JP2018531288A - ピリミジン組成物、超高純度組成物およびその塩、それを作成する方法、ならびにヒスタミンh4受容体(h4)によって媒介される疾患および状態を治療するためにそれを用いる方法 - Google Patents
ピリミジン組成物、超高純度組成物およびその塩、それを作成する方法、ならびにヒスタミンh4受容体(h4)によって媒介される疾患および状態を治療するためにそれを用いる方法 Download PDFInfo
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Abstract
本出願は、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を含有する超高純度組成物、それを作製する方法、それを含有する製剤、H4によって媒介される疾患および状態を治療するためにそれを用いる方法、ならびにそれらの代替の塩の形態に関する。
Description
関連出願
本出願は、2015年10月26日出願の米国特許仮出願第62/246,482号、2016年4月28日出願の米国特許仮出願第62/329,091号、および2016年7月6日出願の米国特許仮出願第62/359,066号の利益および優先権を主張する。これらの文献はそれぞれ、すべての目的のため、参照によりその全体を本明細書に組み込む。
本出願は、2015年10月26日出願の米国特許仮出願第62/246,482号、2016年4月28日出願の米国特許仮出願第62/329,091号、および2016年7月6日出願の米国特許仮出願第62/359,066号の利益および優先権を主張する。これらの文献はそれぞれ、すべての目的のため、参照によりその全体を本明細書に組み込む。
本出願は、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を含有する超高純度組成物ならびにそれを作製する方法、H4によって媒介される疾患および状態を治療するためにそれを用いる方法、およびそれらの代替の塩の形態に関する。
ヒスタミン、すなわち、組織が傷害される場合またはアレルギーおよび炎症反応において、種々の炎症細胞タイプによって放出される複素環式アミンは、種々の状態においてある種の役割を果たし、それぞれ、異なる機序によって機能的応答を生じる、4つの異なる別々のロドプシン様Gタンパク質共役受容体(ヒスタミンH1受容体、ヒスタミンH2受容体、ヒスタミンH3受容体、およびヒスタミンH4受容体)に結合し、活性化することにより、その生物学的効果を発揮することができる。
ヒスタミンH4受容体は、ヒスタミンH3受容体とおよそ40%の相同性を有する、390個のアミノ酸、7回膜貫通型Gタンパク質共役受容体である。ヒスタミンH4受容体(HH4RまたはH4)は、Gタンパク質と共役して、アデニリルシクラーゼを阻害する。
ヒスタミンH4受容体は、骨髄および白血球中で高度に発現し、結腸、肝臓、肺、小腸、脾臓、精巣、胸腺、扁桃、および気管においても発現する。したがって、H4受容体は、アレルギー性および炎症性疾患における潜在的な標的である。さらに、H4受容体の活性化はまた、他の化学誘引物質、例えば、好酸球におけるケモカインなどの活性を増強させ、分子の接着をアップレギュレートすることができる。
脳に主として位置するH3受容体と対照的に、H4受容体は、他の炎症細胞の中でもとりわけ、好酸球および肥満細胞において高いレベルで発現する。したがって、H4受容体リガンドは、それだけには限らないが、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、皮膚炎、乾癬、結膜炎、関節リウマチ、呼吸器疾患、例えば、成人型呼吸促迫症候群、急性呼吸促迫症候群、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎、慢性副鼻腔炎、アレルギー、アレルギー誘導性気道応答、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、通年性および季節性鼻炎、鼻閉およびアレルギーによる鬱血を含めた、様々な炎症性障害の治療に適するべきである。
H4リガンド研究における現在の進歩および特許権の概要は、Carlberg, C.ら, Expert Opin.Ther.Patents(2003年)13巻(6号)に示されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。ヒスタミンH4受容体リガンドの例は、国際公開第02/072548号パンフレット、国際公開第04/022537号パンフレット、Terziogluら, J.Bioorg.Med.Chem.Left.14巻(2004年), 5251-5256、および米国特許第7,943,628号明細書において見出すことができ、それらはそれぞれ、参照により本明細書に組み込まれる。
H4リガンドは公知であるが、優れた薬物候補である新たなH4リガンドをさらに提供する必要性が依然としてある。特に、好ましい化合物は、他の受容体に対する親和性をほとんど示さずに、ヒスタミンH4受容体に強力に結合すべきである。これらはまた、胃腸管から十分に吸収され、代謝的に安定性があり、好ましい薬物動態学的特性を有し、非毒性であり、副作用をほとんど示さないことが望ましい。
本明細書において、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
本明細書において、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を含有し、少なくとも純度98%(例えば、少なくとも純度98、98.1、98.2、98.3、98.4、98.5、98.6、98.7、98.8、98.9、99.0、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9%、またはそれ以上)である、組成物が提供される。本化合物はまた、PF−03893787−18、PF−3893787−18およびZPL−3893787−18として当技術分野で公知である。
また、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を含有し、4−N−ブチル−6−[(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、すなわち、
例えば、いくつかの実施形態では、この不純物は、4−N−ブチル−6−[(3R)−3−メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンである。
一実施形態では、組成物は、不純物を0.26%未満含有する。
これらの組成物は、メタノールを、0.5%未満(すなわち、0.45%、0.4%、0.35%、0.3%、0.25%、0.2%、0.15%、0.1%、または0.05%未満)さらに含有することができる。非限定的な例として、組成物は、メタノールを約0.1%から約0.5%の間で、例えば、メタノールを0.1〜0.2%、0.1〜0.3%、0.1〜0.4%、0.2〜0.3%、0.2〜0.4%、0.2〜0.5%、0.3〜0.4%、0.3〜0.5%、または0.4〜0.5%の間で含有することができる。
本明細書に記載した組成物のいずれかは、2θが約6.7、9.2、22.4、および24.4°のPXRDピークによって区別されるN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含有することができる。
いくつかの実施形態では、多形は、2θが約13.5°および18.7°の2つのさらなるピークによって区別される。さらなる実施形態では、多形は、2θが約20.9°、21.4°、26.8°、および30.0°の4つのさらなるピークによって区別される。よりさらなる実施形態では、多形は、2θが約11.4°、15.6°、25.0°、および26.1°の4つのさらなるピークによって区別される。最後に、よりさらなる実施形態では、多形は、2θが約17.0°、21.8°、および22.0°の3つのさらなるピークによって区別される。
また、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を含有し、少なくとも純度98%であり、かつ/または2θが約17.0°、21.8°、および26.1°のPXRDピークによって区別されるN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含有する、4−N−ブチル−6−[(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンを1%未満含有する、組成物も提供される。
本明細書に記載した組成物のいずれかは、1種または複数の薬学的に許容される担体および/または賦形剤と組み合わせて、医薬組成物を形成することができる。
同様に、本明細書に記載した組成物または医薬組成物のいずれかの有効量を含有する剤形がやはり提供される。非限定的な例として、剤形は、カプセル中の粉末形態、カプセル剤、錠剤、液体、散剤、口中錠、咀嚼剤(chew)、多粒子状物(multi particulate)およびナノ粒子状物、ゲル剤、固溶体、リポソーム、ナノ粒子、フィルム、小卵形の剤形(ovule)、スプレー剤、注射剤、および液剤となりうる。一実施形態では、剤形は、カプセル中の粉末形態である。他の実施形態では、剤形は、錠剤である。
また、本明細書に記載した組成物、医薬組成物、および/または剤形のいずれかの有効量を、それを必要とする患者に投与することにより、H4によって媒介される疾患または状態の治療のための組成物、医薬組成物、または剤形ならびにH4によって媒介される疾患または状態を治療する方法も提供される。
さらに、H4によって媒介される疾患または状態の治療において用いるための本発明の組成物、医薬組成物、または剤形も提供される。
非限定的な例として、H4によって媒介される疾患または状態は、炎症性皮膚疾患(すなわち、アトピー性皮膚炎または乾癬)、そう痒性疾患(すなわち、じんま疹または尿毒症性そう痒(uraemic pruritus))、呼吸器疾患(すなわち、喘息、慢性閉塞性気道疾患、またはアレルギー性鼻炎)、心疾患(すなわち、心筋虚血)、胃腸管の炎症性疾患(すなわち、クローン病または潰瘍性大腸炎)、がん、関節疾患(すなわち、関節リウマチまたは乾癬性関節炎)、腎疾患(すなわち、糖尿病性腎症)、疼痛性障害(すなわち、炎症性疼痛または神経因性疼痛)、過活動膀胱状態、前庭障害(すなわち、回転性めまいまたは耳鳴)、黄斑変性障害、炎症性眼疾患(すなわち、結膜炎またはぶどう膜炎)、ならびに免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患(すなわち、多発性硬化症、肥満細胞症、または炎症性もしくは全身性エリテマトーデス)からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、H4によって媒介される疾患または状態は、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、じんま疹、そう痒、尿毒症性そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎(Folliculitis keloidalis nuchae)、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第1度熱傷、第2度熱傷、第3度熱傷、第4度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、有棘細胞癌または黒色腫からなる群から選択される。
いくつかの好ましい実施形態では、疾患または状態は、乾癬、アトピー性皮膚炎、または他のそう痒性状態である。
組成物、医薬組成物、または剤形は、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によって、患者に投与することができる。
例えば、組成物、医薬組成物、または剤形は、患者に1日1回投与することができる。
組成物、医薬組成物、または剤形は、約1mgから約60mg(例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、または60mg)の用量で投与することができる。
様々な実施形態では、組成物、医薬組成物、または剤形は、約10から約60mgまでの用量で;約5mgから約50mgまでの用量で;約1mgから約10mgまでの用量で;約3mgから約15mgまでの用量で;約5mgから約20mgまでの用量で;および/または約10mgから約30mgまでの用量で投与することができる。
組成物、医薬組成物、または剤形のいずれかは、約0.005から約100mg/ml(例えば、約0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100mg/ml)の投与量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に、投与することができる。
様々な実施形態では、組成物、医薬組成物、または剤形は、約0.05から約100mg/mlまでの用量で;約0.01から約90mg/mlまでの用量で;約0.005から約10mg/mlまでの用量で;約0.05から約15mg/mlまでの用量で;約0.5から約20mg/mlまでの用量で;約10から約30mg/mlまでの用量で投与することができる。
