JP2009520019A - ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、C1〜8アルキル、メチルで置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル−C0〜6アルキル−、3から8個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、het−C0〜6アルキル−、CF3−C1〜6アルキル−、CF3OC2〜3アルキル−、アリール−C0〜6アルキル−またはC1〜6ヒドロキシアルキルであり、
R2は、hetであるが、ただし、前記het基は少なくとも1個の窒素原子を含有するか、少なくとも1個の窒素原子を含有する基で置換されており、またはR2は、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)2NHCH3またはNH(CH2)2NH(CH3)2であり、
R3は、H、C1〜8アルキル、(CH2)pC3〜7シクロアルキル、3から8個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、(CH2)nCF3、(CH2)xOCF3またはC1〜6ヒドロキシアルキルであるか、R3およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、S、S(O)およびS(O)2から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子または基を含有してもよい4員から8員の非芳香族複素環式基を形成し、ここで、前記複素環式基は、架橋二環式基、スピロ二環式基であってもよいか、3員、4員、5員もしくは6員の炭素環式基またはN、O、S、S(O)およびS(O)2から独立に選択される少なくとも1個の環員を含有する4員、5員もしくは6員の複素環式基に縮合していてもよく、ここで、前記環系は全体として、C1〜6アルキル、NR6R7、(CH2)aC3〜7シクロアルキル、2から8個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、(CH2)bhet1、(CH2)cCF3、(CH2)yOCF3、(CH2)dアリールおよびC1〜6ヒドロキシアルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいが、ただし、前記環系は全体として、少なくとも2個の窒素原子を含有するか、1個の窒素原子を含有し、かつ、少なくとも1個の窒素原子を含有する基で置換されており、
R4はHであるか、R1およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、S、S(O)およびS(O)2から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子または基を含有してもよい4員から8員の非芳香族複素環式基を形成し、ここで、前記複素環式基は、架橋二環式基であってもよいか、3員、4員、5員もしくは6員の炭素環式基またはN、O、S、S(O)およびS(O)2から独立に選択される少なくとも1個の環員を含有する4員、5員もしくは6員の複素環式基に縮合していてもよく、ここで、前記環系は全体として、C1〜6アルキル、フルオロ、NR9R10、(CH2)eC3〜7シクロアルキル、2から8個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、(CH2)fhet1、(CH2)gCF3、(CH2)zOCF3、(CH2)hアリールおよびC1〜6ヒドロキシアルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R5は、HまたはNR11R12であり、
R6およびR7はそれぞれ独立に、H、C1〜6アルキルおよび(CH2)jC3〜7シクロアルキルから選択されるか、R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員、5員または6員の複素環式基を形成し、
R8は、HまたはC1〜3アルキルであり、
R9およびR10はそれぞれ独立に、H、C1〜6アルキルおよび(CH2)kC3〜7シクロアルキルから選択されるか、R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員、5員または6員の複素環式基を形成し、
R11およびR12はそれぞれ独立に、H、C1〜6アルキルおよび(CH2)lC3〜7シクロアルキルから選択されるか、R11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員、5員または6員の複素環式基を形成し、
R13およびR14はそれぞれ独立に、H、C1〜6アルキルおよび(CH2)mC3〜7シクロアルキルから選択されるか、R13およびR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員、5員または6員の複素環式基を形成し、
a、b、c、d、e、f、g、h、j、k、l、mおよびpはそれぞれ独立に、0、1、2および3から選択され、
nは、1、2または3であり、
xは、2または3であり、ここで、xが3である場合、その(CH2)3基は、3個の炭素原子を含有する分枝鎖アルキル基で代替されていてよく、
yおよびzはそれぞれ独立に、1、2および3から選択され、
アリールは、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、OH、ハロ、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、SCF3、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜6アルキル、C1〜4アルキル−S−C1〜4アルキル、アリール1、het1、Oアリール1、Ohet1、Sアリール1、Shet1、CF2CF3、CH2CF3、CF2CH3、C(O)NR13R14、C3〜8シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル−C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル−C1〜4アルコキシ、C3〜7シクロアルキル−O−C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル−C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、OC3〜7シクロアルキルおよびSC3〜7シクロアルキルから独立に選択される1個または複数の基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、アントラシルまたはフェナントリルであり、ここで、前記アリール1およびhet1基は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、OC3〜7シクロアルキル、ハロ、CN、OH、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、SC1〜6アルキルおよびSCF3から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく、
hetは、N、O、S、S(O)およびS(O)2から独立に選択される少なくとも1個のヘテロ原子または基を含有する4員から8員の非芳香族複素環式基であり、ここで、前記複素環式基は、架橋二環式基であってもよいか、3員、4員、5員もしくは6員の炭素環式基またはN、O、S、S(O)およびS(O)2から独立に選択される少なくとも1個の環員を含有する4員、5員もしくは6員の複素環式基に縮合していてもよく、ここで、前記環系は全体として、C1〜6アルキル、NR6R7、(CH2)aC3〜7シクロアルキル、2から8個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、(CH2)bhet1、(CH2)cCF3、(CH2)yOCF3、(CH2)dアリールおよびC1〜6ヒドロキシアルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
アリール1は、フェニル、ナフチル、アントラシルまたはフェナントリルであり、
het1は、少なくとも1個のN、OまたはSヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族4員、5員または6員の複素環であって、4員、5員もしくは6員の炭素環式基または少なくとも1個のN、OまたはSへテロ原子を含有する第2の4員、5員もしくは6員の複素環に縮合していてもよい]。
N−(3,3−ジメチルブチル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン、
6−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(3,3−ジメチルブチル)ピリミジン−4−アミン、
N−(3,3−ジメチルブチル)−6−[(5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]ピリミジン−4−アミン、
6−[3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−(3,3−ジメチルブチル)ピリミジン−4−アミン、
N−(3,3−ジメチルブチル)−6−[5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]ピリミジン−4−アミン、
N−(3,3−ジメチルブチル)−N’−[ピロリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン、
N−(3,3−ジメチルブチル)−N’−[1−メチルピロリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン、
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−イソブチル−6−[3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−エチル−6−[3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N−エチル−6−[3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
N−イソブチル−6−[3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
N−(シクロプロピルメチル)−6−[3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
N−(3,3−ジメチルブチル)−6−[3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
6−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(3,3−ジメチルブチル)ピリミジン−4−アミン、
N−(シクロプロピルメチル)−6−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
6−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−イソブチルピリミジン−4−アミン、
6−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−エチルピリミジン−4−アミン、
6−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(2,2−ジメチルプロピル)ピリミジン−4−アミン、
N4−(3,3−ジメチルブチル)−6−[オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−イソプロピル−6−[オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−メチル−6−[オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−エチル−6−[オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−イソブチル−6−[オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(3−メチルブチル)−6−[オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−シクロプロピル−6−[オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−シクロブチル−6−[オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(シクロペンチルメチル)−6−[オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]−N4−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−メチル−6−[5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−エチル−6−[5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−イソブチル−6−[5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(3,3−ジメチルブチル)−6−[5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(3−メチルブチル)−6−[5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−シクロプロピル−6−[5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−シクロブチル−6−[5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
シクロプロピルメチル−[6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン、
(3−フルオロ−ベンジル)−[6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン、
N−イソプロピル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
N−(4−フルオロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
N−エチル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
N−イソブチル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
2−({6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)エタノール、
N−ベンジル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
N−(2−クロロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
N−メチル−1−[6−(4−メチルピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]アゼチジン−3−アミン、
N−(2−メトキシエチル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−(3−メチルブチル)ピリミジン−4−アミン、
N−メチル−1−(6−ピペリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アゼチジン−3−アミン、
N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
N−メチル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
N−(3,3−ジメチルブチル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
