적하하였으며, 적하 완료 후 실온까지 상온시켜 1 내지 2시간 동안 반응시키고, 반응을 정지시켜, 반응계에 물을 넣어 ??칭시키고, 분층하여, 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고, 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화?d물 MDI-209-1을 취득하였는 바, 수율은 45%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 17.8Hz, J =8.6 Hz, 1H), 7.80-7.79 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.6Hz, 1H), 5.97-5.92 (m, 2H), 5.71 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.96-4.66 (m, 4H), 3.62-3.54 (m, 4H), 1.78-1.67(m, 1H), 1.10 - 1.07 (m, 2H), 0.94 - 0.84 (m, 6H),-0.05 (s, 9H),-0.08 (s, 9H).
중간체 MDI-209-2: 시클로 프로필(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메톡시)페닐)1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)메타논의 합성
중간체 MDI-209-1(50.5mg, 0.08mmol),(2-((5-에틸-2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-다이 옥사 보란-2-일)페녹시)메톡시)에틸)트리 메틸 실란(34.8mg, 0. 1mmol), Pd(dppf)Cl2(5.9mg, 0.008mmol) 및 인산칼륨(50.9mg, 0.24mmol)을 1,4-디옥산(10ml) 및 물(2ml)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하고, 100℃로 가열하여, 밤새 반응시켰으며, 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였으며, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-209-2를 취득하였는 바, 수율은 76.1%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.43 (m,1H), 7.46-7.45 (m,1H), 7.25-7.22 (m,1H), 7.16 (d,J = 8.0Hz, 1H), 7.02 (d,J = 12.0Hz, 1H), 5.99-5.94 (m, 2H), 5.76(s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.98-4.67(m, 4H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.64-3.55 (m, 4H), 2.57-2.51 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 1H),1.07-1.02 (m, 6H), 0.95-0.87 (m, 5H), 0.03 (s, 9H),-0.06--0.08(m, 18H).
화합물 MDI-209: 시클로 프로필(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)메타논의 합성
중간체 MDI-209-2(50mg, 0.06mmol)를 메탄올(4ml)에 용해시키고, 농염산(2ml)을 첨가하고, 50℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시켰으며, 농축하여, 고체를 1ml의 메탄올에 용해시키고, 2ml의 농암모니아수를 첨가하여, 농축하고, 메탄올로 암모니아수를 3회 제거하고, 농축하고 분취하여, 10.0mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 38.1%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD -d4) δ8.28(d, J = 8.0 Hz,1H), 7.43(s, 1H), 7.18 (dd, J= 8.4Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J =12.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J =12.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.08 (t, J = 8.0 Hz, 3H ), 1.02-1.00 (m, 2H), 0.98-0.92 (m, 2H).
실시예 11: 4-(3-(5-(시클로 부틸 메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀 (MDI-210)
Figure pct00041
MDI-210의 합성 경로:
Figure pct00042
합성 방법:
중간체 MDI-210-1: (6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-3-(5-(시클로 부틸 메틸)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸의 합성
2-(6-(4-(페녹시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸(80.0mg, 0.10mmol)을 5ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 1ml의 트리 플루오로 아세트산을 첨가하여, 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 물을 첨가하여, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH=9로 조절하고, DCM로 추출하고, 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 농축시켜 취득한 고체를 3ml의 DMF에 용해시키고, DIPEA(126.8mg, 0.98mmol) 및 브로모 메틸 시클로 부탄(29.3mg, 0.20mmol)을 첨가하여, 60℃로 가열하여, 밤새 반응시켰으며, 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여, EA로 추출하고, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여 MDI-210-1을 취득하였는 바, 수율은 35.1%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz,1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 4H),7.23(dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 7.06(d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.65-3.56 (m, 4H), 2.93(d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.68-2.64 (m, 1H),2.57(dd, J = 16.0 Hz, J = 8.0 Hz, 2H), 2.21-2.14(m, 2H), 1.97-1.67 (m, 4H),1.06 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.94-0.89 (m, 4H), 0.02(s, 18H).
화합물 MDI-210: 4-(3-(5-(시클로 부틸 메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀의 합성
중간체 MDI-210-1(35.0mg,0.05mmol)을 10ml의 메탄올에 용해시키고, 5mg 10% Pd/C를 첨가하고, 수소 가스로 3회 치환하고, 40℃로 가열하여 밤새 반응시켰으며, 팔라듐 카본을 여과하여 제거하고, 농축하여 취득한 고체를 4ml의 메탄올에 용해시키고, 2ml의 농염산을 첨가하고, 50℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시켰으며, 농축하여, 메탄올로 염산을 3회 제거하고, 1ml의 메탄올을 넣어 용해시키고, 2m의 농암모니아수를 첨가하여 중화시키고, 농축하였으며, 메탄올로 암모니아수를 2회 제거하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 4mg의 생성물을 취득하였는 바, 수율은 20.7%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.27 (dd, J = 4.0 Hz, J = 8.0 Hz,1H), 7.42 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 4.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.00(d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.72-2.68 (m, 1H),2.59-2.53 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 4H),1.07 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 12: 시클로 부틸(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)메타논 (MDI-211)
Figure pct00043
MDI-211의 합성 경로:
Figure pct00044
합성 방법:
중간체 MDI-211-1: (2-(6-브로모1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)(시클로 부틸)메타논의 합성
중간체2-(6-브로모1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-프름산t-부틸(80mg, 0.12mmol)을 5ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 1ml의 트리 플루오로 아세트산을 첨가하여, 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축하고, 디 클로로 메탄으로 트리 플루오로 아세트산을 3회 제거하고, 5ml의 DCM에 녹인 후, 반응계에 트리 에틸 아민(24.3mg, 0.24mmol)을 첨가하여, 0℃로 냉각시켜, 시클로 부테인 카보닐 클로라이드(21.3mg, 0.18mmol)를 천천히 적하하였으며, 적하 완료 후 실온으로 높여 1시간 내지 2시간 반응시켰으며, 반응을 정지시키고, 반응계에 물을 넣어 ??칭시키고, 분층하고, 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 MDI-211-1을 취득하였는 바, 수율은 43%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39-8.31 (m, 1H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 5.92-5.89 (m, 2H), 5.71-5.70 (m, 2H), 4.73-4.57 (m, 4H), 3.60-3.54 (m, 4H),3.37-3.27 (m, 1H),2.46-2.39 (m, 2H), 2.34-2.20 (m, 3H),2.10-1.93 (m, 3H),0.93-0.88(m, 4H),-0.05 (s, 9H),-0.09 (s, 9H).
중간체 MDI-211-2: 시클로 부틸(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메톡시)페닐)1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)메타논의 합성
중간체 MDI-211-1(51.6mg, 0.08mmol), (2-((5-에틸-2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-다이 옥사 보란-2-일)페녹시)메톡시)에틸)트리 메틸 실란(34.8mg, 0.1mmol), Pd(dppf)Cl2(5.9mg, 0.008mmol) 및 인산칼륨(50.9mg, 0.24mmol)을 1,4-디옥산(10ml) 및 물(2ml)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하고, 100℃로 가열하여, 밤새 반응시켰으며, 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하여, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-211-2를 취득하였는 바, 수율은 75.2%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49-8.42 (m,1H), , 7.47-7.45 (m,1H), 7.25-7.22 (m,1H), 7.16 (d,J = 8.0Hz, 1H), 7.02 (d,J = 12.0Hz, 1H), 5.96-5.93 (m, 2H), 5.75(s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.75-4.58(m, 4H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.63-3.55 (m, 4H), 3.38-3.28 (m, 1H),2.57-2.51 (m, 2H),2.48-2.20 (m, 4H), 2.06-2.00 (m, 1H),1.96-1.92 (m, 1H),1.08-1.05 (m, 3H), 0.93-0.85 (m, 6H), 0.03 (s, 9H),-0.06--0.08(m, 18H).
화합물 MDI-211: 시클로 부틸(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)메타논의 합성
중간체 MDI-211-2(45mg, 0.054mmol)를 메탄올(4ml)에 용해시키고, 농염산(2ml)을 첨가하고, 50℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시켰으며, 농축하여, 고체를 1ml의 메탄올에 용해시키고, 2ml의 농암모니아수를 첨가하여, 농축하고, 메탄올로 암모니아수를 3회 제거하였으며, 농축하고 분취하여, 8.2mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 34.2%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.27(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), , 7.17 (dd, J= 8.4, 1.4 Hz, 1H),6.93 (dd, J = 20.0Hz, J =12.0 Hz, 2H),4.68-4.63 (m, 4H), 3.54-3.46 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.43-2.26 (m, 4H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H),1.08 (t, J = 8.0 Hz, 3H ).
실시예 13: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)(3-히드록시 시클로 부틸)메타논 (MDI-213)
Figure pct00045
MDI-213의 합성 경로:
Figure pct00046
합성 방법:
중간체 MDI-213-1: (3-(벤질 옥시)시클로 부틸)(2-(6-브로모-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)메타논의 합성
중간체 3-벤질 옥시-시클로 부탄 카복실산(44.6mg, 0.22mmol) 및 N,N-다이 이소 프로필 에틸 아민(69.9mg, 0.54mmol)을 DMF에 용해시키고, HATU(82.3mg, 0.22mmol)를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 반응시켰다. 중간체 2-(6-브로모1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸(120.0mg, 0.18mmol)을 5ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 1ml의 트리 플루오로 아세트산을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축하였으며, 디 클로로 메탄으로 트리 플루오로 아세트산을 3회 제거하고, DMF에 녹인 후 이를 상기 반응액에 천천히 첨가하여, 실온에서 밤새 반응시켰으며, 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였으며, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하여, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-213-1을 취득하였는 바, 수율은 35.3%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (dd, J = 8.0 Hz, J = 20.0 Hz, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.43-7.31 (m, 6H), 5.94 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.73 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.76-4.61 (m, 4H), 4.49 (s, 2H),4.10-4.04 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 4H), 2.80-2.78 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H), 0.96-0.90 (m, 4H), 0.02(s, 9H),-0.03(s,9H).
중간체 MDI-213-2: (3-(벤질 옥시)시클로 부틸)(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)메타논의 합성
중간체 MDI-213-1 (48.0mg, 0.06mmol), 중간체 MDI-10-2(30.4mg, 0.08mmol), Pd(dppf)Cl2(4.7mg, 0.01mmol) 및 인산칼륨(40.6mg, 0.19mmol)을 1,4-디옥산(20ml) 및 물(4ml)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하고, 100℃로 가열하여, 밤새 반응시켰으며, 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하여, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-213-2를 취득하였는 바, 수율은 71.5%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 7.49-7.48 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 5H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.99(d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.78 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H),4.78-4.62 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 4.12-4.05 (m, 1H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.66-3.58 (m, 4H),2.80-2.78 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 4H), 2.46-2.44 (m, 2H), 1.10-1.05 (m, 3H), 0.95-0.90 (m, 6H), 0.06(s, 9H),-0.04(s,18H) .
중간체 MDI-213-3: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)(3-히드록시 시클로 부틸)메타논의 합성
중간체 MDI-213-2(43.0mg,0.05mmol)를 10ml의 메탄올에 용해시키고, 5mg의 10% Pd/C를 첨가하여, 수소 가스로 3회 치환하고, 실온에서 밤새 반응시켰으며, 팔라듐 카본을 여과하여 제거하고, 농축하고, 중간체 MDI-213-3을 취득하였으며, 직접 다음 단계에 사용하였다.
화합물 MDI-213: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)(3-히드록시 시클로 부틸)메타논의 합성
중간체 MDI-213-3 (36.1mg, 0.05mmol)를 4ml의 메탄올에 용해시키고, 2ml의 농염산을 첨가하고, 50℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 메탄올로 염산을 3회 제거하고, 1ml의 메탄올을 넣어 용해시키고, 2m의 농암모니아수를 첨가하여 중화시키고, 농축하고, 메탄올로 암모니아수를 2회 제거하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 4mg의 생성물을 취득하였는 바, 수율은 16.4%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.28 (dd, J = 4.0 Hz, J = 8.0 Hz,1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 4.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 4H), 4.23-4.20 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 4H), 2.26-2.18 (m, 2H),1.10(t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 14: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H,4H,6H)-일)(피리다진-4-일)메타논 (MDI-214)
Figure pct00047
MDI-214의 합성 경로:
Figure pct00048
합성 방법:
중간체 MDI-214-1: (2-(6-브로모-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H,4H,6H)-일)(피리다진-4-일)메타논의 합성
2-(6-브로모1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸(45mg, 0.06mmol)을 5ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 1ml의 트리 플루오로 아세트산을 첨가하여, 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 농축하여, 디 클로로 메탄으로 트리 플루오로 아세트산을 3회 제거하고, 5ml DMF에 용해시키고, 각각 피리다진-4-카복실산(9mg,0.07mmol), HATU(32mg,0.08mmol) 및 DIPEA(0.05ml, 0.30mmol)를 첨가하여, 실온에서 16시간 동안 반응시켰으며, 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, EA로 2회 추출하였으며, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 23mg의 중간체 MDI-214-1을 취득하였는 바, 수율은 51.2%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.45 - 9.50 (m, 2H), 8.34 (dd, J = 38.3Hz, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 5.92 (d, J = 31.9 Hz, 2H), 5.72 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.95-4.93 (m, 2H), 4.68-4.66 (m, 2H), 3.65-3.54 (m, 4H), 1.08-0.77 (m, 4H), 0.05-0.13 (m, 18H).
중간체 MDI-214-2: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H,4H,6H)-일)(피리다진-4-일)메타논의 합성
중간체 MDI-214-1(23mg, 0.03mmol),(2-((5-에틸-2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-다이옥사보란-2-일)페녹시)메톡시)에틸)트리 메틸 실란(20mg, 0.05mmol), Pd(dppf)Cl2(3mg, 0.003mmol) 및 인산칼륨(22mg, 0.10mmol)을 1,4-디옥산(5ml) 및 물(1ml)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하며, 100℃로 가열하여, 16시간 동안 반응시켰으며, 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 25mg의 중간체 MDI-214-2를 취득하였는 바, 수율은 84.7%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 - 9.42 (m, 2H), 8.62 - 8.31 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 31.6 Hz, 2H), 5.78 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 5.02 - 4.95 (m, 2H), 4.71 - 4.67 (m, 2H), 3.90 - 3.86 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 4H), 2.57 - 2.54 (m, 2H), 1.14 - 0.81 (m, 9H), 0.06 (d, J = 2.1 Hz, 9H),-0.04 (dd, J = 12.1Hz, J = 8.6 Hz, 18H).
화합물 MDI-214: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H,4H,6H)-일)(피리다진-4-일)메타논의 합성
중간체 MDI-214-2(25mg, 0.03mmol)를 메탄올(4ml)에 용해시키고, 농염산(2ml)을 첨가하고, 50℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시켰으며, 농축하여, 메탄올로 염산을 3회 제거하고, 농축하여, 메탄올에 용해시키고, 1ml의 암모니아수를 첨가하여, 농축하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 4mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 29.4%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4)δ 9.48 (dd, J = 2.3, J = 1.3 Hz, 1H), 9.42 (dd, J = 5.2, J = 1.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 5.3, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 19.7, J = 10.4 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 2.55 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 15: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H,4H,6H)-일)(피리다진-3-일)메타논 (MDI-215)
Figure pct00049
MDI-215의 합성 경로:
Figure pct00050
합성 방법:
중간체 MDI-215-1: (2-(6-브로모-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H,4H,6H)-일)(피리다진-3-일)메타논의 합성
2-(6-브로모1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸(200mg, 0.30mmol)을 10ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 2ml의 트리 플루오로 아세트산을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축하였으며, 디 클로로 메탄으로 트리 플루오로 아세트산을 3회 제거하고, 10ml의 DMF에 용해시키고, 각각 피리다진-3-카복실산(45mg,0.36 mml), HATU(164mg,0.43mmol) 및 DIPEA(0.18ml, 1.08mmol)를 첨가하여, 실온에서 16시간 동안 반응시켰으며, 물을 넣어 반응을 ??칭시켜, EA로 2회 추출하였으며, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하며, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 98mg의 중간체 MDI-215-1을 취득하였는 바, 수율은 49.2%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.35 - 9.30 (m, 1H), 8.40 (dd, J = 19.4Hz, J =8.6 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 4.0Hz, J =8.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 3.1, J =1.5 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 5.95 (d, J = 21.7 Hz, 2H), 5.73 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 5.40 - 5.24 (m, 2H), 5.06 - 4.98 (m, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 4H), 0.98 - 0.87 (m, 4H), 0.00-0.05 (m, 9H),-0.09 (s, 9H).
중간체 MDI-215-2: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H,4H,6H)-일)(피리다진-3-일)메타논의 합성
중간체 MDI-215-1(98mg, 0.15mmol),(2-((5-에틸-2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-다이옥사보란-2-일)페녹시)메톡시)에틸)트리 메틸 실란(100mg, 0.25mmol), Pd(dppf)Cl2(15mg, 0.015mmol) 및 인산칼륨(110mg, 0.50mmol)을 1,4-디옥산(25ml) 및 물(5ml)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하고, 100℃로 가열하여, 16시간 동안 반응시켰으며, 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하며, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 97mg의 중간체 MDI-215-2를 취득하였는 바, 수율은 77.1%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.33 - 9.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.52 - 8.48 (m, 1H), 8.26-8.21 (m, 1H), 7.71 - 7.69 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 2.8Hz, J =1.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4Hz, J =1.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4Hz, J =2.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.6Hz, J =4.2 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 22.2 Hz, 2H), 5.78 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H),5.25 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.08 - 4.99 (m, 2H), 3.90-3.88 (m, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 4H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.10 - 0.77 (m, 9H), 0.06 (d, J = 1.2 Hz, 9H),-0.01 --0.10 (m, 18H).
화합물 MDI-215: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H,4H,6H)-일)(피리다진-3-일)메타논의 합성
중간체 MDI-215-2(97mg, 0.11mmol)를 메탄올(10ml)에 용해시키고, 농연산(5ml)을 첨가하여, 50℃로 가열하고, 6시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 메탄올로 염산을 3회 제거하며, 농축하고, 메탄올에 용해시키고, 1ml의 암모니아수를 첨가하여, 농축하고, 여과하며, 여과 케이크를 농축하여, 분취용 플레이트로 정제하여, 10mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 18.9%이었다.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 12.83 (d, J = 33.0 Hz, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.39 (dd, J = 5.0Hz, J =1.7 Hz, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.5Hz, J = 5.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.84 - 4.45 (m, 4H), 2.49 (q, J = 7.5 Hz,2H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 16: (S)-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(3-히드록시 피롤리딘-1-일)메타논 (MDI-216)
Figure pct00051
MDI-216의 합성 경로:
Figure pct00052
합성 방법:
중간체 MDI-216-1: 6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-3-(1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸의 합성
2-(6-브로모1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸(500mg,0.75mmol), 2-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-다이 옥사 보란(401mg, 1.13mmol), Pd(dppf)Cl2(75mg, 0.075mmol) 및 인산칼륨(495mg, 2.25mmol)을 1,4-디옥산(30 ml) 및 물(6ml)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하고, 100℃로 가열하고, 16시간 동안 반응시켰으며, 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였으며, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하며, 실리카겔 컬럼으로 정제하여 취득한 생성물을 25ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 5ml의 트리 플루오로 아세트산을 적하하여, 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 농축하고, 디 클로로 메탄으로 트리 플루오로 아세트산을 3회 제거하고, 농축하고, 실라카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-216-1 210mg을 취득하였는 바, 수율은 39.2%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 5H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23-6.96(m, 2H), 5.93 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.21 (d, J = 35.1 Hz, 4H), 3.66 - 3.52 (m, 4H), 2.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95 - 0.89 (m, 4H), 0.02 (s, 9H),-0.05 (d, J = 3.4 Hz, 9H).
중간체 MDI-216-2: (S)-(2-(6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(3-(벤질 옥시)피롤리딘-1-일)메타논의 합성
트리 포스겐(25.8mg,0.09mmol)을 5ml의 테트라 히드로 푸란에 용해시키고, 0℃에서 중간체 MDI-216-1(80mg, 0.09mmol)의 테트라 히드로 푸란(5ml) 용액을 적하하여, 실온에서 10분 동안 교반하였으며, (S)-3-(벤질 옥시)피롤리딘(31.9mg,0.18mmol)의 테트라 히드로 푸란 용액을 첨가하여, 실온에서 5분 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였으며, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 71mg의 중간체 MDI-216-2을 취득하였는 바, 수율은 86.1%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 3H), 7.39 - 7.29 (m, 6H), 7.24 (dd, J = 8.4 Hz, J = 4.0 Hz,1H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.92 - 4.88 (m, 2H), 4.76 - 4.69 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 6H), 2.54 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15 - 2.13 (m, 1H), 2.06 - 2.02 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95 - 0.91 (m, 4H) ,-0.01 --0.11(m, 18H).