組成物、医薬組成物、または剤形のいずれかは、1種または複数の追加の治療薬と共に患者に投与することができる。非限定的な例として、1種または複数の追加の治療薬は、ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト(すなわち、フェキソフェナジン、セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、メピラミン、およびジフェンヒドラミン);ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト;ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト;ロイコトリエンアンタゴニスト(すなわち、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカスト);ホスホジエステラーゼ阻害薬(すなわち、PDE4ホスホジエステラーゼ阻害薬、例えば、アプレミラストまたはロフルミラスト);神経伝達物質再取り込み阻害薬;5−リポ酸素添加酵素(5−LO)阻害薬;5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)阻害薬;α1−およびα2−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経作動薬(adrenoceptor agonist vasoconstrictor sympathomimetic agent);ムスカリンM3受容体アンタゴニストまたは抗コリン薬;β2−アドレノセプターアゴニスト;二作用性β2/Μ3薬;キサンチン;非ステロイド性抗炎症薬;ケトチフェン;COX−1阻害薬(NSAID)およびCOX−2選択的阻害薬;経口の、吸入される鼻腔内および局所糖質コルチコステロイド;内因性炎症性実体に対して活性があるモノクローナル抗体;抗腫瘍壊死因子(抗−TNF−α)薬;VLA−4アンタゴニストを含めた接着分子阻害薬;キニン−B1−およびB2−受容体アンタゴニスト;免疫抑制薬;マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)の阻害薬;タキキニンNK1、NK2およびNK3受容体アンタゴニスト;エラスターゼ阻害薬;アデノシンA2a受容体アゴニスト;ウロキナーゼの阻害薬;ドーパミン受容体に作用する化合物;NFκb経路の修飾薬;粘液溶解薬または鎮咳薬として分類される薬剤;抗生物質;サイトカインシグナル伝達経路の修飾薬;プロスタグランジン経路の修飾薬;ケモカイン受容体CXCR1およびCXCR2のアンタゴニスト;ケモカイン受容体CCR3、CCR4およびCCR5のアンタゴニスト;サイトゾルおよび可溶性ホスホリパーゼA2(cPLA2およびsPLA2)の阻害薬;ホスホイノシチド−3−キナーゼの阻害薬;HDAC阻害薬;p38阻害薬;CXCR2アンタゴニスト;カルシニューリン阻害薬;抗インターロイキン17(抗IL−17)薬;抗インターロイキン4受容体(抗IL4R)薬;抗インターロイキン31(抗IL−31)薬;CRTH2アンタゴニスト(すなわち、ADC3680、NVP−QAV680、およびOC459);ならびにそれらの組合せから選択される。
また、カルシニューリン阻害薬、抗インターロイキン17(抗IL−17)薬、抗インターロイキン4受容体(抗IL−4R)薬、抗インターロイキン−31(抗IL−31)薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される1種または複数の追加の治療薬と組み合わせて、それを必要とする患者に対してH4によって媒介される状態を治療するための、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物またはN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンを含有する組成物も提供される。
同様に、カルシニューリン阻害薬、抗インターロイキン17(抗IL−17)薬、抗インターロイキン4受容体(抗IL−4R)薬、抗インターロイキン−31(抗IL−31)薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される1種または複数の追加の治療薬と組み合わせて、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物またはN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンを含有する組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することにより、H4によって媒介される状態を治療する方法も提供される。
また、H4によって媒介される状態を治療する方法において用いるためのN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物またはN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンを含む組成物であって、カルシニューリン阻害薬、抗インターロイキン17(抗IL−17)薬、抗インターロイキン4受容体(抗IL−4R)薬、抗インターロイキン−31(抗IL−31)薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される1種または複数の追加の治療薬と組み合わせて、それを必要とする患者に同時に、別々にまたは順次投与される、組成物も提供される。
非限定的な例として、H4によって媒介される疾患または状態は、炎症性皮膚疾患(すなわち、アトピー性皮膚炎または乾癬)、そう痒性疾患(すなわち、じんま疹または尿毒症性そう痒)、呼吸器疾患(すなわち、喘息、慢性閉塞性気道疾患、またはアレルギー性鼻炎)、心疾患(すなわち、心筋虚血)、胃腸管の炎症性疾患(すなわち、クローン病または潰瘍性大腸炎)、がん、関節疾患(すなわち、関節リウマチまたは乾癬性関節炎)、腎疾患(すなわち、糖尿病性腎症)、疼痛性障害(すなわち、炎症性疼痛または神経因性疼痛)、過活動膀胱状態、前庭障害(すなわち、回転性めまいまたは耳鳴)、黄斑変性障害、炎症性眼疾患(すなわち、結膜炎またはぶどう膜炎)、ならびに免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患(すなわち、多発性硬化症、肥満細胞症、または炎症性もしくは全身性エリテマトーデス)からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、H4によって媒介される疾患または状態は、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、じんま疹、尿毒症性そう痒、そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第1度熱傷、第2度熱傷、第3度熱傷、第4度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、有棘細胞癌または黒色腫からなる群から選択される。
いくつかの好ましい実施形態では、疾患または状態は、乾癬、アトピー性皮膚炎、または他のそう痒性状態である。
組成物、医薬組成物、または剤形は、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によって、患者に投与することができる。
例えば、組成物、医薬組成物、または剤形は、患者に1日1回投与することができる。
組成物、医薬組成物、または剤形は、約1mgから約60mg(例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、または60mg)の用量で投与することができる。
様々な実施形態では、組成物、医薬組成物、または剤形は、約10から約60mgの用量で;約5mgから約50mgの用量で;約1mgから約10mgの用量で;約3mgから約15mgの用量で;約5mgから約20mgの用量で;および/または約10mgから約30mgの用量で投与することができる。
組成物、医薬組成物、または剤形のいずれかは、約0.005から約100mg/ml(例えば、約0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100mg/ml)の投与量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に投与することができる。
様々な実施形態では、組成物、医薬組成物、または剤形は、約0.05から約100mg/mlの用量で;約0.01から約90mg/mlの用量で;約0.005から約10mg/mlの用量で;約0.05から約15mg/mlの用量で;約0.5から約20mg/mlの用量で;約10から約30mg/mlの用量で投与することができる。
また、H4によって媒介される状態の治療のためのN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物またはN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンを含有する組成物であって、H4によって媒介される状態は、アトピー性皮膚炎、じんま疹、乾癬性関節炎、回転性めまい、黄斑変性障害、肥満細胞症、炎症性エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、水疱性障害、膠原病、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、そう痒、尿毒症性そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第1度熱傷、第2度熱傷、第3度熱傷、第4度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、神経因性疼痛、耳鳴、ぶどう膜炎、糖尿病性腎症および多発性硬化症からなる群から選択される、組成物も提供される。
同様に、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物またはN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンを含有する組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、H4によって媒介される状態を治療する方法であって、H4によって媒介される状態は、アトピー性皮膚炎、じんま疹、乾癬性関節炎、回転性めまい、黄斑変性障害、肥満細胞症、炎症性エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、水疱性障害、膠原病、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、そう痒、尿毒症性そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第1度熱傷、第2度熱傷、第3度熱傷、第4度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、神経因性疼痛、耳鳴、ぶどう膜炎、糖尿病性腎症および多発性硬化症からなる群から選択される、方法も提供される。
さらに、H4によって媒介される状態の治療において用いるための、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物またはN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンを含む組成物であって、H4によって媒介される状態は、アトピー性皮膚炎、じんま疹、尿毒症性そう痒、乾癬性関節炎、回転性めまい、黄斑変性障害、肥満細胞症、炎症性エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、水疱性障害、膠原病、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第1度熱傷、第2度熱傷、第3度熱傷、第4度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、神経因性疼痛、耳鳴、ぶどう膜炎、糖尿病性腎症および多発性硬化症からなる群から選択される、組成物も提供される。
組成物、医薬組成物、または剤形は、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によって、患者に投与することができる。
例えば、組成物、医薬組成物、または剤形は、患者に1日1回投与することができる。
組成物、医薬組成物、または剤形は、約1mgから約60mg(例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、または60mg)の用量で投与することができる。
様々な実施形態では、組成物、医薬組成物、または剤形は、約10から約60mgの用量で;約5mgから約50mgの用量で;約1mgから約10mgの用量で;約3mgから約15mgの用量で;約5mgから約20mgの用量で;および/または約10mgから約30mgの用量で投与することができる。
組成物、医薬組成物、または剤形のいずれかは、約0.005から約100mg/ml(例えば、約0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100mg/ml)の投与量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に投与することができる。
様々な実施形態では、組成物、医薬組成物、または剤形は、約0.05から約100mg/mlの用量で;約0.01から約90mg/mlの用量で;約0.005から約10mg/mlの用量で;約0.05から約15mg/mlの用量で;約0.5から約20mg/mlの用量で;約10から約30mg/mlの用量で投与することができる。
また、a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン2,4−ジアミンタルトレートを、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレートの水溶液から結晶化するステップと;b)結晶化された材料を単離するステップと;c)単離された材料の含水量が、6から10%の間であり、存在する任意の有機溶媒が、単離された材料の<0.5%を占めるときまで、湿性不活性ガス流下で単離された材料を乾燥するステップとにより、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を生成する方法であって;単離された材料は、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を含む、方法も提供される。
いくつかの実施形態では、単離された材料は、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含有する。例えば、多形は、2θが約6.7、9.2、22.4、および24.4°のPXRDピークによって区別される。追加の実施形態では、多形は、2θが約13.5°および18.7°の2つのさらなるピークにより同定することができる。さらなる実施形態では、多形は、2θが約20.9°、21.4°、26.8°、および30.0°の4つのさらなるピークにより同定することができる。
これらの方法において、水溶液は、有機溶媒(例えば、アルコール、例えば、メタノールなど)で処理される。
いくつかの実施形態では、不活性ガスは、窒素である。
様々な実施形態では、乾燥チャンバー中の相対水湿度は、RHが約40%を超え;RHが約50から99%の間;RHが約60から約80%の間;および/またはRHが約69から99%の間である。