N4−イソプロピル−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−N4−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−シクロプロピルメチル−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(3,3−ジメチル−ブチル)−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(3−フルオロ−ベンジル)−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(3−メトキシ−ベンジル)−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−シクロブチルメチル−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−シクロペンチルメチル−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−メチル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−エチル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−イソブチル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−シクロプロピル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N4−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N4−(3−メチルブチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−シクロブチル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N4−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
4−[({2−アミノ−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)メチル]ベンゾニトリル、
N4−(2−フルオロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−ベンジル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N4−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(4−クロロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N4−(2−メチルベンジル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N4−(3−メチルベンジル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N4−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N4−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(3−クロロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2−メトキシベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N4−(4−メチルベンジル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2−クロロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(4−フルオロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(3−フルオロベンジル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(3−フルオロベンジル)−6−[5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(3,3−ジメチルブチル)−6−[3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−エチル−6−[3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン、
N−(3−メチルブチル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン、
N4−(3,3−ジメチルブチル)−N6−[ピロリジン−3−イル]ピリミジン−2,4,6−トリアミン、
N4−(3,3−ジメチルブチル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N−エチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン、
N−イソプロピル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン、
N−イソブチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン、
N−(シクロプロピルメチル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン、
N−(3−メチルブチル)−N’−[ピロリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン、
N4−(3−メチルブチル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N−(2−メトキシエチル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン、
N−(3,3−ジメチルブチル)−6−ピペラジン−1−イルピリミジン−4−アミン、
6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−[テトラヒドロフラン−2−イルメチル]ピリミジン−4−アミン、
4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−ピロリジン−1−イルピリミジン、
6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリミジン−4−アミン、
N−イソブチル−5−メチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン、
N−エチル−6−[5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]ピリミジン−4−アミン、
6−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−N−(3,3−ジメチルブチル)ピリミジン−4−アミン、
N4−イソプロピル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−エチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−イソブチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(シクロプロピルメチル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N−(シクロプロピルメチル)−6−[オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−4−アミン、
N4−(3,3−ジメチルブチル)−6−[3,4−ジメチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N−イソブチル−6−[オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−4−アミン、
6−[6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル]−N4−(2,2−ジメチルプロピル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−4−アミン、
6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N4−(2−メチルブチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−[(1S)−1,2−ジメチルプロピル]−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2,5−ジフルオロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2,3−ジフルオロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−ブチル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−N4−イソブチルピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N4−(2−メチルシクロプロピル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−イソブチル−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(シクロプロピルメチル)−6−(3−ピロリジン−1−イルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−イソプロピル−6−[(3aR*,7aS*)−オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−ビシクロ[1.1.1]ペント−1−イル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−N4−エチルピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[3−メチル−3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N4−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−(3−ピロリジン−1−イルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−N6−[2−(メチルアミノ)エチル]ピリミジン−2,4,6−トリアミン、
N4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N6−(2,2−ジメチルプロピル)ピリミジン−2,4,6−トリアミン、
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−(イソプロピルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−[(1R)−1−メチルプロピル]ピリミジン−4−アミン、
N−ブチル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
N4−(tert−ブチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N4−(1−メチルシクロプロピル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(tert−ブチル)−6−[(4aS*,7aS*)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N4−[(1S)−1−メチルプロピル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N4−[(1R)−1−メチルプロピル]ピリミジン−2,4−ジアミン、および、
N−(sec−ブチル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
または薬学的および/または獣医学的に許容できるこれらの誘導体を包含する。
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン酒石酸塩、
N4−イソブチル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンN−イソブチル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
N−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(4aR*,7aR*)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−シクロプロピル−6−[(4aR*,7aR*)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−シクロブチル−6−[(4aR*,7aR*)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−N4−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−シクロプロピルメチル−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(3,3−ジメチル−ブチル)−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(3−フルオロ−ベンジル)−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−シクロペンチルメチル−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−イソブチル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N4−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2−メトキシベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−エチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(シクロプロピルメチル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N4−(2−メチルブチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2,5−ジフルオロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2,3−ジフルオロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−ブチル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N4−(2−メチルシクロプロピル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−イソブチル−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(シクロプロピルメチル)−6−(3−ピロリジン−1−イルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−ビシクロ[1.1.1]ペント−1−イル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[3−メチル−3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N4−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−(3−ピロリジン−1−イルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−(イソプロピルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(tert−ブチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N4−(1−メチルシクロプロピル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(tert−ブチル)−6−[(4aS*,7aS*)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−ピペラジン−1−イルピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩、
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(3aR*,7aS*)−オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−ピペラジン−1−イル−N4−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−イソプロピル−6−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−6−(4−メチルピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン、