화합물 MDI-216: (S)-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(3-히드록시 피롤리딘-1-일)메타논의 합성
중간체 MDI-216-2(83mg, 0.11mmol)를 메탄올(10ml)에 용해시키고, 10mg Pd/C를 첨가하고, 농염산(5ml)을 적하하며, 50℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시켰으며, 여과하고, 농축하고, 메탄올을 첨가하여 염산을 3회 제거하였으며, 농축하고, 메탄올에 용해시키고, 1ml의 암모니아수를 첨가하고, 농축하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 8mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 15.2%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 4.81 - 4.61 (m, 4H), 4.46 - 4.44 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 17: 5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-(4-히드록시 시클로 헥실)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀 (MDI-217)
Figure pct00053
MDI-217의 합성 경로:
Figure pct00054
합성 방법:
중간체 MDI-217-1: 5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-(4-히드록시 시클로 헥실)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-일)페놀의 합성
2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메톡시)페닐)1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸(65.0mg, 0.08mmol)을 5ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 1ml의 트리 플루오로 아세트산을 첨가하여, 실온에서 30분 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH=9로 조절하여, DCM로 추출하고, 물 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 농축시켜 취득한 고체를 1,2-디 클로로 에탄에 용해시키고, 4-히드록시 시클로 헥사논(17.4mg, 0.15mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 나트륨 트리 아세틸 보로 하이드라이드(32.3mg, 0.15mmol)를 첨가하여, 실온에서 3시간 동안 반응시켰으며, 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, DCM으로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 농축시켜, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 생성물 MDI-217-1을 취득하였는 바, 수율은 38.2%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H),7.02-6.95 (m, 2H), 5.93 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.77 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.27-4.07 (m, 4H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.65-3.56 (m, 4H), 2.76-2.74 (m, 1H), 2.55-2.49 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 3H), 1.88-1.86 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 3H), 1.08 (t, J = 4.0 Hz, 3H), 0.94-0.89 (m, 4H), 0.02(s, 9H),-0.05(s,9H) .
화합물MDI-217: 5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-(4-히드록시 시클로 헥실)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀의 합성
중간체 MDI-217-1(21.0mg, 0.03mmol)을 4ml의 메탄올에 용해시키고, 2ml의 농염산을 첨가하고, 50℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 메탄올로 염산을 3회 제거하고, 1ml의 메탄올을 넣어 용해시키고, 2m의 농암모니아수를 첨가하여 중화시켰으며, 농축하고, 메탄올로 암모니아수를 2회 제거하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 5.3mg의 생성물을 취득하였는 바, 수율은 39.5%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.27 (dd, J = 4.0 Hz, J = 8.0 Hz,1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 4.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96-6.88 (m, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.93 (m, 1H), 2.74-2.72 (m, 1H), 2.58(q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.04-2.05 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 5H), 1.64-1.62 (m, 2H), 1.10 (t, J = 8.0 Hz, J = 16.0 Hz, 3H).
실시예 18: 4-(3-(5-(시클로 프로필 설포닐)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀 (MDI-218)
Figure pct00055
MDI-218의 합성 경로:
Figure pct00056
합성 방법:
중간체 MDI-218-1: 6-브로모-3-(5-(시클로 프로필 설포닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸의 합성
2-(6-브로모1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸(100mg, 0.15mmol)을 5ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 1ml의 트리 플루오로 아세트산을 첨가하며, 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 농축하고, 탄산수소나트륨으로 ??칭시키고, 디 클로로 메탄으로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 취득한 화합물을 5ml DCM 및 Et3N(0.08ml, 0.59mmol)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키며, 시클로 프로필 설포닐 클로라이드(22.4mg, 0.16mmol)를 천천히 적하하였으며, 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, DCM로 2회 추출하며, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-218-1을 취득하였는 바, 수율은 36.0%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H),7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H),5.91 (s,2H), 5.73 (s, 2H),4.75-4.74 (m, 2H), 4.66-4.65 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 4H), 2.50-2.44 (m, 1H), 1.33-1.31 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 2H), 0.96-0.91 (m, 4H), 0.00--0.05 (m, 18H).
중간체 MDI-218-2: 3-(5-시클로 프로필 설포닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸의 합성
중간체 MDI-218-1(36.0mg, 0.05mmol), (2-((5-에틸-2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-다이 옥사 보란-2-일)페녹시)메톡시)에틸)트리 메틸 실란(25.5mg, 0.06mmol), Pd(dppf)Cl2(3.9mg, 0.005mmol) 및 인산칼륨(34.2mg, 0.16mmol)을 1,4-디옥산(6ml) 및 물(1ml)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하고, 100℃로 가열하여, 밤새 반응시켰으며, 실온으로 냉각시켜, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하였으며, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-218-2를 취득하였는 바, 수율은 70.0%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.68- 3.57 (m, 4H), 2.56 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 1.12- 0.86 (m, 13H),-0.01--0.06 (m, 27H).
화합물MDI-218: 4-(3-(5-(시클로 프로필 설포닐)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀의 합성
중간체 MDI-218-2(36.0mg, 0.04mmol)를 메탄올(4ml)에 용해시키고, 농염산(2ml)을 첨가하고, 50℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 고체를 1ml의 메탄올에 용해시키고, 탄산수소나트륨 용액으로 pH=8 내지 9로 조절하고, 디 클로로 메탄으로 4회 추출하고, 유기상을 모아, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 분취용 플레이트로 정제하여, 16mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 81.4%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.0Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 20.0Hz, J = 12.0 Hz, 2H), 4.65 (s, 4H), 2.76- 2.69(m, 1H), 2.60- 2.51 (m, 2H), 1.20- 1.18 (m, 2H), 1.10- 1.06 (m, 5H).
실시예 19: 4-(3-(5-(시클로 부틸 설포닐)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀 (MDI-219)
Figure pct00057
MDI-219의 합성 경로:
Figure pct00058
합성 방법:
중간체 MDI-219-1: 6-브로모-3-(5-(시클로 부틸 설포닐)-1-(2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)- 1-(2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸의 합성
2-(6-브로모-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-카복실산t-부틸(100mg, 0.15mmol)을 5ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 1ml의 트리 플루오로 아세트산을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축하고, 탄산수소나트륨으로 ??칭시키고, 디 클로로 메탄으로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 취득한 화합물을 5ml DCM 및 Et3N(0.08ml, 0.59mmol)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키며, 시클로부틸 설포닐 클로라이드(24.6mg, 0.16mmol)를 천천히 적하하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰으며, 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, DCM로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-219-1을 취득하였는 바, 수율은 32.1%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.03- 3.95 (m, 1H), 3.65- 3.56 (m, 4H), 2.75- 2.64 (m, 2H), 2.37- 2.30 (m, 2H), 2.11- 2.04 (m, 2H), 0.95- 0.90 (m, 4H), 0.00--0.05 (m, 18H).
중간체 MDI-219-2: 3-(5-(시클로 부틸 설포닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸의 합성
중간체 MDI-219-1(33.0mg, 0.05mmol), (2-((5-에틸-2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-다이옥사보란-2-일)페녹시)메톡시)에틸)트리 메틸 실란(22.6mg, 0.06mmol), Pd(dppf)Cl2(3.5mg, 0.005mmol) 및 인산칼륨(30.2mg, 0.14mmol)을 1,4-디옥산(6ml) 및 물(1ml)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하고, 100℃로 가열하여, 밤새 반응시켰으며, 실온으로 냉각시켜, 물을 첨가하여, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-219-2를 취득하였는 바, 수율은 73.5%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.3Hz, J =1.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07- 7.02 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.74- 4.70(m, 2H), 4.64- 4.60(m, 2H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.91- 3.86 (m, 2H), 3.66- 3.58 (m, 4H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.58- 2.54 (m, 2H), 2.11- 2.02 (m, 4H), 1.10- 1.04 (m, 3H), 1.01- 0.96 (m, 6H),-0.02--0.05 (m, 27H).
화합물MDI-219: 4-(3-(5-(시클로 부틸 설포닐)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀의 합성
중간체 MDI-219-2(31.0mg, 0.04mmol)를 메탄올(4ml)에 용해시키고, 농염산(2ml)을 첨가하고, 50℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 고체를 1ml의 메탄올에 용해시키고, 탄산수소나트륨 용액으로 pH=8 내지 9로 조절하여, 디 클로로 메탄으로 4회 추출하고, 유기상을 모아, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 분취용 플레이트로 정제하여, 12mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 65.7%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4Hz, J =1.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 20.0Hz, J =12.0 Hz, 2H), 4.60 (s, 4H), 4.26-4.18 (m, 1H), 2.68- 2.52 (m, 4H), 2.40- 2.31 (m, 2H), 2.13- 2.02 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 20: 4-(3-(5-(시클로 펜틸 설포닐)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀 (MDI-220)
Figure pct00059
MDI-220의 합성 경로:
Figure pct00060
합성 방법:
중간체 MDI-220-1: 6-브로모-3-(5-(시클로 펜틸 설포닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸의 합성
2-(6-브로모-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-카복실산t-부틸(100mg, 0.15mmol)을 5ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 1ml의 트리 플루오로 아세트산을 첨가하여, 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 농축하고, 탄산수소나트륨으로 ??칭시키고, 디 클로로 메탄으로 2회 추출하여, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하여, 농축하였다. 취득한 화합물을 5ml의 DCM 및 Et3N(0.08ml, 0.59mmol)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키며, 시클로펜탄클로라이드(26.8mg, 0.16mmol)를 천천히 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 반응시켰으며, 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, DCM으로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-220-1을 취득하였는 바, 수율은 38.1%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0Hz, J =1.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.78- 4.72 (m, 2H), 4.68- 4.62 (m, 2H), 4.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.63- 3.57(m, 4H), 2.14- 2.03 (m, 4H), 1.75- 1.56 (m, 4H), 0.96-0.90(m, 4H),-0.02--0.05 (m, 18H).
중간체 MDI-220-2: 3-(5-(시클로 펜틸 설포닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-6-(2--에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸의 합성
중간체 MDI-220-1(40mg, 0.06mmol), (2-((5-에틸-2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-다이 옥사 보란-2-일)페녹시)메톡시)에틸)트리 메틸 실란(27.3mg, 0.07mmol), Pd(dppf)Cl2(4.2mg, 0.006mmol) 및 인산칼륨(36.5mg, 0.17mmol)을 1,4-디옥산(6ml) 및 물(1ml)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하고, 100℃로 가열하여, 밤새 반응시켰으며, 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-220-2를 취득하였는 바, 수율은 62.9%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s,1H), 7.26 (dd, J = 8.0Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.80- 4.75 (m, 2H), 4.70- 4.65 (m, 2H), 4.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.82- 3.80 (m, 2H), 3.73- 3.58 (m, 4H), 2.58- 2.53 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 4H), 1.79-1.58 (m, 4H), 1.11- 1.04 (m, 3H), 0.93- 0.90 (m, 6H),-0.02--0.06 (m, 27H).
화합물 MDI-220: 4-(3-(5-(시클로 펜틸 설포닐)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀의 합성
중간체 MDI-220-2(32.0mg, 0.04mmol)를 메탄올(4ml)에 용해시키고, 농염산(2ml)을 첨가하고, 50℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 고체를 1ml의 메탄올에 용해시키고, 탄산수소나트륨 용액으로 pH=8 내지 9로 조절하였으며, 디 클로로 메탄으로 4회 추출하고, 유기상을 모아, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 분취용 플레이트로 정제하여, 10mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 55.8%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.27 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz,1H), 7.43 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 20.0Hz, J =12.0 Hz, 2H), 4.65 (s, 4H), 3.91-3.83 (m, 1H), 2.58- 2.52 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 4H), 1.89- 1.78 (m, 2H), 1.75- 1.64 (m, 2H), 1.08 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 21: 5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀 (MDI-221)
Figure pct00061
MDI-221의 합성 경로:
Figure pct00062
합성 방법:
중간체 21: 2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메톡시)페닐)1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸의 합성
중간체 2-(6-브로모1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸(39.8mg, 0.06mmol), 중간체 (2-((5-에틸-2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-다이 옥사 보란-2-일)페녹시)메톡시)에틸)트리 메틸 실란(27.1mg, 0.07mmol), Pd(dppf)Cl2(4.2mg, 0.006mmol) 및 인산칼륨(36.2mg, 0.17mmol)을 1,4-디옥산(10ml) 및 물(2ml)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하고, 100℃로 가열하여, 밤새 반응시켰으며, 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 21을 취득하였는 바, 수율은 78%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.46 (dd, J = 12.0 Hz,J = 8.0Hz, 1H), 7.45 (s, 1H),7.24-7.21 (m,1H),7.15 (d,J = 8.0Hz,1H), 7.01 (d,J = 12.0Hz,1H), 5.93 (d,J = 12.0Hz,2H),5.75(s, 2H),5.31(s, 2H),4.65-4.50 (m, 4H),3.88-3.84 (m, 2H),3.63-3.55 (m, 4H),2.57-2.51 (m, 2H),1.54 (s, 9H), 1.07-1.03 (m, 3H), 0.90-0.85 (m, 4H), 0.03 (s, 9H), -0.07 (s, 18H).
중간체 22: 5-에틸-2-플루오로-4-(1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-3-((2-트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀의 합성
중간체 2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메톡시)페닐)1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸(40mg, 0.046mmol)을 5ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 1ml의 트리 플루오로 아세트산을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축하고, 디 클로로 메탄으로 트리 플루오로 아세트산을 3회 제거하고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 22를 취득하였는 바, 수율은 43%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 8.0Hz,1H),7.20 (dd, J = 8.3Hz, J = 1.4Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 20.0Hz, J = 8.0Hz, 1H),5.91 (s, 2H), 5.47(s, 2H),4.26-4.16(m, 4H), 3.64-3.55 (m, 4H), 2.53-2.47 (m, 2H),1.04 (t, J = 8.0Hz, 3H), 0.92-0.86 (m, 4H),-0.07 (s, 9H), -0.08 (s, 9H).
중간체 MDI-221-1: 5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-일)페놀의 합성
5-에틸-2-플루오로-4-(1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-3-((2-트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀(40mg, 0.064mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-카복살데하이드(8.5mg, 0.077mmol)를 5ml 1,2-디 클로로 에탄에 용해시키고, 실온에서 10분 동안 반응시켰으며, 반응계를 0℃로 냉각시키고, 나트륨 트리 아세틸 보로 하이드라이드(26.9mg, 0.128mmol)를 첨가하고, 반응 완료 후 실온까지 상온시켜 1 내지 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, 디 클로로 메탄으로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-221-1을 취득하였는 바, 수율은 43.4%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 24.0 Hz, J = 12.0 Hz, 2H), 5.87 (s, 2H), 5.73 (s, 2H),4.01-3.98(m, 4H), 3.95 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.62-3.52(m, 4H),2.51-2.45(m, 2H), 1.01 (t, J = 6.0Hz, 3H), 0.91-0.85 (m, 4H),-0.08 (s, 9H),-0.09 (s, 9H).
화합물 MDI-221: 5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀의 합성
중간체 MDI-221-1(28mg, 0.039mmol)를 메탄올(4ml)에 용해시키고, 농염산(2ml)을 첨가하고, 50℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 고체를 1ml의 메탄올에 용해시키고, 2ml의 농암모니아수를 첨가하여, 농축하고, 메탄올로 암모니아수를 3회 제거하였으며, 농축하여 분취하여, 5.0mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 28%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68(s, 1H),7.56 (s, 1H),7.42 (s, 1H), 7.16 (dd, J= 8.4Hz, J=1.4 Hz, 1H),6.93 (dd, J = 20.0Hz, J=12.0 Hz, 2H),4.03-3.96 (m, 6H), 3.92 (s, 3H), 2.58-2.53 (m, 2H), 1.08 (t, J = 8.0 Hz, 3H ).
실시예 22: 4-(3-(5-시클로 펜틸-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀 (MDI-224)
Figure pct00063
MDI-224의 합성 경로:
Figure pct00064
합성 방법:
중간체 MDI-224-1: 4-(3-(5-(시클로 펜틸)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀의 합성
5-에틸-2-플루오로-4-(1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-3-((2-트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀(31.2mg, 0.05mmol) 및 시클로펜타논(5.1mg, 0.06mmol) 을 5ml의 1,2-디 클로로 에탄에 용해시키고, 실온에서 10분 동안 반응시켰으며, 반응계를 0℃로 냉각시키고, 나트륨 트리 아세틸 보로 하이드라이드(21mg, 0.1mmol)를 첨가하고, 첨가 완료 후 실온으로 상온시켜 1 내지 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, 디 클로로 메탄으로 2회 추출하였으며, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-221-1을 취득하였는 바, 수율은 56.8%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3Hz, J = 1.4Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 24.0Hz, J = 12.0Hz, 2H), 5.89 (s, 2H), 5.73 (s, 2H),4.08 (s, 2H),3.99 (s, 2H), 3.62-3.55(m, 4H), 3.22-3.19(m, 1H), 2.50-2.45(m, 2H), 1.98-1.89(m, 2H), 1.84-1.75(m, 2H),1.70-1.56(m,4H),1.01 (t, J = 8.0Hz, 3H), 0.91-0.86 (m, 4H),-0.08 (s, 9H),-0.09 (s, 9H).
화합물 MDI-224: 4-(3-(5-(시클로 펜틸-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀의 합성
중간체 MDI-224-1(25mg, 0.036mmol)를 메탄올(4ml)에 용해시키고, 농염산(2ml)을 첨가하고, 50℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시키고, 농축하였으며, 고체를 1ml의 메탄올에 용해시키고, 2ml의 농암모니아수를 첨가하여, 농축하였으며, 메탄올로 암모니아수를 3회 제거하고, 농축하여 분취하여, 7.0mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 45.1%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.26(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42(s, 1H),7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H),6.93 (dd, J = 20.0Hz, J =12.0 Hz, 2H),4.05-3.94 (m, 4H), 3.27-3.25 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.08-2.01(m, 2H), 1.87-1.79(m, 2H), 1.73-1.56(m,4H), 1.08 (t, J = 8.0 Hz, 3H ).
실시예 23: 5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-(테트라 히드로-2H-피란-4-일)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀 (MDI-225)
Figure pct00065
MDI-225의 합성 경로:
Figure pct00066
합성 방법:
중간체 MDI-225-1: 5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-(테트라 히드로-2H-피란-4-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-일)페놀의 합성
5-에틸-2-플루오로-4-(1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-3-(1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀(60mg, 0.096mmol)을 5ml의 1,2-디 클로로 에탄에 용해시키고, 테트라 히드로 피론(14mg, 0.14mmol)을 첨가하여, 실온에서 5분 동안 교반하였으며, 나트륨 트리 아세틸 보로 하이드라이드(41mg, 0.19mmol)를 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 반응시켰으며, 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, DCM로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-225-1을 취득하였는 바, 수율은 51.4%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0Hz, J =1.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 20.0Hz, J =12.0 Hz, 2H), 5.93 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 4.08 (s, 4H), 4.00 (s, 2H), 3.66- 3.56 (m, 4H), 3.55- 3.47 (m, 2H), 2.95- 2.86 (m, 1H), 2.54- 2.46 (m, 2H), 1.99- 1.90 (m, 2H), 1.80- 1.71 (m, 2H), 1.04 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.95- 0.87 (m, 4H),-0.03--0.08 (m, 18H).
화합물 MDI-225: 5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-(테트라 히드로-2H-피란-4-일)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀의 합성
중간체 MDI-225-1(35.0mg, 0.05mmol)를 메탄올(4ml)에 용해시키고, 농염산(2ml)을 첨가하고, 50℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 고체를 1ml의 메탄올에 용해시키고, 탄산수소나트륨 용액으로 pH=8 내지 9로 조절하고, 디 클로로 메탄으로 4회 추출하였으며, 유기상을 모아, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 분취용 플레이트로 정제하여, 12mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 64.1%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.26 (dd, J = 12.0 Hz, J = 4.0 Hz,1H), 7.42 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.0Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 20.0Hz, J =12.0 Hz, 2H), 4.07- 3.99 (m, 6H), 3.52- 3.49 (m, 2H), 2.95- 2.90 (m, 1H), 2.58- 2.53 (m, 2H), 2.00- 1.97 (m, 2H), 1.69- 1.59 (m, 2H), 1.08 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 24: 1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)에틸-1-온 (MDI-226)
Figure pct00067
MDI-226의 합성 경로:
Figure pct00068
합성 방법:
중간체 MDI-226-1: 1-(2-(6-브로모-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6--디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)에틸-1-온의 합성
2-(6-브로모-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-카복실산t-부틸(200mg, 0.30mmol)을 10ml 디 클로로 메탄에 용해시키고, 2ml 트리 플루오로 아세트산을 첨가하여, 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 농축하고, 탄산수소나트륨으로 ??칭시키고, 디 클로로 메탄으로 2회 추출하여, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 취득한 화합물을 10ml DCM에 용해시키고, Et3N(0.16ml, 1.18mmol)을 첨가하여, 0℃로 냉각시켰으며, 아세틸 클로라이드(25.0mg, 0.32mmol)를 천천히 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 반응시켰으며, 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, DCM으로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-226-1을 취득하였는 바, 수율은 54.8%이었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로 포름-d) δ 8.36-8.29 (m, 1H), 7.78-7.77 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 5.93-5.88 (m, 2H), 5.71 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.76-4.73 (m, 2H), 4.67-4.63 (m, 2H), 3.61-3.54 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 0.94-0.88 (m, 4H), -0.03--0.09 (m, 18H).