本方法のいくつかの実施形態では、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレートまたはN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレートの多形は、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレートの水溶液を徐々に冷却することにより結晶化される。
例えば、これは、a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン(2R,3R)−タルトレートのある量を、ある容量の精製水に加えて、第1の溶液を生成するステップと、50℃を超える温度まで加温するステップと;b)第1の溶液に有機溶媒(例えば、アルコール、例えば、メタノールなど)を充てんして、第2の溶液を生成するステップと;c)第2の溶液を40〜60℃まで冷却して、スラリーを生成するステップと;d)スラリーを20〜35℃まで徐々に冷却するステップと;e)スラリーを単離するステップと;f)単離された材料を洗浄するステップと;g)単離された材料の含水量が、6から10%の間であり、存在する任意の有機溶媒が、単離された材料の<0.5%を占めるときまで、湿性不活性ガス(例えば、窒素)流下で、単離された材料を乾燥するステップとをさらに含むことができ、単離された材料は、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む。様々な実施形態では、乾燥チャンバー中の相対水湿度は、RHが約40%を超え;RHが約50から99%の間;RHが約60から約80%の間;および/またはRHが約69から99%の間である。
例えば、ステップa)は、約55℃から約65℃までの温度範囲で行うことができ、かつ/またはステップc)、溶液は、約20から約60分間にわたって約50℃まで冷却される。さらに、溶液は、続いて、約20から約60分間にわたって約40℃まで冷却することができ、かつ/または、続いて、20から60分間にわたって約30℃まで冷却することができる。
これらの方法において、単離された材料の有機溶媒含有量が、核磁気共鳴(MR)またはガスクロマトグラフィー(GC)を用いて決定することができるということは、当業者には理解されよう。
また、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの薬学的にまたは獣医学的に許容される塩を含有する組成物であって、薬学的にまたは獣医学的に許容される塩は、ゲンチジン酸(ゲンチシレート)塩、サリチル酸塩、二塩酸塩、およびエタンジスルホン酸塩から選択される、組成物も提供される。
さらに、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの薬学的にまたは獣医学的に許容される塩を含む組成物であって、薬学的にまたは獣医学的に許容される塩は、H4によって媒介される状態の治療において用いるための、ゲンチジン酸塩、サリチル酸塩、二塩酸塩、およびエタンジスルホン酸塩からなる群から選択される、組成物も提供される。
また、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物30mg、30mg以下、15mgから30mg、5mgから15mg、または1mgから5mgが、患者に1日1回投与される、患者においてアトピー性皮膚炎の治療において用いるための、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物も提供される。
例えば、一実施形態では、組成物は、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンゲンチセートを含有する。他の実施形態では、組成物は、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンサリチレートを含有する。さらなる実施形態では、組成物は、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン二塩酸塩水和物を含有する。よりさらなる実施形態では、組成物は、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンエタンジスルホネート水和物を含有する。
また、組成物および薬学的に許容される担体または賦形剤のいずれか1つを含有する医薬組成物も提供される。
同様に、これらの組成物または医薬組成物のいずれかの有効量を含有する剤形もやはり考えられる。非限定的な例として、剤形は、カプセル中の粉末形態、カプセル剤、錠剤、液体、散剤、口中錠、咀嚼剤、多粒子状物およびナノ粒子状物、ゲル剤、固溶体、リポソーム、ナノ粒子、フィルム、小卵形の剤形、スプレー剤、注射剤、および液剤となりうる。
また、H4によって媒介される疾患または状態の治療のための組成物、医薬組成物、または剤形ならびに本明細書に記載した組成物、医薬組成物、および/または剤形のいずれかの有効量を、それを必要とする患者に投与することにより、H4によって媒介される疾患または状態を治療する方法も提供される。
非限定的な例として、H4によって媒介される疾患または状態は、炎症性皮膚疾患(すなわち、アトピー性皮膚炎または乾癬)、そう痒性疾患(すなわち、じんま疹または尿毒症性そう痒)、呼吸器疾患(すなわち、喘息、慢性閉塞性気道疾患、またはアレルギー性鼻炎)、心疾患(すなわち、心筋虚血)、胃腸管の炎症性疾患(すなわち、クローン病または潰瘍性大腸炎)、がん、関節疾患(すなわち、関節リウマチまたは乾癬性関節炎)、腎疾患(すなわち、糖尿病性腎症)、疼痛性障害(すなわち、炎症性疼痛または神経因性疼痛)、過活動膀胱状態、前庭障害(すなわち、回転性めまいまたは耳鳴)、黄斑変性障害、炎症性眼疾患(すなわち、結膜炎またはぶどう膜炎)、ならびに免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患(すなわち、多発性硬化症、肥満細胞症、または炎症性もしくは全身性エリテマトーデス)からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、H4によって媒介される疾患または状態は、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、じんま疹、そう痒、尿毒症性そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第1度熱傷、第2度熱傷、第3度熱傷、第4度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、有棘細胞癌または黒色腫からなる群から選択される。
いくつかの好ましい実施形態では、疾患または状態は、乾癬、アトピー性皮膚炎、または他のそう痒性状態である。
組成物、医薬組成物、または剤形は、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によって、患者に投与することができる。
例えば、組成物、医薬組成物、または剤形は、患者に1日1回投与することができる。
組成物、医薬組成物、または剤形は、約1mgから約60mg(例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、または60mg)の用量で投与することができる。
様々な実施形態では、組成物、医薬組成物、または剤形は、約10から約60mgの用量で;約5mgから約50mgの用量で;約1mgから約10mgの用量で;約3mgから約15mgの用量で;約5mgから約20mgの用量で;および/または約10mgから約30mgの用量で投与することができる。
組成物、医薬組成物、または剤形のいずれかは、約0.005から約100mg/ml(例えば、約0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100mg/ml)までの投与量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に、投与することができる。
様々な実施形態では、組成物、医薬組成物、または剤形は、約0.05から約100mg/mlの用量で;約0.01から約90mg/mlの用量で;約0.005から約10mg/mlの用量で;約0.05から約15mg/mlの用量で;約0.5から約20mg/mlの用量で;約10から約30mg/mlの用量で投与することができる。
組成物、医薬組成物、または剤形のいずれかは、1種または複数の追加の治療薬で、患者に投与することができる。非限定的な例として、1種または複数の追加の治療薬は、ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト(すなわち、フェキソフェナジン、セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、メピラミン、およびジフェンヒドラミン);ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト;ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト;ロイコトリエンアンタゴニスト(すなわち、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカスト);ホスホジエステラーゼ阻害薬(すなわち、PDE4ホスホジエステラーゼ阻害薬、例えば、アプレミラストまたはロフルミラスト);神経伝達物質再取り込み阻害薬;5−リポ酸素添加酵素(5−LO)阻害薬;5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)阻害薬;α1およびα2−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経作動薬;ムスカリンM3受容体アンタゴニストまたは抗コリン薬;β2−アドレノセプターアゴニスト;二作用性β2/Μ3薬;キサンチン;非ステロイド性抗炎症薬;ケトチフェン;COX−1阻害薬(NSAID)およびCOX−2選択的阻害薬;経口の、吸入される鼻腔内および局所糖質コルチコステロイド;内因性炎症性実体に対して活性があるモノクローナル抗体;抗腫瘍壊死因子(抗−TNF−α)薬;VLA−4アンタゴニストを含めた接着分子阻害薬;キニン−B1−およびB2−受容体アンタゴニスト;免疫抑制薬;マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)の阻害薬;タキキニンNK1、NK2およびNK3受容体アンタゴニスト;エラスターゼ阻害薬;アデノシンA2a受容体アゴニスト;ウロキナーゼの阻害薬;ドーパミン受容体に作用する化合物;NFκb経路の修飾薬;粘液溶解薬または鎮咳薬として分類される薬剤;抗生物質;サイトカインシグナル伝達経路の修飾薬;プロスタグランジン経路の修飾薬;ケモカイン受容体CXCR1およびCXCR2のアンタゴニスト;ケモカイン受容体CCR3、CCR4およびCCR5のアンタゴニスト;サイトゾルおよび可溶性ホスホリパーゼA2(cPLA2およびsPLA2)の阻害薬;ホスホイノシチド−3−キナーゼの阻害薬;HDAC阻害薬;p38阻害薬;CXCR2アンタゴニスト;カルシニューリン阻害薬;抗インターロイキン17(抗IL−17)薬;抗インターロイキン4受容体(抗IL4R)薬;抗インターロイキン31(抗IL−31)薬;CRTH2アンタゴニスト(すなわち、ADC3680、NVP−QAV680、およびOC459);ならびにそれらの組合せから選択される。
また、ZPL−389 30mg以下を患者に1日1回投与することにより、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法も提供される。例えば、ZPL−389 15mgから30mgを患者に1日1回投与することにより、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法、またはZPL−389 5mgから15mgを患者に1日1回投与することにより、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法、またはZPL−389 1mgから5mgを患者に1日1回投与することにより、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法である。また、ZPL−389 30mgを患者に1日1回投与することにより、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法も提供される。例えば、ZPL−389は、経口で、すなわち、カプセル中の粉末、カプセル剤、錠剤、液体、粉末、口中錠、咀嚼剤、多粒子状物およびナノ粒子状物、ゲル、固溶体、リポソーム、ナノ粒子、フィルム、小卵形の剤形、スプレー剤、および液剤から選択される形態で投与することができる。一実施形態では、ZPL−389 30mgは、中等度から重度のアトピー性皮膚炎(湿疹の最も一般的な形態)に罹患している患者に1日1回経口投与される。治療の8週間後、患者は、例えば、湿疹面積・重症度指数(Eczema Area and Severity Index)の減少、アトピー性皮膚炎評価スコア(SCORing Atopic Dermatitis)の改善、および体表面積の改善により証明されるように、プラセボと比べて、炎症の臨床的および統計的に有意な減少を示す。
前もって、12時間あけて2回行ったZPL−389の単回投与では、軽度の喘息の治療において有効であるということが示されなかった。特に、ZPL−389が、軽度喘息患者に、単回投与36mgが12時間あけて2回行われた場合、有効性は、1回のヒトの肺アレルゲン試験で観察されなかった。この用量における失敗の結果として、当業者は、有効な経口用量を見出す試みの中で、患者に投与されるZPL−389の量を増加させると予想される。さらに、ZPL−389の経口投与が、喘息(別の炎症性状態)の治療において無効であることが示されたため、炎症性状態をZPL−389によって治療するために、当業者はまた、異なる投与経路を利用することを試みることになる。
したがって、喘息にいくつか共通する病理生物学を共有する炎症性状態、アトピー性皮膚炎の治療のために1日1回経口投与される場合、ZPL−389が、30mgの低用量で有効であることが判明したことは驚くべきことであり、予想外である(下記の実施例10を参照のこと)。
