KR20170002623A - 피라졸로피리딘 및 피라졸로피리미딘 - Google Patents

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조담 워즈워스 코
크리스토프 마르틴 덴하르트
피터 존스
요게쉬 아닐 사브니스
조셉 왈터 스트로바크
플로리안 미쉘 웨컨헛
개빈 알리스테어 휘틀록
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화이자 인코포레이티드
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Abstract

하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제약상 허용되는 용매화물.
<화학식 I>
Figure pct00149

여기서 A 및 A'는 독립적으로 C 또는 N이고, 여기서 C는 비치환되거나 또는 할로 또는 C1-C6 알킬에 의해 치환될 수 있고; R 및 R0은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 히드록시(C1-C6 알킬), 페닐(C1-C6 알킬), 및 -(CH2)n-W로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 W는 C3-C8 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 1-3개의 N, S 및/또는 O 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, -SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 및 SR'이고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬 등이고; 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 페닐, 헤테로아릴 등에 의해 치환될 수 있거나; 또는 R 및 R0 및 이들이 결합되어 있는 N 원자는 함께 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 비치환되거나 또는 (a) 할로, 히드록시, 헤테로아릴, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 등, 또는 (b) -(CH2)n-W (여기서 W는 C3-C8 시클로알킬, 페닐 등임)에 의해 치환될 수 있고; R1은 H, 할로 또는 시아노이고; R2 및 R2'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 알킬, 알콕시, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고; X는 결합, -CO-, -CONH-, -SO2-, -SONH-, 또는 -(CH2)m-이고; R3은 H, C1-C4 알킬, 페닐, 나프틸, 1-3개의 N 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, 5-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 등, 또는 (c) 2개의 O 또는 S 원자 및 0-2개의 N 원자이고; 여기서 각각의 상기 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭은 알킬, 1개의 치환기 -Y-R4 및/또는 R5로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 단 X가 -CO- 또는 -SO2-인 경우에, R3은 H가 아니고; Y는 결합, -(CH2)m- 또는 -O-이고; R4는 (a) H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 옥소, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8 등; (b) 페닐 또는 나프틸 (상기 페닐 및 나프틸은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 시아노, -OR6, -NR7R8 등으로부터 선택된 1-5개의 치환기로 임의로 치환됨); 또는 (c) 3 내지 8-원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로아릴 등이고; R6은 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬 등이고; R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이거나 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-2개의 질소 원자 또는 1개의 질소 및 1개의 산소 원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 C1-C6 알킬은 C3-C8 시클로알킬, 할로 등에 의해 임의로 치환되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬 기에 의해 임의로 치환되고; R9는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고; m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 제약상 허용되는 염 및 그의 제약상 허용되는 용매화물; 이러한 화합물을 함유하는 조성물; 및 다양한 질환, 특히 천식 및 COPD의 치료에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

피라졸로피리딘 및 피라졸로피리미딘 {PYRAZOLOPYRIDINES AND PYRAZOLOPYRIMIDINES}
본 발명은 피라졸로피리딘 및 피라졸로피리미딘, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 6-페닐-1H-피라졸로피리딘 유도체 및 6-페닐-1H-피라졸로피리미딘 유도체를 제공하며, 이는 야누스 키나제 (JAK) 억제제이고, 알레르기성 및 호흡기 상태, 특히 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료에 유용하다.
만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)은 미국에서 네번째 주요 사망 원인이고, 기관지확장제에 의해 완전히 가역적이지는 않은 기류 폐쇄를 특징으로 한다. 기류 제한은 통상적으로 진행성이고, 유해 입자 또는 기체, 주로 담배 연기에 대한 폐의 비정상적 염증 반응과 연관된다. 증상은 전형적으로 호흡-관련된다 (예를 들어, 만성 기침, 운동성 호흡곤란, 객담배출 및 천명). 환자는 폐 기능에서의 급성 저하를 일으키는 염증성 악화 사이에 배치된 안정한 질환 기간 및 종종 입원을 경험한다.
현행 치료 가이드라인은 COPD 약물 치료의 중심으로서 기관지확장제를 권장한다. 그러나, 항염증 흡입용 코르티코스테로이드 (ICS) 및 기관지확장제/흡입용 코르티코스테로이드 조합 제품이 광범위하게 사용된다. 흡입용 코르티코스테로이드가 단기 폐 기능 개선 및 악화 빈도에 관해 약간의 이익을 제공하지만, 이는 이러한 질환의 특성인 코르티코스테로이드-불응성 염증을 다루지는 않고, 질환 진행에서 주요 역할을 하는 것으로 여겨진다. 질환의 만성 염증 요인을 다루고 궁극적으로 증상 완화, 악화 빈도의 감소 및 악화 중증도의 호전을 제공할, COPD에서의 항염증 요법에 대한 명백한 의료 필요가 존재한다.
수용체 회합된 티로신 키나제의 야누스 키나제 (JAK) 패밀리, JAK 1, JAK 2, JAK 3 및 티로신 키나제 2 (TYK2)는 다양한 염증성 시토카인과 연관된 신호 전달에 관여한다. JAK 키나제는 염증성 유전자 전사를 조절하는 STAT 전사 인자를 인산화하는 이종이량체 또는 동종이량체로서 작용할 수 있다. 경구 JAK 1/JAK 3 억제제 예컨대 CP-690550은 염증성 질환 예컨대 류마티스 관절염 및 건선에서 인상적인 항염증 활성을 나타내었다.
많은 JAK 의존성 시토카인은 다중 염증 세포 예컨대 T 림프구, 호중구, 대식세포 및 폐 상피의 상호작용에 관여하는 COPD의 병리상태에서 주요 역할을 하는 것으로 여겨진다. 예를 들어 JAK 1/JAK 3 이종이량체는 T 림프구 생존 및 활성화에서 주요 역할을 하지만, JAK 2는 호중구 활성화 및 아폽토시스의 조절에 중요한 것으로 여겨진다. JAK 1 및 JAK 2는 대식세포에서의 IL-13 매개 염증성 신호전달에서 중요한 역할을 하고, 이는 급성 염증성 사건을 만성 진행성 질환으로 연결하는 것으로 여겨진다. 중요하게는, JAK 1, JAK 2 및 TYK 2는 또한, T 세포, 상피 및 대식세포의 활성을 조정하지만 코르티코스테로이드에 의해 조정되지는 않는, COPD에서 관찰되는 만성 염증과 연관된 시토카인인 IFNγ에 의해 매개되는 신호전달에서 중요한 역할을 한다.
박테리아의 대식세포 식세포작용은 잠재적으로 부분적으로 높은 국부 IFNγ 수준으로 인해 COPD 환자의 폐에서 악화된다. 단리된 환자 세포를 사용하는 시험관내 연구는 JAK 억제제가 IFNγ의 존재 하에 식세포작용 비율을 증가시키는 것으로 나타난 바 있다. 결과적으로, JAK 억제제는 직접적 항염증 효과를 발휘하는 것 뿐만 아니라, 또한 멸균 환경을 유지하기 위한 폐의 능력을 증가시킬 수 있다.
JAK 억제제는 따라서 폐 질환 예컨대 COPD, 천식 및 폐 혈관 질환을 포함한 다양한 염증성 질환의 치료에서 유용성을 가질 가능성이 있다. 특히 다양한 야누스 키나제에 걸쳐 광범위한 억제 활성을 갖는 화합물은 강력한 항염증 효과를 가질 가능성이 있다. 그러나, 이러한 선택성 프로파일은 또한 전신 순환 화합물에서의 바람직하지 않은 부작용, 특히 JAK 2 억제와 연관된 빈혈 및 호중구감소증으로 이어질 수 있다. 폐 질환의 치료를 위해, 따라서 흡입에 의해 투여될 수 있고 유의한 전신 노출 없이도 폐에서 국부적으로 야누스 키나제를 억제하는 JAK 억제제를 제공하는 것이 특히 유리하다.
따라서, 적절한 대사 안정성 및 약동학적 특성을 갖는 야누스 키나제의 강력한 선택적 억제제, 특히 흡입에 의해 투여될 수 있고 불량한 전신 침투 또는 높은 전신 불안정성을 가지면서 폐 조직에서 활성인 화합물인 새로운 JAK 억제제를 제공할 필요가 있다.
본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제약상 허용되는 용매화물을 포함한, 야누스 키나제의 강력한 선택적 억제제인 피라졸로피리딘 및 피라졸로피리미딘을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
여기서 A 및 A'는 독립적으로 C 또는 N이고, 여기서 C는 비치환되거나 또는 할로 또는 C1-C6 알킬에 의해 치환될 수 있고;
R 및 R0은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 히드록시(C1-C6 알킬), 페닐(C1-C6 알킬), 및 -(CH2)n-W로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 W는 C3-C8 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 1-3개의 N, S 및/또는 O 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, -SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 및 SR'이고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭이고; 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 할로, 시아노, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -SO2-R', -CONR'R", NR'COR", -NR'CONR'R", -NR'CO2R", -(CH2)n-SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 또는 SR'에 의해 치환될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 페닐, 아미노, 히드록시알킬아미노, 헤테로시클릭, 또는 -(CH2)n-W'이고, 여기서 W'는 히드록시, C3-C8 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릭, 1-3개의 N, S 및/또는 O 원자를 함유하는 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이거나;
또는 R 및 R0 및 이들이 결합되어 있는 N 원자는 함께 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이는 비치환되거나 또는 (a) 할로, 히드록시, 헤테로아릴, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알콕시, 아릴(C1-C6 알콕시), 아릴옥시, 아미노, 아미노아실, C1-C6 알킬아미노아실, 아릴알킬아미노아실, 디(C1-C6 알킬)아미노아실, -SO2-R', -SO2-NR"-(CH2)n-W, -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 또는 SR' (여기서 R' 및 R"는 독립적으로 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬임), 또는 (b) -(CH2)n-W (여기서 W는 C3-C8 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릭, 1-3개의 N 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, -SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 또는 SR'이고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 알킬 또는 시클로알킬임)에 의해 치환될 수 있고; 여기서 각각의 상기 페닐, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있고;
R1은 H, 시아노 또는 할로이고; R2 및 R2'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 알킬, 알콕시, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고;
X는 결합, -CO-, -CONH-, -SO2-, -SONH-, 또는 -(CH2)m--이고;
R3은 H, C1-C4 알킬, 페닐, 나프틸, 1-3개의 N 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, (a) 1-4개의 N 원자 또는 (b) 1개의 O 또는 S 원자 및 0-3개의 N 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, 1-4개의 N 원자를 함유하는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, (a) 1-4개의 N 원자 또는 (b) 1개의 O 또는 S 원자 및 0-3개의 N 원자를 함유하는 9-원 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, 또는 (a) 1-4개의 N 원자 또는 (b) 1개의 O 또는 S 원자 및 1-3개의 N 원자 또는 (c) 2개의 O 또는 S 원자 및 0-2개의 N 원자를 함유하는 8-원 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고; 여기서 각각의 상기 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭은 알킬, 1개의 치환기 -Y-R4 및/또는 R5로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 단 X가 -CO- 또는 -SO2-인 경우에, R3은 H가 아니고;
Y는 결합, -(CH2)m- 또는 -O-이고;
R4는 (a) H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 옥소, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 및 -NR6SO2NR7R8; (b) 페닐 또는 나프틸 (상기 페닐 및 나프틸은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, -CN, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 및 -NR6SO2NR7R8로부터 선택된 1-5개의 치환기로 임의로 치환됨); 또는 (c) O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8-원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 옥소, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 및 -NR6SO2NR7R8로부터 선택된 1-5개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이고;
R5는 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 시아노, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 또는 -NR6SO2NR7R8이고;
R6은 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬은 -NR7R8 또는 O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8-원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 시아노, 히드록시 및 시아노로부터 선택된 1-5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이거나 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-2개의 질소 원자 또는 1개의 질소 및 1개의 산소 원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 C1-C6 알킬은 C3-C8 시클로알킬, 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, (C1-C6 알킬)아미노 또는 디(C1-C6 알킬)아미노에 의해 임의로 치환되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬 기에 의해 임의로 치환되고;
R9는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고; m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 또한 하기 구조를 갖는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제약상 허용되는 용매화물을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure pct00002
여기서:
A, A" 및 A"'는 독립적으로 C 또는 N이고, 여기서 C는 비치환되거나 또는 할로 또는 C1-C6 알킬에 의해 치환될 수 있고;
R1은 H, 시아노 또는 할로이고;
R2 및 R2'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 알킬, 알콕시, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고;
R3은 H, C1-C4 알킬, 페닐, 나프틸, 1-3개의 N 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, (a) 1-4개의 N 원자 또는 (b) 1개의 O 또는 S 원자 및 0-3개의 N 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, 1-4개의 N 원자를 함유하는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, (a) 1-4개의 N 원자 또는 (b) 1개의 O 또는 S 원자 및 0-3개의 N 원자를 함유하는 9-원 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, 또는 (a) 1-4개의 N 원자 또는 (b) 1개의 O 또는 S 원자 및 1-3개의 N 원자 또는 (c) 2개의 O 또는 S 원자 및 0-2개의 N 원자를 함유하는 8-원 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고; 여기서 각각의 상기 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭은 알킬, 1개의 치환기 -Y-R4 및/또는 R5로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Y는 결합, -(CH2)m- 또는 -O-이고;
R4는 (a) H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 옥소, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 및 -NR6SO2NR7R8; (b) 페닐 또는 나프틸 (상기 페닐 및 나프틸은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, -CN, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 및 -NR6SO2NR7R8로부터 선택된 1-5개의 치환기로 임의로 치환됨); 또는 (c) O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8-원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 옥소, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 및 -NR6SO2NR7R8로부터 선택된 1-5개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이고;
R5는 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 시아노, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 또는 -NR6SO2NR7R8이고;
R6은 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬은 -NR7R8 또는 O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8-원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 히드록시 및 시아노로부터 선택된 1-5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이거나 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-2개의 질소 원자 또는 1개의 질소 및 1개의 산소 원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 C1-C6 알킬은 C3-C8 시클로알킬, 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, (C1-C6 알킬)아미노 또는 디(C1-C6 알킬)아미노에 의해 임의로 치환되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬 기에 의해 임의로 치환되고;
R9는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고;
R10은 -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 또는 SR'이고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 페닐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 헤테로시클릭, -(CH2)n-W'이고, 여기서 W'는 히드록시, C3-C8 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릭, 1-3개의 N 및/또는 O 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 할로, 시아노, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 또는 SR'에 의해 치환될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 페닐, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 히드록시, 할로, 시아노, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고; m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이다.
본 발명은 추가로 하기 구조를 갖는 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제약상 허용되는 용매화물을 제공한다.
<화학식 Ib>
여기서:
A" 및 A"'는 독립적으로 C 또는 N이고, 여기서 C는 비치환되거나 또는 할로 또는 C1-C6 알킬에 의해 치환될 수 있고;
R1은 H, 시아노 또는 할로이고;
R2 및 R2'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 알킬, 알콕시, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고;
R3은 H, C1-C4 알킬, 페닐, 나프틸, 1-3개의 N 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, (a) 1-4개의 N 원자 또는 (b) 1개의 O 또는 S 원자 및 0-3개의 N 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, 1-4개의 N 원자를 함유하는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, (a) 1-4개의 N 원자 또는 (b) 1개의 O 또는 S 원자 및 0-3개의 N 원자를 함유하는 9-원 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, 또는 (a) 1-4개의 N 원자 또는 (b) 1개의 O 또는 S 원자 및 1-3개의 N 원자 또는 (c) 2개의 O 또는 S 원자 및 0-2개의 N 원자를 함유하는 8-원 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고; 여기서 각각의 상기 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭은 알킬, 1개의 치환기 -Y-R4 및/또는 R5로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Y는 결합, -(CH2)m- 또는 -O-이고;
R4는 (a) H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 옥소, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 및 -NR6SO2NR7R8; (b) 페닐 또는 나프틸 (상기 페닐 및 나프틸은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, -CN, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 및 -NR6SO2NR7R8로부터 선택된 1-5개의 치환기로 임의로 치환됨); 또는 (c) O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8-원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 옥소, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 및 -NR6SO2NR7R8로부터 선택된 1-5개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이고;
R5는 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 시아노, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 또는 -NR6SO2NR7R8이고;
R6은 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬은 -NR7R8 또는 O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8-원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 히드록시 및 시아노로부터 선택된 1-5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이거나 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-2개의 질소 원자 또는 1개의 질소 및 1개의 산소 원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 C1-C6 알킬은 C3-C8 시클로알킬, 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, (C1-C6 알킬)아미노 또는 디(C1-C6 알킬)아미노에 의해 임의로 치환되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬 기에 의해 임의로 치환되고;
R9는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고;
R10은 -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 또는 SR'이고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 페닐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 헤테로시클릭, -(CH2)n-W'이고, 여기서 W'는 히드록시, C3-C8 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릭, 1-3개의 N 및/또는 O 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 할로, 시아노, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 또는 SR'에 의해 치환될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 페닐, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 히드록시, 할로, 시아노, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고; m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R10은 -NR"SO2-R'이고, R' 및 R"는 둘 다 C1-C6 알킬인 화학식 Ib의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 하기 구조를 갖는 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제약상 허용되는 용매화물을 제공한다.
<화학식 Ic>
Figure pct00004
여기서:
R1은 H, 시아노 또는 할로이고;
R2 및 R2'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 알킬, 알콕시, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고;
R3은 H, C1-C4 알킬, 페닐, 나프틸, 1-3개의 N 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, (a) 1-4개의 N 원자 또는 (b) 1개의 O 또는 S 원자 및 0-3개의 N 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, 1-4개의 N 원자를 함유하는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, (a) 1-4개의 N 원자 또는 (b) 1개의 O 또는 S 원자 및 0-3개의 N 원자를 함유하는 9-원 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, 또는 (a) 1-4개의 N 원자 또는 (b) 1개의 O 또는 S 원자 및 1-3개의 N 원자 또는 (c) 2개의 O 또는 S 원자 및 0-2개의 N 원자를 함유하는 8-원 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고; 여기서 각각의 상기 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭은 알킬, 1개의 치환기 -Y-R4 및/또는 R5로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Y는 결합, -(CH2)m- 또는 -O-이고;
R4는 (a) H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 옥소, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 및 -NR6SO2NR7R8; (b) 페닐 또는 나프틸 (상기 페닐 및 나프틸은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, -CN, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 및 -NR6SO2NR7R8로부터 선택된 1-5개의 치환기로 임의로 치환됨); 또는 (c) O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8-원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 옥소, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 및 -NR6SO2NR7R8로부터 선택된 1-5개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이고;
R5는 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 시아노, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 또는 -NR6SO2NR7R8이고;
R6은 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬은 -NR7R8 또는 O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8-원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 시아노, 히드록시 및 시아노로부터 선택된 1-5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이거나 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-2개의 질소 원자 또는 1개의 질소 및 1개의 산소 원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 C1-C6 알킬은 C3-C8 시클로알킬, 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, (C1-C6 알킬)아미노 또는 디(C1-C6 알킬)아미노에 의해 임의로 치환되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬 기에 의해 임의로 치환되고;
R9는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고;
R10은 -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 또는 SR'이고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 페닐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 헤테로시클릭, -(CH2)n-W'이고, 여기서 W'는 히드록시, C3-C8 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릭, 1-3개의 N 및/또는 O 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 할로, 시아노, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 또는 SR'에 의해 치환될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 페닐, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 히드록시, 할로, 시아노, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고; m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 R10은 -NR"SO2-R'이고, R' 및 R"는 둘 다 C1-C6 알킬인 화학식 Ic의 화합물을 제공한다.
본 발명은 추가적으로 하기 구조를 갖는 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제약상 허용되는 용매화물을 제공한다.
<화학식 Id>
Figure pct00005
여기서:
A 및 A'는 독립적으로 C 또는 N이고, 여기서 C는 비치환되거나 또는 C1-C6 알킬에 의해 치환될 수 있고;
R 및 R0은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 히드록시(C1-C6 알킬), 페닐(C1-C6 알킬), 및 -(CH2)n-W로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 W는 C3-C8 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 1-3개의 N, S 및/또는 O 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, -SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 및 SR'이고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭이고; 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 할로, 시아노, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -SO2-R', -CONR'R", NR'COR", -NR'CONR'R", -NR'CO2R", -(CH2)n-SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 또는 SR'에 의해 치환될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 페닐, 아미노, 히드록시알킬아미노, 헤테로시클릭, 또는 -(CH2)n-W'이고, 여기서 W'는 히드록시, C3-C8 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릭, 1-3개의 N, S 및/또는 O 원자를 함유하는 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이거나;
또는 R 및 R0 및 이들이 결합되어 있는 N 원자는 함께 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이는 비치환되거나 또는 (a) 할로, 히드록시, 헤테로아릴, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알콕시, 아릴(C1-C6 알콕시), 아릴옥시, 아미노, 아미노아실, C1-C6 알킬아미노아실, 아릴알킬아미노아실, 디(C1-C6 알킬)아미노아실, -SO2-R', -SO2-NR"-(CH2)n-W, -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 또는 SR' (여기서 R' 및 R"는 독립적으로 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬임), 또는 (b) -(CH2)n-W (여기서 W는 C3-C8 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릭, 1-3개의 N 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, -SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 또는 SR'이고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 알킬 또는 시클로알킬임)에 의해 치환될 수 있고; 여기서 각각의 상기 페닐, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있고;
R1은 H, 시아노 또는 할로이고; R2 및 R2'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 알킬, 알콕시, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고; n은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 추가적으로 하기 구조를 갖는 화학식 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제약상 허용되는 용매화물을 제공한다.
<화학식 Ie>
Figure pct00006
여기서:
A, A', A" 및 A"'는 독립적으로 C 또는 N이고, 여기서 C는 비치환되거나 또는 할로 또는 C1-C6 알킬에 의해 치환될 수 있고;
R1은 H, 시아노 또는 할로이고;
R2 및 R2'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 알킬, 알콕시, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고;
R10은 -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 또는 SR'이고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 히드록시, 할로, 시아노, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제약상 허용되는 용매화물을 제공한다.
<화학식 If>
Figure pct00007
여기서:
A" 및 A"'는 독립적으로 C 또는 N이고, 여기서 C는 비치환되거나 또는 할로 또는 C1-C6 알킬에 의해 치환될 수 있고;
R1은 H, 시아노 또는 할로이고;
R2 및 R2'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 알킬, 알콕시, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고;
R10은 -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 또는 SR'이고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 페닐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 헤테로시클릭, -(CH2)n-W'이고, 여기서 W'는 히드록시, C3-C8 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릭, 1-3개의 N 및/또는 O 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 할로, 시아노, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 또는 SR'에 의해 치환될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 페닐, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 히드록시, 할로, 시아노, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고; m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 또한 하기 구조를 갖는 화학식 Ig의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제약상 허용되는 용매화물을 제공한다.
<화학식 Ig>
Figure pct00008
여기서:
R1은 H, 시아노 또는 할로이고;
R2 및 R2'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 알킬, 알콕시, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고;
R10은 -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 또는 SR'이고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 페닐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 헤테로시클릭, -(CH2)n-W'이고, 여기서 W'는 히드록시, C3-C8 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릭, 1-3개의 N 및/또는 O 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 할로, 시아노, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 또는 SR'에 의해 치환될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 페닐, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로 알킬이고; n은 0, 1, 2 또는 3이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 R10은 -NR"SO2-R'이고, R' 및 R"는 둘 다 C1-C6 알킬인 화학식 Ig의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 하기 구조를 갖는 화학식 Ih의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제약상 허용되는 용매화물을 제공한다.
<화학식 Ih>
Figure pct00009
여기서:
A 및 A'는 독립적으로 C 또는 N이고, 여기서 C는 비치환되거나 또는 할로 또는 C1-C6 알킬에 의해 치환될 수 있고;
R 및 R0은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 히드록시(C1-C6 알킬), 페닐(C1-C6 알킬), 및 -(CH2)n-W로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 W는 C3-C8 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 1-3개의 N, S 및/또는 O 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, -SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 및 SR'이고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 페닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭이고; 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 할로, 시아노, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -SO2-R', -CONR'R", NR'COR", -NR'CONR'R", -NR'CO2R", -(CH2)n-SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 또는 SR'에 의해 치환될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 페닐, 아미노, 히드록시알킬아미노, 헤테로시클릭, 또는 -(CH2)n-W'이고, 여기서 W'는 히드록시, C3-C8 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릭, 1-3개의 N, S 및/또는 O 원자를 함유하는 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이거나;
또는 R 및 R0 및 이들이 결합되어 있는 N 원자는 함께 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이는 비치환되거나 또는 (a) 할로, 히드록시, 헤테로아릴, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알콕시)C1-C6 알콕시, 아릴(C1-C6 알콕시), 아릴옥시, 아미노, 아미노아실, C1-C6 알킬아미노아실, 아릴알킬아미노아실, 디(C1-C6 알킬)아미노아실, -SO2-R', -SO2-NR"-(CH2)n-W, -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 또는 SR' (여기서 R' 및 R"는 독립적으로 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬임), 또는 (b) -(CH2)n-W (여기서 W는 C3-C8 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릭, 1-3개의 N 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, -SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 또는 SR'이고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 알킬 또는 시클로알킬임)에 의해 치환될 수 있고; 여기서 각각의 상기 페닐, 아릴, 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 시아노, 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있고;
R1은 H, 시아노 또는 할로이고;
R2 및 R2'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 알킬, 알콕시, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고;
R3은 H, C1-C4 알킬, 페닐, 나프틸, 1-3개의 N 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, (a) 1-4개의 N 원자 또는 (b) 1개의 O 또는 S 원자 및 0-3개의 N 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, 1-4개의 N 원자를 함유하는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, (a) 1-4개의 N 원자 또는 (b) 1개의 O 또는 S 원자 및 0-3개의 N 원자를 함유하는 9-원 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, 또는 (a) 1-4개의 N 원자 또는 (b) 1개의 O 또는 S 원자 및 1-3개의 N 원자 또는 (c) 2개의 O 또는 S 원자 및 0-2개의 N 원자를 함유하는 8-원 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고; 여기서 각각의 상기 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭은 알킬, 1개의 치환기 -Y-R4 및/또는 R5로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 단 X가 -CO- 또는 -SO2-인 경우에, R3은 H가 아니고;
Y는 결합, -(CH2)m- 또는 -O-이고;
R4는 (a) H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 옥소, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 및 -NR6SO2NR7R8; (b) 페닐 또는 나프틸 (상기 페닐 및 나프틸은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, -CN, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 및 -NR6SO2NR7R8로부터 선택된 1-5개의 치환기로 임의로 치환됨); 또는 (c) O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8-원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 옥소, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 및 -NR6SO2NR7R8로부터 선택된 1-5개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이고;
R5는 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, -CN, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 또는 -NR6SO2NR7R8이고;
R6은 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬은 -NR7R8 또는 O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8-원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 히드록시 및 시아노로부터 선택된 1-5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이거나 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-2개의 질소 원자 또는 1개의 질소 및 1개의 산소 원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 C1-C6 알킬은 C3-C8 시클로알킬, 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, (C1-C6 알킬)아미노 또는 디(C1-C6 알킬)아미노에 의해 임의로 치환되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬 기에 의해 임의로 치환되고;
R9는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고; m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 R10은 -NR"SO2-R'이고, R' 및 R"는 둘 다 C1-C6 알킬인 화학식 Ih의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 하기 구조를 갖는 화학식 Ii의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제약상 허용되는 용매화물을 제공한다.
<화학식 Ii>
Figure pct00010
여기서:
R1은 H, 시아노 또는 할로이고;
R2 및 R2'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 알킬, 알콕시, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고;
R3은 H, C1-C4 알킬, 페닐, 나프틸, 1-3개의 N 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, (a) 1-4개의 N 원자 또는 (b) 1개의 O 또는 S 원자 및 0-3개의 N 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, 1-4개의 N 원자를 함유하는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, (a) 1-4개의 N 원자 또는 (b) 1개의 O 또는 S 원자 및 0-3개의 N 원자를 함유하는 9-원 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, 또는 (a) 1-4개의 N 원자 또는 (b) 1개의 O 또는 S 원자 및 1-3개의 N 원자 또는 (c) 2개의 O 또는 S 원자 및 0-2개의 N 원자를 함유하는 8-원 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고; 여기서 각각의 상기 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭은 알킬, 1개의 치환기 -Y-R4 및/또는 R5로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Y는 결합, -(CH2)m- 또는 -O-이고;
R4는 (a) H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 옥소, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 및 -NR6SO2NR7R8; (b) 페닐 또는 나프틸 (상기 페닐 및 나프틸은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 시아노, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 및 -NR6SO2NR7R8로부터 선택된 1-5개의 치환기로 임의로 치환됨); 또는 (c) O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8-원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 시아노, 옥소, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 및 -NR6SO2NR7R8로부터 선택된 1-5개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이고;
R5는 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, -CN, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 또는 -NR6SO2NR7R8이고;
R6은 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬은 -NR7R8 또는 O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8-원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 히드록시 및 시아노로부터 선택된 1-5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이거나 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-2개의 질소 원자 또는 1개의 질소 및 1개의 산소 원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 C1-C6 알킬은 C3-C8 시클로알킬, 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, (C1-C6 알킬)아미노 또는 디(C1-C6 알킬)아미노에 의해 임의로 치환되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬 기에 의해 임의로 치환되고; R9는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고;
R10은 -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 또는 SR'이고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 페닐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 헤테로시클릭, -(CH2)n-W'이고, 여기서 W'는 히드록시, C3-C8 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릭, 1-3개의 N 및/또는 O 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 할로, 시아노, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 또는 SR'에 의해 치환될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 페닐, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고; m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 R10은 -NR"SO2-R'이고, R' 및 R"는 둘 다 C1-C6 알킬인 화학식 Ig의 화합물을 제공한다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다:
4-({2-[에틸(에틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-페닐]-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
4-({2-[에틸(에틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({2-[(에틸술포닐)(메틸)아미노]벤질}아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]아미노}-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-N-메틸-4-[(2-메틸프로필)아미노]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
4-({5-클로로-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({5-플루오로-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({2-플루오로-6-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({2-[에틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
4-[(시클로펜틸메틸)아미노]-6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-4-({5-메틸-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
4-({2-[에틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)페닐]-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
4-({2-[(에틸술포닐)(메틸)아미노]벤질}아미노)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({5-플루오로-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
4-({5-클로로-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-4-[(2-메틸프로필)아미노]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
4-[(시클로펜틸메틸)아미노]-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({2-플루오로-6-[메틸(메틸술포닐)-아미노]벤질}아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-N-메틸-4-({2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}-아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-4-({2-[메틸(메틸술포닐)-아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-N-메틸-4-({5-메틸-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]-벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-N-메틸-4-({2-[메틸(페닐술포닐)-아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-N-메틸-4-[(2-{4-[(페닐술포닐)아미노]-페닐}에틸)-아미노]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({2-[(2-히드록시에틸)(메틸술포닐)-아미노]벤질}아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({2-[메틸(페닐술포닐)아미노]벤질}-아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({2-[(2-히드록시에틸)(메틸술포닐)-아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({4-히드록시-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}-아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({4-히드록시-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}-아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({5-히드록시-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}-아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-[(2-{[(3-히드록시페닐)술포닐](메틸)-아미노}벤질)아미노]-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({4-히드록시-2-[메틸(메틸술포닐)-아미노]벤질}아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
4-({2-[에틸(메틸술포닐)아미노]-5-히드록시벤질}아미노)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({5-히드록시-2-[메틸(페닐술포닐)-아미노]벤질}아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
4-({2-[에틸(페닐술포닐)아미노]-5-히드록시벤질}아미노)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-시클로프로필-5-플루오로-4-히드록시페닐)-N-메틸-4-({2-[메틸(메틸술포닐)아미노]-벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-N-메틸-4-{[(1R)-1-{2-[메틸(메틸술포닐)아미노]-페닐}에틸]아미노}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-N-메틸-4-{[(1S)-1-{2-[메틸(메틸술포닐)-아미노]페닐}에틸]아미노}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({2-[메틸(페닐술포닐)아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({4-히드록시-2-[메틸(메틸술포닐)-아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({5-히드록시-2-[메틸(페닐술포닐)-아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
4-({2-[에틸(페닐술포닐)아미노]-5-히드록시벤질}아미노)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-4-[({3-[메틸(페닐술포닐)-아미노]피라진-2-일}메틸)아미노]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
4-[({3-[에틸(메틸술포닐)아미노]피라진-2-일}메틸)아미노]-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
N-에틸-4-[({3-[에틸(메틸술포닐)아미노]피라진-2-일}메틸)아미노]-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-시클로프로필-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-4-[({4-[메틸(메틸술포닐)-아미노]피리딘-3-일}메틸)아미노]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-시클로프로필-5-플루오로-4-히드록시페닐)-N-메틸-4-[({2-[메틸(메틸술포닐)아미노]-피리딘-3-일}메틸)아미노]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({5-메톡시-2-[메틸(메틸술포닐)-아미노]벤질}아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-4-[({3-[메틸(메틸술포닐)아미노]피라진-2-일}메틸)아미노]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
4-[({2-[에틸(메틸술포닐)아미노]피리딘-3-일}메틸)아미노]-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-4-[({2-[메틸(메틸술포닐)-아미노]피리딘-3-일}메틸)아미노]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({5-히드록시-2-[메틸(피리딘-3-일술포닐)아미노]벤질}아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-4-[({3-[메틸(메틸술포닐)-아미노]피리딘-2-일}메틸)아미노]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-N-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-N-메틸-4-((1,3,3-트리메틸우레이도)벤질)-아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-N-메틸-4-((2-(N-메틸-1H-피라졸-4-술폰아미도)벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
4-((2-N,1-디메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미도)벤질)아미도)-6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-[(2-{[(2-메톡시에틸)술포닐]-(메틸)아미노}벤질)아미노]-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({2-[메틸(피리딘-3-일술포닐)아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-[({2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리딘-3-일}메틸)아미노]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
4-[({2-[에틸(메틸술포닐)아미노]피리딘-3-일}메틸)아미노]-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-4-{[2-(술파모일메틸)벤질]-아미노}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-{[2-(메틸{[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]술포닐}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-{[2-(메틸{[3-(모르폴린-4-일)프로필]술포닐}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-4-[({5-메틸-2-[메틸(메틸-술포닐)아미노]피리딘-3-일}메틸)아미노]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-4-({2-[메틸(피리딘-3-일술포닐)아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-4-[(2-{메틸[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]아미노}벤질)아미노]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-[(2-{메틸[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]아미노}벤질)아미노]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
4-[({5-클로로-2-[에틸(메틸술포닐)아미노]피리딘-3-일}메틸)아미노]-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
4-[({5-클로로-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리딘-3-일}메틸)아미노]-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-N-메틸-4-({2-[메틸(술파모일)아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-((N-(2-히드록시에틸)술파모일)(메틸)-아미노벤질)아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-{6-[(2-히드록시에틸)아미노]피리딘-3-일}-4-({5-히드록시-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-N-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({2-[메틸(메틸술포닐)-아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-[({5-플루오로-2-[메틸(메틸술포닐)-아미노]피리딘-3-일}메틸)아미노]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
4-[({2-[에틸(메틸술포닐)아미노]-5-플루오로피리딘-3-일}메틸)아미노]-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
4-[({3-[에틸(메틸술포닐)아미노]피라진-2-일}메틸)아미노]-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({5-메틸-2-[메틸(메틸술포닐)-아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
4-((2-(N-에틸에틸술폰아미도)벤질)아미노)-6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
4-((2-(N-에틸메틸술폰아미도)-5-플루오로벤질)아미노)-6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
4-((5-클로로-2-(N-에틸메틸술폰아미도)벤질)아미노)-6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-((2-(N-메틸에틸-술폰아미도)벤질)-아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-(((5-메틸-2-(N-메틸메틸술폰아미도)피리딘-3-일)메틸)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
4-[({2-[에틸(메틸술포닐)아미노]-5-메틸피리딘-3-일}메틸)아미노]-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({5-플루오로-2-[메틸(메틸술포닐)-아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
4-({5-클로로-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
4-({2-[에틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
4-({2-[에틸(메틸술포닐)아미노]-5-메틸벤질}아미노)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({5-히드록시-2-[메틸(메틸술포닐)-아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-N-메틸-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)벤질)-아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-N-메틸-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)벤질)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-((2-(N-메틸페닐술폰아미도)벤질)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-((2-(N-메틸페닐술폰아미도)-벤질)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-((5-히드록시-2-(N-메틸메틸술폰아미도)벤질)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)벤질)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-((5-히드록시-2-(N-메틸메틸술폰아미도)벤질)아미노)-N-(6-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-N-메틸-4-(((3-(N-메틸메틸-술폰아미도)피라진-2-일)메틸)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-((2-(N-(2-히드록시에틸)메틸-술폰아미도)벤질)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-((2-(N-(2-히드록시에틸)메틸술폰아미도)벤질)아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
4-((2-(N-에틸메틸술폰아미도)벤질)아미노)-6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-페닐)-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
4-((5-플루오로-2-(N-메틸메틸술폰아미도)벤질)아미노)-6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
4-((2-(N-에틸페닐술폰아미도)-5-히드록시벤질)아미노)-6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
4-((2-(N-메틸페닐술폰아미도)-5-히드록시벤질)아미노)-6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
4-((2-(N-에틸페닐술폰아미도)-5-히드록시벤질)아미노)-6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
4-((2-(N-메틸페닐술폰아미도)-5-히드록시벤질)아미노)-6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-N-메틸-4-((2-(메틸(술파모일)아미노)-벤질)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-N-메틸-4-((2-(메틸(N-메틸술파모일)아미노)벤질)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
4-[4-(7,8-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-3-에틸페놀 포르메이트;
3-에틸-4-[4-(3-페녹시아제티딘-1-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]페놀 포르메이트;
3-에틸-4-{4-[6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일}페놀 포르메이트;
3-에틸-4-{4-[6-(2-메톡시에톡시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일}페놀 포르메이트;
1-[6-(2-에틸-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-3-메틸아제티딘-3-올 포르메이트;
2-[6-(2-에틸-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드 포르메이트;
N-벤질-2-[6-(2-에틸-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-1,2,3,4-테트라히드로이소-퀴놀린-5-카르복스아미드 포르메이트;
4-{4-[7-(벤질옥시)-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일}-3-에틸페놀 포르메이트;
4-[4-(5-클로로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-3-에틸페놀 포르메이트;
4-클로로-3-({1-[6-(2-에틸-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아제티딘-3-일}옥시)벤조니트릴 포르메이트;
3-에틸-4-[4-(6-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]페놀 포르메이트;
3-에틸-4-[4-(8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]페놀 포르메이트;
N-{2-[6-(2-에틸-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일}메탄술폰아미드 포르메이트;
4-(4-{[2-(비페닐-4-일)에틸]아미노}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-에틸페놀 포르메이트;
N-[2-({[6-(2-에틸-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 히드로클로라이드;
1-[6-(2-에틸-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-N,N-디메틸피롤리딘-3-술폰아미드 (라세미);
N-[2-({[6-(2-에틸-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)-3-메틸페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 디에틸아민 염;
3-에틸-4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]페놀 디에틸아민 염;
N-[2-({[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸][6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 히드로클로라이드;
N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일](2-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 히드로클로라이드;
N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)-페닐]-N-메틸메탄술폰아미드;
N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)-4-메틸페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 히드로클로라이드;
N-[4-클로로-2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 히드로클로라이드;
N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)-3-플루오로페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 히드로클로라이드;
N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)-페닐]-N-메틸에탄술폰아미드 히드로클로라이드;
N-에틸-N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}-메틸)페닐]에탄술폰아미드 히드로클로라이드;
N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-프로필메탄술폰아미드;
N-에틸-N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}-메틸)페닐]메탄술폰아미드;
N-부틸-N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}-메틸)페닐]메탄술폰아미드;
N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일][2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드;
N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일][2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드;
N-에틸-N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일](메틸)-아미노}메틸)-4-메틸페닐]메탄술폰아미드;
N-[2-({에틸[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)-4-메틸페닐]-N-메틸메탄술폰아미드;
N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일](프로필)아미노}-메틸)-4-메틸페닐]-N-메틸메탄술폰아미드;
N-에틸-N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일](메틸)아미노}메틸)페닐]메탄술폰아미드 히드로클로라이드;
N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일](메틸)아미노}-메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 히드로클로라이드;
N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-(2-히드록시에틸)메탄술폰아미드;
N-{2-[({6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일}아미노)메틸]페닐}-N-메틸메탄술폰아미드;
N-(2-{[{6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일}(메틸)아미노]메틸}페닐)-N-메틸메탄술폰아미드;
N-{2-[({6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일}아미노)메틸]-4-메틸페닐}-N-메틸메탄술폰아미드;
4-{4-[(시클로프로필메틸)아미노]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}-2-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페놀;
4-{4-[(2-시클로프로필에틸)아미노]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}-2-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페놀;
2-플루오로-4-{4-[(2-메틸프로필)아미노]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}-5-(2,2,2-트리플루오로-에틸)페놀;
4-[4-(부틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-2-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페놀;
N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}메틸)-페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 히드로클로라이드;
N-(2-(((6-(2-에틸-4-히드록시-6-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-페닐)-N-메틸메탄술폰아미드;
N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드;
N-[2-({[3-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)-6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드;
N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드;
4-[3-(5-벤질-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-4-{[2-(메틸술파닐)에틸]-아미노}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-2-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페놀;
N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-3-(1H-피라졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드;
N-{2-[({6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-(1H-피라졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일}아미노)메틸]페닐}-N-메틸메탄술폰아미드;
N-{2-[({6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일}아미노)메틸]페닐}-N-메틸메탄술폰아미드;
N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-3-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드;
N-{2-[({6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-[5-(6-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일}아미노)메틸]페닐}-N-메틸메탄술폰아미드;
4-(5-{6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({5-히드록시-2-[메틸(메틸-술포닐)아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
N-(2-{[(6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-{5-[1-(피롤리딘-1-일아세틸)피페리딘-4-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]메틸}페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드;
N-{2-[({6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)메틸]-4-히드록시페닐}-N-메틸메탄술폰아미드;
N-{2-[({3-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)메틸]-4-히드록시페닐}-N-메틸메탄술폰아미드;
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-{6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({5-히드록시-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복스아미드; 및
4-(3-(5-벤질-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-4-((3-히드록시-2-메틸프로필)-아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페놀.