중간체 MDI-226-2: 1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)에틸-1-온의 합성
중간체 MDI-226-1 (100mg, 0.16mmol), (2-((5-에틸-2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-다이 옥사 보란-2-일)페녹시)메톡시)에틸)트리 메틸 실란(78.3mg, 0.20mmol), Pd(dppf)Cl2(12.0mg, 0.016mmol) 및 인산칼륨(104.8mg, 0.49mmol)을 1,4-디옥산(12ml) 및 물(2ml)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하고, 100℃로 가열하여, 밤새 반응시켰으며, 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였으며, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-226-2를 취득하였는 바, 수율은 76.2%이었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로 포름-d) δ 8.52-8.45 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 12 Hz, 1H) 6.00 - 5.95 (m, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.80-4.77 (m, 2H), 4.71-4.69 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.66-3.58 (m, 4H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.22 (d, J = 8 Hz, 3H), 1.10-1.06 (m, 3H), 1.03-0.91 (m, 6H), -0.02--0.06 (m, 27H).
화합물 MDI-226: 1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)에틸-1-온의 합성
중간체 MDI-226-2(100mg, 0.13mmol)를 메탄올(5ml)에 용해시키고, 농염산(2.5ml)을 첨가하고, 50℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 고체를 1ml의 메탄올에 용해시키고, 암모니아수로 pH=8 내지 9로 조절하였으며, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 5mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 9.8%이었다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 22, 10 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 25: 1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)프로필-1-온 (MDI-227)
Figure pct00069
MDI-227의 합성 경로:
Figure pct00070
합성 방법:
중간체 MDI-227-1: 1-(2-(6-브로모-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)프로필-1-온의 합성
2-(6-브로모-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-카복실산t-부틸(200mg, 0.30mmol)을 10ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 2ml의 트리 플루오로 아세트산을 첨가하여, 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축하였으며, 탄산수소나트륨으로 ??칭시키고, 디 클로로 메탄으로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 취득한 화합물을 10ml DCM 및 Et3N(0.16ml, 1.18mmol)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키며, 프로피오닐클로라이드(29mg, 0.32mmol)를 천천히 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 반응시켰으며, 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, DCM으로 2회 추출하여, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-227-1을 취득하였는 바, 수율은 53.5%이었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로 포름-d) δ 8.39-8.32 (m, 1H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 5.93-5.89 (m, 2H), 5.71 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.76-4.70 (m, 2H), 4.65-4.63 (m, 2H), 3.61-3.55 (m, 4H), 2.46-2.40 (m, 2H), 1.25-1.23 (m, 3H), 0.93-0.89 (m, 4H),-0.05--0.08(m, 18H).
중간체 MDI-227-2: 1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)프로필-1-온의 합성
중간체 MDI-227-1(100mg, 0.16mmol),(2-((5-에틸-2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-다이 옥사 보란-2-일)페녹시)메톡시)에틸)트리 메틸 실란 (76.5mg, 0.19mmol), Pd(dppf)Cl2 (11.8mg, 0.016mmol) 및 탄산칼륨(102.4mg, 0.48mmol)을 1,4-디옥산(12ml) 및 물(2ml)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하고, 100℃로 가열하여, 밤새 반응시켰으며, 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였으며, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-227-2를 취득하였는 바, 수율은 76.7%이었다.
1H NMR (400 MHz, 클로로 포름-d) δ 8.52-8.45 (m, 1H), 7.48 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 12 Hz, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.69-4.68 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.66-3.58 (m, 4H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 2H), 1.31-1.26 (m, 5H), 1.10-1.05 (m, 3H), 0.96-0.91 (m, 4H),-0.02--0.05 (m, 27H).
화합물 MDI-227: 1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)프로필-1-온의 합성
중간체 MDI-227-2(100mg, 0.12mmol)를 메탄올(5ml)에 용해시키고, 농염산(2.5ml)을 첨가하고, 50℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 고체를 1ml의 메탄올에 용해시키고, 암모니아수로 pH=8 내지 9로 조절하여, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 18mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 34.8%이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 12.80 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.73-4.58 (m, 2H), 4.50-4.42 (m, 2H), 2.50-2.47 (m, 2H), 2.43-2.37 (m, 2H), 1.08-1.01 (m, 6H).
실시예 26: 1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)-2-메틸 프로필-1-온 (MDI-228)
Figure pct00071
MDI-228의 합성 경로:
Figure pct00072
합성 방법:
중간체 MDI-228-1: (1-(2-(6-브로모-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)-2-메틸 프로필-1-온)의 합성
중간체2-(6-브로모1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸(80mg, 0.12mmol)을 5ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 1ml의 트리 플루오로 아세트산을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 농축하고, 디 클로로 메탄으로 트리 플루오로 아세트산을 3회 제거하며, 5ml DCM에 녹인 후, 반응계에 트리 에틸 아민(24.3mg, 0.24mmol)을 첨가하고, 0℃로 냉각시켜, 이소 부티릴 클로라이드(19.2mg, 0.18mmol)를 천천히 적하하였으며, 적하 완료 후 실온으로 상온시켜 1 내지 2시간 동안 반응시켰으며, 반응 정지 후, 반응계에 물을 넣어 ??칭시키고, 분층하여, 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 화합물 MDI-228-1을 취득하였는 바, 수율은 58.7%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39-8.32 (m, 1H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 5.92-5.89 (m, 2H), 5.71-5.69 (m, 2H), 4.83-4.64 (m, 4H), 3.63-3.55 (m, 4H),2.81-2.70 (m, 1H), 1.22 (d, J = 8Hz, 6H), 0.98-0.86(m, 4H),-0.05--0.08 (m, 18H).
중간체 MDI-228-2: 1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)-2-메틸 프로필-1-온의 합성
중간체 MDI-228-1(50.65mg, 0.08mmol), (2-((5-에틸-2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-다이 옥사 보란-2-일)페녹시)메톡시)에틸)트리 메틸 실란(34.8mg, 0. 1mmol), Pd(dppf)Cl2(5.9mg, 0.008mmol) 및 인산칼륨(50.9mg, 0.24mmol)을 1,4-디옥산(10ml) 및 물(2ml)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하고, 100℃로 가열하여, 밤새 반응시켰으며, 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-228-2를 취득하였는 바, 수율은 77.5%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49-8.42 (m, 1H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8Hz, 1H), 7.02 (d, J = 12Hz, 1H), 5.97-5.92 (m, 2H), 5.76(s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.83-4.67 (m, 4H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 4H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 2H), 1.22 (d, J = 8Hz, 6H), 1.08-0.99 (m, 5H), 0.93-0.88 (m, 4H), 0.03 (s, 9H),-0.06--0.07(m, 18H).
화합물 MDI-228: 1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)-2-메틸 프로필-1-온의 합성
중간체 MDI-228-2(50mg, 0.061mmol)를 메탄올(4ml)에 용해시키고, 농염산(2ml)을 첨가하고, 50℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 고체를 1ml의 메탄올에 용해시키고, 2ml의 농암모니아수를 첨가하여, 농축하고, 메탄올로 암모니아수를 3회 제거하며, 농축하고 분취하여, 15mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 57.0%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H) , 7.17 (d, J = 8Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 20, 12 Hz, 2H), 4.83-4.59 (m, 4H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 2H), 1.22 (d, J = 8.0 Hz, 6H ), 1.08 (t, J = 8.0 Hz, 3H ).
실시예 27: 2-시클로 프로필-1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)에틸-1-온 (MDI-229)
Figure pct00073
MDI-229의 합성 경로:
Figure pct00074
합성 방법:
중간체 MDI-229-1:1-(2-(6-브로모-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6―디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)-2-시클로 프로필 에틸-1-온의 합성
2-시클로 프로필 아세트산(14.5mg, 0.14mmol) 및 N,N-다이 이소 프로필 에틸 아민(46.6mg,0.36mmol)을 DMF에 용해시키고, HATU(54.9mg, 0.14mmol)를 첨가하였으며, 실온에서 10분 동안 반응시켰다. 중간체 2-(6-브로모1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸(80.0mg, 0.12mmol)을 5ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 1ml의 트리 플루오로 아세트산을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 농축하고, 디 클로로 메탄으로 트리 플루오로 아세트산을 3회 제거하고, DMF에 용해시킨 후 이를 상기 반응액에 천천히 첨가하여, 실온에서 밤새 반응시키고, 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였으며, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-229-1을 취득하였는 바, 수율은 57.8%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (dd, J = 8.0 Hz, J = 20.0 Hz,1H), 7.80 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.74 (s, 2H), 4.78-4.66 (m, 4H), 3.63-3.58 (m, 4H), 2.39-2.35 (m, 2H), 2.04 (s, 1H), 0.96-0.91 (m, 4H), 0.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.27 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 0.02(s, 18H).
중간체 MDI-229-2: 2-시클로 프로필-1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)에틸-1-온의 합성
중간체 MDI-229-1(45.0mg, 0.07mmol),(2-((5-에틸-2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-다이 옥사 보란-2-일)페녹시)메톡시)에틸)트리 메틸 실란(33.1mg, 0.08mmol), Pd(dppf)Cl2(5.1mg, 0.007mmol) 및 인산칼륨(44.3mg, 0.21mmol) 을 1,4-디옥산(20ml) 및 물(4ml)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하였으며, 100℃로 가열하여, 밤새 반응시키고, 실온으로 냉각시켜, 물을 첨가하여, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 중간체 MDI-229-2를 취득하였는 바, 수율은 55.0%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (dd, J = 8.0 Hz, J = 16.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.79-4.66 (m, 4H), 3.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.66-3.58 (m, 4H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.39-2.36 (m, 2H), 2.06-2.04 (m, 1H), 1.05 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.96-0.91(m, 6H), 0.66-0.63(m, 2H),0.28-0.26(m, 2H), 0.06-0.05(m, 27H).
화합물 MDI-229: 2-시클로 프로필-1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)에틸-1-온의 합성
MDI-229-2를 4ml의 메탄올에 용해시키고, 2ml의 농염산을 첨가하고, 50℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 메탄올로 염산을 3회 제거하며, 1ml의 메탄올을 넣어 용해시키고, 2m의 농암모니아수를 첨가하여 중화시키고, 농축하였으며, 메탄올로 암모니아수를 2회 제거하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 3.8mg의 생성물을 취득하였는 바, 수율은 12.2%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 4.73-4.61 (m, 4H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.17 (m, 1H), 1.08 (t, J = 8.0 Hz , 3H), 0.64-0.59 (m, 2H), 0.30-0.26(m, 2H).
실시예 28: 1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)-3-메틸 부틸-1-온 (MDI-230)
Figure pct00075
MDI-230의 합성 경로:
Figure pct00076
합성 방법:
중간체 MDI-230-1: 1-(2-(6-브로모-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)-3-메틸 부틸-1-온의 합성
2-(6-브로모1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸(100mg, 0.15mmol)을 5ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 1ml의 트리 플루오로 아세트산을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 농축하고, 디 클로로 메탄으로 트리 플루오로 아세트산을 3회 제거하고, 5ml의 디 클로로 메탄과 트리 에틸 아민(0.08ml, 0.59mmol)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰으며, 3-메틸 부티릴 클로라이드(36.6mg, 0.30mmol)를 천천히 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 반응시켰으며, 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, 디 클로로 메탄으로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 64mg의 중간체 MDI-230-1을 취득하였는 바, 수율은 65.8%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 - 8.35 (m, 1H), 7.80-7.79 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 5.96 - 5.91 (m, 2H), 5.74-5.73 (m, 2H), 4.78 - 4.69 (m, 4H), 3.67 - 3.58 (m, 4H), 2.31 - 2.22 (m, 3H), 1.08 - 1.05 (m, 6H), 0.97 - 0.90 (m, 4H),-0.02 --0.05 (m, 18H).
중간체 MDI-230-2: 1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)-3-메틸 부틸-1-온의 합성
중간체 MDI-230-1(98mg, 0.15mmol),(2-((5-에틸-2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-다이 옥사 보란-2-일)페녹시)메톡시)에틸)트리 메틸 실란(64mg, 0.10mmol), Pd(dppf)Cl2(10mg, 0.01mmol) 및 인산칼륨(70mg, 0.30mmol)을 1,4-디옥산(20 ml) 및 물(4ml)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하고, 100℃로 가열하여, 16시간 동안 반응시켰으며, 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 50mg의 중간체 MDI-230-2을 취득하였는 바, 수율은 59.7%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.52 - 8.45 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.78-4.72 (m, 4H), 3.91 - 3.86 (m, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 4H), 2.60 - 2.56 (m, 2H), 2.32 - 2.30 (m, 3H), 1.11- 1.01 (m, 6H), 0.99 - 0.89 (m, 7H), 0.03 (s, 9H),-0.03 --0.05 (m, 18H).
화합물 MDI-230: 1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)-3-메틸 부틸-1-온의 합성
중간체 MDI-230-2(50mg, 0.06mmol)를 메탄올(6ml)에 용해시키고, 농염산(3ml)을 첨가하고, 50℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 메탄올을 첨가하여 염산을 3회 제거하였으며, 농축하고, 메탄올에 용해시키고, 1ml의 암모니아수를 첨가하고, 농축하고, 여과하고, 여액을 농축하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 15mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 55.9%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.29 - 8.26 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 6.97 - 6.89 (m,2H), 4.75 - 4.70 (m, 4H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 1.10 - 1.05 (m, 9H).
실시예 29: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (MDI-231)
Figure pct00077
MDI-231의 합성 경로:
Figure pct00078
합성 방법:
중간체 MDI-231-1: (2-(6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2--(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(피롤리딘-1-일)메타논의 합성
트리 포스겐(64.4mg,0.21mmol)을 15ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 0℃에서 중간체 6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-3-(1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸(150mg, 0.21mmol)의 디 클로로 메탄(5ml) 용액을 적하하였으며, 트리 에틸 아민(63.6mg, 0.63mmol)을 첨가하여, 실온에서 5분 동안 교반하였으며, 피롤리딘(29.8mg, 0.42mmol)의 디 클로로 메탄 용액을 첨가하여, 실온에서 10분 동안 교반하였으며, 물을 첨가하여, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 140mg의 중간체 MDI-231-1을 취득하였는 바, 수율은 82.4%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 6H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 4H), 3.53 - 3.51 (m, 4H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 1.93 - 1.88 (m, 4H), 1.03 (t, J = 8 Hz, 3H), 0.93 - 0.87 (m, 4H), -0.05 - -0.09 (m, 18H).
화합물 MDI-231: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(피롤리딘-1-일)메타논의 합성
중간체 MDI-231-1(140mg, 0.173mmol)을 메탄올(6ml)에 용해시키고, 15mgPd/C를 첨가하고, 농염산(3ml)을 적하하고, 50℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시켰으며, 여과하고, 농축하고, 메탄올을 첨가하여 염산으로 3회 제거하였으며, 농축하고, 메탄올에 용해시키고, 1ml의 암모니아수를 첨가하였으며, 농축하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 21mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 26.3%이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (s, 1H), 12.69 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.57-4.56 (m, 2H), 4.49-4.48 (m, 2H), 3.32-3.31 (m, 4H), 2.48 - 2.44 (m, 2H), 1.85 - 1.79 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7 Hz, 3H).
실시예 30: 아제티딘-1-일(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)메타논 (MDI-232)
Figure pct00079
MDI-232의 합성 경로:
Figure pct00080
합성 방법:
중간체 MDI-232-1: 아제티딘-1-일(2-(6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)메타논의 합성
트리 포스겐(49.1mg,0.165mmol)을 5ml 테트라 히드로 푸란에 용해시키고, 0℃에서 중간체 6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-3-(1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸(118mg, 0.165mmol)의 테트라 히드로 푸란(5ml) 용액을 적하하였으며, 트리 에틸 아민(50.0mg, 0.495mmol)을 가첨하여, 실온에서 5분 동안 교반하고, 아제티딘(18.8mg, 0.330mmol)의 테트라 히드로 푸란 용액을 첨가하여, 실온에서 10분 동안 교반하였으며, 물을 첨가하여, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 105mg의 중간체 MDI-232-1을 취득하였는 바, 수율은 79.8%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 4H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.78-4.61 (m, 4H), 4.22 - 4.19 (m, 4H), 3.70-3.56 (m, 4H) ,2.62 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.41-2.36(m, 2H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.99 - 0.94 (m, 4H) , 0.07(d, J = 2.7 Hz, 18H).
화합물 MDI-232: 아제티딘-1-일(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)메타논의 합성
중간체 MDI-232-1(105mg, 0.132mmol)을 메탄올(6ml)에 용해시키고, 11mg Pd/C를 첨가하고, 농염산(3ml)을 적하하고, 50℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시켰으며, 여과하고, 농축하고, 메탄올을 첨가하여 염산을 3회 제거하였으며, 농축하고, 메탄올에 용해시키고, 1ml의 암모니아수를 첨가하고, 농축하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 25mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 42.6%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.29 (dd, J = 8.4 Hz, J = 4.0 Hz,1H), 7.43 (s, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 4.62 - 4.53 (m, 4H), 3.69 - 3.66 (m, 2H), 3.43 - 3.40 (m, 2H), 2.54 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 31: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(피페리딘-1-일)메타논 (MDI-233)
Figure pct00081
MDI-233의 합성 경로:
Figure pct00082
합성 방법:
중간체 MDI-233-1: (2-(6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(피페리딘-1-일)메타논의 합성
트리 포스겐(54.1mg, 0.182mmol)을 5ml 테트라 히드로 푸란에 용해시키고, 0℃에서 중간체 6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-3-(1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸(130mg, 0.182mmol)의 테트라 히드로 푸란(5ml) 용액을 적하하였으며, 트리 에틸 아민(55.2mg, 0.550mmol)을 첨가하여, 실온에서 5분 동안 교반하고, 피페리딘염산염(44.4mg, 0.364mmol)의 테트라 히드로 푸란 용액을 첨가하여, 실온에서 10분 동안 교반하였으며, 물을 첨가하여, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 100mg의 중간체 MDI-233-1을 취득하였는 바, 수율은 66.6%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 4H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 5.74 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.69 (d, J = 54.8 Hz, 4H), 3.64 - 3.56 (m, 4H), 3.31 (s, 4H) ,2.54 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.93 - 0.86 (m, 4H) , -0.07(d, J = 2.7 Hz, 18H).
화합물 MDI-233: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(피페리딘-1-일)메타논의 합성
중간체 MDI-233-1(100mg, 0.121mmol)을 메탄올(6ml)에 용해시키고, 10mg 10% Pd/C를 첨가하고, 농염산(3ml)을 적하하고, 50℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시켰으며, 여과하고, 농축하고, 메탄올을 첨가하여 염산을 3회 제거하였으며, 농축하고, 메탄올에 용해시키고, 1ml의 암모니아수를 첨가하고, 농축하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 33mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 57.3%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.16 - 7.14 (m, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 4.83 - 4.65 (m, 4H), 3.35 - 3.33 (m, 4H), 2.54 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.67 - 1.65 (m, 6H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 32: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(모르폴리노)메타논 (MDI-234)
Figure pct00083
MDI-234의 합성 경로:
Figure pct00084
합성 방법:
중간체 MDI-234-1: (2-(6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(모르폴리노)메타논의 합성
트리 포스겐(54.1mg,0.182mmol)을 5ml테트라 히드로 푸란에 용해시키고,0℃에서 중간체 6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-3-(1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸(130mg, 0.182mmol)의 테트라 히드로 푸란(5ml) 용액을 적하하였으며, 트리 에틸 아민(55.1mg, 0.546mmol)을 첨가하여, 실온에서 5분 동안 교반하고, 모르폴리닌(31.7mg, 0.364mmol)의 테트라 히드로 푸란 용액을 첨가하여, 실온에서 10분 동안 교반하고, 물을 첨가하여, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 120mg의 중간체 MDI-234-1을 취득하였는 바, 수율은 79.7%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 4H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.68 (d, J = 54.8 Hz, 4H), 3.80 - 3.78 (m, 3H),3.67 - 3.59 (m, 4H), 3.43 - 3.40 (m, 3H), 3.27 - 3.21 (m, 6H), 2.54 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.96 - 0.89 (m, 4H) , -0.04(d, J = 2.7 Hz, 18H).