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、薬学的に許容されるそれらの塩、およびそれを含む医薬組成物は、H4によって媒介される疾患および状態の治療のために用いることができる。しかしながら、本明細書に記載した組成物、医薬組成物、および/または剤形(例えば、錠剤)のいずれかにおける不純物、4−N−ブチル−6−[(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの存在は、H4によって媒介される疾患および状態の治療において、組成物、医薬組成物、および/または剤形の有効性に有害であるということが予想される。不純物、4−N−ブチル−6−[(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン(PF−04360799とも称される)は、他のネガティブな予後の中でもとりわけ、患者において望まれない副作用をもたらす恐れがある。特に、この不純物は、発癌性となり、かつ/または皮膚刺激性または感作を引き起こしうる。したがって、本明細書に記載した組成物、医薬組成物、および/または剤形(例えば、錠剤)のいずれかにおいて不純物の量を最小化することは、H4によって媒介される疾患および状態の治療において有利であることが予想される。
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンおよび不純物、4−N−ブチル−6−[(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンは、構造的に類似する。これらの構造の唯一の相違は、不純物におけるn−ブチル基の代わりに、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンにおけるシクロプロピルメチル基である。その結果、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンおよび不純物、4−N−ブチル−6−[(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの物理化学的特性(例えば、分配係数(対数P)、総表面極性(tPSA)、沸点、融点、pKa等)は、類似する。
これらの物理化学的特性における類似性により、伝統的な手段、例えば、HPLCまたはカラムクロマトグラフィーを用いて、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンおよび不純物、4−N−ブチル−6−[(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンを分離することは非現実的であると予想される。
したがって、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、およびそれらの塩の超高純度組成物の開発は、H4によって媒介される疾患および状態を治療するための信頼性の高い方法を開発することが重要である。
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの薬学的に許容される塩を含有する組成物の調製における精製/乾燥段階中の湿性不活性ガスの使用は、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの超高純度組成物の調製のための信頼性の高い方法であることが判明している。例えば、湿性不活性ガスの使用は、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を含有する超高純度組成物の調製のための信頼性の高い方法であることが判明している。
また、本明細書において、治療有効量のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンおよび1種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含有する錠剤も提供される。
いくつかの実施形態では、治療有効量は、1から100mg、1から60mg、または30mgである。
他の実施形態では、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンは、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の形態である。
様々な実施形態では、錠剤中のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の治療有効量は、1から175mgの間である。例えば、1から約110mg、約52mg、約17.2mg、約5.2mg、または約1.7mg。他の例では、1から110mg、52mg、17.2mg、5.2mg、または1.7mg。下記の実施例11〜14を参照のこと。当技術分野で公知の任意の適当な方法は、錠剤を配合するために用いることができる。
いくつかの実施形態では、錠剤は、乾式造粒製剤方法により調製することができる。
他の実施形態では、錠剤は、湿式造粒製剤方法、直接圧縮製剤方法、または水分活性化乾式造粒製剤法(moisture activated dry granulation formulation method)によって調製することができる。
非限定的な例として、錠剤は、1種または複数の追加の成分、例えば、微結晶セルロース(MCC)、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、無水リン酸二カルシウム(DCP)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ポビドン、クロスポビドン、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、および/または当技術分野で公知の任意の他の添加剤をさらに含有することができる。
また、本明細書において、
(a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物約25.75重量%;
(b)微結晶セルロース約47.4重量%;および
(c)無水リン酸二カルシウム約17.85重量%を含有する、錠剤(例えば、乾式製剤方法によって調製される錠剤)も提供される。
(a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物約25.75重量%;
(b)微結晶セルロース約47.4重量%;および
(c)無水リン酸二カルシウム約17.85重量%を含有する、錠剤(例えば、乾式製剤方法によって調製される錠剤)も提供される。
かかる錠剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、および/またはステアリン酸マグネシウムをさらに含有することができる。
本明細書において用いられる添加剤のいずれかは、顆粒内添加剤、顆粒外添加剤、またはその組合せとして含むことができる。例えば、それだけには限らないが、微結晶セルロース、無水リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、および/またはステアリン酸マグネシウムは、顆粒内添加剤、顆粒外添加剤、またはその組合せとして含むことができる。
また、本明細書において、
(a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物約25.75重量%;
(b)微結晶セルロース約47.4重量%;
(c)無水リン酸二カルシウム約17.85重量%;および
(d)クロスカルメロースナトリウム約8重量%を含有する、錠剤(例えば、乾式造粒法によって調製される錠剤)も提供される。
(a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物約25.75重量%;
(b)微結晶セルロース約47.4重量%;
(c)無水リン酸二カルシウム約17.85重量%;および
(d)クロスカルメロースナトリウム約8重量%を含有する、錠剤(例えば、乾式造粒法によって調製される錠剤)も提供される。
また、本明細書において、
(a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物約25.75重量%;
(b)微結晶セルロース約47.4重量%;
(c)無水リン酸二カルシウム約17.85重量%;
(d)クロスカルメロースナトリウム約8重量%;および
(e)滑沢剤約1重量%を含有する、錠剤(例えば、乾式造粒法によって調製される錠剤)も提供される。
(a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物約25.75重量%;
(b)微結晶セルロース約47.4重量%;
(c)無水リン酸二カルシウム約17.85重量%;
(d)クロスカルメロースナトリウム約8重量%;および
(e)滑沢剤約1重量%を含有する、錠剤(例えば、乾式造粒法によって調製される錠剤)も提供される。
また、本明細書において、患者においてアトピー性皮膚炎の治療において用いるための、治療有効量の本発明のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物および1種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含む錠剤であって、患者に1日1回投与される、錠剤も提供されるも提供される。
また、本明細書において、
(a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物約25.75重量%;
(b)微結晶セルロース約47.4重量%;
(c)無水リン酸二カルシウム約17.85重量%;
(d)クロスカルメロースナトリウム約8重量%;および
(e)ステアリン酸マグネシウム約1重量%を含有する錠剤(例えば、乾式造粒法によって調製される錠剤)も提供される。
(a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物約25.75重量%;
(b)微結晶セルロース約47.4重量%;
(c)無水リン酸二カルシウム約17.85重量%;
(d)クロスカルメロースナトリウム約8重量%;および
(e)ステアリン酸マグネシウム約1重量%を含有する錠剤(例えば、乾式造粒法によって調製される錠剤)も提供される。
また、本明細書において、
(a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物約51.5重量%;
(b)微結晶セルロース約19.75重量%;および
(c)無水リン酸二カルシウム約19.75重量%を含有する錠剤(例えば、湿式造粒法によって調製される錠剤)も提供される。
(a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物約51.5重量%;
(b)微結晶セルロース約19.75重量%;および
(c)無水リン酸二カルシウム約19.75重量%を含有する錠剤(例えば、湿式造粒法によって調製される錠剤)も提供される。
かかる錠剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、および/またはステアリン酸マグネシウムをさらに含有することができる。
本明細書において用いられる添加剤のいずれかは、顆粒内添加剤、顆粒外添加剤、またはその組合せとして含むことができる。例えば、それだけには限らないが、微結晶セルロース、無水リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、および/またはステアリン酸マグネシウムは、顆粒内添加剤、顆粒外添加剤、またはその組合せとして含むことができる。
また、治療有効量のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物および1種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含む錠剤を、患者に1日1回投与することにより、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法も提供される。
非限定的な例として、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの治療有効量は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100mgである。
非限定的な例として、本明細書に記載した錠剤は、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、31.5、32、32.5、33、33.5、34、34.5、35、35.5、36、36.5、37、37.5、38、38.5、39、39.5、40、40.5、41、41.5、42、42.5、43、43.5、44、44.5、45、45.5、46、46.5、47、47.5、48、48.5、49、49.5、50、50.5、51、51.5、52、52.5、53、53.5、54、54.5、55、55.5、56、56.5、57、57.5、58、58.5、59、59.5、60、60.5、61、61.5、62、62.5、63、63.5、64、64.5、65、65.5、66、66.5、67、67.5、68、68.5、69、69.5、70、70.5、71、71.5、72、72.5、73、73.5、74、74.5、75、75.5、76、76.5、77、77.5、78、78.5、69、79.5、80、80.5、81、81.5、82、82.5、83、83.5、84、84.5、85、85.5、86、86.5、87、87.5、88、88.5、89、89.5、90、90.5、91、91.5、92、92.5、93、93.5、94、94.5、95、95.5、96、96.5、97、97.5、98、98.5、99、99.5、100、100.5、101、101.5、102、102.5、103、103.5、104、104.5、105、105.5、106、106.5.107、107.5、108、108.5、109、109.5、110、110.5、111、111.5、112、112.5、113、113.5、114、114.5、115、115.5、116、116.5、117、117.5、118、118.5、119、119.5、120、120.5、121、121.5、122、122.5、123、123.5、124、124.5、125、125.5、126、126.5、127、127.5、128、128.5、129、129.5、130、130.5、131、131.5、132、132.5、133、133.5、134、134.5、135、135.5、136、136.5、137、137.5、138、138.5、139、139.5、140、140.5、141、141.5、142、142.5、143、143.5、144、144.5、145、145.5、146、146.5、147、147.5、148、148.5、149、149.5、150、150.5、151、151.5、152、152.5、153、153.5、154、154.5、155、155.5、156、156.5、157、157.5、158、158.5、159、159.5、160、160.5、161、161.5、162、162.5、163、163.5、164、164.5、165、165.5、166、166.5、167、167.5、168、168.5、169、169.5、170、170.5、171、171.5、172、172.5、173、173.5、174、174.5、または175mg含有することができる。
