NO341075B1 - Pyrimidinderivater, fremgangsmåter for fremstilling derav, farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike derivater og anvendelse av slike derivater - Google Patents

Pyrimidinderivater, fremgangsmåter for fremstilling derav, farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike derivater og anvendelse av slike derivater Download PDF

Info

Publication number
NO341075B1
NO341075B1 NO20082980A NO20082980A NO341075B1 NO 341075 B1 NO341075 B1 NO 341075B1 NO 20082980 A NO20082980 A NO 20082980A NO 20082980 A NO20082980 A NO 20082980A NO 341075 B1 NO341075 B1 NO 341075B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
diamine
pyrimidin
methylamino
inhibitors
pyrimidine
Prior art date
Application number
NO20082980A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20082980L (no
Inventor
Charles Eric Mowbray
Matthew Duncan Selby
Andrew Simon Bell
Charlotte Alice Louise Lane
David Howard Williams
Nigel Alan Swain
Original Assignee
Ziarco Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ziarco Pharma Ltd filed Critical Ziarco Pharma Ltd
Publication of NO20082980L publication Critical patent/NO20082980L/no
Publication of NO341075B1 publication Critical patent/NO341075B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D497/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår pyrimidinderivater og fremgangsmåter for fremstilling derav, sammensetninger som inneholder slike derivater og anvendelse av slike derivater.
Pyrimidinderivatene ifølge oppfinnelsen er histamin H4reseptorligander og har derfor et antall av terapeutiske anvendelser, særlig ved behandling av astma, allergisk rinitt, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) og histamin-medierte inflammatoriske sykdommer.
Histamin H4reseptoren er en 390 aminosyre, syv-transmembran G protein koplet reseptor med ca. 40 % homologi med histamin H3reseptoren. Til forskjell fra H3reseptoren, som primært er lokalisert i hjernen, er H4reseptoren uttrykt i stor grad i eosinofiler og mastceller, blant andre inflammatoriske celler. H4reseptorligander bør således være egnet for behandling av forskjellige inflammatoriske forstyrrelser. Eksempler på sykdommer hvor behandling med H4ligander er særlig passende er inflammatorisk tarmsykdom, Crohn's sykdom, kolitt ulcerosa, dermatitt, psoriasis, konjunktivitt, reumatoid artritt, respiratoriske sykdommer slike som voksenrespiratorisk stressyndrom, akutt respiratorisk stressyndrom, bronkitt, kronisk bronkitt, kronisk obstruktiv lungesykdom, cystisk fibrose, astma, emfysem, rinitt, kronisk sinusitt, allergi, allergi-induserte luftveisresponser, allergisk rinitt, viral rinitt, ikke-allergisk rinitt, perennial og sesongmessig rinitt, nasal kongesjon og allergisk kongesjon.
Nylig har noen histamin H4reseptorligander blitt utviklet. En oversikt over foreliggende tilstand når det gjelder H4 ligandforskning og patentering er gitt i Expert Opin. Ther.
Patents (2003) 13(6). Eksempler på histamin H4reseptorligander kan finnes i WO 02/072548, WO 04/022537 og i Terzioglu et al., J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 ( 2004), 5251-5256.
WO 2005/054239 og EP 1 505 064 beskriver nye 2-aminopyrimidinderivater, fremgangsmåter for fremstilling derav og farmasøytiske preparater som inneholder slike. Disse 2- aminopyrimidinderivatene viser forbedret virkningspotensiale for histamin H4reseptorantagonisme og kan anvendes ved profylakse og behandling av sykdommer assosiert med histamin H4reseptoraktivitet. Mer spesifikt er disse 2-aminopyrimidinderivatene beskrevet som å være nyttige ved behandling og profylakse av sykdommer slik som, for eksempel, astma, rinitt, allergiske sykdommer, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), aterosklerose og reumatoid artritt. 2-aminopyrimidinderivatene ifølge WO 2005/054239 er i tillegg beskrevet å være nyttige behandling og profylakse av tromboemboliske sykdommer eller lidelser og urologiske sykdommer eller lidelser.
Selv om H4ligander er kjente er det fremdeles et behov for ytterligere å tilveiebringe nye H4ligander som er gode legemiddelkandidater. Særlig bør de refererte forbindelsene binde tilfredsstillende til histamin H4reseptoren mens de viser liten affinitet for andre reseptorer. De bør bli godt absorbert fra gastrointestinal trakten, være metaolittisk stabile og fremvise fordelaktige farmakokinetiske egenskaper. De bør være ikke-toksiske og vise få bivirkninger.
Foreliggende oppfinnelse angår således pyrimidinderivater med formel (I):
eller et farmasøytisk og/eller veterinærakseptabelt derivat derav, hvori:
R1 er Ci-8alkyl, C3-7cykloalkyl-Co-6alkyl- eventuelt substituert med metyl, alkoksyalkyl som inneholder 3 til 8 karbonatomer, het-Co-6alkyl-, CF3-Ci-6alkyl-, CF3OC2.3alkyl-eller Ci-6hydroksyalkyl;
RJ og R sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner en 4 til 8 leddet ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe som eventuelt inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer eller grupper uavhengig valgt fra N, O, S, S(O) og S(0)2, hvori den heterocykliske gruppen eventuelt er en brodannet bicyklisk gruppe, en spiro bicyklisk gruppe eller er eventuelt kondensert til en 3-, 4-, 5- eller 6- leddet karbocyklisk gruppe eller en 4-, 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som inneholder minst ett ringledd uavhengig valgt fra N, O, S, S(O) og S(0)2, og hvori ringsystemet som en helhet eventuelt er substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra Ci-6alkyl, NR 6 R 1, (CH2)aC3-7cyklo-alkyl, alkoksyalkyl som inneholder 2 til 8 karbonatomer, (CH2)bhet<1>, (CH2)CCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)daryl og Ci.6hydroksyalkyl, forutsatt at ringsystemet som en helhet inneholder minst to nitrogenatomer eller inneholder ett nitrogenatom og er substituert med en gruppe som inneholder minst ett nitrogenatom;
R<4>er H;
R5 er H eller NH2;
R 6 og R 7 er hver uavhengig valgt fra H, Ci-6alkyl og (CH2)jC3-7cykloalkyl; eller R 6 og R<7>',sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner en 4, 5 eller 6 leddet heterocyklisk gruppe;
R<8>er H;
aryl er fenyl eventuelt substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra Ci-galkyl, Ci.8alkoksy, OH, halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, SCF3, hydroksy-Ci.6alkyl, Ci.4alkoksy-Ci.6alkyl, Ci.4alkyl-S-Ci.4alkyl, CF2CF3, CH2CF3, CF2CH3, C(0)NR<13>R<14>, C3.8cykloalkyl, C3.7cykloalkyl-Ci-4alkyl, C3.7cykloalkyl-Ci-4alkoksy;
R<13>og R<14>er hver uavhengig valgt fra H, Ci^alkyl og (CH2)mC3.7cykloalkyl; eller R<13>og R<14>, sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner en 4, 5 eller 6 leddet heterocyklisk gruppe;
a, b, c, d, j og m er hver uavhengig valgt fra 0, 1, 2 og 3;
n er 1, 2 eller 3;
y er uavhengig valgt fra 1, 2 og 3;
het er 4 til 8 leddet ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe som inneholder minst ett heteroatom eller gruppe uavhengig valgt fra N, O, S, S(O) og S(0)2, hvori den heterocykliske gruppen eventuelt er en brodannet bicyklisk gruppe eller er eventuelt kondensert til en 3-, 4-, 5- eller 6- leddet karbocyklisk gruppe eller en 4-, 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som inneholder minst ett ringledd uavhengig valgt fra N, O, S, S(O) og S(0)2, og hvori ringsystemet som en helhet eventuelt er substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra Ci^alkyl, NR<6>R<7>, (CH2)aC3-7cykloalkyl, alkoksyalkyl som inneholder 2 til 8 karbonatomer, (CH2)bhet<1>, (CH2)CCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)daryl og Ci.6hydroksyalkyl; og
het<1>er en aromatisk eller ikke-aromatisk 4-, 5- eller 6- leddet heterocykel som inneholder minst ett N, O eller S heteroatom, eventuelt kondensert til en 4-, 5- eller 6-leddet karbocyklisk gruppe eller en andre 4-, 5- eller 6-leddet heterocykel som inneholder minst et N, O eller S heteroatom.
For utførelsesformer hvori gruppene "aryl", "het" og "het<1>" kan være substituert på mer enn en del av forbindelsen, er det å forstå at hver separate substituent kan være lik eller forskjellig med de andre substituentene definert i samme begrep.
Det har blitt funnet at forbindelsene definert ovenfor er ligander til histamin H4reseptoren.
I en ytterligere utførelsesform er R 2 , R 3 , R 5 og R 8 som definert ovenfor, R 4 er hydrogen og R<1>er C3-7cykloalkyl-Co-6alkyl- eventuelt substituert med metyl.
I en ytterligere utførelsesform er R<2>, R<3>, R<5>og R<8>som definert ovenfor, R<4>er hydrogen og R<1>er C3-5cykloalkyl-Co-ialkyl- eventuelt substituert med metyl.
I en ytterligere utførelsesform er R 2 , R 3 , R 5 og R 8 som definert ovenfor, R 4 er hydrogen og R<1>er cyklopropyl, cyklopropyl-metyl eller metyl-cyklopropyl.
I en ytterligere utførelsesform er R 2 , R 3 , R 5 og R 8 som definert ovenfor, R 4 er hydrogen og R<1>er Ci-C8alkyl.
I en ytterligere utførelsesform er R 2 , R 3 , R 5 og R 8 som definert ovenfor, R 4 er hydrogen og R<1>er Ci-C6alkyl.
I en ytterligere utførelsesform er R<2>, R<3>, R<5>og R<8>som definert ovenfor, R<4>er hydrogen og R<1>er etyl, propyl, butyl, 1-metyl-propyl, 2-metyl-propyl, 2,2-dimetyl-propyl, 2-metyl-butyl, ter-butyl, 1-metyl-butyl, 3-metyl-butyl, 3,3-dimetyl-butyl, 1,2-dimetyl-propyl eller isopropyl.
I en ytterligere utførelsesform er R 1 , R 4 , R 5 og R 8 som definert ovenfor, og R 3 og R<2>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner en 4 til 8 leddet ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe som eventuelt inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer eller grupper uavhengig valgt fra N, O, S, S(O) og S(0)2, hvori den heterocykliske gruppen eventuelt er en brodannet bicyklisk gruppe, en spiro bicyklisk gruppe eller er eventuelt kondensert til en 3-, 4-, 5- eller 6- leddet karbocyklisk gruppe eller en 4-, 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som inneholder minst ett ringledd uavhengig valgt fra N, O, S, S(O) og S(0)2, og hvori ringsystemet som en helhet eventuelt er substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra Ci-6alkyl, NR 6 R 7, (CH2)aC3-7cykloalkyl, alkoksyalkyl som inneholder 2 til 8 karbonatomer, (CH^het1, (CH2)CCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)daryl og Ci.6hydroksyalkyl, forutsatt at ringsystemet som en helhet inneholder minst to nitrogenatomer eller inneholder ett nitrogenatom og er substituert med en gruppe som inneholder minst ett nitrogenatom;
I en enda ytterligere utførelsesform erR1, R<4>, R<5>og R<8>som definert ovenfor, og R<2>og R<3>, sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner en 4 til 8 leddet ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe som eventuelt inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer eller grupper uavhengig valgt fra N, O, S, S(O) og S(0)2, hvori den heterocykliske gruppen eventuelt er en brodannet bicyklisk gruppe eller er eventuelt kondensert til en 3-, 4-, 5- eller 6- leddet karbocyklisk gruppe eller en 4-, 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som inneholder minst ett ringledd uavhengig valgt fra N, O, S, S(O) og S(0)2, og hvori ringsystemet som en helhet eventuelt er substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra Ci^alkyl, NR 6 R 7, (CH2)aC3.7cykloalkyl, alkoksyalkyl som inneholder 2 til 8 karbonatomer, (CH2)bhet<1>, (CH2)CCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)daryl og Ci-6hydroksyalkyl, forutsatt at ringsystemet som en helhet inneholder minst to nitrogenatomer eller inneholder ett nitrogenatom og er substituert med en gruppe som inneholder minst ett nitrogenatom.
I en ytterligere utførelsesform er R 1, R 4 , R 5 og R 8 som definert ovenfor, og R 2 og R 3, sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner en 4 til 8 leddet ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe som eventuelt inneholder ett eller flere ytterligere nitrogenatomer, hvori den heterocykliske gruppen eventuelt er en brodannet bicyklisk gruppe eller er eventuelt kondensert til en 3-, 4-, 5- eller 6- leddet karbocyklisk gruppe eller en 4-, 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som inneholder minst ett nitrogenatom, og hvori ringsystemet som en helhet eventuelt er substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra Ci.6alkyl, NR<6>R<7>, (CH2)aC3.7cykloalkyl, alkoksyalkyl som inneholder 2 til 8 karbonatomer, (CH^bhet1, (CH2)CCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)daryl og Ci-6hydroksyalkyl, forutsatt at ringsystemet som en helhet inneholder minst to nitrogenatomer eller inneholder ett nitrogenatom og er substituert med en gruppe som inneholder minst ett nitrogenatom.
I en ytterligere enda videre utførelsesform er R, R<4>, R5 og R<8>som definert ovenfor, og R<2>og R<3>, sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner en 4 til 8 leddet ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe valgt fra følgende ringsystemer:
hvori ringsystemet som en helhet kan være substituert med en eller flere Ci-6alkyl eller (CH2)aC3.6cykloalkylgrupper.
I en ytterligere enda videre utførelsesform er R, R<4>, R<5>og R8 som definert ovenfor, og R 2 og R\ 3 sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner en 4 til 8 leddet ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe valgt fra følgende ringsystemer:
hvori R<6>og R<7>er uavhengig valgt fra H eller CH3.
I en ytterligere utførelsesform er R 1, R 2 , R 3 , R 4 og R 8 som definert ovenfor, og R 5 er H eller NH2.
I formelen her ovenfor betegner "halo" et halogenatom valgt fra gruppen som består av fluoro, kloro, bromo og iodo, særlig fluoro eller kloro.
Begrepet "alkyl" inkluderer både rettkjedede og forgrenede grupper. Dette gjelder også hvis de bærer substituenter slik som en hydroksysubstitutent eller opptrer som substituenter på andre radikaler, for eksempel alkoksygrupper. For eksempel inkluderer begrepet Ci-4alkyl metyl, etyl, w-propyl, zso-propyl, w-butyl, wo-butyl, sec-butyl og tert-butyl bestanddeler. Eksempler på de korresponderende alkoksybestanddelene er metoksy, etoksy, w-propyloksy, zso-propyloksy, w-butyloksy, zso-butyloksy, sec-butyloksy og ferr-butyloksy. Videre er eksempler på egnede C^alkyl bestanddeler substituert med en hydroksylgruppe hydroksymetyl, 1-hydroksyetyl, 2-hydroksyetyl, 1-hydroksypropyl, 2-hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, etc.
Begrepet C3-C7cykloalkyl inkluderer brodannet bicyklisk cykloalkyl slik som bicyklo[l.l.l]pentyl. Foretrukne cykloalkylgrupper er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og bicyklo[l.l.l]pentyl.
Foretrukket "4 til 8 leddet heterocyklisk gruppe som eventuelt inneholder et eller flere ytterligere heteroatomer eller grupper uavhengig valgt fra N, O, S, S(O) og S(0)2, hvori den heterocykliske gruppen er en spiro bicyklisk gruppe" er 2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-yl og 2,7-diaza-spiro[4.4]non-2-yl.
Fagmannen vil selvfølgelig se at det ikke er mulig å substituere noen av de definerte heterocykliske ringgruppene til formel I i alle posisjoner med noen av de eventuelle substituentene definert ovenfor. Det er å forstå at slike substituenter ikke danner del av foreliggende oppfinnelse.