화합물 MDI-234: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(모르폴리노)메타논의 합성
중간체 MDI-234-1(120mg, 0.145mmol)을 메탄올(6ml)에 용해시키고, 12mg의 10% Pd/C를 첨가하고, 농염산(3ml)을 적하하고, 50℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시켰으며, 여과하고, 농축하고, 메탄올을 첨가하여 염산을 3회 제거하였으며, 농축하고, 메탄올에 용해시키고, 1ml의 암모니아수를 첨가하여, 농축하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 42mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 60.9%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 4.71 - 4.66 (m, 4H), 3.78 - 3.75 (m, 4H), 3.41-3.39 (m, 4H), 2.54 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 33: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(4-메틸 피페라진-1-일)메타논 (MDI-235)
Figure pct00085
MDI-235의 합성 경로:
Figure pct00086
합성 방법:
중간체 MDI-235-1:(2-(6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(4-메틸 피페라진-1-일)메타논의 합성
트리 포스겐(8.3mg, 0.028mmol)을 5ml테트라 히드로 푸란에 용해시키고, 0℃에서 중간체 6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-3-(1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸(20mg, 0.028mmol)의 테트라 히드로 푸란(5ml) 용액을 적하하였으며, 트리 에틸 아민(8.5mg, 0.084mmol)을 첨가하여, 실온에서 5분 동안 교반하고, 1-메틸 피페라진(5.60mg, 0.056mmol)의 테트라 히드로 푸란 용액을 첨가하여, 실온에서 10분 동안 교반하였으며, 물을 첨가하여, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 20mg의 중간체 MDI-235-1을 취득하였는 바, 수율은 85.1%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 4H), 7.23 - 7.21 (m, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.70 (d, J = 54.8 Hz, 4H), 3.64 - 3.56 (m, 4H), 3.43 - 3.41 (m, 4H) , 2.56 - 2.49 (m, 6H) , 2.34 (s, 3H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.93 - 0.86 (m, 4H) , -0.07(d, J = 2.7 Hz, 18H).
화합물 MDI-235: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(4-메틸 피페라진-1-일)메타논의 합성
중간체 MDI-235-1(20mg, 0.024mmol)을 메탄올(6ml)에 용해시키고, 5mgPd/C을 첨가하고, 농염산(3ml)을 적하하고, 50℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시켰으며, 여과하고, 농축하고, 메탄올을 첨가하여 염산을 3회 제거하였으며, 농축하고, 메탄올에 용해시키고, 1ml의 암모니아수를 첨가하고, 농축하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 3mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 14.8%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.16 - 7.14 (m, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 4.83 - 4.66 (m, 4H), 3.44 - 3.41 (m, 4H), 2.56 - 2.51 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 34: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(4-에틸 피페라진-1-일)메타논 (MDI-236)
Figure pct00087
MDI-236의 합성 경로:
Figure pct00088
합성 방법:
중간체 MDI-236-1: (2-(6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2--(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(4-에틸 피페라진-1-일)메타논의 합성
트리 포스겐(54.07mg,0.182mmol)을 15ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 0℃에서 중간체 6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-3-(1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸(130mg, 0.182mmol)의 디 클로로 메탄(5ml) 용액을 적하하였으며, 트리 에틸 아민(55.2mg, 0.55mmol)을 첨가하여, 5분 동안 교반하고, 에틸 피페라진(41.5mg, 0.364mmol)의 디 클로로 메탄 용액을 첨가하여, 실온에서 10분 동안 교반하였으며, 물을 첨가하여, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 100mg의 중간체 MDI-236-1을 취득하였는 바, 수율은 64.3%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.74 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.63-3.61 (m, 4H), 3.43 - 3.42 (m, 4H), 2.53 - 2.46 (m, 8H), 1.03 (t, J = 6 Hz, 3H), 0.93 - 0.86 (m, 7H), -0.06 - -0.08 (m, 18H).
화합물 MDI-236: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(4-에틸 피페라진-1-일)메타논의 합성
중간체 MDI-236-1(100mg, 0.117mmol)를 메탄올(10ml)에 용해시키고, 10mg Pd/C을 첨가하였으며, 농염산(5ml)을 적하하고, 50℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시키고, 여과하고, 농축하고, 메탄올을 첨가하여 염산을 3회 제거하였으며, 농축하고, 메탄올에 용해시키고, 1ml의 암모니아수를 첨가하고, 농축하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 21mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 35.6%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.75 - 4.60 (m, 4H), 3.48 - 3.44 (m, 4H), 2.61 - 2.48 (m, 8H), 1.17 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 8 Hz, 3H).
실시예 35: 시클로 프로필(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)메타논 (MDI-237)
Figure pct00089
MDI-237의 합성 경로:
Figure pct00090
합성 방법:
중간체 MDI-237-1: 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복살데하이드의 합성
아질산 나트륨(2.81g, 40.72mmol)을 12ml의 DMF 및 16ml의 물에 용해시키고, 0℃로 냉각시켜, 질소 가스 보호 하에서, 2N HCl(17.7ml, 35.4mmol)을 천천히 적하하였으며, 적하 완료 후 10분 동안 반응시켰다. 0℃에서, 반응액에 6-브로모-4-아자인돌(1.0g, 5.08mmol)의 DMF(8ml) 용액을 천천히 적하하였으며, 적하 완료 후, 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응계에 50ml의 물을 첨가하여, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였으며, 흡입 여과하여, 580mg의 중간체 MDI-237-1을 취득하였는 바, 수율은 50.5%이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.52 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
중간체 MDI-237-2: 6-브로모-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복살데하이드의 합성
중간체 MDI-237-1(250mg, 1.11mmol)을 5ml DMF에 용해시키고, 반응계를 0℃로 냉각시켜, 0℃에서, 배치(batch)로 NaH (60%)(53.1mg, 1.33mmol)을 첨가하였으며, 첨가 완료 후 30분 동안 반응시킨 다음, 반응계에 SEMCl (276.6mg, 1.66mmol)를 적하하고, 적하 완료 후 실온으로 높여 반응시켰다. 반응 완료 후 물을 넣어 ??칭시키고, 에틸 아세테이트를 넣어 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 농축하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 157.4mg의 중간체 MDI-237-2를 취득하였는 바, 수율은 39.9%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.57 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 3.69 - 3.65 (m, 2H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
중간체 MDI-237-3: 6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메톡시)페닐)-2-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카복살데하이드의 합성
중간체 MDI-237-2(176mg, 0.49mmol), (2-((5-에틸-2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-다이옥사보란-2-일)페녹시)메톡시)에틸)트리 메틸 실란(196mg, 0.49mmol), Pd(dppf)Cl2(36.1mg, 0.05mmol) 및 탄산칼륨(205mg, 1.48mmol)을 1,4-디옥산(20ml) 및 물(4ml)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하고, 100℃로 가열하여, 밤새 반응시켰으며, 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 169.5mg의 중간체 MDI-237-3을 취득하였는 바, 수율은 62.7%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.58 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.72-3.69 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 1.10 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.02-0.94 (m, 4H), 0.03 (s, 9H), -0.03 (s, 9H).
중간체 MDI-237-4: 2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메톡시)페닐)-2-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3a,4,6,6a-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸의 합성
중간체 MDI-237-3 (170mg, 0.31mmol) 및 3,4-다이 아미노 피롤린-1-카복실산t-부틸(69.0mg, 0.34mmol)을 10ml의 t-부틸올에 용해시키고, 반응계에 I2(98.8mg, 0.39mmol), K2CO3(129mg, 0.93mmol)를 첨가하고 70℃로 가열하여 3시간 동안 반응시켰으며, 반응 완료 후 티오 황산 나트륨 수용액을 넣어 반응을 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 150mg의 중간체 MDI-237-4를 취득하였는 바, 수율은 66.2%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.60-6.20 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.00-4.87 (m, 1H), 4.58-4.46 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.79-3.64 (m, 6H), 2.58-2.52 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.09 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.02-0.96 (m, 4H), 0.03 (s, 9H), -0.03 (s, 9H).
중간체 MDI-237-5: 2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메톡시)페닐)-2-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸의 합성
중간체 MDI-237-4(100mg, 0.14mmol) 및 2-요오독시 벤조산(77.0mg, 0.28mmol)을 10ml의 DMSO에 용해시키고, 45℃로 가열하여 5시간 동안 반응시켰으며, 반응 완료 후 티오 황산 나트륨 수용액을 넣어 반응을 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 75.0mg의 중간체 MDI-237-5를 취득하였는 바, 수율은 75.2%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 7.99-7.98 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.66-4.51 (m, 4H), 3.88-3.79 (m, 4H), 2.60-2.54 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.11 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.03-0.98 (m, 4H), 0.03 (s, 9H), -0.05 (s, 9H).
중간체 MDI-237-6: 2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메톡시)페닐)-2-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-2H-피라졸[4,3-b]피리딘-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸의 합성
중간체 MDI-237-5(20.0mg, 0.03mmol)를 10ml THF에 용해시키고, 0℃로 냉각시켜, 반응계에 NaH(60%)(1.2mg, 0.03mmol)를 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하고, 반응계에 SEMCl(5.1mg, 0.03mmol)을 첨가하고, 실온으로 상온시켜 1시간 동안 교반하였으며, 반응 완료 후 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 15.0mg의 중간체 MDI-237-6을 취득하였는 바, 수율은 63.5%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 5.57 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.66-4.50 (m, 4H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.75-3.64 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.11 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.02-0.98 (m, 2H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.82-0.77 (m, 2H), 0.03 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), -0.06 (s, 9H).
중간체 MDI-237-7: 시클로 프로필(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메톡시)페닐)-2-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)메타논의 합성
중간체 MDI-237-6(30.0mg, 0.04mmol)을 10ml DCM에 용해시키고, 반응계에 브롬화 아연(31.6mg, 0.14mmol)을 첨가하여, 5시간 동안 교반하였으며, 반응계에 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, DCM로 2회 추출하고, 유기상을 모아 암모니아수로 세척하고, 다시 물과 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 농축시켜, 조생성물(粗生成物)을 10ml의 DCM로 용해시키고, 반응계에 DIPEA(5.4mg, 0.04mmol)를 첨가하여, 0℃로 냉각시켜, 반응계에 시클로 프로필 포르밀 클로라이드(4.4mg, 0.04mmol)를 적하하였으며, 적하 완료 후 실온으로 상온시켜 반응시키고, 반응 완료 후 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, DCM로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 농축시켜, 23.0mg의 조생성물(粗生成物) MDI-237-7을 취득하였는 바, 직접 다음 단계 반응에 사용하며, 조생성물(粗生成物)의 수율은 79.6%이었다.
화합물 MDI-237: 시클로 프로필(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)메타논의 합성
중간체 MDI-237-7(23.0mg, 0.03mmol)을 4ml MeOH에 용해시키고, 반응계에 2ml 농염산을 첨가하며, 첨가 완료 후 50℃로 상온시켜 반응시켰다. 6시간 동안 반응 시킨 후 실온으로 낮추고, 감압하에 농축시켜 용매를 증발 제거한 후, 4ml의 메탄올, 0.5ml의 암모니아수를 첨가하였으며, 농축 후 잔여물을 박층(薄層) 크로마토그래피로 정제하여, 3.2mg의 백색 고체 MDI-237을 취득하였는 바, 수율은 26.5%이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 12.60-12.48 (m, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.16 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.91-4.41 (m, 4H), 2.51-2.47 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.03 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.87-0.80 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI) [M+H]+C23H22FN6O2에 대한 계산값: 433.2; 측정값: 433.2.
실시예 36: 시클로 프로필(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-4-메틸-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)메타논 (MDI-239)
Figure pct00091
MDI-239의 합성 경로:
Figure pct00092
합성 방법:
중간체 MDI-239-1: 6-브로모-4-메틸-1H-인다졸-3-카복살데하이드의 합성
아질산 나트륨(1.05g, 15.2mmol)을 5ml의 DMF 및 5ml의 물에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 질소 가스 보호하에, 3N HCl(4.5ml, 13.3mmol)을 천천히 적하하였으며, 적하 완료 후 10분 동안 반응시켰다. 0℃에서, 반응액에 6-브로모-4-메틸-1H-인돌(400mg, 1.90mmol)의 DMF(20ml) 용액을 천천히 적하하고, 적하 완료 후, 실온에서 밤새 반응시켰다. 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 모아, 물로 3회 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 388mg의 중간체 MDI-239-1을 취득하였는 바, 수율은 84.3%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.61 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 7.58(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H).
중간체 MDI-239-2: 6-브로모-4-메틸-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카복살데하이드의 합성
중간체 MDI-239-1(388mg, 1.62mmol을 25ml의 건조된 테트라 히드로 푸란에 용해시키고, 0℃로 냉각시키며, 수소화나트륨(60%) (117mg, 4.86mmol)을 천천히 적하하고, 10분 동안 교반하고, 2-(트리 메틸 실릴)에톡시 메틸 클로라이드(540mg, 3.24mmol)를 천천히 적하하였으며, 적하 완료 후 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 371mg의 중간체 MDI-239-2을 취득하였는 바, 수율은 61.9%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.20 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.61-3.57 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 0.96-0.89 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
중간체 MDI-239-3: 2-(6-브로모-4-메틸-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-3a,4,6,6a-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸의 합성
중간체 MDI-239-2(371mg, 1.00mmol)와 3,4-다이 아미노 피롤린-1-카복실산t-부틸(242mg, 1.20mmol)을 10ml의 t-부틸올에 용해시키고, 요오드(317mg, 1.25mmol) 및 탄산칼륨(414mg, 3.00mmol)을 첨가하여, 70℃에서 3시간 동안 반응시켰으며, 티오 황산 나트륨 및 물을 넣어 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 330mg의 중간체 MDI-239-3을 취득하였는 바, 수율은 60.0%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.77-4.66 (m, 2H), 3.77-3.60 (m, 4H), 3.57-3.53 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 0.94-0.89 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
중간체 MDI-239-4: 2-(6-브로모-4-메틸-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸의 합성
MDI-239-3(330mg, 0.60mmol)을 15ml의 DMSO에 용해시키고, IBX(252mg, 0.90mmol)을 첨가하여, 50℃에서 16시간 동안 반응시켰으며, 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하여, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 240mg의 중간체 MDI-239-4을 취득하였는 바, 수율은 73.0%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.62-4.50 (m, 4H), 3.67-3.54 (m, 2H), 2.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.55 (s, 9H), 0.98-0.89 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
중간체 MDI-239-5: 2-(6-브로모-4-메틸-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸의 합성
중간체 MDI-239-4(145mg, 0.26mmol)를 15ml의 건조된 테트라 히드로 푸란에 용해시키고, 0℃로 냉각시키며, 수소화나트륨(60%) (19.0mg, 0.79mmol)을 천천히 첨가하고, 10분 동안 교반하였으며, 2-(트리 메틸 실릴)에톡시 메틸 클로라이드(86.7mg, 0.52mmol)를 천천히 적하하고, 적하 완료 후 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 148mg의 중간체 MDI-239-5을 취득하였는 바, 수율은 84.0%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.44 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.65-4.51 (m, 4H), 3.61-3.57 (m, 2H), 3.38 -3.34 (m, 2H), 2.54 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.56 (s, 9H), 0.97-0.88 (m, 4H), -0.02 (s, 9H), -0.11(s, 9H).
중간체 MDI-239-6: (2-(6-브로모-4-메틸-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(시클로 프로필)메타논의 합성
중간체 MDI-239-5(148mg, 0.22mmol)를 15ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 브롬화 아연(197mg, 0.87mmol)을 첨가하여, 25℃에서 4시간 동안 교반하였으며, 반응액에 10ml의 암모니아수를 넣고, 분층시켜, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 농축하였다. 농축물을 10ml 디 클로로 메탄과 트리 에틸 아민(66.8mg, 0.66mmol)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 시클로 프로피오닐 클로라이드(46.0mg, 0.44mmol)를 천천히 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 반응시켰으며, 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, 디 클로로 메탄으로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 94mg의 중간체 MDI-239-6을 취득하였는 바, 수율은 65.8%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.48 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 5.00-4.69 (m, 4H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.46-3.34 (m, 2H), 2.57 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.09-1.00 (m, 4H), 0.98-0.89 (m, 4H),0.00--0.05 (m, 18H).
중간체 MDI-239-7: 시클로 프로필(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메톡시)페닐)-4-메틸-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)- 1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)메타논의 합성
중간체 MDI-239-6(40.0mg, 0.06mmol), (2-((5-에틸-2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-다이 옥사 보란-2-일)페녹시)메톡시)에틸)트리 메틸 실란(36.8mg, 0.09mmol), 테트라키스(트리 페닐 포스핀)팔라듐(6.9mg, 0.01mmol) 및 인산칼륨(39.4mg, 0.19mmol)을 1,4-디옥산(10ml) 및 물(2ml)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하고, 100℃로 가열하고, 16시간 동안 반응시켰으며, 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 27.3mg의 중간체 MDI-239-7을 취득하였는 바, 수율은 52.6%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06-6.92 (m, 2H), 5.79 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.53 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 5.00-4.69 (m, 4H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.42-3.37 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 5H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.13- 1.07 (m, 4H), 1.05-1.01 (m, 3H), 0.95-0.89 (m, 6H), 0.02 (s, 9H), -0.03--0.12 (m, 18H).
화합물MDI-239: 시클로 프로필(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-4-메틸-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5( 1H)-일)메타논의 합성
중간체 MDI-239-7(27.3mg, 0.03mmol)을 메탄올(6ml)에 용해시키고, 농염산(3ml)을 첨가하고, 50℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 메탄올을 첨가하여 염산을 3회 제거하였으며, 농축하고, 메탄올에 용해시키고, 1ml의 암모니아수를 첨가하고, 농축하고, 여과하여, 여액을 농축하였으며, 분취용 플레이트로 정제하여, 5.1mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 34.7%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.27 (s, 1H), 6.95-6.88 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.55 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.04-0.92 (m, 4H).
실시예 37: (S)-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-4-메틸-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(3-히드록시 피롤리딘-1-일)메타논 (MDI-240)
Figure pct00093
MDI-240의 합성 경로:
Figure pct00094
합성 방법:
중간체 MDI-240-1: 2-(6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-4-메틸-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일) -1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸의 합성
2-(6-브로모-4-메틸-1-(((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-(((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸(60.0mg, 0.09mmol), 2-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-다이 옥사 보란(47.2mg, 0.13mmol), 테트라키스(트리 페닐 포스핀)팔라듐(10.4mg, 0.01mmol) 및 인산칼륨(55.9mg, 0.26mmol)을 1,4-디옥산(10ml) 및 물(2ml)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하고, 100℃로 가열하여, 16시간 동안 반응시켰으며, 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 농축시켜, 실라카겔 컬럼으로 정제하여, 63.2mg의 중간체 MDI-240-1을 취득하였는 바, 수율은 86.7%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.46-7.34 (m, 4H), 7.03-6.96(m, 3H), 5.77 (s, 2H), 5.50 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.67-4.53 (m, 4H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 5H), 1.56 (s, 9H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.98-0.89 (m, 4H), -0.04 (s, 9H),-0.12 (s, 9H).
중간체 MDI-240-2: (S)-(2-(6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-4-메틸-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(3-히드록시 피롤리딘-1-일)메타논의 합성
중간체 MDI-240-1(63.2mg, 0.08mmol)을 10ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 브롬화 아연(68.7mg, 0.31mmol)을 첨가하여, 25℃에서 4시간 동안 교반하였으며, 반응액에 6ml의 암모니아수를 넣어, 분층시켜, 유기상을 각각 포화 탄산수소나트륨 용액과 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 농축물을 8ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 0℃에서 포스트로겐(22.5mg, 0.08mmol)을 첨가하고, 트리 에틸 아민(76.7mg, 0.76mmol)을 천천히 적하하여, 실온에서 10분 동안 교반하였으며, (S)-피롤리딘 부틸-3-올(13.2mg, 0.15mmol)의 디 클로로 메탄 용액을 첨가하여, 실온에서 20분 동안 교반하였으며, 물을 첨가하여, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 44.0mg의 중간체 MDI-240-2을 취득하였는 바, 수율은 68.9%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.45-7.34 (m, 4H), 7.03- 6.95 (m, 3H), 5.77 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.76 -4.53 (m, 4H), 4.46-4.44 (m, 1H), 3.64-3.54 (m, 4H), 3.44-3.33 (m, 4H), 2.57-2.51 (m, 5H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.00- 0.88 (m, 4H), -0.04 (s, 9H), -0.13 (s, 9H).
화합물 MDI-240: (S)-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-4-메틸-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(3-히드록시 피롤리딘-1-일)메타논의 합성
MDI-240-2(44.0mg, 0.05mmol)를 6ml의 메탄올에 용해시키고, 5mg의 10% 팔라듐탄소를 첨가하고, 질소 가스에 의해 치환하여, 40℃에서 1시간 동안 반응시켰으며, 반응 완료 후, 여과하고, 여액을 농축하였으며, 농축물을 6ml의 메탄올에 용해시키고, 3ml의 농염산을 첨가하여, 50℃에서 7시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 메탄올을 첨가하여 염산을 3회 제거하였으며, 농축하고, 5ml의 메탄올에 용해시키고, 0.5ml의 암모니아수를 첨가하여, 농축하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 5.7mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 22.3%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.27 (s, 1H), 6.95-6.88 (m, 3H), 4.85 -4.82 (m, 2H), 4.62-4.59 (m, 2H), 4.46-4.45 (m, 1H), 3.79-3.69 (m, 2H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.46-3.42 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 38: 시클로 프로필(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)메타논 (MDI-242)
Figure pct00095
MDI-242의 합성 경로:
Figure pct00096
합성 방법:
중간체 MDI-242-1: 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복살데하이드의 합성
아질산 나트륨(1.68g, 24.4mmol)을 15ml DMF 및 15ml 물에 용해시키고, 0℃에서 3N HCl(7.1ml, 21.3mmol)을 첨가하여, 10분 동안 교반하였으며, 0℃에서 6-브로모-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(600mg, 3.04mmol)의 DMF(15ml) 용액을 적하하여, 실온에서 30분 동안 반응시키고, 50℃에서 3시간 동안 반응시켰으며, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 350mg의 중간체 MDI-242-1을 취득하였는 바, 수율은 50.9%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.88 (s, 1H).
