KR20120025010A - 피리미딘 유도체 - Google Patents

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KR20120025010A
KR20120025010A KR1020127003013A KR20127003013A KR20120025010A KR 20120025010 A KR20120025010 A KR 20120025010A KR 1020127003013 A KR1020127003013 A KR 1020127003013A KR 20127003013 A KR20127003013 A KR 20127003013A KR 20120025010 A KR20120025010 A KR 20120025010A
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cycloalkyl
pyrimidine
diamine
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KR1020127003013A
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앤드류 시몬 벨
샤롯테 앨리스 루이즈 랜
찰스 에릭 모우브래이
매튜 던칸 셀비
니겔 알랜 스와인
데이비드 호워드 윌리암스
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화이자 리미티드
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 및/또는 수의학적으로 허용가능한 유도체:
화학식 I
Figure pat00105

상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R8은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
상기 화합물은 히스타민 H4 수용체 리간드이다.

Description

피리미딘 유도체{PYRIMIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 피리미딘 유도체 및 그의 제조 방법, 상기와 같은 유도체를 함유하는 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 피리미딘 유도체는 히스타민 H4 수용체 리간드이며 따라서 다수의 치료 용도, 특히 천식, 알러지성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 히스타민-매개된 염증 질병의 치료 용도를 갖는다.
상기 히스타민 H4 수용체는 히스타민 H3 수용체와 대략 40% 상동성을 갖는 수용체와 커플링된 390 아미노산의, 7-경막(transmembrane) G 단백질이다. 주로 뇌에 위치하고 있는 H3 수용체와 대조적으로, 상기 H4 수용체는 다른 염증 세포들 중에서도 호산구 및 비만 세포에서 보다 높은 수준으로 발현된다. 따라서 H4 수용체 리간드는 각종 염증 질환의 치료에 적합할 것이다. H4 리간드에 의한 치료가 특히 적합한 질병의 예는 염증성 장 질병, 크론병, 궤양성 대장염, 피부염, 건선, 결막염, 류마티스성 관절염, 호흡기 질병, 예를 들어, 성인 호흡 곤란 증후군, 급성 호흡 곤란 증후군, 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질병, 낭포성 섬유증, 천식, 폐기종, 비염, 만성 부비동염, 알러지, 알러지에 의해 유도된 기도 반응, 알러지성 비염, 바이러스성 비염, 비-알러지성 비염, 무계절알러지성, 계절알러지성 비염, 비강 울혈 및 알러지성 울혈이다.
최근에 일부 히스타민 H4 수용체 리간드가 개발되었다. H4 리간드 연구 및 특허에 있어서 현행 진보에 대한 개관이 문헌[Expert Opin. Ther. Patents(2003) 13(6)]에 제공되어 있다. 히스타민 H4 수용체 리간드의 예를 WO 02/072548, WO 04/022537, 및 문헌[Terzioglu et al., J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 14(2004), 5251-5256]에서 찾을 수 있다.
H4 리간드는 공지되어 있지만, 양호한 약물 후보인 신규의 H4 리간드를 추가로 제공할 필요가 여전히 존재한다. 특히, 바람직한 화합물은 다른 수용체에 대해서는 거의 친화성을 보이지 않으면서 히스타민 H4 수용체에는 강력하게 결합해야 한다. 이들 화합물은 위장관으로부터 잘 흡수되고, 대사적으로 안정해야 하며, 유리한 약동학 성질을 가져야 한다. 이들 화합물은 무독성이어야 하고 부작용을 거의 나타내지 않아야 한다.
본 발명은 다른 수용체에 대해서는 거의 친화성을 보이지 않으면서 히스타민 H4 수용체에는 강력하게 결합하고, 위장관으로부터 잘 흡수되고, 대사적으로 안정하고, 유리한 약동학 성질을 가지고, 무독성이고 부작용을 거의 나타내지 않는 양호한 약물 후보인 신규의 H4 리간드를 제공하기 위한 것이다.
따라서 본 발명은 하기 화학식 I의 피리미딘 유도체 또는 그의 약학적으로 및/또는 수의학적으로 허용가능한 유도체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pat00001
상기 식에서,
R1은 C1 - 8알킬, 메틸에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3 - 7사이클로알킬-C0 - 6알킬-, 탄소수 3 내지 8의 알콕시알킬, het-C0 - 6알킬-, CF3-C1 - 6알킬-, CF3OC2 - 3알킬-, 아릴-C0 - 6알킬- 또는 C1 - 6하이드록시알킬이고;
R2는 het이되, 상기 het 기는 하나 이상의 질소 원자를 함유하거나 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 기에 의해 치환되거나; 또는 R2는 NH(CH2)2NH2, NH(CH2)2NHCH3 또는 NH(CH2)2NH(CH3)2이고,
R3은 H, C1 - 8알킬, (CH2)pC3 - 7사이클로알킬, 탄소수 3 내지 8의 알콕시알킬, (CH2)nCF3, (CH2)xOCF3 또는 C1 - 6하이드록시알킬이거나; 또는 R3 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자 또는 기를 함유하거나 함유하지 않은 4- 내지 8-원 비-방향족 헤테로사이클릭 기를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 기는 가교된 바이사이클릭 기 또는 스피로 바이사이클릭 기일 수 있거나 N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 구성원을 함유하는 3-, 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 기 또는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 기에 융합되거나 융합되지 않고, 여기서 상기 고리 시스템은 전체로서 C1 - 6알킬, NR6R7, (CH2)aC3 - 7사이클로알킬, 탄소수 2 내지 8의 알콕시알킬, (CH2)bhet1, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)d아릴 및 C1 - 6하이드록시알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않되, 상기 고리 시스템은 전체로서 둘 이상의 질소 원자를 함유하거나 하나의 질소 원자를 함유하고 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 기에 의해 치환되며;
R4는 H이거나; 또는 R1 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자 또는 기를 함유하거나 함유하지 않은 4- 내지 8-원 비-방향족 헤테로사이클릭 기를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 기는 가교된 바이사이클릭 기일 수 있거나 N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 구성원을 함유하는 3-, 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 기 또는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 기에 융합되거나 융합되지 않고, 여기서 상기 고리 시스템은 전체로서 C1 - 6알킬, 플루오로, NR9R10, (CH2)eC3 - 7사이클로알킬, 탄소수 2 내지 8의 알콕시알킬, (CH2)fhet1, (CH2)gCF3, (CH2)zOCF3, (CH2)h아릴 및 C1 - 6하이드록시알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
R5는 H 또는 NR11R12이고;
R6 및 R7은 H, C1 - 6알킬 및 (CH2)jC3 - 7사이클로알킬 중에서 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 R6 및 R7은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 기를 형성하고;
R8은 H 또는 C1 - 3알킬이고;
R9 및 R10은 H, C1 - 6알킬 및 (CH2)kC3 - 7사이클로알킬 중에서 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 R9 및 R10이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 기를 형성하고;
R11 및 R12는 H, C1 - 6알킬 및 (CH2)lC3 - 7사이클로알킬 중에서 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 기를 형성하고;
R13 및 R14는 H, C1 - 6알킬 및 (CH2)mC3 - 7사이클로알킬 중에서 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 R13 및 R14가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 기를 형성하고;
a, b, c, d, e, f, g, h, j, k, l, m 및 p는 0, 1, 2 및 3 중에서 각각 독립적으로 선택되고;
n은 1, 2 또는 3이고;
x는 2 또는 3이고, 여기서 x가 3인 경우, (CH2)3 기는 탄소수 3의 분지된 알킬 기에 의해 치환될 수 있고;
y 및 z는 1, 2 및 3 중에서 각각 독립적으로 선택되고;
아릴은 페닐, 나프틸, 안트라실 또는 펜안트릴이고, 이들은 C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, OH, 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, SCF3, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 4알콕시-C1 - 6알킬, C1 - 4알킬-S-C1 - 4알킬, 아릴1, het1, O아릴1, Ohet1, S아릴1, Shet1, CF2CF3, CH2CF3, CF2CH3, C(O)NR13R14, C3 - 8사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알콕시, C3 - 7사이클로알킬-O-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알콕시-C1 - 4알킬, OC3 - 7사이클로알킬 및 SC3 - 7사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 각각 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 상기 아릴1 및 het1 기는 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, C1 - 6알콕시, OC3 - 7사이클로알킬, 할로, CN, OH, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, 하이드록시C1 - 6알킬, C1 - 4알콕시-C1 - 4알킬, SC1 - 6알킬 및 SCF3 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
het는 N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 4- 내지 8-원 비-방향족 헤테로사이클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 기는 가교된 바이사이클릭 기일 수 있거나 N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 구성원을 함유하는 3-, 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 기 또는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 기에 융합되거나 융합되지 않고, 여기서 상기 고리 시스템은 전체로서 C1 - 6알킬, NR6R7, (CH2)aC3 -7사이클로알킬, 탄소수 2 내지 8의 알콕시알킬, (CH2)bhet1, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)d아릴 및 C1 - 6하이드록시알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
아릴1은 페닐, 나프틸, 안트라실 또는 펜안트릴이고;
het1은 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 기 또는 제2의 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클에 융합되거나 융합되지 않은, 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 방향족 또는 비-방향족 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클이다.
바람직하게는 아릴은 페닐이다.
상기 기 "아릴", "아릴1", "het" 및 "het1"이 상기 화합물의 하나를 초과하는 부분 상의 치환체일 수 있는 실시태양의 경우, 개개의 치환체가 동일한 용어에 의해 한정되는 다른 치환체(들)와 동일하거나 상이할 수 있음은 물론이다. 예를 들어, R1 및 R2가 모두 "het" 기를 포함하는 경우, 상기 두 개의 het 기는 동일하거나 상이할 수 있다.
상기 정의된 화합물들은 히스타민 H4 수용체의 리간드인 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 실시태양에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의한 바와 같고, R8은 수소이다.
추가 실시태양에서, R1, R2, R3, R5 및 R8은 상기 정의한 바와 같고, R4는 수소이다.
추가 실시태양에서, R2, R3, R5 및 R8은 상기 정의한 바와 같고, R4는 수소이고 R1은 메틸에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3 - 7사이클로알킬-C0 - 6알킬-이다.
추가 실시태양에서, R2, R3, R5 및 R8은 상기 정의한 바와 같고, R4는 수소이고 R1은 메틸에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3 - 5사이클로알킬-C0 - 1알킬-이다.
추가 실시태양에서, R2, R3, R5 및 R8은 상기 정의한 바와 같고, R4는 수소이고 R1은 사이클로프로필, 사이클로프로필-메틸 또는 메틸-사이클로프로필이다.
추가 실시태양에서, R2, R3, R5 및 R8은 상기 정의한 바와 같고, R4는 수소이고 R1은 C1-C8 알킬이다.
추가 실시태양에서, R2, R3, R5 및 R8은 상기 정의한 바와 같고, R4는 수소이고 R1은 C1-C6 알킬이다.
추가 실시태양에서, R2, R3, R5 및 R8은 상기 정의한 바와 같고, R4는 수소이고 R1은 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸-프로필, 2-메틸-프로필, 2,2-다이메틸-프로필, 2-메틸-부틸, 3급-부틸, 1-메틸-부틸, 3-메틸-부틸, 3,3-다이메틸-부틸, 1,2-다이메틸-프로필 또는 아이소프로필이다.
추가 실시태양에서, R1, R4, R5 및 R8은 상기 정의한 바와 같고, R2는 het이되, 상기 het 기는 하나 이상의 질소 원자를 함유하거나 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 기에 의해 치환되고, R3은 H, C1 - 8알킬, (CH2)pC3 - 7사이클로알킬, 탄소수 3 내지 8의 알콕시알킬, (CH2)nCF3, (CH2)xOCF3 또는 C1 - 6하이드록시알킬이거나; 또는 R3 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자 또는 기를 함유하거나 함유하지 않은 4- 내지 8-원 비-방향족 헤테로사이클릭 기를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 기는 가교된 바이사이클릭 기 또는 스피로 바이사이클릭 기일 수 있거나 N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 구성원을 함유하는 3-, 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 기 또는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 기에 융합되거나 융합되지 않고, 여기서 상기 고리 시스템은 전체로서 C1 - 6알킬, NR6R7, (CH2)aC3-7사이클로알킬, 탄소수 2 내지 8의 알콕시알킬, (CH2)bhet1, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)d아릴 및 C1 - 6하이드록시알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않되, 상기 고리 시스템은 전체로서 둘 이상의 질소 원자를 함유하거나 하나의 질소 원자를 함유하고 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 기에 의해 치환된다.
더욱 추가 실시태양에서, R1, R4, R5 및 R8은 상기 정의한 바와 같고, R2 및 R3은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자 또는 기를 함유하거나 함유하지 않은 4- 내지 8-원 비-방향족 헤테로사이클릭 기를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 기는 가교된 바이사이클릭 기일 수 있거나 N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 구성원을 함유하는 3-, 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 기 또는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 기에 융합되거나 융합되지 않고, 여기서 상기 고리 시스템은 전체로서 C1 - 6알킬, NR6R7, (CH2)aC3 - 7사이클로알킬, 탄소수 2 내지 8의 알콕시알킬, (CH2)bhet1, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)d아릴 및 C1 - 6하이드록시알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않되, 상기 고리 시스템은 전체로서 둘 이상의 질소 원자를 함유하거나 하나의 질소 원자를 함유하고 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 기에 의해 치환된다.
추가 실시태양에서, R1, R4, R5 및 R8은 상기 정의한 바와 같고, R2 및 R3은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 추가 질소 원자를 함유하거나 함유하지 않은 4- 내지 8-원 비-방향족 헤테로사이클릭 기를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 기는 가교된 바이사이클릭 기일 수 있거나 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 3-, 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 기 또는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 기에 융합되거나 융합되지 않고, 여기서 상기 고리 시스템은 전체로서 C1 - 6알킬, NR6R7, (CH2)aC3 - 7사이클로알킬, 탄소수 2 내지 8의 알콕시알킬, (CH2)bhet1, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)d아릴 및 C1 - 6하이드록시알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않되, 상기 고리 시스템은 전체로서 둘 이상의 질소 원자를 함유하거나 하나의 질소 원자를 함유하고 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 기에 의해 치환된다.
더욱 추가 실시태양에서, R1, R4, R5 및 R8은 상기 정의한 바와 같고, R2는 NH(CH2)2NH2, NH(CH2)2NHCH3, NH(CH2)2NH(CH3)2이고, R3은 H이다.
더욱 추가 실시태양에서, R1, R4, R5 및 R8은 상기 정의한 바와 같고, R2 및 R3은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 하기의 고리 시스템들 중에서 선택된 4- 내지 8-원 비-방향족 헤테로사이클릭 기를 형성한다:
Figure pat00002
상기에서,
상기 고리 시스템은 전체로서 하나 이상의 C1 - 6알킬 또는 (CH2)aC3 - 6사이클로알킬 기에 의해 치환될 수 있다.
더욱 추가 실시태양에서, R1, R4, R5 및 R8은 상기 정의한 바와 같고, R2 및 R3은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 하기의 고리 시스템들 중에서 선택된 4- 내지 8-원 비-방향족 헤테로사이클릭 기를 형성한다:
Figure pat00003
상기에서,
R6 및 R7은 H 및 CH3 중에서 독립적으로 선택된다.
추가 실시태양에서, R1, R4, R5 및 R8은 상기 정의한 바와 같고, R3은 H이고, R2는 C1 - 6알킬, NR6R7, (CH2)aC3 - 7사이클로알킬, 탄소수 2 내지 8의 알콕시알킬, (CH2)bhet1, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)d아릴 및 C1 - 6하이드록시알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐 기이다.
추가 실시태양에서, R1, R4, R5 및 R8은 상기 정의한 바와 같고, R3은 H이고, R2는 C1 - 6알킬, NR6R7, (CH2)aC3 - 7사이클로알킬 및 탄소수 2 내지 8의 알콕시알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐 기이다.
추가 실시태양에서, R1, R2, R3, R4 및 R8은 상기 정의한 바와 같고, R5는 H 또는 NH2이다.
본 발명의 상기 식에서 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 기 중에서 선택된 할로겐 원자, 특히 플루오로 또는 클로로를 나타낸다.
"알킬"이란 용어는 직쇄 및 분지 쇄 기 모두를 포함한다. 상기 용어를 또한 상기 기가 하이드록시 치환체와 같은 치환체를 수반하거나 또는 다른 라디칼들의 치환체, 예를 들어, 알콕시 기로서 존재하는 경우에도 적용한다. 예를 들어, C1 - 4알킬이란 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸 부분을 포함한다. 상기 상응하는 알콕시 부분의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 아이소-프로필옥시, n-부틸옥시, 아이소-부틸옥시, 2급-부틸옥시 및 3급-부틸옥시이다. 더욱 또한, 하이드록시 기에 의해 치환된 적합한 C1 -4알킬 부분의 예는 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필 등이다.