Eksempelforbindelser som faller innenfor oppfinnelsen definert ovenfor inkluderer: iV-(3,3 -Dimetylbutyl)-6-(4-metylpiperazin-1 -yl)pyrimidin-4-amin, 6-[3 -(Dimetylamino)pyrrolidin-1 -yl] -iV-(3,3 -dimetylbutyl)pyrimidin-4-amin, A^-(3,3-Dimetylbutyl)-6-[(5-metylheksahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(lH)-yl]pyrimidin-4-amin,
6-[3-(Dimetylamino)azetidin-l-yl]-A^-(3,3-dimetylbutyl)pyrimidin-4-amin, A^-(3,3-Dimetylbutyl)-6-[5-metyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]pyrimidin-4-amin, iV-(3,3 -Dimetylbutyl)-iV-[pyrrolidin-3 -yl]pyrimidin-4,6-diamin, ^-(S^-Dimetylbuty^-A^-tl-metylpyrrolidin-S-y^pyrimidin^^-diamin, A^-(Cyklopropylmetyl)-6-[3-(metylamino)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin, A^-Isobutyl-6-[3-(metylamino)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin,
A^-(2,2-Dimetylpropyl)-6-[3-(metylamino)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin A^-Etyl-6-[3-(metylamino)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin, A^-Etyl-6-[3-(metylamino)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-4-amin,
A^-Isobutyl-6-[3-(me1ylamino)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-4-amin, A^-(Cyklopropylmetyl)-6- [3 -(metylamino)pyrrolidin-1 -yl]pyrimidin-4-amin, A^-(3,3-Dimetylbutyl)-6-[3-(metylamino)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-4-amin, 6-[3 -(Dimetylamino)pyrrolidin-1 -yl] -iV-(3,3 -dimetylbutyl)pyrimidin-4-amin, A^-(Cyklopropylmetyl)-6-[3-(dimetylamino)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-4-amin, 6-[3-(Dimetylamino)pyrrolidin-l-yl]-A'-isobutylpyrimidin-4-amin, 6-[3-(Dimetylamino)pyrrolidin-l-yl]-A'-etylpyrimidin-4-amin,
6-[3-(Dimetylamino)pyrrolidin-l-yl]-A^-(2,2-dimetylpropyl)pyrimidin-4-amin, A^-(3,3-Dimetylbutyl)-6-[oktahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]pyrimidin-2,4-diamin,
A^-Isopropyl-6-[oktahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]pyrimidin-2,4-diamin, A^-Metyl-6-[oktahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]pyrimidin-2,4-diamin, A^-Etyl-6-[oktahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]pyrimidin-2,4-diamin, A^-Isobutyl-6-[oktahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]pyirrnidin-2,4-diamin, A^-(Cyklopropylmetyl)-6-[oktahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]pyrimidin-2,4-diamin,
A^-(3-Metylbutyl)-6-[oktahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]pyrimidin-2,4-diamin, A^-(2,2-Dimetylpropyl)-6-[oktahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]pyrimidin-2,4-diamin,
A^-Cyklopropyl-6-[oktahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]pyrimidin-2,4-diamin, A^-Cyklobutyl-6-[oktahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]pyrimidin-2,4-diamin, A^-(Cyklopen1ylmetyl)-6-[oktahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]pyrimidin-2,4-diamin,
6-[5-Metylheksahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(lH)-yl]-A^-propylpyrimidin-2,4-diamin, A^-Metyl-6-[5-metylheksahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(lH)-yl]pyrimidin-2,4-diamin, A^-Etyl-6-[5-metylheksahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(lH)-yl]pyrimidin-2,4-diamin, A^-Isobutyl-6-[5-metylheksahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(lH)-yl]pyrimidin-2,4-diamin, A^-(Cyklopropylmetyl)-6-[5-metylheksahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(lH)-yl]pyrimidin-2,4-diamin,
A^-(2,2-Dimetylpropyl)-6-[5-metylheksahydropyrrolo[3,4-c]py 2,4-diamin,
A^-(3,3-Dimetylbutyl)-6-[5-metylheksahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(lH)-yl]pyrimidin-2,4-diamin,
A^-(3-Metylbutyl)-6-[5-metylheksahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(lH)-yl]pyrimidin-2,4-diamin,
A^-Cyklopropyl-6- [ 5-metylheksahydropyrrolo [ 3,4-c] pyrrol-2( 1 H)-y 1] pyrimidin-2,4-diamin,
A^-Cyklobutyl-6-[5-metylheksahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(lH)-yl]pyrimidin-2,4-diamin,
Cyklopropylmetyl-[6-(3-metylamino-azetidin-l-yl)-pyrimidin-4-yl]-amin, (3-Fluoro-benzyl)-[6-(3-metylamino-azetidin-l-yl)-pyrimidin-4-yl]-amin, iV-Isopropyl-6-[3 -(metylamino)azetidin-1 -yl]pyrimidin-4-amin, A^-(4-Fluorobenzyl)-6-[3-(metylamino)azetidin-l-yl]pyrimidin-4-amin, A^-Etyl-6-[3-(metylamino)azetidin-l-yl]pyrimidin-4-amin,
A^-Isobutyl-6-[3-(metylamino)azetidin-l-yl]pyrimidin-4-amin,
2-({6-[3-(Metylamino)azetidin-l-yl]pyrimidin-4-yl}amino)etanol, Af-Benzyl-6-[3-(metylamino)azetidin-l-yl]pyrimidin-4-amin,
iV-(2-Klorobenzyl)-6- [3 -(metylamino)azetidin-1 -yl]pyrimidin-4-amin, A^-Metyl-l-[6-(4-metylpiperidin-l-yl)pyrimidin-4-yl]azetidin-3-amin, A^-(2-Metoksyetyl)-6-[3-(metylamino)azetidin-l-yl]pyrimidin-4-amin, 6- [3 -(Metylamino)azetidin-1 -yl] -iV-(3 -metylbutyl)pyrimidin-4-amin, iV-Metyl-1 -(6-piperidin-1 -ylpyrimidin-4-yl)azetidin-3 -amin,
A^-(2,2-Dimetylpropyl)-6-[3-(metylamino)azetidin-l-yl]pyrimidin-4-amin, Af-Metyl-6-[3-(metylamino)azetidin-l-yl]pyrimidin-4-amin,
iV-(3,3 -Dimetylbutyl)-6- [3 -(metylamino)azetidin-1 -yl]pyrimidin-4-amin, A^-Isopropyl-6-(3 -metylamino-azetidin-1 -yl)-pyrimidin-2,4-diamin, A^-(2,2-Dimetylpropyl)-6-[3-(metylamino)azetidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin, 6-(3-Metylamino-azetidin-l-yl)-A'<4->(3,3,3-trifluoro-propyl)-pyrimidin-2,4-diamin, A^-Cyklopropylmetyl-6-(3-metylamino-azetidin-l-yl)-pyrimidin-2,4-diamin, A^-(3,3 -Dimetyl-butyl)-6-(3 -metylamino-azetidin-1 -yl)-pyrimidin-2,4-diamin, A^-(3-Metoksy-benzyl)-6-(3-metylamino-azetidin-l-yl)-pyrimidin-2,4-diamin,
iV4-Cyklobutylmetyl-6-(3 -metylamino-azetidin-1 -yl)-pyrimidin-2,4-diamin, A^-Cyklopentylmetyl-6-(3-metylamino-azetidin-l-yl)-pyrimidin-2,4-diamin, A^-Metyl-6- [3-(metylamino)azetidin-1 -yl] pyrimidin-2,4-diamin, A^-Etyl-6-[3-(metylamino)azetidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin,
A^-Isobutyl-6- [3 -(metylamino)azetidin-1 -yl]pyrimidin-2,4-diamin, A^-Cyklopropyl-6-[3-(metylamino)azetidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin, 6- [3 -(Metylamino)azetidin-1 -yl] -A^-propylpyrimidin-2,4-diamin, 6-[3 -(Metylamino)azetidin-1 -yl] -A^-(3 -metylbutyl)pyrimidin-2,4-diamin, A^-Cyklobutyl-6-[3-(metylamino)azetidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin, 6-[3-(Metylamino)azetidin-l-yl]-A'<4->[4-(trifluorometoksy)benzyl]pyrimidin-2,4-diamin, 4-[({2-Amino-6-[3-(metylamino)azetidin-l-yl]pyrimidin-4-yl}amino)metyl]benzonitril, A^-(2-Fluorobenzyl)-6-[3-(metylamino)azetidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin, A^-Benzyl-6-[3-(metylamino)azetidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin, 6-[3-(Metylamino)azetidin-l-yl]-A'<4->[3-(trifluorometyl)benzyl]pyrimidin-2,4-diamin, A^-(4-Klorobenzyl)-6-[3-(metylamino)azetidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin, 6-[3-(Metylamino)azetidin-l-yl]-A'<4->(2-metylbenzyl)pyrimidin-2,4-diamin, 6-[3 -(Metylamino)azetidin-1 -yl] -A^-(3 -metylbenzyl)pyrimidin-2,4-diamin, 6-[3-(Metylamino)azetidin-l-yl]-A'<4->[2-(trifluorometyl)benzyl]pyrimidin-2,4-diamin, 6-[3-(Metylamino)azetidin-l-yl]-A'<4->[4-(trifluorometyl)benzyl]pyrimidin-2,4-diamin, A^-(3-Klorobenzyl)-6-[3-(metylamino)azetidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin, 6-[3-(Metylamino)azetidin-l-yl]-A'<4->(4-metylbenzyl)pyrimidin-2,4-diamin, A^-(2-Klorobenzyl)-6-[3-(metylamino)azetidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin, A^-(4-Fluorobenzyl)-6-[3-(metylamino)azetidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin, N*-( 3 -Fluorobenzyl)-6-(4-metylpiperazin-1 -yl)pyrimidin-2,4-diamin, A^-(3-Fluorobenzyl)-6-[5-metylheksahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(lH)-yl]pyrimidin-2,4-diamin,
N*-( 3,3 -Dimetylbutyl)-6- [3 -metylpiperazin-1 -yl]pyrimidin-2,4-diamin, A^-(2,2-Dimetylpropyl)-6-[3-metylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin, A^-Etyl-6-[3-metylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin,
A^-(2,2-Dimetylpropyl)-6-(4-metylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-amin, iV-(3 -Metylbutyl)-6-(4-metylpiperazin-1 -yl)pyrimidin-4-amin,
A^-(3,3 -Dimetylbutyl)-N6- [pyrrolidin-3 -yl]pyrimidin-2,4,6-triamin,
N*-( 3,3 -Dimetylbutyl)-6-(4-metylpiperazin-1 -yl)pyrimidin-2,4-diamin, iV-Etyl-6-(4-metylpiperazin-1 -yl)pyrimidin-4-amin,
iV-Isopropyl-6-(4-metylpiperazin-1 -yl)pyrimidin-4-amin,
A^-Isobutyl-6-(4-metylpiperazin-1 -yl)pyrimidin-4-amin,
A^-(Cyklopropylmetyl)-6-(4-metylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-amin, A'-(3-Metylbutyl)-N,-[pyrrolidin-3-yl]pyrimidin-4,6-diamin,
A^-(3-Metylbutyl)-6-(4-metylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2,4-diamin, A^-(2-Metoksyetyl)-6-(4-metylpiperazin-1 -yl)pyrimidin-4-amin, iV-(3,3 -Dimetylbutyl)-6-piperazin-1 -ylpyrimidin-4-amin,
6-(4-Metylpiperazin-l-yl)-A^-[tetrahydrofuran-2-ylmetyl]pyrimidin-4-amin, 4-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-6-pyrrolidin-1 -ylpyrimidin,
6-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-N-(3,3,3 -trifluoropropyl)pyrimidin-4-amin, A^-Isobutyl-5-metyl-6-(4-metylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-amin, iV-Etyl-6- [ 5 -mety lheksahydropyrrolo [3,4-c] pyrrol-2( 1 H)-yl] pyrimidin-4-amin, 6-(3-Aminoazetidin-l-yl)-A^-(33-dimetylbutyl)pyrimidin-4-amin, A^-Isopropyl-6-(4-metylpiperazin-1 -yl)pyrimidin-2,4-diamin,
A^-Etyl-6-(4-metylpiperazin-1 -yl)pyrimidin-2,4-diamin,
A^-Isobutyl-6-(4-metylpiperazin-1 -yl)pyrimidin-2,4-diamin,
A^-(Cyklopropylmetyl)-6-(4-metylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2,4-diamin, A^-(Cyklopropylmetyl)-6-[oktahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]pyrimidin-4-amin, A^-(3,3 -Dimetylbutyl)-6- [3,4-dimetylpiperazin-1 -yl]pyrimidin-2,4-diamin, A^-Isobutyl-6-[oktahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]pyrimidin-4-amin,
6-[ 6-Amino-3-azabicyklo[3.1.0]hex-3-yl]-A^-(2,2-dimetylpropyl)pyrimidin-2,4-diamin, A^-(2,2-Dimetylpropyl)-6-[oktahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]pyrimidin-4-amin, 6-[3 -(Metylamino)azetidin-1 -yl] -N4-(2-metylbutyl)pyrimidin-2,4-diamin, N4-[(15)-l,2-Dimetylpropyl]-6-[3-(metyl N4-Butyl-6-[3-(metylamino)azetidin-1 -yl]pyrimidin-2,4-diamin, 6-( 1,4-Diazepan-1 -yl)-N4-isobutylpyrimidin-2,4-diamin,
6-[(3R)-3-(Metylamino)pyrrolidin-l-yl]-N<4->(2-metylcyklopropyl)pyrimidin-2,4-diamin, N4-Isobutyl-6-(4-metyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidin-2,4-diamin, N<4->(Cyklopropylmetyl)-6-(3-pyrrolidin-l-ylazetidin-l-yl)pyrimidin-2,4-diamin,
N4-Isopropyl-6-[(3aR*,7aS*)-oktahydro-5H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-5-yl]pyrimidin-diamin,
N4-Bicyklo[l. 1.1 ]pent-l-yl-6-[(3R)-3-(metylamino)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin,
6-(4- Aminopiperidin-1 -yl)-N4-etylpyrimidin-2,4-diamin,
6-[3-Metyl-3-(metylamino)azetidin-l-yl]-N<4->propylpyrimidin-2,4-diamin, N<4->(2,2-Dimetylpropyl)-6-(heksahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin-2(lH)-yl)pyrimidin-2,4-diamin,
N4-(2,2-Dimetylpropyl)-6-(3 -pyrrolidin-1 -ylazetidin-1 -yl)pyrimidin-2,4-diamin, N<4->(2,2-Dimetylpropyl)-N<6->[2-(metylamino)etyl]pyrimidin-2,4,6-triamin, N<4->[2-(<p>ime1ylamino)e1yl]-N<6->(2,2-dimetylpropyl)pyrimidin-2,4,6-triamin, N<4->(2,2-Dimetylpropyl)-6-[3-(isopropylamino)azetidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin, 6-[(3R)-3-(Metylamino)pyrrolidin-l-yl]-N-[(lR)-l-metylpropyl]pyrimidin-4-amin, N-Butyl-6-[(3R)-3-(metylamino)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-4-amin, N<4->(tert-Butyl)-6-[(3R)-3-(metylamino)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin, 6-[(3R)-3-(Metylamino)pyrrolidin-l-yl]-N<4->(l-metylcyklopropyl)pyrimidin-2,4-diamin, N4-(terr-Butyl)-6-[(4aS*,7aS*)-oktahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]pyrimidin^ diamin,
6-[(3R)-3-(Metylamino)pyrrolidin-1 ^ 6-[(3R)-3-(Metylamino)pyrrolidin-l-yl]-N<4->[(lR)-l-metylpropyl]pyrimidin-2,4-diamin, og,
N-(5ec-Butyl)-6-[3-(metylamino)azetidin-l-yl]pyrimidin-4-amin,
eller et farmasøytisk og/eller veterinærakseptabelt derivat derav.
En utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer følgende forbindelser: A^-(Cyklopropylmetyl)-6-[(3i?)-3-(metylamino)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin, A^-(Cyklopropylmetyl)-6-[(3i?)-3-(metylamino)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamintartrat,
N<4->Isobutyl-6-[(3R)-3-(metylamino)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin, N<4->(2,2-Dimetylpropyl)-6-[(3R)-3-(metylamino)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diaminN-Isobutyl-6-[(3R)-3-(metylamino)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-4-amin, N-(Cyklopropylmetyl)-6-[(3R)-3-(metylamino)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-4-amin, N<4->(2,2-Dimetylpropyl)-6-[(4aR<*>,7aR<*>)-oktahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]pyrimidin-2,4-diamin,
N<4->Cyklopropyl-6-[(4aR<*>,7aR<*>)-oktahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]pyrimidin-2,4-diamin,
N<4->Cyklobutyl-6-[(4aR<*>,7aR<*>)-oktahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]pyrimidin-2,4-diamin,
N<4->(2,2-Dimetylpropyl)-6-[3-(metylamino)azetidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin, 6-(3 -Metylamino-azetidin-1 -yl)-N4-(3,3,3 -trifluoro-propyl)-pyrimidin-2,4-diamin, N<4->Cyklopropylmetyl-6-(3-metylamino-azetidin-1-yl)-pyrimidin-2,4-diamin, N<4->(3,3-Dimetyl-butyl)-6-(3-metylamino-azetidin-l-yl)-pyrimidin-2,4-diamin, N<4->Cyklopentylmetyl-6-(3-metylamino-azetidin-l-yl)-pyrimidin-2,4-diamin, N<4->Isobutyl-6-[3-(metylamino)azetidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin, 6- [3 -(Metylamino)azetidin-1 -yl] -N4-propy lpyrimidin-2,4-diamin, N<4->(2,2-Dimetylpropyl)-6-[(3R)-3-metylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin, N4-Etyl-6-(4-metylpiperazin-1 -yl)pyrimidin-2,4-diamin,
N<4->(Cyklopropylmetyl)-6-(4-metylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2,4-diamin, 6-[3 -(Metylamino)azetidin-1 -yl] -N4-(2-metylbutyl)pyrimidin-2,4-diamin, N4-Butyl-6-[3-(metylamino)azetidin-1 -yl]pyrimidin-2,4-diamin, 6-[(3R)-3-(Metylamino)pyrrolidin-l-yl]-N<4->(2-metylcyklopropyl)pyrimidin-2,4-diamin, N4-Isobutyl-6-(4-metyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidin-2,4-diamin, N<4->(Cyklopropylmetyl)-6-(3-pyrrolidin-l-ylazetidin-l-yl)pyrimidin-2,4-diamin, N4-Bicyklo[l. 1.1 ]pent-l-yl-6-[(3R)-3-(metylamino)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin,
6-[3-Metyl-3-(metylamino)azetidin-l-yl]-N4-propylpyrimidin-2,4-diamin, N<4->(2,2-Dimetylpropyl)-6-(heksahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin-2(lH)-yl)pyrimidin-2,4-diamin,
N4-(2,2-Dimetylpropyl)-6-(3 -pyrrolidin-1 -ylazetidin-1 -yl)pyrimidin-2,4-diamin, N<4->(2,2-Dimetylpropyl)-6-[3-(isopropylamino)azetidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin, N<4->(te/*^-Butyl)-6-[(3R)-3-(metylamino)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin, 6-[(3R)-3-(Metylamino)pyrrolidin-l-yl]-N<4->(l-metylcyklopropyl)pyrimidin-2,4-diamin, N<4->(te/-r-Butyl)-6-[(4aS<*>,7aS<*>)-oktahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]pyrimidin-2,4-diamin,
N4-(2,2-Dimetylpropyl)-6-piperazin-1 -ylpyrimidin-2,4-diamin, N<4->(2,2-Dimetylpropyl)-6-[3-(metylamino)azetidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin hydroklorid,
N<4->(2,2-Dimetylpropyl)-6-[(3aR<*>,7aS<*>)-oktahydro-5H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-5-yl]pyrimidin-2,4-diamin,
6-Piperazin-1 -yl-N4-propylpyrimidin-2,4-diamin,
N<4->(Cyklopropylmetyl)-6-[(4aR,7aR)-oktahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]pyrimidin-2,4-diamin,
N<4->(2,2-Dimetylpropyl)-6-[(4aS,7aS)-oktahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]pyrimidin-2,4-diamin,
N<4->(Cyklopropylmetyl)-6-[(3R)-3-(metylamino)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin, N<4>4sopropyl-6-[(4aS,7aS)-oktahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]pyrimidin-2,4-diamin,
4-[3 -(Metylamino)azetidin-1 -yl] -6-(4-metylpiperidin-1 -yl)pyrimidin-2-amin, N<4->(Cyklopentylmetyl)-6-[(3R)-3-(metylamino)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin, N<4->Cyklobutyl-6-[(4aS,7aS)-oktahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]pyrimidin-2,4-diamin,
6-[(3R)-3-(Metylamino)pyrrolidin-l-yl]-N<4->propylpyrimidin-2,4-diamin, og, N4-Etyl-6-(4-metyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidin-2,4-diamin,
eller et farmasøytisk og/eller veterinærakseptabelt derivat derav.
En ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringer følgende forbindelser: A^-(Cyklopropylmetyl)-6-[(3i?)-3-(metylamino)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin, A^-(Cyklopropylmetyl)-6-[(3i?)-3-(metylamino)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamintartrat,
N<4->(2,2-Dimetylpropyl)-6-[3-(metylamino)azetidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin, og, N<4->(2,2-Dimetylpropyl)-6-[3-(metylamino)azetidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin hydroklorid,
eller et farmasøytisk og/eller veterinærakseptabelt derivat derav.
Farmasøytisk og/eller veterinærakseptabelt derivat er det ment et hvilket som helst farmasøytisk eller veterinærakseptabelt salt, solvat, ester eller amid, eller salt eller solvat av slike estere eller amid, av forbindelsene med formel (I) eller en hvilken som helst annen forbindelse som etter administrasjon til mottakeren er i stand til å tilveiebringe (direkte eller indirekte) en forbindelse med formel (I) eller en aktiv metabolitt eller residue derav. Foretrukket betyr farmasøytisk og/eller veterinærakseptabelt derivat et hvilket som helst farmasøytisk eller veterinærakseptabelt salt eller solvat av forbindelsene med formel (I)
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) inkluderer syreaddisjon og basesaltene derav.
Egnede syreaddisjonssalter dannes fra syrer som danner ikke-toksiske salter. Eksempler inkluderer acetat, aspartat, benzoat, besylat, bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, borat, kamsylat, sitrat, edisylat, esylat, format, fumarat, gluceptat, glukonat, glukuronat, heksafluorofosfat, hibenzat, hydroklorid/klorid, hydrobromid/bromid, hydroiodid/iodid, isetionat, laktat, malat, maleat, malonat, mesylat, metylsulfat, naftylat, 2-napsylat, nikotinat, nitrat, orotat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hydrogenfosfat/dihydrogen fosfat, sakkarat, stearat, suksinat, tartrat, tosylat og trifluoroacetatsalter.
Egnede basesalter dannes fra baser som danner ikke-toksiske salter. Eksempler inkluderer aluminium, arginin, benzatin, kalsium, kolin, dietylamin, diolamin, glysin, lysin, magnesium, meglumin, olamin, kalium, natrium, trometamin og sinksalter.
Hemisalter av syrer og baser kan også dannes, for eksempel hemisulfat og hemikalsium-salter.
For en gjennomgang av egnede salter, se " Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" av Stahl og Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Tyskland, 2002).
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) kan fremstilles med en eller flere av følgende fremgangsmåter: (i) ved omsetning av forbindelsen med formel (I) med den ønskede syren eller basen; (ii) ved fjerning av en syre- eller baselabil beskyttende gruppe fra en passende forløper til forbindelsen med formel (I) eller ved ringåpning av en passende cyklisk forløper, for eksempel et lakton eller laktam, ved anvendelse av den ønskede syren eller basen; eller (iii) ved omdanning av et salt av forbindelsen med formel (I) til et annet ved reaksjon med en passende syre eller base eller ved hjelp av en passende ionebytterkolonne.
Alle tre reaksjoner blir typisk utført i løsning. Det resulterende saltet kan presipitere ut og samles opp ved filtrering eller kan utvinnes ved fordamping av løsemidlet. Grad av ionisasjon i det resulterende saltet kan variere fra fullstendig ionisert til tilnærmet ikke-ionisert.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan eksistere i både ikke-solvatiserte og solvatiserte former. Begrepet 'solvat' anvendes heri for å beskrive et molekylært kompleks som innbefatter forbindelsen ifølge oppfinnelsen og en støkiometrisk mengde av et eller flere farmasøytisk akseptable løsemiddelmolekyler, for eksempel etanol. Begrepet 'hydrat' anvendes når nevnte løsemiddel er vann.
Inkludert innenfor omfanget av oppfinnelsen er komplekser slike som klatrater, legemiddel-vertinklusjonskomplekser hvori til forskjell fra ovenfor nevnte solvater, legemidlet og verten er til stede i støkiometriske eller ikke-støkiometriske mengder. Også inkludert er komplekser av legemidlet som inneholder to eller flere organiske og/eller uorganiske komponenter som kan være i støkiometriske eller ikke-støkiometriske mengder. De resulterende kompleksene kan være ioniserte, delvis ioniserte eller ikke-ioniserte. For en gjennomgang av slike komplekser, se J Pharm Sei, 64 (8), 1269-1288, av Haleblian (August 1975).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel (I) som tidligere definert, som inkluderer alle polymorfer og krystallformer derav, og optiske, geometriske og tautomere isomerer som i det følgende definert og isotopmerkede forbindelser med formel (I).
Forbindelser med formel (I) som inneholder et eller flere asymmetriske karbonatomer kan eksistere som to eller flere stereoisomerer. Der strukturisomerer er mellomomdannbare via en lav energibarriere, kan tautomerisk isomerisme ('tautomerisme') forekomme. Dette kan ta form av protontautomerisme i forbindelser med formel (I) som for eksempel inneholder en imino, keto, eller oksimgruppe, eller såkalt valenstautomerisme i forbindelser som inneholder en aromatisk bestanddel. Det følger at en enkelt forbindelse kan fremvise mer enn type isomerisme.