중간체 MDI-242-2: 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-3a,4,6,6a-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸의 합성
중간체 MDI-242-1(350mg, 1.55mmol)을 15ml의 t-부틸올에 용해시키고, 3,4-다이아미노피롤리딘-1-카복실산t-부틸(3734mg, 1.86mmol), 탄산칼륨(775mg, 5.57mmol) 및 요오드(590mg, 2.32mmol)를 첨가하여, 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 포화 티오 황산 나트륨 용액을 첨가하여, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 240mg의 중간체 MDI-242-2을 취득하였는 바, 수율은 38.1%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.00 - 4.95 (m, 1H), 4.52 - 4.49 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 3H), 3.57 - 3.53 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
중간체 MDI-242-3: 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸의 합성
중간체 MDI-242-2(240mg, 0.59mmol)를 15ml의 DMSO에 용해시키고, IBX(330mg, 1.18mmol)를 첨가하여, 45℃에서 밤새 교반하였으며, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 100mg의 중간체 MDI-242-3을 취득하였는 바, 수율은 41.9%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.65 - 4.53(m, 4H), 1.54 (s, 9H).
중간체 MDI-242-4: 2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸의 합성
중간체 MDI-242-3(100mg, 0.25mmol)을 15ml의 THF에 용해시키고, 0℃로 냉각시켜, NaH (60%) (21.7mg, 0.54mmol)을 첨가하여, 0℃에서 20분 동안 교반하고, SEM-Cl(103mg, 0.62mmol)을 첨가하여, 2시간 동안 반응시켰으며, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 100mg의 중간체 MDI-242-4을 취득하였는 바, 수율은 75.7%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 - 9.51 (m, 1H), 7.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.65 - 4.52 (m, 4H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 0.90 - 0.86 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
중간체 MDI-242-5: (2-(6-브로모-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(시클로 프로필)메타논의 합성
중간체 MDI-242-4(100mg, 0.19mmol)를 5ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 브롬화 아연(168mg, 0.75mmol)을 첨가하여, 실온에서 4시간 동안 교반하였으며, 암모니아수를 첨가하여, 디 클로로 메탄으로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하여, 농축하였다. 취득한 화합물을 5ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 트리 에틸 아민(56.6mg, 0.56mmol)을 첨가하여, 0℃로 냉각시키며, 시클로 프로필 포르밀 클로라이드(29.3mg, 0.28mmol)를 천천히 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 반응시켰으며, 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, 디 클로로 메탄으로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 60.0mg의 중간체 MDI-242-5을 취득하였는 바, 수율은 63.8%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.97 - 4.67 (m, 4H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 1.77 - 1.72 (m, 1H), 1.13 - 1.09 (m, 2H), 0.99 - 0.89 (m, 4H), -0.05 (s, 9H).
중간체 MDI-242-6: 시클로 프로필(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)메타논의 합성
중간체 MDI-242-5(60mg, 0.12mmol)를 5ml의 디옥산과 1ml의 물에 용해시키고, (2-((5-에틸-2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-다이 옥사 보란-2-일)페녹시)메톡시)에틸)트리 메틸 실란(56.7mg, 0.14mmol), Pd(PPh3)4 (13.8mg, 0.01mmol) 및 탄산칼륨(49.4mg, 0.36mmol)을 첨가하여, 질소 가스에 의해 치환하고, 100℃에서 2시간 동안 교반하였으며, 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 40mg의 중간체 MDI-242-6을 취득하였는 바, 수율은 48.4%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 5.95 - 5.90 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.00 - 4.70 (m, 4H), 3.86 - 3.82 (m, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 2.74 - 2.68 (m, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.14 - 1.08 (m, 5H), 1.02 - 0.96 (m, 4H), 0.92 - 0.88 (m, 2H), 0.03 (s, 9H), -0.02 - -0.04 (m, 9H).
화합물 MDI-242: 시클로 프로필(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)메타논(MDI-242)의 합성
중간체 MDI-242-6(40mg, 0.06mmol)을 4ml의 메탄올에 용해시키고, 2ml의 농염산을 첨가하고, 50℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 고체를 1ml의 메탄올에 용해시키고, 암모니아수로 pH=8 내지 9로 조절하고, 농축하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 8.0mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 32.0%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.61 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.07 - 4.88 (m, 2H), 4.68 - 4.62 (m, 2H), 2.69 - 2.64 (m, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.09 - 1.05 (m, 3H), 1.01 - 0.98 (m, 2H), 0.96 - 0.94 (m, 2H).
실시예 39: (R)-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H )-일)(3-히드록시 피롤리딘-1-일)메타논 (MDI-243)
Figure pct00097
MDI-243의 합성 경로:
Figure pct00098
합성 방법:
중간체 MDI-243-1: (R)-(2-(6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1 -((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(3-히드록시 피롤리딘-1-일)메타논의 합성
트리 포스겐(54.1mg,0.18mmol)을 10ml의 건조된 디 클로로 메탄에 용해시키고, 0℃에서 중간체 6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-3-(1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸 (130mg, 0.18mmol)의 디 클로로 메탄(5ml) 용액을 적하하였으며, 적하 완료 후 건조된 트리 에틸 아민(184mg, 1.80mmol)을 천천히 적하하여 실온에서 10분 동안 교반하였으며, TLC로 원료의 소실을 모니터링하여, (R)-피롤리딘-3-올(31.8mg,0.36mmol)의 디 클로로 메탄(5ml) 용액을 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하였으며, 물을 넣어 ??칭하고, 디 클로로 메탄으로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 118mg의 중간체 MDI-243-1을 취득하였는 바, 수율은 78.4%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.73 (m, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 4H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06-6.96 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.95 - 4.56 (m, 4H), 4.50 - 4.45 (m, 1H),3.79 - 3.72 (m, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 5H), 3.46 - 3.42 (m, 1H), 2.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.06 - 2.01 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.99 - 0.89 (m, 4H), 0.02 (s, 9H), -0.05 (d, J = 3.4 Hz, 9H).
화합물 MDI-243: (R)-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(3-히드록시 피롤리딘-1-일)메타논의 합성
MDI-243-1(118mg,0.14mmol)을 20ml의 메탄올에 용해시키고, 20mg의 팔라듐 카본을 첨가하고, 수소 가스에 의해 치환하여, 40℃에서 1시간 동안 반응시켰으며, 반응 완료 후, 여과하고, 여액을 농축하여, 농축물을 12ml의 메탄올에 용해시키고, 6ml의 농염산을 첨가하여, 50℃에서 7시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 메탄올을 첨가하여 염산을 3회 제거하였으며, 농축하고, 8ml의 메탄올에 용해시키고, 0.8ml의 암모니아수를 첨가하여, 농축하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 28mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 41.2%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 4.82 - 4.60 (m, 4H), 4.47 - 4.45 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.60 - 3.57 (m, 1H), 3.46 - 3.43 (m, 1H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 40: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(3-히드록시 아제티딘-1-일)메타논 (MDI-244)
Figure pct00099
합성 방법:
중간체 MDI-244-1: (2-(6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(3-히드록시 아제티딘-1-일)메타논의 합성
트리 포스겐(54.1mg, 0.18mmol)을 10ml의 건조된 디 클로로 메탄에 용해시키고, 0℃에서 중간체 6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-3-(1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸 (130mg, 0.18mmol)의 디 클로로 메탄(5ml) 용액을 적하하였으며, 적하 완료 후 건조된 트리 에틸 아민(185mg, 1.8mmol)을 천천히 적하하여 실온에서 10분 동안 교반하였으며, TLC로 원료의 소실을 모니터링하여, 아제티딘-3-올(26.7mg, 0.36mmol)의 디 클로로 메탄(5ml) 용액을 첨가하여, 실온에서 20분 동안 교반하고, 물을 넣어 ??칭시키고, 디 클로로 메탄으로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 포화 식염수로 세척하고,무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 110mg의 중간체 MDI-244-1을 취득하였는 바, 수율은 74.3%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.35(m, 4H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06-6.96(m, 2H), 5.96 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.73 - 4.58 (m, 4H), 4.39 - 4.31 (m, 2H),4.22 - 4.18 (m, 1H), 4.03 - 4.00 (m, 1H), 3.88 - 3.85 (m, 1H),3.65 - 3.57(m, 4H), 2.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.99 - 0.89 (m, 4H), 0.02 (s, 9H),-0.05 (d, J = 3.4 Hz, 9H).
화합물 MDI-244: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(3-히드록시 아제티딘-1-일)메타논의 합성
MDI-244-1(110mg, 0.14mmol)을 20ml의 메탄올에 용해시키고 , 20mg의 팔라듐카본을 첨가하여, 수소 가스로 치환하고, 40℃에서 1시간 동안 반응시키고, 반응 완료 후, 여과하고, 여액을 농축하고, 농축물을 12ml의 메탄올에 용해시키고, 6ml농염산을 첨가하여, 50℃에서 7시간 동안 반응시키고, 농축하고, 메탄올을 첨가하여 염산을 3회 제거하였으며, 농축하고, 8ml의 메탄올에 용해시키고, 0.8ml암모니아수를 첨가하여, 농축하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 34mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 54.4%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 4.62 - 4.56 (m, 4H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.70 - 3.66 (m, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.51 - 3.46 (m, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 41: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(4-히드록시 피페리딘-1-일)메타논 (MDI-245)
Figure pct00100
MDI-245의 합성 경로:
Figure pct00101
합성 방법:
중간체 MDI-245-1: (2-(6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H) -일)(4-히드록시 피페리딘-1-일)메타논의 합성
트리 포스겐(54.1mg, 0.18mmol),을 10ml의 건조된 디 클로로 메탄에 용해시키고, 0℃에서 중간체 6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-3-(1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸(130mg, 0.18mmol)의 디 클로로 메탄(5ml) 용액을 적하하였으며, 적하 완료 후 건조된 트리 에틸 아민(185mg, 1.8mmol)을 천천히 적하하여 실온에서 10분 동안 교반하였으며, TLC로 원료의 소실을 모니터링하여, 피페리딘-4-올(36.9mg, 0.36mmol)의 디 클로로 메탄(5ml) 용액을 첨가하여, 실온에서 20분 동안 교반하였으며, 물을 넣어 ??칭시키고, 디 클로로 메탄으로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 116mg의 중간체 MDI-245-1을 취득하였는 바, 수율은 75.7%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.35(m, 4H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06-6.97(m, 2H), 5.96 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.79 - 4.66 (m, 4H), 3.95 - 3.92 (m, 1H),3.75 - 3.72 (m, 2H), 3.66-3.52 (m, 4H), 3.12 - 3.07 (m, 2H), 2.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.68 - 1.63 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.99 - 0.89 (m, 4H), 0.02 (s, 9H),-0.05 (d, J = 3.4 Hz, 9H).
화합물 MDI-245: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(4-히드록시 피페리딘-1-일)메타논의 합성
MDI-245-1(116mg, 0.14mmol)을 20ml의 메탄올에 용해시키고, 20mg의 팔라듐 카본을 첨가하고, 수소 가스로 치환하여, 40℃에서 1시간 동안 반응시켰으며, 반응 완료 후, 여과하고, 여액을 농축하고, 농축물을 12ml의 메탄올에 용해시키고, 6ml 농염산을 첨가하여, 50℃에서 7시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 메탄올을 첨가하여 염산을 3회 제거하고, 농축하고, 8ml의 메탄올에 용해시키고, 0.8ml 암모니아수를 첨가하여, 농축하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 30mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 44.4%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 4.72 - 4.65 (m, 4H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.76 - 3.73 (m, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.97 - 1.95 (m, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 2H),1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 42: 2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-N-메틸-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-포름아미드 (MDI-246)
Figure pct00102
MDI-246의 합성 경로:
Figure pct00103
합성 방법:
중간체 MDI-246-1: 2-(6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-N-메틸-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-포름아미드의 합성
트리 포스겐(20.8mg,0.07mmol)을 5ml의 건조된 디 클로로 메탄에 용해시키고, 0℃에서 중간체 6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-3-(1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸(50mg, 0.07mmol)의 디 클로로 메탄(5ml) 용액을 적하하였으며, 적하 완료 후 건조된 트리 에틸 아민(70.9mg, 0.70mmol)을 천천히 적하하여 실온에서 10분 동안 교반하였으며, TLC로 원료의 소실을 모니터링하여, 메틸 아민 염산염 (9.5mg, 0.14mmol)을 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물을 넣어 ??칭시키고, 디 클로로 메탄으로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 42mg의 중간체 MDI-246-1을 취득하였는 바, 수율은 77.8%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.37(m, 4H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 - 6.96(m, 2H), 5.96 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.72 - 4.54 (m, 4H), 3.65 - 3.58 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.56 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95 - 0.89 (m, 4H), 0.02 (s, 9H), -0.04 - -0.05 (m, 9H).
화합물 MDI-246: 2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-N-메틸-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-포름아미드의 합성
MDI-246-1(42mg, 0.055mmol)을 10ml의 메탄올에 용해시키고, 8mg의 팔라듐카본을 첨가하고, 수소 가스로 치환하여, 40℃에서 1시간 동안 반응시켰으며, 반응 완료 후, 여과하고, 여액을 농축하고, 농축물을 6ml의 메탄올에 용해시키고, 3ml 농염산을 첨가하여, 50℃에서 7시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 메탄올을 첨가하여 염산을 3회 제거하였으며, 농축하고, 5ml의 메탄올에 용해시키고, 0.5ml 암모니아수를 첨가하여, 농축하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 10.3mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 45.1%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 4.56 (s, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 43: 2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-N-에틸-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-포름아미드 (MDI-247)
Figure pct00104
MDI-247의 합성 경로:
Figure pct00105
합성 방법:
중간체 MDI-247-1: 2-(6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-N-에틸-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-포름아미드의 합성
트리 포스겐(22.9mg, 0.08mmol)을 6ml의 건조된 디 클로로 메탄에 용해시키고, 0℃에서 중간체 6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-3-(1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸(55mg, 0.08mmol)의 디 클로로 메탄(5ml) 용액을 적하하였으며, 적하 완료 후 건조된 트리 에틸 아민(78.0mg, 0.8mmol)을 천천히 적하하여 실온에서 10분 동안 교반하고, TLC로 원료의 소실을 모니터링하여, 에틸아민 염산염(12.6mg, 0.16mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, 물을 넣어 ??칭시키고, 디 클로로 메탄으로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 47mg의 중간체 MDI-247-1을 취득하였는 바, 수율은 77.7%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.35(m, 4H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 - 6.97(m, 2H), 5.96 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.72 - 4.54 (m, 4H), 3.65 - 3.58 (m, 4H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 2.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.18 - 1.14 (m, 3H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95 - 0.89 (m, 4H), 0.02 (s, 9H),-0.05 (d, J = 3.4 Hz, 9H).
화합물 MDI-247: 2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-N-에틸-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-포름아미드의 합성
MDI-247-1(47mg,0.06mmol)을 10ml의 메탄올에 용해시키고, 8mg 팔라듐 카본을 첨가하고, 수소 가스로 치환하여, 40℃에서 1시간 동안 반응시켰으며, 반응 완료 후, 여과하고, 여액을 농축하고, 농축물을 6ml의 메탄올에 용해시키고, 3ml의 농염산을 첨가하여, 50℃에서 7시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 메탄올을 첨가하여 염산을 3회 제거하였으며, 농축하고, 5ml의 메탄올에 용해시키고, 0.5ml 암모니아수를 첨가하여, 농축하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 11mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 42.4%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 4.57 (s, 4H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 44: 2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-N-(2-히드록시에틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-포름아미드 (MDI-248)
Figure pct00106
MDI-248의 합성 경로:
Figure pct00107
합성 방법:
중간체 MDI-248-1: 2-(6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-N-(2-히드록시에틸)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-포름아미드의 합성
트리 포스겐(22.9mg,0.08mmol)을 6ml의 건조된 디 클로로 메탄에 용해시키고, 0℃에서 중간체 6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-3-(1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸 (55mg, 0.08mmol)의 디 클로로 메탄(5ml) 용액을 적하하였으며, 적하 완료 후 건조된 트리 에틸 아민(78.0mg, 0.8mmol)을 천천히 적하하여 실온에서 10분 동안 교반하고, TLC로 원료의 소실을 모니터링하여, 에탄올 아민(9.4mg, 0.16mmol)의 디 클로로 메탄(5ml) 용액을 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물을 넣어 ??칭시키고, 디 클로로 메탄으로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 포화 식염수로 세척하고,무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 44mg의 중간체 MDI-248-1을 취득하였는 바, 수율은 71.3%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.35(m, 4H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.07 - 6.97(m, 2H), 5.96 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.73 - 4.57 (m, 4H), 3.65 - 3.53 (m, 6H), 3.33 - 3.29 (m, 2H), 2.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95 - 0.89 (m, 4H), 0.02 (s, 9H),-0.05 (s, 9H).
화합물 MDI-248: 2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-N-(2-히드록시에틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-포름아미드의 합성
MDI-248-1(44mg,0.06mmol)을 10ml의 메탄올에 용해시키고, 8mg의 팔라듐 카본을 첨가하여, 수소 가스에 의해 치환하고, 40℃에서 1시간 동안 반응시켰으며, 반응 완료 후, 여과하고, 여액을 농축하고, 농축물을 6ml의 메탄올에 용해시키고, 3ml의 농염산을 첨가하여, 50℃에서 7시간 동안 교반시켰으며, 농축하고, 메탄올을 첨가하여 염산을 3회 제거하였으며, 농축하고, 5ml의 메탄올에 용해시키고, 0.5ml 암모니아수를 첨가하여, 농축하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 14mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 56.6%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 4.59 (s, 4H), 3.68 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
실시예 45: 1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-카르보닐)아제티딘-3-니트릴 (MDI-249)
Figure pct00108
MDI-249의 합성 경로:
Figure pct00109
합성 방법:
중간체 MDI-249-1: 1-(2-(6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-카보닐)아제티딘-3-니트릴의 합성
트리 포스겐(15.8mg, 0.05mmol)을 5ml의 건조된 디 클로로 메탄에 용해시키고, 0℃에서 중간체 6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-3-(1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸(38mg, 0.05mmol)의 디 클로로 메탄(5ml) 용액을 적하하였으며, 적하 완료 후 건조된 트리 에틸 아민(53.9mg, 0.50mmol)을 천천히 적하하여 실온에서 10분 동안 교반하였으며, TLC로 원료의 소실을 모니터링하여, 아제티딘-3-니트릴 염산염(8.8mg, 0.10mmol)을 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, 물을 넣어 ??칭시키고, 디 클로로 메탄으로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 26mg의 중간체 MDI-249-1을 취득하였는 바, 수율은 59.4%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.36(m, 4H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06- 6.97(m, 2H), 5.96 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.72 - 4.56 (m, 4H), 4.42 - 4.34 (m, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 4H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 2.53 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95 - 0.89 (m, 4H), 0.02 (s, 9H), -0.04 - -0.05 (m, 9H).
화합물 MDI-249: 1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-카르보닐)아제티딘-3-니트릴의 합성
MDI-249-1(26mg,0.03mmol)을 10ml의 메탄올에 용해시키고, 6mg의 팔라듐 카본을 첨가하고, 수소 가스로 치환하여, 40℃에서 1시간 동안 반응시켰으며, 반응 완료 후, 여과하고, 여액을 농축하고, 농축물을 6ml의 메탄올에 용해시키고, 3ml 농염산을 첨가하여, 50℃에서 7시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 메탄올을 첨가하여 염산을 3회 제거하였으며, 농축하고, 5ml의 메탄올에 용해시키고, 0.5ml 암모니아수를 첨가하여, 농축하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 5.3mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 33.5%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 4.60 (s, 4H), 3.86 - 3.81 (m, 2H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 46: 1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-니트릴 (MDI-250)
Figure pct00110
MDI-250의 합성 경로:
Figure pct00111
합성 방법:
중간체 MDI-250-1: 1-(2-(6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-카보닐)피롤리딘-3-니트릴의 합성
트리 포스겐(14.9mg, 0.05mmol)을 6ml의 건조된 디 클로로 메탄에 용해시키고, 0℃에서 중간체 6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-3-(1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸 (36mg, 0.05mmol)의 디 클로로 메탄(5ml) 용액에 적하하였으며, 적하 완료 후 건조된 트리 에틸 아민(51.1mg, 0.50mmol)을 천천히 적하하여 실온에서 10분 동안 교반하고, TLC로 원료의 소실을 모니터링하여, 피롤리딘-3-니트릴 염산염(9.7mg, 0.10mmol)을 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, 물을 넣어 ??칭시키고, 디 클로로 메탄으로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 26mg의 중간체 MDI-250-1을 취득하였는 바, 수율은 61.6%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.35(m, 4H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 - 6.97(m, 2H), 5.96 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.80 - 4.67 (m, 4H), 3.79 - 3.46 (m, 8H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 - 2.16 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.96 - 0.89 (m, 4H), 0.02 (s, 9H),-0.05 (d, J = 3.4 Hz, 9H).