본 발명의 바람직한 실시양태는 하기를 포함한다:
4-({2-[(에틸술포닐)(메틸)아미노]벤질}아미노)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
4-({2-[에틸(에틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
4-({2-[에틸(메틸술포닐)아미노]-5-메틸벤질}아미노)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
4-({2-[에틸(메틸술포닐)아미노]-5-플루오로벤질}아미노)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
4-({2-[에틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
4-({5-클로로-2-[에틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-4-({2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({5-플루오로-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({5-플루오로-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드; 및
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 보다 바람직한 실시양태는 4-({2-[(에틸술포닐)-(메틸)아미노]벤질}아미노)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드, 4-({2-[에틸(에틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드, 6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)페닐]-4-({2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스-아미드, 4-({2-[에틸(메틸술포닐)아미노]-5-플루오로벤질}아미노)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드, 4-({2-[에틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 본원에 제시된 임의의 피라졸로피리딘 및 피라졸로피리미딘 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 제약상 허용되는 용매화물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 본원에 제시된 임의의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 제약상 허용되는 용매화물을 JAK 억제제가 지시되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 치료 유효량의 본원에 제시된 임의의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 제약상 허용되는 용매화물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 알레르기성 비염, 비강 울혈, 비루, 통년성 비염, 비강 염증, 모든 유형의 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 만성 또는 급성 기관지수축, 만성 기관지염, 소기도 폐쇄, 기종, 만성 호산구성 폐렴, 성인 호흡 곤란 증후군, 다른 약물 요법에 따른 기도 과다-반응의 악화, 폐 혈관 질환, 폐동맥 고혈압, 급성 폐 손상, 기관지확장증, 부비동염, 알레르기성 결막염, 특발성 폐 섬유증 또는 아토피성 피부염으로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 본원에 제시된 임의의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 제약상 허용되는 용매화물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 만성 폐쇄성 폐 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 본원에 제시된 임의의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 제약상 허용되는 용매화물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 염증, 신경염증, 관절염, 류마티스 관절염, 척추관절병증, 전신 홍반성 루푸스 관절염, 골관절염, 통풍성 관절염, 통증, 열, 폐 사르코이드증, 규폐증, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 심근경색, 혈전증, 울혈성 심부전 및 심장 재관류 손상, 심근병증, 졸중, 허혈, 재관류 손상, 뇌 부종, 뇌 외상, 신경변성, 간 질환, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 신염, 망막염, 망막병증, 황반 변성, 녹내장, 당뇨병 (유형 1 및 유형 2), 당뇨병성 신경병증, 바이러스 및 박테리아 감염, 근육통, 내독소성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 자가면역 질환, 골다공증, 다발성 경화증, 자궁내막증, 생리통, 질염, 칸디다증, 암, 섬유증, 비만, 근육 이영양증, 다발근염, 알츠하이머병, 피부 홍조, 습진, 건선, 아토피성 피부염 및 일광화상으로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
JAK 억제제가 지시되는 질환 또는 상태는 바람직하게는 알레르기성 또는 호흡기 상태 예컨대 알레르기성 비염, 비강 울혈, 비루, 통년성 비염, 비강 염증, 모든 유형의 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 또는 급성 기관지수축, 만성 기관지염, 소기도 폐쇄, 기종, 만성 호산구성 폐렴, 성인 호흡 곤란 증후군, 다른 약물 요법에 따른 기도 과다-반응의 악화, 폐 혈관 질환 (폐동맥 고혈압 포함), 급성 폐 손상, 기관지확장증, 부비동염, 알레르기성 결막염, 특발성 폐 섬유증 또는 아토피성 피부염, 특히 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환, 가장 특히 만성 폐쇄성 폐 질환이다.
다른 관심 질환 및 상태는 염증 (신경염증 포함), 관절염 (류마티스 관절염, 척추관절병증, 전신 홍반성 루푸스 관절염, 골관절염 및 통풍성 관절염 포함), 통증, 열, 폐 사르코이드증, 규폐증, 심혈관 질환 (아테롬성동맥경화증, 심근경색, 혈전증, 울혈성 심부전 및 심장 재관류 손상 포함), 심근병증, 졸중, 허혈, 재관류 손상, 뇌 부종, 뇌 외상, 신경변성, 간 질환, 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 결장염 포함), 신염, 망막염, 망막병증, 황반 변성, 녹내장, 당뇨병 (제1형 및 제2형 당뇨병 포함), 당뇨병성 신경병증, 바이러스 및 박테리아 감염, 근육통, 내독소성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 자가면역 질환, 골다공증, 다발성 경화증, 자궁내막증, 생리통, 질염, 칸디다증, 암, 섬유증, 비만, 근육 이영양증, 다발근염, 알츠하이머병, 피부 홍조, 습진, 건선, 아토피성 피부염 및 일광화상이다.
천식의 유형은 아토피성 천식, 비-아토피성 천식, 알레르기성 천식, 아토피성 기관지 lgE-매개 천식, 기관지 천식, 본태성 천식, 진성 천식, 병리생리학적 장애에 의해 유발된 내인성 천식, 환경 요인에 의해 유발된 외인성 천식, 미지의 또는 불분명한 원인의 본태성 천식, 기관지염 천식, 기종성 천식, 운동-유발 천식, 알레르겐 유발 천식, 냉풍 유발 천식, 직업성 천식, 박테리아, 진균, 원충성, 또는 바이러스 감염에 의해 유발된 감염성 천식, 비-알레르기성 천식, 초기 천식, 천명성 유아 증후군 및 세기관지염을 포함한다.
천식의 치료는 천명, 기침, 숨가쁨, 흉부 압박감, 얕거나 빠른 호흡, 코벌렁임 (비공 크기가 호흡시 증가함), 수축 (호흡시 경부 및 늑골간 또는 늑골하가 안쪽으로 움직임), 청색증 (구강 주위에서 시작하여 피부까지 회색 또는 청색빛 색조), 콧물 또는 코막힘, 및 두통과 같은 천식의 증상 및 상태에 대한 완화적 치료를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I-Ii의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 제약상 허용되는 용매화물이 또 다른 약리학적 활성 화합물, 특히 기능적으로-정의된 클래스 또는 하기 열거된 특정한 화합물 중 1종과 조합으로 사용되는 것인, 상기 정의된 바와 같은 용도, 방법 또는 조성물 중 임의의 것을 제공한다. 일반적으로, 조합물의 화합물은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 회합하여 제제로서 함께 투여될 것이다.
특히 호흡기 질환의 치료에서, 화학식 I-Ii의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 제약상 허용되는 용매화물과 조합 요법으로 사용하기에 적합한 작용제는 하기를 포함한다: 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제; 류코트리엔 길항제 (LTRA) 예컨대 LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, CysLT1 또는 CysLT2의 길항제, 예를 들어 몬테루카스트 또는 자피르루카스트; 히스타민 수용체 길항제, 예컨대 히스타민 유형 1 수용체 길항제 또는 히스타민 유형 2 수용체 길항제, 예를 들어 로라티딘, 펙소페나딘, 데스로라티딘, 레보세티리진, 메타피릴렌 또는 세티리진; α1-아드레날린수용체 효능제 또는 α2-아드레날린수용체 효능제, 예를 들어 페닐에프린, 메톡사민, 옥시메타졸린 또는 메틸노레프린; 무스카린성 M3 수용체 길항제, 예를 들어 티오트로피움 또는 이프라트로피움; 이중 무스카린성 M3 수용체 길항제/β2 효능제; PDE 억제제, 예컨대 PDE3 억제제, PDE4 억제제 또는 PDE5 억제제, 예를 들어 테오필린, 실데나필, 바르데나필, 타달라필, 이부딜라스트, 실로밀라스트 또는 로플루밀라스트; 크로모글리크산나트륨 또는 소듐 네도크로밀; 클로옥시게나제 (COX) 억제제, 예컨대 비-선택적 억제제 (예를 들어 아스피린 또는 이부프로펜) 또는 선택적 억제제 (예를 들어 셀레콕시브 또는 발데콕시브); 글루코코르티코스테로이드, 예를 들어 플루티카손, 모메타손, 덱사메타손, 프레드니솔론, 부데소니드, 시클레소니드 또는 베클라메타손; 항염증 모노클로날 항체, 예를 들어 인플릭시맙, 아달리무맙, 타네주맙, 라니비주맙, 베바시주맙 또는 메폴리주맙; β2 효능제, 예를 들어 살메테롤, 알부테롤, 살부타몰, 페노테롤 또는 포르모테롤, 특히 장기-작용 β2 효능제; 인티그린 길항제, 예를 들어 나탈리주맙; 부착 분자 억제제, 예컨대 VLA-4 길항제; 키닌 B1 또는 B2 수용체 길항제; 면역억제제, 예컨대 IgE 경로의 억제제 (예를 들어 오말리주맙) 또는 시클로스포린; 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP) 억제제, 예컨대 MMP-9 또는 MMP-12의 억제제; 타키키닌 NK1, NK2 또는 NK3 수용체 길항제; 프로테아제 억제제, 예컨대 엘라스타제, 키마제 또는 카텝신 G의 억제제; 아데노신 A2a 수용체 효능제; 아데노신 A2b 수용체 길항제; 우로키나제 억제제; 도파민 수용체 효능제 (예를 들어 로피니롤), 특히 도파민 D2 수용체 효능제 (예를 들어, 브로모크립틴); NFκB 경로의 조정제, 예컨대 IKK 억제제; 시토카인 신호전달 경로의 추가 조정제 예컨대 JAK 키나제, syk 키나제, p38 키나제, SPHK-1 키나제, Rho 키나제, EGF-R 또는 MK-2의 억제제; 점액용해제, 점액활성제 또는 진해제; 항생제; 항바이러스제; 백신; 케모카인; 상피 나트륨 채널 (ENaC) 차단제 또는 상피 나트륨 채널 (ENaC) 억제제; 뉴클레오티드 수용체 효능제, 예컨대 P2Y2 효능제; 트롬복산 억제제; 니아신; 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제, 예를 들어 질류톤; 부착 인자, 예컨대 VLAM, ICAM 또는 ELAM; CRTH2 수용체 (DP2) 길항제; 프로스타글란딘 D2 수용체 (DP1) 길항제; 조혈 프로스타글란딘 D2 신타제 (HPGDS) 억제제; 인터페론-β; 가용성 인간 TNF 수용체, 예를 들어 에타네르셉트; HDAC 억제제; 포스포이노시티드 3-키나제 감마 (PI3Kγ) 억제제; 포스포이노시티드 3-키나제 델타 (PI3Kδ) 억제제; CXCR-1 또는 CXCR-2 수용체 길항제; IRAK-4 억제제; 및 TLR-4 또는 TLR-9 억제제 (구체적으로 명명된 화합물의 제약상 허용되는 염 및 상기 구체적으로 명명된 화합물 및 염의 제약상 허용되는 용매화물 포함).
인간 치료에 유용한 것 이외에, 화학식 I-Ii의 화합물은 또한 반려 동물, 외래 동물 및 가축의 수의학적 치료에 유용하다.
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 발명과 관련하여 사용된 과학 기술 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다.
어구 "치료상 유효한"은 화합물 또는 제약 조성물의 양, 또는 조합 요법의 경우에 활성 성분의 합한 양을 한정하는 것으로 의도된다. 이러한 양 및 합한 양은 관련 상태를 치료하는 목적을 달성할 것이다.
달리 한정되지 않는 한, 본 발명을 기재하기 위해 본원에 사용된 용어 "치료"는 예방적, 완화적, 지지적, 회복적 또는 치유적 치료를 실시하기 위한 화합물, 제약 조성물 또는 조합물의 투여를 의미한다. 용어 치료는 관련 상태 또는 질환과 관련된 대상체에서의 임의의 객관적 및 주관적 개선을 포괄한다.
본 발명을 기재하기 위해 본원에 사용된 용어 "예방적 치료"는 대상체에게 화합물, 제약 조성물 또는 조합물을 투여하여, 대상체, 특히 관련 상태에 대한 유의한 소인이 있는 집단의 대상체 또는 구성원에서 관련 상태가 발생하는 것을 억제 또는 정지시키는 것을 의미한다.
본 발명을 기재하기 위해 본원에 사용된 용어 "완화적 치료"는 대상체에게 화합물, 제약 조성물 또는 조합물을 투여하여 관련 상태의 진행 또는 기저 병인을 반드시 변형하지는 않으면서 상태의 징후 및/또는 증상을 해소하는 것을 의미한다.
본 발명을 기재하기 위해 본원에 사용된 용어 "지지적 치료"는 대상체에게 화합물, 제약 조성물 또는 조합물을 치료 요법의 일부로서 투여하지만, 이러한 요법이 화합물, 제약 조성물 또는 조합물의 투여에 제한되지는 않는 것을 의미한다. 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 특히 화합물 또는 제약 조성물이 지지적 치료의 또 다른 성분과 조합되는 경우에, 지지적 치료는 예방적, 완화적, 회복적 또는 치유적 치료를 포괄할 수 있다.
본 발명을 기재하기 위해 본원에 사용된 용어 "회복적 치료"는 대상체에게 화합물, 제약 조성물 또는 조합물을 투여하여 상태의 기저 진행 또는 병인을 변형하는 것을 의미한다. 비제한적 예는 폐 장애 동안의 1초간 강제 호기량 (FEV 1)에서의 증가, 시간 경과에 따른 폐 기능 저하의 감소율, 진행성 신경 파괴의 억제, 질환 또는 장애와 연관 및 상호연관된 바이오마커의 감소, 재발의 감소, 삶의 질 개선, 급성 악화 사건 동안 병원에서 보낸 시간의 감소 등을 포함한다.
본 발명을 기재하기 위해 본원에 사용된 용어 "치유적 치료"는 질환 또는 장애를 완전 완화시키려는 목적으로 대상체에게 화합물, 제약 조성물 또는 조합물을 투여하거나, 또는 이러한 치료 후 질환 또는 장애가 검출가능하지 않는 것을 의미한다.
용어 "선택적"은, 기능적으로-정의된 수용체 리간드 또는 효소 억제제를 기재하기 위해 사용된 경우에, 동일한 패밀리에서 다른 수용체 또는 효소 하위유형과 비교 시 정의된 수용체 또는 효소 하위유형에 대해 선택적인 것을 의미한다. 예를 들어, 선택적 PDE5 억제제는 임의의 다른 PDE 효소 하위유형보다 더 강력하게 PDE5 효소 하위유형을 억제하는 화합물이다. 이러한 선택성은 바람직하게는 적어도 2배 (통상적인 결합 검정을 사용하여 측정 시), 보다 바람직하게는 적어도 10배, 가장 바람직하게는 적어도 100배이다.
용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합으로, 선형 또는 분지형일 수 있는 화학식 CnH2n +1의 비-시클릭, 포화 탄화수소 기를 의미한다. 이러한 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀 및 헥실을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다.
알킬 및 다양한 다른 탄화수소-함유 모이어티의 탄소 원자 함량은 모이어티 내의 탄소 원자의 하한 및 상한 개수를 지정하는 접두어로 나타내며, 즉 접두어 Ci-Cj는 상하한 포함 정수 "i" 내지 정수 "j"개의 탄소 원자의 모이어티를 나타낸다. 따라서, 예를 들어 C1-C6 알킬은 상하한 포함 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시"는 OH 라디칼을 의미한다.
Het3은 포화 또는 부분 포화 (즉, 비 방향족) 헤테로사이클이고, 고리 질소 원자 (헤테로사이클이 탄소 원자에 부착된 경우에) 또는 고리 탄소 원자 (모든 경우에)를 통해 부착될 수 있다. 동등하게, 치환되는 경우에, 치환기는 고리 질소 원자 (치환기가 탄소 원자를 통해 연결되는 경우에) 또는 고리 탄소 원자 (모든 경우에) 상에 위치할 수 있다. 구체적 예는 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 옥세파닐, 옥사제파닐 및 디아제피닐을 포함한다.
Het3은 완전 포화 또는 부분 불포화일 수 있고, 즉 1 이상의 불포화도를 가질 수 있지만, 완전 방향족은 아닐 수 있다.
Het1은 방향족 헤테로사이클이고, 고리 탄소 원자 (모든 경우에) 또는 적절한 원자가를 갖는 고리 질소 원자 (헤테로사이클이 탄소 원자에 부착되는 경우에)를 통해 부착될 수 있다. 동등하게, 치환되는 경우에, 치환기는 고리 탄소 원자 (모든 경우에) 또는 적절한 원자가를 갖는 고리 질소 원자 (치환기가 탄소 원자를 통해 연결되는 경우에) 상에 위치할 수 있다. 구체적 예는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다조일, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함한다.
Het2는 방향족 헤테로사이클이고, 고리 탄소 원자 (모든 경우에) 또는 적절한 원자가를 갖는 고리 질소 원자 (헤테로사이클이 탄소 원자에 부착되는 경우에)를 통해 부착될 수 있다. 동등하게, 치환되는 경우에, 치환기는 고리 탄소 원자 (모든 경우에) 또는 적절한 원자가를 갖는 고리 질소 원자 (치환기가 탄소 원자를 통해 연결되는 경우에) 상에 위치할 수 있다. Het2는 방향족이고, 따라서 반드시 융합된 비사이클이다. 구체적 예는 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 피롤로[2,3-b]피리딜, 피롤로[2,3-c]피리딜, 피롤로[3,2-c]피리딜, 피롤로[3,2-b]피리딜, 이미다조[4,5-b]피리딜, 이미다조[4,5-c]피리딜, 피라졸로[4,3-d]피리딜, 피라졸로[4,3-c]피리딜, 피라졸로[3,4-c]피리딜, 피라졸로[3,4-b]피리딜, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 인돌리지닐, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-c]피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 1,6-나프티리디닐, 1,7-나프티리디닐, 1,8-나프티리디닐, 1,5-나프티리디닐, 2,6-나프티리디닐, 2,7-나프티리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[4,3-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피리도[2,3-d]피라지닐, 피리도[3,4-b]피라지닐, 피리미도[5,4-d]피리미디닐, 피라지노[2,3-b]피라지닐 및 피리미도[4,5-d]피리미딘을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 화학식 CnH2n -1의 모노시클릭, 포화 탄화수소 기를 의미한다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다.
용어 "옥소"는 이중 결합된 산소를 의미한다. 용어 "알콕시"는 산소 원자에 결합되어 있는 알킬 라디칼을 포함하는 라디칼, 예컨대 메톡시 라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다. 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다.
화학식 I-Ii의 화합물 및 1종 이상의 다른 치료제의 조합물을 지칭하는 본원에 사용된 용어 "공-투여", "공-투여된" 및 "와 조합으로"는 하기를 포함한다:
Figure pct00011
이러한 성분들이 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 성분들을 실질적으로 동시에 방출하는 단일 투여 형태로 함께 제제화되는 경우에, 화학식 I-Ii의 화합물 및 추가 치료제의 이러한 조합물의 상기 환자에게의 동시 투여,
Figure pct00012
이러한 성분들이 치료를 필요로 하는 환자에 의해 실질적으로 동시에 취해지는 개별 투여 형태로 서로 별도로 제제화되어, 상기 성분들이 상기 환자에게 실질적으로 동시에 방출되는 경우에, 화학식 I-Ii의 화합물 및 추가 치료제의 이러한 조합물의 상기 환자에게의 실질적으로 동시 투여,
Figure pct00013
이러한 성분들이 각 투여 사이에 상당한 시간 간격으로 치료를 필요로 하는 환자에 의해 연속적 시간에 취해지는 개별 투여 형태로 서로 별도로 제제화되어, 상기 성분들이 상기 환자에게 실질적으로 상이한 시간에 방출되는 경우에, 화학식 I-Ii의 화합물 및 추가 치료제의 이러한 조합물의 상기 환자에게의 순차적 투여, 및
Figure pct00014
이러한 성분들이 제어된 방식으로 상기 성분을 방출하는 단일 투여 형태로 함께 제제화되는 경우에, 화학식 I-Ii의 화합물 및 추가 치료제의 이러한 조합물의 치료를 필요로 하는 환자에게의 순차적 투여.
용어 '부형제'는 화학식 I-Ii의 화합물 이외의 임의의 성분을 기재하기 위해 본원에 사용된다. 부형제의 선택은 특정한 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여 형태의 성질과 같은 인자에 따라 크게 달라질 것이다. 용어 "부형제"는 희석제, 담체 또는 아주반트를 포괄한다.
본 발명을 수행하는 하나의 방식은 화학식 I-Ii의 화합물을 전구약물의 형태로 투여하는 것이다. 따라서, 그 자체로는 약리학적 활성이 거의 없거나 전혀 없을 수 있는 화학식 I-Ii의 화합물의 특정 유도체는, 신체 내로 또는 신체 상에 투여되는 경우에, 예를 들어 가수분해성 절단, 특히 에스테라제 또는 펩티다제 효소에 의해 촉진되는 가수분해성 절단에 의해 목적 활성을 갖는 화학식 I-Ii의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 '전구약물'로 지칭된다. 전구약물의 사용에 대한 추가의 정보는 문헌 ['Pro-drugs as Novel Delivery Systems', Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) 및 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾을 수 있다. 또한 문헌 [Nature Reviews/Drug Discovery, 2008, 7, 355 및 Current Opinion in Drug Discovery and Development, 2007, 10, 550]을 참조할 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어, 문헌 ['Design of Prodrugs' by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재되어 있는 바와 같이, 예를 들어, 화학식 I-Ii의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 '프로-모이어티'로 공지된 특정 모이어티로 대체함으로써 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 전구약물은 (a) 화학식 I-Ii의 화합물 중 카르복실산의 에스테르 또는 아미드 유도체; (b) 화학식 I-Ii의 화합물 중 히드록실 기의 에스테르, 카르보네이트, 카르바메이트, 포스페이트 또는 에테르 유도체; (c) 화학식 I-Ii의 화합물 중 아미노 기의 아미드, 이민, 카르바메이트 또는 아민 유도체; (d) 화학식 I-Ii의 화합물 중 티올 기의 티오에스테르, 티오카르보네이트, 티오카르바메이트 또는 술피드 유도체; 또는 (e) 화학식 I-Ii의 화합물 중 카르보닐 기의 옥심 또는 이민 유도체이다.
본 발명에 따른 전구약물의 일부 구체적 예는 하기를 포함한다:
(i) 화학식 I-Ii의 화합물이 카르복실산 관능기 (-COOH)를 함유하는 경우에, 그의 에스테르, 예컨대 화학식 I-Ii의 화합물의 카르복실산 관능기의 수소가 C1-C8 알킬 (예를 들어, 에틸) 또는 (C1-C8 알킬)C(=O)OCH2- (예를 들어, tBuC(=O)OCH2-)에 의해 대체된 것인 화합물;
(ii) 화학식 I-Ii의 화합물이 알콜 관능기 (-OH)를 함유하는 경우에, 그의 에스테르, 예컨대 화학식 I-Ii의 화합물의 알콜 관능기의 수소가 -CO(C1-C8 알킬) (예를 들어, 메틸카르보닐)에 의해 대체되거나 또는 알콜이 아미노산으로 에스테르화된 것인 화합물;
(iii) 화학식 I-Ii의 화합물이 알콜 관능기 (-OH)를 함유하는 경우에, 그의 에테르, 예컨대 화학식 I-Ii의 화합물의 알콜 관능기의 수소가 (C1-C8 알킬)C(=O)OCH2- 또는 -CH2OP(=O)(OH)2에 의해 대체된 것인 화합물;
(iv) 화학식 I-Ii의 화합물이 알콜 관능기 (-OH)를 함유하는 경우에, 그의 포스페이트, 예컨대 화학식 I-Ii의 화합물의 알콜 관능기의 수소가 -P(=O)(OH)2 또는 -P(=O)(ONa)2 또는 -P(=O)(O-)2Ca2 +에 의해 대체된 것인 화합물;
(v) 화학식 I-Ii의 화합물이 1급 또는 2급 아미노 관능기 (-NH2 또는 -NHR, 여기서 R ≠ H)를 함유하는 경우에, 그의 아미드, 예를 들어, 경우에 따라, 화학식 I-Ii의 화합물의 아미노 관능기의 수소 하나 또는 둘 다가 (C1-C10)알카노일, -COCH2NH2에 의해 대체되거나, 또는 아미노 기가 아미노산으로 유도체화된 것인 화합물;
(vi) 화학식 I-Ii의 화합물이 1급 또는 2급 아미노 관능기 (-NH2 또는 -NHR, 여기서 R ≠ H)를 함유하는 경우에, 그의 아민, 예를 들어, 경우에 따라, 화학식 I-Ii의 화합물의 아미노 관능기의 수소 하나 또는 둘 다가 -CH2OP(=O)(OH)2에 의해 대체된 것인 화합물.
화학식 I-Ii의 특정 화합물은 그 자체로 화학식 I-Ii의 다른 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다. 화학식 I-Ii의 2종의 화합물이 전구약물의 형태로 함께 연결되는 것이 또한 가능하다. 특정 상황에서, 화학식 I-Ii의 화합물의 전구약물은 화학식 I-Ii의 화합물에서의 2개의 관능기를 내부 연결함으로써, 예를 들어 락톤을 형성함으로써 생성될 수 있다.
화학식 I-Ii의 화합물에 대한 하기 언급은 화합물 자체 및 그의 전구약물을 포함하는 것으로 생각된다. 본 발명은 화학식 I-Ii의 이러한 화합물 뿐만 아니라 이러한 화합물의 제약상 허용되는 염 및 상기 화합물 및 염의 제약상 허용되는 용매화물을 포함한다. 화학식 I-Ii의 화합물의 제약상 허용되는 염은 산 부가 염 및 염기 염을 포함한다.
적합한 산 부가염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예는 아세테이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 나프탈렌-1,5-디술폰산 및 크시노포에이트 염을 포함한다.
적합한 염기 염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.
산 및 염기의 헤미염, 예를 들어, 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다. 적합한 염에 대한 검토를 위해, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]을 참조한다.
화학식 I-Ii의 화합물의 제약상 허용되는 염은
(i) 화학식 I-Ii의 화합물을 목적 산 또는 염기와 반응시키거나;
(ii) 화학식 I-Ii의 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정성 보호기를 제거하거나 또는 목적 산 또는 염기를 사용하여 적합한 시클릭 전구체, 예를 들어, 락톤 또는 락탐을 개환시키거나; 또는
(iii) 화학식 I-Ii의 화합물의 1종의 염을 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해 또는 적합한 이온 교환 칼럼에 의해 또 다른 것으로 전환시키는 것에 의한
3종의 방법 중 1종 이상에 의해 제조될 수 있다.
모든 3종의 반응은 전형적으로 용액 중에서 수행된다. 생성된 염은 침전되고 여과에 의해 수집될 수 있거나, 또는 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 생성된 염의 이온화도는 완전 이온화되는 것에서부터 거의 비-이온화되는 것까지 다양할 수 있다.
화학식 I-Ii의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염은 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 화학식 I-Ii의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 용매 분자, 예를 들어, 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기재하기 위해 본원에 사용된다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물인 경우에 사용될 수 있다.
유기 수화물에 대한 현행 허용 분류 체계는 고립 부위, 채널, 또는 금속-이온 배위 수화물을 정의한 것이다 - 문헌 [Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)]을 참조한다. 고립 부위 수화물은 물 분자가 유기 분자를 개재함으로써 서로 직접 접촉으로부터 고립된 것이다. 채널 수화물에서, 물 분자는 이들이 다른 물 분자 옆에 있는 격자 채널에 놓인다. 금속-이온 배위 수화물에서, 물 분자는 금속 이온에 결합된다.
용매 또는 물이 단단히 결합된 경우에, 복합체는 습도와 관계없이 잘 정의된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이, 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우에, 물/용매 함량은 습도 및 건조 상태에 의존할 것이다. 이러한 경우에, 비-화학량론이 규준일 것이다.
약물 및 적어도 1종의 다른 성분이 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재하는 다성분 복합체 (염 및 용매화물 이외의 것)가 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 유형의 복합체는 클라트레이트 (약물-숙주 포접 복합체) 및 공-결정을 포함한다. 후자는 전형적으로 비-공유 상호작용을 통해 함께 결합되어 있는 중성 분자 구성성분의 결정질 복합체로서 정의되지만, 또한 중성 분자와 염과의 복합체일 수도 있다. 공-결정은 용융 결정화에 의해, 용매로부터의 재결정화에 의해, 또는 성분을 함께 물리적으로 분쇄함으로써 제조될 수 있다. 문헌 [Chem. Commun., 17, 1889-1896, by O. Almarsson and M. J. Zaworotko (2004)]을 참조한다. 다성분 복합체의 개략적 검토를 위해, 문헌 [J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (1975)]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 완전 무정형에서부터 완전 결정질까지 이르는 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. 용어 '무정형'은 물질이 분자 수준에서의 장범위 규칙이 결핍되고, 온도에 따라, 고체 또는 액체의 물리적 특성을 나타낼 수 있는 상태를 지칭한다. 전형적으로, 이러한 물질은 특유의 X선 회절 패턴을 제공하지 않고, 고체의 특성을 나타내면서도, 보다 형식적으로 액체로서 묘사된다. 가열 시, 상태 변화를 특징으로 하는 고체 특성에서 액체 특성으로의 변화는 전형적으로 2차 변화 ('유리 전이')를 발생시킨다. 용어 '결정질'은 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 정렬된 내부 구조를 갖고, 정의된 피크를 갖는 특유의 X선 회절 패턴을 제공하는 고체 상을 지칭한다. 이러한 물질은 충분히 가열되는 경우에 또한 액체의 특성을 나타낼 것이만, 고체에서 액체로의 변화는 상 변화, 전형적으로 1차 변화 ('융점')를 특징으로 한다.
화학식 I-Ii의 화합물은 또한 적합한 조건에 적용되는 경우에 준결정 상태 (중간상 또는 액정)로 존재할 수 있다. 준결정 상태는 진성 결정질 상태와 진성 액체 상태 (용융물 또는 용액) 사이의 중간체이다. 온도 변화의 결과로서 발생하는 준결정현상은 '열방성'으로 표현되고, 물 또는 또 다른 용매와 같은 제2 성분의 첨가로부터의 생성물은 '액방성'으로 표현된다. 액방성 중간상을 형성하기 위한 잠재력을 갖는 화합물은 '친양쪽성'으로 표현되고, 이온성 (예컨대 -COO-Na+, -COO-K+, 또는 -SO3 -Na+) 또는 비-이온성 (예컨대, -N-N+(CH3)3) 극성 머리기를 보유하는 분자로 이루어진다. 보다 많은 정보를 위해, 문헌 [Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970)]을 참조한다.
이하, 화학식 I-Ii의 화합물에 대한 모든 언급은 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 다성분 복합체 및 액정, 및 그의 제약상 허용되는 염의 용매화물, 다성분 복합체 및 액정에 대한 언급을 포함한다.
화학식 I-Ii의 화합물은 다형성 및/또는 1종 이상의 종류의 이성질현상 (예를 들어, 광학, 기하 또는 호변이성질체 이성질현상)을 나타낼 수 있다. 화학식 I-Ii의 화합물은 또한 동위원소 표지될 수 있다. 이러한 변경은 이들이 그의 구조적 특색을 참고함에 따라 정의되고 따라서 본 발명의 범주 내에 있는 화학식 I-Ii의 화합물에 내포된다.