Inkludert innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse er alle stereoisomerer, geometriske isomerer og tautomere former av forbindelsene med formel (I), som inkluderer forbindelser som fremviser mer enn en type isomerisme og blandinger av en eller flere derav. Også inkludert er syreaddisjons- eller basesalter hvori motionet er optisk aktivt, for eksempel fif-laktat, /-tartrat eller /-lysin eller rasemisk for eksempel dl-tartrat eller dZ-arginin.
Vanlige teknikker for prekonvensjonelle teknikker for presipitasj on/isolering av individuelle enantiomerer inkluderer kiral syntese fra en egnet optisk ren forløper eller oppløsning av rasematet (eller rasematet av et salt eller derivat) for eksempel ved anvendelse av kiral høytrykksvæskekromatografi (HPLC).
Alternativt kan rasematet (eller en rasemisk forløper) omsettes med en passende optisk aktiv forbindelse, for eksempel en alkohol, eller i tilfellet hvor forbindelsen med formel (I) inneholder en sur eller basisk bestanddel, en base eller syre slik som 1-fenyletylamin eller vinsyre. Den resulterende diastereomere blandingen kan separeres ved kromatografi og/eller fraksjonell krystallisasjon og en eller begge av diastereoisomerene kan omdannes til de korresponderende rene enantiomerene ved fremgangsmåter kjente for fagmannen.
Kirale forbindelser ifølge oppfinnelsen (og kirale forløpere derav) kan oppnås i enantiomerisk anriket form ved anvendelse av kromatografi, typisk HPLC, på en asymmetrisk harpiks.
Stereoisomere konglomerater kan separeres ved vanlige teknikker kjente for fagmannen, se for eksempel " Stereochemistry of Organic Compounds" av E. L. Eliel og S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994).
Foreliggende oppfinnelse inkluderer alle farmasøytisk akseptable isotopmerkede forbindelser med formel (I) hvori et eller flere atomer er erstattet med atomer som har samme atomtall, men en atommasse eller massetall forskjellig fra atommassen eller massetallet som dominerer i naturen.
Eksempler på isotoper egnet for inklusjon i forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer isotoper av hydrogen, slike som 2H og<3>H, karbon, slik som<n>C,<13>C og<14>C, klor, slik som Cl, fluor, slik som F, jod, slik som I og I, nitrogen, slik som N og N, oksygen, slik som 15 O, 17 O og 18 O, fosfor, slik som 32 P, og svovel, slik som35S.
Visse isotopmerkede forbindelser med formel (I), for eksempel de som inkorporerer en radioaktiv isotop, er anvendelig i legemiddel og/eller substratvevfordelingsstudier. De radioaktive isotopene tritium, dvs.<3>H, og karbon-14, dvs.<14>C, er særlig anvendelige for dette formålet i lys av deres enkle inkorporering og enkle deteksjonsmåter.
Substitusjon med tyngre isotoper slik som deuterium, dvs.<2>H, kan gi visse terapeutiske fordeler som resultat av større metabolitisk stabilitet, for eksempel økt in vivo halveringstid og reduserte dosekrav og kan således være foretrukket under noen omstendigheter.
Substitusjon med positronemitterende isotoper, slik som 11 C, IQ F, 1 C O og 1 ON, kan være anvendelige i positronemisonstopografi (PET) studier for undersøkelse av substrat-reseptorokkupering.
Isotopmerkede forbindelser med formel (I) kan generelt fremstilles ved vanlige teknikker kjente for fagmannen eller ved fremgangsmåter analoge med de som er beskrevet i ledsagende eksempler og fremstillinger ved anvendelse av et passende isotopmerket reagens isteden for det ikke-merkede reagenset tidligere anvendt.
Farmasøytisk akseptable solvater ifølge oppfinnelsen inkluderer de hvori krystalliseringsløsemidlet kan være isotopsubstituert, f.eks. D2O, d6-aceton, d6-DMS0.
Forbindelser med formel (I) kan fremstilles i henhold til skjema 1 som følger.
hvori R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>og R<8>som definert ovenfor, og X og Y er utgående grupper.
I henhold til skjema 1 kan forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved reaksjon mellom en forbindelse med formel (II) og et passende amin. Hensiktsmessig blir reaksjonen utført ved anvendelse av et overskudd av aminet eller støkiometrisk mengde av aminet under nærvær av en base slik som en tertiær aminbase (f. eks. trietylamin eller N-etyl-N-isopropylpropan-2-amin); eventuelt under nærvær av et passende løsemiddel (f.eks. dimetylsulfoksid eller l-metylpyrrolidin-2-on); eventuelt under nærvær av en katalysator (slik som cesiumfluorid); og ved hevetemperatur, slik som 120°C til 150°C.
Forbindelser med formel (II) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (HI) med et passende amin. Hensiktsmessig blir reaksjonen utført ved anvendelse av et overskudd av aminet eller støkiometrisk mengde av aminet under nærvær av en base slik som en tertiær aminbase (f.eks. trietylamin eller N-etyl-N-isopropylpropan-2-amin); under nærvær av et passende løsemiddel (f.eks. etanol, 2-propanol eller l-metylpyrrolidin-2-on); og ved omgivelses- eller hevet temperatur, slik som omgivelsestemperatur til 85°C.
I henhold til skjema 1 representerer gruppene X og Y et halogenatom (f.eks. klor) eller en alternativ utgående gruppe slik som en sulfonatester (f.eks. 4-metylfenylsulfonat) eller en sulfonylgruppe (f.eks. metansulfonyl eller fenylsulfonyl) eller en sulfinylgruppe (f.eks. metansulfinyl).
Fagmannen vil forstå at omdanningene beskrevet kan utføres på en måte som ikke krever isolering eller rensing av intermediatforbindelsen med formel (II), men som krever sekvensiell tilsetning av egnede aminer, med eller uten ytterligere base (f.eks. trietylamin eller N-etyl-N-isopropylpropan-2-amin) eller løsemiddel, til en forbindelse eller formel (m) under nærvær av et passende løsemiddel (f.eks. l-metylpyrrolidin-2-on eller dimetylsulfoksid) med eller uten oppvarming av reaksjonsblandingen mellom tilsetning av de to aminene, og med eller uten tilsetning av en katalysator (slik som cesiumfluorid).
Det vil ytterligere være å forstå for fagmannen at det kan være nødvendig eller ønskelig å utføre omdanningene beskrevet i skjemaene i en forskjellig rekkefølge fra den som er beskrevet eller å modifisere en eller flere av omdanningene, for å tilveiebringe den ønskede forbindelsen med formel (I).
Fagmannen vil forstå at, slik det er illustrert i skjemaene ovenfor, det kan være nødvendig eller ønskelig på et hvilket som helst trinn i syntensen av forbindelser med formel (I) å beskytte en eller flere sensitive grupper i molekylet for å hindre uønskede bireaksjoner. Særlig kan det være nødvendig eller ønskelig å beskytte aminogrupper. De beskyttende gruppene som anvendes ved fremstilling av forbindelsene med formel (I) kan anvendes på vanlig måte. Se for eksempel de som er beskrevet i "Protective groups in Organic Synthesis" av Theodora W Green og Peter G M Wuts, 3. utgave, (John Wiley and Sons, 1999), særlig kapittel 7, side 494-653 ("Protection for the Amino group"), innbefatter heri med referanse, som også beskriver fremgangsmåter for fjerning av slike grupper.
Forbindelser med formel (HJ) er kjente i litteraturen eller fremstilles enkelt ved fremgangsmåter godt kjente for fagmannen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen tiltenkt farmasøytisk anvendelse kan administreres som krystallinske amorfe produkter. De kan for eksempel oppnås som faste plugger, pulvere eller filmer ved fremgangsmåter slike som presipitasjon, krystallisering, frysetørking, spraytørking eller fordampningstørking. Mikrobølge eller radiofrekvenstørking kan anvendes for dette formålet.
De kan administreres alene eller i kombinasjon med en eller flere andre forbindelser ifølge oppfinnelsen eller i kombinasjon med et eller flere andre legemidler (eller som en hvilken som helst kombinasjon derav). Genert vil de administreres som en formulering I assosiasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter. Begrepet 'eksipient' anvendes heri for å beskrive en hvilken som helst ingrediens forskjellig fra forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Valg av eksipient vil i stor grad avhenge av faktorer slike som den bestemte administrasjonsmåten, effekten av eksipienten på løselighet og stabilitet og typen doseringsform.
Farmasøytiske sammensetninger egnet for levering av forbindelser ifølge oppfinnelsen og fremgangsmåter for deres fremstilling vil være nærliggende for fagmannen. Slike sammensetninger og fremgangsmåter for deres fremstilling kan for eksempel finnes i " Remington' s Pharmaceutical Sciences", 19. utgave (Mack Publishing Company, 1995).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt. Oral administrasjon kan involvere svelging, slik at forbindelsen kommer inn i gastrointestinaltrakten, eller bukalt eller sublingual administrasjon kan anvendes hvorved forbindelsen kommer inn i blodstrømmen direkte fra munnen.
Formuleringer egnet for oral administrasjon inkluderer faste formuleringer slike som
tabletter, kapsler som inneholder partikulære materialer, væsker eller pulvere, lozenger (som inkluderer væskefylte), tyggeløsninger, multi- og nano-partikulære materialer, geler, fast løsning, liposom, filmer, ovuler, sprayer og væskeformuleringer.
Flytende formuleringer inkluderer suspensjoner, løsninger, siruper og eliksirer. Slike formuleringer kan anvendes som fyllstoffer i myke eller harde kapsler og innbefatter typisk en bærer, for eksempel vann, etanol, polyetylenglykol, propylenglykol, metylcellulose eller en passende olje, og et eller flere emulgeringsmidler og/eller suspenderingsmidler. Væskeformuleringer kan også fremstilles ved rekonstitusjon av et fast stoff, for eksempel fra en saket.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i rasktoppløsende, rasktdesintegrerende doseringsformer slik som de som er beskrevet i Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, av Liang og Chen (2001).
For tablettdoseringsformer, avhengig av dosen, kan legemidlet utgjøre fra 1 vekt-% til 80 vekt-% av doseringsformen, mer typisk fra 5 vekt-% til 60 vekt-% av doseringsformen. I tillegg til legemidlet inneholder tablettene generelt et desintegreringsmiddel. Eksempler på desintegreringsmidler inkluderer natriumstivelse-glykolat, natriumkarboksymetylcellulose, kalsiumkarboksymetylcellulose, kroskarmellosenatrium, krospovidon, polyvinylpyrrolidon, metylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, lavere alkyl-substituert hydroksypropylcellulose, stivelse, pregelatinisert stivelse og natriumalginat. Generelt vil desintegreringsmidlet innbefatte fra 1 vekt-% til 25 vekt-%, foretrukket fra 5 vekt-% til 20 vekt-% av doseringsformen.
Bindemidler blir generelt anvendt for å bevirke kohesive egenskaper til en
tablettformulering. Egnede bindemidler inkluderer mikrokrystallinsk cellulose, gelatin, sukker, polyetylenglykol, naturlige og syntetiske gummier, polyvinylpyrrolidon, pregelatinisert stivelse, hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose. Tabletter kan også inneholde fortynningsmidler, slike som laktose (monohydrat, spray-tørket monohydrat, vannfri og lignende), mannitol, xylitol, dekstrose, sukrose, sorbitol, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse og dibasisk kalsiumfosfatdihydrat. Tabletter kan også eventuelt innbefatte overflateaktive midler, slik som natriumlaurylsulfat og polysorbat 80, og glidemidler slik som silisiumdioksid og talkum. Hvis tilstede kan overflateaktive midler innbefatte fra 0,2 vekt-% til 5 vekt-% av tabletten og glidemidler kan innbefatte fra 0,2 vekt-% til 1 vekt-% av tabletten. Tabletter inneholder også generelt smøremidler slike som magnesiumstearat, kalsiumstearat, sinkstearat, natriumstearylfumarat og blandinger av magnesiumstearat med natriumlaurylsulfat. Smøremidler innbefatter generelt fra 0,25 vekt-% til 10 vekt-%, foretrukket fra 0,5 vekt-% til 3 vekt-% av tabletten.
Andre mulige ingredienser inkluderer anti-oksidanter, farvestoffer, smaksstoffer, konserveringsmidler og smaksmaskerende midler.
Eksempler på tabletter inneholder opptil ca. 80% legemiddel, fra ca. 10 vekt-% til ca. 90 vekt-% bindemiddel, fra ca. 0 vekt-% til ca. 85 vekt-% fortynningsmiddel, fra ca. 2 vekt-% til ca. 10 vekt-% desintegreringsmiddel, og fra ca. 0,25 vekt-% til ca. 10 vekt-% smøremiddel. Tablettblandingene kan sammenpresses direkte eller ved valsing for å danne tabletter. Tablettblandinger eller porsjoner av blandinger kan alternativt bli våt-, tørr- eller smeltegranulert, smeltestørknet eller ekstrudert før tablettering. Den endelige formuleringen kan innbefatte et eller flere lag og kan være belagt eller ikke-belagt; den kan til og med være innkapslet.
Formuleringen av tabletter er diskutert i " Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", Vol. 1, av H. Lieberman og L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
Konsumerbare orale filmer for human eller veterinær anvendelse er typisk avskrellbare ved vannløselige eller vannsvellbare tynnfilmdoseringsformer som kan være raskt oppløsende eller mukoadhesiv og innbefatter typisk en forbindelse med formel (I), en filmdannende polymer, et bindemiddel, et løsemiddel, et fuktighetsgivende middel, en mykgjører, en stabilisator eller en emulgator, et viskositetsmodifiserende middel og et løsemiddel. Noen komponenter i formuleringen kan utføre mer enn en funksjon.
Forbindelsen med formel (I) kan være vannløselige eller uløselige. En vannløselig forbindelse innbefatter typisk fra 1 vekt-% til 80 vekt-%, mer typisk fra 20 vekt-% til 50 vekt-% av det oppløste midlet. Mindre løselige forbindelser kan innbefatte en større andel av sammensetningen, typisk opptil 88 vekt-% av de oppløste midlene. Alternativt kan forbindelsen med formel (I) være i form av multipartikulære perler.
Den filmdannende polymeren kan velges fra naturlige polysakkarider, proteiner eller syntetiske hydrokolloider og er typisk til stede i området 0,01 til 99 vekt-%, mer typisk i området 30 til 80 vekt-%.
Andre mulige ingredienser inkluderer anti-oksidanter, farvestoffer, smaksstoffer og smaksforsterkere, konserveringsmidler, spyttstimulerende midler, kjølemidler, ko-løsemidler (som inkluderer oljer), lindrende midler, bulkmidler, anti-skummemidler, surfaktanter og smaksmaskerende midler.
Filmer ifølge oppfinnelsen blir typisk fremstilt ved fordampningstørking av tynne, vandige filmer belagt på et avskrellbart baksidestøttemateriale eller papir. Dette kan gjøres i en tørkeovn eller tunnel, typisk en kombinert belegningstørker, eller ved frysetørking eller vakuumbehandling.
Faste formuleringer for oral administrasjon kan formuleres for umiddelbar og/eller modifisert frigivelse. Modifisert frigivelsesformuleringer inkluderer forsinket, vedvarende, pulsert, kontrollert, målrettet og programmert frigivelse.
Egnede modifiserte frigivelsesformuleringer i sammenheng med foreliggende oppfinnelsen er beskrevet i US patent nr. 6,106,864. Detaljer når det gjelder frigivelsesteknologier slik som høyenergidispersjoner og osmotiske og belagte partikler kan finnes i " Pharmaceutical Technology On- line2, 25(2), 1-14, av Verma et al (2001). Anvendelsen av tyggegummi for å oppnå kontrollert frigivelse er beskrevet i WO 00/35298.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres direkte til blodstrømmen, til muskel eller til et indre organ. Egnede måter for parenteral administrasjon inkluderer intravenøs, intraarterial, intraperitoneal, intratekal, intraventrikulær, intrauretral, intrasternal, intrakranial, intramuskulær og subkutant. Egnede innretninger for parenteral administrasjon inkluderer nål (som inkluderer mikronål) injektorer, nålfrie injektorer og infusjonsteknikker.
Parenterale formuleringer er typisk vandige løsninger som kan inneholde eksipienter slike som salter, karbohydrater og buffere (foretrukket til en pH på fra 3 til 9), men for noen anvendelser kan de mer egnet formuleres som en steril ikke-vandig løsning eller som en tørket form som kan anvendes i forbindelse med en passende vehikkel slik som sterilt pyrogenfritt vann.
Fremstillingen av parenterale formuleringer under sterile betingelser, for eksempel ved lyofilisasjon, kan lett utføres ved anvendelse av standard farmasøytiske teknikker godt kjente i litteraturen.
Løseligheten til forbindelser med formel (I) anvendt ved fremstilling av parenterale løsninger kan økes ved anvendelse av passende formuleringsteknikker, slik som inkorporering av løselighetsforbedrende midler.
Formuleringer for parenteral administrasjon kan formuleres for umiddelbar og/eller modifisert frigivelse. Modifisert frigivelsesformuleringer inkluderer forsinket, vedvarende, pulsert, kontrollert, målrettet og programmert frigivelse. Således kan forbindelser ifølge oppfinnelsen formuleres som et fast stoff, delvis fast stoff eller tiksotropisk væske for administrasjon som et implantert depot som tilveiebringer modifisert frigivelse av den aktive forbindelsen. Eksempler på slike formuleringer inkluderer legemiddelbelagte stenter og poly(d/-melkesyre-koglykol)syre (PGLA) mikrosfærer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres topisk til hud eller slim, det vil si dermalt eller transdermalt. Typiske formuleringer for dette formålet inkluderer geler, hydrogeler, lotioner, løsninger, kremer, salver, støvepulvere, innpakninger, skum, filmer, hudplastere, wafere, implantater, salver, fibere, bandasjer og mikroemulsjoner. Liposomer kan også anvendes. Typiske bærere inkluderer alkohol, vann, mineralolje, flytende petrolatum, hvit petrolatum, glyserin, polyetylenglykol og propylenglykol. Penetreringsforsterkere kan inkorporeres, se for eksempel, J Pharm Sei, 88 (10), 955-958, av Finnin og Morgan (October 1999).
Andre måter for topisk administrasjon inkluderer levering ved elektroporasjon, iontoforese, fonoforese, sonoforese og mikronål eller nålfri ( f. eks. Powderject™, Bioject™, etc.) injeksjon.
Formuleringer for topisk administrasjon kan formuleres for umiddelbar og/eller modifisert frigivelse. Modifisert frigivelsesformuleringer inkluderer forsinket, vedvarende, pulsert, kontrollert, målrettet og programmert frigivelse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres intranasalt eller ved inhalasjon, typisk i form av et tørt pulver (enten alene eller som en blanding, for eksempel i en tørrblanding med laktose, eller som en blandet komponentpartikkel, for eksempel blandet med fosfolipider, slik som fosfatidylkolin) fra en tørrpulverinhalerer eller som en aerosolspray fra en trykksatt beholder, pumpe, spray, atomiserer (foretrukket en atomiserer ved anvendelse av elektrohydrodynamikker for å gi en fin tåke), eller forstøver, med eller uten anvendelse av et passende drivemiddel, slik som
1,1,1,2-tetrafluoroetan eller 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan. For intranasal anvendelse kan pulveret innbefatte et bioadhesivt middel, for eksempel kitosan eller cyklodekstrin.
Den trykksatte beholderen, pumpen, sprayen, atomisereren eller forstøveren inneholder en løsning eller suspensjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som for eksempel innbefatter etanol, vandig etanol eller et egnet alternativt middel for dispergering, solubilisering eller utvidet frigivelse av det aktive midlet, et drivemiddel som løsemiddel og en eventuell surfaktant, slik som sorbitantrioleat, oljesyre eller en oligomelkesyre.
Før anvendelse i en tørrpulver eller suspensjonsformulering, blir legemiddelproduktet mikronisert til en størrelse egnet for levering ved inhalasjon (typisk mindre enn 5 mikron). Dette kan oppnås ved en hvilken som helst passende oppmalingsfremgangsmåte, slik som spiraljetmaling, fluidsengjetmaling, superkritisk fluidprosessering for å danne nanopartikler, høytrykkshomogenisering eller spraytørking.
Kapsler (for eksempel fremstilt fra gelatin eller hydroksypropyl-metylcellulose), blemmepakker og beholdere for anvendelse i en inhalerer eller insufflator kan formuleres til å inneholde en pulverblanding av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, en egnet pulverbase slik som laktose eller stivelse og en ytelsesmodifiserer slik som /leucin, mannitol eller magnesiumstearat. Laktosen kan være vannfri eller i form av monohydratet, foretrukket sistnevnte. Andre egnede eksipienter inkluderer dextran, glukose, maltose, sorbitol, xylitol, fruktose, sukrose og trehalose.