화합물 MDI-250: 1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-니트릴의 합성
MDI-250-1(26mg, 0.03mmol)을 10ml의 메탄올에 용해시키고, 6mg의 팔라듐카본을 첨가하고, 수소 가스에 의해 치환하여, 40℃에서 1시간 동안 반응시켰으며, 반응 완료 후, 여과하고, 여액을 농축하고, 농축물을 6ml의 메탄올에 용해시키고, 3ml 농염산을 첨가하여, 50℃에서 7시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 메탄올을 첨가하여 염산을 3회 제거하였으며, 농축하고, 5ml의 메탄올에 용해시키고, 0.5ml의 암모니아수를 첨가하여, 농축하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 6mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 39.8%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 4.70 (s, 4H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.78 - 3.76 (m, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.23 - 3.18 (m, 1H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.42 - 2.19 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 47: 2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-N-(테트라 히드로 푸란-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-포름아미드 (MDI-251)
Figure pct00112
MDI-251의 합성 경로:
Figure pct00113
합성 방법:
중간체 MDI-251-1: 2-(6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-N-(테트라 히드로 푸란-3 -일)-1-(((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-포름아미드의 합성
트리 포스겐(19.1mg, 0.06mmol)을 6ml의 건조된 디 클로로 메탄에 용해시키고, 0℃에서 중간체 6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-3-(1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸 (46mg, 0.06mmol)의 디 클로로 메탄(5ml) 용액을 적하하였으며, 건조된 트리 에틸 아민(65.3mg, 0.6mmol)을 천천히 적하하여 실온에서 10분 동안 교반하였으며, TLC로 원료의 소실을 모니터링하여, 테트라 히드로 푸란-3-아민 염산염(16.4mg, 0.13mmol)을 첨가하고, 38℃에서 5시간 동안 반응시켰으며, 물을 넣어 ??칭시키고, 디 클로로 메탄으로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 32mg의 중간체 MDI-251-1을 취득하였는 바, 수율은 60.3%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.35(m, 4H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.07 - 6.97(m, 2H), 5.96 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.70 - 4.53 (m, 4H), 4.51 - 4.41 (m, 1H), 4.06 - 3.58 (m, 8H), 2.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 - 1.99 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95 - 0.89 (m, 4H), 0.02 (s, 9H),-0.05 (s, 9H).
화합물 MDI-251: 2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-N-(테트라 히드로 푸란-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-포름아미드의 합성
MDI-251-1(32mg, 0.04mmol)을 10ml의 메탄올에 용해시키고, 6mg의 팔라듐카본을 첨가하고, 수소 가스로 치환하여, 40℃에서 1시간 동안 교반하였으며, 반응 완료 후, 여과하여, 여액을 농축하고, 농축물을 6ml의 메탄올에 용해시키고, 3ml 농염산을 첨가하여, 50℃에서 7시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 메탄올을 첨가하여 염산을 3회 제거하였으며, 농축하고, 5ml의 메탄올에 용해시키고, 0.5ml 암모니아수를 첨가하여, 농축하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 3mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 16.3%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 4.63 (s, 4H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 3.71 - 3.68 (m, 1H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.32 - 1.87 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 48: 2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산 메틸 (MDI-252)
Figure pct00114
MDI-252의 합성 경로:
Figure pct00115
합성 방법:
중간체 MDI-252-1: 2-(6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-((트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산 메틸의 합성
트리 포스겐(16.6mg, 0.06mmol)을 5ml의 건조된 디 클로로 메탄에 용해시키고, 0℃에서 중간체 6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-3-(1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸(40mg, 0.06mmol)의 디 클로로 메탄(5ml) 용액을 적하하였으며 적하 완료 후 건조된 트리 에틸 아민(56.8mg, 0.56mmol)을 천천히 적하하여 실온에서 10분 동안 교반하였으며, TLC로 원료의 소실을 모니터링하고, 반응액을 농축하여, 10ml의 메탄올에 용해시키고, DMAP(6.9mg, 0.06mmol)을 첨가하여, 70℃에서 4시간 동안 반응시켰으며, 반응액을 농축하여 물을 첨가하고, 디 클로로 메탄으로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 30mg의 중간체 MDI-252-1을 취득하였는 바, 수율은 69.4%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 - 8.39 (m, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.36(m, 4H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.96(m, 2H), 5.95 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.75 - 4.59 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.66 - 3.57 (m, 4H), 2.53 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95 - 0.88 (m, 4H), 0.02 (s, 9H), -0.04 - -0.05 (m, 9H).
화합물 MDI-252: 2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산 메틸의 합성
MDI-252-1(30mg, 0.04mmol)을 10ml의 메탄올에 용해시키고, 6mg의 팔라듐카본을 첨가하고, 수소 가스에 의해 치환하여, 40℃에서 1시간 동안 반응시켰으며, 반응 완료 후, 여과하고, 여액을 농축하고, 농축물을 6ml의 메탄올에 용해시키고, 3ml 농염산을 첨가하여, 50℃에서 7시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 메탄올을 첨가하여 염산을 3회 제거하였으며, 농축하고, 5ml의 메탄올에 용해시키고, 0.5ml의 암모니아수를 첨가하여, 농축하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 8mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 48.9%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 4.61 (s, 4H), 3.83 (s, 3H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 49: 2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산 에틸 (MDI-253)
Figure pct00116
MDI-253의 합성 경로:
Figure pct00117
합성 방법:
중간체 MDI-253-1: 2-(6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산 에틸의 합성
트리 포스겐(20.1mg, 0.07mmol)을 5ml의 건조된 디 클로로 메탄에 용해시키고, 0℃에서 중간체 6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-3-(1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸(48mg, 0.07mmol)의 디 클로로 메탄(5ml) 용액을 적하하였으며, 적하 완료 후 건조된 트리 에틸 아민(68.1mg, 0.67mmol)을 천천히 적하하여 실온에서 10분 동안 교반하고, TLC로 원료의 소실을 모니터링하고, 반응액을 농축하여, 10ml의 에탄올에 용해시키고, DMAP(8.2mg, 0.07mmol)를 첨가하여, 80℃에서 4시간 동안 반응시켰으며, 반응액을 농축하여 물을 첨가하여, 디 클로로 메탄으로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 33mg의 중간체 MDI-253-1을 취득하였는 바, 수율은 62.5%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 - 8.45 (m, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.37(m, 4H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 - 6.96(m, 2H), 5.96 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.72 - 4.59 (m, 4H), 4.29 - 4.25 (m, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 4H), 2.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.38 - 1.34 (m, 3H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95 - 0.89 (m, 4H), 0.02 (s, 9H),-0.05 (s, 9H).
화합물 MDI-253: 2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산 에틸의 합성
MDI-253-1(33mg, 0.04mmol)을 10ml의 에탄올에 용해시키고, 6mg의 팔라듐 카본을 첨가하고, 수소 가스에 의해 치환하여, 40℃에서 1시간 동안 반응시켰으며, 반응 완료 후, 여과하고, 여액을 농축하고, 농축물을 6ml의 에탄올에 용해시키고, 3ml의 농염산을 첨가하여, 50℃에서 7시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 에탄올을 첨가하여 염산을 3회 제거하며, 농축하고, 5ml의 에탄올에 용해시키고, 0.5ml의 암모니아수를 첨가하여, 농축하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 10mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 54.8%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 4.60 (s, 4H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.57 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 50: (S)-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(3-히드록시 피롤리딘-1-일)메타논 (MDI-255)
Figure pct00118
MDI-255의 합성 경로:
Figure pct00119
합성 방법:
중간체 MDI-551-1: 6-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복살데하이드의 합성
아질산 나트륨(2.80g, 40.6mmol)을 15ml의 DMF 및 20ml의 물에 용해시키고, 0℃로 냉각시키며, 3N HCl(11.9ml, 35.6mmol)을 천천히 적하하였으며, 적하 완료 후 10분 동안 반응시켰다. 0℃에서, 반응액에 6-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(1.00g, 5.08mmol)의 DMF(15ml) 용액에 천천히 적하하였으며, 적하 완료 후, 50℃로 가열하고, 5시간 동안 반응시켰다. 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 모아, 물로 3회 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 540mg의 중간체 MDI-255-1을 취득하였는 바, 수율은 47.0%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.36 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
중간체 MDI-255-2: 2-(6-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)- 3a,4,6,6a-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸의 합성
중간체 MDI-255-1(540mg, 2.39mmol) 및 3,4-다이 아미노 피롤린-1-카복실산t-부틸(529mg, 2.63mmol)을 30ml의 t-부틸올에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였으며, I2(759mg, 2.99mmol) 및 K2CO3(989.1mg, 7.17mmol)을 첨가하고 70℃로 가열하여 3시간 동안 반응시켰으며, 실온으로 냉각시키고, 포화 티오 황산 나트륨 용액을 첨가하여 요오드의 색갈이 소실될때까지20분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 396mg의 중간체 MDI-255-2를 취득하였는 바, 수율은 40.7%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 3H), 3.60-3.58 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
중간체 MDI-255-3: 2-(6-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸의 합성
MDI-255-2(396mg, 0.97mmol)를 6ml DMSO에 용해시키고, IBX (543mg, 1.94mmol)를 첨가하여, 50℃에서 6시간 동안 반응시켰으며, 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 227mg의 중간체 MDI-255-3을 취득하였는 바, 수율은 57.6%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.59 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 8.0 Hz, J = 12.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.67-4.53 (m, 4H), 1.56 (s, 9H).
중간체 MDI-255-4: 2-(6-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸의 합성
중간체 MDI-255-3(227mg, 0.56mmol)을 15ml의 건조된 테트라 히드로 푸란에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(60%) (67.2mg, 1.68mmol)을 천천히 첨가하여, 10분 동안 교반하였으며, 2-(트리 메틸 실릴)에톡시 메틸 클로라이드(280.3mg, 1.68mmol)를 천천히 적하하고, 적하 완료 후 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였으며, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 126mg의 중간체 MDI-255-4를 취득하였는 바, 수율은 42.0%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (dd, J = 8.0 Hz, J = 12.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.67-4.52 (m, 4H), 3.69-3.64 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.01-0.97 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).
중간체 MDI-255-5: 2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)- 1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸의 합성
중간체 MDI-255-4(126mg, 0.24mmol),(2-((5-에틸-2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-다이옥사보란-2-일)페녹시)메톡시)에틸)트리 메틸 실란(143mg, 0.36mmol), Pd(PPh3)4(27.2mg, 0.02mmol) 및 탄산칼륨(99.4mg, 0.72mmol)을 1,4-디옥산(20ml) 및 물(4ml)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하고, 100℃로 가열하여, 3시간 동안 반응시켰으며, 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 83mg의 중간체 MDI-255-5를 취득하였는 바, 수율은 47.7%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (dd, J = 8.0 Hz, J = 12.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 5.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.69-4.54 (m, 4H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 2H), 2.82-2.76 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.18-1.12 (m, 3H), 1.04-0.99 (m, 4H), 0.05 (s, 9H), 0.02 (s, 9H).
중간체 MDI-255-6: 6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메톡시)페닐)-3-(1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 합성
중간체 MDI-255-5(83mg, 0.11mmol)를 15ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, 브롬화 아연(103mg, 0.46mmol)을 첨가하여, 25℃에서 4시간 동안 교반하였으며, 반응액에 10ml의 암모니아수를 첨가하고, 분층하여, 유기상을 각각 포화 탄산수소나트륨 용액과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 65mg의 중간체 MDI-255-6을 취득하였는 바, 수율이 95.6%이고, 조생성물(粗生成物)을 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체 MDI-255-7: (S)-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-1-(((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(3-히드록시 피롤리딘-1-일)메타논의 합성
중간체 MDI-241-6(20mg, 0.03mmol)을 5ml의 건조된 디 클로로 메탄에 용해시키고, 0℃로 냉각시켜, 트리 포스겐(9.5mg, 0.03mmol)을 첨가하고, 트리 에틸 아민(32.3mg, 0.32mmol)을 천천히 적하하였으며, 적하 완료 후, 실온에서 10분 동안 교반하고, (S)-3-히드록시 피롤리딘 염산염(7.7mg, 0.06mmol)을 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 물을 첨가하여, 디 클로로 메탄으로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 농축시켜, 19mg의 중간체 MDI-255-7을 취득하였으며, 조생성물(粗生成物)을 직접 다음 단계에 사용하였다.
화합물 MDI-255: (S)-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(3-히드록시 피롤리딘-1-일)메타논의 합성
중간체 MDI-255-1(19mg, 0.03mmol)을 4ml의 메탄올에 용해시키고, 2ml의 농염산을 첨가하고, 50℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 메탄올을 첨가하여 염산을 3회 제거하고, 농축하고, 메탄올에 용해시키고, 1ml의 암모니아수를 첨가하여 중화시켰으며, 농축하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 4.9mg의 최종 생성물을 취득하였으며, 두 단계 수율의 합계는 32.0%이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.61 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.75-4.42 (m, 4H), 4.30-4.27 (m, 1H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.41-3.40 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.73-2.71 (m, 2H), 2.01-1.79 (m, 2H), 1.09 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 51: 3-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일) -4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)-3-옥소 프로피오 니트릴 (MDI-256)
Figure pct00120
MDI-256의 합성 경로:
Figure pct00121
합성 방법:
중간체 MDI-256-1: 3-(2-(6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)- -1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)-3-옥소프로필니트릴의 합성
6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-3-(1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸(50mg, 0.07mmol)을 5ml의 디 클로로 메탄에 용해시키고, Et3N(21.2mg, 0.21mmol)에 첨가하여, 0℃로 냉각시키며, 2-시아노아세틸 클로라이드(8.7mg, 0.08mmol)를 천천히 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 반응시켜, 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, 디 클로로 메탄으로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 31mg의 중간체 MDI-256-1을 취득하였는 바, 수율은 56.7%이었다.
화합물 MDI-256: 3-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)-3-옥소 프로피오 니트릴의 합성
중간체 MDI-256-1(31mg, 0.04mmol)을 메탄올(6ml)에 용해시키고, 6mg의 10% Pd/C를 첨가하여, 수소로 3회 치환하고, 40℃로 가열하여, 1시간 동안 반응시키고, 여과하고, 농축하고, 4ml의 메탄올과 1ml의 농염산을 첨가하여, 50℃로 가열하고, 6시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 메탄올로 염산을 3회 제거하고, 농축하고, 메탄올에 용해시키고, 1ml의 암모니아수를 넣어 중화시키고, 농축하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 3mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 17.4%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.0 Hz, J = 20.0 Hz, 2H), 4.77-4.70 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 1.09 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 52: 2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-N,N-디메틸-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복사마이드 (MDI-257)
Figure pct00122
MDI-257의 합성 경로:
Figure pct00123
합성 방법:
중간체 MDI-257-1: 2-(6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-N,N-디메틸-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복사마이드의 합성
합성 과정은 중간체 MDI-246-1의 합성 방법과 유사하며, 다이 메틸 아민 염산염으로 메틸 아민 염산염을 대체하였다.
화합물 MDI-257: 2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-N,N-디메틸-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복사마이드의 합성
중간체 MDI-257-1(41mg, 0.05mmol)을 메탄올(6ml)에 용해시키고, 8mg의 10% Pd/C을 첨가하고, 수소 가스로 3회 치환하였으며, 40℃로 가열하여, 1시간 동안 반응시켰으며, 여과하고, 농축하고, 4ml의 메탄올과 1ml의 농염산을 첨가하여, 50℃로 가열하고, 6시간 동안 반응시켜으며, 농축하고, 메탄올로 염산을 3회 제거하고, 농축하고, 메탄올에 용해시키고, 1ml의 암모니아수를 넣어 중화시켰으며, 농축하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 8mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 35.2%이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.28 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.54-4.53 (m, 4H), 2.85 (s, 6H), 2.50-2.46 (m, 2H), 1.04 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 53: N-(2-시아노 에틸)-2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복사마이드 (MDI-258)
Figure pct00124
MDI-258의 합성 경로:
Figure pct00125
합성 방법:
중간체 MDI-258-1: 2-(6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-N-(2-시아노 에틸)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복사마이드의 합성
합성 과정은 중간체 MDI-246-1의 합성 방법과 유사하며, 3-아미노 프로필 니트릴로 메틸 아민 염산염을 대체하였다.
화합물 MDI-258: N-(2-시아노 에틸)-2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복사마이드의 합성
중간체 MDI-258-1(36mg, 0.04mmol)을 4ml의 메탄올에 용해시키고, 3.6mg의 10% Pd/C을 첨가하여, 수소 가스로 3회 치환하고, 40℃로 가열하여, 1시간 동안 반응시켰으며, 여과하고, 농축하고, 농축하여 취득한 생성물을 4ml의 메탄올에 용해시키고, 2ml의 농염산을 첨가하고, 60℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 고체를 1ml의 메탄올에 용해시키고, 암모니아수로 pH=8 내지 9로 조절하여, 농축하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 7.0mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 34.2%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 20.8, 10.3 Hz, 2H), 4.61 - 4.54 (m, 4H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 2.66 - 2.51 (m, 4H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 54: N-시클로 프로필-2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복사마이드 (MDI-259)
Figure pct00126
MDI-259의 합성 경로:
Figure pct00127
합성 방법:
중간체 MDI-259-1: 2-(6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-N-시클로 프로필-1-(((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복사마이드의 합성
합성 과정은 중간체 MDI-246-1의 합성 방법과 유사하며, 시클로 부틸 아민으로 메틸 아민 염산염을 대체하였다.
화합물 MDI-259: N-시클로 프로필-2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복사마이드의 합성
중간체 MDI-259-1(36mg, 0.04mmol)을 4ml의 메탄올에 용해시키고, 3.6mg Pd/C를 첨가하여, 수소 가스로 3회 치환하였으며, 40℃로 가열하여, 1시간 동안 반응시켰으며, 여과하고, 농축하고, 농축하여 얻은 생성물을 4ml의 메탄올에 용해시키고, 2ml의 농염산을 첨가하여, 60℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 고체를 1ml의 메탄올에 용해시키고, 암모니아수로 pH=8 내지 9로 조절하여, 농축하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 8.0mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 39.6%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 20.6, 10.4 Hz, 2H), 4.66 - 4.48 (m, 4H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.76 - 0.71 (m, 2H), 0.60 - 0.56 (m, 2H).
실시예 55: N-시클로 부틸-2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복사마이드 (MDI-260)
Figure pct00128
MDI-260의 합성 경로:
Figure pct00129
합성 방법:
중간체 MDI-260-1: 2-(6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-N-시클로 부틸-1-(((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복사마이드의 합성
합성 과정은 중간체 MDI-246-1의 합성 방법과 유사하며, 시클로 부틸 아민으로 메틸 아민 염산염을 대체하였다.
화합물 MDI-260: N-시클로 부틸-2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복사마이드의 합성
중간체 MDI-260-1(37mg, 0.04mmol)을 4ml의 메탄올에 용해시키고, 3.7mg 10% Pd/C를 첨가하여, 수소 가스로 3회 치환하였으며, 40℃로 가열하여, 1시간 동안 반응시키고, 여과하고, 농축하고, 농축하여 얻은 생성물을 4ml의 메탄올에 용해시키고, 2ml의 농염산을 첨가하여, 60℃로 가열하여, 6시간 동안 반응시켰으며, 농축하고, 고체를 1ml의 메탄올에 용해시키고, 암모니아수로 pH=8 내지 9로 조절하고, 농축하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 4.0mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 19.0%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.85 (m, 2H), 4.57 (s, 4H), 4.35 - 4.31 (m, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.36 - 2.30 (m, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 56: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(2,6-디아자스피로[3.3]헵틸-2-일)메타논 (MDI-261)
Figure pct00130
MDI-261의 합성 경로:
Figure pct00131
합성 방법:
중간체 MDI-261-1: 6-(2-(6-(4-(벤질 옥시)-2-에틸-5-플루오로 페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-카보닐)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵틸-2-카복실산t-부틸의 합성
합성 과정은 중간체 MDI-246-1의 합성 방법과 유사하며, 2,6-다이 아자 스피로[3.3]헵틸-2-카복실산t-부틸 옥실산염으로 메틸 아민 염산염을 대체하였다.