本明細書に記載した錠剤のいずれかは、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を約0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99重量%含有することができる。
本明細書に記載した錠剤のいずれかは、微結晶セルロースを約0、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99重量%含有することができる。
本明細書に記載した錠剤のいずれかは、無水リン酸二カルシウムを約0、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99重量%含有することができる。
別段定義されない限り、本明細書に用いられるすべての技術用語および科学用語は、本出願に属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書では、単数形はまた、別段文脈で明確に指示しない限り、複数形を含む。
適当な方法および材料を後述するが、本明細書に記載したものと類似のまたはそれに相当する方法および材料が本出願の実施および試験において用いることができる。本明細書において言及したすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参照は、参照により組み込まれる。
本明細書において引用した参照は、それらが特許請求された出願に対する従来技術であることを認めるものではない。矛盾する場合、定義を含めて本明細書が優先される。さらに、これらの材料、方法、および例は、例示的なものに過ぎず、限定する目的ではない。
本出願の他の特徴および利点は、これらの例と併せて、次の詳細な説明から明らかになる。
当業者には理解されるように、任意の多形または多形を含有する組成物についてのPXRDピークは、実験条件および/または機器の作業者のスキル/経験レベルに基づいて変わりうる。本明細書で使用される場合、用語「約」とは、多形または多形を含有する組成物についてのPXRDピークを列挙することに関連して用いられる場合、2θが+/−0.2°の列挙されたピークを意味する。
本明細書中他の文脈で使用される場合、用語「約」とは、別段の指示がない限り、列挙した値、例えば、量、用量、温度、時間、百分率等、+/−10%、+/−9%、+/−8%、+/−7%、+/−6%、+/−5%、+/−4%、+/−3%、+/−2%、または+/−1%を意味する。
本明細書で使用される場合、語句「湿性不活性ガス」とは、相対水湿度が約40%を超える、すなわち、RHが>40%である不活性ガスを意味する。例えば、湿性不活性ガスは、RH約45%から約99%、RH約50%から約99%、RH約55%から約99%、RH約60%から約99%、RH約65%から約99%、RH約66%から約99%、RH約67%から約99%、RH約68%から約99%、RH約69%から約99%、RH約70%から約99%、RH約71%から約99%、RH約72%から約99%、RH約73%から約99%、RH約74%から約99%、RH約75%から約99%、RH約80%から約99%、RH約85%から約99%、RH約90%から約99%、RH約75%から約99%、RH約80%から約99%となりうる。他の実施形態では、湿性不活性ガスは、RH約40%からRH約60の間、RH約45%からRH約65の間、RH約50%からRH約70の間、RH約55%からRH約75%の間、RH約60%からRH約80%の間、RH約65%からRH約85の間、RH約70%からRH約90の間、RH約75%からRH約95の間、RH約88%からRH99%の間である。
例えば、湿性不活性ガスは、精製されている組成物を含有する装置に水を導入することにより、生成することができる。例えば、不活性ガス流下で精製しようとする組成物は、水を含有する容器と共に真空オーブンに入れることができる。
例えば、不活性ガスは、窒素またはアルゴンである。好ましい一実施形態では、不活性ガスは、窒素である。さらなる他の実施形態では、不活性ガスは、相対水湿度が、約40%を超える、例えば、41%RH、42%RH、43%RH、44%RH、45%RH、46%RH、47%RH、48%RH、49%RH、50%RH、51%RH、52%RH、53%RH、54%RH、55%RH、56%RH、57%RH、58%RH、59%RH、60%RH、61%RH、62%RH、63%RH、64%RH、65%RH、66%RH、67%RH、68%RH、69%RH、70%RH、71%RH、72%RH、73%RH、74%RH、75%RH、76%RH、77%RH、78%RH、79%RH、80%RH、81%RH、82%RH、83%RH、84%RH、85%RH、86%RH、87%RH、88%RH、89%RH、90%RH、91%RH、92%RH、93%RH、94%RH、95%RH、96%RH、97%RH、98%RH、または99%RHである窒素である。
本明細書で使用される場合、用語「超高純度の」とは、「超高純度のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物(フォームA)」およびN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、またはそれらの塩/溶媒和物(例えば、水和物)などを含有する他の組成物に関係するため、化合物および/またはその塩/溶媒和物の非常に純粋な形態を意味する。例えば、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物、または任意の他のその塩/溶媒和物の超高純度の形態は、純度が98%を超える、純度が99%を超える、純度が99.5%を超える、純度が99.6%を超える、純度が99.7%を超える、純度が99.8%を超える、または純度が99.9%を超える。いくつかの実施形態では、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物、または任意の他のその塩/溶媒和物の超高純度の形態は、不純物を1%未満(すなわち、0.95%、0.90%、0.85%、0.80%、0.75%、0.70%、0.65%、0.60%、0.55%、0.50%、0.45%、0.40%、0.35%、0.30%、0.29%、0.28%、0.27%、0.26%、0.25%、0.24%、0.23%、0.22%、0.21%、0.20%、0.15%、0.10%、または0.05%未満)含有する。限定しない一例では、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンまたはN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の超高純度の形態は、4−N−ブチル−6−[(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、すなわち、
本明細書で使用される場合、用語「患者」とは、それだけには限らないが、げっ歯類、イヌ、ウシ、ヒツジ、および霊長類を含む生物を意味する。好ましい一実施形態では、用語「患者」とは、ヒトを意味する。
本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、用語「治療する」および「治療」などは、かかる用語が適用される疾患、障害もしくは状態、またはかかる疾患、障害もしくは状態の1種または複数の症状を逆転する、緩和する、そのプロセスを抑制する、または予防することを意味し、症状もしくは合併症の発生を予防する、または症状もしくは合併症を緩和する、または疾患、状態、もしくは障害を除去するために、本明細書に記載した組成物、医薬組成物、または剤形のいずれかを投与することが含まれる。好ましくは、治療は、治癒的であるまたは回復させる。
臨床的有効性は、湿疹面積・重症度指数(EASI)を用いて評価することができる。EASIスコアは、アトピー性湿疹の程度(面積)および重症度を測定するために用いるツールであり、面積スコアおよび重症度スコアから構成される。
面積スコアは、身体(頭部および頸部、体幹、上肢、下肢)の4カ所の各領域について記録され、湿疹の影響を受けた皮膚の百分率である。
重症度スコアは、身体の4カ所の各領域について記録され、4つの兆候:発赤(紅斑、炎症)、厚さ(硬結、丘疹形成、腫脹)、ひっかき(表皮剥離)、苔癬化(しわの寄った皮膚、結節性痒疹(prurigo nodules))についての強度スコアの和である。各身体の領域における各徴候の平均強度は、なし(0)、軽度(1)、中等度(2)および重度(3)として評価される。
各領域について、重症度スコアは、面積スコアを乗じ、各身体の部位について異なる乗数を乗じる。すなわち、頭部および頸部−重症度スコア×面積スコア×0.1(0〜7歳の小児では、×0.2);体幹−重症度スコア×面積スコア×0.3;上肢−重症度スコア×面積スコア×0.2;下肢−重症度スコア×面積スコア×0.4(0〜7歳の小児では、×0.3)。各領域についての合計スコアを加えて、最終EASIスコアを判定する。最小EASIスコアは、0であり、最大EASIスコアは、72である。(Hanifin J.M.ら, Exp.Dermatol.2001年, 10巻(1号):11-8を参照のこと)。
臨床的有効性はまた、状態の医師による全体または全般評価であり、混合病変タイプを説明する治験責任医師による皮膚症状の重症度の全般評価(IGA:Investigator Global Assessment)を用いて評価することもできる。IGAは、所定の時間におけるアトピー性皮膚炎の全体の重症度の静的評価(ベースラインに関係ない)である。IGAは、ある所定の時間の全体の疾患重症度を評価する(消える、ほぼ消える、軽度疾患、中等度疾患、重度疾患)。IGAは、臨床的特徴、例えば、紅斑、浸潤、丘疹形成および滲出/痂皮を用いる。IGAによって、疾患重症度の迅速な全体の評価が可能である。
あるいは(またはさらに)、臨床的有効性は、湿疹の程度および重症度を評価するために用いられる臨床ツールである、アトピー性皮膚炎評価スコア(SCORAD)を用いて評価することができる。皮膚科医は、治療前後にこのツールを用いて、治療が有効であったか否か判定することができる。
程度を判定するために、身体の図の湿疹に罹患した部位を塗りつぶす。9つのルールを用いて、全身の百分率(すなわち、頭部および頸部9%、上肢各9%、下肢各18%、前側体幹18%、背中18%、生殖器1%)として患部(A)を算出し、各領域のスコアを合計する。総領域は「A」であり、これは、最大100%でありうる。次いで、湿疹の代表的な領域を選択し、発赤、腫脹滲出/痂皮、ひっかき傷、皮膚肥厚(苔癬化)の強度を、なし(0)、軽度(1)、中等度(2)または重度(3)として評価する。強度スコアを一緒に足して、「B」(最大18)を得る。自覚症状(すなわち、かゆみおよび不眠)は、視覚的な類似のスケール[0は、かゆみなし(または不眠なし)および10は、考えられるも最悪なかゆみ(または不眠)である]を用いて、患者または親族によってそれぞれスコアされる。これらのスコアを足して、「C」(最大20)を得る。次いで、その個体についての合計スコアを、A/5+7B/2+Cとして算出する(Dermatology 1993年, 186巻:23-31頁を参照のこと)。
本明細書で使用される場合、語句「カーのインデックス(Carr’s Index)」とは、粉末の圧縮率および流動挙動の指標である。
本明細書で使用される場合、語句「治療有効量」とは、宿主に、または宿主の細胞、組織、もしくは臓器に投与して、治療効果、例えば、回復させるなど、あるいは、治癒的な効果を達成するのに必要な量を示す。
用語「がん」とは、腫瘍細胞の増殖によって引き起こされる任意のがん、例えば、固形腫瘍、新生物、癌、肉腫、白血病、リンパ腫などを意味する。特に、化合物、組成物および本出願の方法によって治療することができるがんには、それだけには限らないが、心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫;肺:気管支原性肺癌、(扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞(細気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫(chondromatous hamartoma)、中皮腫;胃腸:食道(有棘細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(管状腺癌(ductal adenocarcinoma)、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、VIP産生腫瘍)、小腸(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫);尿生殖器:腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍、腎芽腫、リンパ腫、白血病)、膀胱および尿道(有棘細胞癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣(精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫);肝臓:ヘパトーマ(肝細胞癌)、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫(malignant giant cell tumor chordoma)、オステオクロンフロマ(osteochronfroma)(骨軟骨外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫(chondromyxofibroma)、類骨骨腫および巨細胞腫瘍;神経系:頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫(meningiosarcorna)、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、脳室上衣腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄(神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科:子宮(子宮内膜癌)、子宮頸部(子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成(pre-tumor cervical dysplasia))、卵巣(卵巣癌、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌、顆粒膜細胞−卵胞膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰部(有棘細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌、有棘細胞癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、ファロピウス管(癌);血液学的:血液(急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキン病(悪性リンパ腫):皮膚:悪性黒色腫、基底細胞癌、有棘細胞癌、カポジ肉腫、異形成性母斑(moles dysplastic nevi)、脂肪腫、アンギオーマ、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;および副腎:神経芽細胞腫が含まれる。