C3-C7 사이클로알킬이란 용어는 가교된 바이사이클릭 사이클로알킬, 예를 들어, 바이사이클로[1.1.1]펜틸을 포함한다. 바람직한 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 바이사이클로[1.1.1]펜틸이다.
바람직한 "N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자 또는 기를 함유하거나 함유하지 않은 4- 내지 8-원 헤테로사이클릭 기(여기서 상기 헤테로사이클릭 기는 스피로 바이사이클릭 기이다)"는 2,8-다이아자-스피로[4.5]데크-2-일 및 2,7-다이아자-스피로[4.4]논-2-일이다.
숙련가는 물론 화학식 I의 상기 정의된 헤테로사이클릭 고리 기들 중 일부를 모든 위치에서 상기 정의한 임의의 치환체들 중 일부로 치환하는 것은 가능하지 않음을 알 것이다. 상기와 같은 치환이 본 발명의 일부를 형성하지 않음은 물론이다.
본 발명의 상기 정의 내에 있는 화합물의 예로는 하기의 것들이 있다:
N-(3,3-다이메틸부틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-아민,
6-[3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(3,3-다이메틸부틸)피리미딘-4-아민,
N-(3,3-다이메틸부틸)-6-[(5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리미딘-4-아민,
6-[3-(다이메틸아미노)아제티딘-1-일]-N-(3,3-다이메틸부틸)피리미딘-4-아민,
N-(3,3-다이메틸부틸)-6-[5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]피리미딘-4-아민,
N-(3,3-다이메틸부틸)-N'-[피롤리딘-3-일]피리미딘-4,6-다이아민,
N-(3,3-다이메틸부틸)-N'-[1-메틸피롤리딘-3-일]피리미딘-4,6-다이아민,
N4-(사이클로프로필메틸)-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-아이소부틸-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(2,2-다이메틸프로필)-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-에틸-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N-에틸-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-4-아민,
N-아이소부틸-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-4-아민,
N-(사이클로프로필메틸)-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-4-아민,
N-(3,3-다이메틸부틸)-6-[3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-4-아민,
6-[3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(3,3-다이메틸부틸)피리미딘-4-아민,
N-(사이클로프로필메틸)-6-[3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-4-아민,
6-[3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-아이소부틸피리미딘-4-아민,
6-[3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-에틸피리미딘-4-아민,
6-[3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-(2,2-다이메틸프로필)피리미딘-4-아민,
N4-(3,3-다이메틸부틸)-6-[옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-아이소프로필-6-[옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-메틸-6-[옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-에틸-6-[옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-아이소부틸-6-[옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(사이클로프로필메틸)-6-[옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(3-메틸부틸)-6-[옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(2,2-다이메틸프로필)-6-[옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-사이클로프로필-6-[옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-사이클로부틸-6-[옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(사이클로펜틸메틸)-6-[옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]피리미딘-2,4-다이아민,
6-[5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-N4-프로필피리미딘-2,4-다이아민,
N4-메틸-6-[5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-에틸-6-[5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-아이소부틸-6-[5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(사이클로프로필메틸)-6-[5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(2,2-다이메틸프로필)-6-[5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(3,3-다이메틸부틸)-6-[5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(3-메틸부틸)-6-[5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-사이클로프로필-6-[5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-사이클로부틸-6-[5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리미딘-2,4-다이아민,
사이클로프로필메틸-[6-(3-메틸아미노-아제티딘-1-일)-피리미딘-4-일]-아민,
(3-플루오로-벤질)-[6-(3-메틸아미노-아제티딘-1-일)-피리미딘-4-일]-아민,
N-아이소프로필-[6-(3-메틸아미노-아제티딘-1-일)-피리미딘-4-아민,
N-(4-플루오로벤질)-[6-(3-메틸아미노)-아제티딘-1-일]-피리미딘-4-아민,
N-에틸-[6-(3-메틸아미노)-아제티딘-1-일]-피리미딘-4-아민,
N-아이소부틸-[6-(3-메틸아미노-아제티딘-1-일]-피리미딘-4-아민,
2-({6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-4-일}아미노)에탄올,
N-벤질-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-4-아민,
N-(2-클로로벤질)-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-4-아민,
N-메틸-1-[6-(4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-4-일]아제티딘-3-아민,
N-(2-메톡시에틸)-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-4-아민,
6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-N-(3-메틸부틸)피리미딘-4-아민,
N-메틸-1-(6-피페리딘-1-일피리미딘-4-일)아제티딘-3-아민,
N-(2,2-다이메틸프로필)-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-4-아민,
N-메틸-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-4-아민,
N-(3,3-다이메틸부틸)-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-4-아민,
N4-아이소프로필-6-(3-메틸아미노-아제티딘-1-일)-피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(2,2-다이메틸프로필)-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
6-(3-메틸아미노-아제티딘-1-일)-N4-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-피리미딘-2,4-다이아민,
N4-사이클로프로필메틸-6-(3-메틸아미노-아제티딘-1-일)-피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(3,3-다이메틸-부틸)-6-(3-메틸아미노-아제티딘-1-일)-피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(3-플루오로-벤질)-6-(3-메틸아미노-아제티딘-1-일)-피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(3-메톡시-벤질)-6-(3-메틸아미노-아제티딘-1-일)-피리미딘-2,4-다이아민,
N4-사이클로부틸메틸-6-(3-메틸아미노-아제티딘-1-일)-피리미딘-2,4-다이아민,
N4-사이클로펜틸메틸-6-(3-메틸아미노-아제티딘-1-일)-피리미딘-2,4-다이아민,
N4-메틸-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-피리미딘-2,4-다이아민,
N4-에틸-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-피리미딘-2,4-다이아민,
N4-아이소부틸-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-피리미딘-2,4-다이아민,
N4-사이클로프로필-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-피리미딘-2,4-다이아민,
6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-N4-프로필피리미딘-2,4-다이아민,
6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-N4-(3-메틸부틸)피리미딘-2,4-다이아민,
N4-사이클로부틸-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-N4-[4-(트라이플루오로메톡시)벤질]피리미딘-2,4-다이아민,
4-[({2-아미노-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-4-일}아미노)메틸]벤조나이트릴,
N4-(2-플루오로벤질)-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-벤질-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-N4-[3-(트라이플루오로메틸)벤질]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(4-클로로벤질)-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-N4-(2-메틸벤질)피리미딘-2,4-다이아민,
6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-N4-(3-메틸벤질)피리미딘-2,4-다이아민,
6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-N4-[2-(트라이플루오로메틸)벤질]피리미딘-2,4-다이아민,
6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-N4-[4-(트라이플루오로메틸)벤질]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(3-클로로벤질)-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(2-메톡시벤질)-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-N4-(4-메틸벤질)피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(2-클로로벤질)-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(4-플루오로벤질)-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(3-플루오로벤질)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(3-플루오로벤질)-6-[5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(3,3-다이메틸부틸)-6-[3-메틸피페라진-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(2,2-다이메틸프로필)-6-[3-메틸피페라진-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-에틸-6-[3-메틸피페라진-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N-(2,2-다이메틸프로필)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-아민,
N-(3-메틸부틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-아민,
N4-(3,3-다이메틸부틸)-N6-[피롤리딘-3-일]피리미딘-2,4,6-트라이아민,
N4-(3,3-다이메틸부틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2,4-다이아민,
N-에틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-아민,
N-아이소프로필-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-아민,
N-아이소부틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-아민,
N-(사이클로프로필메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-아민,
N-(3-메틸부틸)-N'-[피롤리딘-3-일]피리미딘-4,6-다이아민,
N4-(3-메틸부틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2,4-다이아민,
N-(2-메톡시에틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-아민,
N-(3,3-다이메틸부틸)-6-피페라진-1-일피리미딘-4-아민,
6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[테트라하이드로퓨란-2-일메틸]피리미딘-4-아민,
4-(4-메틸피페라진-1-일)-6-피롤리딘-1-일피리미딘,
6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(3,3,3-트라이플루오로프로필)피리미딘-4-아민,
N-아이소부틸-5-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-아민,
N-에틸-6-[5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤로-2(1H)-일]피리미딘-4-아민,
6-(3-아미노아제티딘-1-일)-N-(3,3-다이메틸부틸)피리미딘-4-아민,
N4-아이소프로필-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2,4-다이아민,
N4-에틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2,4-다이아민,
N4-아이소부틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(사이클로프로필메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2,4-다이아민,
N-(사이클로프로필메틸)-6-[옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]피리미딘-4-아민,
N4-(3,3-다이메틸부틸)-6-[3,4-다이메틸피페라진-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N-아이소부틸-6-[옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]피리미딘-4-아민,
6-[6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일]-N4-(2,2-다이메틸프로필)피리미딘-2,4-다이아민,
N-(2,2-다이메틸프로필)-6-[옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]피리미딘-4-아민,
6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-N4-(2-메틸부틸)피리미딘-2,4-다이아민,
N4-[(1S)-1,2-다이메틸프로필]-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(2,5-다이플루오로벤질)-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(2,3-다이플루오로벤질)-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-부틸-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
6-(1,4-다이아제판-1-일)-N4-아이소부틸피리미딘-2,4-다이아민,
6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N4-(2-메틸사이클로프로필)피리미딘-2,4-다이아민,
N4-아이소부틸-6-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(사이클로프로필메틸)-6-(3-피롤리딘-1-일아제티딘-1-일)피리미딘-2,4-다이아민,
N4-아이소프로필-6-[(3aR*,7aS*)-옥타하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-바이사이클로[1.1.1]펜트-1-일-6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
6-(4-아미노피페리딘-1-일)-N4-에틸피리미딘-2,4-다이아민,
6-[3-메틸-3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-N4-프로필피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(2,2-다이메틸프로필)-6-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(2,2-다이메틸프로필)-6-(3-피롤리딘-1-일아제티딘-1-일)피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(2,2-다이메틸프로필)-N6-[2-(메틸아미노)에틸]피리미딘-2,4,6-트라이아민,
N4-[2-(다이메틸아미노)에틸]-N6-(2,2-다이메틸프로필)피리미딘-2,4,6-트라이아민,
N4-(2,2-다이메틸프로필)-6-[3-(아이소프로필아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-[(1R)-1-메틸프로필]피리미딘-4-아민,
N-부틸-6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-4-아민,
N4-(3급-부틸)-6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N4-(1-메틸사이클로프로필)피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(3급-부틸)-6-[(4aS*,7aS*)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]피리미딘-2,4-다이아민,
6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N4-[(1S)-1-메틸프로필]피리미딘-2,4-다이아민,
6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N4-[(1R)-1-메틸프로필]피리미딘-2,4-다이아민, 및
N-(2급-부틸)-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-4-아민
또는 이들의 약학적으로 및/또는 수의학적으로 허용가능한 유도체.
본 발명의 실시태양은 하기의 화합물들 또는 이들의 약학적으로 및/또는 수의학적으로 허용가능한 유도체를 제공한다:
N4-(사이클로프로필메틸)-6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(사이클로프로필메틸)-6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민 타르트레이트,
N4-아이소부틸-6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(2,2-다이메틸프로필)-6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N-아이소부틸-6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-4-아민,
N-(사이클로프로필메틸)-6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(2,2-다이메틸프로필)-6-[(4aR*,7aR*)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-사이클로프로필-6-[(4aR*,7aR*)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-사이클로부틸-6-[(4aR*,7aR*)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(2,2-다이메틸프로필)-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
6-(3-메틸아미노-아제티딘-1-일)-N4-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-피리미딘-2,4-다이아민,
N4-사이클로프로필메틸-6-(3-메틸아미노-아제티딘-1-일)-피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(3,3-다이메틸-부틸)-6-(3-메틸아미노-아제티딘-1-일)-피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(3-플루오로-벤질)-6-(3-메틸아미노-아제티딘-1-일)-피리미딘-2,4-다이아민,
N4-사이클로펜틸메틸-6-(3-메틸아미노-아제티딘-1-일)-피리미딘-2,4-다이아민,
N4-아이소부틸-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-N4-프로필피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(2-메톡시벤질)-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(2,2-다이메틸프로필)-6-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-에틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(사이클로프로필메틸)-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2,4-다이아민,
6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-N4-(2-메틸부틸)피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(2,5-다이플루오로벤질)-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(2,3-다이플루오로벤질)-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-부틸-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N4-(2-메틸사이클로프로필)피리미딘-2,4-다이아민,
N4-아이소부틸-6-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(사이클로프로필메틸)-6-(3-피롤리딘-1-일아제티딘-1-일)피리미딘-2,4-다이아민,
N4-바이사이클로[1.1.1]펜트-1-일-6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
6-[3-메틸-3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-N4-프로필피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(2,2-다이메틸프로필)-6-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(2,2-다이메틸프로필)-6-(3-피롤리딘-1-일아제티딘-1-일)피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(2,2-다이메틸프로필)-6-[3-(아이소프로필아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(3급-부틸)-6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N4-(1-메틸사이클로프로필)피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(3급-부틸)-6-[(4aS*,7aS*)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(2,2-다이메틸프로필)-6-피페라진-1-일피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(2,2-다이메틸프로필)-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민 하이드로클로라이드,
N4-(2,2-다이메틸프로필)-6-[(3aR*,7aS*)-옥타하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일]피리미딘-2,4-다이아민,
6-피페라진-1-일-N4-프로필피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(사이클로프로필메틸)-6-[(4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(2,2-다이메틸프로필)-6-[(4aS,7aS)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(사이클로프로필메틸)-6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-아이소프로필-6-[(4aS,7aS)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]피리미딘-2,4-다이아민,
4-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]-6-(4-메틸피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민,
N4-(사이클로펜틸메틸)-6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-사이클로부틸-6-[(4aS,7aS)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]피리미딘-2,4-다이아민,
6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]-N4-프로필피리미딘-2,4-다이아민, 및
N4-에틸-6-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)피리미딘-2,4-다이아민.
본 발명의 추가 실시태양은 하기의 화합물들 또는 이들의 약학적으로 및/또는 수의학적으로 허용가능한 유도체를 제공한다:
N4-(사이클로프로필메틸)-6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(사이클로프로필메틸)-6-[(3R)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민,
N4-(2,2-다이메틸프로필)-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민, 및
N4-(2,2-다이메틸프로필)-6-[3-(메틸아미노)아제티딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민 하이드로클로라이드.
약학적으로 및/또는 수의학적으로 허용가능한 유도체는 수용자에게 투여 시 화학식 I의 화합물 또는 그의 활성 대사산물 또는 잔기를 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 임의의 다른 화합물의 임의의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스터 또는 아미드, 또는 상기와 같은 에스터 또는 아미드의 염 또는 용매화물을 의미한다. 바람직하게는 약학적으로 및/또는 수의학적으로 허용가능한 유도체는 화학식 I 화합물의 임의의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 의미한다.
화학식 I 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 그의 산 부가 및 염기 염을 포함한다.
적합한 산 부가염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예로서 아세테이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 아세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트라이플루오로아세테이트 염이 있다.
적합한 염기 염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예로서 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염이 있다.
산 및 염기의 반염은 또한 예를 들어, 헤미설페이트 및 헤미칼슘염으로부터 형성될 수 있다.
적합한 염에 대한 고찰은 문헌[Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiely-VCH, Weinheim, Germany, 2002]을 참조하시오.
화학식 I 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 하기 3 가지 방법 중 하나 이상에 의해 제조할 수 있다:
(i) 화학식 I의 화합물을 목적하는 산 또는 염기와 반응시킴으로써;
(ii) 화학식 I 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정한 보호기를 제거하거나, 또는 목적하는 산 또는 염기를 사용하여 적합한 환상 전구체, 예를 들어, 락톤 또는 락탐을 개환시킴으로써; 또는
(iii) 화학식 I 화합물의 하나의 염을 적합한 산 또는 염기와의 반응 또는 적합한 이온 교환 컬럼에 의해 또 다른 것으로 전환시킴으로써.
상기 3 가지 반응을 모두 전형적으로는 용액 중에서 수행한다. 생성 염을 침전시키고 여과에 의해 수거하거나, 또는 용매의 증발에 의해 회수할 수 있다. 생성 염의 이온화 정도는 완전한 이온화 내지 거의 비 이온화로 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화 및 비 용매화 형태 모두로 존재할 수 있다. 본 발명에 사용된 '용매화물'이란 용어는 본 발명의 화합물 및 화학량론적 양의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자, 예를 들어, 에탄올을 포함하는 분자 착체를 기술한다. '수화물'이란 용어는 상기 용매가 물인 경우 사용된다.
