JP2016540824A - 新規ピペリジンカルボキサミド化合物、その調製方法及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、CH2、S、O、下記基:
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、置換されたアルカノイル、脂肪族ヘテロシクリル、置換された脂肪族ヘテロシクリル、脂肪族ヘテロシクリルアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールスルホニル、置換されたアリールスルホニル、アロイル、置換されたアロイル、芳香族ヘテロシクリル、置換された芳香族ヘテロシクリル、芳香族ヘテロシクリルアルキル、芳香族ヘテロシクリルスルホニル、芳香族ヘテロシクリルアシルを表し;前記置換基は、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、モノ(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、芳香族ヘテロシクリルアルキルを包含し;
R3は、水素、C1−C3アルキル又はC3−C6シクロアルキルを表す]で表される化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物を提供する。
R2が、水素、t−ブチル、t−ブトキシカルボニル、チアゾール‐2−スルホニル、イミダゾール−1−ホルミル、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、4−フルオロフェニル、イミダゾール−1−イル、トリアゾール−1−イル、2−クロロベンズイミダゾール−1−イル、2,3−ジクロロベンゼンスルホニル、2,4−ジクロロベンゼンスルホニル、3−クロロベンジル、4−クロロベンジル、4−フルオロベンジル、アセチル、トリフルオロアセチル、1,2,4−トリアゾール−1−メチルピロリジン−1−イルを表し;
R3が、水素又はメチルを表す、本発明の第1の側面の何れかの項目の式(I)の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物が提供される。
(1) t−ブチル N−メチル−N−[1−(4−クロロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(2) t−ブチル N−メチル−N−[1−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(3) t−ブチル N−メチルN−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(4) t−ブチル N−メチル−N−[1−(4−メトキシピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(5) t−ブチル N−メチル−N−[1−(2−メトキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(6) t−ブチル N−メチル−N−[1−(2−メチルチオピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(7) t−ブチル N−メチル−N−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(8) (1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル) N−メチル−N−[1−(2−メチルチオピリミジン−4−イル) ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(9) (S)−(1−t−ブトキシカルボニルピロリジン−3−イル) N−メチル−N−[1−(4−メチルチオピリミジン−2−イル) ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(10) (S)−(ピロリジン−3−イル) N−メチル−N−[1−(2−メチルチオピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル] カルバメート 塩酸塩;
(11) [1−(2,4−ジクロロベンゼンスルホニル)ピペリジン−4−イル] N−メチル−N−[1−(2− メチルチオピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(12) (S)−[1−(イミダゾール−1−カルボニル)ピロリジン−3−イル] N−メチル−N−[1−(2−メチルオキシピリミジン− 4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(13) (S)−[1−(2−チエニルスルホニル)ピロリジン−3−イル] N−メチル−N−[1−(2−メチルチオピリミジン−4−イル) ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(14) p−フルオロフェニルチオ N−メチル−N−[1−(2−メトキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル] カルバメート;
(15) p−フルオロフェニルチオ N−メチル−N−[1−(2−メチルチオピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル] カルバメート;
(16) (1−アセチルピペリジン−4−イル) N−メチル−N−[1−(4−メトキシピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル] カルバメート;
(17) (S)−[1−(2−チエニルスルホニル)ピロリジン−3−イル] N−メチル−N−[1−(4−メトキシピリミジン−2−イル) ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(18) [1−(3−クロロベンジル)ピペリジン−3−イル] N−メチル−N−[1−(2−メトキシピリミジン−4−イル) ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(19) [1−(3−クロロベンジル)ピペリジン−4−イル] N−メチル−N−[1−(4−メトキシピリミジン−2−イル) ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(20) [1−(2,3−ジクロロベンゼンスルホニル)ピペリジン−3−イル] N−メチル−N−[1−(2−メトキシピリミジン− 4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(21) [1−(2,4−ジクロロベンゼンスルホニル)ピペリジン−4−イル] N−メチル−N−[1−(2−メトキシピリミジン− 