1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 I-Ii의 화합물은 2종 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 화학식 I-Ii의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기를 함유하는 경우에, 기하 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 경우에, 호변이성질체 이성질현상 ('호변이성질현상')이 발생할 수 있다. 이는, 예를 들어, 이미노, 케토, 또는 옥심 기를 함유하는 화학식 I-Ii의 화합물에서의 양성자 호변이성질현상의 형태, 또는 방향족 모이어티를 함유하는 화합물에서의 소위 원자가 호변이성질현상의 형태를 취할 수 있다. 이에 따라 단일 화합물이 1종 초과의 유형의 이성질현상을 나타낼 수 있다.
화학식 I-Ii의 화합물의 제약상 허용되는 염은 또한 광학 활성 (예를 들어 d-락테이트 또는 l-리신) 또는 라세미 (예를 들어 dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌)인 반대이온을 함유할 수 있다.
시스/트랜스 이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 대안적으로, 라세미체 (또는 라세미 전구체)는 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어, 알콜, 또는 화학식 I-Ii의 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우에, 염기 또는 산 예컨대 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산과 반응할 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 부분입체이성질체들 중 하나 또는 둘 다는 통상의 기술자에게 널리 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상이성질체(들)로 전환될 수 있다. 화학식 I-Ii의 키랄 화합물 (및 그의 키랄 전구체)은 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여 비대칭 수지 상에서 0에서 50 부피%의 이소프로판올, 전형적으로 2%에서 20%, 및 0에서 5 부피%의 알킬아민, 전형적으로 0.1% 디에틸아민을 함유하는 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상을 사용하여 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용리액의 농축은 풍부한 혼합물을 제공한다. 미임계 및 초임계 유체를 사용하는 키랄 크로마토그래피가 사용될 수 있다. 본 발명의 일부 실시양태에서 유용한 키랄 크로마토그래피 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Smith, Roger M., Loughborough University, Loughborough, UK; Chromatographic Science Series (1998), 75 (Supercritical Fluid Chromatography with Packed Columns), pp. 223-249] 및 여기에 인용된 참고문헌 참조). 본원의 일부 관련 실시예에서, 칼럼은 다이셀® 케미칼 인더스트리즈, 리미티드(Daicel® Chemical Industries, Ltd) (일본 도쿄)의 자회사인 키랄 테크놀로지스, 인크(Chiral Technologies, Inc) (미국 펜실베니아주 웨스터 체스터)로부터 입수하였다.
임의의 라세미체가 결정화되는 경우에, 2종의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제1 유형은 거울상이성질체 둘 다를 등몰량으로 함유하는 1종의 균질한 형태의 결정이 생성된 상기 언급된 라세미 화합물 (진성 라세미체)이다. 제2 유형은 각각 단일 거울상이성질체를 포함하는 2종의 형태의 결정이 등몰량으로 생성된 라세미 혼합물 또는 집성체이다. 라세미 혼합물에 존재하는 결정 형태 둘 다가 동일한 물리적 특성을 갖지만, 이는 진성 라세미체와 비교하여 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다. 라세미 혼합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, 1994)]을 참조한다.
본 발명은, 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 원자 질량 또는 질량수가 자연계에서 우세한 원자 질량 또는 질량수와는 상이한, 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 화학식 I-Ii의 화합물을 포함한다. 동위원소-표지된 화학식 I-Ii의 화합물은 일반적으로 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 첨부 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 특히, 수소 원자는 중수소 원자에 의해 대체될 수 있는데, 이는 이러한 중수소화 화합물이 때때로 대사에 더 저항성이기 때문이다.
화학식 I-Ii의 화합물의 활성 대사물, 즉 약물의 투여 시 종종 산화 또는 탈알킬화에 의해 생체내 형성되는 화합물이 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명에 따른 대사물의 일부 예는 하기를 포함한다:
(i) 화학식 I-Ii의 화합물이 메틸 기를 함유하는 경우에, 그의 히드록시메틸 유도체 (-CH3 -> -CH2OH);
(ii) 화학식 I-Ii의 화합물이 알콕시 기를 함유하는 경우에, 그의 히드록시 유도체 (-OR -> -OH);
(iii) 화학식 I-Ii의 화합물이 3급 아미노 기를 함유하는 경우에, 그의 2급 아미노 유도체 (-NRR' -> -NHR 또는 -NHR');
(iv) 화학식 I-Ii의 화합물이 2급 아미노 기를 함유하는 경우에, 그의 1급 유도체 (-NHR -> -NH2);
(v) 화학식 I-Ii의 화합물이 페닐 모이어티를 함유하는 경우에, 그의 페놀 유도체 (-Ph -> -PhOH); 및
(vi) 화학식 I-Ii의 화합물이 아미드 기를 함유하는 경우에, 그의 카르복실산 유도체 (-CONH2 -> COOH).
인간 환자에게의 투여를 위해, 화학식 I-Ii의 화합물의 총 1일 용량은 전형적으로, 물론 투여 방식에 따라 0.01mg 내지 500mg의 범위 내에 있다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I-Ii의 화합물의 총 1일 용량은 전형적으로 0.1 mg 내지 300mg의 범위 내에 있다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I-Ii의 화합물의 총 1일 용량은 전형적으로 1mg 내지 30mg의 범위 내에 있다. 총 1일 용량은 단일 또는 분할 용량으로 투여될 수 있으며, 의사의 판단으로, 본원에 주어진 전형적인 범위 밖일 수 있다. 이들 투여량은 약 65kg 내지 70kg의 체중을 갖는 평균 인간 대상체를 기준으로 한다. 의사는 체중이 이 범위 밖인 대상체, 예컨대 유아 및 노인에 대한 용량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 사전충전된 캡슐, 블리스터 또는 포켓에 의해 또는 중량측정식으로 공급되는 투여 챔버를 활용하는 시스템에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 1 내지 5000 μg의 약물을 함유하는 계량된 용량 또는 "퍼프"를 투여하도록 배열된다. 전체 1일 용량은 전형적으로 1μg 내지 20mg의 범위 내에 있을 것이며, 이는 단일 용량으로, 또는 보다 통상적으로 하루 종일 분할 용량으로 투여될 수 있다.
화학식 I-Ii의 화합물은 그 자체로, 또는 통상적인 제약상 무해한 부형제 및/또는 첨가제 외에도, 본 발명의 적어도 1종의 화합물의 효과적인 용량을 활성 구성성분으로서 함유하는 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다. 이러한 조성물 및 그의 제조 방법은, 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾아볼 수 있다.
화학식 I-Ii의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것을 수반할 수 있거나, 또는 화합물이 구강으로부터 혈류에 직접 들어가게 하는 협측 또는 설하 투여가 사용될 수 있다. 경구 투여에 적합한 제제는 고체 제제 예컨대 정제, 미립자, 액체 또는 분말을 함유하는 캡슐, 로젠지 (액체-충전된 것 포함), 츄잉제, 멀티- 또는 나노-미립자, 겔, 고용체, 리포솜, 필름, 오뷸, 스프레이 및 액체 제제이다.
액체 제제는 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 제제는 연질 또는 경질 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스, 또는 적합한 오일, 및 1종 이상의 유화제 및/또는 현탁화제를 포함한다. 액체 제제는 또한 고체의 재구성에 의해, 예를 들어, 사쉐로부터 제조될 수 있다.
화학식 I-Ii의 화합물은 또한 신속-용해, 신속-붕해 투여 형태 예컨대 문헌 [Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, by Liang and Chen (2001)]에 기재된 형태로 사용될 수 있다.
정제 투여 형태에 대해, 용량에 따라, 약물은 1 중량% 내지 80 중량%의 투여 형태, 보다 전형적으로 5 중량% 내지 60 중량%의 투여 형태로 구성될 수 있다. 약물에 더하여, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 소듐 스타치 글리콜레이트, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 히드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화 전분 및 알긴산나트륨을 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 1 중량% 내지 25 중량%로 포함될 것이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 붕해제는 투여 형태의 5 중량% 내지 20 중량%로 포함될 것이다. 결합제는 일반적으로 정제 제제에 응집 성질을 부여하는데 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화 전분, 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 정제는 또한 희석제, 예컨대 락토스 (1수화물, 분무-건조된 1수화물, 무수물 등), 만니톨, 크실리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 인산칼슘 2수화물을 함유할 수 있다. 정제는 또한 임의로 표면 활성제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 활택제, 예컨대 이산화규소 및 활석을 포함할 수 있다. 존재하는 경우에, 표면 활성제는 정제의 0.2 중량% 내지 5 중량%로 포함될 수 있고, 활택제는 정제의 0.2 중량% 내지 1 중량%로 포함될 수 있다. 정제는 또한 일반적으로 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 스테아르산마그네슘과 소듐 라우릴 술페이트의 혼합물을 함유한다. 윤활제는 일반적으로 0.25 중량% 내지 10 중량%로 포함된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 윤활제는 정제의 0.5 중량% 내지 3 중량%로 포함된다. 다른 가능한 성분은 항산화제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛-차폐제를 포함한다.
예시적인 정제는 최대 약 80%의 약물, 약 10 중량% 내지 약 90 중량%의 결합제, 약 0 중량% 내지 약 85 중량%의 희석제, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제, 및 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량%의 윤활제를 함유한다.
정제 블렌드는 직접적으로 또는 롤러에 의해 압축되어 정제를 형성할 수 있다. 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부는 대안적으로 정제화 전에 습식-, 건식- 또는 용융-과립화, 용융 응결, 또는 압출될 수 있다. 최종 제제는 1개 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅되거나 비코팅될 수 있으며; 이는 심지어 캡슐화될 수 있다. 정제의 제제는 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)]에 논의되어 있다.
인간 또는 수의학적 용도를 위해 소비가능한 경구 필름은 전형적으로 유연한 수용성 또는 수팽윤성 박막 투여 형태이며, 이는 신속하게 용해될 수 있거나 점막부착성일 수 있고, 전형적으로 화학식 I-Ii의 화합물, 필름-형성 중합체, 결합제, 용매, 함습제, 가소제, 안정화제 또는 유화제, 점도-개질제 및 용매를 포함할 수 있다. 제제의 일부 성분은 하나 초과의 기능을 수행할 수 있다. 필름-형성 중합체는 천연 폴리사카라이드, 단백질, 또는 합성 히드로콜로이드로부터 선택될 수 있고, 전형적으로 0.01 내지 99 중량%의 범위, 보다 전형적으로 30 내지 80 중량%의 범위로 존재한다. 다른 가능한 성분은 항산화제, 착색제, 향미제 및 향미 증진제, 보존제, 타액 자극제, 냉각제, 공-용매 (오일 포함), 에몰리언트, 벌킹제, 소포제, 계면활성제 및 맛-차폐제를 포함한다. 본 발명에 따른 필름은 전형적으로 박리가능한 백킹 지지체 또는 종이 상에 코팅된 얇은 수성 필름의 증발 건조에 의해 제조된다. 이는 건조 오븐 또는 터널, 전형적으로 조합된 코팅기 건조기에서, 또는 냉동-건조 또는 진공에 의해 행해질 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출은 지연, 지속, 펄스, 제어, 표적화 및 프로그램화된 방출을 포함한다. 본 발명의 목적을 위한 적합한 변형 방출 제제는 미국 특허 번호 6,106,864에 기재되어 있다. 다른 적합한 방출 기술 예컨대 고에너지 분산액 및 삼투성 및 코팅된 입자의 상세사항은 문헌 [Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, by Verma et al. (2001)]에서 찾을 수 있다. 제어 방출을 달성하기 위한 츄잉 검의 사용은 WO-A-00/35298에 기재되어 있다.
화학식 I-Ii의 화합물은 또한 혈류 내로, 근육 내로, 또는 내부 기관 내로 직접적으로 투여될 수 있다. 이러한 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 관절내 및 피하 투여를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘 (미세바늘 포함) 주사기, 바늘-무함유 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소적으로, 즉 피부로 또는 경피로 투여될 수 있다.
화학식 I-Ii의 화합물은 또한 비강내로 또는 흡입에 의해, 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말 형태로 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어, 락토스와의 건조 블렌드로, 또는 혼합 성분 입자, 예를 들어 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 것으로서), 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 사용하지 않는, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 (바람직하게는 미세 연무를 생산하기 위해 전기유체역학을 사용하는 아토마이저), 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이로서, 또는 점비제로서 투여될 수 있다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생체접착제, 예를 들어, 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다. 흡입에 의한 전달은 본 발명의 화합물에 대한 바람직한 투여 경로이다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저, 또는 네뷸라이저는, 예를 들어, 에탄올, 수성 에탄올, 또는 화합물의 분산, 가용화, 또는 방출 연장을 위한 적합한 대안적인 작용제, 용매로서의 추진제 및 임의적 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트리올레에이트, 올레산, 또는 올리고락트산을 포함하는 화학식 I-Ii의 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
건조 분말 또는 현탁액 제제로 사용하기 전에, 약물 제품은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기 (전형적으로 5 마이크로미터 미만)로 마이크로화된다. 이는 임의의 적절한 파분쇄 방법, 예컨대 나선형 제트 밀링, 유동층 제트 밀링, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 가공, 고압 균질화, 또는 분무 건조에 의해 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스로부터 제조됨), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물의 분말 믹스, 적합한 분말 염기 예컨대 락토스 또는 전분 및 성능 개질제 예컨대 l-류신, 만니톨, 또는 스테아르산마그네슘을 함유하도록 제제화될 수 있다. 락토스는 무수 또는 1수화물의 형태일 수 있으며, 바람직하게는 후자이다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 크실리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
미세 연무를 생산하기 위해 전기유체역학을 사용하는 아토마이저에 사용하기 위한 적합한 용액 제제는 작동당 1μg 내지 20mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있고, 작동 부피는 1μl 내지 100μl로 다양할 수 있다. 전형적인 제제는 화학식 I-Ii의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신 사용될 수 있는 대안적 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합한 향미제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예컨대 사카린 또는 사카린 소듐이 비강내 투여를 위해 의도된 본 발명의 제제에 첨가될 수 있다. 비강내 투여를 위한 제제는, 예를 들어, PGLA를 사용하여 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출은 지연, 지속, 펄스, 제어, 표적화 및 프로그램화된 방출을 포함한다.
화학식 I-Ii의 화합물은 또한 전형적으로 등장성, pH-조절된, 멸균 염수 중 마이크로화 현탁액 또는 용액의 점적제의 형태로 눈 또는 귀에 직접적으로 투여될 수 있다.
화학식 I-Ii의 화합물은 상기 언급된 투여 방식 중 어느 것을 사용하는 경우에 그의 용해도, 용해 속도, 맛, 생체이용률 및/또는 안정성을 개선시키기 위해, 가용성 거대분자체, 예컨대 시클로덱스트린 및 그의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 조합될 수 있다. 약물-시클로덱스트린 복합체는, 예를 들어, 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용한 것으로 밝혀졌다. 포접 및 비-포접 복합체 둘 다가 사용될 수 있다. 약물과의 직접 복합체에 대한 대안으로서, 시클로덱스트린은 보조 첨가제로서, 즉 담체, 희석제, 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 이들 목적을 위해 가장 흔히 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린이고, 그의 예는 국제 특허 공개 WO91/11172, WO94/02518 및 WO98/55148에서 찾을 수 있다.
활성 화합물의 조합물을, 예를 들어, 특정한 질환 또는 상태를 치료하기 위해 투여하는 것이 바람직하므로, 적어도 1종이 화학식 I-Ii의 화합물을 함유하는 것인 2종 이상의 제약 조성물이 편리하게는 조성물의 공투여에 적합한 키트의 형태로 조합될 수 있는 것은 본 발명의 범주 내에 있다. 따라서, 본 발명의 키트는 적어도 1종이 화학식 I-Ii의 화합물을 함유하는 것인 2종 이상의 개별 제약 조성물, 및 상기 조성물을 개별적으로 보유하는 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 친숙한 블리스터 팩이다. 이러한 키트는 상이한 투여 형태를, 예를 들어, 경구 및 비경구로 투여하는데, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하는데, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하는데 특히 적합하다. 순응도를 보조하기 위해서, 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함하고, 소위 기억 보조물을 구비할 수 있다.
본 발명의 화합물은 유사한 구조의 화합물의 제조를 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 이어지는 반응식을 참고하여 기재된 절차에 의해, 또는 실시예에서 기재된 구체적 방법에 의해, 또는 어느 한쪽과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
통상의 기술자는 이어지는 반응식에 제시된 실험 조건이 제시된 변환을 실시하기에 적합한 조건의 예시이고, 화학식 I-Ii의 화합물의 제조에 사용되는 정확한 조건을 다양하게 하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있는 것을 인지할 것이다. 추가로, 반응식에 기재된 것과 상이한 순서로 변환을 수행하거나, 변환 중 하나 이상을 변형시켜, 본 발명의 목적 화합물을 제공하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있는 것이 인지될 것이다.
추가로, 통상의 기술자는 바람직하지 않은 부반응을 방지하도록, 본 발명의 화합물의 합성의 임의의 단계에서 1개 이상의 감수성 기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있는 것을 인지할 것이다. 특히, 아미노 또는 카르복실산 기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에서 사용된 보호기는 통상적인 방식으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 이러한 기의 제거를 위한 방법을 또한 기재하는 본원에 참조로 포함된 문헌 ['Greene's Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Greene and Peter G M Wuts, third edition, (John Wiley and Sons, 1999), 특히 챕터 7 ("Protection for the Amino Group") 및 5 ("Protection for the Carboxyl Group")]에 기재된 것을 참조한다.
화학식 I-Ii의 모든 유도체는 하기 제시된 일반적 방법에서 기재된 절차에 의해 또는 그의 상용 변형에 의해 제조될 수 있다. 본 발명은 또한 그 안에 사용된 임의의 신규 중간체 이외에도, 화학식 I-Ii의 유도체를 제조하는 이들 방법 중 어느 하나 이상을 포괄한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 반응이 열적으로 또는 마이크로웨이브 조사 하에 가열될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
제1 공정에 따르면, 반응식 1에 의해 도시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 화학식 IX 및 VIII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
<반응식 1>
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여기서 X는 -CONH-이고; Hal은 Cl, Br 또는 아이오도이고; M은 보론산 또는 보로네이트 에스테르이고; PG1은 tert-부틸, 2,4-디메톡시벤질이고; PG2는 실릴에톡시메틸, 테트라히드로피라닐이고; PG3은 실릴에톡시메틸, 벤질, 또는 메틸이다.
이러한 반응식에서 보호기를 상호교환하는 것이 최고 수율 변환을 제공하는데 필요하거나 바람직할 수 있다.
화학식 X, IX, VIII 및 IV의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 본원에 기재된 문헌 또는 제조예에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 합성될 수 있다.
화학식 I-Ii의 화합물은 유기 산, 루이스 산 또는 수소화에 의해 매개되는 탈보호 단계인 공정 단계 (vi), 또는 요구되는 각각의 순차적인 조합에 따라 화학식 II의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 실온 또는 승온에서 적합한 유기 용매 예컨대 DCM 또는 무용매 중 TFA 및/또는 삼브로민화붕소 및/또는 실온에서 유기 용매 예컨대 EtOH 중 적합한 촉매 예컨대 10% Pd/C를 사용하는 수소화를 포함한다.
화학식 I-Ii의 화합물이 라세미인 경우에, 키랄 분리를 사용하여 2종의 거울상이성질체를 수득할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 옥소옥사졸리딘을 함유하는 R 기를 포함하는 경우에, 이는 적합한 유기 염기와 반응하여 개방 쇄 R 기를 달성할 수 있다. 바람직한 조건은 0℃ 내지 실온에서 18시간 동안 수산화나트륨을 포함한다.
화학식 II의 화합물은 화학식 X 또는 XI의 적합한 아민, 적합한 팔라듐 촉매, 및 밀봉된 튜브 또는 마이크로웨이브 조사 하에 가열된 유기 염기 및 적합한 용매의 존재 하에 카르보닐화 단계인 공정 단계 (v)에 따라 화학식 III의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 적합한 유기 용매 예컨대 THF 중 화학식 X 또는 XI의 화합물, 예컨대 메틸아민 또는 88% 암모니아의 존재 하에 45분 동안 열적으로 또는 10분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 100℃로 가열된 몰리브데넘 헥사카르보닐과 DBU 및 아세트산팔라듐을 포함한다. 대안적으로 일산화탄소 기체 (전형적으로 1 - 100 기압에서)는 카르보닐화 단계에서 몰리브데넘 헥사카르보닐 대신에 사용될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 승온에서 적합한 유기 용매 중 화학식 IV의 화합물 및 유기 염기를 사용한 N-옥시드 재배열 단계인 공정 단계 (iv)에 따라 화학식 IV 및 V의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 18시간 동안 80-100℃ 사이의 승온에서 DMF 중 트리에틸아민을 포함한다.
화학식 V의 화합물은 산화 반응인 공정 단계 (iii)에 따라 화학식 VI의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 18시간 동안 0℃에서 DCM 중 mCPBA를 포함한다. 화학식 VI의 화합물은 친전자성 할로겐화 반응인 공정 단계 (ii)에 따라 화학식 VII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적으로, 화합물 VII은 친전자성 할로겐화 전에 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제거되는 PG2 보호기를 갖는다. 바람직한 조건은 18시간 동안 0℃ 내지 실온에서 DMF 중 N-아이오도숙신이미드에 이어서 PG2에 의한 후속 재보호를 포함한다.
화학식 VII의 화합물은 화학식 V의 화합물과의 스즈키 교차-커플링 반응인 공정 단계 (i)에 따라 화학식 IX 및 VIII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 스즈키 교차-커플링은 편리하게 적합한 촉매, 예를 들어, 팔라듐 또는 니켈 및 염기의 존재 하에 실시된다. 전형적인 조건은 승온에서 유기 용매 중 보론산 또는 보론산 에스테르, 포스핀 리간드를 갖는 팔라듐 촉매를 포함한다. 바람직한 스즈키 조건은 18시간 동안 80℃에서 포스핀 리간드 S-포스를 갖는 아세트산팔라듐, 및 에탄올 중 인산칼륨을 포함한다.
제2 공정에 따르면, 화학식 I의 화합물은 반응식 2에 의해 도시된 바와 같이 화학식 VI의 화합물로부터 제조될 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00016
여기서 X는 -CONH-이고; Hal은 Cl, Br 또는 I이고, PG1은 tert-부틸, 2,4-디메톡시벤질이고; PG2는 실릴에톡시메틸, 테트라히드로피라닐이고; PG3은 실릴에톡시메틸, 벤질 또는 메틸이다.
화학식 XII의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 본원에 기재된 문헌 또는 제조예에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 합성될 수 있다. 화학식 VI의 화합물은 반응식 1에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은 화학식 XII의 화합물과의 친핵성 방향족 치환 반응에 이은 탈보호 단계인 공정 단계 (vii) 및 (vi)에 따라 화학식 XIII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 적합한 유기 염기를 함유하는 적합한 유기 용매 중 화학식 XII의 화합물과 함께 90℃로 가열하는 것, 이어서 반응식 2에 기재된 바와 같은 탈보호를 포함한다. 바람직한 조건은 18시간 동안 90℃에서 n-부탄올 중 DIPEA 또는 6시간 동안 80-100℃에서 DMF 중 트리에틸아민에 이어서 DCM 중 TFA에 이어서 DCM 중 삼브로민화붕소를 포함한다. 대안적으로 화학식 I의 화합물은 교차 커플링 반응에 이어서 요구되는 경우에 탈보호를 사용하여 화학식 XIII 및 화학식 XII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 유기 리간드를 갖는 무기 염기의 존재 하에 적합한 금속 촉매를 포함한다. 바람직한 조건은 열적으로 또는 마이크로웨이브 조사 하에 80-140℃의 승온에서 톨루엔 중 Pd2(dba)3과 BINAP 및 탄산세슘을 포함한다.
화학식 XIII의 화합물은 산화 반응에 이은 N-옥시드 재배열-할로겐화 반응인 공정 단계 (iii) 및 (viii)에 따라 화학식 XIV의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 반응식 1 공정 단계 (iii)에 기재된 바와 같은 산화에 이어서 0-10℃의 온도에서 적합한 유기 용매 중 N-옥시드를 친전자성 할로겐화 시약과 함께 교반하는 것을 포함한다. 바람직한 조건은 DCM 중 mCPBA에 이어서 DCM 중 POCl3 또는 옥살릴 클로라이드를 포함한다. 화학식 XIV의 화합물은 반응식 2에 기재된 바와 같이 공정 단계 (v)에 따라 화학식 VI 및 X 또는 XI의 화합물로부터 제조될 수 있다.
제3 공정에 따르면, 화학식 I의 화합물은 반응식 3에 의해 도시된 바와 같이 화학식 III의 화합물로부터 제조될 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00017
여기서 X는 -CONH-이고; Hal은 Cl, Br 또는 I이고; PG1은 tert-부틸, 2,4-디메톡시벤질이고; PG2는 실릴에톡시메틸, 테트라히드로피라닐이고; PG3은 실릴에톡시메틸, 벤질 또는 메틸이다.
화학식 XI 및 XI의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 본원에 기재된 문헌 또는 제조예에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 합성될 수 있다. 화학식 III의 화합물은 반응식 1에 기재되어 있다. 화학식 I의 화합물은 반응식 1에서 기재된 바와 같이 공정 단계 (vi)에 따라 화학식 II의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 II의 화합물은 혼합 무수물을 통한 카르복실산의 활성화에 의한 또는 적합한 염기 예컨대 DIPEA 및 적합한 커플링제 예컨대 HATU, BOP을 사용하는 화학식 X 또는 XI의 화합물과의 아미드 결합 형성 반응인 공정 단계 (ix)에 따라 화학식 XV의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 THF 중 이소부틸 클로로포르메이트와 DMF 중 NMM 또는 BOP 또는 HATU와 염기로서의 DIPEA를 포함한다.
공정 단계 (vi)은 반응식 3에서 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해 공정 단계 (ix) 전에 실행될 수 있다.
화학식 XV의 화합물은 반응식 3에서 기재된 바와 같이 공정 단계 (v)에 따라 화학식 III의 화합물로부터, 그러나 필요한 경우에 물이 첨가된 메탄올과 같은 용매 중에서 화학식 X 및 XI의 화합물의 부재 하에 제조될 수 있다.
제4 공정에 따르면, 화학식 I의 화합물은 반응식 4에 의해 도시된 바와 같이 화학식 XX 및 XIV의 화합물로부터 제조될 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00018
여기서 X는 -CONH-이고; Hal은 Cl, Br 또는 I이고; PG1은 tert-부틸, 2,4-디메톡시벤질이고; PG2는 실릴에톡시메틸, 테트라히드로피라닐이고; PG3은 실릴에톡시메틸, 벤질 또는 메틸이고; PG4는 카르복시벤질이다.
화학식 XVII, X 및 XI의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 본원에 기재된 문헌 또는 제조예에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 합성될 수 있다. 화학식 XIV의 화합물은 반응식 2에 기재되어 있다. 화학식 XXI의 화합물은 반응식 5에 기재되어 있다. 화학식 I의 화합물은 반응식 4에 기재된 바와 같이 공정 단계 (vi)에 따라 화학식 XVI의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 XVI의 화합물은 술폰아미드 형성 단계인 공정 단계 (ix)에 따라 화학식 XVII 및 XVIII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 18시간 동안 0℃ 내지 실온에서 적합한 유기 용매 예컨대 THF 중 화학식 XVII의 화합물과 화학식 XVIII의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다. 대안적으로 염기 예컨대 수소화나트륨은 반응을 용이하게 하기 위해 첨가될 수 있다. 화학식 XVIII의 화합물은 반응식 4에 기재된 바와 같이 탈보호 반응인 공정 단계 (vi)에 따라 화학식 XIX의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 1시간 동안 30 psi에서 수소화 하에 실온에서 에탄올 중 탄소 상 팔라듐을 포함한다.
화학식 XIX의 화합물은 반응식 4에 기재된 바와 같이 화학식 XIV의 화합물의 산화에 이은 화학식 XX의 화합물을 사용한 재배열 단계인 공정 단계 (iii) 및 (iv)에 따라 화학식 XIV의 화합물로부터 제조될 수 있다.
제5 공정에 따르면, 화학식 IV의 화합물은 반응식 5에 의해 도시된 바와 같이 화학식 XXIV의 화합물로부터 제조될 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00019
화학식 XXIV, XVII 및 XXVI의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 본원에 기재된 문헌 또는 제조예에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 합성될 수 있다. 화학식 IV의 화합물은 무기 염기의 존재 하에 카르바메이트 활성화 기를 형성하기 위한 반응인 공정 단계 (xv)에 따라 화학식 XXI의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 DCM 중 탄산나트륨과 4-니트로페닐클로로포르메이트를 포함한다.
화학식 XXI의 화합물은 금속 촉매 및 무기 수소 공여자의 존재 하에 또는 수소의 분위기 하의 환원 단계인 공정 단계 (xiv)에 따라 화학식 XXII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 메탄올 중 NiCl2.6H2O와 수소화붕소나트륨 및 디-tert 부틸 디카르보네이트에 이어서 18시간 동안 실온에서 수소 40 psi 분위기 하에 디옥산 중 4M HCl 또는 아세트산 중 탄소 상 10% 팔라듐 또는 메탄올성 암모니아 중 라니 니켈을 포함한다.
화학식 XXII의 화합물은 4급 암모늄 염의 존재 하의 화학식 XXVI의 화합물과의 알킬화 반응인 공정 단계 (xiii)에 따라 화학식 XXV의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 및 THF 중 40% 수성 수산화나트륨 용액과 화학식 XXVI의 화합물을 포함한다. 화학식 XXII의 화합물은 또한 무기 염기의 존재 하의 알킬화 반응인 공정 단계 (xii)에 따라 화학식 XXIII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 아세톤 중 탄산칼륨과 화학식 XXVI의 화합물 또는 THF 중 DEAD를 사용하는 화학식 XVIII의 화합물과의 미츠노부 조건을 포함한다.
화학식 XXV 및 XXIII의 화합물은 술폰아미드 형성 반응인 공정 단계 (xi)에 따라 화학식 XXIV 및 XVII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 0℃ 내지 실온에서 피리딘 중에서 또는 THF 중 LiHMDS의 존재 하에서의 교반을 포함한다. 화학식 XXIII의 화합물은 또한 아세토니트릴 중 염기 예컨대 탄산세슘의 존재 하에 할로-치환된 헤테로사이클과 반응하는 술폰아미드로부터 제조될 수 있다.
제6 공정에 따르면, 화학식 Ii의 화합물은 반응식 6에 의해 도시된 바와 같이 화학식 VII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
<반응식 6>
Figure pct00020
화학식 VII의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 XII의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 본원에 기재된 문헌 또는 제조예에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 합성될 수 있다. 화학식 Ii의 화합물은 반응식 6에 기재된 바와 같은 탈보호 단계인 반응 단계 (vi)에 따라 화학식 XXIX의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 XXIX의 화합물은 탈수제 예컨대 PyBrop와 화학식 XII의 아민의 사용에 의해 실시되는 N-옥시드 재배열 단계인 반응 단계 (xvi)에 따라 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 실온에서 적합한 유기 용매 예컨대 DCM 중 PyBrop와 DIPEA를 포함한다. 대안적으로 N-옥시드 재배열 단계는 아세트산 무수물을 사용하여 히드록시 중간체를 수득하고 이어서 트리플레이트로 상호전환시킬 수 있다. 트리플레이트는 이어서 화학식 XII의 아민과 함께 가열함으로써 화학식 XXIX의 화합물로 변환될 수 있다. 전형적인 조건은 N-옥시드를 트리에틸아민 및 아세트산 무수물과 함께 가열하는 것, 이어서 실온에서 DCM 중 트리플산 무수물과 피리딘, 및 최종적으로 DMF 중 화학식 XII의 화합물과 트리에틸아민을 함께 가열하는 것을 포함한다.
화학식 XXVIII의 화합물은 반응식 6에 기재된 바와 같이 공정 단계 (iii)에 따라 화학식 VII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
제7 공정에 따르면, 화학식 I의 화합물은 반응식 7에 의해 도시된 바와 같이 화학식 VII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
<반응식 7>
Figure pct00021
화학식 III의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 XXX 또는 XXXI의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 본원에 기재된 문헌 또는 제조예에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 합성될 수 있다.
화학식 I-Ii의 화합물은 교차 커플링 반응, 예컨대 스틸 반응 또는 부흐발트 반응에 이어 요구되는 경우에 탈보호 단계인 공정 단계 (xvii) 및 (vi)에 따라 화학식 III의 화합물로부터 제조될 수 있다. 스틸 교차 커플링 반응을 위한 전형적인 조건은 승온에서 적합한 유기 용매 중에 1종 또는 2종의 금속 촉매의 존재 하에 적합한 주석 시약과 화학식 XXX의 화합물을 포함한다. 바람직한 조건은 100℃에서 톨루엔 중 비스(트리부틸주석) 및 아이오딘화구리(I)와 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 포함한다. 부흐발트 반응을 위한 전형적인 조건은 승온에서 무기 염기의 존재 하에 구리 촉매 및 적합한 유기 리간드를 포함한다. 바람직한 조건은 110℃에서 산화제1구리 및 4.7-디메톡시-1,10-페난트롤린과 DMSO 중 탄산세슘 및 PEG를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 니트릴 또는 카르복실산으로부터 직접적으로, 또는 카르복실산으로부터 아실 히드라존을 통해 헤테로시클릭 고리화 반응인 공정 단계 (xviii)에 따라 화학식 XXXV의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 마이크로웨이브 조사 하에 승온에서 부탄올 중 요구되는 니트릴 또는 히드라존과 함께 가열하는 것을 포함한다. 화학식 XXXV의 화합물은 반응식 7에 기재된 바와 같은 공정 단계 (v)에 따라 화학식 III의 화합물로부터 제조되어 카르복실산을 수득하거나, 또는 마이크로웨이브 조사 하에 승온에서 DMF 중 시안화아연 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 사용하여 니트릴을 수득할 수 있다.
제8 공정에 따르면, 화학식 I-Ii의 화합물은 반응식 8에 의해 도시된 바와 같이 화학식 XXXIII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
<반응식 8>
Figure pct00022
여기서 M은 보론산 또는 보론산 에스테르이다.
화학식 XXXIII의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 본원에 기재된 바와 같이 제조된다. 화학식 I-Ii의 화합물은 반응식 8에 기재된 바와 같이 스즈키 교차-커플링 반응에 이은 탈보호인 공정 단계 (i) 및 (vi)에 따라 화학식 XXXII 및 VIII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 스즈키 단계를 위한 바람직한 조건은 승온에서 톨루엔 중 PEPPSI-IPr 촉매와 탄산칼륨을 포함한다. 화학식 XXXII의 화합물은 반응식 8에 기재된 바와 같이 친핵성 방향족 치환 반응인 공정 단계 (vii)에 따라 화학식 XXXIII 및 XII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
통상의 기술자는 화학식 I-Ii의 화합물이 관능기 조작에 의해 화학식 I-Ii의 다른 화합물로 상호전환될 수 있거나, 또는 화학식 I-Ii의 적합하게 보호된 화합물이 화학식 I-Ii의 다른 적합하게 보호된 화합물로 상호전환될 수 있고, 이어서 탈보호 단계에 의해 화학식 I-Ii의 화합물을 수득할 수 있다는 것을 추가로 인지할 것이다.
전형적인 상호전환은 하기를 포함한다:
R 또는 R0이 케톤 또는 알데히드 관능기를 함유하는 경우에, 이들은 적합한 환원제 예컨대 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원될 수 있고;
R 또는 R0이 아민을 함유하는 경우에, 이들은 우레아, 아미드, 술폰아미드 또는 술파미드로 상호전환되고, 이어서 필요에 따라 적합하게 탈보호될 수 있다.
화학식 XVI의 화합물이 이탈기 예컨대 할로를 갖는 R" 기를 함유하는 경우에, 알킬화는 아민 예컨대 모르폴린에 의해 일어날 수 있다.