포접화합물, 약물-호스트 포함 착체와 같은 착체는 본 발명의 범위 내에 포함되며, 여기서 상기 약물 및 호스트는 상기 언급한 용매화물과 대조적으로, 화학량론 또는 비 화학량론적 양으로 존재한다. 화학량론 또는 비 화학량론적 양으로 존재할 수 있는 둘 이상의 유기 및/또는 무기 성분들을 함유하는 약물의 착체도 또한 포함된다. 생성되는 착체들은 이온화, 부분 이온화 또는 비 이온화될 수 있다. 상기와 같은 착체의 고찰에 대해 문헌[Halebilan, J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288, 1975, 8월]을 참조하시오.
이후부터 화학식 I의 화합물에 관한 모든 언급은 그의 유도체 및 그의 화합물 또는 유도체의 착체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 화학식 I 화합물의 모든 다형체 및 결정형을 포함하여 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이후에 정의되는 바와 같은 그의 전구약물 및 이성체(광학, 기하 및 토오토머 이성체 포함) 및 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
가리키는 바와 같이, 소위 화학식 I 화합물의 '전구약물'도 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 따라서 약물 활성 자체를 전혀 또는 거의 가질 수 없는 화학식 I 화합물의 몇몇 유도체들은 신체 내 또는 신체상에 투여될 때, 예를 들어, 가수분해 절단에 의해 목적하는 활성을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 상기와 같은 유도체를 '전구약물'이라 칭한다. 상기 전구약물의 용도에 대한 추가 정보를 문헌[T. Higuchi and W. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987, ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association]에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물을, 예를 들어, 화학식 I의 화합물 중에 존재하는 적합한 작용기들을 당해 분야의 숙련가들에게 예를 들어, 문헌[H. Bundgaard, Design of Products, Elsevier, 1985]에 개시된 바와 같이 '전구-부분'으로서 공지된 몇몇 부분으로 치환시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물의 일부 예로 하기와 같은 것들이 있다:
(i) 화학식 I의 화합물이 카복실산 작용기(-COOH)를 함유하는 경우, 그의 에스터, 예를 들어, 상기 화학식 I 화합물의 카복실산 작용기의 수소가 (C1-C8)알킬로 치환된 화합물;
(ii) 화학식 I의 화합물이 알콜 작용기(-OH)를 함유하는 경우, 그의 에테르, 예를 들어, 상기 화학식 I 화합물의 알콜 작용기의 수소가 (C1-C6)알카노일옥시메틸로 치환된 화합물; 및
(iii) 화학식 I의 화합물이 1차 또는 2차 아미노 작용기(-NH2 또는 -NHR, 이때 R은 H가 아니다)를 함유하는 경우, 그의 아미드, 예를 들어, 존재할 수 있는 경우,상기 화학식 I 화합물의 아미노 작용기의 하나 또는 두 개의 수소 모두가 (C1-C10)알카노일로 치환된 화합물.
상기 예 및 다른 전구약물 유형의 예에 따른 치환 기의 추가 예를 상기 언급한 참고문헌들에서 찾을 수 있다.
더욱이, 화학식 I의 몇몇 화합물들은 그 자체가 화학식 I의 다른 화합물들의 전구약물로서 작용할 수 있다.
화학식 I 화합물의 대사산물, 즉 약물의 투여 시 생체 내에서 형성되는 화합물도 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명에 따른 대사산물의 일부 예로 하기와 같은 것들이 있다:
(i) 화학식 I의 화합물이 메틸 기를 함유하는 경우, 그의 하이드록시메틸 유도체(-CH3 → -CH2OH);
(ii) 화학식 I의 화합물이 알콕시 기를 함유하는 경우, 그의 하이드록시 유도체(-OR → -OH);
(iii) 화학식 I의 화합물이 3차 아미노 기를 함유하는 경우, 그의 2차 아미노 유도체(-NRaRb → -NHRa 또는 -NHRb);
(iv) 화학식 I의 화합물이 2차 아미노 기를 함유하는 경우, 그의 1차 유도체(-NHRa → -NH2);
(v) 화학식 I의 화합물이 페닐 부분을 함유하는 경우, 그의 페놀 유도체(-Ph → -PhOH); 및
(vi) 화학식 I의 화합물이 아미드 기를 함유하는 경우, 그의 카복실산 유도체(-CONRcRd → -COOH).
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 I의 화합물들은 둘 이상의 입체이성체로서 존재할 수 있다. 구조 이성체가 저 에너지 장벽을 통해 상호전환 가능한 경우, 토오토머 이성화("토오토머화")가 일어날 수 있다. 상기 이성화는 예를 들어, 이미노, 케토, 또는 옥심 기를 함유하는 화학식 I의 화합물에서 양성자 토오토머화, 또는 방향족 부분을 함유하는 화합물에서 소위 원자가 토오토머화의 형태를 취할 수 있다. 상기 이성화에 따라 단일 화합물은 한 가지보다 많은 유형의 이성화를 나타낼 수 있다.
한 가지보다 많은 유형의 이성화를 나타내는 화합물을 포함하여, 화학식 I 화합물의 모든 입체 이성체, 기하 이성체 및 토오토머 형태, 및 이들 중 하나 이상의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 대이온이 광학 활성인 산 부가 또는 염기염, 예를 들어, d-락테이트, l-타르트레이트 또는 l-리신, 또는 라세미, 예를 들어, dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌도 또한 포함된다.
개별적인 에난티오머들의 제조/단리에 통상적인 기법은 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하는, 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 라세메이트(또는 염 또는 유도체의 라세메이트)의 분리를 포함한다.
한편으로, 상기 라세메이트(또는 라세미 전구체)를 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어, 알콜과 반응시키거나, 또는 화학식 I의 화합물이 산성 또는 염기성 부분을 함유하는 경우, 염기 또는 산, 예를 들어, 1-페닐에틸아민 또는 타타르산과 반응시킬 수 있다. 생성되는 다이아스테레오머 혼합물을 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리시키고 상기 다이아스테레오머들 중 하나 또는 두 개 모두를 숙련가에게 널리 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 에난티오머(들)로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물(및 그의 키랄 전구체)을 비대칭 수지상에서 크로마토그래피, 전형적으로는 HPLC를 사용하여 에난티오머 풍부 형태로 수득할 수 있다.
입체이성체 덩어리를 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 통상적인 기법에 의해 분리시킬 수 있다. 예를 들어, 문헌[E.L. Eliel and S.H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley, New York, 1994]을 참조하시오.
본 발명은 화학식 I의 모든 약학적으로 허용가능한 동위원소-표지된 화합물을 포함하며, 여기서 하나 이상의 원자가, 동일한 원자번호를 갖지만 자연에 우세한 원자 질량 또는 원자번호와 상이한 원자 질량 또는 원자번호를 갖는 원자에 의해 치환된다.
본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예로는 수소의 동위원소, 예를 들어, 2H 및 3H, 탄소, 예를 들어, 11C, 13C 및 14C, 염소, 예를 들어, 36Cl, 불소, 예를 들어, 18F, 요오드, 예를 들어, 123I 및 125I, 질소, 예를 들어, 13N 및 15N, 산소, 예를 들어, 15O, 17O 및 18O, 인, 예를 들어, 32P 및 황, 예를 들어, 35S가 있다.
화학식 I의 몇몇 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소를 포함하는 것들이 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 상기 방사성 동위원소들인 3중 수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C가 통합 용이성 및 즉석 검출 수단에 비추어 상기 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예를 들어, 중소수, 즉 2H에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요구로부터 생성되는 몇몇 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예를 들어, 11C, 18F, 15O 및 13N에 의한 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 기록사진(PET) 연구에 유용할 수 있다.
화학식 I의 동위원소 표지된 화합물을 일반적으로는 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 통상적인 기법에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조에에 개시된 바와 유사한 방법들에 의해, 앞서 사용된 표지되지 않은 시약 대신에 적합한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 용매화물은 결정화 용매를 동위원소에 의해 치환시킬 수 있는 것, 예를 들어, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
화학식 I의 화합물을 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00004
상기에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R8은 상기 정의한 바와 같고, X 및 Y는 이탈기이다.
반응식 1에 따라, 화학식 I의 화합물을, 화학식 II의 화합물과 접합한 아민을 반응시켜 제조할 수 있다. 편의상 반응을 과잉의 아민 또는 화학량론적 양의 아민을 사용하여 염기, 예를 들어, 3차 아민 염기(예를 들어, 트라이에틸아민 또는 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민)의 존재 하에; 임의로 적합한 용매(예를 들어, 다이메틸 설폭사이드 또는 1-메틸피롤리딘-2-온)의 존재 하에; 임의로 촉매(예를 들어, 세슘 플루오라이드)의 존재 하에; 및 승온, 예를 들어, 120 내지 150 ℃에서 수행한다.
화학식 II의 화합물을, 화학식 III의 화합물을 적합한 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 편의상 반응을 과잉의 아민 또는 화학량론적 양의 아민을 사용하여 염기, 예를 들어, 3차 아민 염기(예를 들어, 트라이에틸아민 또는 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민)의 존재 하에; 임의로 적합한 용매(예를 들어, 에탄올, 2-프로판올 또는 1-메틸피롤리딘-2-온)의 존재 하에; 승온, 예를 들어, 주변 온도 내지 85 ℃에서 수행한다.
반응식 1에 따라, 기 X 및 Y는 할로겐 원자(예를 들어, 염소) 또는 또 다른 이탈기, 예를 들어, 설포네이트 에스터(예를 들어, 4-메틸페닐 설포네이트) 또는 설포닐 기(예를 들어, 메탄 설포닐 또는 페닐 설포닐) 또는 설피닐 기(예를 들어, 메탄 설피닐)를 나타낸다.
당해 분야의 숙련가들은 상기 개시된 변환들을, 화학식 II의 중간체 화합물의 단리 또는 정제를 요하지 않지만, 추가적인 염기(예를 들어, 트라이에틸아민 또는 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민) 또는 용매와 함께 또는 상기 없이, 적합한 용매(예를 들어, 1-메틸피롤리딘-2-온 또는 다이메틸 설폭사이드)의 존재 하에서 상기 반응 혼합물을 상기 두 아민의 첨가 사이에서 가열하면서 또는 가열 없이 촉매(예를 들어, 세슘 플루오라이드)의 첨가 하에 또는 첨가 없이 화학식 III의 화합물에 연속 첨가하는 것을 요하는 방식으로 수행할 수 있음을 알 것이다.
당해 분야의 숙련가들은 상기 반응식에 개시된 변환들을 상기 개시된 바와 상이한 순서로 수행하거나, 또는 상기 변환들 중 하나 이상을 변경시켜 목적하는 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있음을 또한 알 것이다.
당해 분야의 숙련가들은 상기 반응식에 예시한 바와 같이, 화학식 I 화합물 합성의 임의의 단계에서 상기 분자 중의 하나 이상의 민감성 기를 보호하여 바람직하지 못한 부 반응을 방지하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있음을 알 것이다. 특히, 아미노 기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 화학식 I 화합물의 제조에 사용되는 보호기를 통상적인 방식으로 사용할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Theodora W Green and Peter G M Wuts, third edition, 'Protective Groups in Organic Synthesis', John Wiley and Sons, 1999], 특히 상기와 같은 기의 제거 방법을 또한 개시하는 7 장(pages 494-653)("Protection for the Amino Group")에 개시된 방법을 참조하시오(상기 문헌은 본 발명에 참고로 인용된다).
화학식 III의 화합물은 문헌에 공지되어 있거나 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 방법에 의해 쉽게 제조된다.
약학적 용도를 목적으로 하는 본 발명의 화합물을 결정 또는 비결정성 생성물의 형태로 투여할 수 있다. 상기 화합물을 예를 들어, 고체 플러그, 분말, 또는 필름으로서, 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조, 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 수득할 수 있다. 극초단파 또는 무선 주파수 건조를 상기 목적에 사용할 수 있다.
상기 화합물을 단독으로 또는 본 발명의 하나 이상의 다른 화합물과 함께 또는 하나 이상의 다른 약물과 함께(또는 임의의 이들의 조합으로서) 투여할 수 있다. 일반적으로, 상기 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제형으로서 투여할 것이다. 본 발명에 사용된 바와 같은 '부형제'란 용어는 본 발명의 화합물(들) 이외의 임의의 성분을 기술한다. 부형제의 선택은 특정한 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 상기 부형제의 효과, 및 투여 형태의 성질과 같은 인자에 크게 좌우될 것이다.
본 발명 화합물의 전달에 적합한 약학 조성물 및 그의 제조 방법은 당해 분야의 숙련가들에게 쉽게 자명할 것이다. 상기와 같은 조성물 및 그의 제조 방법을 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition(Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물을 경구로 투여할 수 있다. 경구 투여는 삼킴을 포함할 수 있으며, 따라서 상기 화합물은 위장관으로 들어가거나, 또는 상기 화합물이 입으로부터 혈류로 바로 들어가는 구강 또는 설하 투여를 사용할 수도 있다.
경구 투여에 적합한 제형에는 고체 제형, 예를 들어, 정제, 미립자 함유 캡슐, 액체 또는 분말, 로젠지(액체 충전된 것 포함), 츄정, 멀티- 및 나노-미립자, 젤, 고체 용액, 리포솜, 필름, 오뷸, 스프레이 및 액체 제형이 있다.
액체 제형은 좌약, 용액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 상기와 같은 제형은 연질 또는 경질 캡슐에 충전제로서 사용될 수 있으며 전형적으로는 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스, 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다. 액체 제형을 또한 예를 들어, 향낭으로부터 고체의 재조성에 의해 제조할 수도 있다.
본 발명의 화합물을 또한 문헌[Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986(2001)]에 개시된 바와 같은 고속-용해, 고속-붕해 투여형으로 사용할 수 있다.
정제 투여형의 경우, 용량에 따라, 상기 약물은 상기 투여형의 1 내지 80 중량%, 보다 전형적으로는 5 내지 60 중량%를 구성할 수 있다. 상기 약물 이외에, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예로는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 저급 알킬 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화된 전분 및 나트륨 알기네이트가 있다. 일반적으로, 상기 붕해제는 상기 투여형의 1 내지 25 중량%, 바람직하게는 5 내지 20 중량%를 차지할 것이다.
정제 제형에 응집 성질을 부여하기 위해서 일반적으로 결합제가 사용된다. 적합한 결합제로는 미정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스가 있다. 정제는 또한 희석제, 예를 들어, 락토오스(무수 모노하이드레이트, 분무 건조된 모노하이드레이트 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 슈크로스, 솔비톨, 미정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 칼슘 포스페이트 다이하이드레이트를 함유할 수 있다.
정제는 또한 임의로 표면 활성제, 예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리솔베이트 80, 및 활제, 예를 들어, 이산화 규소 및 활석을 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 표면 활성제는 상기 정제의 0.2 내지 5 중량%를 차지하고, 활제는 상기 정제의 0.2 내지 1 중량%를 차지할 수 있다.
정제는 또한 일반적으로 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물을 함유한다. 윤활제는 일반적으로 상기 정제의 0.25 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3 중량%를 차지한다.
다른 가능한 성분으로 산화방지제, 착색제, 풍미제, 보존제 및 맛가림제를 포함한다.
예시적인 정제는 약 80% 이하의 약물, 약 10 내지 약 90 중량%의 결합제, 약 0 내지 약 85 중량%의 희석제, 약 2 내지 약 10 중량%의 붕해제, 및 약 0.25 내지 약 10 중량%의 윤활제를 함유한다.
정제 블렌드를 직접 또는 롤러에 의해 압착하여 정제를 제조할 수 있다. 한편으로 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부를 타정 전에 습윤-, 건조- 또는 용융-과립화, 용융 응결, 또는 압출시킬 수 있다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있으며 코팅되거나 또는 코팅되지 않을 수도 있고; 심지어 캡슐화될 수도 있다.
정제 제형은 문헌[H. Lieberman and L. Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, Marcel Dekker, New York, 1980]에 논의되어 있다.
인간 또는 수의학적 용도에 소모될 수 있는 경구 필름은 전형적으로는 빠르게 용해되거나 점막접착성일 수 있는 유연한 수용성 또는 수 팽창성 박막 투여형이며, 전형적으로 화학식 I의 화합물, 필름 형성 중합체, 결합제, 용매, 습윤제, 가소제, 안정제 또는 유화제, 점도 조절제 및 용매를 포함한다. 상기 제형의 일부 성분들은 하나보다 많은 기능을 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 수용성이거나 불용성일 수 있다. 수용성 화합물은 전형적으로는 상기 용질의 1 내지 80 중량%, 보다 전형적으로는 20 내지 50 중량%를 차지한다. 덜 용해성인 화합물은 상기 조성물의 보다 큰 비율, 전형적으로는 상기 용질의 88 중량% 이하를 차지할 수 있다. 한편으로, 화학식 I의 화합물은 멀티미립자 비드의 형태일 수 있다.