4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(22) [1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−3−イル] N−メチル−N−[1−(2−メトキシピリミジン−4−イル) ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(23) (S)−[1−(2,3−ジクロロベンゼンスルホニル)ピロリジン−3−イル] N−メチル−N−[1−(2− メチルチオピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(24) (S)−[1−(2,4−ジクロロベンゼンスルホニル)ピロリジン−3−イル] N−メチル−N−[1−(2− メチルチオピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(25) (1−アセチルピペリジン−3−イル) N−メチル−N−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル] カルバメート;
(26) [1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)ピペリジン−3−イル] N−メチル−N−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル) ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(27) [1−(イミダゾール−1−カルボニル)ピペリジン−3−イル] N−メチル−N−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル) ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(28) [1−(2−チエニルスルホニル)ピペリジン−3−イル] N−メチル−N−[1−(2−メトキシピリミジン−4−イル) ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(29) [1−(1−チエニルスルホニル)ピペリジン−4−イル] N−メチル−N−[1−(4− メトキシピリミジン−2−イル) ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(30) N−メチル−N−[1−(4−クロロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−[2−(イミダゾール−1−イル)]アセトアミド;
(31) N−メチル−N−[1−(4−クロロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル) アセトアミド;
(32) N−メチル−N−[1−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−(2−クロロ−ベンズイミダゾール−1− イル)アセトアミド;
(33) N−メチル−N−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−[2−(イミダゾール−1−イル)] アセトアミド;
(34) N−メチル−N−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル) アセトアミド;
(35) N−メチル−N−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−(2−クロロ−ベンズイミダゾール− 1−イル)アセトアミド;
(36) N−メチル−N−[1−(2−メチルチオピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1− メチル)]ピロリジン−1−イル}アセトアミド;
(37) N−メチル−N−[1−(2−メトキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1− メチル)]ピロリジン−1−イル}アセトアミド;
(38) N−メチル−N−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1− メチル)]ピロリジン−1−イル}アセトアミド;
(39) N−メチル−N−[1−(4−メトキシピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−2−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1− メチル)]ピロリジン−1−イル}アセトアミド;
(40) N−メチル−N−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル) アセトアミド;
(41) N−メチル−N−[1−(6−メチルピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−(2−クロロ−ベンズイミダゾール−1− イル) アセトアミド;
(42) N−メチル−N−[1−(4−メトキシピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル) アセトアミド;
(43) N−メチル−N−[1−(2−メトキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル) アセトアミド;
(44) N−メチル−N−[1−(2−メチルチオピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル) アセトアミド。
(1)化合物2及び化合物1が、化合物3を得るために求核置換反応を受け;化合物3が、化合物4を得るために求核剤Nu-により置換され;そして化合物4が、活性中間体を得るために、それぞれ、アミノ脱保護及びアミド化反応を受け;ここで化合物1においては、A、B、Cは、C又はN原子を表し、そしてそれらの少なくとも1つはC原子であり;Lは従来の脱離基、例えばハロゲンであり、2つのLsは同じであっても又は異なっても良く;Pgは、アミノ保護基、例えばBocであり;R1及びR3は請求項1に定義される通りであり;化合物6は、化合物5のアミド化生成物、例えば塩化クロロアセチル、カルボニルジイミダゾール又はトリホスゲン、等と化合物5との反応性生物であり;異なったアミド化試薬によれば、化合物6は、それぞれ次の3種の形6−1、6−2又は6−3であり得;
AがCH2である場合、R2Hが求核剤、例えばアミンであり;R2H及び化合物6−1は、化合物I−1を得るために、求核置換反応を直接的に受け;ここでR1、R2、R3は請求項1に定義される通りであり;