En passende løsningsformulering for anvendelse i en atomiserer ved anvendelse av elektrohydrodynamikker for å gi en fin tåke kan inneholde fra 1 ug til 20mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen pr. utløsning og utløsningsvolumet kan variere fra 1 ul til lOOul. En typisk formulering kan innbefatte en forbindelse med formel (I), propylenglykol, sterilt vann, etanol og natriumklorid. Alternative løsemidler som kan anvendes isteden for propylenglykol inkluderer glyserol og polyetylenglykol.
Egnede smaksstoffer, slik som mentol og levomentol eller søtningsstoffer, slik som sakkarin og sakkarinnatrium, kan tilsettes til disse formuleringene ifølge oppfinnelsen tiltenkt inhalert/intranasal administrasjon.
Formuleringer for inhalert/intranasal administrasjon kan formuleres for umiddelbar og/eller modifisert frigivelse for eksempel ved anvendelse av PGLA. Modifisert frigivelsesformuleringer inkluderer forsinket-, vedvarende-, pulsert-, kontrollert, målrettet og programmert frigivelse.
I tilfelle tørrpulverinhalerere og aerosoler blir doseringsenheten bestemt ved hjelp av en ventil som leverer en oppmålt mengde eller legemiddelproduktet pakkes i adskilte enkeltdoseenheter for anvendelse i inhalererinnretningen. Enheter ifølge oppfinnelsen blir typisk arrangert for å administrere en oppmålt dose eller "puff som inneholder fra 1 ug til 4000 ug av forbindelsen med formel (I). Den totale daglige dosen vil typisk være i området 1 ug til 20 mg som kan administreres i en enkel dose eller, mer vanlig, som oppdelte doser i løpet av dagen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres rektalt eller vaginalt, for eksempel i form av en stikkpille, pessar eller klyster. Kakaosmør er en tradisjonell stikkpillebase, men forskjellige alternativer kan anvendes slik det er passende.
Formuleringer for rektal/vaginaladministrasjon kan formuleres for umiddelbar og/eller modifisert frigivelse. Modifisert frigivelsesformuleringer inkluderer forsinket-, vedvarende-, pulsert-, kontrollert, målrettet og programmert frigivelse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres direkte til øyet eller øret, typisk i form av dråper av en mikronisert suspensjon eller løsning i isoton, pH-justert, sterilt saltvann. Andre formuleringer egnet for okulær og aural administrasjon inkluderer salver, bionedbrytbare ( f. eks. absorberbare gelsvamper, kollagen) og ikke-nedbrytbare ( f. eks. silikon) implantater, wafere, linser og partikulære eller vesikulære systemer, slik som niosomer eller liposomer. En polymer slik som tverrbundet polyakrylsyre, polyvinylalkohol, hyaluronsyre, en cellulose polymer, for eksempel hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose eller metylcellulose, eller en heteropolysakkaridpolymer, for eksempel, gelangummi, kan inkorporeres sammen med et konserveringsmiddel, slik som benzalkoniumklorid. Slike formuleringer kan også leveres ved iontoforese.
Formuleringer for okulær/aural administrasjon kan formuleres for umiddelbar og/eller modifisert frigivelse. Modifisert frigivelsesformuleringer inkluderer forsinket, vedvarende, pulsert, kontrollert, målrettet eller programmert frigivelse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan kombineres med løselige makromolekylære bestanddeler, slik som cyklodekstrin og egnede derivater derav eller polyetylenglykol-inneholdende polymerer, for å forbedre deres løselighet, oppløsningshastighet, smaksmaskering, biotilgjengelighet og/eller stabilitet for anvendelse i en hvilken som helst av de ovenfor nevnte administrasjonsmåtene.
Legemiddel-cyklodekstrinkomplekser er for eksempel generelt funnet å være anvendelige for de fleste doseringsformer og administrasjonsruter. Både inklusjon og ikke-inklusjonskomplekser kan anvendes. Som et alternativ til direkte kompleksering med legemidlet kan cyklodekstrin anvendes som et hjelpeadditiv, dvs. som en bærer, fortynningsmiddel eller solubiliserende middel. Mest vanlig anvendt for dette formålet er alfa-, beta- og gamma-cyklodekstriner, hvor eksempler på disse kan finnes i internasjonal patentsøknad nr. WO 91/11172, WO 94/02518 og WO 98/55148.
Dersom det kan være ønskelig å administrere en kombinasjon av aktive forbindelser, for eksempel for formålet behandling av en bestemt sykdom eller tilstand, er det innenfor omfanget av oppfinnelsen at to eller flere farmasøytiske sammensetninger, hvor minst en av disse inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen, hensiktsmessig kan kombineres i form av et kit egnet for koadministrasjon av sammensetningene.
Således innbefatter kittet ifølge oppfinnelsen to eller more separate farmasøytiske sammensetninger, hvor minst en av disse inneholder en forbindelse med formel (I) ifølge oppfinnelsen, og måter for separat å oppbevare nevnte sammensetninger, slike som en beholder, oppdelt flaske oppdelt foliepakke. Et eksempel på et slikt kit er den vanlige blemmepakken anvendt for pakking av tabletter, kapsler og lignende.
Kittet ifølge oppfinnelsen er særlig egnet for å administrere forskjellige doseringsformer, for eksempel oral og parenteral, for administrering av separate sammensetninger ved forskjellige doseringsintervaller, eller for titrering av de separate sammensetningene mot hverandre. For bedre etterlevelse innbefatter kittet typisk retningslinjer for administrasjon og kan bli tilveiebrakt med såkalt huskehjelpemiddel.
For administrasjon til menneskepasienter er den totale daglige dosen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen typisk i området 0.001 mg til 2000 mg avhengig selvfølgelig av administrasjonsmåten. For eksempel kan oral administrasjon kreve en total daglig dose på fra 0.1 mg til 2000 mg, mens en intravenøs dose kan kun kreve fra 0.01 mg til 100 mg. Den totale daglige dosen kan administreres i enkle eller oppdelte doser og kan, etter den ansvarlige leges retningslinjer, falle utenfor det typiske området gitt heri.
Disse doseringene er basert på et gjennomsnittlig menneskesubjekt som har en vekt på ca. 60 kg til 70 kg. Ansvarlig lege vil lett være i stand til å bestemme doser for subjekter som faller utenfor dette området, slik som barn og eldre.
For å unngå tvil, inkluderer referanser heri til "behandling" til kurativ, lindrende og profylaktisk behandling.
Ifølge en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen også anvendes som en kombinasjon med et eller flere ytterligere
terapeutiske midler som kan koadministreres til en pasient for å oppnå et særlig ønskelig terapeutisk sluttresultat. Det andre og flere ytterligere terapeutiske midler kan også være en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk og/eller veterinærakseptabelt derivat derav, eller et eller flere histamin H4reseptorligander kjente i litteraturen. Mer typisk vil det andre og flere terapeutiske midler velges fra en forskjellig klasse av terapeutiske midler.
Slik det anvendes heri er begrepene "ko-administrasjon", "ko-administrert" og "i kombinasjon med", som refererer til forbindelser ifølge oppfinnelsen og et eller flere andre terapeutiske midler, tiltenkt å bety, og referere til og inkludere følgende: • simultan administrering av slik kombinasjon av forbindelser med formel (I) og terapeutiske midler til en pasient som trenger behandling, når slike komponenter formuleres sammen i en enkel doseringsform som frigir nevnte komponenter i det
vesentlige samtidig til nevnte pasient,
• i det vesentlige simultan administrering av slik kombinasjon av forbindelser med formel (I) og terapeutiske midler til en pasient som trenger behandling, når slike komponenter formuleres fra hverandre i separate doseringsformer som tas i det vesentlige samtidig av nevnte pasient, hvoretter nevnte komponenter frigis i det vesentlige samtidig til nevnte pasient, • sekvensiell administrasjon av slike kombinasjonsforbindelser med formel (I) og terapeutiske midler til en pasient som trenger behandling, når slike komponenter formuleres fra hverandre i separate doseringsformer som tas på etterfølgende tidspunkter av nevnte pasient med et signifikant tidsintervall mellom hver administrasjon, hvoretter nevnte komponenter frigis ved i det vesentlige forskjellige tidspunkter til nevnte pasient; og
sekvensiell administrasjon av slike kombinasjonsforbindelser med formel (I) og terapeutiske midler til en pasient som trenger behandling, når slike komponenter formuleres sammen i en enkel doseringsform som frigir nevnte komponenter på en kontrollert måte hvoretter de samtidig, etterfølgende og/eller overlappende administreres ved samme og/eller forskjellige tidspunkter til nevnte pasient, hvor hver del kan administreres ved enten samme eller forskjellig rute.
Egnede eksempler på andre terapeutiske midler som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsen ifølge oppfinnelsen eller sammensetninger derav, inkluderer, men er på ingen måte begrenset til: • Histamin Hi reseptorantagonister, særlig loratidin, desloratidin, fexofenadin og cetirizin
• Histamin H3reseptorantagonister
• Histamin H2reseptorantagonister
• Leukotrienantagonister, som inkluderer antagonister av LTB4, LTC4, LTD4, og
LTE4; for eksempel Montelukast
• Fosfodiesteraseinhibitorer, som inkluderer PDE3 inhibitorer, PDE4 inhibitorer, PDE5 inhibitorer, PDE7 inhibitorer og inhibitorer av to eller flere fosfodiesteraser, slik som dual PDE3/PDE4 inhibitorer • neurotransmitter gjenopptakingsinhibitorer, særlig fluoksetin, setralin, paroksetin, ziprasidon • 5-Lipoksygenase (5-LO) inhibitorer eller 5-lipoksygenaseaktiverende protein (FLAP) antagonister • ai- og a2-adrenoseptoragonistvasokonstriktorsympatomimetiske midler for dekongestant anvendelse
• Muskarine M3 reseptorantagonister eller antikolinergiske midler
• P2-adrenoseptoragonister
• Dualt virkende p2/M3 midler
• Xantiner, slik som teofyllin og aminofyllin
• Ikke-steroidale anti-inflammatoriske midler, slik som natriumkromoglykat og nedokromilnatrium
• Ketotifen
• COX-1 inhibitorer (NSAJDs) og COX-2 selektive inhibitorer
• Orale eller inhalerte glukokortikosteroider
• Monoklonale antistoffer aktive ovenfor endogene inflammatoriske bestanddeler
• Anti-tumor nekrosefaktor (anti-TNF-a) midler
• Adhesjonsmolekylinhibitorer som inkluderer VLA-4 antagonister
• Kinin-Bi - og B2-reseptorantagonister
• Immunosuppressive midler
• Inhibitorer av matriks metalloproteaser (MMPer)
• Takykinin NKi, NK2og NK3reseptorantagonister
• Elastaseinhibitorer
• Adenosin A2a reseptoragonister
• Inhibitorer av urokinase
• Forbindelser som virker på dopaminreseptorer, f.eks. D2 agonister
• Modulatorer av NFicb reaksjonsveien, f.eks. IKK inhibitorer
• Midler som kan klassifiseres som mukolytiske midler eller anti-tussive midler
• Antibiotiske midler
• Modulatorer av cytokinsignaliseringsreaksjonsveiene, slik som p38 MAP kinase inhibitorer, syk tyrosinekinaseinhibitorer eller JAK kinaseinhibitorer • Modulatorer av prostaglandinreaksjonsveiene, som inkluderer inhibitorer av H-PDGS og antagonister av DP-1 og CRTH2
• Antagonister av kjemokinreseptorer CXCR1 og CXCR2
• Antagonister av kjemokinreseptorer CCR3, CCR4 og CCR5
• Inhibitorer av cytosolisk og løselig fosfolipase A2(cPLA2og sPLA2)
• Prostaglandin D2 reseptorantagonister (DPI og CRTH2)
• Inhibitorer av prostaglandin D syntase (PGDS)
• Inhibitorer av fosfoinositid-3-kinase,
• HD AC inhibitorer,
• p38 inhibitorer og/eller
• CXCR2 antagonister.
Ifølge oppfinnelsen danner kombinasjon av forbindelsene med formel (I) med:
• Histamin Hi reseptorantagonister, særlig loratidin, desloratidin, fexofenadin og cetirizin,
• Histamin H3reseptorantagonister,
• Histamin H2reseptorantagonister,
• Leukotrienantagonister, som inkluderer antagonister av LTB4, LTC4, LTD4, og LTE4, for eksempel montelukast, og/eller,
• Fosfodiesterase PDE4 inhibitorer
en ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel (I) har evnen til å reagere innbyrdes med H4reseptoren og har derfor et bredt område av terapeutiske anvendelser, slik det er beskrevet ytterligere nedenfor, på grunn av den essensielle rollen som H4reseptoren spiller i fysiologien til alle pattedyr. Ifølge oppfinnelsen er H4ligander ment å inkludere H4reseptorantagonister, agonister og inverse agonister. For de foretrukne indikasjonene som behandles ifølge oppfinnelsen antas H4antagonister å være den mest egnede.
Derfor angår et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen forbindelsene med formel (I) eller farmasøytisk akseptable salter, avledede former eller sammensetninger derav, for anvendelse som medikamenter, mer foretrukket ved behandling av sykdommer, forstyrrelser og tilstander hvori H4reseptoren er involvert. Mer spesifikt angår foreliggende oppfinnelse også forbindelsene ifølge oppfinnelsen for anvendelse ved behandling av sykdommer, forstyrrelser og tilstander valgt fra gruppen som består av: • inflammatoriske sykdommer; • respiratoriske sykdommer (f.eks. voksenrespiratorisk stressyndrom, akutt respiratorisk stressyndrom, bronkitt, kronisk bronkitt, kronisk obstruktiv lungesykdom, cystisk fibrose, astma, emfysem, rinitt, kronisk sinusitt), allergi, allergi-induserte luftveisresponser, allergisk rinitt, viral rinitt, ikke-allergisk rinitt, perennial og sesongmessig rinitt, nasal kongesjon, allergisk kongesjon; • hunnkjønns- og hannkjønnsseksuell dysfunksjon; • hudsykdommer slik som dermatitt og psoriasis; • hjertedysfunksjoner slik som myokardisk iskemi og arrytmi; • sykdommer vedrørende gastrointestinaltrakten slik som inflammatorisk tarmsykdom, Crohn's sykdom og kolitt ulcerosa; • kreft; • reumatoid artritt; • hypotensjon;
• inflammatorisk smerte og
• overaktive blæretilstander.
Forbindelsene med formel (I) ifølge oppfinnelsen er særlig egnede for behandling av astma, allergi, allergi-induserte luftveisresponser, allergisk rinitt, viral rinitt, ikke-allergisk rinitt, perennial og sesongmessig rinitt, nasal kongesjon og allergisk kongesjon.
Et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen angår også anvendelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et legemiddel som er en H4ligand. Spesielt angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av forbindelsene med formel (I), eller farmasøytiske og/eller veterinærakseptable derivater derav, for fremstilling av et legemiddel for behandling av H4medierte sykdommer og/eller tilstander, særlig sykdommene og/eller tilstandene listet ovenfor.
Som en konsekvens tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en spesielt interessant fremgangsmåte for behandling av et pattedyr, som inkluderer et menneske, med en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk og/eller veterinærakseptabelt derivat derav. Mer presist tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en særlig interessant fremgangsmåte for behandling av en H4mediert sykdom og/eller tilstand hos et pattedyr, som inkluderer et menneske, særlig sykdommene og/eller tilstandene listet ovenfor, som innbefatter administrering til nevnte pattedyr en effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ha fordelen ved at de er mer potente, har lengre virkningsvarighet, har et bredere aktivitetsområde, er mer stabile, er enklere og/eller sikrere å fremstille, har færre bivirkninger og er mer selektive eller har andre mer anvendelige egenskaper enn forbindelsene i litteraturen.
Følgende eksempler illustrerer fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen.
<*>H kjernemagnetisk resonans (NMR) spektra var i alle tilfeller i overensstemmelse med de foreslåtte strukturene. Karakteristiske kjemiske skift (5) er gitt i deler pr. million (ppm) nedfelt fra tetrametylsilan ved anvendelse av vanlige forkortelser for betegnelse av hovedtopper: f.eks. s (singlett), d (dublett), t (triplett), q (kvartett) m (multiplett) og br (bred). Massespektra (m/z) ble tatt opp ved anvendelse av enten elektrospray-ionisasjon (ESI) eller atmosfæretrykk kjemisk ionisasjon (APCI). Rensing med SCX indikerer anvendelse av sterk kationebytterharpiks.
I eksempeldelen ble følgende forkortelser anvendt:
Eksempler
Fremstilling 1: tert - Butyl [ l-( 6- kloro- pyrimidin- 4- yl)- azetidin- 3- yll- meryl- karbamat
Azetidin-3-yl-metyl-karbaminsyre ferr-butylester (1.97 g, 11 mmol) i IPA (5 mL) ble dråpevis tilsatt til en rørt løsning av 4,6-dikloropyrimidin (1.49 g, 10 mmol) i IPA (20 mL) fulgt av dråpevis tilsetning av TEA (2.11 mL, 15.1 mmol) ved omgivelsestemperatur under N2. Den resulterende melkeaktige gule løsningen ble varmet opp til 80 °C og holdt ved 80 °C i 2 timer. Løsningen ble avkjølt og fordampet til tørrhet som ga en gul olje. Det urene materialet ble fordelt mellom DCM (70 mL) og vann (30 mL). Det vandige ekstraktet ble reekstrahert med DCM (70 mL). Det kombinerte organiske ekstraktet ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (30 mL), tørket (MgS04), filtrert og fordampet som ga en gullfarvet olje. Den urene oljen ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med DCM : MeOH (99 : 1 forandrende til 96 : 4 i forhold til volum) som ga tittelforbindelsen som et faststoff (1.93 g, 64%).
<*>H NMR (400MHz, CD3OD): 8 8.25 (1H, d), 6.47 (1H, s), 4.9 (1H, br s), 4.31 (2H, t), 4.21 (2H, m), 2.94 (3H, s), 1.45 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 299 [M+H]<+>
Fremstilling 2 til 11
Følgende forbindelser med den generelle formelen vist nedenfor ble fremstilt med en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling 1 ved anvendelse av passende utgangsmateriale og 4,6-dikloropyrimidin. Reaksjonene ble overvåket med TLC analyse og blandingen ble varmet opp til refluks i 3 til 18 timer.
Fremstilling 12: fe/ f- Butyl [ l-( 2- amino- 6- kloro- pyrimidin- 4- yl)- azetidin- 3- yl1-metyl- karbamat
2-Amino-4,6-dikloropyrimidin (26.2 g, 160 mmol) ble tilsatt porsjonsvis til en rørt løsning av azetidin-3-yl-metyl-karbaminsyre ferr-butylester HC1 salt (37.4 g, 168 mmol) i absolutt EtOH (400 mL) fulgt av TEA (55.6 mL, 400 mmol) dråpevis ved omgivelsestemperatur. Den resulterende suspensjonen ble varmet opp til refluks
(initielt ble en klar løsning observert ved oppvarming) som resulterte i gradvis dannelse av et presipitat. Blandingen ble refluksert i totalt 2 timer. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med vann (200 mL) dråpevis i løpet av 30 minutter og rørt kontinuerlig i 45 minutter. Det resulterende faste stoffet ble filtrert, vasket med vann (150 mL) og tørket under sug som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (42.74 g, 85%).
<*>H NMR (400MHz, CDC13): 5 5.66 (1H, s), 5.02 (1H, br s), 4.86 (2H, br s), 4.20 (2H, t), 4.04 (2H, m), 2.91 (3H, s), 1.47 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 314 [M+H]<+>
Fremstilling 13: 4- Kloro- 6-[( 3aR, 6aS)- 5- metylheksahydropyrrolo[ 3, 4- c1pyrrol-2( lH)- yllpyrimidin- 2- amin
2-Amino-4,6-dikloropyrimidin (1.64 g, 10 mmol) ble tilsatt porsjonsvis til en rørt løsning (3ai?,6aS)-2-metyloktahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol (1.6 g, 12.5 mmol) i absolutt EtOH (10 mL) fulgt av TEA (1.8 mL, 12.5 mmol) dråpevis ved omgivelsestemperatur. Den resulterende suspensjonen ble varmet opp til refluks (initielt ble en klar løsning observert ved oppvarming) og resulterte i gradvis dannelse av et gyllenbrunt farvet presipitat. Blandingen ble refluksert i totalt 3 timer. Blandingen ble avkjølt, EtOH (30 mL) ble tilsatt til blandingen og ble varmet opp som ga en løsning som ble avkjølt til omgivelsestemperatur. Det resulterende faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, vasket med kald EtOH (50 mL) og tørket under sug som ga tittelforbindelsen som et faststoff (2.07 g, 82%).