상기 필름 형성 중합체를 천연 폴리사카라이드, 단백질 및 합성 하이드로콜로이드 중에서 선택할 수 있으며 상기 중합체는 전형적으로는 0.01 내지 99 중량%, 보다 전형적으로는 30 내지 80 중량%의 범위로 존재한다.
다른 가능한 성분들로는 산화방지제, 착색제, 풍미제 및 풍미 향상제, 보존제, 타액분비 자극제, 냉각제, 공용매(오일 포함), 연화제, 벌크제, 소포제, 계면활성제 및 맛가림제가 있다.
본 발명에 따른 필름을 전형적으로는 벗겨낼 수 있는 배면 지지체 또는 종이상에 코팅된 얇은 수성 필름의 증발 건조에 의해 제조한다. 이를 건조 오븐 또는 터널에서, 전형적으로는 복합 코터 건조기에서, 또는 동결 건조 또는 진공에 의해 수행할 수 있다.
경구 투여용 고체 제형을 즉시 및/또는 조절 방출되도록 제형화할 수 있다. 조절 방출 제형은 지연-, 지속-, 규칙적-, 조절-, 표적화 및 프로그램화된 방출을 포함한다.
본 발명의 목적에 적합한 조절 방출 제형은 미국 특허 제 6,106,864 호에 개시되어 있다. 다른 적합한 방출 기법, 예를 들어, 고 에너지 분산 및 삼투압 및 코팅된 입자에 대한 상세한 설명은 문헌[Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14(2001)]에서 발견된다. 조절된 방출을 성취하기 위한 츄잉검의 용도가 WO 00/35298에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물을 또한 혈류, 근육, 또는 내부 기관에 직접 투여할 수도 있다. 비 경구 투여에 적합한 수단은 정맥 내, 동맥 내, 복강 내, 경막 내, 심실 내, 요도 내, 흉골 내, 두개 내, 근육 내 및 피하를 포함한다. 비 경구 투여에 적합한 장치는 바늘(미세바늘 포함) 주사기, 무 바늘 주사기 및 주입 기법을 포함한다.
비 경구 제형은 전형적으로는 부형제, 예를 들어, 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는 3 내지 9의 pH)를 함유할 수 있는 수용액이나, 일부 용도의 경우, 멸균 비 수성 용액 또는 건조된 형태로서, 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균의 발열원 비 함유 수와 함께 사용되도록 제형화하는 것이 보다 적합할 수 있다.
멸균 조건 하에서, 예를 들어, 동결건조에 의해 비 경구 제형을 제조하는 것은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 표준 제약 기법을 사용하여 쉽게 수행될 수 있다.
비 경구 용액의 제조에 사용되는 화학식 I 화합물의 용해도를 적합한 제형화 기법의 사용, 예를 들어, 용해도 향상제의 혼입에 의해 증가시킬 수 있다.
비 경구 투여용 제형을 즉시 및/또는 조절 방출되도록 제형화할 수 있다. 조절 방출 제형은 지연-, 지속-, 규칙적-, 조절-, 표적화 및 프로그램화된 방출을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물을 활성 화합물의 조절 방출을 제공하는 이식 데포로서 투여하기 위해 고체, 반 고체 또는 요변성 액체로서 제형화할 수 있다. 상기와 같은 제형의 예는 약물-코팅된 스텐트 및 폴리(dl-락틱-코글리콜릭)산(PGLA) 미세구를 포함한다.
본 발명의 화합물을 또한 피부 또는 점막에 국소로, 즉 피부에 또는 경피로 투여할 수 있다. 상기 목적에 전형적인 제형으로는 젤, 하이드로젤, 로션, 용액, 크림, 연고, 분진 분말, 드레싱제, 폼, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 이식물, 스펀지, 섬유, 붕대 및 미세유화액이 있다. 리포솜을 또한 사용할 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 광물성 오일, 액체 석유, 백색 석유, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 촉진제를 혼입시킬 수도 있다. 예를 들어, 문헌[Finnin and Morgan, J Pharm Sci 88(10), 955-958(1999년 10월)]을 참조하시오.
국소 투여를 위한 다른 수단으로는 일렉트로포레이션, 이온영동, 음파영동, 초음파 치료 및 미세바늘 또는 무 바늘(예를 들어, PowderjectTM, BiojectTM 등) 주사가 있다.
국소 투여 제형을 즉시 및/또는 조절 방출되도록 제형화할 수 있다. 조절 방출 제형은 지연-, 지속-, 규칙적-, 조절-, 표적화 및 프로그램화된 방출을 포함한다.
본 발명의 화합물을 또한 비 내로, 또는 흡입에 의해, 전형적으로는 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말(단독으로, 혼합물로서, 예를 들어, 락토오스와의 건조 블렌드로, 또는 혼합된 성분 입자, 예를 들어, 인지질, 예를 들어, 포스파티딜콜린과 혼합된 성분 입자로서)의 형태로 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기(바람직하게는 전기수력학을 사용하여 미세한 미스트를 생성시키는 분무기), 또는 네뷸라이저로서, 적합한 분사제, 예를 들어, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하여 또는 상기 없이 투여할 수 있다. 비 내 용의 경우, 상기 분말은 생물접착제, 예를 들어, 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
상기 가압된 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 네뷸라이저는 용매로서 예를 들어, 에탄올, 수성 에탄올, 또는 적합한 또 다른 분산, 용해 또는 연장된 활성물질 방출제, 분사제(들) 및 임의의 계면활성제, 예를 들어, 솔비탄 트라이올리에이트, 올레산 또는 올리고락트산을 포함하는 본 발명 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
상기 약물 생성물을 건조 분말 또는 현탁액 제형에 사용하기 전에 흡입에 의해 전달하기에 적합한 크기(전형적으로 5 마이크론 미만)로 미분화한다. 이를 임의의 적합한 분쇄 방법, 예를 들어, 나선 제트 분쇄, 유동층 제트 분쇄, 나노입자를 형성하는 초임계 유체 가공, 고압 균질화, 또는 분무 건조에 의해 성취할 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필-메틸셀룰로스로부터 제조된 것), 발포제 및 카트리지를 본 발명의 화합물, 적합한 분말 베이스, 예를 들어, 락토오스 또는 전분 및 성능 개질제, 예를 들어, l-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트의 분말 믹스를 함유하도록 제형화할 수 있다. 상기 락토오스는 무수이거나 또는 모노하이드레이트의 형태일 수 있으며, 후자가 바람직하다. 다른 적합한 부형제로는 덱스트란, 글루코스, 말토오스, 솔비톨, 자일리톨, 프럭토스, 슈크로스 및 트레할로스가 있다.
미세 미스트를 생성시키기기 위해 전기수력학을 사용하는 분무기에 사용하기에 적합한 용액 제형은 작동 당 1 ㎍ 내지 20 ㎎의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있으며, 상기 작동 부피는 1 ㎕ 내지 100 ㎕로 다양할 수 있다. 전형적인 제형은 화학식 I의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균 수, 에탄올 및 염화 나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용할 수 있는 또 다른 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합한 풍미제, 예를 들어, 메탄올 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예를 들어, 사카린 또는 사카린 나트륨을 흡입/비 내 투여를 목적으로 하는 본 발명의 제형들에 가할 수 있다.
흡입/비 내 투여용 제형을 예를 들어, PGLA를 사용하여 즉시 및/또는 조절 방출되도록 제형화할 수 있다. 조절 방출 제형은 지연-, 지속-, 규칙적-, 조절-, 표적화 및 프로그램화된 방출을 포함한다.
건조 분말 흡입제 및 에어로졸의 경우에, 투여량 단위를 계량된 양을 전달하는 밸브를 사용하여 측정하거나, 또는 상기 약물 생성물을 상기 흡입제 장치에 사용하기 위해 별도의 단일 용량 단위로 패키징한다. 본 발명에 따른 단위를, 전형적으로는 1 내지 4000 ㎍의 화학식 I의 화합물을 함유하는 계량된 용량 또는 "퍼프"를 투여하도록 조정한다. 전체 1일 용량은 전형적으로는 1 ㎍ 내지 20 ㎎의 범위일 것이며, 이를 단일 용량으로 또는 보다 대개는 하루 전체에 걸쳐 분할 용량으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 직장 또는 질에 의해, 예를 들어, 좌약, 페서리 또는 관장제의 형태로 투여할 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌약 베이스이나, 적합한 경우 다양한 대체물들을 사용할 수도 있다.
직장/질 투여용 제형을 즉시 및/또는 조절 방출되도록 제형화할 수 있다. 조절 방출 제형은 지연-, 지속-, 규칙적-, 조절-, 표적화 및 프로그램화된 방출을 포함한다.
본 발명의 화합물을 또한 눈 또는 귀에, 전형적으로는 등장성, pH-조절된, 멸균 염수 중의 미분된 현탁액 또는 용액 방울의 형태로 직접 투여할 수 있다. 눈 및 귀 투여에 적합한 다른 제형으로는 연고, 붕해성(예를 들어, 흡수성 젤 스펀지, 콜라젠) 및 비 붕해성(예를 들어, 실리콘) 이식물, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소낭 시스템, 예를 들어, 니오솜 또는 리포솜이 있다. 중합체, 예를 들어, 가교결합된 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히아루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어, 젤란 검을 보존제, 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입시킬 수 있다. 상기와 같은 제형을 또한 이온 영동에 의해 전달할 수도 있다.
눈/귀 투여용 제형을 즉시 및/또는 조절 방출되도록 제형화할 수 있다. 조절 방출 제형은 지연-, 지속-, 규칙적-, 조절-, 표적화 및 프로그램화된 방출을 포함한다.
본 발명의 화합물을 상기 언급한 투여 방식들 중 임의의 방식에 사용하기 위해 용해도, 용해율, 맛-가림, 생물학적 이용효능 및/또는 안정성을 개선시키기 위해서 용해성 거대분자 존재, 예를 들어, 사이클로덱스트린 및 그의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜 함유 중합체와 배합할 수 있다.
예를 들어, 약물-사이클로덱스트린 복합체는 일반적으로 대부분의 투여형 및 투여 경로에 유용한 것으로 밝혀졌다. 포함 및 불포함 착체들을 모두 사용할 수 있다. 상기 약물과의 직접 착화에 대한 대안으로서, 사이클로덱스트린을 보조 첨가제로서, 즉 담체, 희석제 또는 용해제로서 사용할 수 있다. 이러한 목적에 가장 통상적으로 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이며, 이들의 예를 국제 특허 출원 WO 91/11172, WO 94/02518 및 WO 98/55148에서 찾을 수 있다.
예를 들어, 특정 질병 또는 상태를 치료하기 위해서 활성 화합물들의 조합을 투여하는 것이 바람직할 수 있으므로, 둘 이상의 약학 조성물들(이들 중 하나 이상은 본 발명에 따른 화합물을 함유한다)을 편의상 상기 조성물들의 동시투여에 적합한 키트의 형태로 병용할 수 있음은 본 발명의 범위 내에 있다.
따라서 본 발명의 키트는 둘 이상의 별도의 약학 조성물들(이들 중 하나 이상은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 함유한다) 및 상기 조성물들을 별도로 유지시키기 위한 수단, 예를 들어, 용기, 분할된 병, 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 상기와 같은 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 패키징에 사용되는 친숙한 발포 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여형들, 예를 들어, 경구 및 비 경구 형태를 투여하거나, 상기 별도의 조성물들을 상이한 투여 간격으로 투여하거나, 또는 상기 별도의 조성물들을 서로에 대해 적정하는데 특히 적합하다. 응낙을 지원하기 위해서, 상기 키트는 전형적으로는 투여 설명서를 포함하며 소위 메모리 지원이 제공될 수 있다.
인간 환자에게 투여하기 위해서, 본 발명 화합물의 전체 1일 용량은 전형적으로는, 물론 투여 방식에 따라 0.001 내지 2000 ㎎의 범위이다. 예를 들어, 경구 투여는 0.1 내지 2000 ㎎의 전체 1일 용량이 요구될 수 있는 반면, 정맥 내 투여는 단지 0.01 내지 100 ㎎ 만이 요구될 수 있다. 상기 전체 1일 용량을 단일 또는 분할 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 용량은 의사의 재량으로 본 발명에 제공된 전형적인 범위 밖에 있을 수 있다.
이들 투여량은 체중 약 60 내지 70 ㎏의 평균적인 인간 환자를 기준으로 한다. 의사는 체중이 상기 범위 밖에 있는 환자, 예를 들어, 유아 및 노령 환자에 대한 용량을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
의심을 피하기 위해서, 본 발명에서 "치료"에 대한 언급은 치유, 완화 및 예방학적 치료에 대한 언급을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시태양에 따라, 본 발명의 화합물을 또한 특별히 목적하는 치료학적 최종 결과를 수득하기 위해 환자에게 함께 투여되는 하나 이상의 추가적인 치료제들과의 조합으로서 사용할 수 있다. 제 2 및 그 이상의 추가적인 치료제들은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 및/또는 수의학적으로 허용가능한 유도체, 또는 당해 분야에 공지된 하나 이상의 히스타민 H4 수용체 리간드일 수 있다. 보다 전형적으로는, 상기 제 2 및 그 이상의 치료제들을 상이한 부류의 치료제들로부터 선택할 것이다.
본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제와 관련하여 본 발명에 사용된 바와 같은 "동시 투여", "동시 투여된" 및 "와 함께"란 용어는 하기를 의미하고, 지칭하고 포함하고자 한다:
?상기와 같은 화학식 I의 화합물 및 치료제(들)의 조합을 치료가 필요한 환자에게 실질적으로 동시에 방출하는 단일 투여형으로 함께 제형화할 때, 상기 환자에의 상기와 같은 성분들의 조합의 동시적인 투여,
?상기와 같은 화학식 I의 화합물 및 치료제(들)의 조합을 치료가 필요한 환자에 의해 실질적으로 동시에 복용되는 별도의 투여형들로 서로 별개로 제형화하고, 따라서 상기와 같은 성분들이 상기 환자에게 실질적으로 동시에 방출될 때, 상기 환자에의 상기와 같은 성분들의 조합의 실질적으로 동시적인 투여,
?상기와 같은 화학식 I의 화합물 및 치료제(들)의 조합을 치료가 필요한 환자에 의해 각 투여 사이에 현저한 시간 간격으로 연속적인 시간으로 복용되는 별도의 투여형들로 서로 별개로 제형화하고, 따라서 상기와 같은 성분들이 상기 환자에게 실질적으로 상이한 시간으로 방출될 때, 상기 환자에의 상기와 같은 성분들의 조합의 연속적인 투여,
?상기와 같은 화학식 I의 화합물 및 치료제(들)의 조합을 조절된 방식으로 방출하고, 따라서 상기와 같은 성분들이 상기 환자에 의해 동시에 및/또는 상이한 시간으로 동시에, 연속적으로 및/또는 겹치게 투여될 때, 상기 환자에의 상기와 같은 성분들의 조합의 연속적인 투여,
이때 각 부분은 동일하거나 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물(들) 또는 그의 조성물과 함께 사용될 수 있는 다른 치료제의 적합한 예로는 비 제한적으로 하기의 것들이 있다:
?히스타민 H1 수용체 길항제, 특히 로라티딘, 데스로라티딘, 펙소페나딘 및 세티리진,
?히스타민 H3 수용체 길항제,
?히스타민 H2 수용체 길항제,
?LTB4, LTC4, LTD4 및 LTE4의 길항제를 비롯한 류코트리엔 길항제, 예를 들어, 몬테류카스트(Montelukast),
?PDE3 억제제, PDE4 억제제, PDE5 억제제, PDE7 억제제, 및 둘 이상의 포스포다이에스테라제의 억제제, 예를 들어, 이중 PDE3/PDE4 억제제를 비롯한 포스포다이에스테라제 억제제,
?신경전달물질 재흡수 억제제, 특히 플루옥세틴, 세트랄린, 파록세틴, 지프라시돈,
?5-리폭시게나제(5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP) 길항제,
?울혈제거용 α1- 및 α2-아드레노셉터 작용성 혈관수축 교감신경흥분제,
?무스카린 M3 수용체 길항제 또는 항-콜린제,
?β2-아드레노셉터 작용제,
?이중 β2/M3 작용제,
?잔틴, 예를 들어, 쎄오필린 및 아미노필린,
?비 스테로이드성 소염제, 예를 들어, 나트륨 크로모글리케이트 및 네도크로밀 나트륨,
?케토티펜,
?COX-1 억제제(NSAID) 및 COX-2 선별적 억제제,
?경구 또는 흡입 투여되는 글루코코르티코스테로이드,
?내인성 염증 물질에 대한 활성 단일클론 항체,
?항종양 괴사 인자(항-TNF-α) 물질,
?VLA-4 길항제를 비롯한 부착 분자 억제제,
?키닌-B1- 및 B2-수용체 길항제,
?면역억제제,
?매트릭스 메탈로프로테아제(MMP) 억제제,
?태키키닌 NK1, NK2 및 NK3 수용체 길항제,
?엘라스타제 억제제,
?아데노신 A2a 수용체 작용제,
?유로키나제 억제제,
?도파민 수용체에 작용하는 화합물, 예를 들어, D2 작용제,
?NFκb 경로 조절제, 예를 들어, IKK 억제제,
?점액분해제 또는 진해제로서 분류될 수 있는 물질,
?항생제,
?사이토킨 신호전달 경로 조절제, 예를 들어, p38 MAP 키나제 억제제, syk 타이로신 키나제 억제제 또는 JAK 키나제 억제제,
?H-PDGS 억제제, 및 DP-1 및 CRTH2 길항제를 비롯한 프로스타글란딘 경로 조절제,
?케모카인 수용체 CXCR1 및 CXCR2 길항제,
?케모카인 수용체 CCR3, CCR4 및 CCR5 길항제,
?시토솔 및 용해성 포스포리파제 A2(cPLA2 및 sPLA2) 억제제,
?프로스타글란딘 D2 수용체 길항제(DP1 및 CRTH2),
?프로스타글란딘 D 신타제 억제제(PGDS),
?포스포이노시티드-3-키나제 억제제,
?HDAC 억제제,
?p38 억제제, 및/또는
?CXCR2 길항제.