설명에서 이후 설명하는 비-제한적 실시예 및 제조예에서, 및 상기 언급된 반응식에서, 하기 약어, 정의 및 분석 절차가 언급될 수 있다:
ACE-Cl은 1-클로로에틸클로로포르메이트이고;
BBr3은 삼브로민화붕소이고;
BINAP는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'비나프탈렌이고;
BOP는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트이고;
Cbz는 벤질옥시카르보닐이고;
Cs2CO3은 탄산세슘이고;
DBU는 디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔이고;
DCM은 디클로로메탄이고;
DEAD는 디에틸아조디카르복실레이트이고;
DIPEA는 N-에틸디이소프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민이고;
DMAP는 디메틸아미노피리딘이고;
DMF는 디메틸 포름아미드이고;
EDCI.HCl은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드이고;
EtOAc는 에틸아세테이트이고;
HATU는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트이고;
HBTU는 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트이고;
HCl은 염산이고;
HOBt는 1-히드록시벤조트리아졸이고;
IPA는 이소프로판올이고;
KOAc는 아세트산칼륨이고;
LiHMDS는 리튬 (비스트리메틸실릴)아미드이고;
m-CPBA는 메타 클로로퍼옥시 벤조산이고;
MeCN은 아세토니트릴이고;
MeOH는 메탄올이고;
NaBH4는 수소화붕소나트륨이고;
NaHCO3은 탄산수소나트륨이고;
NaH는 수소화나트륨이고;
NaOH는 수산화나트륨이고;
NBS는 N-브로모숙신이미드이고;
NiCl2.6H2O는 이염화니켈 수화물이고;
NMM은 N-메틸모르폴린이고;
NMP은 N-메틸-2-피롤리돈이고;
Peppsi™-IPr은 [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드이고;
Pd/C는 탄소 상 팔라듐이고;
Pd2(dba)3은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐이고;
Pd(dppf)2Cl2는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드이고;
Pd(OAc)2는 아세트산팔라듐이고;
Pd(PPh3)4는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)이고;
PEG는 폴리에틸렌 글리콜이고;
POCl3은 옥시염화인이고;
PTSA을 파라톨루엔술폰산이고;
PyBrop는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트이고;
SEM은 실릴에톡시메틸이고;
SPhos는 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐이고;
TBDMS는 tert부틸디메틸실릴이고;
TBME는 tert-부틸 디메틸 에테르이고;
t-BuOK는 포타슘 tert-부톡시드이고;
TEA는 트리에틸아민이고;
TES는 트리에틸실릴이고;
Tf는 트리플레이트이며, 이는 트리플루오로메탄술포네이트이고;
TFA는 트리플루오로아세트산이고;
THF는 테트라히드로푸란이고;
THP는 테트라히드로피란이고;
TLC는 박층 크로마토그래피이다.
1H 및 19F 핵자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 모든 경우에 제안된 구조와 일치하였다. 특징적인 화학적 이동 (δ)은 주요 피크의 명칭에 대한 통상적인 약어를 사용하여 테트라메틸실란 (1H NMR의 경우)으로부터의 백만분율 다운필드 및 트리클로로-플루오로-메탄 (19F NMR의 경우)으로부터의 백만분율 업필드로 주어진다: 예를 들어 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 넓음. 하기 약어가 통상의 용매에 대해 사용되고 있다: CDCl3, 듀테로클로로포름; d6-DMSO, 듀테로디메틸술폭시드; 및 CD3OD, 듀테로메탄올. 적절한 경우에, 호변이성질체는 NMR 데이터 내에서 기록될 수 있고; 일부 교환가능한 양성자는 가시적이지 않을 수 있다. 질량 스펙트럼, MS (m/z)는 전기분무 이온화 (ESI) 또는 대기압 화학적 이온화 (APCI)를 사용하여 기록하였다. 관련된 경우에 및 달리 언급되지 않는 한 제공된 m/z 데이터는 동위원소 19F, 35Cl, 79Br 및 127I에 대한 것이다. 정제용 TLC 또는 실리카 겔 크로마토그래피가 사용된 경우에, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 목적 화합물을 정제하기 위해 용매의 임의의 조합을 선택할 수 있다.
IUPAC 또는 에이씨디 랩스(ACD Labs) 명명 패키지가 사용되었으며, 실시예 및 제조예 전반에 걸쳐 상호교환가능하게 이용된다.
정제용 HPLC:
싱글톤 화합물이 정제용 HPLC에 의해 정제되는 경우에, 이들은 하기에 제시된 사용된 2종의 방법이다:
분석용 및 정제용 QC 둘 다에 대한 검출:
검출기: ELSD; 폴리머 랩스(Polymer Labs) PL-ELS 2100, UV; 워터스(Waters) 2487 검출기, 225 및 255 nm에서
질량 분광계; 워터스 ZQ, 전기분무 이온화 사용.
정제용 방법 1 산성 조건
칼럼: 제미니(Gemini) NX C18, 5μm 21.2 x 100 mm; 온도: 주위; 검출: ELSD-MS; 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 구배: 초기 0% B, 1분 - 5% B; 7분 - 95% B; 9분 - 95% B; 9.1분 - 5% B; 10분 -5% B; 유량: 18 mL/분; 주입 부피: 1000 μL
정제용 방법 2 염기성 조건
칼럼: 제미니 NX C18, 5μm 21.2 x 100 mm; 온도: 주위; 검출: ELSD-MS; 이동상 A: 물 중 0.1% 디에틸아민; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 디에틸아민; 구배: 초기 0%B, 1분 - 5% B; 7분 - 95% B; 9분 - 95% B; 9.1분 - 5% B; 10분 - 5% B; 유량: 18 mL/분; 주입 부피: 1000 μL
분석용 LCMS QC:
칼럼: 제미니 C18 50 x 4.6 mm, 3 마이크로미터; 5분 실행.
구배 초기 - 95% A, 5% B; 3분 - 95% B; 4분까지 유지 이어서 4.1-5분에 5% B로 복귀. 유량 1.5 mL/분
산성 조건: 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산. 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산
염기성 조건: 이동상 A: 물 중 0.1% 암모니아; 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 암모니아
실시예 1
4-({2-[에틸(에틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
THF 중 2M 메틸아민 (2.6 mL) 중 N-에틸-N-(2-{[(6-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸-실릴)에톡시]메톡시}페닐]-3-아이오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아미노]메틸}페닐)에탄술폰아미드 (제조예 62, 170 mg, 0.18 mmol)의 용액에 몰리브데넘 헥사카르보닐 (48.18 mg, 0.181 mmol), DBU (82.77 ml, 0.544 mmol) 및 아세트산팔라듐 (2.85 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 30% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 잔류물을 TFA (3 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, MeOH 중에 용해시키고, 얼음에서 냉각시키고, 에틸렌 디아민으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (2 단계에 걸쳐 60 mg, 58%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.90 (t, 3H), 1.15 (t, 3H), 2.85 (d, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.44-3.63 (m, 4H), 4.72-4.74 (m, 1H), 4.86-4.88 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 8.85 (m, 1H), 9.77 (m, 1H), 10.07 (s, 1H), 13.71 (s, 1H). MS m/z 609 [M+H]+
하기 실시예 (실시예 2 -25)를 기재된 방법과 상이한 경우에 아래 적절한 피라졸로-피리딘 및 정제 방법 (PM)을 사용하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였다:
정제 방법 A: 헥산 중 40-60% EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피.
정제 방법 B: DCM 중 4% MeOH로 용리시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 정제용 TLC.
정제 방법 C: 둘 다 DCM 중 최대 30% MeOH로 용리시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 이어서 정제용 TLC.
정제 방법 D: EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피.
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
하기 실시예 (실시예 26 - 28)를 기재된 방법과 상이한 경우에 실시예 1에 대해 기재된 방법에 따라 THF 중 암모니아 및 아래 적절한 피라졸로-피리딘 및 정제 방법 (PM)을 사용하여 제조하였다.
정제 방법 E: DCM 중 4% MeOH로 용리시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 정제용 TLC.
Figure pct00029
실시예 29
6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({4-히드록시-2-[메틸 (메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
DCM (10 mL) 중 6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({4-메톡시-2-[메틸 (메틸-술포닐)아미노]벤질}아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 28, 80 mg, 0.14 mmol)의 용액에 0℃에서 삼브로민화붕소 (0.09 mL, 1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 추가의 삼브로민화붕소 (0.09 mL, 1 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 DCM과 포화 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하고, 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (32 mg, 41%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.94 (t, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.81 (d, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 4.69 (br m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.79-6.83 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 8.76 (m, 1H), 9.49 (m, 1H), 9.60 (br s, 1H). MS m/z 543 [M+H]+
실시예 30
6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({4-히드록시-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 29에 대해 기재된 방법에 따라 6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({4-메톡시-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]-벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 27)를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.96 (t, 3H), 2.60 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 4.65 (br m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.80-6.83 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.77 (br s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 9.49 (m, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 13.56 (s, 1H). MS m/z 529 [M+H]+
실시예 31
6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({5-히드록시-2-[메틸 (메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
THF 중 2M 메틸아민 (3 mL) 중 N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-{[2-(트리메틸실릴)-에톡시]메톡시}페닐)-3-아이오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]-피리딘-4-일]-아미노}메틸)-4-메톡시페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 (제조예 83, 250 mg, 0.28 mmol)의 용액에 DBU (0.13 mL, 0.85 mmol), 아세트산팔라듐 (4.43 mg, 0.02 mmol) 및 몰리브데넘 헥사카르보닐 (75 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 100℃로 10분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 직접 사용하여 헥산 중 45% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 오일을 DCM (15 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. BBr3 (0.10 mL, 1.07 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC를 사용하여 DCM 중 5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (2 단계에 걸쳐 43 mg, 27%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.88 (t, 3H), 2.84 (d, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 6.66 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 8.80 (m, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.59 (m, 1H), 9.74 (s, 1H), 13.62 (s, 1H). MS m/z 543 [M+H]+
실시예 32
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-[(2-{[(3-히드록시페닐) 술포닐](메틸)아미노}벤질)아미노]-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
THF 중 2M 메틸아민 (2 mL) 중 N-(2-{[(6-[5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-아이오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아미노]메틸}-페닐)-3-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 (제조예 106, 330 mg, 0.37 mmol)의 용액에 DBU (0.16 mL, 1.19 mmol), 아세트산팔라듐 (5.86 mg, 0.03 mmol) 및 몰리브데넘 헥사카르보닐 (99 mg, 0.37 mmol)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 100℃로 10분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 35% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 오일을 TFA (0.5 mL)로 처리하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후에 진공 하에 농축시켰다. 에틸렌 디아민 (0.5 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 15분 동안 교반한 후에 빙수에 붓고 DCM 중 20% IPA로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 45% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 잔류물을 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 삼브로민화붕소 (0.18 mL, 1.89 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고 DCM 중 20% IPA로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 이어서 정제용 TLC를 사용하여 둘 다 헥산 중 57% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (3 단계에 걸쳐 25 mg, 10%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.85 (d, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.59-3.65 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.14-7.29 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 8.86 (m, 1H), 9.78 (m, 1H), 10.10 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 13.71 (s, 1H). MS m/z 659 [M+H]+
하기 실시예 (실시예 33 - 37)를 기재된 방법과 상이한 경우에 실시예 32에 대해 기재된 방법에 따라 아래 적절한 피라졸로-피리딘, 및 정제 방법 (PM)을 사용하여 제조하였다:
정제 방법 F: DCM 중 4% MeOH로 용리시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 정제용 TLC.
Figure pct00030
Figure pct00031
실시예 38 및 39
6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-N-메틸-4-{[(1R)-1-{2-[메틸(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸]아미노}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드 및 6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-N-메틸-4-{[(1S)-1-{2-[메틸(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸]아미노}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 방법에 따라 라세미 N-[2-(1-{[6-(2-에틸-5-플루오로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]-메톡시}페닐)-3-아이오도-1-{[2-(트리메틸-실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}에틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 (제조예 84)를 사용하여 제조하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 6% MeOH로 용리시키면서, 이어서 키랄 분리에 의해 키랄 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 분리된 거울상이성질체를 수득하였다.
분획 1: 44 mg, 100% ee, (R) - 거울상이성질체 실시예 38로서 기재함
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.86 (t, 3H), 1.53 (d, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.90 (d, 3H), 3.08 (s, 3H), 5.47 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.73 (m, 2H), 7.21-7.45 (m, 4H), 8.82 (m, 1H), 9.69 (br s, 1H), 9.86 (m, 1H), 13.57 (br s, 1H). MS m/z 541 [M+H]+.
분획 2: 41 mg, 87.5% ee, (S) - 거울상이성질체 실시예 39로서 기재함
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.86 (t, 3H), 1.53 (d, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.90 (d, 3H), 3.08 (s, 3H), 5.47 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.73 (m, 2H), 7.21-7.45 (m, 4H), 8.82 (m, 1H), 9.69 (br s, 1H), 9.86 (m, 1H), 13.57 (br s, 1H). MS m/z 541 [M+H]+
실시예 40
6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({2-[메틸(페닐술포닐)아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
MeOH (2 mL) 중 N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]-메톡시}페닐)-3-아이오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-메틸벤젠술폰아미드 (제조예 81, 400 mg, 0.44 mmol)의 용액에 DBU (0.20 mL, 1.31 mmol), 아세트산팔라듐 (6.85 mg, 0.03 mmol) 및 몰리브데넘 헥사카르보닐 (115 mg, 0.44 mmol)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 125℃로 20분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 70% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 잔류물을 THF (4 mL) 중에 용해시키고, -20℃로 냉각시켰다. NMM (0.021 mL, 0.19 mmol)에 이어서 이소부틸클로로포르메이트 (0.03 mL, 0.19 mmol)를 첨가하고, 반응물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 수성 암모니아를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 40% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 잔류물을 TFA (2 mL)로 처리하고, 2시간 동안 교반한 후에 진공 하에 농축시켰다. 에틸렌 디아민 (0.5 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 진공 하에 농축시키고, 빙수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC를 사용하여 헥산 중 60% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (3 단계에 걸쳐 23 mg, 10%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.92 (t, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 4.70 (br m, 1H), 5.00 (br m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.59-7.67 (m, 4H), 7.73 (m, 1H), 7.83 (br s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 9.65 (m, 1H), 9.77 (s, 1H), 13.60 (br s, 1H). MS m/z 575 [M+H]+
실시예 41
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({4-히드록시-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
TFA (5 mL) 중 6-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸-실릴)에톡시]메톡시}페닐]-4-({4-메톡시-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]-벤질}-아미노)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]-메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드 (제조예 21, 102 mg, 0.15 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후에 진공 하에 농축시켰다. 에틸렌 디아민 (0.5 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 15분 동안 교반한 후에 진공 하에 농축시키고, 빙수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC를 사용하여 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, 삼브로민화붕소 (0.108 mL, 1.14 mmol)를 0℃에서 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC를 사용하여 DCM 중 5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (37 mg, 54%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.02 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.79 (m, 2H), 4.65 (br m, 2H), 6.69-6.73 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 9.59 (m, 2H), 10.10 (br s, 1H), 13.70 (br s, 1H). MS m/z 583 [M+H]+
하기 실시예 (실시예 42 - 54)를 기재된 방법과 상이한 경우에 실시예 41에 대해 기재된 방법에 따라 아래 기재된 바와 같은 적절한 피라졸로-피리딘, 및 정제 방법 (PM)을 사용하여 제조하였다:
정제 방법 G: DCM 중 5 - 7% MeOH로 용리시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 이어서 정제용 HPLC.
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
실시예 55
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-4-[({3-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리딘-2-일}메틸)아미노]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
TFA (5 mL) 중 6-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐]-N-메틸-4-[({3-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리딘-2-일}메틸)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)-에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드 (제조예 43, 110 mg, 0.13 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, MeOH 중에 용해시키고, 빙수에서 냉각시켰다. 에틸렌 디아민을 적가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (18 mg, 26%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.84 (d, 3H), 3.07 (s, 6H), 3.61 (m, 2H), 4.70-5.20 (br m, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 9.77 (m, 1H), 10.08 (br s, 1H), 13.63 (br s, 1H). MS m/z 582 [M+H]+
하기 실시예 (실시예 56 - 73)를 기재된 방법과 상이한 경우에 실시예 55에 대해 기재된 방법에 따라 아래 적절한 피라졸로-피리딘, 및 정제 방법을 사용하여 제조하였다.
정제 방법 H: 정제용 TLC.
정제 방법 I: 정제용 HPLC.
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
실시예 74
6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-((N-(2-히드록시에틸)-술파모일)(메틸)아미노벤질)아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 55에 대해 기재된 방법에 따라 6-(5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메톡시)페닐)-N-메틸-4-((2-(N-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-술폰아미도)벤질)-아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)-메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드 (제조예 58)를 사용하여 제조하였다. 잔류물을 0℃에서 6M NaOH (0.5 mL)로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 HCl을 사용하여 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과하고, EtOAc로 추출하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC를 사용하여 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.07 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.90 (br m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.20-7.46 (m, 5H), 8.82 (m, 1H), 9.71 (m, 1H), 10.10 (br s, 1H), 13.70 (s, 1H). MS m/z 626 [M+H]+
실시예 75
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-{6-[(2-히드록시에틸)아미노]피리딘-3-일}-4-({5-히드록시-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
DCM (3 mL) 중 6-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]-메톡시}페닐]-4-({5-메톡시-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-1-{[2-(트리메틸-실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실산 (제조예 11, 100 mg, 0.12 mmol)의 용액에 삼브로민화붕소 (0.08 mL, 0.82 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 에테르/펜탄으로 연화처리하였다. 생성된 고체를 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 2-[(5-아미노피리딘-2-일)아미노]에탄올 (51 mg, 0.33 mmol)에 이어서 DIPEA (0.07 mL, 0.17 mmol)를 첨가하였다. HATU (159 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 13%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.98 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.46 (m, 2H), 10.10 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 13.86 (s, 1H). MS m/z 719 [M+H]+
실시예 76
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({2-[메틸(메틸술포닐)아미노]-벤질}아미노)-N-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
DMF (3 mL) 중 6-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}-페닐]-4-({2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-1-{[2-(트리메틸-실릴)에톡시]-메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실산 (제조예 12, 100 mg, 0.12 mmol)의 용액에 6-메틸피리딘-3-아민 (65 mg, 0.60 mmol), DIPEA (0.13 mL, 0.73 mmol) 및 BOP (267 mg, 0.60 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후에 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 빙수와 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 5% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 잔류물을 TFA (3 mL)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, MeOH 중에 용해시키고, 빙수에서 냉각시켰다. 에틸렌 디아민을 용액이 염기성이 될 때까지 첨가하면서, 15분 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 29%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.45 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.20-7.33 (m, 4H), 7.41 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.87 (d, 1H), 9.33 (t, 1H), 10.85 (br s, 1H). MS m/z 658 [M+H]+
실시예 77
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
6-(4-(벤질옥시)-5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-N-(tert-부틸)-4-((2-(N-메틸메틸-술폰아미도)벤질)아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드 (제조예 27, 60 mg, 0.07 mmol)를 TFA (8 mL)로 처리하고, 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 TLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (21 mg, 51%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.04 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 4.70 (br m, 1H), 4.90 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.85 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 9.75 (m, 1H), 10.09 (s, 1H), 13.70 (s, 1H). MS m/z 567 [M+H]+
실시예 78
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-[({5-플루오로-2-[메틸(메틸-술포닐)아미노]피리딘-3-일}메틸)아미노]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
6-(4-벤질옥시)-5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-N-(tert-부틸)-4-(((5-플루오로-2-(N-메틸메틸술폰아미도)피리딘-3-일)메틸)아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로-[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드 (제조예 55, 80 mg, 0.10 mmol)를 TFA (10 mL)로 처리하고, 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 35%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.07 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.57 (q, 2H), 4.80 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.89 (br s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 8.42 (m, 1H), 9.85 (m, 1H), 10.11 (br s, 1H), 13.73 (br s, 1H). MS m/z 586 [M+H]+
하기 실시예 (실시예 79 - 91)를 실시예 78에 대해 기재된 방법에 따라 적절한 피라졸로-피리딘을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
실시예 92
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({5-히드록시-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
6-(4-(벤질옥시)-5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-N-(tert-부틸)-4-((5-메톡시-2-(N-메틸메틸술폰아미도)벤질)아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드 (제조예 29, 100 mg, 0.12 mmol)를 순수한 TFA (15 mL)에서 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 55% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 잔류물을 순수한 삼브로민화붕소 (8 당량)와 함께 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM과 포화 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하고, 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC를 사용하여 DCM 중 5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 51%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.98 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.85 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.70 (m, 1H), 10.08 (s, 1H), 13.67 (s, 1H). MS m/z 583 [M+H]+
실시예 93
6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-N-메틸-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)벤질)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
N-(2-(((6-(4-(벤질옥시)-2-에틸-5-플루오로페닐)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (제조예 272, 249 mg, 0.36 mmol) 및 THF (3 mL, 2M) 중 메틸아민의 용액에 몰리브데넘 헥사카르보닐 (96 mg, 0.36 mmol) 및 아세트산팔라듐 (5.7 mg, 0.025 mmol)에 이어서 DBU (165 mg, 1.09 mmol)를 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 100℃로 10분 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 이어서 정제용 TLC를 사용하여 정제하였다. 잔류물을 에탄올 (7 mL) 중에 용해시키고, Pd(OH)2 (15 mg)로 40 psi에서 16시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 펜탄 및 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 회백색 고체 (42 mg, 65%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.98 (t, 3H), 2.83 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 4.90 (br m, 1H), 5.05 (br m, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.35-7.56 (m, 5H), 8.86 (m, 1H), 9.81 (t, 1H), 10.02 (br s, 1H), 13.97 (br s, 1H). MS m/z 528 [M+H]+
실시예 94
6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-N-메틸-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)벤질)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 제조예 93에 대해 기재된 방법에 따라 N-(2-(((6-(4-(벤질옥시)-5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (제조예 276)를 사용하여 제조하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 60% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.82 (d, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 4.27 (m, 2H), 4.91-5.01 (br m, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 8.87 (t, 1H), 9.91 (t, 1H), 10.37 (br s, 1H), 14.03 (br s, 1H). MS m/z 582 [M+H]+
실시예 95
6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-((2-(N-메틸페닐술폰아미도)벤질)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
무수 THF (10 mL) 중 6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-4-((2-(N-메틸페닐술폰아미도)벤질)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 (제조예 258, 300mg, 837.14mmol)의 용액에 -20℃에서 NMM (0.06 mL, 0.57 mmol) 및 이소부틸클로로포르메이트 (0.07 mL, 0.57 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 암모니아 (0.6 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 및 EtOAc의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 66% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 잔류물을 TFA 중에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 에틸렌 디아민을 용액이 염기성 pH를 나타낼 때까지 첨가하였다. 반응물을 DCM 중 20% IPA로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 27%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.96 (t, 3H), 2.89 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 4.90 (br m, 1H), 5.08 (br m, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.55-7.67 (m, 5H), 7.73 (m, 1H), 7.91 (br s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 9.86 (t, 1H), 10.05 (br s, 1H), 13.96 (br s, 1H). MS m/z 575 [M+H]+
실시예 96
6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-((2-(N-메틸페닐술폰아미도)벤질)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 95에 대해 기재된 방법에 따라 6-(5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-4-((2-(N-메틸페닐술폰아미도)벤질)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 (제조예 261)을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.10 (s, 3H), 4.32 (m, 2H), 4.92 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 6H), 7.93 (br s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 9.93 (t, 1H), 10.41 (br s, 1H), 14.04 (br s, 1H). MS m/z 630 [M+H]+
실시예 97
6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-((5-히드록시-2-(N-메틸메틸술폰아미도)벤질)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
0℃에서 디클로로메탄 (6 mL) 중 6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-((5-메톡시-2-(N-메틸메틸술폰아미도)벤질)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 (제조예 269, 0.1g, 0.13 mmol), HOBT (36 mg, 0.27 mmol) 및 EDCI (51 mg, 0.27 mmol)의 용액에 염화암모늄 (36 mg, 0.67 mmol) 및 DIPEA (0.12 mL, 0.67 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 52% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 잔류물 (62 mg, 0.084 mmol)을 0℃에서 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, 삼브로민화붕소 (0.08 mL, 0.83 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 메탄올 (5 ml)로 희석하고, pH가 염기성이 될 때까지 에틸렌 디아민으로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 정제용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (25mg, 51%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.01 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 6.68-6.71 (m, 1H), 6.76-6.77 (m, 1H), 6.97-7.00 (m, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.93 (br s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 9.61 (br s, 1H), 9.87 (t, 1H), 10.40 (br s, 1H). MS m/z 584 [M+H]+
실시예 98
6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)벤질)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 97에 의해 기재된 방법에 따라 6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)-벤질)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 (제조예 270)을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.07 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 4.29 (m, 2H), 4.88-5.00 (br m, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.32-7.43 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.92 (br s, 1H), 8.27 (br s, 1H), 9.92 (t, 1H), 10.39 (br s, 1H), 14.02 (br s, 1H). MS m/z 568 [M+H]+
실시예 99
6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-((5-히드록시-2-(N-메틸메틸술폰아미도)벤질)아미노)-N-(6-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
DMF (5 mL) 중 6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-((5-히드록시-2-(N-메틸 메틸술폰아미도)벤질)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 (실시예 174, 160 mg, 0.27 mmol) 및 2-[(5-아미노피리딘-2-일)아미노]에탄올 (84 mg, 0.54 mmol)의 용액에 HATU (312 mg, 0.82 mmol) 및 DIPEA (0.12 mL, 0.68 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 HPLC에 의해 직접 정제하여 표제 화합물 (48 mg, 24%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.02 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.81-4.93 (m, 2H), 6.44-6.52 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.69-7.77 (m, 2H), 8.31 (d, 1H), 9.63 (t, 1H), 10.53 (br s, 1H). MS m/z 720 [M+H]+
실시예 100
6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-N-메틸-4-(((3-(N-메틸메틸-술폰아미도)피라진-2-일)메틸)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
THF (3 mL) 중 메틸아민 중 N-(3-(((6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)피라진-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드 (제조예 277, 220 mg, 0.33 mmol)의 용액에 몰리브데넘 헥사카르보닐 (87.77 mg, 0.33 mmol), Pd(OAc)2 (5.18 mg, 0.07 mmol) 및 DBU (0.15 mL, 0.99 mmol)를 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 100℃로 10분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 이어서 정제용 TLC를 사용하여 정제하였다. 잔류물을 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, 삼브로민화붕소 (0.11 mL, 1.17 mmol)로 0℃에서 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, DCM과 포화 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC를 사용하여 DCM 중 5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (23 mg, 47%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.84 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 5.13 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.86 (m, 1H), 10.06 (m, 1H), 10.37 (br s, 1H), 14.04 (br s, 1H). MS m/z 584 [M+H]+
하기 실시예 (실시예 101 - 104)를 실시예 1에 대해 기재된 방법에 따라 아래 기재된 바와 같은 적절한 피라졸로-피리미딘을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00046
Figure pct00047
실시예 105
4-((2-(N-에틸페닐술폰아미도)-5-히드록시벤질)아미노)-6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 32에 대해 기재된 방법에 따라 N-에틸-N-(2-(((6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3-아이오도-1-((2-(트리메틸-실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-메틸)-4-메톡시페닐)-벤젠술폰아미드 (제조예 266)를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.93 (t, 3H), 2.85 (d, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.85-4.93 (m, 2H), 6.36 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.58-7.72 (m, 5H), 8.89 (m, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.85 (br s, 1H), 10.10 (br s, 1H), 14.10 (br s, 1H). MS m/z 672 [M-H]-
실시예 106
4-((2-(N-메틸페닐술폰아미도)-5-히드록시벤질)아미노)-6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 32에 대해 기재된 방법에 따라 N-메틸-N-(2-(((6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3-아이오도-1-((2-(트리메틸-실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-아미노)메틸)-4-메톡시페닐)-벤젠술폰아미드 (제조예 267)를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.85 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 4.34 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.60-7.74 (m, 6H), 8.91 (m, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.89 (t, 1H), 10.40 (br s, 1H), 14.10 (br s, 1H). MS m/z 660 [M+H]+
하기 실시예 (실시예 107 - 108)를 실시예 41에 대해 기재된 방법에 따라 아래 기재된 바와 같은 적절한 피라졸로-피리미딘을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00048
실시예 109
6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-N-메틸-4-((2-(메틸(술파모일)아미노)벤질)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
무수 THF (5 mL) 중 tert-부틸 6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-((2-(메틸아미노)벤질)아미노)-3-(메틸카르바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-카르복실레이트 (제조예 256, 50 mg, 0.08 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (3 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반한 후에 술파모일 클로라이드 (7 mg, 0.06 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 2.5시간 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 빙수의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하고, DCM (5 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 삼브로민화붕소 (0.08 mL, 0.8 mmol)로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, DCM과 포화 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (11 mg, 32%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.86 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 4.29 (m, 2H), 4.86-5.05 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.25-7.35 (m, 3H), 7.46 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H), 8.88 (t, 1H), 9.88 (t, 1H), 10.37 (s, 1H), 14.02 (s, 1H). MS m/z 583 [M+H]+
실시예 110
6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-N-메틸-4-((2-(메틸(N-메틸술파모일)아미노)벤질)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
THF (3 mL) 중 tert-부틸 6-(4-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-((2-(메틸아미노)벤질)아미노)-3-(메틸카르바모일)-1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-1-카르복실레이트 (제조예 255, 56 mg, 0.08 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (2 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2분 동안 교반한 후에 메탄술포닐 클로라이드 (10 mg, 0.08 mmol)를 첨가하고, 18시간 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 빙수의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하고, 디옥산 중 4M HCl (0.3 mL)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 진공 하에 농축시키고, 펜탄-에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.62 (d, 3H), 2.86 (d, 3H), 3.05 (s, 3H), 4.33 (m, 2H), 4.95 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.28-7.49 (m, 4H), 7.73 (m, 1H), 8.89 (t, 1H), 9.92 (t, 1H), 10.38 (s, 1H), 14.03 (s, 1H). MS m/z 595 [M-H]-
라이브러리 프로토콜 1
Figure pct00049
톨루엔 중 6-(2-에틸-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트의 0.1 M 용액 (제조예 328, 700 μL, 70 μmol)을 화학식 XII의 아민 (200 μmol, 2.9 당량)에 첨가하고, 용액을 질소로 탈기하였다. 탄산세슘 (45 mg, 140 μmol)을 첨가하고, 이어서 Pd2(dba)3 (3.4 mg, 3.5 μmol) 및 BINAP (2.2 mg, 3.5 μmol)를 첨가하고, 반응물을 질소로 추가로 탈기하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 진탕시킨 후에 진공 하에 농축시켰다. 물 (1 mL)을 첨가하고, 이어서 EtOAc (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 EtOH 중 cHCl의 용액 (1 mL, v:v 1:6)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 2시간 동안 진탕시켰다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 하기 기재된 정제용 HPLC 방법 중 하나를 사용하여 정제하였다:
정제용 HPLC
방법 A: 아젤라 베누실(Agella Venusil) ASB C18, 150x21.2mmx5μm; 아세토니트릴-물 (0.225% 포름산); 유량: 35 mL/분; 구배 시간 8분.
방법 B: 보스턴 시메트릭스(Boston Symmetrix) ODS-H, 150x30mmx5μm; 아세토니트릴-물 (0.225% 포름산); 유량: 30 mL/분; 구배 시간 10분.
방법 C: 디크마 다이아몬실(DIKMA Diamonsil)(2) C18, 200x20mmx5μm; 아세토니트릴-물 (0.225% 포름산); 유량: 30 mL/분; 구배 시간 10분.
LCMS:
방법 1
A: 물 중 0.0375% TFA; B: MeCN 중 0.01875% TFA; 칼럼: 엑스브리지(XBridge) C18, 2.1x50 mmx5μm; 구배: 99% [A] 및 1% [B]에서 95% [A] 및 5% [B]까지, 0.6분 내, 추가로 100% [B]까지, 4.0분 내, 및 최종적으로 초기 조건으로 복귀, 4.3분 내, 0.8 mL/분 유량.
방법 2
A: 물 중 0.0375% TFA; B: MeCN 중 0.01875% TFA; 칼럼: 엑스브리지 C18, 2.1x50 mmx5μm; 구배: 90% [A] 및 10% [B]에서 100% [B]까지, 4분 내, 및 최종적으로 초기 조건으로 복귀, 4.3분 내, 0.8 mL/분 유량.
방법 3
A: 물 중 0.0375% TFA; B: MeCN 중 0.01875% TFA; 칼럼: 엑스브리지 C18, 2.1x50 mmx5μm; 구배: 75% [A] 및 25% [B]에서 100% [B]까지, 3.5분 내, 및 최종적으로 초기 조건으로 복귀, 4.0분 내, 0.8 mL/분 유량.
아래 표 내 실시예 (실시예 111 - 124)의 화합물을 제조하고, 6-(2-에틸-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (제조예 328) 및 적절한 아민으로부터 라이브러리 프로토콜 1에 따라 정제하였다. 화합물을 그의 포르메이트 염으로서 단리시켰다.
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
실시예 125
N-[2-({[6-(2-에틸-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 히드로클로라이드
톨루엔 (0.5 mL) 중 6-(2-에틸-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리메틸-실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (제조예 328, 14 mg, 0.02 mmol)의 용액에 N-[2-아미노메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 (PCT 국제 출원 2010058846, 9 mg, 0.03 mmol), 탄산세슘 (14 mg, 0.04 mmol), Pd(OAc)2 (0.9 mg, 0.004 mmol) 및 BINAP (3.7 mg, 0.006 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소로 탈기한 다음 마이크로웨이브 조사 하에 150℃로 15분 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, DCM로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 1-5% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 잔류물을 MeOH (1 mL) 중에 용해시키고, cHCl (0.2 mL)을 첨가하고, 반응물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, DCM으로 연화처리하여 표제 화합물을 히드로클로라이드 염 (10 mg, 50%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.75 (t, 3H), 2.40 (q, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 4.55 (br m, 1H), 4.95 (br m, 1H), 6.50 (m, 3H), 7.00 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.80 (t, 1H), 8.20 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 12.95 (s, 1H). MS m/z 452 [M+H]+
아래 실시예 (실시예 126 - 130)의 하기 화합물을 상기 실시예 125에 대해 기재된 방법에 따라 6-(2-에틸-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (제조예 328) 또는 6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (제조예 331) 또는 6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (제조예 330) 및 적절한 아민을 사용하여 제조하였다. 정제를 기재된 정제 방법 (PM) 또는 아래 하기 방법 중 하나에 따라 수행하였다. 화합물을 아래 기재된 바와 같이 유리 모물질, 디에틸아민 염 또는 히드로클로라이드 염으로서 단리시켰다:
정제 방법 J: 잔류물을 DMSO (0.9 mL) 및 트리에틸아민 (0.1 mL) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC를 사용하여 정제하였다.
Figure pct00053
실시예 131
N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드
무수 DMF (20 mL) 중 4-니트로페닐 {2-[메틸(메틸-술포닐)아미노]벤질}카르바메이트 (제조예 166, 2.02 g, 5.32 mmol) 및 트리에틸아민 (2.12 mL, 15.33 mmol)의 교반 용액에 6-(2-에틸-5-플루오로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 5-옥시드 (제조예 332, 1.5 g, 3.07 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃로 15시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 1% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 잔류물을 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, cHCl (8 mL)을 첨가하였다. 반응물을 65-80℃에서 6시간 동안 가열한 후에 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeCN/에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 히드로클로라이드 염 (400 mg, 42%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.98 (m, 3H), 2.32-2.41 (m, 2H), 3.09-3.18 (m, 6H), 5.11 (m, 2H), 6.98 (s, 2H), 7.09-7.21 (m, 2H), 7.21 (s, 2H), 7.27 (br s, 21H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 3H), 7.63 (br s, 1H), 8.70 (br s, 1H), 10.04 (br s, 1H), 10.35 (br s, 1H), 12.20 (br s, 1H), 14.17 (br s, 1H). MS m/z 470 [M+H]+
아래 실시예 (실시예 132 - 136)의 하기 화합물을 상기 실시예 131에 대해 기재된 방법에 따라 6-(2-에틸-5-플루오로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 5-옥시드 (제조예 332) 또는 6-(2-에틸-4-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 5-옥시드 (제조예 333) 및 적절한 아미노카르바메이트를 사용하여 제조하였다. 화합물을 그의 히드로클로라이드 염으로서 단리시켰다. 정제를 기재된 정제 방법 (PM) 또는 아래 하기 방법 중 하나에 따라 수행하였다:
정제 방법 K: 펜탄-에테르로 연화처리.
Figure pct00054
Figure pct00055
실시예 137
N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-프로필메탄술폰아미드
DMF (5 mL) 중 6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (제조예 331, 200 mg, 0.30 mmol) 및 N-(2-(아미노메틸)페닐)-N-프로필메탄술폰아미드 트리플루오로아세테이트 (제조예 349, 172 mg, 0.71 mmol)에 트리에틸아민 (0.19 mL, 1.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 110℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 1:1 EtOAc:헵탄으로 용리시키면서 정제하였다. 잔류물을 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, cHCl (1.5 mL)을 첨가하고, 반응물을 60℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 정제용 HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 유리 모물질로서 수득하였다. Rt = 2.85분; MS m/z 498 [M+H]+
아래 실시예 (실시예 138 - 144)의 하기 화합물을 상기 실시예 137에 대해 기재된 방법에 따라 6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로-[4,3-c]피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (제조예 331) 및 적절한 아민을 사용하여 제조하였다. 탈보호를 기재된 바와 같이 또는 cHCl 대신에 TFA/TES를 사용하여 수행하였다. 정제를 기재된 정제 방법 (PM) 또는 아래 하기 방법 중 하나에 따라 수행하였다. 화합물을 모두 유리 모물질로서 단리시켰다.