用語「酒石酸」および「タルトレート」とは、別段の指示がない限り、L−酒石酸およびその共役塩基を意味する。
本出願は、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を含有する組成物に関し、組成物は、少なくとも純度98%である。例えば、組成物は、少なくとも純度98.1%であり、少なくとも純度98.2%であり、少なくとも純度98.3%であり、少なくとも純度98.4%であり、少なくとも純度98.5%であり、少なくとも純度98.6%純度であり、少なくとも純度98.7%であり、少なくとも純度98.8%であり、少なくとも純度98.9%であり、少なくとも純度99.0%であり、少なくとも純度99.1%であり、少なくとも純度99.2%であり、少なくとも純度99.3%であり、少なくとも純度99.4%であり、少なくとも純度99.5%であり、少なくとも純度99.6%であり、少なくとも純度99.7%であり、少なくとも純度99.8%であり、または少なくとも純度99.9%である。
一実施形態では、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物は、再結晶化して、化合物の純度を改善することができる。
本出願はまた、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を含有する組成物に関し、組成物は、不純物、4−N−ブチル−6−[(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン1%未満(例えば、不純物0.95%、0.90%、0.85%、0.80%、0.75%、0.70%、0.65%、0.60%、0.55%、0.50%、0.45%、0.40%、0.35%、0.30%、0.29%、0.28%、0.27%、0.26%、0.25%、0.24%、0.23%、0.22%、0.21%、0.20%、0.15%、0.10%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、または0.01%未満)をさらに含む。例えば、本出願はまた、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を含有する組成物に関し、組成物は、不純物、4−N−ブチル−6−[(3R)−3−メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン1%未満(例えば、不純物0.95%、0.90%、0.85%、0.80%、0.75%、0.70%、0.65%、0.60%、0.55%、0.50%、0.45%、0.40%、0.35%、0.30%、0.29%、0.28%、0.27%、0.26%、0.25%、0.24%、0.23%、0.22%、0.21%、0.20%、0.15%、0.10%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、または0.01%未満)を含有することができる。
いくつかの実施形態では、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を含有する組成物であり、4−N−ブチル−6−[(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン1%未満をやはり含有し、メタノール0.5%未満(例えば、メタノール0.45%、0.40%、0.35%、0.30%、0.25%、0.20%、0.15%、0.10%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、または0.01%未満)をさらに含む。非限定的な例として、組成物は、メタノール約0.01%から約0.05%の間、メタノール約0.02%から約0.06%の間、メタノール約0.03%から約0.07%の間、メタノール約0.04%から約0.08%の間、メタノール約0.05%から約0.09%の間、メタノール約0.01%から約0.05%の間、メタノール約0.05%から約0.1%の間、メタノール約0.05%から約0.15%の間、メタノール約0.05%から約0.2%の間、メタノール約0.05%から約0.25%の間、メタノール約0.1%から約0.2%の間、メタノール約0.1%から約0.3%の間、メタノール約0.1%から約0.4%の間、メタノール約0.2%から約0.3%の間、メタノール約0.2%から約0.4%の間、メタノール約0.2%から約0.5%の間、メタノール約0.3%から約0.4%の間、メタノール約0.3%から約0.4%の間、またはメタノール約0.4%から約0.5%の間で含有する。
本出願は、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を含有する組成物に関し、本組成物は、少なくとも純度98%であるまたは組成物中で、不純物4−N−ブチル−6−[(3R)−3−メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン1%未満を含有し、本組成物は、2θが約6.7、9.2、22.4、および24.4°の粉末X線回折ピーク(すなわち、PXRDピーク)によって区別されるN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含有する。
かかる組成物は、2θが約13.5°および18.7°のPXRDピークを有する多形を含有することにより、さらに区別することができる。例えば、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を含有する組成物は、少なくとも純度98%であるまたは不純物4−N−ブチル−6−[(3R)−3−メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン1%未満を含有し、2θが約6.7、9.2、13.5、18.7、22.4、および/または24.4°のPXRDピークによって区別される。
同様に、組成物は、2θが約20.9°、21.4°、26.8°、および30.0°のPXRDピークを有する多形を含有することにより、さらに区別することができる。例えば、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を含有する組成物は、少なくとも純度98%であるまたは不純物4−N−ブチル−6−[(3R)−3−メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン1%未満を含有し、2θが約6.7、9.2、13.5、18.7、20.9、21.4、22.4、24.4、26.8、および/または30.0°のPXRDピークによって区別される。
他の実施形態では、本組成物は、2θが約11.4、15.6、25.0、および26.1°のPXRDピークを有する多形を含有することにより、さらに区別することができる。例えば、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を含有する組成物は、少なくとも純度98%であるまたは不純物4−N−ブチル−6−[(3R)−3−メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン1%未満を含有し、2θが約6.7、9.2、11.4、13.5、15.6、18.7、20.9、21.4、22.4、24.4、25.0、26.1、26.8、および/または30.0°のPXRDピークによって区別される。
他の実施形態では、本明細書に記載した組成物のいずれかは、2θが約17.0°、21.8°、および22.0°のPXRDピークを有する多形を含有することにより、さらに区別することができる。例えば、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を含有する組成物は、少なくとも純度98%であるまたは不純物4−N−ブチル−6−[(3R)−3−メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンを1%未満含有し、2θが約6.7、9.2、11.4、13.5、15.6、17.0、18.7、20.9、21.4、21.8、22.0、22.4、24.4、25.0、26.1、26.8、および/または30.0°のPXRDピークによって区別される。
本明細書に記載した組成物のいずれかは、1種または複数の薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて、医薬組成物を生成することができる。
同様に、有効量の本明細書に記載した組成物および/または医薬組成物のいずれかは、剤形になりうる。
非限定的な例として、適当な剤形は、カプセル中の粉末形態、カプセル剤、錠剤、液体(例えば、吸入、注射または経口投与用)、散剤(例えば、吸入、注射または経口投与用)、口中錠、咀嚼剤、多粒子状物およびナノ粒子状物、吸入剤、ゲル剤、固溶体、リポソーム、ナノ粒子、フィルム、小卵形の剤形、スプレー剤、注射剤、液剤、および任意のその組合せから選択することができる。例えば、カプセル中の粉末は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)カプセル剤中に原薬(API)(粉末)を含有することができる。
一実施形態では、剤形は、カプセル中の粉末の形態である。
他の実施形態では、剤形は、錠剤の形態である。錠剤の形態は、場合によっては、フィルムコーティングすることができる。
本出願はまた、本明細書に記載した組成物もしくは医薬組成物、または任意の剤形のいずれかの有効量を投与することによる、H4によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
また、H4によって媒介される疾患または状態の治療において用いるための本明細書に記載した組成物、医薬組成物、および/または形態のいずれかも提供される。
H4によって媒介される疾患または状態は、それだけには限らないが、炎症性皮膚疾患、そう痒性疾患、呼吸器疾患、心疾患、胃腸管の炎症性疾患、がん、関節疾患、腎疾患、疼痛性障害、過活動膀胱状態、前庭障害、黄斑変性障害、炎症性眼疾患、および/または免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患を含むことができる。
H4によって媒介される疾患または状態は、それだけには限らないが、炎症性皮膚疾患、例えば、アトピー性皮膚炎および/または乾癬を含むことができる。
他の実施形態では、H4によって媒介される疾患または状態は、そう痒性疾患、例えば、じんま疹および/または尿毒症性そう痒である。
さらなる実施形態では、H4によって媒介される疾患または状態は、呼吸器疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性気道疾患、および/またはアレルギー性鼻炎である。
一実施形態では、H4によって媒介される疾患または状態は、心疾患、例えば、心筋虚血である。
さらなる実施形態では、H4によって媒介される疾患または状態は、胃腸管の炎症性疾患、例えば、クローン病および/または潰瘍性大腸炎である。
他の実施形態では、H4によって媒介される疾患または状態は、関節疾患、例えば、関節リウマチおよび/または乾癬性関節炎である。
他の実施形態では、H4によって媒介される疾患または状態は、腎疾患、例えば、糖尿病性腎症である。
他の実施形態では、H4によって媒介される疾患または状態は、疼痛性障害、例えば、炎症性疼痛および/または神経因性疼痛である。
よりさらなる実施形態では、H4によって媒介される疾患または状態は、前庭障害、例えば、回転性めまいおよび/または耳鳴である。
異なる実施形態では、H4によって媒介される疾患または状態は、炎症性眼疾患、例えば、結膜炎および/またはぶどう膜炎である。
本発明のさらに他の実施形態では、H4によって媒介される疾患または状態は、免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患、例えば、多発性硬化症、肥満細胞症、および/または炎症性もしくは全身性エリテマトーデスである。
H4によって媒介される疾患および状態の追加の例には、それだけには限らないが、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、じんま疹、そう痒、尿毒症性そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第1度熱傷、第2度熱傷、第3度熱傷、第4度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、有棘細胞癌および/または黒色腫が含まれる。
好ましい一実施形態では、H4によって媒介される疾患または状態は、乾癬、アトピー性皮膚炎、および/または他のそう痒性状態である。
本明細書に記載した組成物、医薬組成物、および/または剤形のいずれかは、経口、局所、静脈内、吸入、経耳、粘膜内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および/または皮下投与経路によって患者に投与することができる。