본 발명에 따라 화학식 I의 화합물과 하기와의 조합은 본 발명의 추가 실시태양을 형성한다:
?히스타민 H1 수용체 길항제, 특히 로라티딘, 데스로라티딘, 펙소페나딘 및 세티리진,
?히스타민 H3 수용체 길항제,
?히스타민 H2 수용체 길항제,
?LTB4, LTC4, LTD4 및 LTE4의 길항제를 비롯한 류코트리엔 길항제, 예를 들어, 몬테류카스트, 및/또는
?포스포다이에스테라제 PDE4 억제제.
화학식 I의 화합물은 상기 H4 수용체와 상호작용하는 능력을 가지며, 따라서 상기 H4 수용체가 모든 포유동물의 생리학에 작용하는 필수적인 역할로 인해, 하기에 추가로 개시하는 바와 같이 광범위한 치료 용도를 갖는다. 본 발명에 따라서, H4 리간드는 H4 수용체 길항제, 작용물질 및 역 작용물질을 포함함을 의미한다. 본 발명에 따라 치료되는 바람직한 적응증들에 대해서, H4 길항제가 가장 적합한 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명의 추가 태양은 보다 특히 상기 H4 수용체와 관련되는 질병, 질환 및 상태의 치료에서 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 유도된 형태 또는 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 또한 하기로 이루어진 기 중에서 선택된 질병, 질환 및 상태의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다:
?염증성 질병;
?호흡기 질병(예를 들어, 성인 호흡 곤란 증후군, 급성 호흡 곤란 증후군, 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질병, 낭포성 섬유증, 천식, 폐기종, 비염, 만성 부비동염), 알러지, 알러지에 의해 유도된 기도 반응, 알러지성 비염, 바이러스성 비염, 비-알러지성 비염, 무계절알러지성, 계절알러지성 비염, 비강 울혈, 알러지성 울혈;
?여성 및 남성 성 기능장애;
?피부병, 예를 들어, 피부염 및 건선;
?심장 기능장애, 예를 들어, 심근 허혈 및 부정맥;
?위장관 질병, 예를 들어, 염증성 장 질병, 크론병 및 궤양성 대장염;
?암;
?류마티스성 관절염;
?저혈압;
?염증성 통증 및
?과민성 방광 증상.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 천식, 알러지, 알러지에 의해 유도된 기도 반응, 알러지성 비염, 바이러스성 비염, 비-알러지성 비염, 무계절알러지성, 계절알러지성 비염, 비강 울혈 및 알러지성 울혈의 치료에 특히 적합하다.
본 발명의 더욱 추가 태양은 또한 H4 리간드인 약물의 제조를 위한 본 발명 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 H4 매개된 질병 및/또는 상태, 특히 상기 열거된 질병 및/또는 상태의 치료를 위한 약물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 및/또는 수의학적으로 허용가능한 유도체의 용도에 관한 것이다.
결과적으로, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 및/또는 수의학적으로 허용가능한 유도체에 의해, 인간을 비롯한 포유동물을 치료하는 특히 흥미로운 방법을 제공한다. 보다 엄밀히, 본 발명은 인간을 비롯한 포유동물에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 H4 매개된 질병 및/또는 상태, 특히 상기 열거된 질병 및/또는 상태를 치료하기 위한 특히 흥미로운 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 상기 화합물이 종래 기술의 화합물보다 더 효능 있으며, 보다 긴 작용 지속 기간을 갖고, 보다 광범위한 활성을 가지며, 보다 안정하고, 제조하기에 보다 용이하고/하거나 안전하며, 보다 적은 부작용을 갖거나 보다 선택성이거나 또는 다른 보다 유용한 성질들을 갖는다는 이점을 가질 수 있다.
하기의 실시예들은 본 발명에 따른 화학식 I 화합물의 제조를 예시한다.
1H 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 모든 경우에 제시된 구조와 일치하였다. 특징적인 화학 이동(δ)은 주요 피크, 예를 들어, s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), m(다중선) 및 br(브로드)을 나타내기 위한 통상적인 약어를 사용하여 테트라메틸실란으로부터 아래로 ppm으로 제공한다. 질량 스펙트럼(m/z)을 전기분무 이온화(ESI) 또는 대기압 화학적 이온화(APCI)를 사용하여 기록하였다. SCX에 의한 정제는 강한 양이온 교환 수지의 사용을 가리킨다.
실시예 부분에서, 하기의 약어들을 사용한다:
DCM 다이클로로메탄
DIPEA N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민
DMSO 다이메틸 설폭사이드
IPA 2-프로판올
NMP 1-메틸피롤리딘-2-온
SCX 강한 양이온 교환
TEA 트라이에틸아민
THF 테트라하이드로퓨란
TLC 박층 크로마토그래피
화학식 I의 화합물은 H4 수용체와 상호작용하는 능력을 가지며, 따라서 포유동물에서 H4 매개된 질병 및/또는 상태, 특히 천식, 알러지성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 히스타민-매개된 염증 질병의 치료할 수 있다.
[실시예]
제조예 1: 3급-부틸[1-(6- 클로로 -피리미딘-4-일)- 아제티딘 -3-일]- 메틸 - 카바메이트
Figure pat00005
IPA(5 ㎖) 중의 아제티딘-3-일-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(1.97 g, 11 밀리몰)를 IPA(20 ㎖) 중의 4,6-다이클로로피리미딘(1.49 g, 10 밀리몰)의 교반된 용액에 적가한 다음 N2 하에 주변 온도에서 TEA(2.11 ㎖, 15.1 밀리몰)를 적가하였다. 생성된 유백색을 띤 황색 용액을 80 ℃로 가열하고 2 시간 동안 80 ℃에서 유지시켰다. 상기 용액을 냉각시키고 증발 건조시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 물질을 DCM(70 ㎖)과 물(30 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성 추출물을 DCM(70 ㎖)으로 재추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 포화된 수성 나트륨 바이카보네이트(30 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발시켜 금색 오일을 수득하였다. 조 오일을 DCM:MeOH(99:1에서 96:4의 부피로 변화시킴)로 용출시키면서 실리카젤 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 고체(1.93 g, 64%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD): d 8.25 (1H, d), 6.47 (1H, s), 4.9 (1H, br s), 4.31 (2H, t), 4.21 (2H, m), 2.94 (3H, s), 1.45 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 299 [M+H]+
제조예 2 내지 11
하기에 나타낸 화학식의 화합물들을 적합한 출발 물질 및 4,6-다이클로로피리미딘을 사용하여 제조예 1에 대해 개시된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 반응들을 TLC 분석에 의해 모니터하고 3 내지 18 시간 동안 가열 환류시켰다.
Figure pat00006
Figure pat00007
제조예 12: 3급-부틸 [1-(2-아미노-6- 클로로 -피리미딘-4-일)- 아제티딘 -3-일]- 메틸 - 카바메이트
Figure pat00008
2-아미노-4,6-다이클로로피리미딘(26.2 g, 160 밀리몰)을 절대 EtOH(400 ㎖) 중의 아제티딘-3-일-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 HCl 염(37.4 g, 168 밀리몰)의 교반된 용액에 나누어 가한 다음 주변 온도에서 TEA(55.6 ㎖, 400 밀리몰)를 적가하였다. 생성 현탁액을 가온 환류시키고(가온 시 처음에 등명한 용액이 관찰되었다) 침전물이 점진적으로 형성되었다. 상기 혼합물을 총 2 시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고 30 분에 걸쳐 물(200 ㎖)을 적가하여 희석하고 45 분간 교반을 계속하였다. 생성 고체를 여과하고, 물(150 ㎖)로 세척하고, 흡입 하에 건조시켜 백색 고체(42.74 g, 85%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): d 5.66 (1H, s), 5.02 (1H, br s), 4.86 (2H, br s), 4.20 (2H, t), 4.04 (2H, m), 2.91 (3H, s), 1.47 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 314 [M+H]+
제조예 13: 4- 클로로 -6-[(3 aR ,6 aS )-5- 메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)- 일]피리미딘-2-아민
Figure pat00009
2-아미노-4,6-다이클로로피리미딘(1.64 g, 10 밀리몰)을 절대 EtOH(10 ㎖) 중의 (3aR,6aS)-2-메틸옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤(1.6 g, 12.5 밀리몰)의 교반된 용액에 나누어 가한 다음 주변 온도에서 TEA(1.8 ㎖, 12.5 밀리몰)를 적가하였다. 생성 현탁액을 가온 환류시키고(가온 시 처음에 등명한 용액이 관찰되었다) 황갈색의 침전물이 점진적으로 형성되었다. 상기 혼합물을 총 3 시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고 EtOH(30 ㎖)를 상기 혼합물에 가하고 가열하여 용액을 수득하고 이를 방치시켜 주변 온도로 냉각시켰다. 생성 고체를 여과에 의해 수거하고, 저온 EtOH(50 ㎖)로 세척하고, 흡입 하에 건조시켜 고체(2.07 g, 82%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD): d 5.88 (1H, s), 3.62 (2H, m), 3.41(2H, m), 3.0 (2H, m), 2.78 (2H, m), 2.47 (2H, dd), 2.33 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 254, 256 [M+H]+
제조예 14: 3급-부틸 (4 aR * ,7 aR * )-6-(2-아미노-6- 클로로피리미딘 -4-일) 옥타하이드로 -1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-카복실레이트
Figure pat00010
DIPEA(590 ㎕, 3.39 밀리몰)를 함유하는 EtOH(1 ㎖) 중의 라세미 3급-부틸 (4aR*,7aR*)-옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트(460 ㎎, 2.03 밀리몰)의 용액에 EtOH(9 ㎖) 중의 2-아미노-4,6-다이클로로피리미딘(277 ㎎, 169 밀리몰)의 용액을 교반하면서 가하고 상기 용액을 24 시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 용액을 냉각시키고 물(10 ㎖)로 희석하고 생성 고체를 여과에 의해 수거하고, 물(20 ㎖)로 세척하고 진공 하에 60 ℃에서 건조시켜 백색 고체(558 ㎎, 93%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD): d 5.85 (1H, s), 4.7 (1H, m), 3.98 (1H, m), 3.8 - 3.55 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.45 - 3.15 (1H, m), 2.85 (1H, m), 2.25 (1H, m), 1.85 - 1.65 (2H, m), 1.5 - 1.15 (12H, m)
MS (APCI) m/z 354, 356 [M+H]+
제조예 15 내지 19
하기에 나타낸 화학식의 화합물들을 적합한 아민 및 2-아미노-4,6-다이클로로피리미딘을 사용하여 제조예 1에 대해 개시된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 반응들을 TLC 분석에 의해 모니터하고 3 내지 18 시간 동안 가열 환류시켰다.
Figure pat00011
Figure pat00012
제조예 15에 대한 또 다른 방법: 3급-부틸 [(3R)-1-(2-아미노-6- 클로로피리미딘 -4- 일)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트
Figure pat00013
에탄올(45 ㎖) 중의 2-아미노-4,6-다이클로로피리미딘(3.62 g, 22.1 밀리몰) 및 제조예 47의 아민(5.40 g, 27.0 밀리몰)의 현탁액을 TEA(4.62 ㎖, 33.1 밀리몰)로 처리하고 생성 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고 수성 상을 추가 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(황산 마그네슘) 용매를 진공 하에서 제거하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 다이아이소프로필 에테르로 연마하여 담황색 고체를 수득하고 이를 여과하고 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물(7.0 g, 87%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSOd6): d 5.77 (1H, s), 4.60 (1H, br m), 3.27 (4H, br m), 2.70 (3H, s), 2.02 (2H, br m), 1.39 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 327 [M+H]+
제조예 20: N-[(3S)-1- 벤질피롤리딘 -3-일]- N' -(3,3- 다이메틸부틸 )피리미딘-4,6- 다 이아민
Figure pat00014
NMP(100 ㎖) 중의 제조예 9의 표제 화합물(2.7 g, 9.4 밀리몰), 3,3-다이메틸부탄-1-아민(6.3 ㎖, 46 밀리몰) 및 DIPEA(1.63 ㎖, 9.4 밀리몰)의 용액을 밀폐된 용기에서 24 시간 동안 150 ℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물(500 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 250 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 물(2 x 400 ㎖)로 세척한 다음 포화된 수성 염화 나트륨(500 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 다이에틸 에테르로 연마하고 생성 고체를 여과에 의해 수거하여 백색 분말(2.15 g, 65%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
MS(APCl) m/z 354[M+H]+
제조예 21: N-[(3R)-1- 벤질피롤리딘 -3-일]- N' -(3,3- 다이메틸부틸 )피리미딘-4,6- 다 이아민
Figure pat00015
표제 화합물을 제조예 8의 표제 화합물을 사용하여, 제조예 20에 개시된 바와 유사한 방법에 의해 48%의 수율로 제조하였다.
MS(APCl) m/z 354[M+H]+
제조예 22: 3급-부틸 {1-[6- 사이클로프로필메틸 -아미노)-피리미딘-4-일]- 아제티딘 - 3-일}-메틸-카바메이트
Figure pat00016
DMSO(3 ㎖) 중의 제조예 1의 표제 화합물(100 ㎎, 0.33 밀리몰) 및 사이클로프로필메틸아민(50 ㎎, 0.68 밀리몰)을 함유하는 5 ㎖ 반응-바이알TM에 TEA(94 ㎕, 0.68 밀리몰)를 가하고 상기 용액을 140 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, 5 g SCX 컬럼상에 부하하고, MeOH(100 ㎖)에 이어서 MeOH(100 ㎖) 중의 2M 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획들(TLC에 의해 판단 시)을 합하고 증발시켜 조 오렌지색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 DCM:MeOH(부피가 99:1에서 96:4로 변화함)로 용출시키면서 실리카젤 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 오일(75 ㎎, 67%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): d 8.13 (1H, s), 5.08 (1H, s), 4.79 (1H, br s), 4.20 (2H, t), 4.01 (2H, m), 3.04 (2H, t), 2.93 (3H, s), 1.46 (9H, s), 1.05 (1H, m), 0.55 (2H, m), 0.24 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 334 [M+H]+
제조예 23: 3급-부틸 {1-[6-(3- 플루오로 - 벤질아미노 )-피리미딘-4-일]- 아제티딘 -3- 일}-메틸-카바메이트
Figure pat00017
DMSO(3 ㎖) 중의 제조예 1의 표제 화합물(100 ㎎, 0.33 밀리몰) 및 3-플루오로벤질아민(76 ㎕, 0.68 밀리몰)을 함유하는 5 ㎖ 반응-바이알TM에 TEA(9 ㎕, 0.68 밀리몰)를 가하고 상기 용액을 140 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 주변 온도로 냉각시키고 진공 하에서 농축시켜 점성 오렌지색 오일로서 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 생성물을 DCM:MeOH(부피가 99:1에서 97:3으로 변화함)로 용출시키면서 실리카젤 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 베이지색 고체(49 ㎎, 38%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): d 8.18 (1H, s), 7.30 (1H, m), 7.09 (1H, m), 7.02 (1H, d), 6.97 (1H, m), 5.09 (1H, s), 5.0 (1H, br d), 4.46 (2H, d), 4.17 (2H, t), 3.98 (2H, m), 2.92 (3H, s), 1.47 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 388 [M+H]+
제조예 24: 3급-부틸 (4 aR * ,7 aR * )-6-{2-아미노-6-[(3,3- 다이메틸부틸 )아미노]피리미 딘-4-일}옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트
Figure pat00018
DMSO(150 ㎕) 중의 제조예 14의 표제 화합물(60 ㎎, 0.17 밀리몰)의 용액에 3,3-다이메틸부탄-1-아민(229 ㎕, 1.7 밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 밀폐된 용기에서 48 시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물(4 ㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(4 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 MeOH(0.5 ㎖)에 용해시키고 아세토나이트릴:물(0.1 부피%의 TFA를 함유하는 부피가 5:95에서 95:5로 변화됨)로 용출시키면서 페노몸넥스(phenomomnex) HPLC C-18 컬럼을 사용하여 정제시켜 검(45 ㎎, 63%)으로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): d 8.41 - 8.33 (1H, m), 7.6 - 7.3 (1H, m), 6.15 (1H, br s), 4.92 - 4.69 (1H, m), 4.65 (1H, s), 4.05 (1H, d), 3.89 - 3.19 (5H, m), 3.17 - 3.09 (2H, m), 2.77 (1H, t), 2.39 - 2.19 (1H, m), 1.88 - 1.65 (2H, m), 1.62 - 1.51 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.44 - 1.17 (1H, m) 0.97 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 419 [M+H]+
제조예 25: 3급-부틸 (1-{2-아미노-6-[(2,2- 다이메틸프로필 )아미노]피리미딘-4-일 } 아제티딘-3-일) 메틸 - 카바메이트
Figure pat00019
DMSO(150 ㎕) 중의 제조예 12의 표제 화합물(40 ㎎, 0.13 밀리몰)의 용액에 아이소프로필아민(150 ㎕, 1.7 밀리몰)을 가하고 생성 용액을 밀폐된 용기에서 48 시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 상기 반응물을 진공 하에서 농축시켜 갈색 검을 수득하였다. 상기 잔류 검을 DCM:MeOH:0.880 암모니아(부피가 990:10:1에서 190:10:1로 변화함)로 용출시키면서 실리카젤 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 검(20 ㎎, 42%)으로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD): d 4.83 (1H, s), 4.13 (2H, t), 3.97 (2H, dd), 3.01 (2H, s), 2.93 (3H, s), 1.46 (9H, s), 0.94 (9H, s) ppm.