R1がピリミジン環である場合、次の反応経路を含み、すなわち最初に、出発材料としての2,4−ジクロロ−ピリミジン又は4,6−ジクロロ−ピリミジンが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムの存在下で、常温で、溶媒、例えばTHFはDMF下でt−ブチルN−メチル−N−(ピペリジン−4−イル)カルバメートと反応し、化合物3Aを得;次に、化合物3Aが、還流条件下で、その対応するアルコール又はTHF溶媒下で、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又はナトリウムチオメトキシドと反応し、化合物4Aを得;化合物4Aが、室温でDCM溶媒中、トリフルオロ酢酸の作用下でBOC除去を受け、中間体5Aを得;中間体5Aが、加熱条件下でDMF中、CDIと反応し、化合物6Aを得;DMF又はDMSOに溶解された化合物6A及びその対応するアルコールが、NaHの触媒下で、室温でそれぞれ化合物7A−7Dと反応し、化合物8A−8Dを得;化合物8B、8C、8Dが、室温で、DCM中、トリフルオロ酢酸の作用下で、それぞれ脱保護を受け、化合物9B、9C、9Dを得;化合物9B、9C、9Dが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムを用いて、反応の間、生成される酸を中和しながら、室温で、溶媒、例えばTHF又はDMF中、その対応する塩化スルホニル11(1)又は酸塩化物11(2)との縮合反応を、それぞれ受け、本発明の化合物(1)B−10(1)D及び10(2)B−10(2)Dを得;又は
DCMに溶解された中間体5Aが、TEA及び同様のものを用いて、反応の間に生成される酸を中和しながら、水浴において2−クロロアセチルクロリドとの縮合反応を受け、化合物12Aを得;次に、化合物12Aが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムの存在下で、室温で、溶媒、例えばDMF又はTHF中、その対応するアミンと反応し、本発明の化合物13Aを得;
前記生成物を、分離し、そして当業界における標準技法、例えば抽出、クロマトグラフィー、結晶化及び蒸留を用いて精製し、
発明の有益な効果
発明を実施するための形態
t−ブチル N−メチル−N−[1−(4−クロロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート
t−ブチル N−メチル−N−[1−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート
t−ブチル N−メチルN−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート
t−ブチル N−メチル−N−[1−(4−メトキシピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート
t−ブチル N−メチル−N−[1−(2−メトキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート
t−ブチル N−メチル−N−[1−(2−メチルチオピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート
t−ブチル N−メチル−N−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート
(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル) N−メチル−N−[1−(2−メチルチオピリミジン−4−イル) ピペリジン−4−イル]カルバメート
(S)−(1−t−ブトキシカルボニルピロリジン−3−イル) N−メチル−N−[1−(4−メチルチオピリミジン−2−イル) ピペリジン−4−イル]カルバメート
(S)−(ピロリジン−3−イル) N−メチル−N−[1−(2−メチルチオピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル] カルバメート 塩酸塩
[1−(2,4−ジクロロベンゼンスルホニル)ピペリジン−4−イル] N−メチル−N−[1−(2− メチルチオピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート
(S)−[1−(イミダゾール−1−カルボニル)ピロリジン−3−イル] N−メチル−N−[1−(2−メチルオキシピリミジン− 4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート
(S)−[1−(2−チエニルスルホニル)ピロリジン−3−イル] N−メチル−N−[1−(2−メチルチオピリミジン−4−イル) ピペリジン−4−イル]カルバメート
p−フルオロフェニルチオ N−メチル−N−[1−(2−メトキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル] カルバメート
p−フルオロフェニルチオ N−メチル−N−[1−(2−メチルチオピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル] カルバメート
(1−アセチルピペリジン−4−イル) N−メチル−N−[1−(4−メトキシピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル] カルバメート
(S)−[1−(2−チエニルスルホニル)ピロリジン−3−イル] N−メチル−N−[1−(4−メトキシピリミジン−2−イル) ピペリジン−4−イル]カルバメート
[1−(3−クロロベンジル)ピペリジン−3−イル] N−メチル−N−[1−(2−メトキシピリミジン−4−イル) ピペリジン−4−イル]カルバメート
[1−(3−クロロベンジル)ピペリジン−4−イル] N−メチル−N−[1−(4−メトキシピリミジン−2−イル) ピペリジン−4−イル]カルバメート
[1−(2,3−ジクロロベンゼンスルホニル)ピペリジン−3−イル] N−メチル−N−[1−(2−メトキシピリミジン− 4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート
[1−(2,4−ジクロロベンゼンスルホニル)ピペリジン−4−イル] N−メチル−N−[1−(2−メトキシピリミジン− 4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート
[1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−3−イル] N−メチル−N−[1−(2−メトキシピリミジン−4−イル) ピペリジン−4−イル]カルバメート
(S)−[1−(2,3−ジクロロベンゼンスルホニル)ピロリジン−3−イル] N−メチル−N−[1−(2− メチルチオピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート
(S)−[1−(2,4−ジクロロベンゼンスルホニル)ピロリジン−3−イル] N−メチル−N−[1−(2− メチルチオピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート
(1−アセチルピペリジン−3−イル) N−メチル−N−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル] カルバメート
[1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)ピペリジン−3−イル] N−メチル−N−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル) ピペリジン−4−イル]カルバメート
[1−(イミダゾール−1−カルボニル)ピペリジン−3−イル] N−メチル−N−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル) ピペリジン−4−イル]カルバメート
[1−(2−チエニルスルホニル)ピペリジン−3−イル] N−メチル−N−[1−(2−メトキシピリミジン−4−イル) ピペリジン−4−イル]カルバメート
[1−(1−チエニルスルホニル)ピペリジン−4−イル] N−メチル−N−[1−(4− メトキシピリミジン−2−イル) ピペリジン−4−イル]カルバメート
N−メチル−N−[1−(4−クロロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−[2−(イミダゾール−1−イル)]アセトアミド
N−メチル−N−[1−(4−クロロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル) アセトアミド
N−メチル−N−[1−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−(2−クロロ−ベンズイミダゾール−1− イル)アセトアミド
N−メチル−N−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−[2−(イミダゾール−1−イル)] アセトアミド
N−メチル−N−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル) アセトアミド
N−メチル−N−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−(2−クロロ−ベンズイミダゾール− 1−イル)アセトアミド
N−メチル−N−[1−(2−メチルチオピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1− メチル)]ピロリジン−1−イル}アセトアミド
N−メチル−N−[1−(2−メトキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1− メチル)]ピロリジン−1−イル}アセトアミド
N−メチル−N−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1− メチル)]ピロリジン−1−イル}アセトアミド
N−メチル−N−[1−(4−メトキシピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−2−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1− メチル)]ピロリジン−1−イル}アセトアミド
N−メチル−N−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル) アセトアミド
N−メチル−N−[1−(6−メチルピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−(2−クロロ−ベンズイミダゾール−1− イル) アセトアミド
N−メチル−N−[1−(4−メトキシピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル) アセトアミド
N−メチル−N−[1−(2−メトキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル) アセトアミド
N−メチル−N−[1−(2−メチルチオピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル) アセトアミド
1. 試験材料
細胞:
ATPlit キット: CellTiter-Glo 基質、Promega、Part: G755B、 ロット: 32513501、 EXP: 2014-05。
細胞プレーティンブ:過剰増殖された付着細胞を有する、100mmの培養皿を、37℃で5分間、1mlの0.25%トリプシン(GIBCO)により消化し、そして反応を、2mlの培養培地(10%のFBSを含む、GIBCO)により停止した。細胞を、散乱し、そして集め、計数した後、1×105個の細胞/mlに希釈し、そして50μl/ウェル、5000個の細胞/ウェルで96ウェルプレートに播種し、細胞が添加されなかったウェルの周辺サークルは除き、但しPBSは添加され、ウェルは合計60であり、そして次に付着のために、37℃で24時間インキュベートした。
(1)細胞生存率(%)=実験グループのRLU/対照グループのRLU×100%。実験データを、GraphPadソフトウェルを用いることにより、データ分析及び処理にゆだねた。結果は、下記表1に示される。
材料及び方法
1.装置:BIACORE T100生体分子相互作用分析器(GE,USA)
2.試薬:PBS緩衝液(×10)、P20、CM5 チップ(GE, USA)、Hsp70 (ヒト、 ADI−ESP−550−D)、Enzo Life Sciencesにより製造される。
化合物の30mMの母液を、DMSOと共に配合し、これを、使用の前、DMSOにより2mMの適用溶液に希釈した。5μlの適用溶液を取り、そして95μlの1.05×PBSにより100μMに希釈し、そして次に、5%DMSOを含むPBSにより希釈し、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003μM、0.3μMにした。5%DMSOを含むPBSを、溶媒対象として使用した。
1.Hps70タンパク質及びCM5チップのカップリング
Hsp70タンパク質を、10mモル/lの酢酸ナトリウム緩衝溶液(pH5.0)により、30μg/mlに希釈し、そして規準化された第一アミンカップリング反応を通して、親水性カルボキシルメチルデキストランマトリックスセンサーチップM5上に直接的にカップリングし、RU=11209、そして次に、そのチップを、定電流でPBS緩衝液により1−2時間、均衡にした。