정제 방법 L: 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하였다.
Figure pct00056
Figure pct00057
실시예 145
N-에틸-N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일](메틸)아미노}메틸)페닐]메탄술폰아미드 히드로클로라이드
톨루엔 (8 mL) 중 6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (제조예 330, 400 mg, 0.64 mmol) 및 N-에틸-N-(2-((메틸-아미노)메틸)페닐)메탄술폰아미드 (제조예 358, 234 mg, 0.96 mmol)의 용액에 탄산세슘 (420 mg, 1.29 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 5분 동안 탈기하였다. Pd(OAc)2 (16 mg, 0.064 mmol) 및 BINAP (60 mg, 0.096 mmol)를 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 140℃로 30분 동안 가열하였다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 36% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 잔류물 (147 mg, 0.22 mmol)을 MeOH (10mL) 중에 용해시키고, cHCl (10mL)을 첨가하면서 65℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 펜탄-에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 히드로클로라이드 염 (125 mg, 34%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.00-1.13 (m, 6H), 2.56 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 5.19 (br s, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.23 (t, 3H), 7.33 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 10.31 (br s, 1H), 11.95 (br s, 1H), 14.16 (br s, 1H). MS m/z 496 [M-H]-
실시예 146
N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일](메틸)아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 145에 대해 기재된 방법에 따라 6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (제조예 330), N-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)페닐)메탄술폰아미드 (제조예 359)를 사용하여 제조하였다. 잔류물을 펜탄-에테르로 연화처리하고, 정제용 TLC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 히드로클로라이드 염 (60 mg, 59%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.91 (m, 3H), 2.54 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 13.08 (s, 1H). MS m/z 482 [M-H]-
실시예 147
N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-(2-히드록시에틸)메탄술폰아미드
1:1 MeOH:EtOH (10 mL) 중 N-(2-(벤질옥시)에틸)-N-(2-(((6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-o[4,3-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)메탄술폰아미드 (제조예 327, 79 mg, 0.09 mmol)의 용액에 포름산암모늄 (1 mg, 0.09 mmol)에 이어서 수산화팔라듐 (4 mg)을 첨가하였다. 반응물을 70℃로 18시간 동안 가열한 후에 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (3 mL) 중에 용해시키고, TFA (141μL, 1.84 mmol)에 이어서 트리에틸실란 (21.5μL, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃로 72시간 동안 가열한 후에 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 연화처리하여 표제 화합물 (16 mg, 43%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.90 (t, 3H), 2.25-2.40 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.75-3.80 (m, 1H), 3.83-3.95 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.28 (s, 1H). MS m/z 500 [M+H]+
실시예 148
N-{2-[({6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일}아미노)메틸]페닐}-N-메틸메탄술폰아미드
DCM (1 mL) 중 6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 5-옥시드 (제조예 334, 100 mg, 0.21 mmol)의 용액에 N-[2-(아미노메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 (PCT 국제 출원 2010058846, 60 mg, 0.28 mmol)에 이어서 PyBrop (130 mg, 0.28 mmol) 및 DIPEA (0.14 mL, 0.81 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액에 붓고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 1:1 EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 잔류물을 DCM (0.6 mL) 중에 용해시키고, TFA (0.2 mL)에 이어서 TES (0.05 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헵탄 중 60% EtOAc으로 용리시키면서 정제하였다. 잔류물을 DCM (1 mL) 중에 용해시키고, BBr3 (0.72 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후에 진공 하에 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z 524 [M+H]+ Rt = 2.39분.
실시예 149
N-(2-{[{6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일}(메틸)아미노]메틸}페닐)-N-메틸메탄술폰아미드
표제 화합물을 실시예 148에 대해 기재된 방법에 따라 N-메틸-N-(2-((메틸아미노)메틸)페닐)메탄술폰아미드 (제조예 359)를 사용하여 제조하였다. MS m/z 538 [M+H]+ Rt = 2.52분.
실시예 150
N-{2-[({6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일}아미노)메틸]-4-메틸페닐}-N-메틸메탄술폰아미드
표제 화합물을 실시예 148에 대해 기재된 방법에 따라 N-[2-(아미노메틸)-4-메틸페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 히드로클로라이드 (제조예 189)의 유리 염기를 사용하여 제조하였다. MS m/z 538 [M+H]+ Rt = 2.47분.
라이브러리 프로토콜 2
Figure pct00058
nBuOH 중 화학식 XII의 아민의 0.2M 용액 (1 mL, 200 umol)에 4,6-디클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 0.2M 용액 (PCT 국제 출원 2013014567, 1 mL, 200 umol)에 이어서 DIPEA (120 uL, 700 umol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃로 16시간 동안 가열한 후에 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1:1 MeOH:톨루엔 (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 용액에 탄산칼륨 (62 mg, 450 umol), Peppsi™-IPr (3 mg, 4.5 umol) 및 (2-{[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페녹시]메톡시}에틸)(트리메틸)실란 (제조예 150, 400 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 100℃로 25분 동안 가열한 후에 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (5 mL) 중에 용해시키고, 물 (3 mL) 및 염수 (3 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 TFA (1 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 톨루엔과 공비혼합하였다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 에틸렌디아민 (35 uL, 500 umol)을 첨가하면서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, DMSO (1mL) 중에 용해시키고, 아래 기재된 바와 같이 정제용 HPLC를 사용하여 정제하였다:
LCMS:
A: 물 중 0.05% 포름산; B: MeCN; 칼럼: 레스텍(RESTEK) C18, 30x2.1mmx3μm; 구배: 98% [A] 및 2% [B]에서 90% [A] 및 10% [B]까지, 1분 내, 추가로 98% [B]까지, 2분 내, 및 최종적으로 초기 조건으로 복귀, 2.90분 내, 1.5 mL/분 유량.
정제용 HPLC:
방법 A: 제미니 NXC18 (100x20mmx5μ); 아세토니트릴-물 (20 mM NH4CO3); 유량 20 mL/분; 10-75% 유기 용리에 대한 구배 시간 10분.
방법 B: 레프로실 골드(reprosil Gold) C18 (250x20mmx5μ); 아세토니트릴-물 (20 mM NH4CO3); 유량 20 mL/분; 10-70% 유기 용리에 대한 구배 시간 18분.
아래 표 내 실시예 (실시예 151 - 154)의 화합물을 제조하고, 4,6-디클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (PCT 국제 출원 2013014567), (2-{[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페녹시]메톡시}에틸)(트리메틸)실란 (제조예 150) 및 적절한 아민으로부터 라이브러리 프로토콜 2에 따라 정제하였다.
Figure pct00059
실시예 155
N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 125에 대해 기재된 방법에 따라 N-(2-(((6-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (제조예 312) 및 (2-{[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-에틸-페녹시]메톡시}에틸)(트리메틸) 실란 (PCT 국제 출원 WO2013014567A1)을 사용하여 제조하였다. SPhos를 리간드로서 사용하고, 최종 잔류물을 펜탄/에테르로 연화처리하여 히드로클로라이드 염을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.91 (t, 3H), 2.66 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 4.82 (br s, 1H), 5.06 (br s, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.33-7.46 (m, 4H), 7.55 (d, 1H), 8.55 (br s, 1H), 10.33 (br s, 1H), 14.56 (br s, 1H). MS m/z 471 [M+H]+
실시예 156
N-(2-(((6-(2-에틸-4-히드록시-6-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드
표제 화합물을 제조예 299 피리미딘에 대해 기재된 방법에 따라 2-(4-(벤질옥시)-2-에틸-6-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (제조예 342)을 사용하여 제조한 다음, 잔류물을 환류 하에 TFA로 처리하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc와 포화 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.63-0.82 (m, 3H), 1.86 (m, 5H), 2.91 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 4.37 (br m, 1H), 4.85 (br m, 1H), 6.36 (br m, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 8.17 (m, 1H), 9.03 (m, 1H), 12.88 (br s, 1H). MS m/z 466 [M+H]+
실시예 157
N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드
톨루엔 (2 mL) 중 N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐)-3-아이오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 (제조예 79, 200 mg, 0.22 mmol) 및 2-브로모-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-이미다졸 (J. Org. Chem. (2010) 75 (15) 4911-4920, 62.102 mg, 0.22 mmol)의 용액을 질소로 5분 동안 탈기하였다. 비스(트리부틸주석) (0.27 mL, 0.54 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (8.53 mg, 0.045 mmol)를 첨가하고, 이어서 Pd(PPh3)4 (25.88 mg, 0.022 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃로 6.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 15% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 잔류물 (80 mg, 0.086 mmol)을 TFA (2 mL)로 처리하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, 빙수에서 냉각시켰다. 에틸렌 디아민을 용액이 염기성이 될 때까지 적가하면서, 15분 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 60% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 54%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.91 (t, 3H), 2.43 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 4.70 (br m, 1H), 5.00 (br m, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.26-7.31 (m, 3H), 7.47 (m, 2H), 9.74 (s, 1H), 10.89 (t, 1H), 12.93 (s, 1H), 13.29 (s, 1H). MS m/z 536 [M+H]+
실시예 158
N-[2-({[3-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)-6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드
표제 화합물을 실시예 157에 의해 기재된 방법에 따라 N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]-메톡시}페닐)-3-아이오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 (제조예 79) 및 2-브로모-4,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (제조예 386)을 사용하여 마이크로웨이브 조사 하에 115℃에서 30분 동안 제조하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.97 (t, 3H), 2.56 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 4.60 (br m, 1H), 5.00 (br m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.79 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 9.74 (s, 1H), 10.95 (t, 1H), 12.40 (s, 1H), 13/15 (s, 1H). MS m/z 564 [M+H]+
실시예 159
N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드
표제 화합물을 실시예 157에 의해 기재된 방법에 따라 N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]-메톡시}페닐)-3-아이오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 (제조예 79) 및 2-아이오도-5-메틸-1H-이미다졸을 사용하여 마이크로웨이브 조사 하에 115℃에서 30분 동안 제조하였다. 탈보호 후에 잔류물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.95 (t, 1.5H), 0.99 (t, 1.5H), 1.99 (s, 1.5H), 2.32 (s, 1.5H), 3.05 (m, 3H), 3.10 (m, 3H), 4.66 (br m, 1H), 4.99 (br m, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.77-6.90 (m, 2H), 7.01-7.09 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.46-7.61 (m, 2H), 9.74 (br s, 1H), 10.95 (m, 1H), 12.55 (s, 0.5H), 12.69 (s, 0.5H), 13.22 (br s, 1H). MS m/z 550 [M+H]+
실시예 160 중간체
2-플루오로-4-(4-((2-(메틸티오)에틸)아미노)-3-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페놀
표제 화합물을 실시예 157에 의해 기재된 방법에 따라 6-(5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메톡시)페닐)-3-아이오도-N-(2-(메틸티오)에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민 (제조예 379) 및 tert-부틸 2-아이오도-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (WO2013014567)를 사용하여 제조하였다. MS m/z 522 [M+H]+
실시예 161
4-[3-(5-벤질-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-4-{[2-(메틸술파닐)-에틸]아미노}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-2-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페놀
메탄올 (2.5 mL) 중 무수 황산마그네슘 (40 mg, 0.33 mmol) 및 2-플루오로-4-(4-((2-(메틸티오)에틸)아미노)-3-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸-o[4,3-c]피리딘-6-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페놀 (실시예 161, 44 mg, 0.08 mmol)의 현탁액에 메탄올 (2.5 mL) 중 벤즈알데히드 (0.017 mL, 0.17 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 55℃에서 교반한 후에 실온으로 냉각시키고, 소듐 시아노보로히드라이드 (10.6 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 20% IPA와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 39%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.90 (s, 1.5H), 1.98 (s, 1.5H), 2.66-2.88 (m, 6H), 3.47 (m, 2H), 3.64-3.72 (m, 4H), 4.03-4.11 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.27-7.38 (m, 6H), 10.11 (s, 1H), 10.68 (t, 0.5H), 10.75 (t, 0.5H), 12.46 (s, 0.5H), 12.58 (s, 0.5H), 13.23 (s, 1H). MS m/z 612 [M+H]+
실시예 162
N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-3-(1H-피라졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드
DMSO (0.5 mL) 중 N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]-메톡시}페닐)-3-아이오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 (제조예 79, 250 mg, 0.29 mmol)의 용액에 피라졸 (19.88 mg, 0.29 mmol), PEG (500 mg), 탄산세슘 (133 mg, 0.41 mmol), 산화제1구리 (1.25 mg, 0.01 mmol) 및 4,7-디메톡시-1,10-페난트롤린 (5.61 mg, 0.023 mmol)을 첨가하고, 반응물을 110℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 27% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 잔류물 (77 mg, 0.097 mmol)을 TFA (2.5 mL)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, 빙수에서 냉각시켰다. 에틸렌 디아민을 용액이 염기성이 될 때까지 적가하면서 15분 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 6% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (32 mg, 62%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.93 (t, 3H), 2.49 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 4.67 (br m, 1H), 5.00 (br m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.61 (t, 1H), 9.76 (s, 1H), 13.11 (s, 1H). MS m/z 536 [M+H]+
실시예 163
N-{2-[({6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-(1H-피라졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일}아미노)메틸]페닐}-N-메틸메탄술폰아미드
표제 화합물을 실시예 162에 대해 기재된 방법에 따라 N-메틸-N-(2-{[(6-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐]-3-아이오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아미노]-메틸}페닐)메탄술폰아미드 (제조예 105) 및 피라졸을 사용하여 제조하였다. 탈보호 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 45% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.06 (m, 6H), 3.40 (m, 2H), 4.64 (br m, 1H), 4.93 (br m, 1H), 6.66 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.71 (t, 1H), 10.11 (br s, 1H), 13.21 (br s, 1H). MS m/z 590 [M+H]+
실시예 164
N-{2-[({6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일}아미노)메틸]페닐}-N-메틸메탄술폰아미드
2-메톡시에탄올 (3 mL) 중 아세트이미드아미드 히드로클로라이드 (33 mg, 0.35 mmol)의 용액에 DIPEA (0.087 mL, 0.50 mmol)에 이어서 N-(2-(((6-(5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-3-(히드라진카르보닐)-1-((2-(트리-메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아미노)-메틸)페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드 (제조예 374, 120 mg, 0.143 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 27% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 잔류물 (100 mg, 0.12 mmol)을 TFA (2 mL)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, 빙수에서 냉각시켰다. 에틸렌 디아민을 용액이 염기성이 될 때까지 적가하면서 15분 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 정제용 TLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 54%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.75 (s, 3H), 3.04 -3.12 (m, 6H), 3.68 (m, 2H), 4.70 (br m, 1H), 5.00 (br m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 10.08-10.25 (m, 1H), 13.36 (s, 0.5H), 13.71 (s, 0.5H), 14.02 (s, 0.5H), 14.52 (s, 0.5H). MS m/z 605 [M+H]+
실시예 165
N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-3-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드
THF (12 mL) 중 6-[5-플루오로-2-에틸-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐]-4-({2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실산 (제조예 373, 180 mg, 0.23 mmol)의 용액에 히드라진 히드로클로라이드 (39.82 mg, 0.58 mmol), BOP (257 mg, 0.58 mmol) 및 DIPEA (0.122 mL, 0.70 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 유기 추출물을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 8% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 잔류물을 2-메톡시에탄올 (3 mL) 중 아세트이미드아미드 히드로클로라이드 (30 mg, 0.32 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.44 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 85℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하였다. 잔류물을 TFA (2 mL)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, 빙수에서 냉각시켰다. 에틸렌 디아민을 용액이 염기성이 될 때까지 적가하면서 15분 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 정제용 TLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 88%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.97 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.56 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.65 (br m, 1H), 5.00 (br m, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 2H), 9.78 (m, 1H), 10.13 (m, 1H), 13.27 (s, 0.5H), 13.62 (s, 0.5H), 13.99 (s, 0.5H), 14.49 (s, 0.5H). MS m/z 549 [M-H]-
실시예 166
N-{2-[({6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-[5-(6-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일}아미노)메틸]페닐}-N-메틸메탄술폰아미드
n-부탄올 (2 mL) 중 N-(2-(((6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3-(히드라진카르보닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (제조예 376, 160 mg, 0.22 mmol)의 용액에 5-시아노-2-메틸 피리딘 (65 mg, 0.55 mmol) 및 탄산칼륨 (16 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 150℃로 50분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 15% MeOH로 용리시키면서, 이어서 정제용 TLC에 의해 정제하였다. 잔류물을 삼브로민화붕소 (0.047 mL 0.47 mmol)로 처리하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 정제용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (19 mg, 41%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.22 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 4.75 (br m, 1H), 5.05 (br m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.22-7.38 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 8.93 (m, 1H), 10.01 (br m, 1H), 13.80 (br m, 1H). MS m/z 682 [M+H]+
실시예 167
4-(5-{6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({5-히드록시-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드
DCM (12 mL) 중 N-(2-(((6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3-(5-(피페리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-메톡시페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (제조예 371, 70 mg, 0.097 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.02 mL, 0.146 mmol) 및 트리메틸실릴이소시아네이트 (0.013 mL, 0.097 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 삼브로민화붕소 (0.041 mL, 0.41 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 켄칭한 다음 DCM 중 20% IPA로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 DCM 중 10% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (34 mg, 78%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.42 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.67-2.75 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.93 (br s, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 9.66 (br s, 1H), 10.38-10.50 (m, 2H), 13.72 (br s, 0.5H), 14.05 (br s, 0.5H), 14.20 (br s, 0.5H), 14.72 (br s, 0.5H). MS m/z 734 [M+H]+
실시예 168
N-(2-{[(6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-{5-[1-(피롤리딘-1-일아세틸)피페리딘-4-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]메틸}페닐)-N-메틸메탄술폰아미드
DCM (10 mL) 중 N-(2-(((6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3-(5-(피페리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)-페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (제조예 372, 90mg, 0.13mmol) 및 2-(피롤리딘-1-일)아세트산 (21 mg, 0.13 mmol)의 용액에 DIPEA (0.065 mL, 0.39 mmol)에 이어서 BOP (58 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, DCM 중 20% IPA와 물 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 12% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 0℃에서 삼브로민화붕소 (0.083 mL, 0.87 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후에 삼브로민화붕소의 또 다른 분취물 (0.25 mL)을 첨가하고, 3시간 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM 중 20% IPA로 추출하였다. 유기 추출물을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 15% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (41 mg, 42%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.33 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.71-1.90 (m, 6H), 2.59-2.70 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 3.06 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.79 (br m, 1H), 5.12 (br m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.35-7.59 (m, 4H), 7.73 (m, 1H), 10.44 (m, 2H), 13.93 (br s, 1H), 14.55 (br s, 1H). MS m/z 786 [M+H]+
실시예 169
N-{2-[({6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)메틸]-4-히드록시페닐}-N-메틸메탄술폰아미드
표제 화합물을 실시예 29에 대해 기재된 방법에 따라 N-(2-(((6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-메톡시페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (제조예 370)를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.32 -2.67 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 9.65 (m, 1H), 11.26-11.33 (m, 1H), 12.62 (m, 1H), 13.59 (m, 1H). MS m/z 662 [M+H]+
실시예 170
N-{2-[({3-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)메틸]-4-히드록시페닐}-N-메틸메탄술폰아미드
0℃에서 DCM (35 mL) 중 N-(2-(((6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-메톡시페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (제조예 370, 200 mg, 0.29 mmol) 및 DIPEA (0.096 ml, 0.58 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (0.021 mL, 0.29 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 5% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 잔류물을 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 삼브로민화붕소 (0.083 mL, 0.87 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후에 삼브로민화붕소의 또 다른 분취물 (0.25 mL)을 첨가하고, 3시간 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM 중 20% IPA로 추출하였다. 유기 추출물을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 DCM 중 10% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 38%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm (호변이성질체?) 2.50 (m, 3H), 2.62 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.70 (m, 3H), 4.35 (m, 4H), 4.54 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 6.71-7.00 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 9.60 (m, 1H), 10.37 (m, 1H), 11.54-11.67 (m, 1H), 13.65 (s, 1H). MS m/z 704 [M+H]+
실시예 171
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-{6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({5-히드록시-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복스아미드
DCM (5 mL) 중 N-(2-(((6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-아미노)메틸)-4-메톡시페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (제조예 370, 80 mg, 0.116 mmol)의 용액에 삼브로민화붕소 (0.077 mL, 0.81 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 삼브로민화붕소의 또 다른 분취물 (7 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM 중 20% IPA로 추출하였다. 유기 추출물을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하였다. 잔류물을 THF (1 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 10분 동안 교반한 THF (1.5 mL) 및 브로모에틸이소시아네이트 (0.02 mL, 0.18 mmol) 중 N,N-디메틸아민 (6 mL)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 정제용 TLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 21%)을 수득하였다. 25분 HPLC QC (선파이어(Sunfire) C18 (150x4.6mmx5u), 이동상 A = MeCN, 이동상 B = 물 중 10 mM 아세트산암모늄 Rt = 2.59분. MS m/z 776 [M+H]+
실시예 172 중간체
라세미 2-플루오로-4-(4-((3-히드록시-2-메틸프로필)아미노)-3-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페놀
표제 화합물을 실시예 157에 대해 기재된 방법에 따라 tert-부틸 2-아이오도-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (WO2013014567) 및 라세미 3-((6-(5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메톡시)페닐)-3-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸프로판-1-올 (제조예 380)을 사용하여 제조하였다. MS m/z 521 [M+H]+
실시예 173
4-(3-(5-벤질-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-4-((3-히드록시-2-메틸프로필)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페놀
표제 화합물을 실시예 161에 대해 기재된 방법에 따라 라세미 2-플루오로-4-(4-((3-히드록시-2-메틸프로필)아미노)-3-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페놀 (실시예 172)을 사용하여 제조하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 10분 HPLC QC (제미니 NX-C18 (50x4.6mmx3u), 이동상 A = 물 중 0.05% 포름산, 이동상 B = MeCN Rt = 4.20분 MS m/z 611 [M+H]+
실시예 174 중간체
6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-((5-히드록시-2-(N-메틸메틸술폰아미도)벤질)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산
표제 화합물을 제조예 11에 대해 기재된 방법에 따라 N-(2-(((6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-히드록시페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (제조예 271)를 사용하여 제조하였다. MS m/z 585 [M+H]+
제조예 1
6-(2-에틸-5-플루오로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐)-N-메틸-4-({2-[메틸(술파모일)아미노]벤질}아미노)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
THF (2 mL) 중 6-(2-에틸-5-플루오로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐)-N-메틸-4-{[2-(메틸아미노)벤질]아미노}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드 (제조예 14, 500 mg, 0.705 mmol)의 용액에 NaH (28.2 mg, 0.70 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 술파모일 클로라이드 (97 mg, 0.84 mmol)를 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 40% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (350 mg, 62%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.11 (s, 9H), -0.02 (s, 9H), 0.80 (t, 2H), 0.84-0.91 (m, 5H), 2.59 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 4.75 (br s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.22-7.43 (m, 4H), 8.85 (m, 1H), 9.68 (m, 1H). MS m/z 788 [M+H]+
제조예 2
6-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐]-4-{[2-(메틸{[3-(모르폴린-4-일)프로필]술포닐}아미노)벤질]아미노}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
EtOH (2 mL) 중 4-[(2-{[(3-클로로프로필)술포닐](메틸)아미노}벤질)아미노]-6-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐]-1-{[2-(트리-메틸실릴)에톡시]-메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드 (제조예 4, 290 mg, 0.32 mmol)의 용액에 모르폴린 (0.5 mL)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 110℃로 75분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 80%)을 수득하였다. MS m/z 940 [M+H]+
제조예 3
6-(5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-((2-트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-N-메틸-4-((2-(N-메틸-1H-피라졸-4-술폰아미도)벤질)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
THF (10 mL) 중 6-(5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-플루오로-4-{[2-(트리메틸-실릴)에톡시]-메톡시}페닐)-N-메틸-4-{[2-(메틸아미노)벤질]아미노}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]-메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드 (제조예 17, 150 mg, 0.19 mmol)의 용액에 0℃에서 1H-피라졸-4-술포닐클로라이드 (0.03 mL, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (76 mg, 43%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.11 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.79-0.89 (m, 4H), 2.86 (d, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.76 (m, 4H), 4.80 (br m,1H), 4.97 (br m, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 6.70 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.18-7.71 (m, 5H), 7.71 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.90 (m, 1H), 9.84 (m, 1H), 13.75 (s, 1H). MS m/z 893 [M+H]+
하기 제조예 (제조예 4 - 10)를 제조예 3에 대해 기재된 방법에 따라 6-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸실릴)-에톡시]메톡시}페닐]-4-{[2-(메틸아미노)벤질]아미노}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]-메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드 (제조예 16) 또는 6-(5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-플루오로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐)-N-메틸-4-{[2-(메틸아미노)벤질]아미노}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드 (제조예 17) 및 아래 기재된 바와 같은 적절한 술포닐 클로라이드를 사용하여 제조하였다:
Figure pct00060
Figure pct00061
제조예 11
6-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐]-4-({5-메톡시-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실산
MeOH (4 mL) 중 N-(2-{[(6-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸-ilyl)에톡시]-메톡시}페닐]-3-아이오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-아미노]메틸}-4-메톡시페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (제조예 85, 250 mg, 0.26 mmol)의 용액에 몰리브데넘 헥사카르보닐 (84.91 mg, 0.32 mmol), DBU (0.119 mL, 0.80 mmol) 및 Pd(OAc)2 (4 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 125℃로 15분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 10% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 51%)을 수득하였다. MS m/z 858 [M+H]+
제조예 12
6-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐]-4-({2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실산
표제 화합물을 제조예 11에 대해 기재된 방법에 따라 N-메틸-N-(2-{[(6-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐]-3-아이오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아미노]-메틸}페닐)메탄술폰아미드 (제조예 105)를 사용하여 제조하였다. MS m/z 829 [M+H]+
제조예 13
6-(5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-N-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4-((2-(1,3,3-트리메틸우레이도)벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
THF (5 mL) 중 6-(5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-플루오로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]-메톡시}페닐)-N-메틸-4-{[2-(메틸아미노)벤질]아미노}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드 (제조예 17, 50 mg, 0.06 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (1.88 mg, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 2분 동안 교반한 후에 디메틸술파모일 클로라이드 (15 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, 탄산세슘 (64 mg, 0.19 mmol)에 이어서 메틸 아이오다이드 (27 mg, 0.19 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후에 염화암모늄으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 정제용 TLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (45 mg, 78%)을 수득하였다. MS m/z 870 [M+H]+
제조예 14
6-(2-에틸-5-플루오로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐)-N-메틸-4-{[2-(메틸-아미노)벤질]아미노}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
EtOH (25 mL) 중 벤질 [2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-{[2-(트리메틸실릴)-에톡시]메톡시}페닐)-3-(메틸카르바모일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}-메틸)페닐]메틸카르바메이트 (제조예 18, 775 mg, 0.91 mmol)의 용액에 10% Pd/C (100 mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30 psi에서 1시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 15% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (530 mg, 81%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.11 (s, 9H), -0.01 (s, 9H), 0.81 (t, 2H), 0.88 (t, 2H), 1.00 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 4.59 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.02 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.04-7.19 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 8.84 (m, 1H), 9.69 (m, 1H). MS m/z 709 [M+H]+
제조예 15
6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-[({2-[메틸(메틸술포닐)아미노]-피리딘-3-일}메틸)아미노]-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 제조예 14에 대해 기재된 방법에 따라 6-[4-(벤질옥시)-5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-[({2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리딘-3-일}메틸)아미노]-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드 (제조예 22)를 사용하여 제조하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 25% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.93-2.10 (m, 3H), 3.10 (s, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.82 (m, 2H), 5.88 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.97 (br s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.41 (m, 1H), 9.82 (t, 1H), 10.15 (s, 1H). MS m/z 652 [M+H]+
제조예 16
6-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐]-4-{[2-(메틸-아미노)벤질]아미노}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 제조예 14에 대해 기재된 방법에 따라 벤질 (2-{[(3-카르바모일-6-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸실릴)-에톡시]메톡시}페닐]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-아미노]메틸}페닐)메틸카르바메이트 (제조예 23)를 사용하여 제조하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 30% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. MS m/z 749 [M+H]+
제조예 17
6-(5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-플루오로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐)-N-메틸-4-{[2-(메틸아미노)벤질]아미노}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 제조예 14에 대해 기재된 방법에 따라 벤질 [2-({[6-(5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}-페닐)-3-(메틸카르바모일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시] 메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]메틸카르바메이트 (제조예 19)를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.11 (s, 9H), -0.01 (s, 9H), 0.81 (t, 2H), 0.89 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.84 (d, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.95 (q, 2H), 4.58 (d, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 5,74 (br s, 1H), 6.45-6.54 (m, 2H), 7.05-7.11 (m, 3H), 7.35-7.39 (m, 2H), 8.87 (m, 1H), 9.73 (m, 1H). MS m/z 763 [M+H]+
제조예 18
벤질 [2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐)-3-(메틸카르바모일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]메틸카르바메이트
메틸아민/THF (10 mL) 중 벤질 [2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐)-3-아이오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐] 메틸카르바메이트 (제조예 91, 1 g, 1 mmol)의 용액에 DBU (0.49 mL, 3.23 mmol), Pd(OAc)2 (17 mg, 0.08 mmol)에 이어서 몰리브데넘 헥사카르보닐 (0.29 mg, 1.09 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 100℃로 10분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 47% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (775 mg, 84%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.10 (s, 9H),-0.01 (s, 9H), 0.79 (t, 2H), 0.90 (m, 5H), 2.57 (m, 2H), 2.83 (d, 3H), 3.08 (s, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.08-7.42 (m, 11H), 8.83 (m, 1H), 9.67 (m, 1H). MS m/z 843 [M+H]+
제조예 19
벤질 [2-({[6-(5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐)-3-(메틸카르바모일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]메틸카르바메이트
DMF (100 mL) 중 6-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸실릴)-에톡시]메톡시}페닐]-N-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드-5-옥시드 (제조예 117, 3.2 g, 4.96 mmol)의 용액을 벤질 메틸[2-({[(4-니트로페녹시)카르보닐]아미노}-메틸)페닐]카르바메이트 (제조예 178, 2.68 g, 6.16 mmol) 및 트리에틸아민 (0.68 mL, 4.96 mmol)으로 처리하고, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 추가의 벤질 메틸[2-({[(4-니트로페녹시)카르보닐]아미노}메틸)페닐]카르바메이트 (1.24 당량) 및 트리에틸아민 (1 당량)을 첨가하고, 반응을 6시간 동안 계속되게 하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 오일 (4.2 g, 94%)로서 수득하였다. MS m/z 897 [M+H]+
제조예 20
6-(2-에틸-5-플루오로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐)-4-({2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-N-(6-메틸피리딘-3-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 제조예 18에 대해 기재된 방법에 따라 N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]-메톡시}페닐)-3-아이오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 (제조예 79) 및 6-메틸피리딘-3-아민과 DBU를 사용하여 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 10분 동안 제조하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 EtOAc 중 7% 헵탄으로 용리시키면서 정제하였다. MS m/z 864 [M+H]+
제조예 21
6-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐]-4-({4-메톡시-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
MeOH (2 mL) 중 N-(2-{[(6-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸실릴)-에톡시]-메톡시}페닐]-3-아이오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)-아미노]메틸}-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (제조예 89, 350 mg, 0.37 mmol)의 용액에 DBU (0.16 mL, 1.19 mmol), 아세트산팔라듐 (5.86 mg, 0.03 mmol) 및 몰리브데넘 헥사카르보닐 (99 mg, 0.37 mmol)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 100℃로 10분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 직접 사용하여 DCM 중 12% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 잔류물을 무수 THF (5 mL) 중에 용해시키고, NMM (0.033 mL, 0.30 mmol)을 첨가하고, 이어서 이소부틸클로로포르메이트 (0.04 mL, 0.30 mmol)를 -20℃에서 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 2시간 동안 교반한 후에 수성 암모니아 (0.5 mL)를 첨가하면서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 42% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (2 단계에 걸쳐 102 mg, 32%)을 수득하였다. MS m/z 857 [M+H]+
하기 제조예 (제조예 22 - 26)를 제조예 21에 대해 기재된 방법에 따라 아래 기재된 바와 같은 적절한 아이오도 중간체를 사용하여 제조하였다:
Figure pct00062
Figure pct00063
제조예 27
6-(4-(벤질옥시)-5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-N-(tert-부틸)-4-((2-(N-메틸메틸-술폰아미도)벤질)아미노)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
THF (15 mL) 중 N-(2-(((6-(4-(벤질옥시)-5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3-아이오도-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드 (제조예 60, 5.8 g, 7.04 mmol)의 용액에 몰리브데넘 헥사카르보닐 (1.872 g, 7.04 mmol), DBU (3.15 mL,) 및 Pd(OAc)2 (111 mg, 0.15 mmol), 및 t-부틸 아민 (6 mL)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉된 튜브에서 100℃로 45분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 29% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (4 g, 71%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.45 (s, 9H), 1.67-1.73 (m, 2H), 1.91-2.02 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.66-3.95 (m, 4H), 4.78-4.86 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.86 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.27-7.50 (m, 11H), 7.73 (s, 1H), 9.66 (t, 1H). MS m/z 797 [M+H]+
하기 제조예 (제조예 28 - 38)를 제조예 27에 대해 기재된 방법에 따라 아래 기재된 바와 같은 적절한 아이오도 중간체를 사용하여 제조하였다:
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
제조예 39
6-[5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-4-[({3-[메틸(페닐술포닐)아미노]피라진-2-일}메틸)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
n-부탄올 (4 mL) 중 4-클로로-6-[5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드 (제조예 118, 150 mg, 0.27 mmol)의 용액에 N-[3-(아미노메틸)피라진-2-일]-N-메틸벤젠술폰아미드 (제조예 219, 114 mg, 0.41 mmol) 및 DIPEA (0.17 mL 0.96 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉된 튜브에서 90℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 30-50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (110 mg, 51%)로서 수득하였다. MS m/z 789 [M+H]+
하기 제조예 (제조예 40 - 59)를 제조예 39에 대해 기재된 방법에 따라 아래 기재된 바와 같은 적절한 클로로피리딘 및 적절한 아민을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
제조예 60
N-(2-(((6-(4-(벤질옥시)-5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3-아이오도-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드
DMF (5 mL) 중 6-[4-(벤질옥시)-5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-아이오도-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 5-옥시드 (제조예 112, 110 mg, 0.18 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 {2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}카르바메이트 (제조예 166, 82 mg, 0.22 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (0.06 mL, 0.438 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 추가의 4-니트로페닐 {2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}카르바메이트 (1.2 당량) 및 트리에틸아민 (2.5 당량)을 첨가하고, 반응을 100℃에서 18시간 동안 계속하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 빙수와 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 포화 수성 탄산칼륨 용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 49% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 83%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.50-1.75 (m, 3H), 1.89 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.70-3.73 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.78 (m, 1H), 6.82 (t, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.27-7.50 (m, 11H). MS m/z 824 [M+H]+
제조예 61
N-(4-클로로-2-{[(6-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐]-3-아이오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아미노]메틸}페닐)-N-메틸메탄술폰아미드
DMF 중 6-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]-메톡시}페닐]-3-아이오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 5-옥시드 (제조예 114, 650 mg, 0.91 mmol)의 용액을 4-니트로페닐 {5-클로로-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}카르바메이트 (제조예 156, 564.76 mg, 1.36 mmol) 및 트리에틸아민 (0.31 mL, 2.27 mmol)으로 처리하고, 반응물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 추가의 4-니트로페닐 {5-클로로-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}카르바메이트 (1.5 당량) 및 TEA (1.5 당량)를 첨가하고, 반응물을 90℃로 추가로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 30% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (365 mg, 42%)을 수득하였다. MS m/z 944 [M35Cl+H]+
하기 제조예 (제조예 62 - 105)를 제조예 61에 대해 기재된 방법에 따라 6-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐]-3-아이오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 5-옥시드 (제조예 114) 또는 6-[5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-아이오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 5-옥시드 (제조예 113) 또는 6-[4-(벤질옥시)-5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-아이오도-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 5-옥시드 (제조예 112) 및 적절한 아미노카르바메이트를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
하기 제조예 (제조예 106 - 109)를 제조예 61에 대해 기재된 방법에 따라 6-[5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-아이오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 5-옥시드 (제조예 111) 또는 6-(2-시클로프로필-5-플루오로-4-메톡시페닐)-3-아이오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 5-옥시드 (제조예 115) 및 적절한 아미노카르바메이트를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00083
제조예 110
6-(2-시클로프로필-5-플루오로-4-메톡시페닐)-N-메틸-4-[({2-[메틸(메틸술포닐)-아미노]피리딘-3-일}메틸)아미노]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 제조예 61에 대해 기재된 방법에 따라 6-(2-시클로프로필-5-플루오로-4-메톡시페닐)-N-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]-메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드 5-옥시드 (제조예 116) 및 4-니트로페닐 ({2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리딘-3-일}메틸)카르바메이트 (제조예 177)를 사용하여 제조하였다. MS m/z 684 [M+H]+
제조예 111
6-[5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-아이오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 5-옥시드
0℃에서 건조 DCM (550 mL) 중 6-[5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-아이오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (제조예 131, 5.50 g, 9.45 mmol)의 교반 용액에 mCPBA (1.79 g, 10.40 mmol)를 조금씩 첨가한 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 중아황산나트륨 용액으로 켄칭하고, 유기 추출물을 분리하고, 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (3.40 g, 50%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.12 (s, 9H), 0.783 (m, 2H), 3.46-3.75 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 5.77 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.63 (s, 1H). MS m/z 598 [M+H]+
제조예 112
6-[4-(벤질옥시)-5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-아이오도-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 5-옥시드
0℃에서 무수 DCM (900 mL) 중 6-[4-(벤질옥시)-5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-아이오도-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (제조예 132, 17.7 g, 29 mmol)의 교반 용액에 mCPBA (7.51 g, 43.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 교반하면서 실온으로 18시간 동안 가온하였다. 반응물을 포화 아황산나트륨 용액 (600 mL)에 이어서 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (600 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기 층을 수집하고, 물 (3 x 50 mL), 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 56-80% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (13 g, 71%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.55-1.67 (m, 3H), 1.98 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.90 (m, 1H), 7.30-7.51 (m, 7H), 8.60 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).