本明細書に記載した組成物、医薬組成物、および/または剤形のいずれかは、日(例えば、1日1、2、または3回)、週(例えば、毎日1、2、3、4、または5回)、または月ベース(例えば、毎月1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10回)で、患者に投与することができる。適切な投与スケジュールの決定は、当技術分野で通例のレベルの範囲内である。
本明細書に記載した組成物、医薬組成物、および/または剤形のいずれかは、約1mgから約60mgの用量で投与することができる。例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、または60mgの用量である。
様々な実施形態では、組成物、医薬組成物、または剤形は、約1から約10mg、約1から約15mg、約3から約15mg、約5から約15mg、約5から約20mg、約5から約25mg、約5から約30mg、約5から約35mg、約5から約40mg、約5から約45mg、約5から約50mg、約10から約25mg、約10から約30mg、約10から約35mg、約10から約40mg、約10から約50mg、約10から約60mg、約15から約30mg、約15から約35mg、約15から約40mg、約15から約45mg、約20から約35mg、約20から約40mg、約20から約45mg、約20から約50mg、約20から約55mg、約20から約60mg、約25から約40mg、約25から約50mg、約25から約60mg、約30から約45mg、約30から約55mg、約30から約60mg、約35から約60mg、約40から約50mg、約40から約55mg、約40から約60mg、約45から約60mg、または約50から約60mgの用量で投与される。
一実施形態では、本明細書に記載した医薬組成物、および/または剤形は、約0.005から約100mg/mlの用量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に投与することができる。例えば、約0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100mg/mlの用量である。様々な実施形態では、組成物、医薬組成物、または剤形は、0.05から約100mg/ml、約0.01から約90mg/ml、約0.005から約10mg/ml、約0.05から約15mg/ml、約0.5から約20mg/ml、約1から約10mg/ml、約5から約20mg/ml、約10から約25mg/ml、約15から約25mg/ml、約10mg/mlから約30mg/ml、約15から35mg/ml、約20から40mg/ml、約25から45mg/ml、約30から50mg/ml、約35から55mg/ml、約40から60mg/ml、約45から65mg/ml、約50から70mg/ml、約55から75mg/ml、約60から80mg/ml、約65から85mg/ml、約70から90mg/ml、約75から95mg/ml、または約80から100mg/mlの用量で静脈内に、皮下に、または眼球内に投与される。
本出願はまた、本明細書に記載した組成物もしくは医薬組成物、または任意の剤形のいずれかの有効量を投与することにより、H4によって媒介される疾患または状態を治療するための組成物ならびにそれらの疾患および状態を治療する方法に関し、組成物、医薬組成物、または剤形は、1種もしくは複数の追加の治療薬と共に患者に投与される。例えば、1種または複数の追加の治療薬は、ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト;ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト;ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト;ロイコトリエンアンタゴニスト;ホスホジエステラーゼ阻害薬;神経伝達物質再取り込み阻害薬;5−リポ酸素添加酵素(5−LO)阻害薬;5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)阻害薬;α1−およびα2−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経作動薬;ムスカリンM3受容体アンタゴニストまたは抗コリン薬;β2−アドレノセプターアゴニスト;二作用性β2/Μ3薬;キサンチン;非ステロイド性抗炎症薬;ケトチフェン;COX−1阻害薬(NSAID)およびCOX−2選択的阻害薬;経口の、吸入される鼻腔内および局所糖質コルチコステロイド;内因性炎症性実体に対して活性があるモノクローナル抗体;抗腫瘍壊死因子(抗−TNF−α)薬;VLA−4アンタゴニストを含めた接着分子阻害薬;キニン−B1−およびB2−受容体アンタゴニスト;免疫抑制薬;マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)の阻害薬;タキキニンNK1、NK2およびNK3受容体アンタゴニスト;エラスターゼ阻害薬;アデノシンA2a受容体アゴニスト;ウロキナーゼの阻害薬;ドーパミン受容体に作用する化合物;NFκb経路の修飾薬;粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤;抗生物質;サイトカインシグナル伝達経路の修飾薬;プロスタグランジン経路の修飾薬;ケモカイン受容体CXCR1およびCXCR2のアンタゴニスト;ケモカイン受容体CCR3、CCR4およびCCR5のアンタゴニスト;サイトゾルおよび可溶性ホスホリパーゼA2(cPLA2およびsPLA2)の阻害薬;ホスホイノシチド−3−キナーゼの阻害薬;HDAC阻害薬;p38阻害薬;CXCR2アンタゴニスト;カルシニューリン阻害薬;抗インターロイキン17(抗IL−17)薬;抗インターロイキン4受容体(抗IL4R)薬;抗インターロイキン31(抗IL−31)薬;CRTH2アンタゴニスト;およびそれらの組合せから選択することができる。
一実施形態では、1種または複数の追加の治療薬は、それだけには限らないが、フェキソフェナジン、セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、メピラミン、およびジフェンヒドラミンを含めた、ヒスタミンH1受容体アンタゴニストである。
一実施形態では、1種または複数の追加の治療薬は、それだけには限らないが、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカストを含めた、ロイコトリエンアンタゴニストである。
一実施形態では、1種または複数の追加の治療薬は、それだけには限らないが、ADC3680、NVP−QAV680、およびOC459を含めた、CRTH2アンタゴニストである。
一実施形態では、1種または複数の追加の治療薬は、それだけには限らないが、アプレミラスト、ロフルミラストなどから選択することができるPDE4ホスホジエステラーゼ阻害薬を含めた、ホスホジエステラーゼ阻害薬である。
本出願はまた、それだけには限らないが、カルシニューリン阻害薬、抗インターロイキン17(抗IL−17)薬、抗インターロイキン4受容体(抗IL−4R)薬、抗インターロイキン−31(抗IL−31)薬、およびそれらの組合せを含めた、1種または複数の追加の治療薬と組み合わせて、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物またはN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンを含有する組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することにより、H4によって媒介される状態を治療するための組成物ならびにその状態を治療する方法に関する。1種または複数の追加の治療薬との組合せを使用するこれらの方法は、本明細書に記載した経路および投与量により投与することができる。
本出願はまた、有効量のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物またはN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンを含有する組成物を、それを必要とする患者に投与することにより、H4によって媒介される状態を治療する方法に関し、H4によって媒介される状態には、それだけには限らないが、アトピー性皮膚炎、じんま疹、乾癬性関節炎、回転性めまい、黄斑変性障害、肥満細胞症、炎症性エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、水疱性障害、膠原病、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、そう痒、尿毒症性そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第1度熱傷、第2度熱傷、第3度熱傷、第4度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、神経因性疼痛、耳鳴、ぶどう膜炎、糖尿病性腎症および多発性硬化症が含まれる。1種または複数の追加の治療薬との組合せを使用するこれらの方法は、本明細書に記載した経路および投与量により投与することができる。
やはり提供されるのは、治療有効量のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物および1種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含有する錠剤である。
様々な実施形態では、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの治療有効量は、1から100mgの間である。例えば、1から60mgまたは30mgである。
様々な実施形態では、治療有効量のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンは、対応する塩、溶媒和物、および/または水和物として投与される。例えば、それだけには限らないが、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物である。
様々な実施形態では、錠剤中のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の治療有効量は、1から175mgの間である。例えば、1から110mg、52mg、17.2mg、5.2mg、または1.7mgである。当技術分野で公知の任意の適当な製剤方法を用いて、これらの錠剤を調製することができる。
例えば、いくつかの実施形態では、錠剤は、乾式造粒製剤方法によって調製される。
他のいくつかの実施形態では、錠剤は、湿式造粒製剤方法、直接圧縮製剤方法、または水分活性化乾式造粒製剤方法により調製される。
本明細書に記載した錠剤のいずれかは、1種または複数の追加の成分、例えば、微結晶セルロース(MCC)、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、無水リン酸二カルシウム(DCP)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ポビドン、クロスポビドン、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、および/または当技術分野で公知の任意の他の添加剤をさらに含有することができる。
例えば、本明細書に記載したある適当な錠剤は、
(a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物約25.75重量%;
(b)微結晶セルロース約47.4重量%;および
(c)無水リン酸二カルシウム約17.85重量%を含有し;
前記錠剤は、乾式造粒製剤方法によって調製される。
(a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物約25.75重量%;
(b)微結晶セルロース約47.4重量%;および
(c)無水リン酸二カルシウム約17.85重量%を含有し;
前記錠剤は、乾式造粒製剤方法によって調製される。
本明細書に記載した別の適当な錠剤は、
(a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物約25.75重量%;
(b)微結晶セルロース約47.4重量%;および
(c)無水リン酸二カルシウム約17.85重量%を含有する。
(a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物約25.75重量%;
(b)微結晶セルロース約47.4重量%;および
(c)無水リン酸二カルシウム約17.85重量%を含有する。
かかる錠剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび/またはステアリン酸マグネシウムをさらに含有することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書において用いられる添加剤のいずれかは、顆粒内添加剤、顆粒外添加剤、またはその組合せとなりうる。例えば、それだけには限らないが、微結晶セルロース、無水リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、および/またはステアリン酸マグネシウムは、顆粒内添加剤、顆粒外添加剤、またはその組合せとして含むことができる。
本明細書に記載した別の適当な錠剤は、
(a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物約25.75重量%;
(b)微結晶セルロース約47.4重量%;
(c)無水リン酸二カルシウム約17.85重量%;および
(d)クロスカルメロースナトリウム約8重量%を含有する。
(a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物約25.75重量%;
(b)微結晶セルロース約47.4重量%;
(c)無水リン酸二カルシウム約17.85重量%;および
(d)クロスカルメロースナトリウム約8重量%を含有する。
本明細書に記載した別の適当な錠剤は、
(a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物約25.75重量%;
(b)微結晶セルロース約47.4重量%;
(c)無水リン酸二カルシウム約17.85重量%;
(d)クロスカルメロースナトリウム約8重量%;および
(e)滑沢剤約1重量%を含有する。
(a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物約25.75重量%;