25℃で、移動相として、5%DMSOを含むPBSを用いて、30μl/分の流速で、化合物を、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3及び10μMの順に、90秒の結合時間及び120秒の解離時間を伴って、導入した。
化合物とタンパク質との間の結合特性に従って、薬物とタンパク質との間の結合定数(平衡解離定数KD)を、式:濃度*Rmax/[濃度+KD]+オフセットを伴って、定常状態モデルを選択することにより計算した。
25℃で、移動相として、5%DMSOを含むPBSを用いて、30μl/分の流速で、化合物を、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3及び10μMの順に、90秒の結合時間及び120秒の解離時間を伴って、導入した。HSP70タンパク質に対する、44種のスクリーンされた化合物の親和性を測定した(結果は、表2に示されている)。
Claims (43)
- 下記式(I):
Aは、CH2、S、O、下記基:
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、置換されたアルカノイル、脂肪族ヘテロシクリル、置換された脂肪族ヘテロシクリル、脂肪族ヘテロシクリルアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールスルホニル、置換されたアリールスルホニル、アロイル、置換されたアロイル、芳香族ヘテロシクリル、置換された芳香族ヘテロシクリル、芳香族ヘテロシクリルアルキル、芳香族ヘテロシクリルスルホニル、芳香族ヘテロシクリルアシルを表し;前記置換基は、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、モノ(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、芳香族ヘテロシクリルアルキルを包含し;
R3は、水素、C1−C3アルキル又はC3−C6シクロアルキルを表す]で表される化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物。 - R1が、芳香族へテロシクリル、又は置換された芳香族へテロシクリルを表し、ここで前記置換基は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ及びC1−C6アルキルチオから成る群から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物。
- R1が、ピリミジニル又はチアゾリルであり、前記ピリミジニル又はチアゾリルは、置換されなくても、又はメチル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、メトキシ、エトキシ、メチルチオ及びエチルチオからなる群から独立して選択された1又は2個の置換基により置換されても良い、請求項2に記載の式(I)の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物。
- R2が、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルカノイル、置換されたC1−C6アルカノイル、5又は6員の脂肪族へテロシクリル、置換された5又は6員の脂肪族へテロシクリル、アリール、置換されたアリール、アリールC1−C6アルキル、置換されたアリールC1−C6アルキル、アリールスルホニル、置換されたアリールスルホニル、芳香族へテロシクリル、置換された芳香族へテロシクリル、芳香族ヘテロシクリルスルホニル、芳香族ヘテロシクリルアシルを表し;前記置換基が、C1−C6アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−C6アルコキシ、芳香族へテロシクリルC1−C3アルキルから成る群から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物。
- R3が、水素又はメチルを表す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物。
- Aが、CH2、S、O、下記基:
R2が、水素、t−ブチル、t−ブトキシカルボニル、チアゾール‐2−スルホニル、イミダゾール−1−ホルミル、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、4−フルオロフェニル、イミダゾール−1−イル、トリアゾール−1−イル、2−クロロベンズイミダゾール−1−イル、2,3−ジクロロベンゼンスルホニル、2,4−ジクロロベンゼンスルホニル、3−クロロベンジル、4−クロロベンジル、4−フルオロベンジル、アセチル、トリフルオロアセチル、1,2,4−トリアゾール−1−メチルピロリジン−1−イルを表し;
R3が、水素又はメチルを表す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物。 - 下記化合物:
(1) t−ブチル N−メチル−N−[1−(4−クロロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(2) t−ブチル N−メチル−N−[1−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(3) t−ブチル N−メチルN−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(4) t−ブチル N−メチル−N−[1−(4−メトキシピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(5) t−ブチル N−メチル−N−[1−(2−メトキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(6) t−ブチル N−メチル−N−[1−(2−メチルチオピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(7) t−ブチル N−メチル−N−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(8) (1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル) N−メチル−N−[1−(2−メチルチオピリミジン−4−イル) ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(9) (S)−(1−t−ブトキシカルボニルピロリジン−3−イル) N−メチル−N−[1−(4−メチルチオピリミジン−2−イル) ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(10) (S)−(ピロリジン−3−イル) N−メチル−N−[1−(2−メチルチオピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル] カルバメート 塩酸塩;