N4−(シクロペンチルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−シクロブチル−6−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N4−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン、および、
N4−エチル−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
または薬学的および/または獣医学的に許容できるこれらの誘導体を提供する。
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン酒石酸塩、
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、および、
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩、
または薬学的および/または獣医学的に許容できるこれらの誘導体を提供する。
(i)式(I)の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法;
(ii)式(I)の化合物の適切な前駆体から、酸または塩基不安定性保護基を除去するか、所望の酸または塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環することによる方法;または
(iii)適切な酸または塩基と反応させるか、適切なイオン交換カラムを用いて、式(I)の化合物の1種の塩を、他の塩に変換する方法。
(i)式(I)の化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含有する場合、そのエステル、例えば、式(I)の化合物のカルボン酸官能基の水素が(C1〜C8)アルキルに代替されている化合物、
(ii)式(I)の化合物がアルコール官能基(−OH)を含有する場合、そのエーテル、例えば、式(I)の化合物のアルコール官能基の水素が(C1〜C6)アルカノイルオキシメチルに代替されている化合物、
(iii)式(I)の化合物が第1級または第2級アミノ官能基(−NH2または−NHR(RはHではない))を含有する場合、そのアミド、例えば、場合に応じて式(I)の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が(C1〜C10)アルカノイルに代替されている化合物
が含まれる。
(i)式(I)の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体(−CH3→−CH2OH)、
(ii)式(I)の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体(−OR→−OH)、
(iii)式(I)の化合物が第3級アミノ基を含有する場合、その第2級アミノ誘導体(−NRaRb→−NHRaまたは−NHRb)、
(iv)式(I)の化合物が第2級アミノ基を含有する場合、その第1級誘導体(−NHRa→−NH2)、
(v)式(I)の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体(−Ph→−PhOH)および
(vi)式(I)の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体(−CONRcRd→COOH)
が含まれる。
各成分を実質的に同時に患者に放出する単一の投与形態に、各成分を一緒に製剤する場合であって、式(I)の化合物および治療剤のこのような組合せを、治療を必要とする患者に同時に投与すること、
患者が実質的に同時に摂取し、前記各成分が実質的に同時に前記患者に放出される別々の投与形態に、各成分を相互に別々に製剤する場合であって、式(I)の化合物および治療剤のこのような組合せを、治療を必要とする患者に実質的に同時に投与すること、
患者が、各投与間に有意の時間的間隔を伴う連続する時間に摂取し、前記各成分が実質的に異なる時間に前記患者に放出される別々の投与形態に、各成分を相互に別々に製剤する場合であって、式(I)の化合物および治療剤のこのような組合せを、治療を必要とする患者に連続して投与すること、および
各成分を制御して放出して、それらが、同じか異なる時点で同時に、連続しておよび/または重複して患者によって投与される投与形態に、各成分を一緒に製剤する場合であって、式(I)の化合物および治療剤のこのような組合せを、治療を必要とする患者に連続して投与すること、
各部は、同じか異なる経路により投与することができる。
ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、特にロラチジン、デスロラチジン、フェキソフェナジンおよびセチリジン、
ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、
ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト、
LTB4、LTC4、LTD4およびLTE4のアンタゴニストを包含するロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカスト、
PDE3阻害剤、PDE4阻害剤、PDE5阻害剤、PDE7阻害剤およびPDE3/PDE4二重阻害剤などの2種以上のホスホジエステラーゼの阻害剤を包含するホスホジエステラーゼ阻害剤、
神経伝達物質再取り込み阻害剤、特にフルオキセチン、セトラリン、パロキセチン、ジプラシドン、
5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤または5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト、
うっ血除去使用のためのα1−およびα2−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経様作動薬、
ムスカリン様M3受容体アンタゴニストまたは抗コリン作動薬、
β2−アドレノセプターアゴニスト、
二重作用性β2/M3薬、
テオフィリンおよびアミノフィリンなどのキサンチン、
クロモグリク酸ナトリウムおよびネドクロミルナトリウムなどの非ステロイド系抗炎症剤、
ケトチフェン、
COX−1阻害剤(NSAID)およびCOX−2選択的阻害剤、
経口または吸入グルココルチコステロイド、
内因性炎症性実体に対して活性なモノクローナル抗体、
抗腫瘍壊死因子(抗−TNF−α)薬、
VLA−4アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤、
キニン−B1−およびB2受容体アンタゴニスト、
免疫抑制剤、
マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の阻害剤、
タキキニンNK1、NK2およびNK3受容体アンタゴニスト、
エラスターゼ阻害剤、
アデノシンA2a受容体アゴニスト、
ウロキナーゼの阻害剤、
ドーパミン受容体に作用する化合物、例えばD2アゴニスト、
NFκb経路の調節剤、例えばIKK阻害剤、
粘液溶解薬または鎮咳薬として分類されうる薬剤、
抗生物質、
p38MAPキナーゼ阻害剤、sykチロシンキナーゼ阻害剤またはJAKキナーゼ阻害剤などのサイトカインシグナル伝達経路の調節剤、
H−PDGSの阻害剤ならびにDP−1およびCRTH2のアンタゴニストを包含するプロスタグランジン経路の調節剤、
ケモカイン受容体CXCR1およびCXCR2のアンタゴニスト、
ケモカイン受容体CCR3、CCR4およびCCR5のアンタゴニスト、
サイトソルおよび可溶性ホスホリパーゼA2(cPLA2およびsPLA2)の阻害剤、
プロスタグランジンD2受容体アンタゴニスト(DP1およびCRTH2)、
プロスタグランジンDシンターゼ(PGDS)の阻害剤、
ホスホイノシチド−3−キナーゼの阻害剤、
HDAC阻害剤、
p38阻害剤および/または
CXCR2アンタゴニスト
が包含される。
ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、特にロラチジン、デスロラチジン、フェキソフェナジンおよびセチリジン、
ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、
ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト、
LTB4、LTC4、LTD4およびLTE4のアンタゴニストを包含するロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカストおよび/または
ホスホジエステラーゼPDE4阻害剤
との組合せが、本発明のさらなる実施形態を形成する。
炎症性疾患、
呼吸器疾患(例えば成人型呼吸窮迫症候群、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎および慢性副鼻腔炎)、アレルギー、アレルギー誘発気道応答、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、通年性および季節性鼻炎、鼻うっ血、アレルギー性うっ血、
女性および男性性機能不全、
皮膚炎および乾癬などの皮膚疾患、
心筋虚血および不整脈などの心臓機能不全、
炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎などの胃腸管の疾患、
癌、
関節リウマチ、
低血圧、
炎症性疼痛ならびに
過活動性膀胱状態
からなる群から選択される疾患、障害および状態を治療する際に使用するための本発明の化合物にも関している。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 8.25(1H,d)、6.47(1H,s)、4.9(1H,br s)、4.31(2H,t)、4.21(2H,m)、2.94(3H,s)、1.45(9H,s)ppm。
MS(ESI)m/z299[M+H]+
調製1で記載された方法と類似の方法により、適切な出発物質および4,6−ジクロロピリミジンを使用して、次の下記に示されている一般式の化合物を調製した。反応をTLC分析により監視し、還流に3から18時間加熱した。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 5.66(1H,s)、5.02(1H,br s)、4.86(2H,br s)、4.20(2H,t)、4.04(2H,m)、2.91(3H,s)、1.47(9H,s)ppm。
MS(APCI)m/z314[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 5.88(1H,s)、3.62(2H,m)、3.41(2H,m)、3.0(2H,m)、2.78(2H,m)、2.47(2H,dd)、2.33(3H,s)ppm。
MS(APCI)m/z254、256[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 5.85(1H,s)、4.7(1H,m)、3.98(1H,m)、3.8〜3.55(1H,m)、3.47(1H,m)、3.45〜3.15(1H,m)、2.85(1H,m)、2.25(1H,m)、1.85〜1.65(2H,m)、1.5〜1.15(12H,m)
MS(APCI)m/z354、356[M+H]+
調製1で記載された方法と類似の方法により、適切なアミンおよび2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジンを使用して、次の下記に示されている一般式の化合物を調製した。反応をTLC分析により監視し、還流に3から18時間加熱した。
1H NMR(400MHz,DMSOd6):δ 5.77(1H,s)、4.60(1H,br m)、3.27(4H,br m)、2.70(3H,s)、2.02(2H,br m)、1.39(9H,s)ppm。
MS(ESI)m/z327[M+H]+
MS(APCI)m/z354[M+H]+
MS(APCI)m/z354[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.13(1H,s)、5.08(1H,s)、4.79(1H,br s)、4.20(2H,t)、4.01(2H,m)、3.04(2H,t)、2.93(3H,s)、1.46(9H,s)、1.05(1H,m)、0.55(2H,m)、0.24(2H,m)ppm。
MS(APCI)m/z334[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.18(1H,s)、7.30(1H,m)、7.09(1H,m)、7.02(1H,d)、6.97(1H,m)、5.09(1H,s)、5.0(1H,br d)、4.46(2H,d)、4.17(2H,t)、3.98(2H,m)、2.92(3H,s)、1.47(9H,s)ppm。
MS(APCI)m/z388[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.41〜8.33(1H,m)、7.6〜7.3(1H,m)、6.15(1H,br s)、4.92〜4.69(1H,m)、4.65(1H,s)、4.05(1H,d)、3.89〜3.19(5H,m)、3.17〜3.09(2H,m)、2.77(1H,t)、2.39〜2.19(1H,m)、1.88〜1.65(2H,m)、1.62〜1.51(2H,m)、1.49(9H,s)、1.44〜1.17(1H,m)0.97(9H,s)ppm。
MS(ESI)m/z419[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 4.83(1H,s)、4.13(2H,t)、3.97(2H,dd)、3.01(2H,s)、2.93(3H,s)、1.46(9H,s)、0.94(9H,s)ppm。
MS(ESI)m/z365[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 4.95(1H,br s)、4.67(1H,s)、4.48(2H,br s)、4.33(1H,br d)、4.16(2H,br t)、3.95(2H,dd)、3.72(1H,m)、2.92(3H,s)、1.46(9H,s)1.19(6H,d)ppm。
MS(APCI)m/z337[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3COCD3):δ 5.71(1H,br t)、5.13(2H,br s)、4.87(1H,br s)、4.84(1H,s)、4.04(2H,t)、3.88(2H,dd)、3.54(2H,q)、2.91(3H,s)、2.52(2H,m)、1.44(9H,s)ppm。
MS(APCI)m/z391[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3COCD3):δ 5.51(1H,m)、5.08(2H,br s)、4.87(1H,br s)、4.79(1H,s)、4.03(2H,t)、3.87(2H,dd)、3.08(2H,t)、2.90(3H,s)、1.43(9H,s)、1.02(1H,m)、0.42(2H,m)、0.19(2H,m)ppm。
MS(APCI)m/z349[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 5.0(1H,br s)、4.67(1H,s)、4.52(2H,br s)、4.36(1H br t)、4.16(2H,t)、3.96(2H,m)、3.13(2H,m)、2.92(3H,s)、1.50〜1.45(11H,m)、0.95(9H,s)ppm。
MS(APCI)m/z379[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.28(1H,m)、7.08(1H,d)、7.01(1H,br d)、6.95(1H,br t)、5.15(1H,br t)、5.00(1H,br s)、4.80(2H,br s)、4.64(1H,s)、4.41(2H,br d)、4.13(2H,t)、3.96(2H,dd)、2.90(3H,s)、1.45(9H,s)ppm。
MS(ESI)m/z403[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3COCD3):δ 7.20(1H,t)、6.93〜6.89(2H,m)、6.78(1H,dd)、5.96(1H,br t)、5.12(2H,br s)、5.00〜4.70(2H,m)、4.46(2H,d)、4.01(2H,t)、3.86(2H,m)、3.76(3H,s)、2.90(3H,s)、1.44(9H,s)ppm。
1H NMR(400MHz,CD3COCD3):δ 5.52(1H,m)、5.13(2H,br s)、4.87(1H,br s)、4.79(1H,s)、4.05(2H,t)、3.86(2H,dd)、3.25(2H,t)、2.91(3H,s)、2.56(1H,m)、2.05〜1.97(H,m)、1.89〜1.80(2H,m)、1.77〜1.69(2H,m)、1.44(9H,s)ppm。
MS(ESI)m/z363[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 4.79(1H,s)、4.15(2H,t)、4.00(2H,dd)、3.10(2H,d)、2.93(3H,s)、2.14(1H,m)、1.83〜1.75(2H,m)、1.69〜1.53(4H,m)、1.46(9H,s)、1.30〜1.22(2H,m)ppm。