<*>H NMR (400MHz, CD3OD): 8 5.88 (1H, s), 3.62 (2H, m), 3.41(2H, m), 3.0 (2H, m), 2.78 (2H, m), 2.47 (2H, dd), 2.33 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 254, 256 [M+H]<+>
Fremstilling 14: tert - Butyl ( 4aR*, 7aR*)- 6-( 2- amino- 6- kloropyrimidin- 4-yl) oktahydro- lH- pyrrolo[ 3, 4- blpyridin- l- karboksylat
Til en løsning av rasemisk tert- butyl (4aR<*>,7aR<*>)-oktahydro-lH-pyrrolo[3,4-b]pyridin-1-karboksylat (460 mg, 2.03 mmol) i EtOH (1 mL) som inneholder DIPEA ( 590 uL, 3.39 mmol) ble det tilsatt en løsning av 2-amino-4,6-dikloropyrimidin (277 mg, 169 mmol) i EtOH (9 mL) med røring og løsningen ble varmet opp til refluks i 24 timer. Løsningen ble avkjølt og fortynnet med vann (10 mL) og det resulterende faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann (20 mL) og tørket i vakuum ved 60 °C som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (558 mg, 93%).
<*>H NMR (400MHz, CD3OD): 8 5.85 (1H, s), 4.7 (1H, m), 3.98 (1H, m), 3.8 - 3.55 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.45 - 3.15 (1H, m), 2.85 (1H, m), 2.25 (1H, m), 1.85 - 1.65 (2H, m), 1.5 - 1.15 (12H, m)
MS (APCI) m/z 354, 356 [M+H]<+>
Fremstilling 15 til 19
Følgende forbindelser med den generelle formelen vist nedenfor ble fremstilt med en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling 1 ved anvendelse av passende amin og 2-amino-4,6-dikloropyrimidin. Reaksjonene ble overvåket med TLC analyse og blandingen ble varmet opp til refluks i 3 til 18 timer.
Alternativ fremgangsmåte for fremstilling 15 : tert - Butyl l(3R)-l-(2-amino-6-kloropyrimidin- 4- yl) pyrrolidin- 3- yllmetylkarbamat
En suspensjon av 2-amino-4,6-dikloropyrimidin (3.62g, 22.1 mmol) og aminet i fremstilling 47 (5.40g, 27.0mmol) i etanol (45ml) ble behandlet med TEA (4.62ml, 33.1 mmol) og den resulterende blandingen ble varmet opp til 80°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble separert og vannfasen ekstrahert ytterligere med etylacteat. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (magnesiumsulfat) og løsemidlet fjernet i vakuum som ga en oransje olje. Triturering med di-isopropyleter ga et matt gult faststoff som ble filtrert og tørket i vakuum som ga tittelforbindelsen (7.Og, 87%).
<*>H NMR (400MHz, DMSOd6): 8 D5.77 (1H, s), 4.60 (1H, br m), 3.27 (4H, br m), 2.70 (3H, s), 2.02 (2H, br m), 1.39 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 327 [M+H]<+>
Fremstilling 20: iV- rfS^- l- Benzylpyrrolidin- S- yll- iV- fS^- dimetylbutynpyrimidin-4, 6- diamin
En løsning av tittelforbindelsen i fremstilling 9 (2.7 g, 9.4 mmol), 3,3-dimetylbutan-l-amin (6.3 mL, 46 mmol) og DIPEA (1.63 mL, 9.4 mmol) i NMP (100 mL) ble varmet opp til 150 °C i et forseglet kar i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (500 mL) og ekstrahert med etylacetat (3 x 250 mL). De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med vann (2 x 400 mL) fulgt av mettet vandig natriumklorid (500 mL), tørket (MgSC>4) og konsentrert /' vakuum. Residuet ble triturert med dietyleter og det resulterende faste stoffet samlet opp ved filtrering som ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (2.15 g, 65%).
MS (APCI) m/z 354 [M+H]<+>
Fremstilling 21: ■/ V-[( 3R)- l- Benzylpyrrolidin- 3- yl1-./ V,-( 3, 3- dimetylbutyl) pyrimidin-4, 6- diamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling 20, ved anvendelse av tittelforbindelsen i fremstilling 8, i 48% utbytte.
MS (APCI) m/z 354 [M+H]<+>
Fremstilling 22: tert - Butyl { l-[ 6-( cyklopropylmetyl- amino)- pyrimidin- 4- yll-azetidin- 3- yll- metyl- karbamat
Til en 5 mL reakti-vial™ som inneholder tittelforbindelsen i fremstilling 1 (100 mg, 0.33 mmol) og cyklopropylmetylamin (50 mg, 0.68 mmol) i DMSO (3 mL) ble det tilsatt TEA (94 uL, 0.68 mmol) og løsningen ble varmet opp til 140 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, tilsatt til en 5g SCX kolonne, eluert med MeOH (100 mL) fulgt av 2M ammoniakk i MeOH (100 mL). Fraksjoner som inneholder produkt (slik det ble vurdert med TLC) ble kombinert og fordampet som ga en uren oransje olje. Det urene produktet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med DCM : MeOH (99 : 1 forandrende til 96 : 4 i forhold til volum) som ga tittelforbindelsen som en farveløs olje (75 mg, 67%).
<*>H NMR (400MHz, CDC13): 6 8.13 (1H, s), 5.08 (1H, s), 4.79 (1H, br s), 4.20 (2H, t), 4.01 (2H, m), 3.04 (2H, t), 2.93 (3H, s), 1.46 (9H, s), 1.05 (1H, m), 0.55 (2H, m), 0.24 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 334 [M+H]<+>
Fremstilling 23: tert - Butyl ( l- r6-( 3- fluoro- benzylamino)- pyrimidin- 4- yll- azetidin- 3-yl)- metyl- karbamat
Til en 5ml reakti-vial™ som inneholder tittelforbindelsen i fremstilling 1 (100 mg, 0.33 mmol) og 3-fluorobenzylamin (76 uL, 0.68 mmol) i DMSO (3 mL) ble det tilsatt TEA (9 uL, 0.68 mmol) og løsningen ble varmet opp til 140 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og konsentrert i vakuum som ga urent produkt som en viskøs oransje olje. Det urene produktet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med DCM : MeOH (99 : 1 forandrende til 97 : 3 i forhold til volum) som ga tittelforbindelsen som et lyst beigefarvet faststoff (49 mg, 38%).
<*>H NMR (400MHz, CDC13): 5 8.18 (1H, s), 7.30 (1H, m), 7.09 (1H, m), 7.02 (1H, d), 6.97 (1H, m), 5.09 (1H, s), 5.0 (1H, br d), 4.46 (2H, d), 4.17 (2H, t), 3.98 (2H, m), 2.92 (3H, s), 1.47 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 388 [M+H]<+>
Fremstilling 24: fert- Butyl ( 4aR*, 7aR*)- 6-( 2- amino- 6- r( 3, 3-dimetylbutyl) aminolpyrimidin- 4- yUoktahydro- lH- pyrrolo[ 3, 4- blpyridine- l-karboksylat
Til en løsning av tittelforbindelsen i fremstilling 14 (60 mg, 0.17 mmol) i DMSO (150 uL) ble det tilsatt 3,3-dimetylbutan-l-amin (229 uL, 1.7 mmol) og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 120 °C i et forseglet kar i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (4 mL) og ekstrahert med etylacetat (4 mL). Det organiske ekstraktet ble tørket (MgS04) og konsentrert /' vakuum. Residuet ble løst i MeOH (0.5 ml) og renset ved anvendelse av en fenomomnex HPLC C-18 kolonne eluert med acetonitril:vann (5 : 95 forandrende til 95 : 5 i forhold til volum som inneholder 0.1% TFA i forhold til volum) som ga tittelforbindelsen som en gummi (45 mg, 63%).
<*>H NMR (400MHz, CDC13): 5 8.41 - 8.33 (1H, m), 7.6 - 7.3 (1H, m), 6.15 (1H, br s), 4.92 - 4.69 (1H, m), 4.65 (1H, s), 4.05 (1H, d), 3.89 - 3.19 (5H, m), 3.17 - 3.09 (2H, m), 2.77 (1H, t), 2.39 - 2.19 (1H, m), 1.88 - 1.65 (2H, m), 1.62 - 1.51 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.44 - 1.17 (1H, m) 0.97 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 419 [M+H]<+>
Fremstilling 25: tert - Butyl ( l-( 2- amino- 6-[( 2, 2- dimerylpropyl) aminolpyrimidin- 4-yll azetidin- 3- yl) metyl- karbamat
Til en løsning av tittelforbindelsen i fremstilling 12 (40 mg, 0.13 mmol) i DMSO (150 uL) ble det tilsatt isopropylamin (150 uL, 1.7 mmol) og den resulterende blandingen ble varmet opp til 120 °C i et forseglet kar i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum som ga en brun gummi. Residuet i form av en gummi ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med DCM : MeOH : 0.880 ammoniakk (990 : 10 : 1 forandrende til 190 : 10 : 1 i forhold til volum) som ga tittelforbindelsen som en gummi (20 mg, 42%).
<*>H NMR (400MHz, CD3OD): 6 4.83 (1H, s), 4.13 (2H, t), 3.97 (2H, dd), 3.01 (2H, s), 2.93 (3H, s), 1.46 (9H, s), 0.94 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 365 [M+H]<+>
Fremstilling 26: tert - Butyl [ l-( 2- amino- 6- isopropylamino- pyrimidin- 4- yl)- azetidin-3- yll- metyl- karbamat
Til en løsning av tittelforbindelsen i fremstilling 12 (40 mg, 0.13 mmol) i DMSO (150 uL) ble det tilsatt isopropylamin (150 uL, 1.7 mmol) og den resulterende blandingen ble varmet opp til 120 °C i et forseglet kar i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum som ga en brun gummi. Residuet i form av en gummi ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med DCM : MeOH : 0.880 ammoniakk (990 : 10 : 1 forandrende til 190 : 10 : 1 i forhold til volum) som ga tittelforbindelsen som en gummi (22 mg, 50%).
<*>H NMR (400MHz, CDC13): 6 4.95 (1H, br s), 4.67 (1H, s), 4.48 (2H, br s), 4.33 (1H, br d), 4.16 (2H, br t), 3.95 (2H, dd), 3.72 (1H, m), 2.92 (3H, s), 1.46 (9H, s) 1.19 (6H, d) ppm.
MS (APCI) m/z 337 [M+H]<+>
Fremstilling 27: tert - Butyl ( l-[ 2- amino- 6-( 3, 33- trifluoro- propylamino)- pyrimidin-4- yl1- azetidin- 3- yl)- metyl- karbamat
Til en løsning av tittelforbindelsen i fremstilling 12 (30 mg, 0.1 mmol) i EtOH (200 uL) ble det tilsatt 3,3,3 trifluoropropylaminhydroklorid (48 mg, 0.3 mmol) fulgt av TEA ( 100 uL, 0.7 mmol) og den resulterende blandingen ble varmet opp under mikrobølgestråling til 130 °C i et forseglet kar i 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum som ga en brun gummi. Residuet i form av en gummi ble renset med flashkolonnekromatografi eluert med DCM : MeOH : 880 ammoniakk (99 : 1 : 0.1 forandrende til 95 : 5 : 0.5, i forhold til volum) som ga tittelforbindelsen som en gummi (15 mg, 38%).
<*>H NMR (400MHz, CD3COCD3): 6 5.71 (1H, br t), 5.13 (2H, br s), 4.87 (1H, br s), 4.84 (1H, s), 4.04 (2H, t), 3.88 (2H, dd), 3.54 (2H, q), 2.91 (3H, s), 2.52 (2H, m), 1.44 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 391 [M+H]<+>
Fremstilling 28: tert - Butyl { l-[ 2- amino- 6-( cyklopropylmetyl- amino)- pyrimidin- 4-yl1- azetidin- 3- yl)- metyl- karbamat
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling 26, ved anvendelse av tittelforbindelsen i fremstilling 12 og cyklopropylmetylamin, i 48% utbytte.
<*>H NMR (400MHz, CD3COCD3): 6 5.51 (1H, m), 5.08 (2H, br s), 4.87 (1H, br s), 4.79 (1H, s), 4.03 (2H, t), 3.87 (2H, dd), 3.08 (2H, t), 2.90 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.02 (1H, m), 0.42 (2H, m), 0.19 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 349 [M+H]<+>
Fremstilling 29: tert - Butyl ( l-[ 2- amino- 6-( 3<3- dimetvl- burvlamino)- pyrimidin- 4-yll- azetidin- 3- yll- metyl- karbamat
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling 26, ved anvendelse av tittelforbindelsen i fremstilling 12 og 3,3-dimetylbutan-l-amin, i 58% utbytte.
<*>H NMR (400MHz, CDC13): 8 5.0 (1H, br s), 4.67 (1H, s), 4.52 (2H, br s), 4.36 (1H br t), 4.16 (2H, t), 3.96 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.92 (3H, s), 1.50 - 1.45 (11H, m), 0.95 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 379 [M+H]<+>
Fremstilling 30: tert - Butyl { l-[ 2- amino- 6-( 3- fluoro- benzylamino)- pyrimidin- 4- yl1-azetidin- 3- yl)- metyl- karbamat
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling 26, ved anvendelse av tittelforbindelsen i fremstilling 12 og 3-fluorobenzylamin ved anvendelse av 1,2-dietoksy-etan som reaksjonsløsemiddel, i 53% utbytte.
<*>H NMR (400MHz, CDC13): 6 7.28 (1H, m), 7.08 (1H, d), 7.01(1H, br d), 6.95 (1H, br t), 5.15 (1H, br t), 5.00 (1H, br s), 4.80 (2H, br s), 4.64 (1H, s), 4.41 (2H, br d), 4.13 (2H, t), 3.96 (2H, dd), 2.90 (3H, s), 1.45 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 403 [M+H]<+>
Fremstilling 31: tert - Butyl ( l-[ 2- amino- 6-( 3- metoksy- benzylamino)- pyrimidin- 4-yl1- azetidin- 3- yl)- metyl- karbamat
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling 26, ved anvendelse av tittelforbindelsen i fremstilling 12 og 3-metoksy-benzylamin, i 17% utbytte.
<*>H NMR (400MHz, CD3COCD3): 5 7.20 (1H, t), 6.93 - 6.89 (2H, m), 6.78 (1H, dd), 5.96 (1H, br t), 5.12 (2H, br s), 5.00 - 4.70 (2H, m), 4.46 (2H, d), 4.01 (2H, t), 3.86 (2H, m), 3.76 (3H, s), 2.90 (3H, s), 1.44 (9H, s) ppm.
Fremstilling 32: tert - Butyl { l-[ 2- amino- 6-( cyklobutylmetyl- amino)- pyrimidin- 4-yll- azetidin- 3- yll- metyl- karbamat
Til en løsning av tittelforbindelsen i fremstilling 1 (30 mg, 0.10 mmol) i DMSO (150 uL) ble det tilsatt cyklobutylmetylaminhydrogenklorid (127 mg, 1 mmol) fulgt av DIPEA ( 300 uL, 1.76 mmol) og den resulterende blandingen ble varmet opp til 120 °C i et forseglet kar i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum som ga en gummi. Residuet i form av en gummi ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med DCM : MeOH : 0.880 ammoniakk (990 : 10 : 1 forandrende til 190 : 10 : 1 i forhold til volum) som ga tittelforbindelsen som en gummi (12 mg, 33%).
<*>H NMR (400MHz, CD3COCD3): 6 5.52 (1H, m), 5.13 (2H, br s), 4.87 (1H, br s), 4.79 (1H, s), 4.05 (2H, t), 3.86 (2H, dd), 3.25 (2H, t), 2.91 (3H, s), 2.56 (1H, m), 2.05 - 1.97 (H, m), 1.89 - 1.80 (2H, m), 1.77 - 1.69 (2H, m), 1.44 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 363 [M+H]<+>
Fremstilling 33: tert - Butyl ( l-[ 2- amino- 6-( cyklopenrylmeryl- amino)- pyrimidin- 4-yl1- azetidin- 3- yl)- metyl- karbamat
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling 26, ved anvendelse av tittelforbindelsen i fremstilling 12 og cyklopentylmetylaminhydrogenklorid, i 16% utbytte.
*H NMR (400MHz, CD3OD): 8 4.79 (1H, s), 4.15 (2H, t), 4.00 (2H, dd), 3.10 (2H, d), 2.93 (3H, s), 2.14 (1H, m), 1.83 - 1.75 (2H, m), 1.69 - 1.53 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.30 - 1.22 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 377 [M+H]<+>
Fremstilling 34 til 42
Følgende forbindelser med den generelle formelen vist nedenfor ble fremstilt med en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling 1 ved anvendelse av passende amin og 2-amino-4,6-dikloropyrimidin. Reaksjoner ble overvåket med TLC analyse.
Fremstilling 43: N4-( terf- Butyl)- 6- kloropyrimidin- 2, 4- diamin
En løsning av 2-amino-4,6-dikloropyrimidin (400mg, 2.44mmol) og t-butylamin (2.6ml, 25.0mmol) i NMP (lml) ble varmet opp i en mikrobølgereaktor ved 150°C i 60 minutter. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann (lOml) og etylacetat (lOml), Den organiske fasen separert, tørket og redusert i vakuum. Rensing med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med etylacetat: pentan (30:70 forandrende til 80:20 i forhold til volum) som ga tittelforbindelsen som et farveløst faststoff (494mg, 100%).
<*>H NMR (400MHz, CDC13): 5 5.80 (1H, s), 4.78 (2H, bs), 1.42 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 201 [M+H]<+>
Fremstilling 44: é- Kloro-^- d- metylcyklopropyDpyrimidin- l^- diamin
2-amino-4,6-dikloropyrimidin (508mg, 3. lmmol) ble det tilsatt til en suspensjon av 1-metylcyklopropylaminhydroklorid (l.Og, 9.3mmol) og natriummetoksid (502mg, 9.30mmol) i NMP (3ml). Den resulterende blandingen ble varmet opp til 90°C i 16 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (20ml) og det resulterende presipitatet filtrert fra, vasket med ytterligere vann (20ml) og tørket i vakuum som ga tittelforbindelsen som et farveløst faststoff (280mg, 15%).
<*>H NMR (400MHz, CDC13): 5 6.71 (1H, s), 1.37 (3H, s), 0.83-0.79 (2H, m), 0.72-0.65 (2H, m) ppm.
MS (ESI) m/z 199 [M+H]<+>
Fremstilling 45 : Benzyl ( 3R)- 34( fert- butoksykarbonyl) amino1pyrrolidin- l-karboksylat
En løsning av tert- Butyl (3S)-pyrrolidin-3-ylkarbamat (10.0g, 53.7mmol) i DCM (40ml) ble behandlet med TEA (14.9ml, 107mmol) og avkjølt til 0°C. Benzyl-klorformat (7.6ml, 53.7mmol) ble dråpevis tilsatt og den resulterende suspensjonen ble varmet opp gradvis til romtemperatur i løpet av en periode på 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (lOOml) og den organiske fasen separert. Vannfasen ble ekstrahert med ytterligere DCM (2 x 50ml) og de kombinerte organiske ekstraktene tørket (natriumsulfat) og konsentrert i vakuum som ga et matt gult faststoff
(14.6g, 85%)
<*>H NMR (400MHz, CDC13): 6 7.39-7.29 (5H, m), 5.13 (2H, s), 4.58 (1H, m), 4.19 (1H, m), 3.66 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.25 (1H, m), 2.14 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.44 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 321 [M+H]<+>
Fremstilling 46 : Benzyl ( 3R)- 3-[( fetr- butoksykarbonyl) amino1pyrrolidin- l-karboksylat
En løsning av karbamatet i fremstilling 45 (14.6g, 45.6mmol) i THF (85ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med kalium fert-butoksid (4.38g, 59.27mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter før tilsetning av metyliodid (4.26ml, 59.3mmol) og deretter varmet gradvis til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat (200ml) og vann (lOOml). Vannfasen ble separert og ekstrahert med ytterligere etylacetat (lOOml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med mettet vandig natriumklorid (lOOml), tørket (magnesiumsulfat) og redusert i vakuum som ga en oransje olje. Oljen ble gjenoppløst i THF (85ml), avkjølt til 0°C og behandlet med kalium tert- butoksid (3.00g, 40.6mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter før tilsetning av metyliodid (3.0ml, 41.7mmol) og deretter varmet gradvis opp til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat (200ml) og vann (lOOml). Vannfasen ble separert og ekstrahert med ytterligere etylacetat (lOOml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med mettet vandig natriumklorid (lOOml), tørket (magnesiumsulfat) og redusert i vakuum som ga tittelforbindelsen som en oransje olje (15.3g, 100%).