(11) [1−(2,4−ジクロロベンゼンスルホニル)ピペリジン−4−イル] N−メチル−N−[1−(2− メチルチオピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(12) (S)−[1−(イミダゾール−1−カルボニル)ピロリジン−3−イル] N−メチル−N−[1−(2−メチルオキシピリミジン− 4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(13) (S)−[1−(2−チエニルスルホニル)ピロリジン−3−イル] N−メチル−N−[1−(2−メチルチオピリミジン−4−イル) ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(14) p−フルオロフェニルチオ N−メチル−N−[1−(2−メトキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル] カルバメート;
(15) p−フルオロフェニルチオ N−メチル−N−[1−(2−メチルチオピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル] カルバメート;
(16) (1−アセチルピペリジン−4−イル) N−メチル−N−[1−(4−メトキシピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル] カルバメート;
(17) (S)−[1−(2−チエニルスルホニル)ピロリジン−3−イル] N−メチル−N−[1−(4−メトキシピリミジン−2−イル) ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(18) [1−(3−クロロベンジル)ピペリジン−3−イル] N−メチル−N−[1−(2−メトキシピリミジン−4−イル) ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(19) [1−(3−クロロベンジル)ピペリジン−4−イル] N−メチル−N−[1−(4−メトキシピリミジン−2−イル) ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(20) [1−(2,3−ジクロロベンゼンスルホニル)ピペリジン−3−イル] N−メチル−N−[1−(2−メトキシピリミジン− 4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(21) [1−(2,4−ジクロロベンゼンスルホニル)ピペリジン−4−イル] N−メチル−N−[1−(2−メトキシピリミジン− 4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(22) [1−(4−フルオロベンジル)ピペリジン−3−イル] N−メチル−N−[1−(2−メトキシピリミジン−4−イル) ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(23) (S)−[1−(2,3−ジクロロベンゼンスルホニル)ピロリジン−3−イル] N−メチル−N−[1−(2− メチルチオピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(24) (S)−[1−(2,4−ジクロロベンゼンスルホニル)ピロリジン−3−イル] N−メチル−N−[1−(2− メチルチオピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(25) (1−アセチルピペリジン−3−イル) N−メチル−N−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル] カルバメート;
(26) [1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)ピペリジン−3−イル] N−メチル−N−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル) ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(27) [1−(イミダゾール−1−カルボニル)ピペリジン−3−イル] N−メチル−N−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル) ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(28) [1−(2−チエニルスルホニル)ピペリジン−3−イル] N−メチル−N−[1−(2−メトキシピリミジン−4−イル) ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(29) [1−(1−チエニルスルホニル)ピペリジン−4−イル] N−メチル−N−[1−(4− メトキシピリミジン−2−イル) ピペリジン−4−イル]カルバメート;
(30) N−メチル−N−[1−(4−クロロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−[2−(イミダゾール−1−イル)]アセトアミド;
(31) N−メチル−N−[1−(4−クロロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル) アセトアミド;
(32) N−メチル−N−[1−(2−クロロピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−(2−クロロ−ベンズイミダゾール−1− イル)アセトアミド;
(33) N−メチル−N−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−[2−(イミダゾール−1−イル)] アセトアミド;
(34) N−メチル−N−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル) アセトアミド;
(35) N−メチル−N−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−(2−クロロ−ベンズイミダゾール− 1−イル)アセトアミド;
(36) N−メチル−N−[1−(2−メチルチオピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−{[3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1− メチル)]ピロリジン−1−イル}アセトアミド;
(37) N−メチル−N−[1−(2−メトキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1− メチル)]ピロリジン−1−イル}アセトアミド;