MS(APCI)m/z377[M+H]+
調製1で記載された方法と類似の方法により、適切なアミンおよび2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジンを使用して、次の下記に示されている一般式の化合物を調製した。反応をTLC分析により監視した。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 5.80(1H,s)、4.78(2H,bs)、1.42(9H,s)ppm。
MS(ESI)m/z201[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 6.71(1H,s)、1.37(3H,s)、0.83〜0.79(2H,m)、0.72〜0.65(2H,m)ppm。
MS(ESI)m/z199[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.39〜7.29(5H,m)、5.13(2H,s)、4.58(1H,m)、4.19(1H,m)、3.66(1H,m)、3.49(1H,m)、3.25(1H,m)、2.14(1H,m)、1.82(1H,m)、1.44(9H,s)ppm。
MS(ESI)m/z321[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.35〜7.26(5H,m)、5.11(2H,s)、4.70(1H,m)、3.58(2H,m)、3.34(1H,m)、3.29(1H,m)、2.74(3H,s)、1.98(2H,m)、1.43(9H,s)ppm。
MS(ESI)m/z335[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 4.56(1H,m)、3.06(2H,m)、2.87(1H,m)、2.79(1H,m)、2.78(3H,s)、2.54(1H,s)、1.95(1H,m)、1.73(1H,m)、1.43(9H,s)ppm。
MS(ESI)m/z201[M+H]+
N−(3,3−ジメチルブチル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.95(1H,s)、5.56(1H,s)、3.51(4H,m)、3.23(2H,m)、2.47(4H,m)、2.30(3H,s)、1.49(2H,m)、0.95(9H,s)ppm。
MS(APCI)m/z278[M+H]+
実施例1で記載された方法と類似の方法により、適切な出発物質を使用して、次の化合物を調製した。
N−(3,3−ジメチルブチル)−N’−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.9(1H,s)、5.4(1H,s)、4.1(1H,m)、3.2(2H m)、3.1(1H,m)、3.0(1H,m)、2.9(1H,m)、2.7(1H,m)、2.1(1H,m)、1.7(1H,m)、1.5(2H,m)、1.0(9H,s)ppm。
厳密な質量:実測値 264.2181、C14H26N5 計算値 264.2183。
N−(3,3−ジメチルブチル)−N’−[(3R)−ピロリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.9(1H,s)、5.4(1H,s)、4.1(1H,m)、3.2(2H m)、3.1(1H,m)、3.0(1H,m)、2.9(1H,m)、2.7(1H,m)、2.1(1H,m)、1.7(1H,m)、1.5(2H,m)、1.0(9H,s)ppm。
MS(APCI)m/z264[M+H]+
N−(3,3−ジメチルブチル)−N’−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.9(1H,s)、5.4 1H,s)、4.2(1H,m)、3.2(2H,m)、2.9(1H,m)、2.8(1H,m)、2.5(2H,m)、2.4(4H,m)、1.7(1H,m)、1.5(2H,m)1.1(9H,s)ppm。
MS(APCI)m/z278[M+H]+、276[M−H]−
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 4.89(1H,s)、3.63(1H,m)、3.55(1H,m)、3.47(1H,m)、3.39(1H,m)、3.23(1H,m)、3.05(2H,d)、2.42(3H,s)、2.21(1H,m)、1.88(1H,m)、1.06(1H,m)、0.52(2H,q)、0.23(2H,q)ppm。
MS(APCI)m/z248[M+H]+
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 4.89(1H,s)、4.71(1H,m)、3.64(2H,m)、3.32(2H,m)、3.07(2H,d)、2.80(3H,s)、2.13(2H,m)、1.46(9H,s)、1.05(1H,m)、0.52(2H,m)、0.23(2H,m)ppm。
MS(APCI)m/z363[M+H]+
中間体のtert−ブチルオキシカルボニル保護されている化合物(6.18g、16.6mmol)のメタノール(15ml)溶液を1,4−ジオキサン中4MのHCl(42ml、168mmol)で処理し、生じた溶液を室温(HClを加えると発熱が観察された)で18時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を0.880アンモニア(50ml)とDCM(400ml)とに分配した。水性相を分離し、さらなるDCM(200ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空除去すると、淡黄色のオイル(4.00g、92%)が得られた。
L−酒石酸N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 6.41(1H,br s)、5.72(2H,br s)、4.81(1H,s)、3.92(2H,s)、3.58(2H,m)、3.40(1H,m)、3.32(2H,m)、3.03(2H,m)、2.48(3H,s)、2.18(1H,m)、1.95(1H,m)、0.96(1H,m)、0.39(2H,m)、0.12(2H,m)ppm。
MS(APCI)m/z263[M+H]+
実施例9で記載された方法と類似の方法により、調製15の表題化合物および適切なアミン出発物質を使用して、次の化合物を調製した。
実施例9で記載された方法と類似の方法により、調製10の化合物および適切なアミン出発物質を使用して、次の化合物を調製した。
実施例9で記載された方法と類似の方法により、調製11の化合物および適切なアミン出発物質を使用して、次の化合物を調製した。
6−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(3,3−ジメチルブチル)ピリミジン−4−アミン
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.92(1H,s)、5.30(1H,s)、3.72(1H,m)、3.61(1H,m)、3.37(1H,m)、3.24(2H,m)、3.17(1H,m)、2.89(1H,m)、2.32(6H,s)、2.25(1H,m)、1.87(1H,m)、1.52(2H,m)、0.98(9H,s)ppm。
MS(APCI)m/z292[M+H]+
実施例18で記載された方法と類似の方法により、調製2の表題化合物を使用して、次の化合物を調製した。
N4−(3,3−ジメチルブチル)−6−[(4aR*,7aR*)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 3.52〜3.33(5H,m)、3.22〜3.14(2H,m)、2.97〜2.86(1H,m)、2.66〜2.57(1H,m)、2.40〜2.29(1H,m)、1.80〜1.72(2H,m)、1.70〜1.55(1H,m)、1.53〜1.43(3H,m)、0.97(9H,s)ppm。
MS(ESI)m/z319[M+H]+
N4−イソプロピル−6−[(4aR*,7aR*)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 4.77(1H,s)、3.86〜3.74(1H,m)、3.51〜3.34(5H,m) 2.96〜2.86(1H,m)、2.66〜2.56(1H,m)、2.40〜2.26(1H,m)、1.81〜1.72(2H,m)、1.70〜1.57(1H,m)、1.54〜1.41(1H,m)、1.18(6H,d)ppm
MS(ESI)m/z277[M+H]+
実施例23および調製24で記載された方法と類似の方法により、調製14の化合物を適切なアミンと反応させ、続いて脱保護することにより、次の化合物を調製した。
6−[(3aR*,6aS*)−5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]−N4−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン
1H NMR(400MHz,CD3COCD3):δ 5.28(1H,br t)、4.97(3H,m)、3.51(2H,m)、3.20(4H,m)、2.83(H,m)、2.51(2H,m)、2.41(2H,m)、2.22(3H,s)1.56(2H,m)、0.92(3H,t)ppm
MS(ESI)m/z277[M+H]+
実施例34で記載された方法と類似の方法により、調製13の化合物および適切なアミン出発物質を使用して、次の化合物を調製した。
シクロプロピルメチル−[6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.12(1H,s)、5.06(1H,s)、4.89(1H,br s)、4.20(2H,m)3.71(3H,m)、3.03(2H,m)、2.42(3H,s)、1.05(1H,m)、0.54(2H,m)、0.24(2H,m)ppm。
厳密な質量:実測値 234.1709、C12H20N5 計算値 234.1719。
(3−フルオロ−ベンジル)−[6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.17(1H,s)、7.29(1H,m)、7.09(1H,d)、7.02(1H,d)、6.97(1H,m)、5.07(1H,d)、5.02(1H,br s)、4.45(2H,d)、4.16(2H,m)、3.69(3H,m)、2.42(3H,s)ppm。
MS(APCI)m/z288[M+H]+
実施例44および調製22で記載された方法と類似の方法により、調製1の化合物を適切なアミンと反応させ、続いて脱保護することにより、次の化合物を調製した。
N4−イソプロピル−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 4.74(1H,s)、4.1(2H,dd)、3.82(1H,m)、3.67(2H,m)、3.61(1H,m)、2.33(3H,s)、1.16(6H,d)ppm。
MS(APCI)m/z237[M+H]+
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
1H NMR(400MHz,CD3COCD3):δ 5.29(1H,br t)、4.97(2H,br s)、4.79(1H,s)、3.97(2H,t)、3.56〜3.49(3H,m)、3.08(2H,br d)、2.32(3H,s)、0.93(9H,s)ppm
MS(ESI)m/z265[M+H]+
6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−N4−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 4.78(1H,s)、4.11(2H,m)、3.68(2H,dd)、3.62(1H,m)、3.48(2H,t)、2.42(2H,m)、2.34(3H,s)ppm
MS(ESI)m/z291[M+H]+
N4−シクロプロピルメチル−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 4.17(2H,m)、3.76(2H,m)、3.70(1H,m)、3.06(2H,d)、2.39(3H,s)、1.01(1H,m)、0.52(2H,m)、0.22(2H,m)ppm。
MS(APCI)m/z249[M+H]+
N4−(3,3−ジメチル−ブチル)−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 4.73(1H,s)4.11(2H,m)、3.68(2H,m)、3.62(1H,m)、3.18(2H,m)、2.33(3H,s)、1.48(2H,m)、0.96(9H,s)ppm。
MS(APCI)m/z279[M+H]+
N4−(3−フルオロ−ベンジル)−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
1H NMR(400MHz,CD3COCD3):δ 7.32(1H,m)、7.16(1H,d)、7.10(1H,br d)、6.96(1H,m)、6.01(1H,m)、5.06(2H,br s)、4.79(1H,s)、4.51(2H,d)、3.96(2H,t)、3.57〜3.48(3H,m)、2.31(3H,s)ppm。
MS(APCI)m/z303[M+H]+
N4−(3−メトキシ−ベンジル)−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.20(1H,t)、6.89〜6.85(2H,m)、6.78(1H,dd)、4.73(1H,s)、4.37(2H,s)、4.07(2H,t)、3.76(3H,s)、3.65〜3.55(3H,m)、2.31(3H,s)ppm。
MS(APCI)m/z315[M+H]+
N4−シクロブチルメチル−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
1H NMR(400MHz,CD3COCD3):δ 5.31(1H,m)、4.99(2H,br s)、4.73(1H,s)、3.96(2H,t)、3.58〜3.50(3H,m)、3.23(2H,t)、2.55(1H,m)、2.32(3H,s)、2.05〜1.97(H,m)、1.90〜1.82(2H,m)、1.77〜1.68(2H,m)ppm。
MS(APCI)m/z263[M+H]+
N4−シクロペンチルメチル−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 4.75(1H,s)、4.11(2H,dd)、3.68(2H,dd)、3.61(1H,m)、3.09(2H,d)、2.33(3H,s)、2.13(1H,m)、1.83〜1.75(2H,m)、1.70〜1.53(4H,m)、1.29〜1.21(2H,m)ppm。
MS(APCI)m/z277[M+H]+
実施例60および調製26で記載された方法と類似の方法により、調製12の化合物を適切なアミンと反応させ、続いて脱保護することにより、次の化合物を調製した。
N4−(3−フルオロベンジル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 7.34〜7.27(1H,m)、7.14〜7.10(1H,m)、7.08〜7.01(1H,m)、6.98〜6.89(1H,m)、5.11(1H,s)、4.45(2H,s)、3.51〜3.42(4H,m)、2.48〜2.41(4H,m)、(2.30(3H,s)ppm。
MS(APCI)m/z208[M−C7H6F1+2H]+
実施例91で記載された方法に類似の方法により、適切なピリミジン出発物質および適切なアミン出発物質を使用して、次の化合物を調製した。
前記化合物を調製するために使用された方法と類似の方法により、次の化合物を調製した。
実施例60および調製26で記載された方法と類似の方法により、調製12の化合物を適切なアミンと反応させ、続いて脱保護することにより、次の化合物を調製した。
調製26で記載された方法と類似の方法により(表に示されている溶媒および温度は10から72時間の期間に関する)、適切なピリミジン出発物質および適切なアミンを使用して、次の化合物を調製した。脱保護(必要な場合)は、実施例60で記載された条件を使用して実施した。
実施例 名称
154 N4−(シクロプロピルメチル)−6−ピペラジン−1−イルピリミジン−2,4−ジアミン
155 N4−(4−フルオロベンジル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
156 N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−ピペラジン−1−イルピリミジン−2,4−ジアミン
157 N4−(2,4−ジフルオロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
158 6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N4−(1−メチルブチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
159 N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩
160 N4−[(1R)−1,2−ジメチルプロピル]−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
161 6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N4−[(1S)−1−メチルプロピル]ピリミジン−2,4−ジアミン
162 N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(3aR*,7aS*)−オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
163 6−ピペラジン−1−イル−N4−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン
164 N4−エチル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
165 N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
166 N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
167 N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
168 N4−(tert−ブチル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
169 N4−イソプロピル−6−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
170 6−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−N4−エチルピリミジン−2,4−ジアミン
171 6−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−N4−(シクロプロピルメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
172 N4−シクロプロピル−6−[(3aR*,7aS*)−オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
173 4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−6−(4−メチルピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン
174 N4−(シクロペンチルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
175 6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−N4−エチルピリミジン−2,4−ジアミン
176 N4−(シクロプロピルメチル)−N6−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピリミジン−2,4,6−トリアミン
177 N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
178 N4−シクロブチル−6−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
179 N−シクロブチル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン
180 6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N4−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン
181 N−シクロブチル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン
182 N4−(2−メトキシエチル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
183 N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン
184 N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
185 N4−エチル−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
186 N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−メチル−3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
187 N4−イソプロピル−6−ピペラジン−1−イルピリミジン−2,4−ジアミン
188 N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3aR*,7aS*)−オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
189 N−シクロプロピル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン
190 6−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−N4−(2,2−ジメチルプロピル)ピリミジン−2,4−ジアミン
191 N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
192 N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−(3−ピロリジン−1−イルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン
193 N4−エチル−6−[(3aR*,7aS*)−オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
194 N−(シクロプロピルメチル)−N’−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピリミジン−4,6−ジアミン
195 6−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N4−(2−メチルブチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
196 N4−(シクロプロピルメチル)−6−[3−メチル−3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
197 N4−エチル−6−(3−ピロリジン−1−イルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
198 N4−イソプロピル−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
199 N4−シクロブチル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
200 N4−メチル−6−[(3aR*,7aS*)−オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
201 6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−N4−(2,2−ジメチルプロピル)ピリミジン−2,4−ジアミン
202 N−イソプロピル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン
203 N−シクロプロピル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン
204 N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
205 N4−エチル−6−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
206 6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−プロピルピリミジン−4−アミン
207 N4−(tert−ブチル)−6−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
208 N4−メチル−6−ピペラジン−1−イルピリミジン−2,4−ジアミン
209 N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−{3−[(メチルアミノ)メチル]アゼチジン−1−イル}ピリミジン−2,4−ジアミン
210 N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
211 N4−(3,3−ジメチルブチル)−6−[(3S)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
212 N4−(2−アミノエチル)−N6−(シクロプロピルメチル)ピリミジン−2,4,6−トリアミン
213 N4−(2−フルオロベンジル)−6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
214 N4−エチル−6−ピペラジン−1−イルピリミジン−2,4−ジアミン
215 6−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N4−(シクロプロピルメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
216 6−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N4−イソブチルピリミジン−2,4−ジアミン
217 6−[(3aR*,6aS*)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]−N4−イソブチルピリミジン−2,4−ジアミン
218 6−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N4−(シクロペンチルメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
219 6−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N4−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン
220 N−(2−アミノエチル)−N’−(シクロプロピルメチル)ピリミジン−4,6−ジアミン
221 N4−メチル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
222 N4−[(1R*,5S*,6s*)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘクス−6−イル]−N6−(2,2−ジメチルプロピル)ピリミジン−2,4,6−トリアミン
223 N4−(tert−ブチル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
224 N−シクロプロピル−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−4−アミン
225 6−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N4−(3,3−ジメチルブチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
226 N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−(イソプロピルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン
227 N4−(シクロプロピルメチル)−6−{3−[(メチルアミノ)メチル]アゼチジン−1−イル}ピリミジン−2,4−ジアミン
228 N4−(3−フルオロベンジル)−6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
229 6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−N4−イソブチルピリミジン−2,4−ジアミン
230 N4−シクロブチル−6−[(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
231 N4−イソプロピル−6−(オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
232 6−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−N4−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン
233 N4−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
234 6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−N4−イソプロピルピリミジン−2,4−ジアミン
235 6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリミジン−2,4−ジアミン
236 4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2−アミン
237 N4−(2−フルオロベンジル)−6−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
238 6−[(3aR*,6aS*)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]−N4−イソプロピルピリミジン−2,4−ジアミン
239 N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−4−アミン
240 N4−(4−フルオロベンジル)−6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
241 N4−イソプロピル−6−[(3aR*,6aS*)−5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
242 4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−6−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]ピリミジン−2−アミン
243 N4−(シクロブチルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
244 N−(3,3−ジメチルブチル)−6−(3−ピロリジン−1−イルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン
245 N4−(2,5−ジフルオロベンジル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
246 6−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−N4−(シクロプロピルメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
247 N4−(4−フルオロベンジル)−6−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
248 N4−メチル−6−[3−メチル−3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
249 N4−(3−フルオロベンジル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
250 N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
251 N4−ベンジル−6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
252 N−シクロプロピル−6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン
253 N4−(2−フルオロベンジル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
254 N4−ベンジル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
255 6−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N4−(2,3−ジフルオロベンジル)ピリミジン−2,4−ジアミン
256 N4−シクロプロピル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