하기 제조예 (제조예 113 - 117)를 제조예 111에 대해 기재된 방법에 따라 아래 기재된 바와 같은 적절한 피롤로피리딘을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00084
Figure pct00085
제조예 118
4-클로로-6-[5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
단계 1
무수 DCM (30 mL) 중 6-[5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드 (제조예 125, 2 g, 3.90 mmol)의 용액에 0℃에서 mCPBA (1.2 g, 4.29 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중아황산나트륨 및 중탄산나트륨 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 15% MeOH로 용리시키면서 정제하여 중간체 N-옥시드를 수득하였다.
단계 2
이 중간체를 DMF (20 mL) 중에 용해시키고, 옥살릴 클로라이드 (2.43 mL, 28.38 mmol)를 0℃에서 첨가하면서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 17% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 26%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.11 (s, 9H), 0.82 (m, 2H), 2.85 (d, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 5.85 (s, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.69 (m, 1H). MS m/z 547 [M35Cl+H]+
제조예 119
4-클로로-6-[5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-에틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 제조예 118에 대해 기재된 방법에 따라 N-에틸-6-[5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드 (제조예 129)를 사용하여 제조하였다.
MS m/z 561 [M+H]+
제조예 120
N-tert-부틸-4-클로로-6-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]-메톡시}페닐]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 제조예 118, 단계 1에 대해 기재된 방법에 따라 N-tert-부틸-6-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸-o[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드 (제조예 127)를 사용하여 제조할 수 있었다. N-옥시드 중간체 (1.3 g, 1.94 mmol)를 DCM (150 mL) 중에 트리에틸아민 (0.35 mL, 2.52 mmol)과 함께 용해시키고, POCl3 (0.23 mL, 2.52 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 10℃에서 1시간 동안 교반한 후에 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 15% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 황색 오일 (530 mg, 39%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.08 (s, 9H), -0.01 (s, 9H), 0.84 (t, 2H), 0.90 (t, 2H), 1.41 (s, 9H), 3.58 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 4.07 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.84 (s, 2H), 7.46 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.33 (s, 1H). MS m/z 705 [M+H]+
제조예 121
4-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-6-[5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-페닐]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 제조예 118에 대해 기재된 방법에 따라 N-(2,4-디메톡시벤질)-6-[5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1-{[2-(트리메틸실릴)-에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드 (제조예 126)를 사용하여 제조할 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.10 (s, 9H), 0.85 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.09 (q, 2H), 4.43 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 6.50 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.97 (m, 1H). MS m/z 683 [M+H]+
제조예 122
4-클로로-6-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐]-N-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 제조예 118에 대해 기재된 방법에 따라 6-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐]-N-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드 (제조예 130)를 사용하여 제조할 수 있었다. N-옥시드 중간체 (800 mg, 1.24 mmol)를 DCM (7 mL) 중에 용해시키고, DCM (3 mL) 중 POCl3 (0.148 mL, 1.6 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후에 물을 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 14% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (600 mg, 73%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.11 (s, 9H), -0.01 (s, 9H), 0.82 (t, 2H), 0.90 (t, 3H), 2.85 (d, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.85 (s, 2H), 7.43-7.51 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.67 (m, 1H). MS m/z 629 [M+H]+
제조예 123
6-(4-(벤질옥시)-5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-N-(tert-부틸)-4-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
무수 DCM (250 mL) 중 6-(4-(벤질옥시)-5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-N-(tert-부틸)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드 (제조예 124, 3.80 g, 6.5 mmol)의 용액에 0℃에서 mCPBA (1.68 g, 9.75 mol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 아황산나트륨 용액 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 중간체 N-옥시드를 수득하였으며, 이를 DCM (300 mL) 중에 용해시켰다. 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (1.07 mL, 7.74 mmol)에 이어서 POCl3 (0.62 mL, 6.71 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 10℃에서 1시간 동안 교반한 후에 빙수를 첨가하였다. 반응물을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 목적 클로로 이성질체로서 수득하였으며, 이를 잔류 피리딜 양성자의 nOe 조사에 의해 확인하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.41 (s, 9H), 1.56-1.80 (m, 3H), 1.95-2.04 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.91-4.18 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 6.01 (m, 1H), 7.34-7.55 (m, 7H), 8.03 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H). MS m/z 619 [M+H]+
제조예 124
6-(4-(벤질옥시)-5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-N-(tert-부틸)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
THF (30 mL) 및 tert-부틸아민 (16 mL) 중 6-[4-(벤질옥시)-5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-아이오도-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (제조예 132, 8 g, 13 mmol)의 용액에 몰리브데넘 헥사카르보닐 (3.48 g, 13 mmol), DBU (5.86 mL, 39.25 mmol) 및 Pd(OAc)2 (180 mg, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.46 (s, 9H), 1.60-1.74 (m, 4H), 1.97-2.01 (m, 2H), 3.76-3.82 (m, 1H), 3.94-4.22 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 6.03 (m, 1H), 7.36-7.52 (m, 7H), 7.60 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 9.41 (s, 1H). MS m/z 585 [M+H]+
제조예 125
6-[5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
6-[5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-아이오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (제조예 131, 3.4 g, 5.85 mmol) 및 THF 중 2M 메틸아민 (30 mL)의 용액에 아세트산팔라듐 (92 mg, 0.41 mmol), DBU (2.62 mL, 17.54 mmol) 및 몰리브데넘 헥사카르보닐 (1.55 g, 5.85 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 60분 동안 가열한 후에 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 30% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (2 g, 67%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.15 (s, 9H), 0.80 (t, 2H), 2.85 (d, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.87 (s, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.66 (m, 1H), 9.45 (s, 1H). MS m/z 513 [M+H]+
하기 제조예 (제조예 126 - 129)를 제조예 125에 대해 기재된 방법에 따라 아래 기재된 바와 같은 적절한 피롤로피리딘 및 아민을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00086
제조예 130
6-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐]-N-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 제조예 18에 대해 기재된 방법에 따라 6-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]-메톡시}페닐]-3-아이오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (제조예 135)과 메틸아민을 사용하여 제조할 수 있었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.15 (s, 9H), -0.01 (s, 9H), 0.80 (t, 2H), 0.91 (t, 2H), 2.85 (d, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 4.10 (q, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.87 (s, 2H), 7.43 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.64 (m, 1H), 9.46 (s, 1H). MS m/z 629 [M+H]+
제조예 131
6-[5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-아이오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
0℃에서 건조 DMF (100 mL) 중 NaH (0.59 g, 24.93 mmol)의 현탁액에 DMF (100 mL) 중 6-[5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (제조예 137, 7.50 g, 16.62 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후에 SEM-클로라이드 (4.42 mL, 24.93 mmol)를 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, 빙수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 황색 액체 (5.50 g, 47%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.15 (s, 9H), 0.76 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.11 (q, 2H), 5.81 (s, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.85 (s, 1H). MS m/z 582 [M+H]+
제조예 132
6-[4-(벤질옥시)-5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-아이오도-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
아세톤 (200 mL) 중 2-플루오로-4-[3-아이오도-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페놀 (제조예 133, 21.8 g, 41.8 mmol)의 용액을 벤질 브로마이드 (7.5 mL, 62.7 mmol) 및 탄산칼륨 (14.4 g, 104 mmol)으로 처리하고, 반응물을 환류 하에 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 수집하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 18% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (23 g, 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.57-1.71 (m, 3H), 2.01 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.97 (m, 1H), 7.34-7.51 (m, 7H), 7.95 (s, 1H), 8.83 (s, 1H). MS m/z 612 [M+H]+
제조예 133
2-플루오로-4-[3-아이오도-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페놀
DMF (500 mL) 중 2-플루오로-4-(3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페놀 (제조예 134, 40.8 g, 93 mmol)의 용액에 디히드로피란 (17 mL, 187 mmol) 및 PTSA (7.10 g, 37 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃로 18시간 동안 가열하였다. 추가의 디히드로피란 (2 당량) 및 PTSA (0.4 당량)를 첨가하고, 반응을 이 온도에서 추가 2시간 동안 계속한 다음 실온으로 18시간 동안 냉각시켰다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액의 적가에 의해 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 수성 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 17-20% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (22 g, 45%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.44-1.70 (m, 3H), 2.02 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.88-4.06 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 5.97 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.31 (s, 1H). MS m/z 522 [M+H]+
제조예 134
2-플루오로-4-(3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페놀
DCM (350 mL) 중 6-[5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (제조예 137, 44 g, 97 mmol)의 용액을 0℃에서 삼브로민화붕소 (46 mL, 488 mmol)로 처리하고, 반응물을 실온으로 5시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (41 g, 97%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 4.00 (q, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 13.95 (s, 1H). MS m/z 438 [M+H]+
제조예 135
6-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐]-3-아이오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
표제 화합물을 제조예 131에 대해 기재된 방법에 따라 6-[4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (제조예 138)을 사용하여 제조하였다. 반응 조건은 TBDMS 에테르의 탈보호 및 SEM-클로라이드로의 후속 재-보호를 유발하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.14 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.78 (t, 2H), 0.90 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 4.09 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 7.42 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.86 (s, 1H). MS m/z 698 [M+H]+
제조예 136
6-(2-시클로프로필-5-플루오로-4-메톡시페닐)-3-아이오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
표제 화합물을 제조예 131에 대해 기재된 방법에 따라 6-(2-시클로프로필-5-플루오로-4-메톡시페닐)-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (제조예 139)을 사용하여 제조하였다. 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
제조예 137
6-[5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
0℃에서 DMF (200 mL) 중 6-[5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (제조예 140, 11.20 g, 34.43 mmol)의 용액에 N-아이오도숙신이미드 (9.29 g, 41.32 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 포화 수성 티오황산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 22% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (7.50 g, 48%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.91 (s, 3H), 4.11 (q, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 13.90 (br s, 1H). MS m/z 452 [M+H]+
제조예 138
6-[4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
표제 화합물을 제조예 137에 대해 기재된 방법에 따라 6-[4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로-[4,3-c]피리딘 (제조예 141)를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.24 (s, 6H), 0.99 (s, 9H), 4.08 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 13.99 (br s, 1H). MS m/z 552 [M+H]+
제조예 139
6-(2-시클로프로필-5-플루오로-4-메톡시페닐)-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
표제 화합물을 제조예 137에 대해 기재된 방법에 따라 6-(2-시클로프로필-5-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (제조예 143)을 사용하여 제조하였다. 잔류물을 펜탄 및 에테르로 연화처리하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.69 (m, 2H), 0.80 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.73 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 13.88 (s, 1H).
제조예 140
6-[5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
디옥산 (150 mL) 중 6-[5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (제조예 145, 14.50 g, 35.41 mmol)의 용액에 디옥산 (60 mL) 중 4M HCl을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응 (11.20 g, 97%)에 사용하였다. MS m/z 326 [M+H]+
제조예 141
6-[4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
0℃에서 무수 THF (500 mL) 중 2-플루오로-4-(1H-피라졸로[4,3-c]술페이트-6-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페놀 (제조예 142, 13 g, 41.76 mmol) 및 2,6 루티딘 (7.29 mL, 62.65 mmol)의 용액에 TBDMS-트리플레이트 (11.52 mL, 50.12 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (11 g, 62%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.24 (s, 6H), 0.99 (s, 9H), 4.09 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 13.57 (br s, 1H).
제조예 142
2-플루오로-4-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페놀
6-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐]-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (제조예 146, 24 g, 45.66 mmol)을 0℃에서 TFA (48 mL) 중에 용해시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, MeOH에 녹였다. 에틸렌 디아민 (2.4 mL)을 0℃에서 첨가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, IPA:DCM (1:9)과 물 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (13 g, 91%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.98 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.21 (br s, 1H), 13.52 (br s, 1H).
제조예 143
6-(2-시클로프로필-5-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
MeOH (25 mL) 중 6-(2-시클로프로필-5-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (제조예 148, 5 g, 13.61 mmol)의 용액에 0℃에서 진한 HCl (3.5 mL)을 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액과 DCM 중 25% IPA 사이에 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (3.3 g, 85%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.71 (m, 2H), 0.81 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.71 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 13.46 (s, 1H). MS m/z 284 [M+H]+
제조예 144
6-(2-에틸-5-플루오로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐)-3-아이오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
표제 화합물을 제조예 142, 141, 137 및 131에 의해 기재된 방법에 따라 6-[2-에틸-5-플루오로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐]-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (제조예 147)을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.13 (s, 9H), -0.01 (s, 9H), 0.79 (t, 2H), 0.91 (t, 2H), 0.99 (t, 2H), 2.66 (q, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.84 (s, 1H).
제조예 145
6-[5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
에탄올 (75 mL) 중 아세트산팔라듐 (0.47 g, 2.10 mmol) 및 S-Phos (0.86 g, 2.10 mmol)의 용액을 50℃에서 45분 동안 가열한 후에 질소로 퍼징하였다 (용액 A). 그 동안에 에탄올 (75 mL) 중 6-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (제조예 149, 10g, 42.07 mmol)의 용액을 2-[5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (PCT 국제 출원 2013014567, 21.08 g, 63.10 mmol) 및 물 (50 mL) 중 인산칼륨 (17.86 g, 84.14 mmol)의 수용액으로 처리한 다음 질소로 10분 동안 퍼징하였다 (용액 B). 용액 A를 용액 B 에 첨가하고, 반응물을 80℃로 18시간 가열한 후에 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 추출물을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 15% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 액체 (14.10 g, 82%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.92 (m, 4H), 4.09 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 5.98 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.15 (s, 1H). MS m/z 410 [M+H]+
제조예 146
6-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐]-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
표제 화합물을 제조예 145에 대해 기재된 방법에 따라 6-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (제조예 149) 및 (2-{[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페녹시] 메톡시}에틸)(트리메틸)실란 (제조예 150)을 사용하여 제조하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 9% EtOAc (19 g, 86%)로 용리시키면서 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.02 (s, 9H), 0.91 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.92-4.21 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.98 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.16 (s, 1H).
제조예 147
6-[2-에틸-5-플루오로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐]-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
표제 화합물을 제조예 145에 대해 기재된 방법에 따라 (2-{[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-에틸-페녹시] 메톡시}에틸)(트리메틸)실란 (PCT 국제 출원 WO2013014567A1) 및 6-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (제조예 149)을 사용하여 제조하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 30% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다 (34 g, 85%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.01 (s, 9H), 0.92 (m, 2H), 1.05 (m, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 3.72-3.92 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 5.93 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.14 (s, 1H). MS m/z 526 [M+H]+
제조예 148
6-(2-시클로프로필-5-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
표제 화합물을 제조예 145에 대해 기재된 방법에 따라 2-(2-시클로프로필-5-플루오로-4-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (제조예 151) 및 6-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (제조예 149)을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.65-0.85 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 5.94 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.15 (s, 1H). MS m/z 368 [M+H]+
제조예 149
6-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
DCM (2 L) 중 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (75 g, 488.37 mmol)의 용액에 디히드로피란 (66.98 mL, 732.56 mmol)에 이어서 파라-톨루엔술폰산 (18.58 g, 97.67 mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 추가의 파라-톨루엔술폰산 (0.1 당량) 및 디히드로피란 (0.75 당량)을 첨가하고, 반응물을 환류 하에 6시간 동안 계속 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 17% EtOAc로 용리시키면서 정제한 다음 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 연황색 고체 (83 g, 72%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.59 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.94 (s, 1H).
제조예 150
(2-{[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페녹시]메톡시}에틸)(트리메틸)실란
건조 1,4-디옥산 (1 L) 중 (2-{[4-브로모-2-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페녹시]메톡시}에틸)-(트리메틸)실란 (제조예 152, 34 g, 84.31 mmol)의 용액에 비스(피나콜로네이토)디보론(21.41 g, 84.31 mmol)에 이어서 KOAc (24.82 g, 252.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 20분 동안 퍼징한 후에 Pd(dppf)2Cl2 (6.886g, 8.432mmol)를 첨가한 다음 질소로 20분 동안 추가로 퍼징하였다. 반응물을 환류 하에 18시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 냉각시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 현탁시키고, 셀라이트의 층을 통해 여과하였다. 여과물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 10% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 오일 (31 g, 82%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.05 (s, 9H), 0.87 (m, 2H), 1.32 (s, 12H), 3.74 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.42 (d, 1H).
제조예 151
2-(2-시클로프로필-5-플루오로-4-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
표제 화합물을 제조예 150에 대해 기재된 방법에 따라 1-브로모-2-시클로프로필-5-플루오로-4-메톡시벤젠 (제조예 154)을 사용하여 제조하였다. 후속 단계에 그대로 사용하였다.
제조예 152
(2-{[4-브로모-2-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페녹시]메톡시}에틸)(트리메틸)실란
DCM (200 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페놀 (제조예 153, 25 g, 91.57 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA (17.54 mL, 100.73 mmol)를 첨가한 다음 SEM-Cl (17.86 mL, 100 mmol)을 0℃에서 적가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM과 물 사이에 분배하고, 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 오일 (34 g, 92%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.03 (s, 9H), 0.87 (m, 2H), 3.70-3.79 (m, 4H), 5.29 (s, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.70 (d, 1H).
제조예 153
4-브로모-2-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페놀
0℃에서 DCM (800 mL) 중 1-브로모-5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠 (PCT 국제 출원 2013014567, 30 g, 104.51 mmol)의 용액에 삼브로민화붕소 (130.91 g, 522 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계 (22 g, 77%)에 사용하였다.
제조예 154
1-브로모-2-시클로프로필-5-플루오로-4-메톡시벤젠
0℃에서 DMF (250 mL) 중 4-시클로프로필-1-플루오로-2-메톡시벤젠 (제조예 155, 8.7 g, 41 mmol)의 용액에 NBS (7.40 g, 41 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 염수 사이에 분배하고, 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (9.5 g, 92%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.73 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 6.72 (d, 1H), 7.50 (d, 1H).
제조예 155
4-시클로프로필-1-플루오로-2-메톡시벤젠
톨루엔 (100 mL) 중 5-브로모-2-플루오로아니솔 (10 g, 48.77 mmol)의 용액에 물 (10 mL), 시클로프로필 보론산 (5.44 g, 63 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (1.37 g, 4.87 mmol) 및 인산칼륨 (36.3 g, 170 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소로 탈기한 후에 Pd(OAc)2 (547 mg, 2.44 mmol)를 첨가한 다음 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (9.7 g, 정량적)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.65 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.61 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.06 (m, 1H).
제조예 156
4-니트로페닐 {5-클로로-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}카르바메이트
0℃에서 DCM (50 mL) 중 N-[2-(아미노메틸)-4-클로로페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 히드로클로라이드 (제조예 211, 3.20 g, 11.39 mmol) 및 탄산나트륨 (3.62 g, 34.18 mmol)의 용액에 4-니트로페닐클로로포르메이트 (2.52 g, 12.53 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 55-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 (2.20 g, 46%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.08 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 4.32 (br m, 1H), 4.52 (br m, 1H), 7.40-7.61 (m, 5H), 8.25 (m, 2H).
하기 제조예 (제조예 157 - 183)를 제조예 156에 대해 기재된 방법에 따라 아래 기재된 바와 같은 적절한 아민을 사용하여 제조하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다;
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
하기 제조예 (제조예 184 - 207)를 아래 3 단계에 기재된 방법에 따라 아래 기재된 바와 같은 적절한 알킬 할라이드를 사용하여 제조하였다:
1) 제조예 236
2) 제조예 213
3) 제조예 211
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
제조예 208
tert-부틸 2-(N-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-술폰아미도)벤질카르바메이트 히드로클로라이드
아세톤 (300 mL) 중 tert-부틸 (2-((2-옥소옥사졸리딘)-3-술폰아미도)벤질)카르바메이트 (제조예 251, 2.5 g, 6.73 mmol) 및 무수 탄산칼륨 (2.32 g, 16.82 mmol)의 현탁액에 메틸 아이오다이드 (2.39 g, 16.83 mmol)를 첨가하고, 반응물을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물과 DCM 사이에 분배하고, 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 35% EtOAc로 용리시키면서 정제한 후에 디옥산 중 4M HCl (7 mL)로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 에테르/펜탄으로 연화처리하여 표제 화합물을 히드로클로라이드 염 (2 단계에 걸쳐 1.60 g, 68%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.36 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 7.52-7.68 (m, 4H), 8.36 (br s, 3H). MS m/z 285 [M+H]+
제조예 209
라세미 N-[2-(1-아미노에틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드
EtOH (150 mL) 중 N-(2-아세틸페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (제조예 246, 10 g, 43.99 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (7.93 mL, 57 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (3.98 g, 57 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (50 mL) 중에 용해시키고, 포름산암모늄 (2.15 g, 34 mmol) 및 활성화된 아연 분진 (2.25 g, 34 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 12% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (1.2 g, 77%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.48 (d, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 4.76 (m, 1H), 7.40-7.80 (m, 4H), 8.32 (s, 1H). MS m/z 229 [M+H]+
제조예 210
N-[4-(2-아미노에틸)페닐]벤젠술폰아미드
0℃에서 DCM (700 mL) 중 2-(2-아미노에틸)아닐린 (30 g, 220 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (36.8 mL, 264 mmol)에 이어서 tert-부틸디카르보네이트 (52.9 g, 242 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 물 (500 mL)에 첨가하고, 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 DCM (400 mL) 및 피리딘 (20 mL) 중에 용해시키고, 벤젠술포닐 클로라이드 (26.1 mL, 203 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 추가의 벤젠술포닐 클로라이드 (6.51 mL, 0.3 당량)를 첨가하고, 반응을 24시간 동안 계속하였다. 반응물을 1M 수성 HCl 용액 (500 mL), 진한 수성 암모니아 용액 (400 mL), 염수 (500 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/에테르로부터 재결정화하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 디옥산 (200 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl (282 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 뜨거운 MeOH (150 mL) 중에 현탁시켰다. MeOH 중 7M 암모니아 (150 mL)를 첨가하고, 용액을 냉각시켰다. 생성된 침전물을 수집하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 10-15% MeOH 중 0.4% NH3으로 용리시키면서 추가로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (3 단계에 걸쳐 16.8 g, 26%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.64 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 6.95-7.05 (m, 4H), 7.50-7.60 (m, 3H), 7.53 (m, 2H). MS m/z 275 [M-H]-
제조예 211
N-[2-(아미노메틸)-4-클로로페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 히드로클로라이드
MeOH (100 mL) 중 tert-부틸 {5-클로로-2-[메틸(메틸술포닐)-아미노]벤질}카르바메이트 (제조예 213, 8.2 g, 23 mmol)의 용액에 0℃에서 디옥산 (100 mL) 중 4M HCl을 첨가하고, 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, MeCN:에테르의 1:1 혼합물로 연화처리하여 표제 화합물을 히드로클로라이드 염 (8.00 g, 100%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.07 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 4.05 (br m, 1H), 4.20 (br m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 8.32 (br s, 3H). MS m/z 249 [M+H]
제조예 212
N-[2-(아미노메틸)-4-메톡시페닐]-N-메틸피리딘-3-술폰아미드 디히드로클로라이드
표제 화합물을 제조예 211에 대해 기재된 방법에 따라 tert-부틸 {5-메톡시-2-[메틸(피리딘-3-일술포닐)아미노]벤질}카르바메이트 (제조예 214)를 사용하여 제조하였다. MS m/z 308 [M+H]+
제조예 213
tert-부틸 {5-클로로-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}카르바메이트
MeOH (150 mL) 중 N-(4-클로로-2-시아노페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (제조예 236, 6.20 g, 25.40 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (11.71 mL, 50.82 mmol) 및 NiCl2.6H2O (1.20 g, 5.08 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (9.61 g, 254 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 디에틸렌트리아민의 첨가에 의해 켄칭하면서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (8.20 g, 93%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.06(s, 3H), 3.21(s, 3H), 4.01-4.19 (m, 2H), 7.54-7.57 (q, 1H), 7.65-7.68 (d, 1H), 7.82-7.83 (d, 1H) MS m/z 349 [M+H]+ 및 249 [M-Boc+H]+
제조예 214
tert-부틸 {5-메톡시-2-[메틸(피리딘-3-일술포닐)아미노]벤질}카르바메이트
THF (20 mL) 중 tert-부틸 [5-메톡시-2-(메틸아미노)벤질]카르바메이트 (제조예 215, 3.8 g, 10 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (373 mg, 15 mmol)를 첨가하고, 반응물을 15분 동안 교반한 후에 피리딘-3-술포닐 클로라이드 (1.36 mL, 11 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 55% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (3.3 g, 78%)을 수득하였다. MS m/z 407 [M-H]-
제조예 215
tert-부틸 [5-메톡시-2-(메틸아미노)벤질]카르바메이트
표제 화합물을 제조예 213에 대해 기재된 방법에 따라 5-메톡시-2-(메틸아미노)벤조니트릴 (제조예 250)을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.37 (s, 9H), 2.66 (d, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.77 (br s, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.63 (br s, 1H), 6.69 (dd, 1H), 7.23 (br t, 1H). MS m/z 267 [M+H]+
제조예 216
N-[2-(아미노메틸)페닐]-N-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]메탄술폰아미드
MeOH (100 mL) 중 N-(2-시아노페닐)-N-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]메탄술폰아미드 (제조예 222, 8 g, 25 mmol)의 용액에 0℃에서 NiCl2.6H2O (1.17 g, 5 mmol)에 이어서 수소화붕소나트륨 (6.53 g, 172 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 디에틸렌테트라민의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 10% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (4.9 g, 60%)을 수득하였다. 후속 단계에 직접 사용하였다.
제조예 217
N-[3-(아미노메틸)피리딘-2-일]-N-메틸메탄술폰아미드
메탄올성 암모니아 (100 mL) 중 N-(3-시아노피리딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드 (제조예 230, 10 g, 47 mmol)의 용액에 라니 니켈 (2 g)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 40 psi에서 18시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 10% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (7.5 g, 74%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.13 (s, 6H), 3.82 (br s, 2H), 7.44 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.37 (m, 1H).
제조예 218
N-[3-(아미노메틸)피리딘-2-일]-N-에틸메탄술폰아미드
표제 화합물을 제조예 217에 대해 기재된 방법에 따라 N-(3-시아노피리딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드 (제조예 234)를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.94 (t, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.63 (q, 2H), 3.86 (br s, 2H), 7.46 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.41 (m, 1H). MS m/z 230 [M+H]
제조예 219
N-[3-(아미노메틸)피라진-2-일]-N-메틸벤젠술폰아미드
AcOH (100 mL) 중 N-(3-시아노피라진-2-일)-N-메틸벤젠술폰아미드 (제조예 228, 7.2 g, 32 mmol)의 용액을 질소 하에 15분 동안 퍼징한 다음 10% Pd-C (1.4 g)를 첨가하고, 파르-진탕기에서 40 psi 수소에서 18시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 1N NaOH로 중성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 10% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (4.1 g, 46%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.06 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 7.17 (m, 4H), 7.33 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.64 (d, 1H). MS m/z 279 [M+H]+
제조예 220
N-[2-(아미노메틸)페닐]-N-메틸피리딘-3-술폰아미드 히드로클로라이드
아세톤 (100 mL) 중 tert-부틸 {2-[(피리딘-3-일술포닐)아미노]벤질}카르바메이트 (제조예 227, 4.57 g, 12 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (5.20 g, 38 mmol)에 이어서 메틸 아이오다이드 (1.56 mL, 25 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 증발 건조시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 52% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 잔류물을 MeOH (25 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl (25 mL)을 첨가하면서 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, MeCN-에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 히드로클로라이드 염 (4.2 g, 100%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.19 (s, 3H), 4.14 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.36 (br s, 3H), 8.71 (m, 1H), 8.95 (m, 1H),
제조예 221
N-[3-(아미노메틸)피라진-2-일]-N-에틸메탄술폰아미드
표제 화합물을 제조예 219에 대해 기재된 방법에 따라 N-(3-시아노피라진-2-일)-N-에틸메탄술폰아미드 (제조예 229)를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.00 (t, 3H), 1.86 (br s, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.68 (q, 2H), 3.95 (s, 2H). MS m/z 231 [M+H]+
제조예 222
N-(2-시아노페닐)-N-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]메탄술폰아미드
무수 THF (100 mL) 중 N-(2-시아노페닐)메탄술폰아미드 (제조예 223, 7 g, 25 mmol) 및 중합체 결합 트리페닐포스핀 (14 g, 53 mmol)의 현탁액에 DEAD (8.42 mL, 53 mmol)에 이어서 2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)에탄올 (7.82 g, 146 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후에 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 30-35% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (8 g, 69%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ ppm 1.42-1.62 (m, 6H), 3.14 (s, 3H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.70-4.00 (m, 5H), 7.53 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.72-7.81 (m, 2H).
제조예 223
N-(2-시아노페닐)-N-메틸메탄술폰아미드
THF (2 L) 중 N-(2-시아노페닐)-N-(메틸술포닐)메탄술폰아미드 (제조예 238, 300 g, 1.09 mol)의 용액에 40% 수성 수산화나트륨 (2 L), 벤질 트리에틸암모늄 클로라이드 (24.91 g, 0.100 mol), 및 아이오도메탄 (81.68 mL, 1.31 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수를 사용하여 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 펜탄-에테르로 연화처리하여 표제 화합물 (208 g, 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.11 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 7.43-7.47 (t, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.63-7.71 (m, 2H); MS m/z 211[M-H]-
제조예 224
N-(2-시아노-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄술폰아미드
-78℃에서 THF 중 4-메톡시-2-(메틸아미노)벤조니트릴 (제조예 226, 11 g, 68 mmol)의 교반 용액에, THF 중 1M LiHMDS (108.5 mL)를 적가하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (7.92 mL, 102 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후에 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 40% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (12 g, 73%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.13 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.11 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.83 (d, 1H).
제조예 225
N-(2-시아노페닐)-3-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드
표제 화합물을 제조예 224에 대해 기재된 방법에 따라 2-(메틸아미노)벤조니트릴 및 3-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 제조하였다. 후속 단계에 직접 사용하였다. MS m/z 303 [M+H]+
제조예 226
4-메톡시-2-(메틸아미노)벤조니트릴
MeCN (10 mL) 중 2-플루오로-4-메톡시벤조니트릴 (1 g, 6.61 mmol)의 용액에 40% 수성 메틸아민 (20 mL)을 첨가하고, 반응물을 밀봉된 튜브에서 60℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 60% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (600 mg, 56%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.76 (d, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.12 (m, 2H), 6.22 (m, 1H), 7.37 (m, 1H). MS m/z 163 [M+H]+
제조예 227
tert-부틸 {2-[(피리딘-3-일술포닐)아미노]벤질}카르바메이트
피리딘 (25 mL) 중 (2-아미노-벤질)-카르밤산 tert 부틸 에스테르 (3.2 g, 14 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘-3-술포닐클로라이드 (1.75 mL, 14 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 65% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (4.5 g, 87%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.38 (s, 9H), 4.07 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.78-8.83 (m, 2H), 9.92 (s, 1H). MS m/z 364 [M+H]+
제조예 228
N-(3-시아노피라진-2-일)-N-메틸벤젠술폰아미드
아세토니트릴 (75 mL) 중 2-클로로-3-시아노피라진 (5 g, 35.94 mmol) 및 Cs2CO3 (16.27 g, 50 mmol)의 용액에 N-메틸벤젠술폰아미드 (7.37 g, 43 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (7.2 g, 73%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.12 (s, 3H), 7.64 (m, 4H), 7.76 (m, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.85 (d, 1H).
제조예 229
N-(3-시아노피라진-2-일)-N-에틸메탄술폰아미드
표제 화합물을 제조예 228에 대해 기재된 방법에 따라 N-에틸메탄술폰아미드를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.09 (t, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.83 (q, 2H), 8.89 (d, 1H), 8.97 (d, 1H).
제조예 230
N-(3-시아노피리딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드
MeCN (200 mL) 중 2-클로로니코티노니트릴 (10 g, 71,9 mmol)의 용액에 탄산세슘 (32.5 g, 99 mmol)에 이어서 N-메틸메탄술폰아미드 (9.42 g, 86 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (12.9 g, 85%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.21 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 7.62 (m, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.77 (d, 1H). MS m/z 212 [M+H]+
하기 제조예 (제조예 231 - 235)를 제조예 230에 대해 기재된 방법에 따라 아래 기재된 바와 같은 적절한 클로로피리딘 및 술폰아미드를 사용하여 제조하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다:
Figure pct00095
제조예 236
N-(4-클로로-2-시아노페닐)-N-메틸메탄술폰아미드
THF (100 mL) 및 40% 수성 NaOH 용액 (100 mL) 중 N-(4-클로로-2-시아노페닐)-N-(메틸술포닐)메탄술폰아미드 (제조예 237, 8.00 g, 25.91 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (0.59 g, 2.591 mmol) 및 MeI (5.64 mL, 90.68 mmol)를 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 30% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (6.20 g, 97%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.14 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 7.78 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H).
제조예 237
N-(4-클로로-2-시아노페닐)-N-(메틸술포닐)메탄술폰아미드
0℃에서 피리딘 (100 mL) 중 2-아미노-5-클로로-벤조니트릴 (5.00 g, 32.77 mmol)의 용액에 메탄술포닐클로라이드 (10.21 mL, 131.07 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 2N HCl과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1:1 아세토니트릴:에테르로 연화처리하여 표제 화합물 (8.00 g, 79%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.61 (s, 6H), 7.90 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H).
하기 제조예 (제조예 238 - 246)를 제조예 237에 대해 기재된 방법에 따라 아래 기재된 바와 같은 적절한 아닐린을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00096
Figure pct00097
제조예 247
N-(2-아세틸페닐)-N-메틸메탄술폰아미드
아세톤 (250 mL) 중 N-[2-(아미노메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 (제조예 252, 10.5 g, 49 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (13.59 g, 98.47 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (6.13 mL, 98.47 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 40% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (10 g, 89%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.54 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 7.46 (m, 1H), 7.60-7.64 (m, 3H). MS m/z 228 [M+H]+
제조예 248
N-[3-(아미노메틸)피리딘-4-일]메탄술폰아미드
표제 화합물을 제조예 247에 대해 기재된 방법에 따라 3-시아노-4-아미노피리딘을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.92 (s, 3H), 7.31 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 13.14 (br s, 1H). MS m/z 198 [M+H]+
제조예 249
벤질 [2-(아미노메틸)페닐]메틸카르바메이트 히드로클로라이드
0℃에서 THF (25 mL) 중 tert-부틸 [2-(메틸아미노)벤질]카르바메이트 (PCT 국제 출원 2004046107, 1.7 g, 7.2 mmol)의 용액에 NaH (0.25 g, 10.8 mmol)에 이어서 Cbz-클로라이드 (1.22 g, 7.2 mmol) 및 촉매 DMAP (9 mg, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 2시간 동안 가열한 후에 냉각시키고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 잔류물을 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 20% HCl (10 mL)을 첨가하면서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 펜탄 및 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 히드로클로라이드 염 (1.2 g, 91%)으로서 수득하였다. MS m/z 271 [M+H]+
제조예 250
5-메톡시-2-(메틸아미노)벤조니트릴
DMF (100 mL) 중 2-아미노-5-메톡시벤조니트릴 (10 g, 67 mmol)의 용액에 0℃에서 tBuOK (9.46 g, 84 mmol)에 이어서 디메틸 옥살레이트 (11.95 g, 101 mmol)를 첨가하고, 반응물을 120℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 빙수의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (2.9 g, 27%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.72 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 5.77 (br s, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H).