(38) N−メチル−N−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1− メチル)]ピロリジン−1−イル}アセトアミド;
(39) N−メチル−N−[1−(4−メトキシピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−2−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1− メチル)]ピロリジン−1−イル}アセトアミド;
(40) N−メチル−N−[1−(6−メトキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル) アセトアミド;
(41) N−メチル−N−[1−(6−メチルピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−(2−クロロ−ベンズイミダゾール−1− イル) アセトアミド;
(42) N−メチル−N−[1−(4−メトキシピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル) アセトアミド;
(43) N−メチル−N−[1−(2−メトキシピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル) アセトアミド;
(44) N−メチル−N−[1−(2−メチルチオピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル) アセトアミド;
から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物の調製方法であって、以下の工程;
(1)化合物2及び化合物1が、化合物3を得るために求核置換反応を受け;化合物3が、化合物4を得るために求核剤Nu-により置換され;そして化合物4が、活性中間体を得るために、それぞれ、アミノ脱保護及びアミド化反応を受け;ここで化合物1においては、A、B、Cは、C又はN原子を表し、そしてそれらの少なくとも1つはC原子であり;Lは従来の脱離基、例えばハロゲンであり、2つのLsは同じであっても又は異なっても良く;Pgは、アミノ保護基、例えばBocであり;R1及びR3は請求項1に定義される通りであり;化合物6は、化合物5のアミド化生成物、例えば塩化クロロアセチル、カルボニルジイミダゾール又はトリホスゲン、等と化合物5との反応性生物であり;異なったアミド化試薬によれば、化合物6は、それぞれ次の3種の形6−1、6−2又は6−3であり得;
AがCH2である場合、R2Hが求核剤、例えばアミンであり;R2H及び化合物6−1は、化合物I−1を得るために、求核置換反応を直接的に受け;ここでR1、R2、R3は請求項1に定義される通りであり;
- R1がピリミジン環である場合、次の反応経路を含み、すなわち最初に、出発材料としての2,4−ジクロロ−ピリミジン又は4,6−ジクロロ−ピリミジンが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムの存在下で、常温で、溶媒、例えばTHFはDMF下でt−ブチルN−メチル−N−(ピペリジン−4−イル)カルバメートと反応し、化合物3Aを得;次に、化合物3Aが、還流条件下で、その対応するアルコール又はTHF溶媒下で、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又はナトリウムチオメトキシドと反応し、化合物4Aを得;化合物4Aが、室温でDCM溶媒中、トリフルオロ酢酸の作用下でBOC除去を受け、中間体5Aを得;中間体5Aが、加熱条件下でDMF中、CDIと反応し、化合物6Aを得;DMF又はDMSOに溶解された化合物6A及びその対応するアルコールが、NaHの触媒下で、室温でそれぞれ化合物7A−7Dと反応し、化合物8A−8Dを得;化合物8B、8C、8Dが、室温で、DCM中、トリフルオロ酢酸の作用下で、それぞれ脱保護を受け、化合物9B、9C、9Dを得;化合物9B、9C、9Dが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムを用いて、反応の間、生成される酸を中和しながら、室温で、溶媒、例えばTHF又はDMF中、その対応する塩化スルホニル11(1)又は酸塩化物11(2)との縮合反応を、それぞれ受け、本発明の化合物(1)B−10(1)D及び10(2)B−10(2)Dを得;又は
DCMに溶解された中間体5Aが、TEA及び同様のものを用いて、反応の間に生成される酸を中和しながら、水浴において2−クロロアセチルクロリドとの縮合反応を受け、化合物12Aを得;次に、化合物12Aが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムの存在下で、室温で、溶媒、例えばDMF又はTHF中、その対応するアミンと反応し、本発明の化合物13Aを得;
前記生成物を、分離し、そして当業界における標準技法、例えば抽出、クロマトグラフィー、結晶化及び蒸留を用いて精製し、
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物、及び医薬的に許容できる担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 1又は2以上の他の抗腫瘍薬、例えばチニブ(tinib)基材の抗腫瘍薬、例えばゲフィチニブ、イマチニブ、イマチニブメシレート、ニロチニブ、スニチニブ、ラパチニブをさらに含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 薬物耐性腫瘍、又は薬物耐性細菌により引起される疾患又は症状の予防及び/又は治療のための薬剤の製造のためへの、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物の使用。
- 腫瘍、神経変性疾患、同種移植片拒絶、及び感染に関連する疾患又は症状、好ましくは、Hsp70により引起される疾患又は症状である、腫瘍、神経変性疾患、同種移植片拒絶、及び感染に関連する疾患又は症状の予防及び/又は治療のための薬物の製造のためへの、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物の使用。
- 前記腫瘍が、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、食道癌、胃癌、及び皮膚癌から成る群から選択される、請求項12又は13に記載の使用。
- 前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、小脳萎縮症、多発性硬化症、パーキンソン病、原発性側索硬化症、及び脊髄性筋萎縮症から成る群から選択される、請求項13に記載の使用。