257 N4−エチル−6−[3−メチル−3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
258 6−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−プロピルピリミジン−4−アミン
259 N4−ベンジル−6−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
260 6−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−N−(2,2−ジメチルプロピル)ピリミジン−4−アミン
261 N−イソプロピル−6−[3−メチル−3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン
262 N−メチル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン
263 4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−6−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]ピリミジン−2−アミン
264 6−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−N4−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン
265 6−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−N4−エチルピリミジン−2,4−ジアミン
266 6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−N4−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン
267 N4−(3−フルオロベンジル)−6−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
268 4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−6−モルホリン−4−イルピリミジン−2−アミン
269 6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−N4−シクロプロピルピリミジン−2,4−ジアミン
270 N−(3,3−ジメチルブチル)−6−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン
271 N4−(2,6−ジフルオロベンジル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
272 N4−(2,3−ジフルオロベンジル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
273 N4−(3,5−ジフルオロベンジル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
274 (5−{[(3S)−3−({6−[(3,3−ジメチルブチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ピロリジン−1−イル]メチル}−2−フリル)メタノール
275 4−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2−アミン
276 N,N’−ビス(シクロプロピルメチル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
277 N4−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
278 N4−イソブチル−6−[3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
279 N’−(3,3−ジメチルブチル)−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
280 6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−N−(3,3−ジメチルブチル)ピリミジン−4−アミン
281 N−ベンジル−N’−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン
282 4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−6−モルホリン−4−イルピリミジン−2−アミン
283 6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−N4−(シクロプロピルメチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
284 6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン
285 N−(シクロプロピルメチル)−6−ピペラジン−1−イルピリミジン−4−アミン
286 N4−イソプロピル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
287 N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−(3−モルホリン−4−イルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
288 N−(3,3−ジメチルブチル)−N’−(1−メチルピペリジン−3−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
289 N−[(3S)−1−ベンジルピロリジン−3−イル]−N’−(3,3−ジメチルブチル)ピリミジン−4,6−ジアミン
290 N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]−N’−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]ピリミジン−4,6−ジアミン
291 N−(シクロプロピルメチル)−5−メチル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン
292 6−(3−アミノピロリジン−1−イル)−N−(3,3−ジメチルブチル)ピリミジン−4−アミン
293 4−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]モルホリン
294 N4−(シクロプロピルメチル)−6−[3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
295 4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−6−ピペリジン−1−イルピリミジン−2−アミン
296 N−(3,3−ジメチルブチル)−N’−[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン
297 (1S,5R)−3−{6−[(2,2−ジメチルプロピル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−アミン
298 N4−(3,3−ジメチルブチル)−6−[3−メチル−3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
299 N−(3,3−ジメチルブチル)−6−{4−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}ピリミジン−4−アミン
300 (1R*,5S*,6s*)−3−{6−[(3,3−ジメチルブチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N,N−ジメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−アミン
301 N−(3,3−ジメチルブチル)−6−(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン
302 6−[3−(ジエチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−(2,2−ジメチルプロピル)ピリミジン−4−アミン
303 6−(4−アゼチジン−3−イルピペラジン−1−イル)−N−(2,2−ジメチルプロピル)ピリミジン−4−アミン
304 (1S*,5R*)−3−{6−[(シクロプロピルメチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−アミン
305 6−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−N−(シクロプロピルメチル)ピリミジン−4−アミン
306 N’−(シクロプロピルメチル)−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−メチルピリミジン−4,6−ジアミン
307 2−(4−{6−[(3,3−ジメチルブチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}ピペラジン−1−イル)エタノール
308 6−(4−アゼチジン−3−イルピペラジン−1−イル)−N−(シクロプロピルメチル)ピリミジン−4−アミン
309 N4−(3,3−ジメチルブチル)−6−[(1R,5S,6s)−6−(メチルアミノ)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
310 N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
311 6−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N4−(2,5−ジフルオロベンジル)ピリミジン−2,4−ジアミン
312 N−(3,3−ジメチルブチル)−6−(3−モルホリン−4−イルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン
313 6−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−N−プロピルピリミジン−4−アミン
314 N−シクロプロピル−6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−4−アミン
315 N−(2−フェニルエチル)−N’−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン
316 N4−(3,5−ジフルオロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
317 N4−(2,6−ジフルオロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
318 N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
319 N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]−N’−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]ピリミジン−4,6−ジアミン
320 6−(3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン
321 N4−メチル−6−[3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
322 N4−(シクロプロピルメチル)−6−(3−モルホリン−4−イルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
323 6−[3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−N4−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン
324 N4−エチル−6−[3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
325 N4−(2,4−ジフルオロベンジル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
326 N−(2,2−ジメチルプロピル)−5−メチル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン
327 6−[(3’S)−1,3’−ビピロリジン−1’−イル]−N4−(2,2−ジメチルプロピル)ピリミジン−2,4−ジアミン
328 N−(3,3−ジメチルブチル)−6−[(4aR*,7aR*)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−4−アミン
329 N−(3−メチルブチル)−N’−[(3R)−ピロリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン
330 N4−(3,3−ジメチルブチル)−N2,N2−ジメチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
331 N−イソプロピル−5−メチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン
332 6−[(3’S)−1,3’−ビピロリジン−1’−イル]−N4−(3,3−ジメチルブチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
333 6−[(1R*,5S*,6s*)−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル]−N4−(3,3−ジメチルブチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
334 N−(シクロプロピルメチル)−N−メチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン
335 N−(2−メトキシエチル)−N’−[(3R)−ピロリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン
336 N−メチル−1−(6−ピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アゼチジン−3−アミン
337 N−ベンジル−N’−[(3R)−ピロリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン
338 N4−[(3S)−1−ベンジルピロリジン−3−イル]−N6−(3,3−ジメチルブチル)ピリミジン−2,4,6−トリアミン
339 N4−(3,3−ジメチルブチル)−N2−メチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
340 6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−N−(3,3−ジメチルブチル)ピリミジン−4−アミン
341 N−[(3R)−ピロリジン−3−イル]−N’−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]ピリミジン−4,6−ジアミン
342 6−[(3’S)−1,3’−ビピロリジン−1’−イル]−N−(3,3−ジメチルブチル)ピリミジン−4−アミン
343 N−(3,3−ジメチルブチル)−N’−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン
344 N−(2−メトキシエチル)−N’−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン
345 N−[(3R)−ピロリジン−3−イル]−N’−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]ピリミジン−4,6−ジアミン
346 N−(2−フェニルエチル)−N’−[(3R)−ピロリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン
347 N−(シクロプロピルメチル)−N’−[2−(メチルアミノ)エチル]ピリミジン−4,6−ジアミン
348 N−[(3R)−1−ベンジルピロリジン−3−イル]−N’−(3,3−ジメチルブチル)ピリミジン−4,6−ジアミン
349 (5−{[(3R)−3−({6−[(3,3−ジメチルブチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)ピロリジン−1−イル]メチル}−2−フリル)メタノール
350 N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−N’−[(3R)−ピロリジン−3−イル]ピリミジン−4,6−ジアミン