<*>H NMR (400MHz, CDC13): 6 7.35-7.26 (5H, m), 5.11 (2H, s), 4.70 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.34 (1H, m), 3.29 (1H, m), 2.74 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.43 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 335 [M+H]<+>
Fremstilling 47 : fe/ f- Butyl meryl[( 3R)- pyrrolidin- 3- yllkarbamat
En løsning av karbamatet i fremstilling 46 (15.58g, 46.6mmol) i etanol (150ml) ble hydrogenert under nærvær av 5%Pd/C (lg) ved 50psi ved romtemperatur i en periode på 18 timer. Ytterligere Pd/C (500mg) ble tilsatt og den resulterende blandingen hydrogenert under samme betingelsene i ytterligere 26 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet konsentrert i vakuum. Rensing med kromatografi (DCM:MeOH:0.880 ammoniakk) (100:0:0 forandrende til 90:10:1 i forhold til volum) ga tittelforbindelsene som en matt gul olje (5.85g, 62%).
<*>H NMR (400MHz, CDC13): 6 4.56 (1H, m), 3.06 (2H, m), 2.87 (1H, m), 2.79 (1H, m), 2.78 (3H, s), 2.54 (1H, s), 1.95 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.43 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 201 [M+H]<+>
Eksempel 1: N -( 3, 3- Dimetylbutyl)- 6-( 4- metylpiperazin- l- yl) pyrimidin- 4- amin
En løsning av tittelforbindelsen (110 mg, 0.52 mmol) i fremstilling 6 i NMP (2 mL) ble behandlet med DIPEA (135 uL, 0.78 mmol) og 3,3-dimetylbutan-l-amin (347 uL, 2.6 mmol) og blandingen ble varmet opp til 150 °C i 18 timer i et forseglet kar. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og fordelt mellom etylacetat (20 mL) og vann (20 mL). Den organiske fraksjonen ble vasket med mettet vandig natriumklorid (20 mL) og tørket (MgS04) og konsentrert /' vakuum. Residuet ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med DCM : MeOH : 0.880 ammoniakk (90 : 10 : li forhold til volum) som ga tittelforbindelsen som en gummi (57mg, 40%).
<*>H NMR (400MHz, CD3OD): 5 7.95 (1H, s), 5.56 (1H, s), 3.51 (4H, m), 3.23 (2H, m), 2.47 (4H, m), 2.30 (3H, s), 1.49 (2H, m), 0.95 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 278 [M+H]<+>
Eksempler 2 til 5
Følgende forbindelser ble fremstilt med en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 1 ved anvendelse av passende utgangsmateriale.
Eksempel 6: ■/ V-( 3, 3- Dimetylbtttyl)-./ V1-[( 3>Sl)- pyrrolidin- 3- yllpyrimidin- 4, 6- diamin
En løsning av forbindelsen i fremstilling 20 (2.15 g, 6.1 mmol) i EtOH (40 mL) og MeOH (20 mL) ble avkjølt til 0 °C og behandlet med palladiumhydroksid (20% på karbon 100 mg) fulgt av ammoniumformat (5.8 g, 91 mmol) og blandingen ble varmet opp til refluks i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur filtrert og filtratet konsentrert /' vakuum. Residuet ble renset direkte med SCX harpiks, som eluerer ikke-basiske forbindelser med MeOH og de basiske forbindelsene med IN ammoniakk i MeOH. De basiske vaskingene ble konsentrert i vakuum og renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med DCM : MeOH : 0.880 ammoniakk (1 : 0 : 0 forandrende til 80 : 20 : 1, i forhold til volum) som ga tittelforbindelsen som et hvitt pulveraktig faststoff (1.2 g, 75%).
<*>H NMR (400MHz, CD3OD): 6 7.9 (1H, s), 5.4 (1H, s), 4.1 (1H, m), 3.2 (2H m), 3.1 (1H, m), 3.0 (1H, m), 2.9 (1H, m), 2.7 (1H, m), 2.1 (1H, m), 1.7 (1H, m), 1.5 (2H, m), 1.0 (9H, s) ppm.
Nøyaktig masse: funnet 264.2181, C14H26N5krever 264.2183.
Eksempel 7: ^( 3, 3- 011116^ 11) 11^ 1)-^- [( 3R)- pyrrolidin- 3- yll pyrimidin- 4, 6- diamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en tilsvarende fremgangsmåte med det som er beskrevet for eksempel 6, ved anvendelse av tittelforbindelsen i fremstilling 21, i 70% utbytte.
<*>H NMR (400MHz, CD3OD): 8 7.9 (1H, s), 5.4 (1H, s), 4.1 (1H, m), 3.2 (2H m), 3.1 (1H, m), 3.0 (1H, m), 2.9 (1H, m), 2.7 (1H, m), 2.1 (1H, m), 1.7 (1H, m), 1.5 (2H, m), 1.0 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 264 [M+H]<+>
Eksempel 8: iV-( 3, 3- Dimetylbutyl)-./ V1-[( 3i?)- l- metylpyrrolidin- 3- yllpyrimidin- 4, 6-diamin
En suspensjon av forbindelsen i eksempel 7 (38 mg, 0.144 mmol) i THF (1.5 mL) som
inneholder vandig formaldehyd (11 uL, 0.144 mmol, 37% i vann) og eddiksyre (8.3 uL, 0.144 mmol) ble behandlet med natriumtriacetoksyborohydrid (37 mg, 0.173 mmol) og blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 10 min. Reaksjonsblandingen ble tilført direkte til SCX harpiks, som eluerer ikke-basiske forbindelser med MeOH og de basiske forbindelsene med IN ammoniakk i MeOH. De basiske vaskingene ble konsentrert i vakuum og renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med DCM : MeOH : 0.880 ammoniakk (1:0:0 forandrende til 40 : 10 : 1, i forhold til volum) ytterligere renset på omvendt fase silika eluert med vann : acetonitril (1 : 0 forandrende til 19 : 1 i forhold til volum) ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (14 mg, 35%).
<*>H NMR (400MHz, CD3OD): 6 7.9 (1H, s), 5.4 1H, s), 4.2 (1H, m), 3.2 (2H, m), 2.9 (1H, m), 2.8 (1H, m), 2.5 (2H, m), 2.4 (4H, m), 1.7 (1H, m), 1.5 (2H, m) 1.1 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 278 [M+H]<+>, 276 [M-H]-
Eksempel 9: ./ VWCyklopropylmeryD- é-[( 3i?)- 3-( merylamino) pyrrolidin- 1-yll pyrimidin- 2, 4- diamin
En løsning av forbindelsen i fremstilling 15 (120 mg, 0.38 mmol) i NMP (2 mL) ble behandlet med DIPEA (191 uL, 1.1 mmol) og 1-cyklopropylmetylamin (99 uL, 1.15 mmol) og blandingen ble varmet opp til 150 °C i et forseglet kar i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (50 mL) og vasket med vann (4 x 50 mL) og mettet vandig natriumklorid (50 mL), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum som ga den urene intermediat ferf-butyloksykarbonyl-beskyttede forbindelsen. Dette urene materialet ble løst i DCM (2 mL), behandlet med trifluoroeddiksyre (2 mL) og blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer hvoretter reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum. Residuet ble renset direkte med SCX harpiks, som eluerer ikke-basiske forbindelser med MeOH og de basiske forbindelsene med 2 N ammoniakk i MeOH. De basiske vaskingene ble konsentrert i vakuum og renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med DCM : MeOH : 0.880 ammoniakk (1 : 0 : 0 forandrende til 170 : 30 : 3, i forhold til volum) som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (16 mg, 17%).
<*>H NMR (400MHz, CD3OD): 8 4.89 (1H, s), 3.63 (1H, m), 3.55 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.39 (1H, m), 3.23 (1H, m), 3.05 (2H, d), 2.42 (3H, s), 2.21 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.06 (1H, m), 0.52 (2H, q), 0.23 (2H, q) ppm.
MS (APCI) m/z 248 [M+H]<+>
Alternativ fremgangsmåte for eksempel 9: ■/ V4-( Cyklopropylmetyl)- 6-[( 3i?)- 3-( metylamino) pyrrolidin- 1- yll pyrimidin- 2, 4- diamin
En suspensjon av forbindelsen of fremstilling 15 (1.8g, 5.5mmol) i cyklopropyl-metanamin (5.4ml, 62.3mmol) og TEA (1.53ml, 1 lmmol) ble varmet opp i et forseglet trykkar til 120°C i 24 timer. Overskudd amin ble fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom vann (lOOml) og DCM (lOOml). Vannfasen ble separert og ekstrahert med ytterligere DCM (lOOml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med mettet vandig natriumklorid (lOOml) og løsemidlet fjernet i vakuum. Rensing med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med DCM : MeOH : 0.880 ammoniakk (98 : 2 : 0 forandrende til 95 : 5 : 0.2, i forhold til volum) ga den intermediat tert-butyloksykarbonyl-beskyttede forbindelsen (1.55g, 77%).
<*>H NMR (400MHz, CD3OD): 8 4.89 (1H, s), 4.71 (1H, m), 3.64 (2H, m), 3.32 (2H, m), 3.07 (2H, d), 2.80 (3H, s), 2.13 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.05 (1H, m), 0.52 (2H, m), 0.23 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 363 [M+H]<+>
En løsning av den intermediat ferf-butyloksykarbonyl-beskyttede forbindelsen (6.18g, 16.6mmol) i metanol (15ml) ble behandlet med 4M HC1 in 1,4-dioksan (42ml, 168mmol) og den resulterende løsningen ble rørt ved romtemperatur (eksoterm observert ved tilsetning av HC1) i 18 timer. Løsemidlet ble fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom 0.880 ammoniakk (50ml) og DCM (400ml). Vannfasen ble separert og ekstrahert med ytterligere DCM (200ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (natriumsulfat) og løsemidlet fjernet i vakuum som ga en matt gul olje (4.00g, 92%).
Eksempel 9a: ■/ V4-( Cyklopropylmetyl)- 6-[( 3i?)- 3-( metylamino) pyrrolidin- l-yll pyrimidin- 2, 4- diamin L- tartrat
En løsning av forbindelsen i eksempel 9 (10.14g, 38.65mmol) i metanol (340ml) ble behandlet med en løsning av L(+) vinsyre (5.8g, 38.65mmol) i metanol (50ml). Den resulterende suspensjonen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og det resulterende faste stoffet filtrert fra og tørket i vakuum. Det faste stoffet ble løst i minimumvolum kokende vann (22ml) og deretter ble metanol tilsatt til et permanent ppt ble observert (102ml). Den resulterende suspensjonen ble avkjølt gradvis til romtemperatur og det faste stoffet filtrert og tørket i vakuum ved 50°C i 3 dager og deretter likevektsinnstilt ved romtemperatur i luft i ytterligere 2 dager som ga tittelforbindelsene som et farveløst faststoff (14.15g, 89%)
<*>H NMR (400MHz, CD3OD): 5 6.41 (1H, br s), 5.72 (2H, br s), 4.81 (1H, s), 3.92 (2H, s), 3.58 (2H, m), 3.40 (1H, m), 3.32 (2H, m), 3.03 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.18 (1H, m), 1.95 (1H, m), 0.96 (1H, m), 0.39 (2H, m), 0.12 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 263 [M+H]<+>
Eksempler 10 til 12
Følgende forbindelser ble fremstilt med en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 9 ved anvendelse av tittelforbindelsen i fremstilling 15 og passende aminutgangsmateriale.
Eksempler 13 til 15
Følgende forbindelser ble fremstilt med en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 9, ved anvendelse av forbindelsen i fremstilling 10 og passende aminutgangsmateriale.
Eksempler 16 til 17
Følgende forbindelser ble fremstilt med en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 9 ved anvendelse av forbindelsen i fremstilling 11 og passende aminutgangsmateriale.
Eksempel 18: 6-[( 3R)- 3-( Dimetylamino) pyrrolidin- l- yll- N-( 3, 3-dimetylbutyl) pyrimidin- 4- amin
En løsning av tittelforbindelsen i fremstilling 2 (120 mg, 0.53 mmol) i NMP (2 mL) ble behandlet med DIPEA (276 uL 1.59 mmol) 3,3-dimetylbutan-1-amin (213 uL, 1.59 mmol) og blandingen ble varmet opp til 150 °C i et forseglet kar i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og renset direkte med SCX harpiks, som eluerer ikke-basiske forbindelser med MeOH og de basiske forbindelsene med 2 N ammoniakk i MeOH. De basiske vaskingene ble konsentrert i vakuum og renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med DCM : MeOH : 0.880 ammoniakk (1 : 0 : 0 forandrende til 40 : 10 : 1, i forhold til volum) som ga tittelforbindelsen som en gummi (72 mg, 47%).
<*>H NMR (400MHz, CD3OD): 6 7.92 (1H, s), 5.30 (1H, s), 3.72 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.37 (1H, m), 3.24 (2H, m), 3.17 (1H, m), 2.89 (1H, m), 2.32 (6H, s), 2.25 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.52 (2H, m), 0.98 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 292 [M+H]<+>
Eksempler 19 til 22
Følgende forbindelser ble fremstilt med en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 18 ved anvendelse av tittelforbindelsen i fremstilling 2.
Eksempel 23: N4-( 33- Dimervlbutvn- 6- rf4aR* JaR*)- oktahvdro- 6H- pvrrolor3, 4-bl pyridin- 6- yll pyrimidin- 2, 4- diamin
Tittelforbindelsen i fremstilling 24 (45 mg, 0.11 mmol) ble løst i trifluoroeddiksyre (2 mL) og rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time hvoretter reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum. Residuet ble renset direkte med SCX harpiks, som eluerer ikke-basiske forbindelser med MeOH og de basiske forbindelsene med 1 N ammoniakk i
MeOH som tar 4 mL fraksjoner som ga tittelforbindelsen som et faststoff (25 mg, 71%).
<*>H NMR (400MHz, CD3OD): 6 3.52 - 3.33 (5H, m), 3.22 - 3.14 (2H, m), 2.97 - 2.86 (1H, m), 2.66 - 2.57 (1H, m), 2.40 - 2.29 (1H, m), 1.80 - 1.72 (2H, m), 1.70 - 1.55 (1H, m), 1.53 - 1.43 (3H, m), 0.97 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 319 [M+H]<+>
Eksempel 24: N4- Isopropvl- 6- r( 4aR*, 7aR*)- oktahvdro- 6H- pyrrolo[ 3, 4- blpvridin-6- yll py rimidin- 2, 4- diamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 23 og fremstilling 24, ved reaksjon mellom forbindelsen i fremstilling 14 og isopropylamin og etterfølgende avbeskyttelse, i 28% utbytte.
<*>H NMR (400MHz, CD3OD): 5 4.77 (1H, s), 3.86 - 3.74 (1H, m), 3.51 - 3.34 (5H, m) 2.96 - 2.86 (1H, m), 2.66 - 2.56 (1H, m), 2.40 - 2.26 (1H, m), 1.81 - 1.72 (2H, m), 1.70 - 1.57 (1H, m), 1.54 - 1.41 (1H, m), 1.18 (6H, d) ppm
MS (ESI) m/z 277 [M+H]<+>
Eksempler 25 til 33
Følgende forbindelser ble fremstilt med en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 23 og fremstilling 24 ved reaksjon mellom forbindelsen i fremstilling 14 og et passende amin og etterfølgende avbeskyttelse.
Eksempel 34: 6-[( 3aR*, 6aS*)- 5- Metylheksahydropyrrolo[ 3, 4- clpyrrol- 2( lH)- yll-N4- propylpyrimidin- 2, 4- diamin
Til en løsning av tittelforbindelsen i fremstilling 13 (20 mg, 0.08 mmol) i DMSO (75 uL) ble det tilsatt propylamin (75 uL, 1 mmol) og blandingen ble varmet opp til 120 °C i et forseglet kar i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum som ga en brun gummi. Residuet i form av en gummi ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med DCM : MeOH : 0.880 ammoniakk (990 : 10 : 1 forandrende til 90 :10 : 1, i forhold til volum) som ga tittelforbindelsen som en gummi (10 mg, 45%).
<*>H NMR (400MHz, CD3COCD3): 5 5.28 (1H, br t), 4.97 (3H, m), 3.51 (2H, m), 3.20 (4H, m), 2.83 (H, m), 2.51 (2H, m), 2.41 (2H, m), 2.22 (3H, s) 1.56 (2H, m), 0.92 (3H, t) ppm
MS (ESI) m/z 277 [M+H]<+>
Eksempler 35 til 43
Følgende forbindelser ble fremstilt med en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 34 ved anvendelse av forbindelsen i fremstilling 13 og passende aminutgangsmateriale.
Eksempel 44: Cyklopropylmetyl-[ 6-( 3- metylamino- azetidin- l- yl)- pyrimidin- 4- yl1-amin
En løsning av tittelforbindelsen i fremstilling 22 (70 mg, 0.21 mmol) i DCM (5 mL) ble behandlet med trifluoroeddiksyre (0.5 mL) og blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer hvoretter reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum. Residuet ble renset direkte med SCX harpiks, som eluerer ikke-basiske forbindelser med MeOH og de basiske forbindelsene med 2 N ammoniakk i MeOH som tar 20 mL fraksjoner som ga tittelforbindelsen (45 mg, 92%).
<*>H NMR (400MHz, CDC13): 5 8.12 (1H, s), 5.06 (1H, s), 4.89 (1H, br s), 4.20 (2H, m) 3.71 (3H, m), 3.03 (2H, m), 2.42 (3H, s), 1.05 (1H, m), 0.54 (2H, m), 0.24 (2H, m) ppm. Nøyaktig masse: funnet 234.1709, C12H20N5krever 234.1719.
Eksempel 45: ( 3- Fluoro- benzyl)-[ 6-( 3- metylamino- azetidin- l- yl)- pyrimidin- 4- yl1-amin
En løsning av tittelforbindelsen i fremstilling 23 (42 mg, 0.11 mmol) i DCM (5 mL) ble behandlet med trifluoroeddiksyre (0.5 mL) og blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer hvoretter reaksjonsblandingen ble konsentrert /' vakuum. Residuet i form av en olje ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med DCM : MeOH : 0.880 ammoniakk (1:0:0 forandrende til 182 : 15 : 3, i forhold til volum) som ga tittelforbindelsen som et faststoff (29 mg, 94%).
<*>H NMR (400MHz, CDCI3): 5 8.17 (1H, s), 7.29 (1H, m), 7.09 (1H, d), 7.02 (1H, d), 6.97 (1H, m), 5.07 (1H, d), 5.02 (1H, br s), 4.45 (2H, d), 4.16 (2H, m), 3.69 (3H, m), 2.42 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 288 [M+H]<+>
Eksempler 46 til 59
Følgende forbindelser ble fremstilt med en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 44 og fremstilling 22, ved omsetning av forbindelsen i fremstilling 1 med et passende amin og etterfølgende avbeskyttelse.
Eksempel 60: N4- Isopropyl- 6-( 3- metylamino- azetidin- l- yl)- pyrimidin- 2, 4- diamin
Tittelforbindelsen i fremstilling 26 (22 mg, 0.07 mmol) ble løst i trifluoroeddiksyre (1 mL) og rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer hvoretter reaksjons-blandingen ble konsentrert /' vakuum. Residuet i form av en gummi ble renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med DCM : MeOH : 0.880 ammoniakk (98 : 2 : 0.2 forandrende til 90 : 10 : 1, i forhold til volum) som ga tittelforbindelsen som en gummi (12mg, 73%).
<*>H NMR (400MHz, CD3OD): 6 4.74 (1H, s), 4.1 (2H, dd), 3.82 (1H, m), 3.67 (2H, m), 3.61 (1H, m), 2.33 (3H, s), 1.16 (6H, d) ppm.
MS (APCI) m/z 237 [M+H]<+>
Eksempel 61: N4-( 2, 2- Dimerylpropyl)- 6-[ 3-( merylamino) azetidin- l- yllpyrimidin-2, 4- diamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 60, ved anvendelse av forbindelsen i fremstilling 25, i 91% utbytte.
<*>H NMR (400MHz, CD3COCD3): 5 5.29 (1H, br t), 4.97 (2H, br s), 4.79 (1H, s), 3.97 (2H, t), 3.56 - 3.49 (3H, m), 3.08 (2H, br d), 2.32 (3H, s), 0.93 (9H, s) ppm MS (ESI) m/z 265 [M+H]<+>
Eksempel 62: 6-( 3- Metylamino- azetidin- l- ylVN4-( 333- trilfuoro- propyl)-pyrimidin- 2, 4- diamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 60, ved anvendelse av forbindelsen i fremstilling 27, i 92% utbytte.
<*>H NMR (400MHz, CD3OD): 8 4.78 (1H, s), 4.11 (2H, m), 3.68 (2H, dd), 3.62 (1H, m), 3.48 (2H, t), 2.42 (2H, m), 2.34 (3H, s) ppm
MS (ESI) m/z 291 [M+H]<+>
Eksempel 63: N4- Cyklopropylmeryl- 6-( 3- metylamino- azetidin- l- yl)- pyrimidin- 2, 4-diamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 60, ved anvendelse av forbindelsen i fremstilling 28, i 85% utbytte.