화합물 MDI-261: (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(2,6-디아자스피로[3.3]헵틸-2-일)메타논의 합성
중간체 MDI-261-1(52mg, 0.06mmol)을 메탄올(6ml)에 용해시키고, 10.1mg 10% Pd/C을 첨가하여, 수소 가스로 3회 치환하고, 40℃로 가열하여, 1시간 동안 반응시켰으며, 여과하고, 농축하고, 4ml의 메탄올과 1ml의 농염산을 첨가하여, 50℃로 가열하고, 6시간 동안 반응시키고, 농축하고, 메탄올로 염산을 3회 제거하고, 농축하고, 메탄올에 용해시키고, 1ml의 암모니아수를 첨가하여 중화시켰으며, 농축하고, 분취용 플레이트로 정제하여, 6mg의 최종 생성물을 취득하였는 바, 수율은 22.2%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 12.0 Hz, J = 12.0 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.22 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.02-3.94 (m, 4H), 3.60 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.59-2.54 (m, 2H), 1.09 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 57: (S)-6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-3-(5-프롤릴-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸 (MDI-262)
Figure pct00132
MDI-262의 합성 경로:
Figure pct00133
합성 방법:
중간체 MDI-262-1: (S)-2-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-카보닐)피롤리딘-1-카복실산t-부틸의 합성
2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메톡시)페닐)1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-일)-1-((2-(트리 메틸 실릴)에톡시)메틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산t-부틸(65.0mg, 0.08mmol)을 10ml의 DCM에 용해시키고, 반응계에 브롬화 아연 (68.6mg, 0.31mmol)을 첨가하여, 5시간 동안 교반하였으며, 반응계에 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, DCM로 2회 추출하고, 유기상을 모아 암모니아수로 세척하고, 다시 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 농축시켰으며. 조생성물(粗生成物)을 10ml의 DMF 에 용해시키고, 반응계에 Boc-L-프롤린(19.7mg, 0.09mmol), HATU (34.71mg, 0.09mmol), DIPEA(11.8mg, 0.09mmol)을 첨가하고, 첨가 완료 후 실온에서 반응시키고, 반응 완료 후 물을 넣어 반응을 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 모아, 물과 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 농축시켜, 43.0mg의 중간체 MDI-262-1을 취득하였는 바, 수율은 59.4%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.41 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.05-5.87 (m, 2H), 5.76-5.75 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.02-4.23 (m, 5H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.70-3.42 (m, 6H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.37-1.88 (m, 3H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.07-0.98 (m, 5H), 0.94-0.88 (m, 4H), 0.03(s, 9H),-0.06--0.08 (m, 18H).
화합물 MDI-262: (S)-6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-3-(5-프롤릴-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸의 합성
중간체 MDI-262-1(33.0mg, 0.04mmol)을 4ml의 MeOH에 용해시키고, 반응계에 2ml의 농염산을 첨가하였으며, 첨가 완료 후 50℃로 높여 반응시켰다. 6시간 동안 반응시킨 후 실온으로 낮추고, 감압하에 농축하여 용매를 증발 제거한 후, 4ml의 메탄올, 0.5ml의 암모니아수를 첨가하고, 농축한 후 잔여물을 박층(薄層) 크로마토그래피로 정제하여, 1.8mg의 백색 고체 MDI-262를 취득하였는 바, 수율은 11.3%이었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.80-4.64 (m, 4H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.06-1.86 (m, 4H), 1.08 (t, J = 8.0 Hz, 3H). LC-MS m/z (ESI) [M+H]+C25H26FN6O2에 대한 계산값: 461.2; 측정값: 461.2.
실시예 58: (R)-6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-3-(5-프롤릴-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸 (MDI-263)
Figure pct00134
합성 과정은 MDI-262의 합성 과정과 유사하며, Boc-D프롤린으로 Boc-L-프롤린을 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.82-4.60 (m, 4H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.33-3.23 (m, 1H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.08-1.86 (m, 4H), 1.08 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 59: 약리학적 활성 평가I
1. 실험 원리
JAK1, JAK2, JAK3, TYK2 기반의 키나아제의 의약품 선별 시스템을 통해 키나아제 활성에 대한 각각의 소분자 화합물의 억제 능력을 검출한다. 키나아제와 그 기질 IRS1, IGF1Rtide, Poly (4:1 glu, Tyr)는 효소 반응을 거쳐, ATP를 소모하여 ADT를 생성하며, ADP-Glo 시약과 발광 방법을 이용하여 생성물의 양을 검출하여 키나아제의 활성을 반영한다.
2. 실험 방법
2.1 실험 재료 및 기기
Figure pct00135
2.2 실험 방법
2.2.1 키나아제 반응 시약의 제형
2.2.1.1 1X 키나아제 반응 완충액(400ml)
Figure pct00136
2.2.1.2 2X 키나아제 조성
Figure pct00137
2.2.1.3 2X 기질 혼합물 조성
Figure pct00138
Figure pct00139
2.2.1.4 측정 대상 화합물
Figure pct00140
Figure pct00141
2.2.2 키나아제 반응 실험 단계
2.2.2.1 JAK1 & JAK2 키나아제 반응 실험 단계
a) 100% DMSO로 필고티닙(10mM 저장액)을 10배 희석하여, 측정 대상 화합물을 10배 희석하였으며, 384 희석 플레이트(labcyte, PP-0200)에서 1:3로 동일한 비율의 희석을 수행하였는 바, 필고티닙의 농도는, 1000, 333.33, 111.11, 37.04, 12.35, 4.12, 1.37, 0.46, 0.15, 0.05, 0.02, 0 uM이고; 측정 대상 화합물의 농도는, 1000, 333.33, 111.11, 37.04, 12.35, 4.12, 1.37, 0.46, 0.15, 0.05, 0 uM이다.
b) Echo를 이용하여 0.1μL 측정 대상 화합물(a단계에서 준비됨)을 384 반응 플레이트(PE, 6007290)에 이동하고, 1000rpm/min에서 1분 동안 원심 분리하였다.
c) 5μL 키나아제(2.2.1.2단계에서 조제됨)을 384 반응 플레이트(b단계에서 준비됨)에 이동하여, 1000rpm/min에서 1분 동안 원심 분리하고, 25℃에서 15분 동안 배양하였다.
d) 5μL 기질 혼합물(2.2.1.3단계에서 조제됨)을 384 반응 플레이트에 이동하여, 1000rpm/min에서 1분 동안 원심 분리하고, 25℃에서 60분 동안 배양하였다. 반응계에서, 필고티닙의 최종 농도는, 10, 3.33, 1.11, 0.37, 0.12, 0.04, 0.014, 0.0046, 0.0015, 0.0005, 0 uM이다. 측정 대상 화합물의 최종 농도는, 10, 3.33, 1.11, 0.37, 0.12, 0.04, 0.014, 0.0046, 0.0015, 0.0005, 0 uM이다. DMSO최종 농도는, 모두 1%이다.
e) 10μL ADP-Glo를 384 반응 플레이트에 이동하여, 1000rpm/min에서 1분 동안 원심 분리하고, 25℃에서 40분 동안 배양하였다.
f) 20μL 시험(Detection) 용액을 384 반응 플레이트에 이동하여 1000rpm/min에서 1분 동안 원심 분리하고, 25℃에서 40분 동안 배양하였다.
g) Envision 다기능 플레이트 리더를 사용하여 RLU( Relative luminescence unit) 신호를 판독하였다. 신호의 강도는, 키나아제의 활성 정도를 나타내는 데 사용된다.
2.2.2.2 JAK3 키나아제 반응 실험 단계
a) 100% DMSO로 필고티닙(10mM 저장액), 측정 대상 화합물을 10배로 희석하고, 384 희석 플레이트(labcyte, PP-0200)에서 1:3 로 동일한 비율의 희석을 수행하였는 바, 필고티닙의 농도는, 10000, 3333.33, 1111.11, 370.37, 123.46, 41.15, 13.72, 4.57, 1.52, 0.51, 0.17, 0 uM이고; 측정 대상 화합물의 농도는, 1000, 333.33, 111.11, 37.04, 12.35, 4.12, 1.37, 0.46, 0.15, 0.05, 0 uM이다.
b) Echo로 0.1μL 측정 대상 화합물(a단계에서 준비됨)을 384 반응 플레이트(PE, 6007290)에 이동하여, 1000rpm/min에서 1분 동안 원심 분리하였다.
c) 5μL 키나아제(2.2.1.2단계에서 조제됨)을 384 반응 플레이트(b단계에서 준비됨)에 이동하여, 1000rpm/min에서 1분 동안 원심 분리하고, 25℃에서 15분 동안 배양하였다.
d) 5μL 기질 혼합물(2.2.1.3단계에서 조제 됨)을 384 반응 플레이트에 이동하여, 1000rpm/min에서 1분 동안 원심 분리하고, 25℃에서 60분 동안 배양하였다. 반응계에서, 필고티닙의 최종 농도는, 100, 33.33, 11.11, 3.70, 1.23, 0.412, 0.137, 0.046, 0.015, 0.005, 0.002, 0 uM이다. 측정 대상 화합물의 최종 농도는, 10, 3.33, 1.11, 0.37, 0.12, 0.04, 0.014, 0.0046, 0.0015, 0.0005, 0 uM이다. DMSO의 최종 농도는, 모두 1%이다.
e) 10μL ADP-Glo을 384 반응 플레이트에 이동하여, 1000rpm/min에서 1분 동안 원심 분리하고, 25℃에서 40분 동안 배양하였다.
f) 20μL 시험(Detection) 용액을 384 반응 플레이트에 이동하여, 1000rpm/min에서 1분 동안 원심 분리하고, 25℃에서 40분 동안 배양하였다.
g) Envision 다기능 플레이트 리더를 사용하여 RLU( Relative luminescence unit) 신호를 판독하였다. 신호 강도는, 키나아제 활성 정도를 나타내는 데 사용된다.
2.2.2.3 TYK2 키나아제 반응 실험 단계
a) 100% DMSO로 필고티닙(10mM 저장액)을 3.3배 희석하고, 측정 대상 화합물을 10배 희석하며, 384 희석 플레이트(labcyte, PP-0200)에서 1:3로 동일한 비율의 희석을 수행하였는 바, 필고티닙의 농도는, 3000, 1000, 333.33, 111.11, 37.04, 12.35, 4.12, 1.37, 0.46, 0.15, 0.05, 0 uM이고; 측정 대상 화합물의 농도는, 1000, 333.33, 111.11, 37.04, 12.35, 4.12, 1.37, 0.46, 0.15, 0.05, 0 uM이다.
b) Echo로 0.1μL 측정 대상 화합물(a단계에서 준비됨)을 384반응 플레이트(PE, 6007290)에 이동하여, 1000rpm/min에서 1분 동안 원심 분리하였다.
c) 5μL 키나아제(2.2.1.2단계에서 조제됨)을 384 반응 플레이트(b단계에서 준비됨)에 이동하여, 1000rpm/min에서 1분 동안 원심 분리하여, 25℃에서 15분 동안 배양하였다.
d) 5μL 기질 혼합물(2.2.1.3단계에서 조제됨)을 384 반응 플레이트에 이동하여, 1000rpm/min에서 1분 동안 원심 분리하여, 25℃에서 60분 동안 배양하였다. 반응계에서, 필고티닙의 최종 농도는, 30, 10, 3.3333, 1.1111, 0.3704, 0.1235, 0.0412, 0.0137, 0.0046, 0.0015, 0.0005, 0 uM이다. 측정 대상 화합물의 최종 농도는, 10, 3.33, 1.11, 0.37, 0.12, 0.04, 0.014, 0.0046, 0.0015, 0.0005, 0 uM이다. DMSO 최종 농도는, 모두 1%이다.
e) 10μL ADP-Glo를 384 반응 플레이트에 이동하여, 1000rpm/min에서 1분 동안 원심 분리하여, 25℃에서 40분 동안 배양하였다.
f) 20μL 시험(Detection) 용액을 384 반응 플레이트에 이동하여, 1000rpm/min에서 1분 동안 원심 분리하여, 25℃에서 40분 동안 배양하였다.
g) Envision 다기능 플리에트 리더를 사용하여 RLU(Relative luminescence unit) 신호를 판독하였다. 신호 강도는, 키나아제 활성 정도를 나타내는 데 사용된다.
2.2.3 실험 데어터 처리 방법
화합물 억제율(% inh)=(음성 대조-화합물)/(음성 대조-양성 대조)*100%
음성 대조: DMSO
양성 대조: 10uM/100uM/30uM 필고티닙
다음의 비선형 피팅 공식을 이용하여 화합물의 IC50(50% 억제 농도)를 획득하였다.
Y = Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)ХHillSlope))
X: 화합물의 농도 log값
Y: 화합물의 억제율(% inh)
Z' 인자 계산 방정식:
Z' = 1-3(SDmin+SDmax)/(AVEmax-AVEmin)
여기서,
Min는, 양성 대조 10uM/100uM/30uM 필고티닙 RLU 값이고, Max는, 음성 대조 DMSO RLU 값이다.
SD는, 표준 오차이고, AVE는, RLU의 평균값이다.
3. 결과
3.1 화합물 검출 품질 관리 결과
3.1.1 JAK1 결합 실험 품질 관리 결과
Z' = 0.77CV%(min) = 0%CV%(max) = 6.2%
3.1.2 JAK2 결합 실험 품질 관리 결과
Z' = 0.78CV%(min) = 2.9%CV%(max) = 5.7%
3.1.3 JAK3 결합 실험 품질 관리 결과
Z' = 0.71CV%(min) = 7.0%CV%(max) = 11.3%
3.1.4 TYK2 결합 실험 품질 관리 결과
Z' = 0.77CV%(min) = 3.9%CV%(max) = 6.8%
3.2 화합물의 검출 결과 총괄
Figure pct00142
간결함을 위해, 아래에 측정 대상 화합물의 IC50 만을 나타낸다.
Figure pct00143
상기 실험 결과에 따르면, MDI-2, MDI-201, MDI-202, MDI-206, MDI-203, MDI-204, MDI-207, MDI-209, MDI-211, MDI-213, MDI-217가, 지극히 낮은 농도 하에서, JAK1, JAK2, JAK3, TYK2를 억제할 수 있음을 나타내며, 이러한 실시예 화합물의 억제 활성은 필고티닙보다 훨씬 높음을 나타내었다.
실시예 60: 약리학적 활성 평가II
1. 실험 원리
본 실시예의 약리학적 활성 평가의 실험 원리와 실시예 59의 상기 실험의 원리는 동일하나, 검출에 사용된 실험 재료 또는 기기, 및/또는 구체적인 검출의 조건 변수(예하면 키나아제의 조성, 기질 혼합물의 조성, 키나아제 반응 실험 단계 등)은 실시예 59에 비해 일정한 변화가 있다.
2. 실험 방안
2.1 실험 재료 및 기기
Figure pct00144
2.2실험 방법
2.2.1 키나아제 반응 시약의 조성
2.2.1.1 1X 키나아제 반응 완충액 (400ml)
실시예 59의 1X 키나아제 반응 완충액의 조성과 동일하다.
2.2.1.2 2X 키나아제 조성
Figure pct00145
2.2.1.3 4X 기질 혼합물 조성
Figure pct00146
Figure pct00147
2.2.1.4 측정 대상 화합물
Figure pct00148
Figure pct00149
2.2.2 키나아제 반응 실험 단계
2.2.2.1 JAK1 & JAK2 키나아제 반응 실험 단계
a) 100% DMSO로 필고티닙(10mM 저장액)을 원래의 배수로, 측정 대상 화합물을 5 배로 희석하고, 96 웰 희석 플레이트에서 4배로 동일한 비율의 희석을 수행하며, 1μL 화합물을 49μL 키나아제 반응 완충액에 넣어, 마이크로웰 플레이트 진탕기에서 20분 동안 진탕하였다.
b) 2μL 키나아제(2.2.1.2 단계에서 조제됨)을 384 반응 플레이트에 이동하여, 1μL 측정 대상 화합물(a 단계에서 준비됨)을 384 반응 플레이트(Greiner, 784075)에 첨가하고, 1000rpm/min에서 1분 동안 원심 분리하여, 25℃에서 10분 동안 배양하였다.
c) 1μL 기질 혼합물(2.2.1.3 단계에서 조제됨)을 384 반응 플레이트에 이동하여, 1000rpm/min에서 1분 동안 원심 분리하고, 25℃에서 60분 동안 배양하였다. 반응계에서, 필고티닙의 최종 농도는, 50, 12.5, 3.125, 0.7812, 0.1953, 0.0488, 0.0122, 0.003, 0.00076, 0.00019,0.000047 μM이다. 측정 대상 화합물의 최종 농도는, 10, 2.5, 0.625, 0.15625, 0.039, 0.0097, 0.0024, 0.0006, 0.0015, 0.000038, 0.0000095 μM이다. DMSO의 최종 농도는, 모두 0.5%이다.
d) 4μL ADP-Glo를 384 반응 플레이트에 이동하여, 1000rpm/min에서 1분 동안 원심 분리하고, 25℃에서 40분 동안 배양하였다.
e) 8μL 시험(Detection) 용액을 384 반응 플레이트에 이동하여, 1000rpm/min에서 1분 동안 원심 분리하고, 25℃에서 40분 동안 배양하였다.
f) Biotek 다기능 플레이트 리더로 RLU(Relative luminescence unit) 신호를 판독하였다. 신호 강도는, 키나아제 활성 정도를 나타내는 데 사용된다.
2.2.2.2 JAK3 & TYK2키나아제 반응 실험 단계
a) 100% DMSO로 필고티닙(10mM 저장액)을 원래의 배수로, 측정 대상 화합물을 5배로 희석하고, 96웰 희석 플레이트에서 3배의 동일한 비율의 희석을 수행하였으며, 1μL 화합물을 49μL 키나아제 반응 완충액에 넣어, 마이크로웰 플레이트 진탕기에서 20분 동안 진탕하였다.
b) 2μL 키나아제(2.2.1.2 단계에서 조제됨)을 384 반응 플레이트에 이동하여, 1μL 측정 대상 화합물(a 단계에서 준비됨)을 384 반응 플레이트(Greiner, 784075)에 넣어, 1000rpm/min에서 1분 동안 원심 분리하고, 25℃에서 10분 동안 배양하였다.
c) 1μL 기질 혼합물(2.2.1.3 단계에서 조제됨)을 384 반응 플레이트에 이동하여, 1000rpm/min에서 1분 동안 원심 분리하고, 25℃에서 60분 동안 배양하였다. 반응계에서, 필고티닙의 최종 농도는, 50, 16.67, 5.555, 1.851, 0.617, 0.205, 0.0686, 0.0228, 0.00762, 0.0025 μM이다. 측정 대상 화합물의 최종 농도는, 10, 3.33, 1.11, 0.37, 0.12, 0.04, 0.014, 0.0046, 0.0015, 0.0005 μM이다. DMSO의 최종 농도는, 모두 0.5%이다.
d) 4μL ADP-Glo을 384 반응 플레이트에 이동하여, 1000rpm/min에서 1분 동안 원심 분리하고, 25℃에서 40분 동안 배양하였다.
e) 8μL 시험(Detection) 용액을 384 반응 플레이트에 이동하여, 1000rpm/min에서 1분 동안 원심 분리하고, 25℃에서 40분 동안 배양하였다.
f) Biotek 다기능 플레이트로 RLU(Relative luminescence unit) 신호를 판독하였다. 신호 강도는, 키나아제의 활성 정도를 나타내는 데 사용된다.
2.2.3 실험 데이터 처리 방법
실시예 59중의 실험 데어터 처리 방법과 동일하다.
3. 결과
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
상술한 실험 결과에 따르면, 실시예 60에서 검출된 본 발명의 화합물에 있어서, 개별적인 실시예의 화합물과 필고티닙의 활성이 상당한 외에, 대부분의 실시예의 화합물은 극히 낮은 농도에서 JAK1, JAK2, JAK3, TYK2를 억제할 수 있으며, 이러한 실시예의 화합물의 억제 활성은 필고티닙에 비해 훨씬 높음을 나타내었다.
본 발명의 특정 실시예가 예시되고 설명되었지만, 이러한 실시예가 본 발명의 모든 가능한 형태를 예시하고 설명하는 것을 의미하지는 않는다. 보다 정확하게는, 본 명세서에서 사용 된 단어는 제한적이지 않고 설명적인 단어일 뿐이다. 본 개시의 일반적인 범위를 벗어나지 않고 다양한 다른 변경 및 수정이 이루어질 수 있음은 당업자에게 자명한 것이다. 따라서, 첨부 된 청구 범위에서, 본 발명의 범위 내에서 이러한 모든 변경 및 수정을 포함하는 것으로 의도된다.