MS(ESI) m/z 365[M+H]+
제조예 26: 3급-부틸 [1-(2-아미노-6- 아이소프로필아미노 -피리미딘-4-일)- 아제티딘 -3-일]메틸-카바메이트
Figure pat00020
DMSO(150 ㎕) 중의 제조예 12의 표제 화합물(40 ㎎, 0.13 밀리몰)의 용액에 아이소프로필아민(150 ㎕, 1.7 밀리몰)을 가하고 생성 혼합물을 밀폐된 용기에서 48 시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 갈색 검을 수득하였다. 상기 잔류 검을 DCM:MeOH:0.880 암모니아(부피가 990:10:1에서 190:10:1로 변화함)로 용출시키면서 실리카젤 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 검(22 ㎎, 50%)으로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): d 4.95 (1H, br s), 4.67 (1H, s), 4.48 (2H, br s), 4.33 (1H, br d), 4.16 (2H, br t), 3.95 (2H, dd), 3.72 (1H, m), 2.92 (3H, s), 1.46 (9H, s) 1.19 (6H, d) ppm.
MS (APCI) m/z 337 [M+H]+
제조예 27: 3급-부틸 {1-[2-아미노-6-(3,3,3- 트라이플루오로 - 프로필아미노 )-피리미 딘-4-일]아제티딘-3-일}메틸-카바메이트
Figure pat00021
EtOH(200 ㎕) 중의 제조예 12의 표제 화합물(30 ㎎, 0.1 밀리몰)의 용액에 3,3,3 트라이플루오로프로필아민 하이드로클로라이드(48 ㎎, 0.3 밀리몰)를 가한 다음 TEA(100 ㎕, 0.7 밀리몰)를 가하고 생성 혼합물을 밀폐된 용기에서 90 분 동안 130 ℃로 극초단파 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 갈색 검을 수득하였다. 상기 잔류 검을 DCM:MeOH:0.880 암모니아(부피가 99:1:0.1에서 95:5:0.5로 변화함)로 용출시키면서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 검(15 ㎎, 38%)으로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3COCD3): d 5.71 (1H, br t), 5.13 (2H, br s), 4.87 (1H, br s), 4.84 (1H, s), 4.04 (2H, t), 3.88 (2H, dd), 3.54 (2H, q), 2.91 (3H, s), 2.52 (2H, m), 1.44 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 391 [M+H]+
제조예 28: 3급-부틸 {1-[2-아미노-6-( 사이클로프로필메틸 -아미노)-피리미딘-4-일] 아제티딘-3-일}메틸-카바메이트
Figure pat00022
표제 화합물을 제조예 26에 대해 개시된 바와 유사한 방법에 의해 제조예 12의 표제 화합물 및 사이클로프로필메틸아민을 사용하여 48% 수율로 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CD3COCD3): d 5.51 (1H, m), 5.08 (2H, br s), 4.87 (1H, br s), 4.79 (1H, s), 4.03 (2H, t), 3.87 (2H, dd), 3.08 (2H, t), 2.90 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.02 (1H, m), 0.42 (2H, m), 0.19 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 349 [M+H]+
제조예 29: 3급-부틸 {1-[2-아미노-6-(3,3- 다이메틸 - 부틸아미노 )-피리미딘-4-일] 아 제티딘-3-일}메틸-카바메이트
Figure pat00023
표제 화합물을 제조예 26에 대해 개시된 바와 유사한 방법에 의해 제조예 12의 표제 화합물 및 3,3-다이메틸부탄-1-아민을 사용하여 58% 수율로 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): d 5.0 (1H, br s), 4.67 (1H, s), 4.52 (2H, br s), 4.36 (1H br t), 4.16 (2H, t), 3.96 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.92 (3H, s), 1.50 1.45 (11H, m), 0.95 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 379 [M+H]+
제조예 30: 3급-부틸 {1-[2-아미노-6-(3- 플루오로 - 벤질아미노 )-피리미딘-4-일] 아제 티딘-3-일}메틸-카바메이트
Figure pat00024
표제 화합물을 제조예 26에 대해 개시된 바와 유사한 방법에 의해 제조예 12의 표제 화합물 및 3-플루오로벤질아민을 사용하고, 반응 용매로서 1,2-다이에톡시-에탄을 사용하여 53% 수율로 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): d 7.28 (1H, m), 7.08 (1H, d), 7.01(1H, br d), 6.95 (1H, br t), 5.15 (1H, br t), 5.00 (1H, br s), 4.80 (2H, br s), 4.64 (1H, s), 4.41 (2H, br d), 4.13 (2H, t), 3.96 (2H, dd), 2.90 (3H, s), 1.45 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 403 [M+H]+
제조예 31: 3급-부틸 {1-[2-아미노-6-(3- 메톡시 - 벤질아미노 )-피리미딘-4-일] 아제티 딘-3-일}메틸-카바메이트
Figure pat00025
표제 화합물을 제조예 26에 대해 개시된 바와 유사한 방법에 의해 제조예 12의 표제 화합물 및 3-메톡시-벤질아민을 사용하여 17% 수율로 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CD3COCD3): d 7.20 (1H, t), 6.93 - 6.89 (2H, m), 6.78 (1H, dd), 5.96 (1H, br t), 5.12 (2H, br s), 5.00 - 4.70 (2H, m), 4.46 (2H, d), 4.01 (2H, t), 3.86 (2H, m), 3.76 (3H, s), 2.90 (3H, s), 1.44 (9H, s) ppm.
제조예 32: 3급-부틸 {1-[2-아미노-6-( 사이클로부틸메틸 -아미노)-피리미딘-4-일] 아 제티딘-3-일}메틸-카바메이트
Figure pat00026
DMSO(150 ㎕) 중의 제조예 1의 표제 화합물(30 ㎎, 0.10 밀리몰)의 용액에 사이클로부틸메틸아민 염화 수소(127 ㎎, 1 밀리몰)를 가한 다음 DIPEA(300 ㎕, 1.76 밀리몰)를 가하고 생성 혼합물을 밀폐된 용기에서 48 시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 검을 수득하였다. 상기 잔류 검을 DCM:MeOH:0.880 암모니아(부피가 990:10:1에서 190:10:1로 변화함)로 용출시키면서 실리카젤 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 검(12 ㎎, 33%)으로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3COCD3): d 5.52 (1H, m), 5.13 (2H, br s), 4.87 (1H, br s), 4.79 (1H, s), 4.05 (2H, t), 3.86 (2H, dd), 3.25 (2H, t), 2.91 (3H, s), 2.56 (1H, m), 2.05 - 1.97 (H, m), 1.89 - 1.80 (2H, m), 1.77 - 1.69 (2H, m), 1.44 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 363 [M+H]+
제조예 33: 3급-부틸 {1-[2-아미노-6-( 사이클로펜틸메틸 -아미노)-피리미딘-4-일] 아 제티딘-3-일}메틸-카바메이트
Figure pat00027
표제 화합물을 제조예 26에 대해 개시된 바와 유사한 방법에 의해 제조예 12의 표제 화합물 및 사이클로펜틸메틸아민 염화 수소를 사용하여 16% 수율로 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD): d 4.79 (1H, s), 4.15 (2H, t), 4.00 (2H, dd), 3.10 (2H, d), 2.93 (3H, s), 2.14 (1H, m), 1.83 - 1.75 (2H, m), 1.69 - 1.53 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.30 - 1.22 (2H, m) ppm.
MS(APCl) m/z 377[M+H]+
제조예 34 내지 42
하기에 나타낸 화학식의 화합물들을 적합한 아민 및 2-아미노-4,6-다이클로로피리미딘을 사용하여 제조예 1에 대해 개시된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 반응들을 TLC 분석에 의해 모니터하였다.
Figure pat00028
Figure pat00029
제조예 43: N 4 -(3급-부틸)-6- 클로로피리미딘 -2,4- 다이아민
Figure pat00030
NMP(1 ㎖) 중의 2-아미노-4,6-다이클로로피리미딘(400 ㎎, 2.44 밀리몰) 및 t-부틸아민(2.6 ㎖, 25.0 밀리몰)의 용액을 150 ℃에서 60 분간 극초단파에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물(10 ㎖)과 에틸 아세테이트(10 ㎖) 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리시키고, 건조시키고 진공 하에서 감소시켰다. 에틸 아세테이트:펜탄(부피가 30:70에서 80:20으로 변화함)으로 용출시키면서 실리카젤 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 고체(494 ㎎, 100%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): d 5.80 (1H, s), 4.78 (2H, bs), 1.42 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 201 [M+H]+
제조예 44: 6- 클로로 - N 4 -(1- 메틸사이클로프로필 )피리미딘-2,4- 다이아민
Figure pat00031
2-아미노-4,6-다이클로로피리미딘(508 ㎎, 3.1 밀리몰)을 NMP(3 ㎖) 중의 1-메틸사이클로프로필아민 하이드로클로라이드(1.0 g, 9.3 밀리몰) 및 나트륨 메톡사이드(502 ㎎, 9.30 밀리몰)의 현탁액에 가하였다. 생성 혼합물을 90 ℃에서 16 시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하고 생성 침전물을 여과하고, 추가 물(20 ㎖)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 무색 고체(280 ㎎, 15%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): d 6.71 (1H, s), 1.37 (3H, s), 0.83-0.79 (2H, m), 0.72-0.65 (2H, m) ppm.
MS (ESI) m/z 199 [M+H]+
제조예 45: 벤질 (3R)-3-[(3급- 부톡시카보닐 )아미노] 피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pat00032
DCM(40 ㎖) 중의 3급-부틸 (3S)-피롤리딘-3-일카바메이트(10.0 g, 53.7 밀리몰)의 용액을 TEA(14.9 ㎖, 107 밀리몰)로 처리하고 0 ℃로 냉각시켰다. 벤질 클로로포메이트(7.6 ㎖, 53.7 밀리몰)를 적가하고 생성 현탁액을 18 시간의 기간에 걸쳐 실온으로 점진적으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고 유기 상을 분리시켰다. 수성 상을 추가 DCM(2 x 50 ㎖)으로 추출하고 합한 유기 추출물을 건조시키고(황산 나트륨) 진공 하에서 농축시켜 담황색 고체(14.6 g, 58%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): d 7.39-7.29 (5H, m), 5.13 (2H, s), 4.58 (1H, m), 4.19 (1H, m), 3.66 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.25 (1H, m), 2.14 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.44 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 321 [M+H]+
제조예 46: 벤질 (3R)-[(3급- 부톡시카보닐 )아미노] 피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pat00033
THF(85 ㎖) 중의 제조예 45의 카바메이트(14.6 g, 45.6 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고 칼륨 3급-부톡사이드(4.38 g, 59.27 밀리몰)로 처리하였다. 반응물을 30 분간 교반한 후에 메틸 요오다이드(4.26 ㎖, 59.3 밀리몰)를 가하고, 이어서 실온으로 점진적으로 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ㎖)와 물(100 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성 상을 분리시키고 추가 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 수성 염화 나트륨(100 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산 마그네슘) 진공 하에서 감소시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 THF(85 ㎖)에 재 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고 칼륨 3급-부톡사이드(3.00 g, 40.6 밀리몰)로 처리하였다. 반응물을 30 분간 교반한 후에 메틸 요오다이드(3.0 ㎖, 41.7 밀리몰)를 가하고, 이어서 실온으로 점진적으로 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ㎖)와 물(100 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성 상을 분리시키고 추가 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 수성 염화 나트륨(100 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(황산 마그네슘) 진공 하에서 감소시켜 오렌지색 오일(15.3 g, 100%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): d 7.35-7.26 (5H, m), 5.11 (2H, s), 4.70 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.34 (1H, m), 3.29 (1H, m), 2.74 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.43 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 335 [M+H]+
제조예 47: 3급-부틸 메틸[(3R)-피롤리딘-3-일]카바메이트
Figure pat00034
에탄올(150 ㎖) 중의 제조예 46의 카바메이트(15.58 g, 46.6 밀리몰)의 용액을 실온에서 18 시간의 기간 동안 50 psi에서 5% Pd/C(1 g)의 존재 하에 수소화시켰다. 추가로 Pd/C(500 ㎎)를 가하고 생성 혼합물을 추가로 26 시간 동안 동일한 조건 하에서 수소화시켰다. 상기 촉매를 여과하고 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 크로마토그래피(DCM:MeOH:0.880 암모니아(부피가 100:0:0에서 90:10:1로 변화함))에 의해 정제시켜 담황색 오일(5.85 g, 62%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): d 4.56 (1H, m), 3.06 (2H, m), 2.87 (1H, m), 2.79 (1H, m), 2.78 (3H, s), 2.54 (1H, s), 1.95 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.43 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 201 [M+H]+
실시예 1: N-(3,3- 다이메틸부틸 )-6-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-4-아민
Figure pat00035
NMP(2 ㎖) 중의 제조예 6의 표제 화합물(110 ㎎, 0.52 밀리몰)의 용액을 DIPEA(135 ㎕, 0.78 밀리몰) 및 3,3-다이메틸부탄-1-아민(347 ㎕, 2.6 밀리몰)으로 처리하고 밀폐된 용기에서 18 시간 동안 150 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 에틸 아세테이트(20 ㎖)와 물(20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 분획을 포화된 수성 염화 나트륨(20 ㎖)으로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 DCM:MeOH:0.880 암모니아(부피가 90:10:1)로 용출시키면서 실리카젤 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 검(57 ㎎, 40%)으로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD): d 7.95 (1H, s), 5.56 (1H, s), 3.51 (4H, m), 3.23 (2H, m), 2.47 (4H, m), 2.30 (3H, s), 1.49 (2H, m), 0.95 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 278 [M+H]+
실시예 2 내지 5
하기의 화합물들을 적합한 출발 물질을 사용하여 실시예 1에 대해 개시된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pat00036
Figure pat00037
실시예 6: N-(3,3- 다이메틸부틸 )- N' -[(3S)- 피롤리딘 -3-일]피리미딘-4,6- 다이아민
Figure pat00038
EtOH(40 ㎖) 및 MeOH(20 ㎖) 중의 제조예 20의 화합물(2.15 g, 6.1 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고 수산화 팔라듐(탄소상 20% 100 ㎎)에 이어서 암모늄 포메이트(5.8 g, 91 밀리몰)로 처리하고 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 여과하고 여액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 비 염기성 화합물은 MeOH로, 염기성 화합물은 MeOH 중의 1N 암모니아로 용출시키면서 염기성 SCX 수지에 의해 직접 정제시켰다. 상기 염기성 세척물을 진공 하에서 농축시키고 DCM:MeOH:0.880 암모니아(부피가 1:0:0에서 80:20:1로 변화함)로 용출시키면서 실리카젤 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 분말상 고체(1.2 g, 75%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD): d 7.9 (1H, s), 5.4 (1H, s), 4.1 (1H, m), 3.2 (2H m), 3.1 (1H, m), 3.0 (1H, m), 2.9 (1H, m), 2.7 (1H, m), 2.1 (1H, m), 1.7 (1H, m), 1.5 (2H, m), 1.0 (9H, s) ppm.