제조예 251
tert-부틸 2-(2-옥소옥사졸리딘-3-술폰아미도)벤질카르바메이트
0℃에서 건조 DCM (20 mL) 중 클로로술포닐 이소시아네이트 (2 g, 8.99 mmol)의 용액에 브로모에탄올 (0.60 mL, 8.19 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. DCM 중 트리에틸아민 (2.74 mL, 19.79 mmol)을 첨가하고, 이어서 (2-아미노-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.9 g, 8.19 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 20% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (2.5 g, 75%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.43 (s, 9H), 3.81 (t, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.36 (t, 2H), 7.23-7.37 (m, 5H), 10.42 (br s, 1H).
제조예 252
N-[2-(아미노메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드
0℃에서 피리딘 (20 mL) 중 1-(2-아미노페닐)에타논 (2 g, 14.8 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (4.6 mL, 59 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 2N HCl과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체 (1.6 g, 51%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.65 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 7.23 (t, 1H), 7.58-7.67 (m, 2H), 8.07 (d, 1H). MS m/z 212 [M-H]-
제조예 253
4-((2-(N-에틸페닐술폰아미도)-5-메톡시벤질)아미노)-6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
무수 THF (4 mL) 중 4-((2-(N-에틸페닐술폰아미도)-5-히드록시벤질)아미노)-6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 (제조예 259, 300 mg, 0.36 mmol)의 용액에 -20℃에서 NMM (0.06 mL, 0.58 mmol) 및 이소부틸클로로포르메이트 (0.07 mL, 0.58 mmol)를 첨가하고, 반응물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 수성 암모니아 (0.2 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 40% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (180 mg, 60%)을 수득하였다. MS m/z 818 [M+H]+
제조예 254
4-((2-(N-메틸페닐술폰아미도)-5-메톡시벤질)아미노)-6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 제조예 253에 대해 기재된 방법에 따라 4-((2-(N-메틸페닐술폰아미도)-5-히드록시벤질)아미노)-6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 (제조예 260)을 사용하여 제조하였다. MS m/z 804 [M+H]+
제조예 255
tert-부틸 6-(4-((tert-부톡시카르보닐)옥시)-5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-((2-(메틸아미노)벤질)아미노)-3-(메틸카르바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-카르복실레이트
무수 THF 중 (2-(((6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3-(메틸카르바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)페닐)(메틸)카르바메이트 (제조예 256, 80 mg, 0.13 mmol)의 용액에 0℃에서 삼브로민화붕소 (0.08 mL, 0.9 mmol)를 첨가하고, 반응물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 삼브로민화붕소의 또 다른 분취물을 첨가하고 (7당량), 반응물을 추가 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, DCM 중에 용해시켰다. 용액을 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC를 사용하여 정제하였다. 잔류물을 무수 THF (5 mL) 중애 용해시켰다. 0℃에서 이 용액에 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.3 mmol)에 이어서 디tert부틸디카르보네이트 (0.05 mL, 0.21 mmol) 및 촉매 DMAP (1 mg, 0.008 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z 704 [M+H]+
제조예 256
tert-부틸 6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-((2-(메틸아미노)벤질)아미노)-3-(메틸카르바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-카르복실레이트
0℃에서 무수 THF (5 mL) 중 벤질 (2-(((6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3-(메틸카르바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)페닐)(메틸)카르바메이트 (제조예 257, 150 mg, 0.23 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.08 mL, 0.575 mmol)에 이어서 디tert부틸디카르보네이트 (60 mg, 0.27 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 염수 사이에 분배하고, 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 32% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 잔류물을 에탄올 (15 mL) 중에 용해시키고, 탄소 상 10% 팔라듐 (10 mg) 상에서 30 psi에서 1시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 32% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (50 mg, 80%)로서 수득하였다. MS m/z 618 [M+H]+
제조예 257
벤질 (2-(((6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3-(메틸카르바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)페닐)(메틸)카르바메이트
표제 화합물을 제조예 18에 대해 기재된 방법에 따라 벤질 (2-(((6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)페닐)(메틸)카르바메이트 (제조예 284)를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.82 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.26-4.39 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.79-4.90 (m, 2H), 5.03 (m, 1H), 7.09-7.42 (m, 10H), 7.70 (m, 1H), 8.83 (t, 1H), 9.90 (t,1H), 14.07 (s, 1H).
하기 제조예 (제조예 258 - 261)를 제조예 11에 대해 기재된 방법에 따라 아래 기재된 바와 같은 적절한 피라졸로피리미딘을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00098
제조예 262
N-(2-(((6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-3-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-N-메틸벤젠술폰아미드
건조 DMF (50 mL) 중 NaH (0.163 g, 6.79 mmol)의 현탁액에 0℃에서 N-(2-(((6-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-에틸-5-플루오로페닐)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-N-메틸벤젠술폰아미드 (제조예 274, 2.1 g, 2.71 mmol)를 첨가하고, 반응물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, SEMCl을 첨가 (1.06 mL, 5.97 mmol)하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc와 염수 사이에 분배하고, 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (760 mg, 43%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.10 (s, 9H), -0.05 (s, 9H), 0.89 (m, 4H), 1.03 (t, 3H), 2.88 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 4.93 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.54 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.62-7.67 (m, 4H), 7.76 (m, 1H), 7.95 (s, 1H). MS m/z 919 [M+H]+
하기 제조예 (제조예 263 - 268)를 제조예 131에 대해 기재된 방법에 따라 DMF 또는 THF 및 아래 기재된 바와 같은 적절한 피라졸로피리미딘을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00099
Figure pct00100
제조예 269
6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-((5-메톡시-2-(N-메틸메틸술폰아미도)벤질)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산
표제 화합물을 제조예 262 및 258에 대해 기재된 방법에 따라 N-(2-(((6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)페닐)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-메톡시페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (제조예 273)를 사용하여 제조하였다. MS m/z 743 [M+H]+
제조예 270
6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)-벤질)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산
표제 화합물을 제조예 262 및 258에 대해 기재된 방법에 따라 N-(2-(((6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (제조예 275)를 사용하여 제조하였다. MS m/z 713 [M+H]+
제조예 271
N-(2-(((6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-히드록시페닐)-N-메틸메탄술폰아미드
0℃에서 DCM (10 mL) 중 N-(2-(((6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-메톡시페닐)-N-메틸메탄 술폰아미드 (제조예 273, 300 mg, 0.43 mmol)의 용액에 삼브로민화붕소 (0.28 mL, 3.02 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 수집하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 10% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (250 mg, 87%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.02 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.11-4.21 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 9.58 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 13.88 (s, 1H). MS m/z 667 [M+H]+
하기 제조예 (제조예 272 - 284)를 제조예 137에 대해 기재된 방법에 따라 유기 용매 예컨대 DCM 또는 DMF 중에서 아래 기재된 바와 같은 적절한 피라졸로피리미딘를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
하기 제조예 (제조예 285 - 293)를 제조예 140에 대해 기재된 방법에 따라 디옥산 중 4M HCl 또는 MeOH 중 cHCl과 함께 아래 기재된 바와 같은 적절한 피라졸로피리미딘을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
제조예 294
N-(2-(((6-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-에틸-5-플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-N-메틸벤젠술폰아미드
N-(2-(((6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-N-메틸벤젠 술폰아미드 (제조예 301, 2.6 g, 3.48 mmol)를 TFA (5 mL)로 처리하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (20 mL)로 희석하고, 빙수로 냉각시키고, 용액이 염기성이 될 때까지 에틸렌 디아민의 적가로 처리하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 잔류물 (1.7 g, 3.19 mmol)을 무수 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 2,6 루티딘 (0.55 mL, 4.78 mmol)을 첨가하고, 이어서 TBDMS-트리플레이트 (0.88 mL, 3.83 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (1.9 g, 92%)로서 수득하였다. MS m/z 647 [M+H]+
하기 제조예 (제조예 295 - 297)를 제조예 294에 대해 기재된 방법에 따라 아래 기재된 바와 같은 적절한 피라졸로피리미딘을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00107
제조예 298
4-클로로-6-(5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
THF (100 mL) 중 4-(벤질옥시)-6-(5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-((2-(트리메틸-실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (제조예 306, 12.5 g, 19.75 mmol)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (1.5 g)을 첨가하고, 반응물을 50 psi에서 18시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 5 g (9.22 mmol)을 DMF (50 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드 (7.96 mL, 92 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 23%)을 수득하였다. MS m/z 561 [M+H]+
제조예 299
N-(2-(((6-(4-(벤질옥시)-2-에틸-5-플루오로페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드
에탄올 (10 mL) 중 아세트산팔라듐 (42 mg, 0.19 mmol) 및 S-Phos (77 mg, 0.19 mmol)의 용액을 질소로 퍼징한 후에 50℃에서 45분 동안 가열하였다 (용액 A). 그 동안에 에탄올 (30 mL) 중 N-(2-(((6-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (제조예 312, 1.7 g, 3.77 mmol)의 용액을 2-(4-(벤질옥시)-2-에틸-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (제조예 323, 1.83 g, 5.13 mmol) 및 물 (12 mL) 중 인산칼륨 (1.6 g, 7.54 mmol)의 수용액으로 처리하였다. 이 용액을 질소로 10분 동안 퍼징하였다 (용액 B). 용액 A를 용액 B에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 흑색 고체를 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 40% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 솜털모양의 백색 고체 (1.58 g, 65%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.02 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.75 (br m, 1H), 5.00 (br m, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.85 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.30-7.54 (m, 10H), 8.22 (s, 1H), MS m/z 645 [M+H]+
하기 제조예 (제조예 300 - 311)를 제조예 299에 대해 기재된 방법에 따라 아래 기재된 바와 같은 적절한 클로로-피라졸로피리미딘 및 아릴보론산 에스테르을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
제조예 312
N-(2-(((6-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드
DIPEA (6.69 mL, 38.45 mmol)를 함유하는 무수 n-부탄올 (12 mL) 중 4,6-디클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (PCT 국제 출원 2013014567, 3 g, 10.99 mmol)의 교반 용액에 N-[2-(아미노메틸)페닐]-N-메틸메탄 술폰아미드 히드로클로라이드 (PCT 국제 출원 2010058846, 2.76 g, 10.98 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밀봉된 튜브에서 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 펜탄-에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 회백색 고체 (3.5 g, 71%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.17 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.60 (br m, 1H), 4.90 (br m, 1H), 5.72 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.56 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 9.26 (m, 1H).
하기 제조예 (제조예 313 - 321)를 제조예 312에 대해 기재된 방법에 따라 4,6-디클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (PCT 국제 출원 2013014567) 또는 아래 기재된 바와 같은 다른 적합한 피라졸로피리미딘 및 벤질아민을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
제조예 322
4-(벤질옥시)-6-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
0℃에서 THF (50 mL) 중 NaH (0.48 g, 20.13 mmol)의 현탁액에 벤질 알콜 (1.98 g, 18.30 mol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반되도록 한 다음 4,6-디클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (PCT 국제 출원 2013014567, 5 g, 18.30 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 염수로 켄칭하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.4 g, 54%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.56 (m, 2H), 1.74-1.78 (m, 1H), 1.87-1.91 (m, 1H), 1.98-2.02 (m, 1H), 2.33-2.43 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.86 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.55 (m, 2H), 8.37 (s, 1H). MS m/z 345 [M+H]+
제조예 323
2-(4-(벤질옥시)-2-에틸-5-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
표제 화합물을 제조예 150에 대해 기재된 방법에 따라 1-(벤질옥시)-4-브로모-5-에틸-2-플루오로벤젠 (제조예 324)을 사용하여 제조하였다. 후속 단계에 직접 사용하였다.
제조예 324
1-(벤질옥시)-4-브로모-5-에틸-2-플루오로벤젠
아세톤 (30 mL) 중 4-브로모-5-에틸-2-플루오로페놀 (PCT 국제 출원 2013014567, 3 g, 13.69 mmol)의 용액에 벤질 브로마이드 (2.57 g, 15.06 mmol)를 첨가하고, 반응물을 환류 하에 탄산칼륨 (2.83 g, 20.54 mmol)과 함께 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 5% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (3.20 g, 76%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.13 (t, 3H), 2.62 (q, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.26-7.51 (m, 7H).
제조예 325
2-(4-(벤질옥시)-5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
표제 화합물을 제조예 323 및 324에 대해 기재된 방법에 따라 4-브로모-2-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페놀 (제조예 326)을 사용하여 제조하였다. 후속 단계에 직접 사용하였다.
제조예 326
4-브로모-2-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페놀
DCM (2000 mL) 중 0℃에서 1-브로모-5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠 (WO2013014567, 88.5 g, 308.31 mmol)의 용액에 삼브로민화붕소 (204.56 mL, 2158.17 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 냉수의 적가에 의해 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 추출물을 DCM으로 2회 세척하고, 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 펜탄으로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (78 g, 93%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.66-3.74 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 10.50 (br s, 1H).
제조예 327
N-(2-(벤질옥시)에틸)-N-(2-(((6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메톡시)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)메탄술폰아미드
DMF (2 mL) 중 6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (제조예 331, 100 mg, 0.15 mmol), N-(2-(아미노메틸)페닐)-N-(2-(벤질옥시)에틸)메탄술폰아미드 히드로클로라이드 (제조예 366, 64 mg, 0.225 mmol) 및 트리에틸아민 (62 μL, 0.45 mmol)의 용액을 80-90℃로 36시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 물 및 염수로 추가로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헵탄 중 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (51 mg, 40%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.00 (s, 9H), 0.50 (s, 9H), 0.95 (m, 3H), 1.05 (m, 3H), 1.15 (m, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 4.05-4.20 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 6.15 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.10-7.40 (m, 10H), 7.70 (m, 1H), 7.90 (s, 1H). MS m/z 851 [M+H]+
제조예 328
6-(2-에틸-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트
트리플산 무수물 (0.21 mL, 1.25 mmol)을 DCM (5 mL) 중 6-(2-에틸-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-올 (제조예 329, 495 mg, 0.96 mmol) 및 피리딘 (0.34 mL, 4.2 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (45 mL)로 희석하고, 시트르산을 사용하여 pH=3으로 산성시키고, EtOAc (2 x 45 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, pH=3의 시트르산의 묽은 용액 (45 mL), 포화 수성 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 사용하였다.
제조예 329
6-(2-에틸-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-올
THF (160 mL) 중 6-(2-에틸-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 5-옥시드 (제조예 333, 8 g, 15.5 mmol)의 용액에 TEA (3.13 g, 31 mmol)를 적가한 다음 아세트산 무수물 (23.7 g, 232.5 mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응물을 65℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (60 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 오일 (5 g, 63%)로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm -0.06 (s, 9H), 0.0 (s, 9H), 0.84-0.88 (m, 2H), 0.94-0.98 (m, 2H), 1.12-1.16 (m, 3H), 2.62-2.64 (m, 2H), 3.55-3.59 (m, 2H), 3.75-3.79 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.15 (s, 1H). MS m/z 516 [M+H]+
제조예 330
6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트
표제 화합물을 제조예 328 및 329에 대해 기재된 방법에 따라 6-(2-에틸-5-플루오로-4-{[2-(트리메틸실릴)-에톡시]메톡시}페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 5-옥시드 (제조예 332)를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.01 (s, 9H), 0.91 (t, 2H), 1.04 (t, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.78 (t, 3H), 3.90 (d, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.05 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.52 (s, 1H).
제조예 331
6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트
표제 화합물을 제조예 328 및 329에 대해 기재된 방법에 따라 6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 5-옥시드 (제조예 335)를 사용하여 제조하였다. 후속 반응에 직접 사용하였다.
제조예 332
6-(2-에틸-5-플루오로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 5-옥시드
무수 DCM (300 mL) 중 6-[2-에틸-5-플루오로-4-{[2-(트리메틸실릴)-에톡시]-메톡시}페닐]-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (제조예 147, 24 g, 50.88 mmol)의 교반 용액에 mCPBA (33.52 g, 117 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 EtOAc 중 10% 헵탄으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (14.5 g, 58%)로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.01 (s, 9H), 0.91-0.95 (t, 2H), 1.00-1.01 (t, 3H), 1.56 (s, 2H), 1.66-1.69 (m, 1H), 1.95.1.98 (m, 2H), 2.28-2.36 (m, 3H), 3.69-3.80 (m, 3H), 3.71-3.80 (m, 3H), 3.86 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.94 (d, 1H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.91 (s, 1H). MS m/z 488 [M+H]+
제조예 333
6-(2-에틸-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 5-옥시드
DCM (100 mL) 중 6-(2-에틸-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (제조예 336, 7 g, 14 mmol)의 용액에 실온에서 m-CPBA (5.6 g, 28 mmol)를 첨가하고, 반응물을 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% 수성 NaHSO3 용액 및 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (7 g, 97%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.01 (s, 9H), 0.09 (s, 9H), 0.92-0.96 (m, 2H), 1.03-1.07 (m, 2H), 1.17-1.21 (m, 3H), 2.41-2.56 (m, 1H), 2.68-2.81 (m, 1H), 3.62-3.66 (m, 2H), 3.82-3.87 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.99-7.08 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.12 (s, 1H). MS m/z 516 [M+H]+
제조예 334
6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 5-옥시드
표제 화합물을 제조예 111에 대해 기재된 방법에 따라 6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (제조예 337)을 사용하여 제조하였다. MS m/z 472 [M+H]+
제조예 335
6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 5-옥시드
표제 화합물을 제조예 111에 대해 기재된 방법에 따라 6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (제조예 338)을 사용하여 제조하였다. MS m/z 534 [M+H]+
제조예 336
6-(2-에틸-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
DMSO (120 mL) 중 6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (제조예 340, 6.7 g, 23.67 mmol)의 용액에 (2-((3-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메톡시)에틸)트리메틸-실란 (제조예 343, 9.8 g, 26.03 mmol), 인산칼륨 (18.88 g, 71.01 mmol) 및 물 (12 mL)을 실온에서 첨가하였다. Pd(PPh3)4 (2.7 g, 2.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 진공 하에 탈기하고, 질소로 재충전하고, 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 빙수 (200 mL)에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (6 g, 51%)로서 수득하였다. 후속 단계에 직접 사용하였다.
제조예 337
6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
표제 화합물을 제조예 336에 대해 기재된 방법에 따라 2-[5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (PCT 국제 출원 2013014567) 및 6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (제조예 340)을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.00 (s, 9H), 0.95 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.82 (q, 2H), 4.02 (s, 3H), 5.80 (s, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.12 (s, 1H).
제조예 338
6-(2-에틸-5-플루오로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
표제 화합물을 제조예 336에 대해 기재된 방법에 따라 (2-{[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-에틸페녹시] 메톡시}에틸)(트리메틸)-실란 (PCT 국제 출원 WO2013014567A1) 및 6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (제조예 340)을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.10 (s, 9H), 0.10 (s, 9H), 0.93-1.00 (m, 2H), 1.04-1.08 (m, 2H), 1.13-1.22 (m, 3H), 2.76 (q, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.21 (s, 1H). MS m/z 518 [M+H]+
제조예 339
N-(2-(((6-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드
표제 화합물을 제조예 312에 대해 기재된 방법에 따라 4,6-디클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (제조예 341) 및 N-[2-(아미노메틸)페닐]-N-메틸메탄-술폰아미드 (PCT 국제 출원 2010058846)를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.55 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.88-2.00 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 3.04 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.55 (br m, 1H), 4.91 (br m, 1H), 5.67 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.32-7.52 (m, 4H), 8.24 (s, 1H), 8.29 (t, 1H). MS m/z 449 [M+H]+
제조예 340
6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
무수 THF (200 mL) 중 6-클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (8.5 g, 55 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (오일 중 60% 분산액, 2.3 g, 58 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, SEMCl (9.67 g, 58.06 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (14 g, 90%)로서 수득하였다. 후속 단계에 직접 사용하였다.
제조예 341
4,6-디클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
표제 화합물을 제조예 149에 대해 기재된 방법에 따라 4,6-디클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.58-1.61 (m, 3H), 1.97-2.03 (m, 2H), 2.31-2.34 (m, 1H), 3.76-3.80 (s, 1H), 3.84-3.91 (m, 1H), 5.92-5.95 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.46 (s, 1H). MS m/z 272 [M+H]+
제조예 342
2-((4-벤질옥시)-2-에틸-6-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
아세톤 (20 mL) 중 3-에틸-4-아이오도-5-메틸페놀 (J. Med. Chem. (2005), 48(2), 586-592, 500 mg, 1.90 mmol)의 용액에 벤질브로마이드 (1.43 mL, 2.86 mmol) 및 탄산칼륨 (658 mg, 4.77 mol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산으로 용리시키면서 정제하였다. 잔류물을 무수 DMSO (1.6 mL) 중에 용해시키고, 비스(피나콜로네이토)디보론 (1032 mg, 4.06 mmol) 및 KOAc (543 mg, 5.54 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 10분 동안 퍼징한 후에 Pd(dppf)2Cl2 (135 mg, 0.18 mmol)를 첨가한 다음 추가 10분 동안 탈기한고, 이어서 80℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, EtOAc 중에 현탁시켰다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 5% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.10 (t, 3H), 1.30 (s, 12H), 2.28 (s, 3H), 2.60 (q, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.63 (m, 2H), 7.31-7.44 (m, 5H).
제조예 343
(2-((3-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)메톡시)에틸)트리메틸실란
디옥산 (5 mL) 중 (2-((4-브로모-3-에틸페녹시)메톡시)에틸)트리메틸실란 (제조예 344, 300 mg, 0.9 mmol)의 용액에 비스피나콜레이토디보론 (276 mg, 1.09 mmol), Pd(PPh3)4 (105 mg, 0.09 mmol) 및 인산칼륨 (384 mg, 1.81 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 상 분리 카트리지를 통해 용리시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헵탄 중 0-50% DCM으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 후속 단계에 직접 사용하였다.
제조예 344
(2-((4-브로모-3-에틸페녹시)메톡시)에틸)트리메틸실란
DCM (100 mL) 중 4-브로모-3-에틸페놀 (9 g, 44.8 mmol)의 용액에 DIPEA (8.6 mL, 49.3 mmol)에 이어서 SEMCl (8.73 mL, 49.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물, 1N 수성 HCl 용액 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 3% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.00 (s, 9H), 0.90 (m, 2H), 1.25 (m, 3H), 2.75 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.80 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.40 (d, 1H).
제조예 345
6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드
DMSO (150 mL) 중 6-플루오로-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (13 g, 79 mmol)의 용액에 4-메틸이미다졸 (7.8 g, 95 mmol)에 이어서 탄산세슘 (38 g, 118.5 mmol)을 첨가하고, 반응물을 125℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 클로로포름/이소프로판올 (v:v 3:1, 500 mL)로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물의 부분 (9 g, 39.6 mmol)을 THF 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. LiAlH4 (3 g, 79.2 mmol)를 조금씩 첨가하고, 반응물을 60℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 10% NaOH 용액 (6 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 후에 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 30-100% EtOAc로 용리시키면서 정제한 다음 EtOAc 중 2N HCl을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 표제 화합물을 히드로클로라이드 염 (11.6 g, 42%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.34 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.91 (br s, 2H).
제조예 346
N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드
MeOH (5 mL) 중 1,2,3,4-테트라히드로-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-7-이소퀴놀린 술포닐 클로라이드 (400 mg, 1.2 mmol)의 용액에 과량의 2-(피롤리딘-1-일)에탄아민을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물 (1 mL)에 이어서 탄산칼륨 (150 mg, 1.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시켰다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 10-100% (90:10:1 DCM:MeOH:NH3)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (130 mg, 35%)을 수득하였다. MS m/z 310 [M+H]+
제조예 347
N-벤질-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-카르복스아미드 히드로클로라이드
DCM (10 mL) 중 2-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-카르복실산 (200 mg, 0.721 mmol) 및 DIPEA (87 μL, 0.793 mmol)의 용액에 HBTU (301 mg, 0.793 mmol)에 이어서 DCM (5 mL) 중 벤질아민 (151 μL, 0.865 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (1 mL), 1N HCl (수성) (1 mL) 및 1N NaOH (수성) (1 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4N HCl (3 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 디에틸에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 히드로클로라이드 염 (200 mg, 정량적)으로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.09 (t, 2H), 3.33 (m, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.44 (d, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.95 (d, 1H), 7.23-7.42 (m, 8H), 8.93 (t, 1H), 9.49 (br s, 2H).
제조예 348
3-(아제티딘-3-일옥시)-4-클로로벤조니트릴 히드로클로라이드
MeCN (600 mL) 중 1-벤즈히드릴-3-아제티디닐 메탄술포네이트 (44.6 g, 0.147 mol) 및 2-클로로-5-시아노페놀 (22.6 g, 0.147 mol)의 용액에 Cs2CO3 (62.3 g, 0.19 mol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 5-20% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 잔류물을 디클로로에탄 (550 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (66.4 g, 0.48 mmol)에 이어서 ACE-Cl (20.5 g, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH로 재결정화하여 표제 화합물을 히드로클로라이드 염 (13.8 g, 59%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, MeOD): δ ppm 4.21-4.25 (m, 2H), 4.61-4.66 (m, 2H), 5.25-5.31 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.40-7.43 (d, 1H), 7.63-7.65 (d, 1H).
제조예 349
N-(2-(아미노메틸)페닐)-N-프로필메탄술폰아미드 트리플루오로아세테이트
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 2-(N-프로필메틸술폰아미도)벤질카르바메이트 (제조예 351, 265 mg, 0.77 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물 (20 mL) 중 880 NH3의 1:1 혼합물로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염 (172 mg, 92%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.89 (t, 3H), 1.41-1.55 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.39-3.46 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 1H), 3.83-3.87 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.57 (d, 1H).
제조예 350
N-(2-(아미노메틸)페닐)-N-부틸메탄술폰아미드 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 제조예 349에 의해 기재된 방법에 따라 tert-부틸 2-(N-부틸메틸술폰아미도)벤질카르바메이트 (제조예 354)를 사용하여 제조하고, 트리플루오로아세테이트 염으로서 단리시켰다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.87 (t, 3H), 1.26-1.52 (m,4H), 2.95 (s, 3H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.67-3.75 (m, 1H), 3.83-3.86 (m, 1H), 4.10-4.14 (m, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.58 (d, 1H).
제조예 351
tert-부틸 2-(N-프로필메틸술폰아미도)벤질카르바메이트
표제 화합물을 제조예 213에 의해 기재된 방법에 따라 N-(2-시아노페닐)-N-프로필메탄술폰아미드 (제조예 352)를 사용하여 제조하였다. 후속 단계에 직접 사용하였다.
제조예 352
N-(2-시아노페닐)-N-프로필메탄술폰아미드
NMP (10 mL) 중 N-(2-시아노페닐)메탄술폰아미드 (제조예 223, 500 mg, 2.55 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (148 mg, 3.83 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 프로필 아이오다이드 (1.74 mL, 3.83 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헵탄 중 30% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (505 mg, 83%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 0.94 (t, 3H), 1.48-1.60 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.71 (t, 2H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H).
제조예 353
N-메틸-N-(2-(((2-모르폴리노에틸)아미노)메틸)페닐)메탄술폰아미드
수소화나트륨 (76 mg, 1.92 mmol)을 NMP 중 tert-부틸 2-(N-메틸메틸술폰아미도)벤질카르바메이트 (WO 2010058846, 200 mg, 0.64 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 2-모르폴리노에탄아민 (226 mg, 0.96 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 100:10:1 DCM:MeOH:TEA로 용리시키면서 정제하였다. 잔류물을 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. MS m/z 328 [M+H]+
하기 제조예 (제조예 354 - 359)를 제조예 353에 의해 기재된 방법에 따라 아래 기재된 바와 같은 적절한 술폰아미드 및 알킬 할라이드를 사용하여 제조하였다. 화합물을 기재된 실험에 따라 또는 DCM (20 mL) 중에 용해시키고 수산화암모늄:물의 1:1 혼합물로 세척함으로써 단리시켰다. 유기 층을 수집하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 직접 사용하였다.
Figure pct00117
하기 제조예 (제조예 360 - 364)를 제조예 351 및 352에 의해 기재된 방법에 따라 아래 기재된 바와 같은 적절한 술폰아미드 및 알킬 할라이드를 사용하여 제조하였다:
Figure pct00118
제조예 365
N-(2-시아노-4-메틸페닐)메탄술폰아미드
표제 화합물을 제조예 223에 대해 기재된 방법에 따라 메틸 아이오다이드 및 N-(4-메틸-2-시아노페닐)-N-(메틸술포닐)메탄술폰아미드 (제조예 242)를 사용하여 제조하였다. 후속 단계에 직접 사용하였다.
제조예 366
N-(2-(아미노메틸)페닐)-N-(2-(벤질옥시)에틸)메탄술폰아미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 제조예 222, 213 및 211에 대해 기재된 방법에 따라 2-(벤질옥시)에탄올 및 N-(2-시아노페닐)메탄술폰아미드를 사용하여 제조하였다. MS m/z 335 [M+H]+
제조예 367
N-(2-(((3,4-디메톡시페네틸)아미노)메틸)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드
THF (15 mL) 중 2-(3,4-디메톡시페닐)-N-(2-(N-메틸메틸술폰아미도)벤질)아세트아미드 (제조예 368, 800 mg, 2.03 mmol)의 용액에 보란-디메틸술피드 (THF 중 2M, 2.55 mL, 5.10 mmol)를 첨가하고, 반응물을 환류 하에 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (12 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 6N HCl (8 mL)로 처리하고, 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 3N NaOH 용액으로 염기성화시켰다. 수성 층을 10% MeOH/DCM으로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 7% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (390 mg, 51%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.63-2.71 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 3.80 (br s, 2H), 6.68-6.83 (m, 3H), 7.28-7.51 (m, 4H). MS m/z 379 [M+H]+
제조예 368
2-(3,4-디메톡시페닐)-N-(2-(N-메틸메틸술폰아미도)벤질)아세트아미드
THF (20 mL) 중 N-[2-(아미노메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 (PCT 국제 출원 2010058846, 1 g, 3.64 mmol) 및 2-(3,4-디메톡시페닐)아세트산 (786 mg, 4.00 mmol)의 용액에 프로필포스폰산 무수물 (2.9 g, 9.11 mmol)에 이어서 DIPEA (2.21 mL, 12.68 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 4% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (540 mg, 38%)로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.05 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 4.26 (br s, 1H), 4.46 (br s, 1H), 6.77-6.88 (m, 3H), 7.26-7.34 (m, 3H), 7.45-7.47 (m, 1H), 8.34 (t, 1H). MS m/z 393 [M+H]+
제조예 369
N-메틸-N-(2-(((4-(메틸술폰아미도)페네틸)아미노)메틸) 페닐)메탄술폰아미드
표제 화합물을 제조예 368 및 367에 대해 기재된 방법에 따라 2-(4-(메틸술폰아미도)페닐)아세트산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.66-2.73 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.80 (br s, 2H), 7.09-7.17 (m, 4H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.42-7.49 (m, 2H), 9.52 (br s, 1H). MS m/z 412 [M+H]+
제조예 370
N-(2-(((6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-메톡시페닐)-N-메틸메탄술폰아미드
표제 화합물을 실시예 157에 대해 기재된 방법에 따라 N-(2-(((6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-메톡시페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (제조예 273) 및 tert-부틸 2-아이오도-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (WO2013014567)를 사용하고 탈보호 단계에 대해 디옥산 중 HCl을 사용하여 제조하였다. MS m/z 690 [M+H]+
제조예 371
N-(2-(((6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3-(5-(피페리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-메톡시페닐)-N-메틸메탄술폰아미드
부탄올 (2 mL) 중 N-(2-(((6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3-(히드라진카르보닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-메톡시페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (제조예 375, 450 mg, 0.59 mol)의 용액에 tert-부틸 4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트 (624 mg, 2.97 mmol)를 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 150℃로 50분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC를 사용하여 정제하였다. 잔류물을 TFA (2 mL)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, 빙수에서 냉각시켰다. 에틸렌 디아민을 용액이 염기성이 될 때까지 적가하면서, 1시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, DCM 중 20% IPA로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 사용하였다. MS m/z 719 [M+H]+
제조예 372
N-(2-(((6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3-(5-(피페리딘-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드
표제 화합물을 제조예 371에 의해 기재된 방법에 따라 N-(2-(((3-시아노-6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (제조예 377) 및 tert-부틸 4-(히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 탄산칼륨의 존재 하에 제조하였다. MS m/z 689 [M+H]+
제조예 373
6-[5-플루오로-2-에틸-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐]-4-({2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실산
표제 화합물을 제조예 11에 대해 기재된 방법에 따라 N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐)-3-아이오도-1-{[2-(트리메틸실릴)-에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 (제조예 79)를 사용하여 제조할 수 있었다. 후속 단계에 직접 사용하였다.
제조예 374
N-(2-(((6-(5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-3-(히드라진카르보닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드
MeOH/톨루엔 (15 mL) 중 6-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐]-4-({2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실산 (제조예 12, 0.55 g, 0.66 mmol)의 용액에 THF 중 2M 트리메틸실릴디아조메탄 (0.997 mL, 1.99 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 DCM 중 8% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 잔류물을 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, 히드라진 1수화물 (40.12 mg, 0.80 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 중성 알루미나 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헥산 중 50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (297 mg, 66%)을 수득하였다. MS m/z 842 [M+H]+
제조예 375
N-(2-(((6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3-(히드라진카르보닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)-4-메톡시페닐)-N-메틸메탄술폰아미드
표제 화합물을 제조예 374에 의해 기재된 방법에 따라 6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-((5-메톡시-2-(N-메틸메틸-술폰아미도)벤질)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 (제조예 269)을 사용하여 제조하였다. MS m/z 757 [M+H]+
제조예 376
N-(2-(((6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3-(히드라진카르보닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드
표제 화합물을 제조예 11 및 374에 대해 기재된 방법에 따라 N-(2-(((6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리-플루오로에틸)페닐)-3-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드 (제조예 378)를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.11 (s, 9H), 0.83 (m, 2H), 1.23 (br s, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.68 (m, 2H), 4.80 (br m, 1H), 4.90 (br m, 1H), 5.72 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.20 -7.51 (m, 6H), 9.68 (t, 1H), 10.17 (m, 1H). MS m/z 726 [M+H]+
제조예 377
N-(2-(((3-시아노-6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드
DMF (10 mL) 중 N-(2-(((6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (제조예 378, 1.2 g, 1.51 mmol)의 용액에 시안화아연 (0.19 g, 1.66 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.05 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소로 탈기하고, 마이크로웨이브 조사 하에 120℃로 20분 동안 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 48% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (610 mg, 58%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.07 (s, 9H), 0.86 (t, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 4.89 (br m, 1H), 5.00 (br m, 1H), 5.75 (s, 2H), 7.24-7.41 (m, 4H), 7.55-7.59 (m, 2H), 8.29 (t, 1H). MS m/z 694 [M+H]+
제조예 378
N-(2-(((6-(5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드
표제 화합물을 제조예 61에 대해 기재된 방법에 따라 6-[5-플루오로-4-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-아이오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]-메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (제조예 111) 및 4-니트로페닐 {2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}카르바메이트 (제조예 166)를 사용하여 제조하였다. MS m/z 794 [M+H]+
제조예 379
6-(5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-3-아이오도-N-(2-(메틸티오)에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-아민
표제 화합물을 제조예 61에 대해 기재된 방법에 따라 6-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}페닐]-3-아이오도-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 5-옥시드 (제조예 114) 및 4-니트로페닐 (2-(메틸티오)에틸)카르바메이트 (제조예 385)를 사용하여 제조하였다. MS m/z 787 [M+H]+
제조예 380
라세미 3-((6-(5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-3-아이오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸프로판-1-올
표제 화합물을 제조예 131에 대해 기재된 방법에 따라 라세미 N-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸프로필)-6-(4-((tert-부틸디메틸실릴)-옥시)-5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (제조예 381)을 사용하여 제조하였다. MS m/z 786 [M+H]+
제조예 381
라세미 N-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸프로필)-6-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물을 제조예 137에 대해 기재된 방법에 따라 라세미 N-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸프로필)-6-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (제조예 382)을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.01 (s, 6H), 0.22 (s, 6H), 0.79 (m, 9H), 0.98 (m, 12H), 2.04 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 13.88 (s, 1H). MS m/z 754 [M+H]+
제조예 382
라세미 N-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-메틸프로필)-6-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물을 제조예 142 및 141에 의해 기재된 방법에 따라 라세미 3-((6-(5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)메톡시)페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸프로판-1-올 (제조예 383)을 사용하여 제조하였다. MS m/z 626 [M-H]-
제조예 383
라세미 3-((6-(5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)페닐)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸프로판-1-올
표제 화합물을 제조예 299에 대해 기재된 방법에 따라 라세미 3-((6-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸프로판-1-올 (제조예 384) 및 (2-{[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페녹시]-메톡시}에틸) (트리메틸)실란 (제조예 150)을 사용하여 제조하였다. MS m/z 614 [M+H]+
제조예 384
라세미 3-((6-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸프로판-1-올
표제 화합물을 제조예 299에 의해 기재된 방법에 따라 라세미 3-아미노-2-메틸프로판-1-올을 사용하여 제조하였다. MS m/z 326 [M+H]+
제조예 385
4-니트로페닐 (2-(메틸티오)에틸)카르바메이트
표제 화합물을 제조예 156에 대해 기재된 방법에 따라 2-(메틸티오)에탄아민을 사용하여 제조하였다. 후속 단계에 직접 사용하였다.