351 6−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−N−[(3R)−ピロリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
352 N4−(3−フルオロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
353 N−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(1R,5S)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−1,5−エピミノ−3−ベンズアゼピン−3−イル]ピリミジン−4−アミン
354 N4−シクロブチル−6−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
355 N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
356 N4−(tert−ブチル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
357 N4−(tert−ブチル)−6−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
358 N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(1R*,5S*,6s*)−6−(メチルアミノ)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘクス−3−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
359 N4−シクロプロピル−6−[(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
360 2−({2−アミノ−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}アミノ)エタノール
361 6−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−N4−イソプロピルピリミジン−2,4−ジアミン
362 6−[(1R,4R)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−N4−(2,2−ジメチルプロピル)ピリミジン−2,4−ジアミン
363 6−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N4−(2,2−ジメチルプロピル)ピリミジン−2,4−ジアミン
364 4−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−6−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ピリミジン−2−アミン
365 6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N4−[(1R)−1−メチルプロピル]ピリミジン−2,4−ジアミン
366 6−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N4−エチルピリミジン−2,4−ジアミン
367 6−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピリミジン−2,4−ジアミン
368 6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−[(1S)−1−メチルプロピル]ピリミジン−4−アミン
369 6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N−[(1R)−1−メチルプロピル]ピリミジン−4−アミン
370 6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N−プロピルピリミジン−4−アミン
371 6−(3−アミノアゼチジン−1−イル)−N−(2,2−ジメチルプロピル)ピリミジン−4−アミン
372 N4−(シクロプロピルメチル)−5−メチル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン
373 N4−(シクロプロピルメチル)−6−(2,8−ジアザスピロ[4.5]デス−2−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
374 6−(2,8−ジアザスピロ[4.5]デス−2−イル)−N4−イソブチルピリミジン−2,4−ジアミン
375 N4−(シクロプロピルメチル)−6−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノン−2−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
376 6−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノン−2−イル)−N4−イソブチルピリミジン−2,4−ジアミン
H4結合
すりガラスホモジナイザーを使用して、プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche(登録商標)、英国)を含有する氷冷50mMのトリス−HCl/0.5mMのCaCl2緩衝液中で、ヒスタミンH4受容体を発現するCHO細胞からの細胞ペレットを均一化した。ホモジネートを48000gで4℃で30分間遠心分離した。膜ペレットを新鮮な緩衝液に再懸濁させ、前記のように遠心分離ステップを繰り返した。膜ペレットを50mMのトリス−HClに、元の細胞ペレットと同じ体積で再懸濁させた。膜調製物のアリコットを−80℃で貯蔵し、[3H]−ヒスタミン結合実験のために使用した。
細胞膜(20〜35μg/ウェル)を、振盪させながら室温で、50mMのトリス−HCl(pH7.4)中の3nMの二塩酸[2,5−3H]ヒスタミン(30〜60Ci/mmol)と共に、競合H4リガンドを伴ってまたは伴わずに、90分間インキュベーションした。0.5%ポリエチレンイミン浸漬Unifilter GF/Bプレート(Packard)で迅速に濾過し、続いて氷冷50mMトリス−HCl1mlで3回洗浄することにより、反応を停止させた。フィルターを45℃で45分間乾燥させ、シンチレーションカウント技術を使用して、結合した放射性標識を決定した。非特異的結合を10μMのJNJ7777120で規定した。競合結合試験のために、Cheng−Prussoff式;Ki=(IC50)/(1+([L]/Kd))に従い、5.2nMの実験的に決定されたリガンドKdおよび5nMのリガンド濃度をベースとしてIC50値から、Ki値を算出した。
細胞膜(15μg/ウェル)を、振盪させながら4℃で、50mMのトリス−HCl(pH7.4)中のYsi WGAビーズ(250μg/ウェル)と共に120分間予備インキュベーションし、続いて、1500rpmで5分間遠心分離し、50mMのトリス−HCl(pH7.4)に再懸濁させた。膜/ビーズ混合物(膜15μg/ビーズ250μgウェル)を、振盪させながら室温で50mMのトリス−HCl(pH7.4)中の6.5nMの二塩酸[2,5−3H]ヒスタミン(30〜60Ci/mmol)と共に、競合H4リガンドを伴ってまたは伴わずに、90分間インキュベーションした。非特異的結合を10μMのJNJ7777120で規定した。90分後に、シンチレーションカウント技術を使用して、結合した放射性標識を決定した。競合結合試験のために、Cheng−Prussoff式;Ki=(IC50)/(1+([L]/Kd))に従い、5.2nMの実験的に決定されたリガンドKdおよび5nMのリガンド濃度をベースとしてIC50値から、Ki値を算出した。
Claims (23)
- 式(I):
R1は、C1〜8アルキル、メチルで置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル−C0〜6アルキル−、3から8個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、het−C0〜6アルキル−、CF3−C1〜6アルキル−、CF3OC2〜3アルキル−、アリール−C0〜6アルキル−またはC1〜6ヒドロキシアルキルであり、
R2は、hetであるが、ただし、前記het基は少なくとも1個の窒素原子を含有するか、少なくとも1個の窒素原子を含有する基で置換されており、またはR2は、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)2NHCH3またはNH(CH2)2NH(CH3)2であり、
R3は、H、C1〜8アルキル、(CH2)pC3〜7シクロアルキル、3から8個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、(CH2)nCF3、(CH2)xOCF3またはC1〜6ヒドロキシアルキルであるか、R3およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、S、S(O)およびS(O)2から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子または基を含有してもよい4員から8員の非芳香族複素環式基を形成し、ここで、前記複素環式基は、架橋二環式基、スピロ二環式基であってもよいか、3員、4員、5員もしくは6員の炭素環式基またはN、O、S、S(O)およびS(O)2から独立に選択される少なくとも1個の環員を含有する4員、5員もしくは6員の複素環式基に縮合していてもよく、ここで、前記環系は全体として、C1〜6アルキル、NR6R7、(CH2)aC3〜7シクロアルキル、2から8個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、(CH2)bhet1、(CH2)cCF3、(CH2)yOCF3、(CH2)dアリールおよびC1〜6ヒドロキシアルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいが、ただし、前記環系は全体として、少なくとも2個の窒素原子を含有するか、1個の窒素原子を含有し、かつ少なくとも1個の窒素原子を含有する基で置換されており、
R4はHであるか、R1およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、S、S(O)およびS(O)2から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子または基を含有してもよい4員から8員の非芳香族複素環式基を形成し、ここで、前記複素環式基は、架橋二環式基であってもよいか、3員、4員、5員もしくは6員の炭素環式基またはN、O、S、S(O)およびS(O)2から独立に選択される少なくとも1個の環員を含有する4員、5員もしくは6員の複素環式基に縮合していてもよく、ここで、前記環系は全体として、C1〜6アルキル、フルオロ、NR9R10、(CH2)eC3〜7シクロアルキル、2から8個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、(CH2)fhet1、(CH2)gCF3、(CH2)zOCF3、(CH2)hアリールおよびC1〜6ヒドロキシアルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
R5は、HまたはNR11R12であり、
R6およびR7はそれぞれ独立に、H、C1〜6アルキルおよび(CH2)jC3〜7シクロアルキルから選択されるか、R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員、5員または6員の複素環式基を形成し、
R8は、HまたはC1〜3アルキルであり、
R9およびR10はそれぞれ独立に、H、C1〜6アルキルおよび(CH2)kC3〜7シクロアルキルから選択されるか、R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員、5員または6員の複素環式基を形成し、
R11およびR12はそれぞれ独立に、H、C1〜6アルキルおよび(CH2)lC3〜7シクロアルキルから選択されるか、R11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員、5員または6員の複素環式基を形成し、
R13およびR14はそれぞれ独立に、H、C1〜6アルキルおよび(CH2)mC3〜7シクロアルキルから選択されるか、R13およびR14は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4員、5員または6員の複素環式基を形成し、
a、b、c、d、e、f、g、h、j、k、l、mおよびpはそれぞれ独立に、0、1、2および3から選択され、
nは、1、2または3であり、
xは、2または3であり、ここで、xが3である場合、その(CH2)3基は、3個の炭素原子を含有する分枝鎖アルキル基で代替されていてよく、
yおよびzはそれぞれ独立に、1、2および3から選択され、
アリールは、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、OH、ハロ、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、SCF3、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜6アルキル、C1〜4アルキル−S−C1〜4アルキル、アリール1、het1、Oアリール1、Ohet1、Sアリール1、Shet1、CF2CF3、CH2CF3、CF2CH3、C(O)NR13R14、C3〜8シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル−C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル−C1〜4アルコキシ、C3〜7シクロアルキル−O−C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル−C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、OC3〜7シクロアルキルおよびSC3〜7シクロアルキルから独立に選択される1個または複数の基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、アントラシルまたはフェナントリルであり、ここで、前記アリール1およびhet1基は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、OC3〜7シクロアルキル、ハロ、CN、OH、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、SC1〜6アルキルおよびSCF3から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく、
hetは、N、O、S、S(O)およびS(O)2から独立に選択される少なくとも1個のヘテロ原子または基を含有する4員から8員の非芳香族複素環式基であり、ここで、前記複素環式基は、架橋二環式基であってもよいか、3員、4員、5員もしくは6員の炭素環式基またはN、O、S、S(O)およびS(O)2から独立に選択される少なくとも1個の環員を含有する4員、5員もしくは6員の複素環式基に縮合していてもよく、ここで、前記環系は全体として、C1〜6アルキル、NR6R7、(CH2)aC3〜7シクロアルキル、2から8個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、(CH2)bhet1、(CH2)cCF3、(CH2)yOCF3、(CH2)dアリールおよびC1〜6ヒドロキシアルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
アリール1は、フェニル、ナフチル、アントラシルまたはフェナントリルであり、
het1は、少なくとも1個のN、OまたはSヘテロ原子を含有する芳香族または非芳香族の4員、5員または6員の複素環であって、4員、5員もしくは6員の炭素環式基または少なくとも1個のN、OまたはSへテロ原子を含有する第2の4員、5員もしくは6員の複素環に縮合していてもよい]