정확한 질량: 실측치 264.2181, C14H26N5 : 264.2183.
실시예 7: N-(3,3- 다이메틸부틸 )- N' -[(3R)- 피롤리딘 -3-일]피리미딘-4,6- 다이아민
Figure pat00039
표제 화합물을 제조예 21의 표제 화합물을 사용하여 실시예 6에 대해 개시된 바와 유사한 방법에 의해 70% 수율로 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD): d 7.9 (1H, s), 5.4 (1H, s), 4.1 (1H, m), 3.2 (2H m), 3.1 (1H, m), 3.0 (1H, m), 2.9 (1H, m), 2.7 (1H, m), 2.1 (1H, m), 1.7 (1H, m), 1.5 (2H, m), 1.0 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 264 [M+H]+
실시예 8: N-(3,3- 다이메틸부틸 )- N' -[(3R)-1- 메틸피롤리딘 -3-일]피리미딘-4,6- 다이 아민
Figure pat00040
수성 폼알데하이드(11 ㎕, 0.144 밀리몰, 수중 37%) 및 아세트산(8.30 ㎕, 0.144 밀리몰)을 함유하는 THF(1.5 ㎖) 중의 실시예 7의 화합물(38 ㎎, 0.144 밀리몰)의 현탁액을 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(37 ㎎, 0.173 밀리몰)로 처리하고 주변 온도에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을, 비 염기성 화합물은 MeOH로, 염기성 화합물은 MeOH 중의 1N 암모니아로 용출시키면서, SCX 수지에 직접 적용하였다. 상기 염기성 세척물을 진공 하에서 농축시키고 DCM:MeOH:0.880 암모니아(부피가 1:0:0에서 40:10:1로 변화함)로 용출시키면서 실리카젤 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 물:아세토나이트릴(부피가 1:0에서 19:1로 변화함)로 용출시키면서 역상 실리카 상에서 추가로 정제시켜 백색 고체(14 ㎎, 35%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD): d 7.9 (1H, s), 5.4 1H, s), 4.2 (1H, m), 3.2 (2H, m), 2.9 (1H, m), 2.8 (1H, m), 2.5 (2H, m), 2.4 (4H, m), 1.7 (1H, m), 1.5 (2H, m) 1.1 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 278 [M+H]+, 276 [M-H]-
실시예 9: N 4 -( 사이클로프로필메틸 )-6-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리미딘 -2,4-다이아민
Figure pat00041
NMP(2 ㎖) 중의 제조예 15의 화합물(120 ㎎, 0.38 밀리몰)의 용액을 DIPEA(191 ㎕, 1.1 밀리몰) 및 1-사이클로프로필메틸아민(99 ㎕, 1.15 밀리몰)로 처리하고 밀폐된 용기에서 18 시간 동안 150 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고 물(4 x 50 ㎖) 및 포화된 수성 염화 나트륨(50 ㎖)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 농축시켜 조 중간체 3급-부틸옥시카보닐-보호된 화합물을 수득하였다. 상기 조 물질을 DCM(2 ㎖)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(2 ㎖)으로 처리하고 주변 온도에서 3 시간 동안 교반하고 그 후에 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를, 비 염기성 화합물은 MeOH로, 염기성 화합물은 MeOH 중의 2N 암모니아로 용출시키면서, SCX 수지에 의해 직접 정제하였다. 상기 염기성 세척물을 진공 하에서 농축시키고 DCM:MeOH:0.880 암모니아(부피가 1:0:0에서 170:30:3로 변화함)로 용출시키면서 실리카젤 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 폼(16 ㎎, 17%)으로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD): d 4.89 (1H, s), 3.63 (1H, m), 3.55 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.39 (1H, m), 3.23 (1H, m), 3.05 (2H, d), 2.42 (3H, s), 2.21 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.06 (1H, m), 0.52 (2H, q), 0.23 (2H, q) ppm.
MS (APCI) m/z 248 [M+H]+
실시예 9에 대한 또 다른 방법: N 4 -( 사이클로프로필메틸 )-6-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피 롤리딘-1-일]피리미딘-2,4-다이아민
Figure pat00042
사이클로프로필메탄아민(5.4 ㎖, 62.3 밀리몰) 및 TEA(1.53 ㎖, 11 밀리몰) 중의 제조예 15의 화합물(1.8 g, 5.5 밀리몰)의 현탁액을 밀폐된 압력 용기에서 120 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 과잉의 아민을 진공 하에서 제거하고 잔사를 물(100 ㎖)과 DCM(100 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성 상을 분리시키고 추가 DMC(100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 수성 염화 나트륨(100 ㎖)으로 세척하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. DCM:MeOH:0.880 암모니아(부피가 98:2:0에서 95:5:0.2로 변화함)로 용출시키면서 실리카젤 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 중간체 3급-부틸옥시카보닐-보호된 화합물(1.55 g, 77%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD): d 4.89 (1H, s), 4.71 (1H, m), 3.64 (2H, m), 3.32 (2H, m), 3.07 (2H, d), 2.80 (3H, s), 2.13 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.05 (1H, m), 0.52 (2H, m), 0.23 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 363 [M+H]+
메탄올(15 ㎖) 중의 중간체 3급-부틸옥시카보닐-보호된 화합물(6.18 g, 16.6 밀리몰)의 용액을 1,4-다이옥산(42 ㎖, 168 밀리몰) 중의 4M HCl로 처리하고 생성 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반 방치하였다(상기 HCl의 첨가 시 발열반응이 관찰되었다). 용매를 진공 하에서 제거하고 잔사를 0.880 암모니아(50 ㎖)와 DCM(400 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성 상을 분리시키고 추가 DCM(200 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(황산 나트륨) 용매를 진공 하에서 제거하여 담황색 오일(4.00 g, 92%)을 수득하였다.
실시예 9a: N 4 -( 사이클로프로필메틸 )-6-[(3R)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]피리미 딘-2,4-다이아민 L-타르트레이트
Figure pat00043
메탄올(340 ㎖) 중의 실시예 9의 화합물(10.14 g, 38.65 밀리몰)의 용액을 메탄올(50 ㎖) 중의 L(+) 타타르산(5.8 g, 38.65 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 생성 현탁액을 실온에서 30 분간 교반하고 생성 고체를 여과하고 진공 하에서 건조시켰다. 고체를 최소 부피의 비등 수(22 ㎖)에 용해시키고 이어서 메탄올을, 불변의 ppt가 관찰될 때까지 가하였다(102 ㎖). 생성 현탁액을 실온으로 점진적으로 냉각시키고 고체를 여과하고 진공 하에 50 ℃에서 3일간 건조시키고 이어서 실온에서 공기 중에서 추가로 2일간 평형화하여 무색 고체(14.15 g, 89%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD): d 6.41 (1H, br s), 5.72 (2H, br s), 4.81 (1H, s), 3.92 (2H, s), 3.58 (2H, m), 3.40 (1H, m), 3.32 (2H, m), 3.03 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.18 (1H, m), 1.95 (1H, m), 0.96 (1H, m), 0.39 (2H, m), 0.12 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 263 [M+H]+
실시예 10 내지 12
하기의 화합물들을 제조예 15의 표제 화합물 및 적합한 아민 출발 물질을 사용하여 실시예 9에 대해 개시된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pat00044
Figure pat00045
실시예 13 내지 15
하기의 화합물들을 제조예 10의 화합물 및 적합한 아민 출발 물질을 사용하여 실시예 9에 대해 개시된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pat00046
Figure pat00047
실시예 16 내지 17
하기의 화합물들을 제조예 11의 화합물 및 적합한 아민 출발 물질을 사용하여 실시예 9에 대해 개시된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pat00049
실시예 18: 6-[(3R)-3-( 다이메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-일]-N-(3,3- 다이메틸부틸 )피리 미딘-4-아민
Figure pat00050
NMP(2 ㎖) 중의 제조예 2의 표제 화합물(120 ㎎, 0.53 밀리몰)의 용액을 DIPEA(276 ㎕, 1.59 밀리몰), 3,3-다이메틸부탄-1-아민(213 ㎕, 1.59 밀리몰)으로 처리하고 밀폐된 용기에서 72 시간 동안 150 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 비 염기성 화합물은 MeOH로, 염기성 화합물은 MeOH 중의 2N 암모니아로 용출시키면서, SCX 수지에 의해 직접 정제하였다. 상기 염기성 세척물을 진공 하에서 농축시키고 DCM:MeOH:0.880 암모니아(부피가 1:0:0에서 40:10:1로 변화함)로 용출시키면서 실리카젤 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 검(72 ㎎, 47%)으로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD): d 7.92 (1H, s), 5.30 (1H, s), 3.72 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.37 (1H, m), 3.24 (2H, m), 3.17 (1H, m), 2.89 (1H, m), 2.32 (6H, s), 2.25 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.52 (2H, m), 0.98 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 292 [M+H]+
실시예 19 내지 22
하기의 화합물들을 제조예 2의 표제 화합물을 사용하여 실시예 18에 대해 개시된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pat00051
Figure pat00052
실시예 23: N 4 -(3,3- 다이메틸부틸 )-6-[(4 aR * ,7 aR * )- 옥타하이드로 -6H- 피롤로[3,4-b] 피리딘-6-일]피리미딘-2,4-다이아민
Figure pat00053
제조예 24의 표제 화합물(45 ㎎, 0.11 밀리몰)을 트라이플루오로아세트산(2 ㎖)에 용해시키고 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하고 그 후에 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를, 비 염기성 화합물은 MeOH로, 염기성 화합물은 4 ㎖ 분획으로 취한 MeOH 중의 1N 암모니아로 용출시키면서 SCX 수지에 의해 직접 정제시켜 고체(25 ㎎, 71%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD): d 3.52 - 3.33 (5H, m), 3.22 - 3.14 (2H, m), 2.97 - 2.86 (1H, m), 2.66 - 2.57 (1H, m), 2.40 - 2.29 (1H, m), 1.80 - 1.72 (2H, m), 1.70 - 1.55 (1H, m), 1.53 - 1.43 (3H, m), 0.97 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 319 [M+H]+
실시예 24: N 4 - 아이소프로필 -6-[(4 aR * ,7 aR * )- 옥타하이드로 -6H- 피롤로[3,4-b]피리딘 - 6-일]피리미딘-2,4-다이아민
Figure pat00054
표제 화합물을, 제조예 14의 화합물과 아이소프로필 아민과의 반응 및 후속적인 탈보호에 의해, 실시예 23 및 제조예 24에 대해 개시된 바와 유사한 방법에 의해 28% 수율로 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD): d 4.77 (1H, s), 3.86 - 3.74 (1H, m), 3.51 - 3.34 (5H, m) 2.96 - 2.86 (1H, m), 2.66 - 2.56 (1H, m), 2.40 - 2.26 (1H, m), 1.81 - 1.72 (2H, m), 1.70 - 1.57 (1H, m), 1.54 - 1.41 (1H, m), 1.18 (6H, d) ppm
MS (ESI) m/z 277 [M+H]+
실시예 25 내지 33
하기의 화합물들을 제조예 14의 화합물과 적합한 아민과의 반응 및 후속 탈보호에 의해 실시예 23 및 제조예 24에 대해 개시된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pat00055
Figure pat00056
실시예 34: 6-[(3 aR * ,6 aS * )-5- 메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1H)-일]- N 4 - 프 로필피리미딘-2,4-다이아민
Figure pat00057
DMSO(75 ㎕) 중의 제조예 13의 표제 화합물(20 ㎎, 0.08 밀리몰)의 용액에 프로필아민(75 ㎕, 1 밀리몰)을 가하고 상기 혼합물을 밀폐된 용기에서 48 시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 갈색 검을 수득하였다. 잔류 검을 DCM:MeOH:0.880 암모니아(부피가 990:10:1에서 90:10:1로 변화함)로 용출시키면서 실리카젤 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 검(10 ㎎, 45%)으로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3COCD3): d 5.28 (1H, br t), 4.97 (3H, m), 3.51 (2H, m), 3.20 (4H, m), 2.83 (H, m), 2.51 (2H, m), 2.41 (2H, m), 2.22 (3H, s) 1.56 (2H, m), 0.92 (3H, t) ppm
MS (ESI) m/z 277 [M+H]+
실시예 35 내지 43
하기의 화합물들을 제조예 13의 화합물 및 적합한 아민 출발 물질을 사용하여 실시예 34에 대해 개시된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pat00058
Figure pat00059
실시예 44: 사이클로프로필메틸 -[6-(3- 메틸아미노 - 아제티딘 -1-일)피리미딘-4-일]- 아민
Figure pat00060
DCM(5 ㎖) 중의 제조예 22의 표제 화합물(70 ㎎, 0.21 밀리몰)의 용액을 트라이플루오로아세트산(0.5 ㎖)으로 처리하고 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하고 그 후에 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를, 비 염기성 화합물은 MeOH로, 염기성 화합물은 20 ㎖ 분획으로 취한 MeOH 중의 2N 암모니아로 용출시키면서 SCX 수지에 의해 직접 정제시켜 표제 화합물(45 ㎎, 92%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): d 8.12 (1H, s), 5.06 (1H, s), 4.89 (1H, br s), 4.20 (2H, m) 3.71 (3H, m), 3.03 (2H, m), 2.42 (3H, s), 1.05 (1H, m), 0.54 (2H, m), 0.24 (2H, m) ppm.
정확한 질량: 실측치 234.1709, C12H20N5 : 234.1719.
실시예 45: (3- 플루오로 -벤질)-[6-(3- 메틸아미노 - 아제티딘 -1-일)-피리미딘-4-일]- 아민
Figure pat00061
DCM(5 ㎖) 중의 제조예 23의 표제 화합물(42 ㎎, 0.11 밀리몰)의 용액을 트라이플루오로아세트산(0.5 ㎖)으로 처리하고 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하고 그 후에 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류 오일을 DCM:MeOH:0.880 암모니아(부피가 1:0:0에서 182:15:3으로 변화함)로 용출시키면서 실리카젤 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 고체(29 ㎎, 94%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): d 8.17 (1H, s), 7.29 (1H, m), 7.09 (1H, d), 7.02 (1H, d), 6.97 (1H, m), 5.07 (1H, d), 5.02 (1H, br s), 4.45 (2H, d), 4.16 (2H, m), 3.69 (3H, m), 2.42 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 288 [M+H]+
실시예 46 내지 59
하기의 화합물들을 제조예 1의 화합물과 적합한 아민과의 반응 및 후속의 탈보호에 의해, 실시예 44 및 제조예 22에 대해 개시된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pat00062
Figure pat00063
실시예 60: N 4 - 아이소프로필 -6-(3- 메틸아미노 - 아제티딘 -1-일)-피리미딘-2,4- 다이아 민
Figure pat00064
제조예 26의 표제 화합물(22 ㎎, 0.07 밀리몰)을 트라이플루오로아세트산(1 ㎖)에 용해시키고 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하고 그 후에 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류 검을 DCM:MeOH:0.880 암모니아(부피가 98:2:0.2에서 90:10:1로 변화함)로 용출시키면서 실리카젤 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 검(12 ㎎, 73%)으로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD): d 4.74 (1H, s), 4.1 (2H, dd), 3.82 (1H, m), 3.67 (2H, m), 3.61 (1H, m), 2.33 (3H, s), 1.16 (6H, d) ppm.