Claims (41)

  1. 식(G)의 화합물,
    Figure pct00156

    또는 그 동위 원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물에 있어서,
    식에 있어서,
    L은 C=O, O=S=O, CH2 또는 연결 결합이고;
    X1은 N 또는 CR14이고;
    X2는 N 또는 CR15이며;
    X3은 N 또는 CR16이며;
    R14, R15, R16은, H, -OH, -SH, -CN, 할로겐, -NO2, -SF5, -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기, C2-8 알케닐기, C2-8 알키닐기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기는, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, C1-4 히드록시 알킬기, -S-C1-4 알킬기, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 알킬기, -C(=O)-O-C1-4 알킬기, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4 알킬기)2, -N(C1-4 알킬기)(C(=O) C1-4 알킬기), C1-4 할로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
    R13은, H, -N(R17)(R18), C1-6 알콕시기, -SR12, -OR12, -CN, 할로겐, -NO2, -SF5, -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기 또는 C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, 11 내지 15원 트리 사이클릭기, C5-11 비 시클로 알킬기, 5 내지 11원 비 시클로 헤테로 알킬기이며, 또한 R13은， 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R1에 의해 치환되며; 여기서, R17, R18은, H, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, C3-7 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, 11 내지 15원 트리 사이클릭기, C5-11 비 시클로 알킬기, 5 내지 11원 비 시클로 헤테로 알킬기에서 각각 독립적으로 선택되며, 또한 -OH, -CN, -SH, 할로겐, -NO2, -SF5, -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 또는 복수의 치환기에 의해 임의로 치환되며, 여기서, 상기 -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기 및 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기는, 할로겐, -CN, -OH, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 할로 알콕시기, C3-6 시클로 알킬기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-OR12, -C(=O)H, -C(=O)R12, -C(=O)-N(R9)(R10), -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며; 또는 R17, R18은 이들에 결합된 N원자와 함께 3 내지 14원 고리를 형성하며;
    R2의 개수는 0, 1, 2, 3 또는 4개이고, 또한 R2는, H, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SF5, -SH, -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12에서 선택되며, 여기서 상기 -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기 및 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기는, 할로겐, -CN, -OH, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 할로 알콕시기, C3-6 시클로 알킬기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-OR12, -C(=O)H, -C(=O)R12, -C(=O)-N(R9)(R10), -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
    R1은, H, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SF5, -SH, -S-C1-4 알킬기, C1-8 알킬기, C2-8 알케닐기, C2-8 알키닐기, C1-8 알콕시기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, 11 내지 15원 트리 사이클릭기, C5-11 비 시클로 알킬기, 5 내지 11원 비 시클로 헤테로 알킬기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12에서 선택되며, 여기서, 상기 -S-C1-4 알킬기, C1-8 알킬기, C2-8 알케닐기, C2-8 알키닐기, C1-8 알콕시기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기는， 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R4에 의해 임의로 치환되며;
    R3, R4는, H, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SF5, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, -N(R5)(R6), -N(R11)(C(=O)R12), -CON(R7)(R8), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12에서 각각 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C1-6 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기 및 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기는, 할로겐, -CN, -OH, C1-4 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 할로 알콕시기, C3-6 시클로 알킬기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-OR12, -C(=O)H, -C(=O)R12, -C(=O)-N(R9)(R10), -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
    R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12는, 각각 독립적으로, H 이거나 또는 C1-6 알킬기, C1-4 할로 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 14원 헤테로 시클로 알킬기, C6-10 아릴기, 5 내지 10원 헤테로 아릴기, (C3-7 시클로 알킬기)-C1-4 알킬기-, (4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기)-C1-4 알킬기-, (C6-10 아릴기)-C1-4 알킬기- 및 (5 내지 10원 헤테로 아릴기)-C1-4 알킬기-로 구성되는 군에서 선택되며, 여기서 상술한 군 내의 각 옵션은, 할로겐, -CF3, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, 옥소, C1-4 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, C1-4 히드록시 알킬기, -S-C1-4 알킬기, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 알킬기, -C(=O)-O-C1-4 알킬기, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4 알킬기)2, C1-4 할로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되는,
    화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  2. 제1항에 있어서,
    식(G)의 화합물의 동위원소 표지된 화합물로서, 모든 H가 각각 독립적으로 D에 의해 임의로 치환되는,
    화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  3. 제1항에 있어서,
    X1이 N인, 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  4. 제1항에 있어서,
    X2가 N인, 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  5. 제1항에 있어서,
    X3이 N인, 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  6. 제1항에 있어서,
    X1이 CR14이고, X2가 N 또는 CR15이며, X3이 CR16인, 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  7. 제1항에 있어서,
    X1, X2, X3이 동일한, 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  8. 제2항에 있어서,
    X1, X2, X3이 동일한, 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  9. 제7항에 있어서,
    X1, X2, X3이 모두 CH인, 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  10. 제8항에 있어서,
    X1, X2, X3이 모두 CH인, 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    L가 C=O, O=S=O 또는 CH2인, 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R13은, H, -N(R17)(R18), C1-6 알콕시기, -OH, -SH, -CN, 할로겐, -NO2, -SF5, -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기 또는 C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, 11 내지 15원 트리 사이클릭기, C5-11 비 시클로 알킬기, 5 내지 11원 비 시클로 헤테로 알킬기이며, 또한 R13은， 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R1에 의해 치환되며; 여기서, R17, R18은, H, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로 알킬기, C3-7 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기에서 각각 독립적으로 선택되며, 또한 하나 또는 복수의 -OH, -CN, -SH, 할로겐, -NO2, -SF5로 임의로 치환되는,
    화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R13은, H, -N(R17)(R18), C1-6 알콕시기, -OH, -SH, -CN, 할로겐, -NO2, -SF5, -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기 또는 C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, 11 내지 15원 트리 사이클릭기이며, 또한 R13은， 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R1에 의해 치환되는,
    화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R13은, H, -N(R17)(R18), C1-6 알콕시기, C1-6 알킬기 또는 C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기이며, 또한 R13은， 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R1에 의해 치환되는,
    화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R13은, -N(R17)(R18), C1-6 알콕시기, C1-6 알킬기 또는 C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 6원 헤테로 시클로 알킬기, 페닐기, 5 내지 6원 헤테로 아릴기이며, 또한 R13은， 0개, 1개, 2개 또는 3개의 R1에 의해 치환되는,
    화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R17, R18은, H, C1-6 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, C3-7 헤테로 시클로 알킬기에서 각각 독립적으로 선택되며, 또한 하나 또는 복수의 -OH, -CN, -SH, 할로겐, -NO2, -SF5에 의해 임의로 치환되는,
    화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  17. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R17, R18이 이들에 결합된 N원자와 함께 4 내지 10원 고리를 형성하는,
    화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  18. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    L은 C=O이고, 또한 R13은， -N(R17)(R18), C1-6 알콕시기, -OH, -SH, -CN, 할로겐, -NO2, -SF5 또는 -S-C1-4 알킬기이며, 또한 R13은， 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R1에 의해 치환되며; 여기서, R17, R18은, H, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C3-7 시클로 알킬기, C3-7 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기에서 각각 독립적으로 선택되며, 또한 하나 또는 복수의 -OH, -CN, -SH, 할로겐, -NO2, -SF5에 의해 임의로 치환되며; 또는 R17, R18은 이들에 결합된 N 원자와 함께 3 내지 14원 고리를 형성하는,
    화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  19. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    1개, 2개 또는 3개의 R2가 존재하며, 또한 R2는, H, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SF5, -SH, -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서 상기 -S-C1-4 알킬기, C1-6 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기는, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 알킬기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는,
    화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  20. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    1개, 2개 또는 3 개의 R2가 존재하며, 또한 R2는, 할로겐, C1-6 알킬기 및 C3-6 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-6 알킬기 및 C3-6 시클로 알킬기는, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 알킬기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는,
    화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  21. 제15항에 있어서,
    1개 또는 2개의 R2가 존재하고, 또한 R2는, 할로겐, C1-6 알킬기에서 선택되는,
    화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  22. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R13은， 0개 또는 1개의 R1에 의해 치환되고, 또한 R1은, 할로겐, -OH, -CN, C1-6 알킬기, 5 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C3-7 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-6 알킬기는， 1개, 2개 또는 3 개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 5 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C3-7 시클로 알킬기는， 1개, 2개, 3개 또는 4개의 C1-3 알킬기에 의해 임의로 치환되는,
    화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  23. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은,
    (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(5-(피페리딘-1-일)피라진-2-일)메타논;
    (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(5-모르폴리노 피라진-2-일)메타논;
    (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메타논;
    (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H, 4H,6H)-일)(1-메틸 피페리딘-4-일)메타논;
    (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)(5-(4-메틸 피페라진-1-일)피라진-2-일)메타논;
    (2-(6-(2-에틸-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)(5-(4-메틸 피페라진-1-일)피라진-2-일)메타논;
    5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-(벤젠 설포닐)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀;
    5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-(피라진-2일메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀;
    4-(3-(5-(시클로 프로필 메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀;
    시클로 프로필(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)메타논;
    4-(3-(5-(시클로 부틸 메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀;
    시클로 부틸(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)메타논;
    (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H,4H,6H)-일)(3-히드록시 시클로 부틸)메타논;
    (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H,4H,6H)-일)(피리다진-4-일)메타논;
    (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H,4H,6H)-일)(피리다진-3-일)메타논;
    (S)-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(3-히드록시 피롤리딘-1-일)메타논;
    5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-(4-히드록시 시클로 헥실)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀;
    4-(3-(5-(시클로 프로필 설포닐)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀;
    4-(3-(5-(시클로 부틸 설포닐)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀;
    4-(3-(5-(시클로 펜틸 설포닐)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀;
    5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀;
    4-(3-(5-(시클로 펜틸-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)-5-에틸-2-플루오로 페놀;
    5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-(테트라 히드로-2H-피란-4-일)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀;
    1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)에틸-1-온;
    1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)프로필-1-온;
    (1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)-2-메틸 프로필-1-온);
    2-시클로 프로필-1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)에틸-1-온;
    1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)-3-메틸 부틸-1-온;
    (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(피롤리딘-1-일)메타논;
    아제티딘-1-일((2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)메타논;
    (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(피페리딘-1-일)메타논;
    (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(모르폴리노)메타논;
    (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(4-메틸 피페라진-1-일)메타논;
    (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-일)(4-에틸 피페라진-1-일)메타논;
    시클로 프로필(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)메타논;
    시클로 프로필(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-4-메틸-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)메타논;
    (S)-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-4-메틸-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(3-히드록시 피롤리딘-1-일)메타논;
    시클로 프로필(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)메타논;
    (R)-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(3-히드록시 피롤리딘-1-일)메타논;
    (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(3-히드록시 아제티딘-1-일)메타논;
    (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(4-히드록시 피페리딘-1-일)메타논;
    2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-N-메틸-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-포름아미드;
    2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-N-에틸-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-(1H)-포름아미드;
    2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-N-(2-히드록시에틸)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-포름아미드;
    1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-카르보닐)아제티딘-3-니트릴;
    1-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5-카르보닐)피롤리딘-3-니트릴;
    2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-N-(테트라 히드로 푸란-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-포름아미드;
    2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산 메틸;
    2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복실산 에틸;
    (S)-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(3-히드록시 피롤리딘-1-일)메타논;
    3-(2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)-3-옥소 프로피오 니트릴;
    2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-N,N-디메틸-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복사마이드;
    N-(2-시아노 에틸)-2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복사마이드;
    N-시클로 프로필-2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복사마이드;
    N-시클로 부틸-2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일) -4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-카복사마이드;
    (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(2,6-디아자스피로[3.3]헵틸-2-일)메타논;
    (S)-6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-3-(5-프롤릴-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸;
    (R)-6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-3-(5-프롤릴-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸
    에서 선택되는, 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  24. 의약 조성물에 있어서,
    제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물과,
    하나 또는 복수의 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 부형제
    를 포함하는 의약 조성물.
  25. JAK 관련 질환 또는 병증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물, 혹은 제24항의 의약 조성물의 사용.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 JAK 관련 질환 또는 병증은, 관절염; 자가면역 질환 또는 병증; 암 또는 종양; 당뇨병; 안 질환, 병증 또는 증상; 장 염증; 알레르기 또는 증상; 신경퇴행성 질환; 피부 질환, 병증 또는 증상; 알레르기; 천식 및 기타 폐쇄성 기도 질환; 이식 거부에서 선택되는, 사용.
  27. 식(I)의 화합물,
    Figure pct00157

    또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물에 있어서,
    상기 식에 있어서,
    L은 C=O, O=S=O, CH2 또는 연결 결합이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    고리 A는, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기, 11 내지 15원 트리 사이클릭기이며;
    R1의 개수는 0, 1, 2, 3 또는 4개이고, 또한 R1은, H, 할로겐, C1-8 알킬기, C2-8 알케닐기, C2-8 알키닐기, C1-8 알콕시기, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기에서 선택되고, 여기서, 상기 C1-8 알킬기, C2-8 알케닐기, C2-8 알키닐기, C1-8 알콕시기는， 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C7-11 비 시클로 아릴기, 7 내지 11원 비 시클로 헤테로 아릴기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R4에 의해 임의로 치환되며;
    R2의 개수는 0, 1, 2, 3 또는 4개이고, 또한 R2는, H, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SF5, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-6 알킬기, C3-7 시클로 알킬기 및 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기는, 할로겐, -CN, -OH, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 할로 알콕시기, C3-6 시클로 알킬기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-OR12, -C(=O)H, -C(=O)R12, -C(=O)-N(R9)(R10), -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
    R3은, 할로겐, 시아노기, C1-3 알킬기, 히드록시기, C1-6 알콕시기, -N(R5)(R6), -CON(R7)(R8) 또는 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서 상기 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기는， 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R4에 의해 임의로 치환되며;
    R4는, 할로겐, C1-3 알킬기, 히드록시기, C1-6 알콕시기, -NH2, -NHCH3 또는 -N(CH3)2에서 선택되며;
    R5, R6, R7, R8은， 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬기이며;
    R9는, H, C1-4알킬기, C1-4 할로 알킬기 또는 C3-7 시클로 알킬기에서 선택되며;
    R10은, H이거나， 또는 C1-4 알킬기, C1-4 할로 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C6-10 아릴기, 5 내지 10원 헤테로 아릴기, (C3-7 시클로 알킬기)-C1-4 알킬기-, (4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기)-C1-4 알킬기-, (C6-10 아릴기)-C1-4 알킬기- 및 (5 내지 10원 헤테로 아릴기)-C1-4 알킬기-로 구성되는 군에서 선택되며, 여기서, 상술한 군 내의 각 옵션은, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, C1-4 히드록시 알킬기, -S-C1-4 알킬기, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 알킬기, -C(=O)-O-C1-4 알킬기, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4 알킬기)2, C1-4 할로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
    R11은, H, C1-4 알킬기 및 C3-7 시클로 알킬기에서 선택되며;
    R12는, C1-6 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 14원 헤테로 시클로 알킬기, C6-10 아릴기, 5 내지 10원 헤테로 아릴기, (C3-7 시클로 알킬기)-C1-4 알킬기-, (4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기)-C1-4 알킬기-, (C6-10 아릴기)-C1-4 알킬기- 및 (5 내지 10원 헤테로 아릴기)-C1-4 알킬기-로 구성되는 군에서 선택되며, 상술한 군 내의 각각의 옵션은, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 옥소, -S-C1-4 알킬기, C1-4 알킬기, C1-4 할로 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는,
    화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  28. 제27항에 있어서,
    L가 C=O, O=S=O 또는 CH2인, 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  29. 제27항에 있어서,
    X가 CH인, 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A는, C3-7 시클로 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기, C5-7 아릴기, 5 내지 7원 헤테로 아릴기인,
    화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  31. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A는, 5 내지 6원 헤테로 아릴기 또는 페닐기인,
    화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  32. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    0개 또는 1개의 R1이 존재하며, 또한 R1은, C1-6 알킬기, 5 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-6 알킬기는, 1 또는 2개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 5 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 C1-3 알킬기에 의해 임의로 치환되는,
    화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  33. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    1개 또는 2개의 R2가 존재하며, 또한 R2는, 할로겐, C1-6 알킬기 및 C3-6 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-6 알킬기 및 C3-6 시클로 알킬기는, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 알킬기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는,
    화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  34. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    L은 C=O 또는 O=S=O이고;
    X는 CH이고;
    고리 A는, 5 내지 7원 헤테로 아릴기, C5-7 아릴기이며;
    R1의 개수는 0, 1, 2, 3 또는 4개이고, 또한 R1은, C1-8 알킬기, 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-8 알킬기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R4에 의해 임의로 치환되며;
    R2의 개수는 1, 2 또는 3개이고, 또한 R2는, H, 할로겐, -OH, -NO2, -CN, -SF5, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-6 할로 알콕시기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-6 알킬기, C3-7 시클로 알킬기 및 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기는, 할로겐, -CN, -OH, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 할로 알콕시기, C3-6 시클로 알킬기, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-OR12, -C(=O)H, -C(=O)R12, -C(=O)-N(R9)(R10), -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 및 -OR12로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
    R3은, 할로겐, 시아노기, C1-3 알킬기, 히드록시기, C1-6 알콕시기, -N(R5)(R6), -CON(R7)(R8) 또는 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서 상기 3 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R4에 의해 임의로 치환되며;
    R4는, 할로겐, C1-3 알킬기, 히드록시기, C1-6 알콕시기, -NH2, -NHCH3 또는 -N(CH3)2에서 선택되며;
    R5, R6, R7, R8은, 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬기이며;
    R9는, H, C1-4 알킬기, C1-4 할로 알킬기 또는 C3-7 시클로 알킬기에서 선택되며;
    R10은, H이거나, 또는 C1-4 알킬기, C1-4 할로 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기, C6-10 아릴기, 5 내지 10원 헤테로 아릴기, (C3-7 시클로 알킬기)-C1-4 알킬기-, (4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기)-C1-4 알킬기-, (C6-10 아릴기)-C1-4알킬기- 및 (5 내지 10원 헤테로 아릴기)-C1-4 알킬기-로 구성되는 군에서 선택되며, 여기서 상술한 군 내의 각각의 옵션은, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, C1-4 히드록시 알킬기, -S-C1-4 알킬기, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 알킬기, -C(=O)-O-C1-4 알킬기, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4 알킬기)2, C1-4 할로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
    R11은, H, C1-4 알킬기 및 C3-7 시클로 알킬기에서 선택되며;
    R12는, C1-6 알킬기, C3-7 시클로 알킬기, 4 내지 14원 헤테로 시클로 알킬기, C6-10 아릴기, 5 내지 10원 헤테로 아릴기, (C3-7 시클로 알킬기)-C1-4알킬기-, (4 내지 10원 헤테로 시클로 알킬기)-C1-4 알킬기-, (C6-10 아릴기)-C1-4 알킬기- 및(5 내지 10원 헤테로 아릴기)-C1-4 알킬기-로 구성되는 군에서 선택되며, 여기서 상술한 군 내의 각각의 옵션은, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 옥소, -S-C1-4 알킬기, C1-4 알킬기, C1-4 할로 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-7 시클로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는,
    화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  35. 제34항에 있어서,
    고리 A는, 5 내지 6원 헤테로 아릴기 또는 페닐기인,
    화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  36. 제34항에 있어서,
    0개 또는 1개의 R1이 존재하며, 또한 R1은, C1-6 알킬기, 5 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-6 알킬기는, 1 또는 2개의 R3에 의해 임의로 치환되며, 또한 상기 5 내지 7원 헤테로 시클로 알킬기는, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 C1-3 알킬기에 의해 임의로 치환되는,
    화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  37. 제34항에 있어서,
    1개 또는 2개의 R2가 존재하며, 또한 R2는, 할로겐, C1-6 알킬기 및 C3-6 시클로 알킬기에서 선택되며, 여기서, 상기 C1-6 알킬기 및 C3-6 시클로 알킬기는, 할로겐, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 알킬기, C1-4 할로 알킬기, C1-4 알콕시기 및 C1-4 할로 알콕시기로 구성되는 군에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되는,
    화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  38. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은,
    (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(5-(피페리딘-1-일)피라진-2-일)메타논;
    (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(5-모르폴리노 피라진-2-일)메타논;
    (2-(6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시 페닐)-1H-인다졸-3-일)-4,6-디 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-5(1H)-일)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메타논;
    5-에틸-2-플루오로-4-{3-[5-(1-메틸 피페리딘-4-카르보닐)-1H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일]-1H-인다졸-6-일}페놀;
    5-에틸-2-플루오로-4-{3-[5-(4-메틸 피페라진-1-카르보닐)-1H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일]-1H-인다졸-6-일}페놀;
    3-에틸-4-{3-[5-(4-메틸 피페라진-1-카르보닐)-1H,4H,5H,6H-피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일]-1H-인다졸-6-일}페놀;
    5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-(벤젠 설포닐)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀;
    5-에틸-2-플루오로-4-(3-(5-(피라진-2-메틸)-1,4,5,6-테트라 히드로 피롤로[3,4-d]이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일)페놀
    에서 선택되는, 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그 또는 그 대사산물.
  39. 의약 조성물에 있어서,
    제27항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물과,
    하나 또는 복수의 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 부형제
    를 포함하는 의약 조성물.
  40. JAK 관련 질환 또는 병증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품의 제조에 있어서의, 제27항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그 동위원소 표지된 화합물, 또는 그 광학 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 이성질체 혼합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 프로드러그, 또는 그 대사산물, 혹은 제39항의 의약 조성물의 사용.
  41. 제40항에 있어서,
    상기 JAK 관련 질환 또는 병증은, 관절염; 자가면역 질환 또는 병증; 암 또는 종양; 당뇨병; 안 질환, 병증 또는 증상; 장 염증; 알레르기 또는 증상; 신경퇴행성 질환; 피부 질환, 병증 또는 증상; 알레르기; 천식 및 기타 폐쇄성 기도 질환; 이식 거부에서 선택되는, 사용.
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