の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。 - R8が水素である、請求項1に記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- R4が水素である、請求項1または請求項2に記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- R1が、メチルで置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル−C0〜6アルキル−である、請求項1から3のいずれかに記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- R1が、メチルで置換されていてもよいC3〜5シクロアルキル−C0〜1アルキル−である、請求項1から3のいずれかに記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- R1がシクロプロピル、シクロプロピル−メチルまたはメチル−シクロプロピルである、請求項1から3のいずれかに記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- R1がC1〜C6アルキルである、請求項1から3のいずれかに記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- R1がエチル、プロピル、ブチル、1−メチル−プロピル、2−メチル−プロピル、2,2−ジメチル−プロピル、2−メチル−ブチル、tert−ブチル、1−メチル−ブチル、3−メチル−ブチル、3,3−ジメチル−ブチル、1,2−ジメチル−プロピルまたはイソプロピルである、請求項1から3のいずれかに記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- R2およびR3が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、S、S(O)およびS(O)2から独立に選択される1個または複数のさらなるヘテロ原子または基を含有してもよい4員から8員の非芳香族複素環式基を形成し、ここで、前記複素環式基は、架橋二環式基であってもよいか、3員、4員、5員もしくは6員の炭素環式基またはN、O、S、S(O)およびS(O)2から独立に選択される少なくとも1個の環員を含有する4員、5員もしくは6員の複素環式基に縮合していてもよく、ここで、前記環系は全体として、C1〜6アルキル、NR6R7、(CH2)aC3〜7シクロアルキル、2から8個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、(CH2)bhet1、(CH2)cCF3、(CH2)yOCF3、(CH2)dアリールおよびC1〜6ヒドロキシアルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいが、ただし、前記環系は全体として、少なくとも2個の窒素原子を含有するか、1個の窒素原子を含有し、かつ少なくとも1個の窒素原子を含有する基で置換されている、請求項1から8のいずれかに記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- R2およびR3が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個または複数のさらなる窒素原子を含有してもよい4員から8員の非芳香族複素環式基を形成し、ここで、前記複素環式基は、架橋二環式基であってもよいか、3員、4員、5員もしくは6員の炭素環式基または少なくとも1個の窒素原子を含有する4員、5員もしくは6員の複素環式基に縮合していてもよく、ここで、前記環系は全体として、C1〜6アルキル、NR6R7、(CH2)aC3〜7シクロアルキル、2から8個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、(CH2)bhet1、(CH2)cCF3、(CH2)yOCF3、(CH2)dアリールおよびC1〜6ヒドロキシアルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいが、ただし、前記環系は全体として、少なくとも2個の窒素原子を含有するか、1個の窒素原子を含有し、かつ少なくとも1個の窒素原子を含有する基で置換されている、請求項9に記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- R2がNH(CH2)2NH2、NH(CH2)2NHCH3、NH(CH2)2NH(CH3)2であり、R3がHである、請求項1から8のいずれかに記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- R2およびR3が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、次の環系:
- R6およびR7が、HまたはCH3から独立に選択される、請求項12に記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- R3がHであり、R2が、C1〜6アルキル、NR6R7、(CH2)aC3〜7シクロアルキル、2から8個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、(CH2)bhet1、(CH2)cCF3、(CH2)yOCF3、(CH2)dアリールおよびC1〜6ヒドロキシアルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、ピロリジニル基である請求項1から3のいずれかに記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- R5がHまたはNH2である、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- 前記化合物が
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン酒石酸塩、
N4−イソブチル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンN−イソブチル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
N−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−4−アミン、
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(4aR*,7aR*)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−シクロプロピル−6−[(4aR*,7aR*)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−シクロブチル−6−[(4aR*,7aR*)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−N4−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−シクロプロピルメチル−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(3,3−ジメチル−ブチル)−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(3−フルオロ−ベンジル)−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−シクロペンチルメチル−6−(3−メチルアミノ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−イソブチル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N4−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2−メトキシベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−エチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(シクロプロピルメチル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N4−(2−メチルブチル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2,5−ジフルオロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2,3−ジフルオロベンジル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−ブチル−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N4−(2−メチルシクロプロピル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−イソブチル−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(シクロプロピルメチル)−6−(3−ピロリジン−1−イルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−ビシクロ[1.1.1]ペント−1−イル−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[3−メチル−3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−N4−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−(ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−(3−ピロリジン−1−イルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−(イソプロピルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(tert−ブチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N4−(1−メチルシクロプロピル)ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(tert−ブチル)−6−[(4aS*,7aS*)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−ピペラジン−1−イルピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩、
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(3aR*,7aS*)−オクタヒドロ−5H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−5−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−ピペラジン−1−イル−N4−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(2,2−ジメチルプロピル)−6−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−イソプロピル−6−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
4−[3−(メチルアミノ)アゼチジン−1−イル]−6−(4−メチルピペリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン、
N4−(シクロペンチルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
N4−シクロブチル−6−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−N4−プロピルピリミジン−2,4−ジアミン、および、
N4−エチル−6−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
から選択される請求項1に記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1から16のいずれかに記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容できる賦形剤と共に含有する医薬組成物。
- 医薬品として使用するための請求項1から16のいずれかに記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
- H4リガンドが適応となる疾患を治療するための医薬品を製造するための請求項1から16のいずれかに記載の化合物または薬学的および/または獣医学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用。
- 炎症性疾患、呼吸器疾患(例えば成人型呼吸窮迫症候群、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎および慢性副鼻腔炎)、アレルギー、アレルギー誘発気道応答、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、通年性および季節性鼻炎、鼻うっ血、アレルギー性うっ血、女性および男性性機能不全、皮膚炎および乾癬などの皮膚疾患、心筋虚血および不整脈などの心臓機能不全、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎などの胃腸管の疾患、癌、関節リウマチ、低血圧、疼痛ならびに過活動性膀胱状態から選択される疾患を治療するための医薬品を製造するための請求項16に記載の使用。
- H4リガンドが適応となる疾患を患うヒトを包含する哺乳動物を治療する方法であって、前記哺乳動物に有効量の請求項1から16のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
- 請求項1から16のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、
(a)式(III)の化合物:
(b)式(III)の化合物:
- 請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、
ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、特にロラチジン、デスロラチジン、フェキソフェナジンおよびセチリジン、
ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、
ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト、
LTB4、LTC4、LTD4およびLTE4のアンタゴニストを包含するロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカスト、
PDE3阻害剤、PDE4阻害剤、PDE5阻害剤、PDE7阻害剤およびPDE3/PDE4二重阻害剤などの2種以上のホスホジエステラーゼの阻害剤を包含するホスホジエステラーゼ阻害剤、
神経伝達物質再取り込み阻害剤、特にフルオキセチン、セトラリン、パロキセチン、ジプラシドン、
5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤または5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト、
うっ血除去使用のためのα1−およびα2−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経様作動薬、
ムスカリン様M3受容体アンタゴニストまたは抗コリン作動薬
β2−アドレノセプターアゴニスト、
二重作用性β2/M3薬、
テオフィリンおよびアミノフィリンなどのキサンチン、
クロモグリク酸ナトリウムおよびネドクロミルナトリウムなどの非ステロイド系抗炎症剤、
ケトチフェン、
COX−1阻害剤(NSAID)およびCOX−2選択的阻害剤、
経口または吸入グルココルチコステロイド、
内因性炎症性実体に対して活性なモノクローナル抗体、
抗腫瘍壊死因子(抗−TNF−α)薬、
VLA−4アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤、
キニン−B1−およびB2受容体アンタゴニスト、
免疫抑制剤、
マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の阻害剤、
タキキニンNK1、NK2およびNK3受容体アンタゴニスト、
エラスターゼ阻害剤、
アデノシンA2a受容体アゴニスト、
ウロキナーゼの阻害剤、
ドーパミン受容体に作用する化合物、例えばD2アゴニスト、
NFκb経路の調節剤、例えばIKK阻害剤、
粘液溶解薬または鎮咳薬として分類されうる薬剤、
抗生物質、
p38MAPキナーゼ阻害剤、sykチロシンキナーゼ阻害剤またはJAKキナーゼ阻害剤などのサイトカインシグナル伝達経路の調節剤、
H−PDGSの阻害剤ならびにDP−1およびCRTH2のアンタゴニストを包含するプロスタグランジン経路の調節剤、
ケモカイン受容体CXCR1およびCXCR2のアンタゴニスト、
ケモカイン受容体CCR3、CCR4およびCCR5のアンタゴニスト、
細胞質型および可溶性ホスホリパーゼA2(cPLA2およびsPLA2)の阻害剤、
プロスタグランジンD2受容体アンタゴニスト(DP1およびCRTH2)、
プロスタグランジンDシンターゼ(PGDS)の阻害剤、
ホスホイノシチド−3−キナーゼの阻害剤、
HDAC阻害剤、
p38阻害剤および/または
CXCR2アンタゴニスト
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