MS (APCI) m/z 237 [M+H]+
실시예 61: N 4 -(2,2- 다이메틸프로필 )-6-[3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일]피리미딘- 2,4-다이아민
Figure pat00065
표제 화합물을, 제조예 25의 화합물을 사용하여 실시예 60에 대해 개시된 바와 유사한 방법에 의해 91% 수율로 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CD3COCD3): d 5.29 (1H, br t), 4.97 (2H, br s), 4.79 (1H, s), 3.97 (2H, t), 3.56 - 3.49 (3H, m), 3.08 (2H, br d), 2.32 (3H, s), 0.93 (9H, s) ppm
MS (ESI) m/z 265 [M+H]+
실시예 62: 6-(3- 메틸아미노 - 아제티딘 -1-일)- N 4 -(3,3,3- 트라이플루오로 -프로필)-피 리미딘-2,4-다이아민
Figure pat00066
표제 화합물을, 제조예 27의 화합물을 사용하여 실시예 60에 대해 개시된 바와 유사한 방법에 의해 92% 수율로 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD): d 4.78 (1H, s), 4.11 (2H, m), 3.68 (2H, dd), 3.62 (1H, m), 3.48 (2H, t), 2.42 (2H, m), 2.34 (3H, s) ppm
MS (ESI) m/z 291 [M+H]+
실시예 63: N 4 - 사이클로프로필메틸 -6-(3- 메틸아미노 - 아제티딘 -1-일)-피리미딘-2,4- 다이아민
Figure pat00067
표제 화합물을, 제조예 28의 화합물을 사용하여 실시예 60에 대해 개시된 바와 유사한 방법에 의해 85% 수율로 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD): d 4.17 (2H, m), 3.76 (2H, m), 3.70 (1H, m), 3.06 (2H, d), 2.39 (3H, s), 1.01 (1H, m), 0.52 (2H, m), 0.22 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 249 [M+H]+
실시예 64: N 4 -(3,3- 다이메틸 -부틸)-6-(3- 메틸아미노 - 아제티딘 -1-일)-피리미딘-2,4- 다이아민
Figure pat00068
표제 화합물을, 제조예 29의 화합물을 사용하여 실시예 60에 대해 개시된 바와 유사한 방법에 의해 87% 수율로 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD): d 4.73 (1H, s) 4.11 (2H, m), 3.68 (2H, m), 3.62 (1H, m), 3.18 (2H, m), 2.33 (3H, s), 1.48 (2H, m), 0.96 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 279 [M+H]+
실시예 65: N 4 -(3- 플루오로 -벤질)-6-(3- 메틸아미노 - 아제티딘 -1-일)-피리미딘-2,4- 다 이아민
Figure pat00069
표제 화합물을, 제조예 30의 화합물을 사용하여 실시예 60에 대해 개시된 바와 유사한 방법에 의해 84% 수율로 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CD3COCD3): d 7.32 (1H, m), 7.16 (1H, d), 7.10 (1H, br d), 6.96 (1H, m), 6.01 (1H, m), 5.06 (2H, br s), 4.79 (1H, s), 4.51 (2H, d), 3.96 (2H, t), 3.57 -.48 (3H, m), 2.31 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 303 [M+H]+
실시예 66: N 4 -(3- 메톡시 -벤질)-6-(3- 메틸아미노 - 아제티딘 -1-일)-피리미딘-2,4- 다이 아민
Figure pat00070
표제 화합물을, 제조예 31의 화합물을 사용하여 실시예 60에 대해 개시된 바와 유사한 방법에 의해 72% 수율로 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD): d 7.20 (1H, t), 6.89 - 6.85 (2H, m), 6.78 (1H, dd), 4.73 (1H, s), 4.37 (2H, s), 4.07 (2H, t), 3.76 (3H, s), 3.65 -.55 (3H, m), 2.31 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 315 [M+H]+
실시예 67: N 4 - 사이클로부틸메틸 -6-(3- 메틸아미노 - 아제티딘 -1-일)-피리미딘-2,4- 다 이아민
Figure pat00071
표제 화합물을, 제조예 32의 화합물을 사용하여 실시예 60에 대해 개시된 바와 유사한 방법에 의해 86% 수율로 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CD3COCD3): d 5.31 (1H, m), 4.99 (2H, br s), 4.73 (1H, s), 3.96 (2H, t), 3.58 - 3.50 (3H, m), 3.23 (2H, t), 2.55 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.05 -.97(H, m), 1.90 -.82 (2H, m), 1.77 -.68 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 263 [M+H]+
실시예 68: N 4 - 사이클로펜틸메틸 -6-(3- 메틸아미노 - 아제티딘 -1-일)-피리미딘-2,4- 다 이아민
Figure pat00072
표제 화합물을, 제조예 33의 화합물을 사용하여 실시예 60에 대해 개시된 바와 유사한 방법에 의해 81% 수율로 제조하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD): d 4.75 (1H, s), 4.11 (2H, dd), 3.68 (2H, dd), 3.61 (1H, m), 3.09 (2H, d), 2.33 (3H, s), 2.13 (1H, m), 1.83 - 1.75 (2H, m), 1.70 -.53 (4H, m), 1.29 - 1.21 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 277 [M+H]+
실시예 69 내지 90
하기의 화합물들을 제조예 12의 화합물과 적합한 아민과의 반응 및 후속의 탈보호에 의해 실시예 60 및 제조예 26에 대해 개시된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pat00073
Figure pat00074

Figure pat00075
실시예 91: N 4 -(3- 플루오로벤질 )-6-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리미딘-2,4- 다이아민
Figure pat00076
제조예 18의 표제 화합물(20 ㎎, 0.08 밀리몰)을 DMSO(150 ㎕) 및 N-메틸피페라진(88 ㎕, 0.79 밀리몰)으로 처리하고 밀폐된 용기에서 16 시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 물(2 ㎖)과 에틸 아세테이트(2 ㎖) 사이에 분배하고, 추가 에틸 아세테이트(15 ㎖)로 세척하면서 규조토를 통해 여과하였다. 상기 여액의 유기 분획을 진공 하에서 농축시키고 DCM:MeOH:0.880 암모니아(부피가 90:10:1에서 90:10:1로 변화함)로 용출시키면서 실리카젤 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 검(20 ㎎, 79%)으로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD): d 7.34 - 7.27 (1H, m), 7.14 - 7.10 (1H, m), 7.08 - 7.01 (1H, m), 6.98 - 6.89 (1H, m), 5.11 (1H, s), 4.45 (2H, s), 3.51 - 3.42 (4H, m), 2.48 - 2.41 (4H, m), (2.30 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 208 [M-C7H6F1+2H]+
실시예 92 내지 98
하기의 화합물들을 적합한 피리미딘 출발 물질 및 적합한 아민 출발 물질을 사용하여 실시예 91에 대해 개시된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pat00077
Figure pat00078
실시예 99 내지 127
하기의 화합물들을 상기 화합물들의 제조에 사용된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pat00079
Figure pat00080
실시예 128 내지 132
하기의 화합물들을 제조예 12의 화합물과 적합한 아민과의 반응 및 후속 탈보호에 의해 실시예 60 및 제조예 26에 대해 개시된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pat00081
Figure pat00082
실시예 133 내지 153
하기의 화합물들을 적합한 피리미딘 출발 물질 및 적합한 아민을 사용하여 실시예 26에 대해 개시된 바와 유사한 방법(10 내지 72 시간의 기간 동안 표에 나타낸 용매 및 온도)에 의해 제조하였다. 탈보호(필요에 따라)를 실시예 60에 대해 개시된 조건을 사용하여 수행하였다.
Figure pat00083
Figure pat00084
하기의 화합물들을 적합한 피리미딘 출발 물질 및 적합한 아민을 사용하여 상기 화합물들의 제조에 사용된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
Figure pat00085
Figure pat00086
Figure pat00087
Figure pat00088
Figure pat00089
Figure pat00090
Figure pat00091
생물학
H 4 결합
히스타민 H4 수용체를 발현하는 CHO 세포로부터의 세포 펠릿을, 가루유리 균질화기를 사용하여 프로테아제 억제제 칵테일(Roche(등록상표), United Kingdom)을 함유하는 빙냉 50 mM 트리스-HCl/0.5 mM CaCl2 완충액에서 균질화하였다. 균질물을 4 ℃에서 30 분간 48000 g에서 원심분리시켰다. 상기 멤브레인 펠릿을 신선한 완충액에 재현탁하고 원심분리 단계를 상술한 바와 같이 반복하였다. 상기 멤브레인 펠릿을 원래 세포 펠릿과 동일한 부피로 50 mM 트리스-HCl에 재현탁하였다. 멤브레인 제제의 분액들을 -80 ℃에서 보관하고 [3H]-히스타민 결합 실험에 사용하였다.
방법 1
세포막(20 내지 35 ㎍/웰)을 실온에서 H4 리간드 경쟁과 함께 또는 상기 경쟁 없이 50 mM 트리스-HCl(pH 7.4) 중의 3 nM [2,5-3H]히스타민 다이하이드로클로라이드(30 내지 60 Ci/밀리몰)와 함께 90 분간 배양하였다. 상기 반응을 0.5% 폴리에틸렌이민-흡입된 유니필터(Unifilter) GF/B 플레이트(Packard)를 통한 고속 여과에 이어서 1 ㎖ 빙냉 50 mM 트리스-HCl로 3 회 세척하여 종결시켰다. 필터를 45 ℃에서 45 분간 건조시키고 결합된 방사성표지를 섬광 계수 기법에 의해 측정하였다. 비특이적 결합을 10 μM JNJ7777120으로 규정하였다. 경쟁 결합 연구를 위해서, Ki 값을 쳉-프루소프 식( Ki = (IC50)/(1 + ([L]/Kd))에 따라 5.2 nM의 실험적으로 측정된 리간드 Kd 및 5 nM의 리간드 농도를 근거로 IC50 값으로부터 계산하였다.
방법 2
세포막(15 ㎍/웰)을 50 mM 트리스-HCl(pH 7.4) 중의 Ysi WGA 비드(250 ㎍/웰)와 함께 4 ℃에서 진탕하면서 120 분간 예비 배양한 다음 1500 rpm에서 5 분간 원심분리 및 50 mM 트리스-HCl(pH 7.4)에서 재현탁을 수행하였다. 상기 멤브레인/비드 혼합물(15 ㎍ 멤브레인/250 ㎍ 비드 웰)을 실온에서 진탕하면서 H4 리간드 경쟁과 함께 또는 상기 경쟁 없이 50 mM 트리스-HCl(pH 7.4) 중의 6.5 nM [2,5-3H]히스타민 다이하이드로클로라이드(30 내지 60 Ci/밀리몰)와 함께 90 분간 배양하였다. 비특이적 결합을 10 μM JNJ7777120으로 규정하였다. 90 분 후에 섬광 계수 기법을 사용하여 결합된 방사성표지를 측정하였다. 경쟁 결합 연구를 위해서, Ki 값을 쳉-프루소프 식( Ki = (IC50)/(1 + ([L]/Kd))에 따라 5.2 nM의 실험적으로 측정된 리간드 Kd 및 5 nM의 리간드 농도를 근거로 IC50 값으로부터 계산하였다.
상기 실시예들의 화합물을 방법 1 또는 방법 2를 사용하여 상술한 H4 결합 분석에서 시험하였다. 바람직한 실시예는 상기 H4 결합 분석에서 1 μM 미만의 Ki 값을 갖는다. 가장 바람직한 실시예는 상기 H4 결합 분석(방법 2)에서 500 nM 미만의 Ki 값을 갖는다. 방법 1 및 방법 2에서 시험된 실시예 화합물들에 대한 구체적인 Ki 값들을 하기 표에 나타낸다:
Figure pat00092
Figure pat00093
Figure pat00094
Figure pat00095
Figure pat00096
Figure pat00097
Figure pat00098
Figure pat00099

Claims (3)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 및/또는 수의학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    화학식 I
    Figure pat00100

    상기 식에서,
    R1은 C1 - 8알킬, 메틸에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C3 - 7사이클로알킬-C0 - 6알킬-, 탄소수 3 내지 8의 알콕시알킬, het-C0 - 6알킬-, CF3-C1 - 6알킬-, CF3OC2 - 3알킬-, 아릴-C0-6알킬- 또는 C1 - 6하이드록시알킬이고;
    R2는 het이되, 상기 het 기는 하나 이상의 질소 원자를 함유하거나 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 기에 의해 치환되거나; 또는 R2는 NH(CH2)2NH2, NH(CH2)2NHCH3 또는 NH(CH2)2NH(CH3)2이고;
    R3은 H, C1 - 8알킬, (CH2)pC3 - 7사이클로알킬, 탄소수 3 내지 8의 알콕시알킬, (CH2)nCF3, (CH2)xOCF3 또는 C1 - 6하이드록시알킬이거나; 또는 R3 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자 또는 기를 함유하거나 함유하지 않은 4- 내지 8-원 비-방향족 헤테로사이클릭 기를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 기는 가교된 바이사이클릭 기 또는 스피로 바이사이클릭 기일 수 있거나 N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 구성원을 함유하는 3-, 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 기 또는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 기에 융합되거나 융합되지 않고, 여기서 상기 고리 시스템은 전체로서 C1 - 6알킬, NR6R7, (CH2)aC3 - 7사이클로알킬, 탄소수 2 내지 8의 알콕시알킬, (CH2)bhet1, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)d아릴 및 C1 - 6하이드록시알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않되, 상기 고리 시스템은 전체로서 둘 이상의 질소 원자를 함유하거나 하나의 질소 원자를 함유하고 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 기에 의해 치환되며;
    R4는 H이거나; 또는 R1 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자 또는 기를 함유하거나 함유하지 않은 4- 내지 8-원 비-방향족 헤테로사이클릭 기를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 기는 가교된 바이사이클릭 기일 수 있거나 N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 구성원을 함유하는 3-, 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 기 또는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 기에 융합되거나 융합되지 않고, 여기서 상기 고리 시스템은 전체로서 C1 - 6알킬, 플루오로, NR9R10, (CH2)eC3-7사이클로알킬, 탄소수 2 내지 8의 알콕시알킬, (CH2)fhet1, (CH2)gCF3, (CH2)zOCF3, (CH2)h아릴 및 C1 - 6하이드록시알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
    R5는 H 또는 NR11R12이고;
    R6 및 R7은 H, C1 - 6알킬 및 (CH2)jC3 - 7사이클로알킬 중에서 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 R6 및 R7은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 기를 형성하고;
    R8은 H 또는 C1 - 3알킬이고;
    R9 및 R10은 H, C1 - 6알킬 및 (CH2)kC3 - 7사이클로알킬 중에서 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 R9 및 R10이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 기를 형성하고;
    R11 및 R12는 H, C1 - 6알킬 및 (CH2)lC3 - 7사이클로알킬 중에서 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 기를 형성하고;
    R13 및 R14는 H, C1 - 6알킬 및 (CH2)mC3 - 7사이클로알킬 중에서 각각 독립적으로 선택되거나; 또는 R13 및 R14가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 기를 형성하고;
    a, b, c, d, e, f, g, h, j, k, l, m 및 p는 0, 1, 2 및 3 중에서 각각 독립적으로 선택되고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    x는 2 또는 3이고, 여기서 x가 3인 경우, (CH2)3 기는 탄소수 3의 분지된 알킬 기로 치환될 수 있고;
    y 및 z는 1, 2 및 3 중에서 각각 독립적으로 선택되고;
    아릴은 페닐, 나프틸, 안트라실 또는 펜안트릴이고, 이들은 C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, OH, 할로, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, SCF3, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 4알콕시-C1 - 6알킬, C1-4알킬-S-C1 - 4알킬, 아릴1, het1, O아릴1, Ohet1, S아릴1, Shet1, CF2CF3, CH2CF3, CF2CH3, C(O)NR13R14, C3 - 8사이클로알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1-4알콕시, C3 - 7사이클로알킬-O-C1 - 4알킬, C3 - 7사이클로알킬-C1 - 4알콕시-C1 - 4알킬, OC3 - 7사이클로알킬 및 SC3 - 7사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 각각 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 상기 아릴1 및 het1 기는 C1 - 6알킬, C3 - 7사이클로알킬, C1 - 6알콕시, OC3 - 7사이클로알킬, 할로, CN, OH, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, 하이드록시C1 - 6알킬, C1 - 4알콕시-C1 - 4알킬, SC1 - 6알킬 및 SCF3 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
    het는 N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 4- 내지 8-원 비-방향족 헤테로사이클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 기는 가교된 바이사이클릭 기일 수 있거나 N, O, S, S(O) 및 S(O)2 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 구성원을 함유하는 3-, 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 기 또는 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 기에 융합되거나 융합되지 않고, 여기서 상기 고리 시스템은 전체로서 C1 - 6알킬, NR6R7, (CH2)aC3 - 7사이클로알킬, 탄소수 2 내지 8의 알콕시알킬, (CH2)bhet1, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)d아릴 및 C1 - 6하이드록시알킬 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
    아릴1은 페닐, 나프틸, 안트라실 또는 펜안트릴이고;
    het1은 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 카보사이클릭 기 또는 제2의 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클에 융합되거나 융합되지 않은, 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 방향족 또는 비-방향족 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클이다.
  2. 제 1 항에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 및/또는 수의학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  3. (a) 하기 화학식 III의 화합물을 아민 HN(R1)(R4)와 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 수득한 후, 아민 HN(R2)(R3)과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (b) 하기 화학식 III의 화합물을 아민 HN(R2)(R3)과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득한 후, 아민 HN(R1)(R4)와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure pat00101

    화학식 II
    Figure pat00102

    화학식 III
    Figure pat00103

    화학식 IV
    Figure pat00104


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