<*>H NMR (400MHz, CD3OD): 8 4.17 (2H, m), 3.76 (2H, m), 3.70 (1H, m), 3.06 (2H, d), 2.39 (3H, s), 1.01 (1H, m), 0.52 (2H, m), 0.22 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 249 [M+H]<+>
Eksempel 64: N4-( 3, 3- Dimeryl- butyl)- 6-( 3- metylamino- azetidin- l- yl)- pyrimidin-2, 4- diamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 60, ved anvendelse av forbindelsen i fremstilling 29, i 87% utbytte.
<*>H NMR (400MHz, CD3OD): 8 4.73 (1H, s) 4.11 (2H, m), 3.68 (2H, m), 3.62 (1H, m), 3.18 (2H, m), 2.33 (3H, s), 1.48 (2H, m), 0.96 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 279 [M+H]<+>
Eksempel 65: N4-( 3- Fluoro- benzyl)- 6-( 3- merylamino- azetidin- l- yl)- pyrimidin- 2, 4-diamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 60, ved anvendelse av forbindelsen i fremstilling 30, i 84% utbytte.
<*>H NMR (400MHz, CD3COCD3): 8 7.32 (1H, m), 7.16 (1H, d), 7.10 (1H, br d), 6.96 (1H, m), 6.01 (1H, m), 5.06 (2H, br s), 4.79 (1H, s), 4.51 (2H, d), 3.96 (2H, t), 3.57 - 3.48 (3H, m), 2.31 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 303 [M+H]<+>
Eksempel 66: N4-( 3- Metoksy- benzyl)- 6-( 3- metylamino- azetidin- l- yl)- pyrimidin-2, 4- diamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 60, ved anvendelse av forbindelsen i fremstilling 31, i 72% utbytte.
<*>H NMR (400MHz, CD3OD): 8 7.20 (1H, t), 6.89 - 6.85 (2H, m), 6.78 (1H, dd), 4.73 (1H, s), 4.37 (2H, s), 4.07 (2H, t), 3.76 (3H, s), 3.65 - 3.55 (3H, m), 2.31 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 315 [M+H]<+>
Eksempel 67: N4- Cvklobutvlmetvl- 6-( 3- mervlamino- azetidin- l- vl)- pyrimidin- 2, 4-diamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 60, ved anvendelse av forbindelsen i fremstilling 32, i 86% utbytte.
<*>H NMR (400MHz, CD3COCD3): 8 5.31 (1H, m), 4.99 (2H, br s), 4.73 (1H, s), 3.96 (2H, t), 3.58 - 3.50 (3H, m), 3.23 (2H, t), 2.55 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.05 - 1.97(H, m), 1.90 - 1.82 (2H, m), 1.77 - 1.68 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 263 [M+H]<+>
Eksempel 68: N4- Cyklopentylmetyl- 6-( 3- metylamino- azetidin- l- yl)- pyrimidin- 2, 4-diamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 60, ved anvendelse av forbindelsen i fremstilling 33, i 81% utbytte.
<*>H NMR (400MHz, CD3OD): 8 4.75 (1H, s), 4.11 (2H, dd), 3.68 (2H, dd), 3.61 (1H, m), 3.09 (2H, d), 2.33 (3H, s), 2.13 (1H, m), 1.83 - 1.75 (2H, m), 1.70 —1.53 (4H, m), 1.29-1.21 (2H, m)ppm.
MS (APCI) m/z 277 [M+H]<+>
Eksempler 69 til 90
Følgende forbindelser ble fremstilt med en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 60 og fremstilling 26 ved reaksjon mellom forbindelsen i fremstilling 12 og et passende amin og etterfølgende avbeskyttelse.
Eksempel 91: N4-( 3- Fluorobenzyl)- 6-( 4- merylpiperazin- l- yl) pyrimidin- 2, 4- diamin
Tittelforbindelsen i fremstilling 18 (20 mg, 0.08 mmol) ble behandlet med DMSO (150 uL) og N-metylpiperazin (88 uL, 0.79 mmol) og blandingen ble varmet opp til 120 °C i et forseglet kar i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, fordelt mellom vann (2 mL) og etylacetat (2 mL) og filtrert gjennom kieselgur, og vasket ytterligere med etylacetat (15 mL). Den organiske fraksjonen til filtratet ble konsentrert i vakuum og renset med flashkolonnekromatografi på silikagel eluert med DCM : MeOH : 0.880 ammoniakk (90 : 10 : 1 forandrende til 90 : 10 : 1, i forhold til volum) som ga tittelforbindelsen som en gummi (20 mg, 79%).
*H NMR (400MHz, CD3OD): 5 7.34 - 7.27 (1H, m), 7.14 - 7.10 (1H, m), 7.08 - 7.01 (1H, m), 6.98 - 6.89 (1H, m), 5.11 (1H, s), 4.45 (2H, s), 3.51 - 3.42 (4H, m), 2.48 - 2.41 (4H,m), (2.30 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 208 [M-C7H6Fi+2H]<+>
Eksempler 92 til 98
Følgende forbindelser ble fremstilt med en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 91 ved anvendelse av passende pyrimidinutgangsmateriale og passende aminutgangsmateriale.
Eksempler 99 til 127
Følgende forbindelser ble fremstilt ved tilsvarende fremgangsmåte med den som anvendes for fremstilling av forbindelsene ovenfor.
Eksempler 128 til 132
Følgende forbindelser ble fremstilt med en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 60 og fremstilling 26 ved reaksjon mellom forbindelsen i fremstilling 12 og et passende amin og etterfølgende avbeskyttelse.
Eksempler 133 til 153
Følgende forbindelser ble fremstilt med en fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet for fremstilling 26 (løsemiddel og temperatur indikert i tabellen i en periode på mellom 10 og 72 timer) ved anvendelse av passende pyrimidinutgangsmateriale og passende amin. Avbeskyttelse (hvis nødvendig) ble utført ved anvendelse av betingelsene beskrevet for eksempel 60. Følgende forbindelser ble fremstilt med tilsvarende fremgangsmåte med den som anvendes for fremstilling av forbindelsene ovenfor, ved anvendelse av passende pyrimidinutgangsmateriale og passende amin:
Biologi
H4Binding
Cellepellets fra CHO celler som uttrykker histamin H4reseptoren ble homogenisert i iskald 50mM Tris-HCl/0.5mM CaCb buffer som inneholder en proteaseinhibitor-cocktail (Roche®, United Kingdom) ved anvendelse av oppmalingsglasshomogeniserer. Homogenatene ble sentrifugert ved 48000g i 30 minutter ved 4°C. Membranpelletsen ble resuspendert i ny buffer og sentrifugeringstrinnet ble gjentatt slik det er beskrevet ovenfor. Membranpelletsen ble resuspendert i 50mM Tris-HCl i samme volum som den originale cellepelletsen. Aliquoter av membranpreparater ble lagret ved -80°C og ble anvendt for [ H]-histaminbindingseksperimenter.
Fremgangsmåte 1
Cellemembraner (20-3 5 ug/brønn) ble inkubert i 90 minutter med risting ved romtemperatur med 3nM [2,5-<3>H]histamindihydroklorid (30-60Ci/mmol) i 50mM Tris-HCl (pH 7.4), med eller uten konkurrernde H4 ligander. Reaksjonen ble terminert ved rask filtrering gjennom 0.5% polyetylenimin-bløtede Unifilter GF/B plater (Packard) fulgt av tre vaskinger med lml iskald 50mM Tris-HCl. Filteret ble tørket i 45 minutter ved 45°C og bundet radiomerke ble bestemt ved anvendelse av scintillasjonstelleteknikker. JJcke-spesifikk binding ble bestemt med lOuM JNJ7777120. For konkurrerende bindingsstudier ble Ki-verdier beregnet fra IC50-verdiene basert på en eksperimentelt bestemt ligand Ka på 5.2nM og en ligandkonsentrasjon på 5nM i henhold til Cheng-Prussoff-ligningen hvor; K; =
(jAoyo+aq/Kd)).
Fremgangsmåte 2
Cellemembraner (15 ug/brønn) ble forhåndsinkubert i 120 minutter med risting ved 4°C med Ysi WGA perler (250ug/well) i 50mM Tris-HCl (pH 7.4) fulgt av sentrifugering ved 1500rpm i 5minutter og resuspendert i 50mM Tris-HCl (pH 7.4). Membran/perleblandingen (15ug membran / 250ug perler pr. brønn) ble inkubert i 90 minutter med risting ved romtemperatur med 6.5nM [2,5- H] histamindihydroklorid (30-60Ci/mmol) i 50mM Tris-HCl (pH 7.4), med eller uten konkurrerende H4ligander. Ikke-spesifikk binding ble definert med 10uM JNJ7777120. Bundet radiomerke ble bestemt ved anvendelse av scintillasjonstellingsteknikker etter 90 minutter. For konkurrerende bindingsstudier ble Ki-verdier beregnet fra ICso-verdien basert på en eksperimentelt bestemt ligand Ka på 5.2nM og en ligandkonsentrasjon på 5nM i henhold til Cheng-Prussoff-ligningen hvor; K; = (IC50)/(l+([L]/Kd)).
Forbindelsene i eksemplene har blitt testet i H4bindingsundersøkelsen beskrevet ovenfor ved anvendelse av enten fremgangsmåte 1 eller fremgangsmåte 2. Foretrukne forbindelser har en K;-verdi på mindre enn 1 uM i H4bindingsundersøkelsen. Mest foretrukne eksempler har en K;-verdi på mindre enn 500 nM i H4bindingsundersøkelsen (fremgangsmåte 2). De spesifikke K;-verdiene for eksempelforbindelsene som har blitt testet i fremgangsmåte 1 og fremgangsmåte 2 er gitt i tabellen nedenfor:

Claims (13)

1. Forbindelse med formel (I):
eller et farmasøytisk og/eller veterinærakseptabelt salt eller solvat derav, hvori: R<1>er Ci.galkyl, C3-7cykloalkyl-Co-6alkyl- eventuelt substituert med metyl, alkoksyalkyl som inneholder 3 til 8 karbonatomer, het-Co-6alkyl-, CF3-Ci-6alkyl-, CF30C2-3alkyl-eller Ci-6hydroksyalkyl; R<3>og R<2>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner en 4 til 8 leddet ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe som eventuelt inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer eller grupper uavhengig valgt fra N, O, S, S(O) og S(0)2, hvori den heterocykliske gruppen eventuelt er en brodannet bicyklisk gruppe, en spiro bicyklisk gruppe eller er eventuelt kondensert til en 3-, 4-, 5- eller 6- leddet karbocyklisk gruppe eller en 4-, 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som inneholder minst ett ringledd uavhengig valgt fra N, O, S, S(O) og S(0)2, og hvori ringsystemet som en helhet eventuelt er substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra Ci-6alkyl, NR<6>R<7>, (CH2)aC3-7cyklo-alkyl, alkoksyalkyl som inneholder 2 til 8 karbonatomer, (CH2)bhet<1>, (CH2)CCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)daryl og Ci.6hydroksyalkyl, forutsatt at ringsystemet som en helhet inneholder minst to nitrogenatomer eller inneholder ett nitrogenatom og er substituert med en gruppe som inneholder minst ett nitrogenatom; R<4>erH; R5 er H eller NH2; R 6 og R 7 er hver uavhengig valgt fra H, Ci-6alkyl og (CH2)jC3-7cykloalkyl; eller R 6 og R , sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner en 4, 5 eller 6 leddet heterocyklisk gruppe; R<8>er H; aryl er fenyl eventuelt substituert med én eller flere grupper uavhengig valgt fra Ci-galkyl, Ci-galkoksy, OH, halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, SCF3, hydroksy-Ci.6alkyl, Ci.4alkoksy-Ci.6alkyl, C^alkyl-S-Ci-^lkyl, CF2CF3, CH2CF3, CF2CH3, C(0)NR<13>R<14>, C3.8cykloalkyl, C3.7cykloalkyl-Ci-4alkyl, C3.7cykloalkyl-Ci-4alkoksy; R<13>og R<14>er hver uavhengig valgt fra H, Ci^alkyl og (CH2)mC3.7cykloalkyl; eller R<13>og R<14>, sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner en 4, 5 eller 6 leddet heterocyklisk gruppe; a, b, c, d, j og m er hver uavhengig valgt fra 0, 1, 2 og 3; y er hver uavhengig valgt fra 1, 2 og 3; het er 4 til 8 leddet ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe som inneholder minst ett heteroatom eller gruppe uavhengig valgt fra N, O, S, S(O) og S(0)2, hvori den heterocykliske gruppen eventuelt er en brodannet bicyklisk gruppe eller er eventuelt kondensert til en 3-, 4-, 5- eller 6- leddet karbocyklisk gruppe eller en 4-, 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som inneholder minst ett ringledd uavhengig valgt fra N, O, S, S(O) og S(0)2, og hvori ringsystemet som en helhet eventuelt er substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra Ci-6alkyl, NR 6 R 1, (CH2)aC3.7cykloalkyl, alkoksyalkyl som inneholder 2 til 8 karbonatomer, (CH^bhet1, (CH2)CCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)daryl og Ci.6hydroksyalkyl; og het<1>er en aromatisk eller ikke-aromatisk 4-, 5- eller 6- leddet heterocykel som inneholder minst ett N, O eller S heteroatom, eventuelt kondensert til en 4-, 5- eller 6-leddet karbocyklisk gruppe eller en andre 4-, 5- eller 6-leddet heterocykel som inneholder minst ett N, O eller S heteroatom.
2. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk og/eller veterinærakseptabelt salt eller solvat derav, hvori R1 er C3-7cykloalkyl-Co-6alkyl- eventuelt substituert med metyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2, eller et farmasøytisk og/eller veterinærakseptabelt salt eller solvat derav, hvori R 2 og R 3, sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner en gruppe valgt fra følgende ringsystemer:
hvori ringsystemet som en helhet kan være substituert med én eller flere Ci-6alkyl eller (CH2)aC3-7cykloalkylgrupper.
4. Forbindelse ifølge krav 3, eller et farmasøytisk og/eller veterinærakseptabelt salt eller solvat derav, hvori R 6 og R 7 er uavhengig valgt fra H eller CH3.
5. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk og/eller veterinærakseptabelt salt eller solvat derav, der nevnte forbindelse er valgt fra: A^-(Cyklopropylmetyl)-6-[(3i?)-3-(metylamino)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin, A^-(Cyklopropylmetyl)-6-[(3i?)-3-(metylamino)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamintartrat, N<4->Isobutyl-6-[(3R)-3-(metylamino)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin, N<4->(2,2-Dimetylpropyl)-6-[(3R)-3-(metylamino)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin, N-Isobutyl-6-[(3R)-3-(metylamino)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-4-amin, N-(Cyklopropylmetyl)-6-[(3R)-3-(metylamino)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-4-amin, N<4->(2,2-Dimetylpropyl)-6-[(4aR<*>,7aR<*>)-oktahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]pyrimidin-2,4-diamin, N<4->Cyklopropyl-6-[(4aR<*>,7aR<*>)-oktahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]pyrimidin-2,4-diamin, N<4->Cyklobutyl-6-[(4aR<*>,7aR<*>)-oktahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]pyrimidin-2,4-diamin, N<4->(2,2-Dimetylpropyl)-6-[3-(metylamino)azetidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin,
6-(3 -Metylamino-azetidin-1 -yl)-N4-(3,3,3 -trifluoro-propyl)-pyrimidin-2,4-diamin, N<4->Cyklopropylmetyl-6-(3-metylamino-azetidin-1-yl)-pyrimidin-2,4-diamin, N<4->(3,3-Dimetyl-butyl)-6-(3-metylamino-azetidin-l-yl)-pyrimidin-2,4-diamin, N<4->Cyklopentylmetyl-6-(3-metylamino-azetidin-l-yl)-pyrimidin-2,4-diamin, N<4->Isobutyl-6-[3-(metylamino)azetidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin,
6- [3 -(Metylamino)azetidin-1 -yl] -N4-propy lpyrimidin-2,4-diamin, N<4->(2,2-Dimetylpropyl)-6-[(3R)-3-metylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin, N4-Etyl-6-(4-metylpiperazin-1 -yl)pyrimidin-2,4-diamin, N<4->(Cyklopropylmetyl)-6-(4-metylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2,4-diamin,
6-[3 -(Metylamino)azetidin-1 -yl] -N4-(2-metylbutyl)pyrimidin-2,4-diamin, N4-Butyl-6-[3-(metylamino)azetidin-1 -yl]pyrimidin-2,4-diamin, 6-[(3R)-3-(Me1ylamino)pyrrolidin-l-yl]-N<4->(2-metylcyklopropyl)pyrimidin-2,4-diamin, N4-Isobutyl-6-(4-metyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidin-2,4-diamin, N<4->(Cyklopropylmetyl)-6-(3-pyrrolidin-l-ylazetidin-l-yl)pyrimidin-2,4-diamin, N4-Bicyklo[l. 1.1 ]pent-l-yl-6-[(3R)-3-(metylamino)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin, 6-[3-Metyl-3-(metylamino)azetidin-l-yl]-N<4->propylpyrimidin-2,4-diamin, N<4->(2,2-Dimetylpropyl)-6-(heksahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin-2(lH)-yl)pyrimidin-2,4-diamin, N4-(2,2-Dimetylpropyl)-6-(3 -pyrrolidin-1 -ylazetidin-1 -yl)pyrimidin-2,4-diamin, N<4->(2,2-Dimetylpropyl)-6-[3-(isopropylamino)azetidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin, N<4->(ter^-Butyl)-6-[(3R)-3-(metylamino)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin, 6-[(3R)-3-(Metylamino)pyrrolidin-l-yl]-N<4->(l-metylcyklopropyl)pyrimidin-2,4-diamin, N<4->(terr-Butyl)-6-[(4aS<*>,7aS<*>)-oktahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]pyrimidin-2,4-diamin, N4-(2,2-Dimetylpropyl)-6-piperazin-1 -ylpyrimidin-2,4-diamin, N<4->(2,2-Dimetylpropyl)-6-[3-(metylamino)azetidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diamin hydroklorid, N<4->(2,2-Dimetylpropyl)-6-[(3aR<*>,7aS<*>)-oktahydro-5H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-5-yl]pyrimidin-2,4-diamin, 6-Piperazin-1 -yl-N4-propylpyrimidin-2,4-diamin, N<4->(Cyklopropylmetyl)-6-[(4aR,7aR)-oktahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]pyrimidin-2,4-diamin, N<4->(2,2-Dimetylpropyl)-6-[(4aS,7aS)-oktahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]pyrimidin-2,4-diamin, N<4->Isopropyl-6-[(4aS,7aS)-oktahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]pyrimidin-2,4-diamin,
4-[3 -(Metylamino)azetidin-1 -yl] -6-(4-metylpiperidin-1 -yl)pyrimidin-2-amin, N<4->(Cyklopentylmetyl)-6-[(3R)-3-(metylamino)pyrrolidin-l-yl]pyrimidin-2,4-diarnin, N4-Cyklobutyl-6-[(4aS,7aS)-oktahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]pyrimidin^ diamin, 6-[(3R)-3-(Metylamino)pyrrolidin-l-yl]-N<4->propylpyrimidin-2,4-diamin, og, N4-Etyl-6-(4-metyl-1,4-diazepan-1 -yl)pyrimidin-2,4-diamin.
6. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk og/eller veterinærakseptabelt salt eller solvat derav, der nevnte forbindelse er A^-(Cyklopropylmetyl)-6-[(3i?)-3-(metylamino)-pyrrolidin-1 -yl]pyrimidin-2,4-diamin.
7. Salt ifølge krav 6, der nevnte salt er A^-(Cyklopropylmetyl)-6-[(3i?)-3-(metylamino)-pyrrolidin-1 -yl]pyrimidin-2,4-diamin L-tartrat.
8. Farmasøytisk sammensetning som inkluderer en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, eller et farmasøytisk og/eller veterinærakseptabelt salt eller solvat derav, eller saltet ifølge krav 7, sammen med en farmasøytisk akseptable eksipient.
9. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 eller et farmasøytisk og/eller veterinærakseptabelt salt eller solvat derav, eller saltet ifølge krav 7, for anvendelse som et medikament.
10. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 eller et farmasøytisk og/eller veterinærakseptabelt salt eller solvat derav, eller saltet ifølge krav 7, for fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom valgt fra inflammatoriske sykdommer, respiratoriske sykdommer (f.eks. voksenrespiratorisk stressyndrom, akutt respiratorisk stressyndrom, bronkitt, kronisk bronkitt, kronisk obstruktiv lungesykdom, cystisk fibrose, astma, emfysem, rinitt, kronisk sinusitt), allergi; allergi-induserte luftveisresponser, allergisk rinitt, viral rinitt, ikke-allergisk rinitt, perennial og sesongmessig rinitt, nasal kongesjon, allergisk kongesjon, hunnkjønns og hannkjønns seksuell dysfunksjon, hudsykdommer slik som dermatitt og psoriasis, hjertedysfunksjoner slike som myokardial iskemi og arrytmi, sykdommer i gastrointestinaltrakten slik som inflammatorisk tarmsykdom, Crohn's sykdom og kolitt ulcerosa, kreft, reumatoid artritt, hypotensjon, smerte og overaktive blæretilstander.
11. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 eller et farmasøytisk og/eller veterinærakseptabelt salt eller solvat derav, eller saltet ifølge krav 7, for anvendelse ved behandling av en sykdom valgt fra inflammatoriske sykdommer, respiratoriske sykdommer (f.eks. voksenrespiratorisk stressyndrom, akutt respiratorisk stressyndrom, bronkitt, kronisk bronkitt, kronisk obstruktiv lungesykdom, cystisk fibrose, astma, emfysem, rinitt, kronisk sinusitt), allergi; allergi-induserte luftveisresponser, allergisk rinitt, viral rinitt, ikke-allergisk rinitt, perennial og sesongmessig rinitt, nasal kongesjon, allergisk kongesjon, hunnkjønns og hannkjønns seksuell dysfunksjon, hudsykdommer slik som dermatitt og psoriasis, hjertedysfunksjoner slike som myokardial iskemi og arrytmi, sykdommer i gastrointestinaltrakten slik som inflammatorisk tarmsykdom, Crohn's sykdom og kolitt ulcerosa, kreft, reumatoid artritt, hypotensjon, smerte og overaktive blæretilstander.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, som innbefatter trinnene med å: (a) omsette en forbindelse med formel (III)
med et amin HN(R<1>)(R<4>) for å gi en forbindelse med formel (II) fulgt av reaksjon med et amin HN(R<2>)(R<3>) for å gi en forbindelse med formel (I); eller (b) omsette en forbindelse med formel (III)
met et amin HN(R<2>)(R<3>) for å gi en forbindelse med formel (IV)
fulgt av reaksjon med et amin HN(R<1>)(R<4>) for å gi en forbindelse med formel (I); der X og Y er utgående grupper og R<1>, R2,R3,R<4>, R<5>og R<8>er som definert i krav 1.
13. Kombinasjon av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 16, eller et farmasøytisk akseptable salt eller solvat derav, eller saltet ifølge krav 7, med andre terapeutiske midler valgt fra: • Histamin Hi reseptorantagonister, særlig loratidin, desloratidin, fexofenadin og cetirizin • Histamin H3reseptorantagonister • Histamin H2reseptorantagonister • Leukotrien antagonister, som inkluderer antagonister av LTB4, LTC4, LTD4, og LTE4; for eksempel montelukast • Fosfodiesteraseinhibitorer, som inkluderer PDE3 inhibitorer, PDE4 inhibitorer, PDE5 inhibitorer, PDE7 inhibitorer og inhibitorer av to eller flere fosfodiesteraser, slik som dual PDE3/PDE4 inhibitorer • neurotransmitter gjenopptakningsinhibitorer, særlig fluoksetin, setralin, paroksetin, ziprasidon • 5-Lipoksygenase (5-LO) inhibitorer eller 5-lipoksygenaseaktiverende protein (FLAP) antagonister • ai- og a2-adrenoseptoragonistvasokonstriktorsympatomimetiske midler for dekongestant anvendelse • Muskarine M3 reseptorantagonister eller antikolinergiske midler • P2-adrenoseptoragonister • Dualt virkende P2/M3 midler • Xantiner, slik som teofyllin og aminofyllin • Ikke-steroidale anti-inflammatoriske midler, slike som natriumkromoglykat og nedokromilnatrium • Ketotifen • COX-1 inhibitorer (NSAJDs) og COX-2 selektive inhibitorer • Orale eller inhalerte glukokortikosteroider • Monoklonale antistoffer aktive ovenfor endogene inflammatoriske bestanddeler • Anti-tumor nekrosefaktor (anti-TNF-a) midler • Adhesjonsmolekylinhibitorer som inkluderer VLA-4 antagonister • Kinin-Bi - og B2-reseptorantagonister • Immunosuppressive midler • Inhibitorer av matriksmetalloproteaser (MMPer) • Tachykinin NKi, NK2og NK3reseptorantagonister • Elastaseinhibitorer • Adenosin A2a reseptoragonister • Inhibitorer av urokinase • Forbindelser som virker på dopaminreseptorer, f.eks. D2 agonister • Modulatorer av NFicb reaksjonsveien, f.eks. IKK inhibitorer • Midler som kan klassifiseres som mukolytiske eller anti-tussive midler • Antibiotiske midler • Modulatorer av cytokinsignaliseringsreaksjonsveiene, slike som p38 MAP kinaseinhibitorer, syk tyrosinkinaseinhibitorer eller JAK kinaseinhibitorer • Modulatorer av prostaglandinreaksjonsveiene, som inkluderer inhibitorer av H-PDGS og antagonister av DP-1 og CRTH2 • Antagonister av kjemokinreseptorer CXCR1 og CXCR2 • Antagonister av kjemokinreseptorer CCR3, CCR4 og CCR5 • Inhibitorer av cytosolisk og løselig fosfolipase A2(CPLA2ogSPLA2) • Prostaglandin D2 reseptorantagonister (DPI og CRTH2) • Inhibitorer av prostaglandin D syntase (PGDS) • Inhibitorer av fosfoinositid-3-kinase, • HD AC inhibitorer, • p38 inhibitorer og/eller • CXCR2 antagonister.
NO20082980A 2005-12-20 2008-07-01 Pyrimidinderivater, fremgangsmåter for fremstilling derav, farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike derivater og anvendelse av slike derivater NO341075B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75261205P 2005-12-20 2005-12-20
PCT/IB2006/003668 WO2007072163A2 (en) 2005-12-20 2006-12-07 Pyrimidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20082980L NO20082980L (no) 2008-08-28
NO341075B1 true NO341075B1 (no) 2017-08-21

Family

ID=38124887

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20082980A NO341075B1 (no) 2005-12-20 2008-07-01 Pyrimidinderivater, fremgangsmåter for fremstilling derav, farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike derivater og anvendelse av slike derivater

Country Status (37)

Country Link
US (1) US7943628B2 (no)
EP (1) EP1966162B1 (no)
JP (1) JP5166280B2 (no)
KR (2) KR20120025010A (no)
CN (1) CN101341134B (no)
AP (1) AP2008004486A0 (no)
AR (1) AR058557A1 (no)
AU (1) AU2006327876B2 (no)
BR (1) BRPI0620201A2 (no)
CA (1) CA2634018C (no)
CR (1) CR10061A (no)
CY (1) CY1118987T1 (no)
DK (1) DK1966162T3 (no)
DO (1) DOP2006000288A (no)
EA (1) EA200801381A1 (no)
EC (1) ECSP088559A (no)
ES (1) ES2628482T3 (no)
GT (1) GT200600518A (no)
HK (1) HK1120269A1 (no)
HR (1) HRP20170896T1 (no)
HU (1) HUE034650T2 (no)
IL (1) IL191432A (no)
LT (1) LT1966162T (no)
MA (1) MA30082B1 (no)
ME (1) ME00004B (no)
NL (1) NL2000323C2 (no)
NO (1) NO341075B1 (no)
PE (1) PE20070848A1 (no)
PL (1) PL1966162T3 (no)
PT (1) PT1966162T (no)
RS (2) RS20080278A (no)
SI (1) SI1966162T1 (no)
TN (1) TNSN08269A1 (no)
TW (1) TW200732306A (no)
UY (1) UY30045A1 (no)
WO (1) WO2007072163A2 (no)
ZA (1) ZA200805294B (no)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0615880A2 (pt) * 2005-09-13 2011-05-31 Palau Pharma Sa compostos derivados de 2-aminopirimidina como moduladores da atividade de receptor da histamina h4, uso dos mesmos e composição farmacêutica
NL2000323C2 (nl) * 2005-12-20 2007-11-20 Pfizer Ltd Pyrimidine-derivaten.
US20090069343A1 (en) * 2006-04-10 2009-03-12 Dunford Paul J Combination Histamine H1R and H4R Antagonist Therapy for Treating Pruritus
MX2009002046A (es) 2006-08-24 2009-03-06 Astrazeneca Ab Derivados de morfolino pirimidina utiles en el tratamiento de trastornos proliferativos.
US7985745B2 (en) * 2006-10-02 2011-07-26 Abbott Laboratories Method for pain treatment
TW200904437A (en) 2007-02-14 2009-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidine modulators of the histamine H4 receptor
US20080217501A1 (en) * 2007-02-14 2008-09-11 Chad Jensen Power a-frame
US8637528B2 (en) 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
AU2008273891B2 (en) 2007-07-09 2012-01-12 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives used in diseases linked to mTOR kinase and/or PI3K
WO2009068512A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Palau Pharma, S. A. 2 -amino-pyrimidine derivatives as histamine h4 antagonists
TW200940529A (en) * 2007-12-19 2009-10-01 Palau Pharma Sa 2-amino-pyrimidine derivatives
US8278313B2 (en) 2008-03-11 2012-10-02 Abbott Laboratories Macrocyclic spiro pyrimidine derivatives
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
PT2323993E (pt) 2008-04-16 2015-10-12 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pirimidina-5-il-carboxamidas como inibidores de quinasses syk ou jak
MY158927A (en) * 2008-06-12 2016-11-30 Janssen Pharmaceutica Nv Diamino-pyridine, pyrimidine, and pyridazine modulators of the histamine h4 receptor
US8436008B2 (en) 2008-12-22 2013-05-07 Incyte Corporation Substituted heterocyclic compounds
EP2201982A1 (en) 2008-12-24 2010-06-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Histamine H4 receptor antagonists for the treatment of vestibular disorders
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
IT1393337B1 (it) 2009-03-06 2012-04-20 Italiana Sint Spa Sintesi di (4as, 7as)-ottaidro-1h-pirrolo[3,4-b]piridina
US8481732B2 (en) 2009-03-20 2013-07-09 Incyte Corporation Substituted heterocyclic compounds
FR2945533B1 (fr) * 2009-05-12 2011-05-27 Sanofi Aventis Derives de cyclopenta°c!pyrrolyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5759471B2 (ja) 2009-10-29 2015-08-05 ヴェクチュラ リミテッド Ｊａｋ３キナーゼ阻害剤としての窒素含有ヘテロアリール誘導体
CN102803248B (zh) 2009-12-23 2015-09-16 梅迪奇制药有限公司 作为组胺h4受体拮抗剂的氨烷基嘧啶
JP2013518085A (ja) 2010-02-01 2013-05-20 ノバルティス アーゲー ＣＲＦ−１受容体アンタゴニストとしてのピラゾロ［５，１ｂ］オキサゾール誘導体
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
WO2011095450A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
JP5607241B2 (ja) 2010-05-21 2014-10-15 ケミリア・エービー 新規ピリミジン誘導体
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
WO2012127032A1 (en) 2011-03-24 2012-09-27 Chemilia Ab Novel pyrimidine derivatives
AU2012340555B2 (en) 2011-11-23 2016-10-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyrazine kinase inhibitors
US10213421B2 (en) 2012-04-04 2019-02-26 Alkahest, Inc. Pharmaceutical formulations comprising CCR3 antagonists
WO2013152717A1 (zh) 2012-04-10 2013-10-17 上海昀怡健康管理咨询有限公司 稠合嘧啶类化合物，其制备方法，中间体，组合物和应用
WO2013172872A1 (en) * 2012-05-15 2013-11-21 Calasia Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine diamine derivatives as inhibitors of cytosolic hsp90
FR2990859B1 (fr) * 2012-05-24 2014-05-23 Gaetan Terrasse Utilisation d'une molecule h4 agoniste pour le traitement de la mucoviscidose
HUE039713T2 (hu) 2012-06-08 2019-02-28 Sensorion H4 receptor inhibitorok tinnitus kezelésére
US9974759B2 (en) 2013-05-31 2018-05-22 Indiana University Research And Technology Corporation Beta 2 adrenoceptor antagonists for treating orthostatic hypotension
JP6441910B2 (ja) 2013-09-30 2018-12-19 シャンハイ インリ ファーマシューティカル カンパニー リミティド 縮合ピリミジン化合物、中間体、その調製方法、組成物及び使用
ES2779152T3 (es) * 2013-10-07 2020-08-13 Kadmon Corporation Llc Derivados de (2-(5-isoindolin-2-il)pirimidin-4-il)-amina como inhibidores de Rho-quinasa para tratar enfermedades autoinmunes
RU2663999C2 (ru) 2013-10-16 2018-08-14 Шанхай Инли Фармасьютикал Ко., Лтд Конденсированное гетероциклическое соединение, способ его получения, его фармацевтическая композиция и применения
WO2015090224A1 (zh) * 2013-12-20 2015-06-25 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 新型哌啶氨甲酰类化合物、制备方法及其用途
SG11201700777VA (en) 2014-08-04 2017-02-27 Nuevolution As Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
NO2721710T3 (no) 2014-08-21 2018-03-31
JP2018505197A (ja) * 2015-02-13 2018-02-22 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ がんの処置において使用するためのピリミジン誘導体
TW201729810A (zh) * 2015-10-26 2017-09-01 札爾科製藥公司 嘧啶組成物、其超純組成物及鹽類、製造彼之方法、及使用彼於治療組織胺h4受體(h 4 )仲介之疾病與病情之方法
KR102566924B1 (ko) * 2016-07-29 2023-08-11 랩트 테라퓨틱스, 인크. 케모카인 수용체 조절제 및 이의 용도
AU2017324942B2 (en) * 2016-09-07 2022-01-27 The Regents Of The University Of California Allosteric corticotropin-releasing factor receptor 1 (CRFR1) antagonists that decrease p-Tau and improve cognition
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
SG10202110259QA (en) 2017-10-05 2021-10-28 Fulcrum Therapeutics Inc Use of p38 inhibitors to reduce expression of dux4
GB201817047D0 (en) * 2018-10-19 2018-12-05 Heptares Therapeutics Ltd H4 antagonist compounds
MX2022007265A (es) 2019-12-20 2022-09-09 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares.
WO2021198955A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
JP2023519605A (ja) 2020-03-31 2023-05-11 ヌエヴォリューション・アクティーゼルスカブ 核内受容体に対して活性な化合物
GB202005858D0 (en) * 2020-04-22 2020-06-03 Heptares Therapeutics Ltd H4 Antagonist compounds
EP4153177A1 (en) * 2020-05-19 2023-03-29 Florida State University Research Foundation, Inc. Antifibrotic compounds and related methods
AU2021325431B2 (en) 2020-08-14 2024-01-18 Novartis Ag Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and pharmaceutical uses thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5099019A (en) * 1985-09-12 1992-03-24 Upjohn Company Amines useful in producing pharmaceutically active CNS compounds
US5547949A (en) * 1992-06-09 1996-08-20 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Steroids with pregnane skeleton, pharmaceutical compositions containing them
US5550240A (en) * 1992-06-09 1996-08-27 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Piperazinyl-bis(alkylamino)pyrimidine derivatives and process for preparing same
EP1505064A1 (en) * 2003-08-05 2005-02-09 Bayer HealthCare AG 2-Aminopyrimidine derivatives
WO2005054239A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-16 Bayer Healthcare Ag 2-aminopyrimidine derivatives

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60140435A (ja) * 1983-12-28 1985-07-25 Hitachi Ltd 命令処理装置
CA1338012C (en) * 1987-04-27 1996-01-30 John Michael Mccall Pharmaceutically active amines
JPH05501248A (ja) * 1989-10-25 1993-03-11 ジ・アップジョン・カンパニー 医薬上活性なアミノ置換ヘテロアリールアミン類
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
WO2000035298A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing medicament active agents
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
JP2003519143A (ja) 1999-12-28 2003-06-17 ファーマコピーア，インコーポレーティッド ピリミジン及びトリアジン系キナーゼ阻害剤
JP4544820B2 (ja) 2001-03-09 2010-09-15 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 複素環化合物
JP4469179B2 (ja) * 2002-01-23 2010-05-26 バイエル ファーマセチカル コーポレーション Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体
DE10226943A1 (de) * 2002-06-17 2004-01-08 Bayer Ag Phenylaminopyrimidine und ihre Verwendung
US7226938B2 (en) * 2002-09-06 2007-06-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic compounds
ES2273047T3 (es) * 2002-10-28 2007-05-01 Bayer Healthcare Ag Fenilaminopirimidinas sustituidas con heteroariloxi como inhibidores de rho-cinasa.
US7759336B2 (en) * 2002-12-10 2010-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
US20050014753A1 (en) * 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US7223759B2 (en) * 2003-09-15 2007-05-29 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substituted aromatic and heteroaromatic compounds
BRPI0615880A2 (pt) * 2005-09-13 2011-05-31 Palau Pharma Sa compostos derivados de 2-aminopirimidina como moduladores da atividade de receptor da histamina h4, uso dos mesmos e composição farmacêutica
EP1767537A1 (en) 2005-09-21 2007-03-28 Cellzome (UK) Ltd. Pyrimidine compounds for the treatment of inflammatory disorders
NL2000323C2 (nl) * 2005-12-20 2007-11-20 Pfizer Ltd Pyrimidine-derivaten.

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5099019A (en) * 1985-09-12 1992-03-24 Upjohn Company Amines useful in producing pharmaceutically active CNS compounds
US5547949A (en) * 1992-06-09 1996-08-20 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Steroids with pregnane skeleton, pharmaceutical compositions containing them
US5550240A (en) * 1992-06-09 1996-08-27 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Piperazinyl-bis(alkylamino)pyrimidine derivatives and process for preparing same
EP1505064A1 (en) * 2003-08-05 2005-02-09 Bayer HealthCare AG 2-Aminopyrimidine derivatives
WO2005054239A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-16 Bayer Healthcare Ag 2-aminopyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2634018C (en) 2013-10-08
NL2000323A1 (nl) 2007-06-21
AU2006327876B2 (en) 2010-12-16
CN101341134A (zh) 2009-01-07
ES2628482T3 (es) 2017-08-03
MEP0508A (xx) 2010-02-10
BRPI0620201A2 (pt) 2011-11-01
US20070185075A1 (en) 2007-08-09
MA30082B1 (fr) 2008-12-01
AU2006327876A1 (en) 2007-06-28
UY30045A1 (es) 2007-07-31
CN101341134B (zh) 2013-05-01
AR058557A1 (es) 2008-02-13
HK1120269A1 (en) 2009-03-27
CR10061A (es) 2008-07-17
HUE034650T2 (hu) 2018-02-28
WO2007072163A2 (en) 2007-06-28
RS20080278A (en) 2009-07-15
US7943628B2 (en) 2011-05-17
SI1966162T1 (sl) 2017-07-31
NO20082980L (no) 2008-08-28
RS56102B1 (sr) 2017-10-31
GT200600518A (es) 2007-07-23
DOP2006000288A (es) 2007-07-31
IL191432A (en) 2014-08-31
WO2007072163A3 (en) 2007-10-04
NL2000323C2 (nl) 2007-11-20
EP1966162B1 (en) 2017-03-15
CY1118987T1 (el) 2018-01-10
ECSP088559A (es) 2008-07-30
EA200801381A1 (ru) 2009-02-27
DK1966162T3 (en) 2017-06-19
EP1966162A2 (en) 2008-09-10
ZA200805294B (en) 2009-11-25
KR20120025010A (ko) 2012-03-14
AP2008004486A0 (en) 2008-06-30
CA2634018A1 (en) 2007-06-28
JP5166280B2 (ja) 2013-03-21
LT1966162T (lt) 2017-07-10
JP2009520019A (ja) 2009-05-21
HRP20170896T1 (hr) 2017-09-08
TNSN08269A1 (en) 2009-10-30
PT1966162T (pt) 2017-06-02
ME00004B (me) 2010-06-10
PL1966162T3 (pl) 2017-09-29
TW200732306A (en) 2007-09-01
PE20070848A1 (es) 2007-09-10
KR20080069260A (ko) 2008-07-25
KR101152719B1 (ko) 2012-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK1966162T3 (en) pyrimidine
US10723711B2 (en) 1,1,1-trifluoro-3-hydroxypropan-2-yl carbamate derivatives and 1,1,1-trifluoro-4-hydroxybutan-2-yl carbamate derivatives as MAGL inhibitors
TWI591067B (zh) 吡唑并吡啶及吡唑并嘧啶
NL1029016C2 (nl) Tetrahydronafthyridinederivaten.
US20190119245A1 (en) Indole carboxamide compounds
TWI660946B (zh) 作為ｍａｇｌ抑制劑之胺基甲酸１，１，１－三氟－３－羥基丙烷－２－酯衍生物
JP2020506903A (ja) Ｍａｇｌ阻害薬としての複素環式スピロ化合物
AU2014214031B2 (en) Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
TW201206923A (en) Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK1 inhibitors
MX2008008283A (en) Pyrimidine derivatives
OA18588A (en) 1,1,1-Trifluoro-3-Hydroxypropan-2-yl Carbamate Derivatives and 1,1,1-Trifluoro-4Hydroxybutan-2-yl Carbamate Derivatives as Magl Inhibitors.

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: ZIARCO PHARMA LTD, GB

MM1K Lapsed by not paying the annual fees