제조예 386
2-브로모-4,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸
-78℃에서 무수 THF (3 mL) 중 4,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (제조예 387, 270 mg, 1.19 mmol)의 용액에 부틸리튬 (0.54 mL, 1.31 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 15분 동안 유지시킨 후에 THF (2 mL) 중 사브로민화탄소 (474 mg, 1.43 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온한 후에 염화암모늄으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 3% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (220 mg, 60%)로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.01 (s, 9H), 0.87 (t, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 5.18 (s, 2H).
제조예 387
4,5-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸
DMF (3 mL) 중 NaH (124 mg, 3.12 mmol)의 현탁액을 DMF (2 mL) 중 4,5-디메틸-1H-이미다졸 (200 mg, 2.08 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 현탁액을 15분 동안 교반한 후에 SEM 클로라이드 (0.44 mL, 2.49 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (270 mg, 57%)로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm -0.01 (s, 9H), 0.82 (t, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.52 (s, 1H).
생물학적 평가
1mM ATP에서의 JAK 캘리퍼 효소 검정
시험 물품을 30 mM의 스톡 농도로 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에 가용화시켰다. 11-포인트 하프 로그 희석 시리즈를 600 μM의 최고 농도로 DMSO 중에 생성하였다. 시험 화합물 플레이트는 또한 100% 억제를 정의하기 위한 공지된 억제제를 함유하는 양성 대조군 웰 및 억제 없음을 정의하기 위한 DMSO를 함유하는 음성 대조군 웰을 함유하였다. 화합물 플레이트를 1 대 60으로 희석하여 10 μM의 최고 최종 검정 화합물 농도 및 2% DMSO 농도를 생성하였다.
시험 물품 및 검정 대조군을 384-웰 플레이트에 첨가하였다. 반응 혼합물은 20 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM 염화마그네슘, 0.01% 소 혈청 알부민 (BSA), 0.0005% 트윈(Tween) 20, 1 mM ATP 및 1 μM 펩티드 기질을 함유하였다. JAK1 및 TYK2 검정은 IRStide 펩티드 (5FAM-KKSRGDYMTMQID) 1 μM을 함유하였고, JAK2 및 JAK3 검정은 JAKtide 펩티드 (FITC-KGGEEEEYFELVKK) 1 μM을 함유하였다. 20 nM JAK1, 1 nM JAK2, 1 nM JAK3 또는 1 nM TYK2 효소의 첨가에 의해 검정을 개시하고, 실온에서 JAK1에 대해 3시간, JAK2에 대해 60분, JAK3에 대해 75분 또는 TYK2에 대해 135분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 효소 농도 및 인큐베이션 시간을 각각의 새로운 효소 제제에 대해 최적화하고, 20%-30% 인산화를 보장하기 위해 시간 경과에 따라 약간 조정하였다. 10 mM EDTA, 0.1% 코팅 시약 및 100 mM HEPES, pH=7.4의 최종 농도로 검정을 중지하였다. 검정 플레이트를 캘리퍼 라이프 사이언스 랩 칩(Caliper Life Science Lab Chip) 3000 (LC3000) 기기 상에 놓고, 각 웰을 적절한 분리 조건을 사용하여 샘플링하여 탈인산화 및 인산화 펩티드를 측정하였다.
A549 세포 검정: pSTAT3의 억제
A549 인간 상피 세포주에서 STAT-3 인산화를 자극하는 재조합 인간 인터페론 γ (rhIFNγ)의 기능적 반응에 대한 JAK 억제제의 효능을 측정하는 검정
방법
A549 세포 (ATCC #CCL-185)를 성장 배지 (DMEM, 화이자(Pfizer) 배지 제제, 10% 태아 소 혈청, 시그마(Sigma) #F4135, 2 mM L-글루타민, 화이자 배지 제제, 100 U/mL 페니실린, 화이자 배지 제제, 및 200 μg/ml 스트렙토마이신, 화이자 배지 제제 함유) 200 μL 중 96 웰 편평 바닥 조직 배양 플레이트 (BD#353072)에서 30,000 세포/웰로 플레이팅하고, 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 18시간 동안 배양하였다. 성장 배지를 진공 흡인 (브이앤피 사이언티픽(V&P Scientific) #vp187bp-60)에 의해 제거하고, 미리-가온된 검정 배지 (DMEM, 0.2% BSA 함유, 밀테니이(Miltenyi) # 130-091-376) 90 μL를 각 웰에 첨가하고, 15분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 비히클 대조군 또는 시험 화합물 (0.3 nM 내지 10 μM의 최종 농도 범위, 0.1% DMSO 함유) 10 μL를 세포에 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 화합물 인큐베이션 후, 220 ng/mL 재조합 인간 IFNγ (알앤디 시스템즈(R&D Systems) #285-IF, 20 ng/mL의 최종 rhIFNγ 농도) 10 μL를 세포에 첨가하고, 플레이트를 30분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. A549 세포, 0.1% DMSO 함유 배지 및 무 rhIFNγ를 함유하는 웰을 배경 대조군으로 사용하였다. rhIFNγ 자극 후, 매질을 각 웰로부터 흡인하고, 포스포-STAT3 Tyr705 검정 키트 (메소-스케일 디스커버리(Meso-Scale Discovery) #K150DID)로부터의 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 함유하는 빙냉 MSD 용해 완충제 35 μL /웰을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 30분 동안 진탕시키면서 4℃에서 인큐베이션하였다. 세포 용해물을 MSD 포스포-STAT3 Tyr705 검정 키트 프로토콜에 따라 검정하여 pSTAT3을 검출하였다.
데이터를 수집하고, 하기 식을 사용하여 퍼센트 억제로 변환하고 계산하였다:
Figure pct00119
그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 4.0을 사용하여 데이터를 퍼센트 억제로 그래프로 나타내었고, IC50 곡선을 포인트 대 포인트 분석을 사용하여 피팅하였다.
인간 T 세포 검정: pSTAT5의 억제
단리된 인간 T 세포에서 STAT5 인산화 자극된 재조합 인간 인터류킨-2 (rhIL-2)의 기능적 반응에 대한 JAK 억제제의 효능을 측정하는 검정
방법:
개별 공여자로부터의 인간 전혈을 현장에서 정맥절개술 유닛으로부터 수집하였다. 양쪽 성별의 건강한 지원자로부터의 말초 정맥 혈액 (30-60 mL)을 T 세포의 공급원으로서 사용하였다. 정맥 전혈로부터의 T 세포 단리를 클래스 II 미생물학적 안정성 캐비넷에서 상용적으로 실행하였다. 각각의 샘플을 3 내지 6개의 10 mL 나트륨 헤파린 바큐테이너 튜브 (BD #367874)에 수집하였다. 혈액을 멸균 50 mL 원추형 튜브 (코닝(Corning) #430828)에 붓고, 실온에서 진탕시키면서 T 세포 로제트 셉 칵테일(Rosette Sep Cocktail) (스템셀 테크놀로지스(Stemcell Technologies) #15061)과 함께 20분 동안 50 μL /mL 항체/혈액 비로 인큐베이션하였다. 이어서, 혈액/항체 혼합물을 PBS (화이자 배지 제제)/2%FBS (시그마 #F4135)로 1:2 희석하고, 혼합물 30 mL를 50 mL 원추형 튜브에서 15 mL 피콜-하이파큐(Ficoll-Hypaque) (지이 헬스케어(GE Healthcare) #17-1440-03) 상에 층상화하였다. 이어서, 튜브를 1200 xg애소 20분 동안 실온에서 제동 없이 원심분리하였다. 원심분리 후, T 세포는 피콜-하이파큐와 혈장 층 사이에 백혈구 연층을 형성하였다. 백혈구 연층 위의 혈장을 멸균 파스퇴르 피펫을 사용하여 백혈구 연층 5 mm 내로 제거하였다. 이어서, 백혈구 연층을 25 mL PBS/2%FBS를 함유하는 신선한 멸균 50 mL 원추형 튜브에 수집하였다 (50 mL 원추형 튜브당 2개의 백혈구 연층). PBS/2%FBS를 튜브 내의 최종 부피가 50 mL이도록 백혈구 연층 세포에 첨가하였다. 이어서, 튜브를 200 xg에서 15분 동안 실온에서 원심분리하였다. 상청액을 버리고, 펠릿을 DMEM (화이자 배지 제제) 검정 배지/0.2% BSA (밀테니이 #130-091-376) 10-20 mL 중에 재현탁시켰다. 혈구계를 사용하여 감별 세포 계수를 실행하고, 세포를 DMEM/0.2% BSA 배지 중 1.1 x 106개 T 세포/ml로 희석하였다. 화합물 (10 mM-0.3 μM)을 1:100 희석으로 행크 평형 염 용액 (HBSS) (시그마 #H6648)으로 희석하였다. 세포 단리 및 화합물 희석 직후, 검정 배지 (DMEM+0.2% BSA) 중 T 세포 (~1 x 106 / ml) 90 μl/웰을 VWR 딥 웰 V 바닥 플레이트 (#3906-520-300)에 첨가하였다. 화합물 (10 μM - 0.3 nM의 최종 농도 범위, 0.1% DMSO 함유) 10μl/웰 또는 대조군으로서 HBSS 중 0.1% DMSO를 적절한 웰에 첨가하였다. 플레이트를 1시간 동안 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 3.3 μg/mL rhIL-2 (알앤디 시스템즈 #202-IL) 10 μl를 세포에 첨가하였다 (300 ng/ml 최종 검정 농도). T 세포, 0.1% DMSO 함유 배지 및 무 rhIL-2를 함유하는 웰을 배경 대조군으로 사용하였다. 플레이트를 15분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. rhIL-2 자극 후, 차가운 PBS/0.1%BSA 800 μL를 첨가하고, 플레이트를 1400 rpm에서 5분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 상청액을 흡인하고, 포스포-STAT5a/b Tyr694 검정 키트 (메소-스케일 디스커버리 #K150IGD)로부터의 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 함유하는 빙냉 MSD 용해 완충제 100 μL를 세포 펠릿에 첨가하였다. 플레이트를 30분 동안 4℃에서 진탕시킨 다음, 밤새 동결시켰다. 다음 날, pSTAT5의 검출을 위한 MSD ELISA 키트 프로토콜을 사용하여 세포 용해물을 검정하였다.
데이터를 수집하고, 하기 식을 사용하여 퍼센트 억제로 변환하고 계산하였다:
Figure pct00120
그래프패드 프리즘 4.0을 사용하여 데이터를 퍼센트 억제로 그래프로 나타내었고, IC50 곡선을 포인트 대 포인트 분석을 사용하여 피팅하였다.
<표 1> 1mM ATP에서의 JAK 캘리퍼™ 키나제 검정 및 세포 기반 검정에 대한 데이터
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142

Claims (13)

  1. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제약상 허용되는 용매화물.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00143

    여기서:
    A, A" 및 A"'는 독립적으로 C 또는 N이고, 여기서 C는 비치환되거나 또는 할로 또는 C1-C6 알킬에 의해 치환될 수 있고;
    R1은 H, 시아노 또는 할로이고;
    R2 및 R2'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 알킬, 알콕시, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고;
    R3은 H, C1-C4 알킬, 페닐, 나프틸, 1-3개의 N 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, (a) 1-4개의 N 원자 또는 (b) 1개의 O 또는 S 원자 및 0-3개의 N 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, 1-4개의 N 원자를 함유하는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, (a) 1-4개의 N 원자 또는 (b) 1개의 O 또는 S 원자 및 0-3개의 N 원자를 함유하는 9-원 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, 또는 (a) 1-4개의 N 원자 또는 (b) 1개의 O 또는 S 원자 및 1-3개의 N 원자 또는 (c) 2개의 O 또는 S 원자 및 0-2개의 N 원자를 함유하는 8-원 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고; 여기서 각각의 상기 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭은 알킬, 1개의 치환기 -Y-R4 및/또는 R5로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    Y는 결합, -(CH2)m- 또는 -O-이고;
    R4는 (a) H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 옥소, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 및 -NR6SO2NR7R8; (b) 페닐 또는 나프틸 (상기 페닐 및 나프틸은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, -CN, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 및 -NR6SO2NR7R8로부터 선택된 1-5개의 치환기로 임의로 치환됨); 또는 (c) O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8-원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 옥소, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 및 -NR6SO2NR7R8로부터 선택된 1-5개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이고;
    R5는 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, -CN, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 또는 -NR6SO2NR7R8이고;
    R6은 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬은 -NR7R8 또는 O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8-원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 히드록시 및 시아노로부터 선택된 1-5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이거나 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-2개의 질소 원자 또는 1개의 질소 및 1개의 산소 원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 C1-C6 알킬은 C3-C8 시클로알킬, 할로, 히드록시, 아미노, (C1-C6 알킬)아미노 또는 디(C1-C6 알킬)아미노에 의해 임의로 치환되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬 기에 의해 임의로 치환되고;
    R9는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고;
    R10은 -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 또는 SR'이고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 페닐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 헤테로시클릭, -(CH2)n-W'이고, 여기서 W'는 히드록시, C3-C8 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릭, 1-3개의 N 및/또는 O 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 할로, 시아노, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 또는 SR'에 의해 치환될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 페닐, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 히드록시, 할로, 시아노, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고; m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이다.
  2. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제약상 허용되는 용매화물.
    <화학식 Ib>
    Figure pct00144

    여기서:
    A" 및 A"'는 독립적으로 C 또는 N이고, 여기서 C는 비치환되거나 또는 할로 또는 C1-C6 알킬에 의해 치환될 수 있고;
    R1은 H, 시아노 또는 할로이고;
    R2 및 R2'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 알킬, 알콕시, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고;
    R3은 H, C1-C4 알킬, 페닐, 나프틸, 1-3개의 N 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, (a) 1-4개의 N 원자 또는 (b) 1개의 O 또는 S 원자 및 0-3개의 N 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, 1-4개의 N 원자를 함유하는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, (a) 1-4개의 N 원자 또는 (b) 1개의 O 또는 S 원자 및 0-3개의 N 원자를 함유하는 9-원 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, 또는 (a) 1-4개의 N 원자 또는 (b) 1개의 O 또는 S 원자 및 1-3개의 N 원자 또는 (c) 2개의 O 또는 S 원자 및 0-2개의 N 원자를 함유하는 8-원 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고; 여기서 각각의 상기 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭은 알킬, 1개의 치환기 -Y-R4 및/또는 R5로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    Y는 결합, -(CH2)m- 또는 -O-이고;
    R4는 (a) H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 옥소, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 및 -NR6SO2NR7R8; (b) 페닐 또는 나프틸 (상기 페닐 및 나프틸은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, -CN, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 및 -NR6SO2NR7R8로부터 선택된 1-5개의 치환기로 임의로 치환됨); 또는 (c) O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8-원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 옥소, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 및 -NR6SO2NR7R8로부터 선택된 1-5개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이고;
    R5는 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, -CN, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 또는 -NR6SO2NR7R8이고;
    R6은 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬은 -NR7R8 또는 O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8-원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 히드록시 및 시아노로부터 선택된 1-5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이거나 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-2개의 질소 원자 또는 1개의 질소 및 1개의 산소 원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 C1-C6 알킬은 C3-C8 시클로알킬, 할로, 히드록시, 아미노, (C1-C6 알킬)아미노 또는 디(C1-C6 알킬)아미노에 의해 임의로 치환되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬 기에 의해 임의로 치환되고;
    R9는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고;
    R10은 -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 또는 SR'이고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 페닐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 헤테로시클릭, -(CH2)n-W'이고, 여기서 W'는 히드록시, C3-C8 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릭, 1-3개의 N 및/또는 O 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 할로, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 또는 SR'에 의해 치환될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 페닐, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 히드록시, 할로, 시아노, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고; m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
  3. 제2항에 있어서, R10은 -NR"SO2-R'이고, R' 및 R"는 둘 다 C1-C6 알킬인 화합물.
  4. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제약상 허용되는 용매화물.
    <화학식 Ic>
    Figure pct00145

    여기서:
    R1은 H, 시아노 또는 할로이고;
    R2 및 R2'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 알킬, 알콕시, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고;
    R3은 H, C1-C4 알킬, 페닐, 나프틸, 1-3개의 N 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, (a) 1-4개의 N 원자 또는 (b) 1개의 O 또는 S 원자 및 0-3개의 N 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, 1-4개의 N 원자를 함유하는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, (a) 1-4개의 N 원자 또는 (b) 1개의 O 또는 S 원자 및 0-3개의 N 원자를 함유하는 9-원 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭, 또는 (a) 1-4개의 N 원자 또는 (b) 1개의 O 또는 S 원자 및 1-3개의 N 원자 또는 (c) 2개의 O 또는 S 원자 및 0-2개의 N 원자를 함유하는 8-원 비시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭이고; 여기서 각각의 상기 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭은 알킬, 1개의 치환기 -Y-R4 및/또는 R5로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    Y는 결합, -(CH2)m- 또는 -O-이고;
    R4는 (a) H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 옥소, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 및 -NR6SO2NR7R8; (b) 페닐 또는 나프틸 (상기 페닐 및 나프틸은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, -CN, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 및 -NR6SO2NR7R8로부터 선택된 1-5개의 치환기로 임의로 치환됨); 또는 (c) O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8-원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로아릴 (상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 옥소, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 및 -NR6SO2NR7R8로부터 선택된 1-5개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)이고;
    R5는 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, -CN, -OR6, -NR7R8, -SR6, -SOR9, -SO2R9, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR6COR6, -CONR7R8, -NR6SO2R9, -SO2NR7R8, -NR6CONR7R8, -NR6COOR9 또는 -NR6SO2NR7R8이고;
    R6은 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 상기 C1-C6 알킬은 -NR7R8 또는 O 및 N으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8-원 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 헤테로아릴에 의해 임의로 치환되고, 상기 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 할로, 히드록시 및 시아노로부터 선택된 1-5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이거나 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-2개의 질소 원자 또는 1개의 질소 및 1개의 산소 원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 C1-C6 알킬은 C3-C8 시클로알킬, 할로, 히드록시, 아미노, (C1-C6 알킬)아미노 또는 디(C1-C6 알킬)아미노에 의해 임의로 치환되고, 상기 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬 기에 의해 임의로 치환되고;
    R9는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고;
    R10은 -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 또는 SR'이고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 페닐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 헤테로시클릭, -(CH2)n-W'이고, 여기서 W'는 히드록시, C3-C8 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릭, 1-3개의 N 및/또는 O 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 할로, 시아노, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 또는 SR'에 의해 치환될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 페닐, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 히드록시, 할로, 시아노, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고; m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
  5. 제4항에 있어서, R10은 -NR"SO2-R'이고, R' 및 R"는 둘 다 C1-C6 알킬인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제약상 허용되는 용매화물.
    <화학식 Ie>
    Figure pct00146

    여기서:
    A, A', A" 및 A"'는 독립적으로 C 또는 N이고, 여기서 C는 비치환되거나 또는 할로 또는 C1-C6 알킬에 의해 치환될 수 있고;
    R1은 H, 시아노 또는 할로이고;
    R2 및 R2'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 알킬, 알콕시, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고;
    R10은 -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 또는 SR'이고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 히드록시, 할로, 시아노, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이다.
  7. 제5항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제약상 허용되는 용매화물.
    <화학식 If>
    Figure pct00147

    여기서:
    A" 및 A"'는 독립적으로 C 또는 N이고, 여기서 C는 비치환되거나 또는 할로 또는 C1-C6 알킬에 의해 치환될 수 있고;
    R1은 H, 시아노 또는 할로이고;
    R2 및 R2'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 알킬, 알콕시, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고;
    R10은 -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 또는 SR'이고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 페닐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 헤테로시클릭, -(CH2)n-W'이고, 여기서 W'는 히드록시, C3-C8 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릭, 1-3개의 N 및/또는 O 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 할로, 시아노히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 또는 SR'에 의해 치환될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 페닐, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, 히드록시, 할로, 시아노, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고; m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
  8. 제5항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제약상 허용되는 용매화물.
    <화학식 Ig>
    Figure pct00148

    여기서:
    R1은 H, 시아노 또는 할로이고;
    R2 및 R2'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 시아노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 알킬, 알콕시, 또는 시클로알킬은 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환되고;
    R10은 -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 또는 SR'이고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, 페닐, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노, 헤테로시클릭, -(CH2)n-W'이고, 여기서 W'는 히드록시, C3-C8 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릭, 1-3개의 N 및/또는 O 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릭, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 페닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 할로, 시아노, 히드록시, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -SO2-R', -NHSO2-R', -NR"SO2-R' 또는 SR'에 의해 치환될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 독립적으로 페닐, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로 알킬이고; n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  9. 제8항에 있어서, R10은 -NR"SO2-R'이고, R' 및 R"는 둘 다 C1-C6 알킬인 화합물.
  10. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    4-({2-[에틸(에틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-페닐]-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    4-({2-[에틸(에틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({2-[(에틸술포닐)(메틸)아미노]벤질}아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]아미노}-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-N-메틸-4-[(2-메틸프로필)아미노]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    4-({5-클로로-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({5-플루오로-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({2-플루오로-6-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({2-[에틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    4-[(시클로펜틸메틸)아미노]-6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-4-({5-메틸-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    4-({2-[에틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)페닐]-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    4-({2-[(에틸술포닐)(메틸)아미노]벤질}아미노)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({5-플루오로-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    4-({5-클로로-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-4-[(2-메틸프로필)아미노]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    4-[(시클로펜틸메틸)아미노]-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({2-플루오로-6-[메틸(메틸술포닐)-아미노]벤질}아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-N-메틸-4-({2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}-아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-4-({2-[메틸(메틸술포닐)-아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-N-메틸-4-({5-메틸-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]-벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-N-메틸-4-({2-[메틸(페닐술포닐)-아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-N-메틸-4-[(2-{4-[(페닐술포닐)아미노]-페닐}에틸)-아미노]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({2-[(2-히드록시에틸)(메틸술포닐)-아미노]벤질}아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({2-[메틸(페닐술포닐)아미노]벤질}-아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({2-[(2-히드록시에틸)(메틸술포닐)-아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({4-히드록시-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}-아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({4-히드록시-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}-아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({5-히드록시-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}-아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-[(2-{[(3-히드록시페닐)술포닐](메틸)-아미노}벤질)아미노]-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({4-히드록시-2-[메틸(메틸술포닐)-아미노]벤질}아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    4-({2-[에틸(메틸술포닐)아미노]-5-히드록시벤질}아미노)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({5-히드록시-2-[메틸(페닐술포닐)-아미노]벤질}아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    4-({2-[에틸(페닐술포닐)아미노]-5-히드록시벤질}아미노)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(2-시클로프로필-5-플루오로-4-히드록시페닐)-N-메틸-4-({2-[메틸(메틸술포닐)아미노]-벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-N-메틸-4-{[(1R)-1-{2-[메틸(메틸술포닐)아미노]-페닐}에틸]아미노}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-N-메틸-4-{[(1S)-1-{2-[메틸(메틸술포닐)-아미노]페닐}에틸]아미노}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({2-[메틸(페닐술포닐)아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({4-히드록시-2-[메틸(메틸술포닐)-아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({5-히드록시-2-[메틸(페닐술포닐)-아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    4-({2-[에틸(페닐술포닐)아미노]-5-히드록시벤질}아미노)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-4-[({3-[메틸(페닐술포닐)-아미노]피라진-2-일}메틸)아미노]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    4-[({3-[에틸(메틸술포닐)아미노]피라진-2-일}메틸)아미노]-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-에틸-4-[({3-[에틸(메틸술포닐)아미노]피라진-2-일}메틸)아미노]-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(2-시클로프로필-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-4-[({4-[메틸(메틸술포닐)-아미노]피리딘-3-일}메틸)아미노]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(2-시클로프로필-5-플루오로-4-히드록시페닐)-N-메틸-4-[({2-[메틸(메틸술포닐)아미노]-피리딘-3-일}메틸)아미노]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({5-메톡시-2-[메틸(메틸술포닐)-아미노]벤질}아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-4-[({3-[메틸(메틸술포닐)아미노]피라진-2-일}메틸)아미노]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    4-[({2-[에틸(메틸술포닐)아미노]피리딘-3-일}메틸)아미노]-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-4-[({2-[메틸(메틸술포닐)-아미노]피리딘-3-일}메틸)아미노]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({5-히드록시-2-[메틸(피리딘-3-일술포닐)아미노]벤질}아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-4-[({3-[메틸(메틸술포닐)-아미노]피리딘-2-일}메틸)아미노]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-({2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-N-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-N-메틸-4-((1,3,3-트리메틸우레이도)벤질)-아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-N-메틸-4-((2-(N-메틸-1H-피라졸-4-술폰아미도)벤질)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    4-((2-N,1-디메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미도)벤질)아미도)-6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-[(2-{[(2-메톡시에틸)술포닐]-(메틸)아미노}벤질)아미노]-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({2-[메틸(피리딘-3-일술포닐)아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-[({2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리딘-3-일}메틸)아미노]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    4-[({2-[에틸(메틸술포닐)아미노]피리딘-3-일}메틸)아미노]-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-4-{[2-(술파모일메틸)벤질]-아미노}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-{[2-(메틸{[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]술포닐}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-{[2-(메틸{[3-(모르폴린-4-일)프로필]술포닐}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-4-[({5-메틸-2-[메틸(메틸-술포닐)아미노]피리딘-3-일}메틸)아미노]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-4-({2-[메틸(피리딘-3-일술포닐)아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-메틸-4-[(2-{메틸[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]아미노}벤질)아미노]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-[(2-{메틸[(6-메틸피리딘-3-일)술포닐]아미노}벤질)아미노]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    4-[({5-클로로-2-[에틸(메틸술포닐)아미노]피리딘-3-일}메틸)아미노]-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    4-[({5-클로로-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리딘-3-일}메틸)아미노]-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-N-메틸-4-({2-[메틸(술파모일)아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-((N-(2-히드록시에틸)술파모일)(메틸)-아미노벤질)아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-N-{6-[(2-히드록시에틸)아미노]피리딘-3-일}-4-({5-히드록시-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-N-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({2-[메틸(메틸술포닐)-아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-[({5-플루오로-2-[메틸(메틸술포닐)-아미노]피리딘-3-일}메틸)아미노]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    4-[({2-[에틸(메틸술포닐)아미노]-5-플루오로피리딘-3-일}메틸)아미노]-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    4-[({3-[에틸(메틸술포닐)아미노]피라진-2-일}메틸)아미노]-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({5-메틸-2-[메틸(메틸술포닐)-아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    4-((2-(N-에틸에틸술폰아미도)벤질)아미노)-6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    4-((2-(N-에틸메틸술폰아미도)-5-플루오로벤질)아미노)-6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    4-((5-클로로-2-(N-에틸메틸술폰아미도)벤질)아미노)-6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-((2-(N-메틸에틸-술폰아미도)벤질)-아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-(((5-메틸-2-(N-메틸메틸술폰아미도)피리딘-3-일)메틸)아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    4-[({2-[에틸(메틸술포닐)아미노]-5-메틸피리딘-3-일}메틸)아미노]-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({5-플루오로-2-[메틸(메틸술포닐)-아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    4-({5-클로로-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    4-({2-[에틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    4-({2-[에틸(메틸술포닐)아미노]-5-메틸벤질}아미노)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({5-히드록시-2-[메틸(메틸술포닐)-아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-N-메틸-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)벤질)-아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
    6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-N-메틸-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)벤질)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
    6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-4-((2-(N-메틸페닐술폰아미도)벤질)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
    6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-((2-(N-메틸페닐술폰아미도)-벤질)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
    6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-((5-히드록시-2-(N-메틸메틸술폰아미도)벤질)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
    6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)벤질)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
    6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-((5-히드록시-2-(N-메틸메틸술폰아미도)벤질)아미노)-N-(6-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
    6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-N-메틸-4-(((3-(N-메틸메틸-술폰아미도)피라진-2-일)메틸)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
    6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-((2-(N-(2-히드록시에틸)메틸-술폰아미도)벤질)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
    6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-4-((2-(N-(2-히드록시에틸)메틸술폰아미도)벤질)아미노)-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
    4-((2-(N-에틸메틸술폰아미도)벤질)아미노)-6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-페닐)-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
    4-((5-플루오로-2-(N-메틸메틸술폰아미도)벤질)아미노)-6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
    4-((2-(N-에틸페닐술폰아미도)-5-히드록시벤질)아미노)-6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
    4-((2-(N-메틸페닐술폰아미도)-5-히드록시벤질)아미노)-6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-N-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
    4-((2-(N-에틸페닐술폰아미도)-5-히드록시벤질)아미노)-6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
    4-((2-(N-메틸페닐술폰아미도)-5-히드록시벤질)아미노)-6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
    6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-N-메틸-4-((2-(메틸(술파모일)아미노)-벤질)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
    6-(5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-N-메틸-4-((2-(메틸(N-메틸술파모일)아미노)벤질)아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드;
    4-[4-(7,8-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-3-에틸페놀 포르메이트;
    3-에틸-4-[4-(3-페녹시아제티딘-1-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]페놀 포르메이트;
    3-에틸-4-{4-[6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일}페놀 포르메이트;
    3-에틸-4-{4-[6-(2-메톡시에톡시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일}페놀 포르메이트;
    1-[6-(2-에틸-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-3-메틸아제티딘-3-올 포르메이트;
    2-[6-(2-에틸-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드 포르메이트;
    N-벤질-2-[6-(2-에틸-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-1,2,3,4-테트라히드로이소-퀴놀린-5-카르복스아미드 포르메이트;
    4-{4-[7-(벤질옥시)-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일}-3-에틸페놀 포르메이트;
    4-[4-(5-클로로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-3-에틸페놀 포르메이트;
    4-클로로-3-({1-[6-(2-에틸-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아제티딘-3-일}옥시)벤조니트릴 포르메이트;
    3-에틸-4-[4-(6-플루오로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]페놀 포르메이트;
    3-에틸-4-[4-(8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]페놀 포르메이트;
    N-{2-[6-(2-에틸-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일}메탄술폰아미드 포르메이트;
    4-(4-{[2-(비페닐-4-일)에틸]아미노}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-3-에틸페놀 포르메이트;
    N-[2-({[6-(2-에틸-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 히드로클로라이드;
    1-[6-(2-에틸-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]-N,N-디메틸피롤리딘-3-술폰아미드 (라세미);
    N-[2-({[6-(2-에틸-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)-3-메틸페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 디에틸아민 염;
    3-에틸-4-[4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]페놀 디에틸아민 염;
    N-[2-({[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸][6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 히드로클로라이드;
    N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일](2-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 히드로클로라이드;
    N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)-페닐]-N-메틸메탄술폰아미드;
    N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)-4-메틸페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 히드로클로라이드;
    N-[4-클로로-2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 히드로클로라이드;
    N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)-3-플루오로페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 히드로클로라이드;
    N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)-페닐]-N-메틸에탄술폰아미드 히드로클로라이드;
    N-에틸-N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}-메틸)페닐]에탄술폰아미드 히드로클로라이드;
    N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-프로필메탄술폰아미드;
    N-에틸-N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}-메틸)페닐]메탄술폰아미드;
    N-부틸-N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}-메틸)페닐]메탄술폰아미드;
    N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일][2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드;
    N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일][2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드;
    N-에틸-N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일](메틸)-아미노}메틸)-4-메틸페닐]메탄술폰아미드;
    N-[2-({에틸[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)-4-메틸페닐]-N-메틸메탄술폰아미드;
    N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일](프로필)아미노}-메틸)-4-메틸페닐]-N-메틸메탄술폰아미드;
    N-에틸-N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일](메틸)아미노}메틸)페닐]메탄술폰아미드 히드로클로라이드;
    N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일](메틸)아미노}-메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 히드로클로라이드;
    N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-(2-히드록시에틸)메탄술폰아미드;
    N-{2-[({6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일}아미노)메틸]페닐}-N-메틸메탄술폰아미드;
    N-(2-{[{6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일}(메틸)아미노]메틸}페닐)-N-메틸메탄술폰아미드;
    N-{2-[({6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일}아미노)메틸]-4-메틸페닐}-N-메틸메탄술폰아미드;
    4-{4-[(시클로프로필메틸)아미노]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}-2-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페놀;
    4-{4-[(2-시클로프로필에틸)아미노]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}-2-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페놀;
    2-플루오로-4-{4-[(2-메틸프로필)아미노]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}-5-(2,2,2-트리플루오로-에틸)페놀;
    4-[4-(부틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-2-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페놀;
    N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}메틸)-페닐]-N-메틸메탄술폰아미드 히드로클로라이드;
    N-(2-(((6-(2-에틸-4-히드록시-6-메틸페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)아미노)메틸)-페닐)-N-메틸메탄술폰아미드;
    N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-3-(1H-이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드;
    N-[2-({[3-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)-6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드;
    N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드;
    4-[3-(5-벤질-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-4-{[2-(메틸술파닐)에틸]-아미노}-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일]-2-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페놀;
    N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-3-(1H-피라졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드;
    N-{2-[({6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-(1H-피라졸-1-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일}아미노)메틸]페닐}-N-메틸메탄술폰아미드;
    N-{2-[({6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일}아미노)메틸]페닐}-N-메틸메탄술폰아미드;
    N-[2-({[6-(2-에틸-5-플루오로-4-히드록시페닐)-3-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]아미노}메틸)페닐]-N-메틸메탄술폰아미드;
    N-{2-[({6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-[5-(6-메틸피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일}아미노)메틸]페닐}-N-메틸메탄술폰아미드;
    4-(5-{6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({5-히드록시-2-[메틸(메틸-술포닐)아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드;
    N-(2-{[(6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-{5-[1-(피롤리딘-1-일아세틸)피페리딘-4-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]메틸}페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드;
    N-{2-[({6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-3-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)메틸]-4-히드록시페닐}-N-메틸메탄술폰아미드;
    N-{2-[({3-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)메틸]-4-히드록시페닐}-N-메틸메탄술폰아미드;
    N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-{6-[5-플루오로-4-히드록시-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]-4-({5-히드록시-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]벤질}아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-1,4,6,7-테트라히드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복스아미드; 및
    4-(3-(5-벤질-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-4-((3-히드록시-2-메틸프로필)-아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페놀.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 제약상 허용되는 용매화물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  12. 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 제약상 허용되는 용매화물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 알레르기성 비염, 비강 울혈, 비루, 통년성 비염, 비강 염증, 모든 유형의 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 만성 또는 급성 기관지수축, 만성 기관지염, 소기도 폐쇄, 기종, 만성 호산구성 폐렴, 성인 호흡 곤란 증후군, 다른 약물 요법에 따른 기도 과다-반응의 악화, 폐 혈관 질환, 폐동맥 고혈압, 급성 폐 손상, 기관지확장증, 부비동염, 알레르기성 결막염, 특발성 폐 섬유증 또는 아토피성 피부염으로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
  13. 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 제약상 허용되는 용매화물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 염증, 신경염증, 관절염, 류마티스 관절염, 척추관절병증, 전신 홍반성 루푸스 관절염, 골관절염, 통풍성 관절염, 통증, 열, 폐 사르코이드증, 규폐증, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 심근경색, 혈전증, 울혈성 심부전 및 심장 재관류 손상, 심근병증, 졸중, 허혈, 재관류 손상, 뇌 부종, 뇌 외상, 신경변성, 간 질환, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 신염, 망막염, 망막병증, 황반 변성, 녹내장, 당뇨병 (제1형 및 제2형), 당뇨병성 신경병증, 바이러스 및 박테리아 감염, 근육통, 내독소성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 자가면역 질환, 골다공증, 다발성 경화증, 자궁내막증, 생리통, 질염, 칸디다증, 암, 섬유증, 비만, 근육 이영양증, 다발근염, 알츠하이머병, 피부 홍조, 습진, 건선, 아토피성 피부염 및 일광화상으로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
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