- 薬物耐性腫瘍、又は薬物耐性細菌により引起される疾患又は症状の予防及び/又は治療のための方法であって、予防及び/又は治療的有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物を、そのような予防又は治療の必要な対象に投与することを含んで成る方法。
- 腫瘍、神経変性疾患、同種移植片拒絶、及び感染に関連する疾患又は症状、好ましくは、Hsp70により引起される疾患又は症状である、腫瘍、神経変性疾患、同種移植片拒絶、及び感染に関連する疾患又は症状の予防及び/又は治療のための方法であって、予防及び/又は治療的有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物を、そのような予防又は治療の必要な対象に投与することを含んで成る方法。
- 前記腫瘍が、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、食道癌、胃癌、及び皮膚癌から成る群から選択される、請求項16又は17に記載の方法。
- 前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、小脳萎縮症、多発性硬化症、パーキンソン病、原発性側索硬化症、及び脊髄性筋萎縮症から成る群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 薬物耐性腫瘍、又は薬物耐性細菌により引起される疾患の予防及び/又は治療のための請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物。
- 腫瘍、神経変性疾患、同種移植片拒絶、及び感染に関連する疾患又は症状、好ましくは、Hsp70により引起される疾患又は症状である、腫瘍、神経変性疾患、同種移植片拒絶、及び感染に関連する疾患又は症状の予防及び/又は治療のための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物。
- 前記腫瘍が、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、食道癌、胃癌、及び皮膚癌から成る群から選択される、請求項20又は21に記載の式(I)の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物。
- 前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、小脳萎縮症、多発性硬化症、パーキンソン病、原発性側索硬化症、及び脊髄性筋萎縮症から成る群から選択される、請求項21に記載の式(I)の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物。
- 細胞における細菌の薬物耐性又は腫瘍細胞の薬物耐性を妨害するか/逆転するための方法であって、有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物を、前記細胞に投与することを含んで成る方法。
- 細胞における熱ショックタンパク質70(Hsp70)の発現を阻害するための方法であって、有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物を、前記細胞に投与することを含んで成る方法。
- 前記細胞が、対象からの細胞系又は細胞である、請求項24又は25に記載の方法。
- 前記腫瘍細胞が、乳癌細胞、前立腺癌細胞、肝臓癌細胞、食道癌細胞、胃癌細胞、及び皮膚癌細胞から成る群から選択される、請求項24〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法がインビトロで実施される、請求項24又は25に記載の方法。
- 前記方法がインビボで実施される、請求項24又は25に記載の方法。
- 細胞における細菌の薬物耐性又は腫瘍細胞の薬物耐性を妨害するか/逆転するための試薬の製造への請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物の使用。
- 細胞における熱ショックタンパク質70(Hsp70)の活性を阻害するための試薬の製造への請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物の使用。
- 前記細胞が、対象からの細胞系又は細胞である、請求項30又は31に記載の使用。
- 前記腫瘍細胞が、乳癌細胞、前立腺癌細胞、肝臓癌細胞、食道癌細胞、胃癌細胞、及び皮膚癌細胞から成る群から選択される、請求項30〜32のいずれか1項に記載の使用。
- 前記試薬が、インビトロで実施される方法に使用される、請求項30又は31に記載の使用。
- 前記試薬が、インビボで実施される方法に使用される、請求項30又は31に記載の使用。
- 細胞における細菌の薬物耐性又は腫瘍細胞の薬物耐性を妨害するか/逆転するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物。
- 細胞における熱ショックタンパク質70(Hsp70)の活性を阻害するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物。
- 前記細胞が、対象からの細胞系又は細胞である、請求項36又は37に記載の式(I)の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物。
- 前記腫瘍細胞が、乳癌細胞、前立腺癌細胞、肝臓癌細胞、食道癌細胞、胃癌細胞、及び皮膚癌細胞から成る群から選択される、請求項36〜38のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物。
- インビトロで実施される方法に使用される、請求項36又は37に記載の式(I)の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物。
- インビボで実施される方法に使用される、請求項36又は37に記載の式(I)の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物。
- 細胞における細菌の薬物耐性又は腫瘍細胞の薬物耐性を妨害するか/逆転するためのキットであって、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物、及び任意には、説明書を含んで成るキット。
- 細胞における熱ショックタンパク質70(Hsp70)の活性を阻害するためのキットであって、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その異性体、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物、及び任意には、説明書を含んで成るキット。
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