(b)微結晶セルロース約47.4重量%;
(c)無水リン酸二カルシウム約17.85重量%;
(d)クロスカルメロースナトリウム約8重量%;および
(e)滑沢剤約1重量%を含有する。
本明細書に記載した別の適当な錠剤は、
(a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物約25.75重量%;
(b)微結晶セルロース約47.4重量%;
(c)無水リン酸二カルシウム約17.85重量%;
(d)クロスカルメロースナトリウム約8重量%;および
(e)ステアリン酸マグネシウム約1重量%を含有する。
(a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物約25.75重量%;
(b)微結晶セルロース約47.4重量%;
(c)無水リン酸二カルシウム約17.85重量%;
(d)クロスカルメロースナトリウム約8重量%;および
(e)ステアリン酸マグネシウム約1重量%を含有する。
本明細書に記載した別の適当な錠剤は、
(a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物約51.5重量%;
(b)微結晶セルロース約19.75重量%;および
(c)無水リン酸二カルシウム約19.75重量%を含有し;
前記錠剤は、湿式造粒製剤方法によって調製される。
(a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物約51.5重量%;
(b)微結晶セルロース約19.75重量%;および
(c)無水リン酸二カルシウム約19.75重量%を含有し;
前記錠剤は、湿式造粒製剤方法によって調製される。
本明細書に記載した別の適当な錠剤は、
(a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物約51.5重量%;
(b)微結晶セルロース約19.75重量%;および
(c)無水リン酸二カルシウム約19.75重量%を含有する。
(a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物約51.5重量%;
(b)微結晶セルロース約19.75重量%;および
(c)無水リン酸二カルシウム約19.75重量%を含有する。
かかる錠剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、および/またはステアリン酸マグネシウムのうち1種または複数をさらに含有することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書において用いられる添加剤のいずれかは、顆粒内添加剤、顆粒外添加剤、またはその組合せとなりうる。例えば、それだけには限らないが、微結晶セルロース、無水リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、および/またはステアリン酸マグネシウムは、顆粒内添加剤、顆粒外添加剤、またはその組合せとして含むことができる。
他の実施形態では、錠剤中の微結晶セルロース対無水リン酸二カルシウム比は、重量に基づき、約10:1、9.5:1、9.0:1、8.5:1、8.0:1、7.5:1、7.0:1、6.5:1、6.0:1、5.5:1、5.0:1、4.5:1、3.5:1、3.3:1、3.0:1、2.9:1、2.8:1、2.7:1、2.6:1、2.5:1、2.4:1、2.3:1、2.2:1、2.1:1、1.9:1、1.8:1、1.7:1、1.6:1、1.5:1、1.4:1、1.3:1、1.2:1、1.1:1、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2.0、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3.0、1:3.3、1:3.5、1:4.0、1:4.5、1:5.0、1:5.5、1:6.0、1:6.5、1:7.0、1:7.5、1:8.0、1:8.5、1:9.0、1:9.5、または1:10.0である。例えば、微結晶セルロース対無水リン酸二カルシウム比は、上記のいずれかとなってもよく、微結晶セルロースおよび無水リン酸二カルシウムは、それぞれ、顆粒内添加剤、顆粒外添加剤、またはその組合せとなってもよい。
本明細書に記載した錠剤のいずれかは、約1.0重量%、1.1重量%、1.2重量%、1.3重量%、1.4重量%、1.5重量%、1.6重量%、1.7重量%、1.8重量%、1.9重量%、2.0重量%、2.1重量%、2.2重量%、2.3重量%、2.4重量%、2.5重量%、2.6重量%、2.7重量%、2.8重量%、2.9重量%、3.0重量%、3.1重量%、3.2重量%、3.3重量%、3.4重量%、3.5重量%、3.6重量%、3.7重量%、3.8重量%、3.9重量%、4.0重量%、4.1重量%、4.2重量%、4.3重量%、4.4重量%、4.5重量%、4.6重量%、4.7重量%、4.8重量%、4.9重量%、5.0重量%、5.1重量%、5.2重量%、5.3重量%、5.4重量%、5.5重量%、5.6重量%、5.7重量%、5.8重量%、5.9重量%、6.0重量%、6.1重量%、6.2重量%、6.3重量%、6.4重量%、6.5重量%、6.6重量%、6.7重量%、6.8重量%、6.9重量%、7.0重量%、7.1重量%、7.2重量%、7.3重量%、7.4重量%、8.5重量%、8.6重量%、8.7重量%、8.8重量%、8.9重量%、9.0重量%、9.1重量%、9.2重量%、9.3重量%、9.4重量%、9.5重量%、9.6重量%、9.7重量%、9.8重量%、9.9重量%、10.0重量%、10.1重量%、10.2重量%、10.3重量%、10.4重量%、10.5重量%、10.6重量%、10.7重量%、10.8重量%、10.9重量%、11.0重量%、11.1重量%、11.2重量%、11.3重量%、11.4重量%、11.5重量%、11.6重量%、11.7重量%、11.8重量%、11.9重量%、12.0重量%、12.1重量%、12.2重量%、12.3重量%、12.4重量%、12.5重量%、12.6重量%、12.7重量%、12.8重量%、12.9重量%、または13.0重量%の量でクロスカルメロースナトリウムを含有することができる。
同様に、錠剤のいずれかは、1.0重量%、1.1重量%、1.2重量%、1.3重量%、1.4重量%、1.5重量%、1.6重量%、1.7重量%、1.8重量%、1.9重量%、2.0重量%、2.1重量%、2.2重量%、2.3重量%、2.4重量%、2.5重量%、2.6重量%、2.7重量%、2.8重量%、2.9重量%、3.0重量%、3.1重量%、3.2重量%、3.3重量%、3.4重量%、3.5重量%、3.6重量%、3.7重量%、3.8重量%、3.9重量%、4.0重量%、4.1重量%、4.2重量%、4.3重量%、4.4重量%、4.5重量%、4.6重量%、4.7重量%、4.8重量%、4.9重量%、5.0重量%、5.1重量%、5.2重量%、5.3重量%、5.4重量%、5.5重量%、5.6重量%、5.7重量%、5.8重量%、5.9重量%、6.0重量%、6.1重量%、6.2重量%、6.3重量%、6.4重量%、6.5重量%、6.6重量%、6.7重量%、6.8重量%、6.9重量%、7.0重量%、7.1重量%、7.2重量%、7.3重量%、7.4重量%、8.5重量%、8.6重量%、8.7重量%、8.8重量%、8.9重量%、9.0重量%、9.1重量%、9.2重量%、9.3重量%、9.4重量%、9.5重量%、9.6重量%、9.7重量%、9.8重量%、9.9重量%、または10.0重量%の量でデンプングリコール酸ナトリウムを含有することができる。
いくつかの実施形態では、錠剤は、約0.1重量%、0.2重量%、0.3重量%、0.4重量%、0.5重量%、0.6重量%、0.7重量%、0.8重量%、0.9重量%、1.0重量%、1.1重量%、1.2重量%、1.3重量%、1.4重量%、1.5重量%、1.6重量%、1.7重量%、1.8重量%、1.9重量%、2.0重量%、2.1重量%、2.2重量%、2.3重量%、2.4重量%、2.5重量%、2.6重量%、2.7重量%、2.8重量%、2.9重量%、3.0重量%、3.1重量%、3.2重量%、3.3重量%、3.4重量%、3.5重量%、3.6重量%、3.7重量%.3.8重量%、3.9重量%、4.0重量%、4.1重量%、4.2重量%、4.3重量%、4.4重量%、4.5重量%、4.6重量%、4.7重量%、4.8重量%、4.9重量%、5.0重量%、5.1重量%、5.2重量%、5.3重量%、5.4重量%、5.5重量%、5.6重量%、5.7重量%、5.8重量%、5.9重量%、または6.0重量%の量でヒドロキシプロピルセルロース(HPC)を含有することができる。
錠剤は、約0.1重量%、0.2重量%、0.3重量%、0.4重量%、0.5重量%、0.6重量%、0.7重量%、0.8重量%、0.9重量%、1.0重量%、1.1重量%、1.2重量%、1.3重量%、1.4重量%、1.5重量%、1.6重量%、1.7重量%、1.8重量%、1.9重量%、2.0重量%、2.1重量%、2.2重量%、2.3重量%、2.4重量%、2.5重量%、2.6重量%、2.7重量%、2.8重量%、2.9重量%、または3.0重量%の量で滑沢剤を含有することができる。
錠剤は、約0.1重量%、0.2重量%、0.3重量%、0.4重量%、0.5重量%、0.6重量%、0.7重量%、0.8重量%、0.9重量%、1.0重量%、1.1重量%、1.2重量%、1.3重量%、1.4重量%、1.5重量%、1.6重量%、1.7重量%、1.8重量%、1.9重量%、2.0重量%、2.1重量%、2.2重量%、2.3重量%、2.4重量%、2.5重量%、2.6重量%、2.7重量%、2.8重量%、2.9重量%、または3.0重量%の量でステアリン酸マグネシウムを含有することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載した錠剤のいずれかにおいて、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物および/または薬学的に許容される担体、賦形剤、および/または添加剤のいずれかは、顆粒の内側のみ(すなわち、顆粒内)または顆粒の外側のみ(すなわち、顆粒外)で見出すことができる。あるいは、顆粒内のおよび顆粒外の担体、賦形剤、および/または添加剤の組合せを用いることができる。
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物、薬学的に許容される担体、賦形剤、および/または添加剤のいずれかの顆粒内対顆粒外比は、重量に基づき、約10:1、9.5:1、9.0:1、8.5:1、8.0:1、7.5:1、7.0:1、6.5:1、6.0:1、5.5:1、5.0:1、4.5:1、3.5:1、3.3:1、3.0:1、2.9:1、2.8:1、2.7:1、2.6:1、2.5:1、2.4:1、2.3:1、2.2:1、2.1:1、1.9:1、1.8:1、1.7:1、1.6:1、1.5:1、1.4:1、1.3:1、1.2:1、1.1:1、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2.0、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3.0、1:3.3、1:3.5、1:4.0、1:4.5、1:5.0、1:5.5、1:6.0、1:6.5、1:7.0、1:7.5、1:8.0、1:8.5、1:9.0、1:9.5、または1:10.0である。
また、治療有効量のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物および1種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含む錠剤を患者に1日1回投与することにより、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法も提供される。
非限定的な例として、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの治療有効量は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100mgである。
非限定的な例として、本明細書に記載した錠剤は、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を1、1.5、1.7、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.2、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.2、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、31.5、32、32.5、33、33.5、34、34.5、35、35.5、36、36.5、37、37.5、38、38.5、39、39.5、40、40.5、41、41.5、42、42.5、43、43.5、44、44.5、45、45.5、46、46.5、47、47.5、48、48.5、49、49.5、50、50.5、51、51.5、52、52.5、53、53.5、54、54.5、55、55.5、56、56.5、57、57.5、58、58.5、59、59.5、60、60.5、61、61.5、62、62.5、63、63.5、64、64.5、65、65.5、66、66.5、67、67.5、68、68.5、69、69.5、70、70.5、71、71.5、72、72.5、73、73.5、74、74.5、75、75.5、76、76.5、77、77.5、78、78.5、69、79.5、80、80.5、81、81.5、82、82.5、83、83.5、84、84.5、85、85.5、86、86.5、87、87.5、88、88.5、89、89.5、90、90.5、91、91.5、92、92.5、93、93.5、94、94.5、95、95.5、96、96.5、97、97.5、98、98.5、99、99.5、100、100.5、101、101.5、102、102.5、103、103.5、104、104.5、105、105.5、106、106.5、107、107.5、108、108.5、109、109.5、110、110.5、111、111.5、112、112.5、113、113.5、114、114.5、115、115.5、116、116.5、117、117.5、118、118.5、119、119.5、120、120.5、121、121.5、122、122.5、123、123.5、124、124.5、125、125.5、126、126.5、127、127.5、128、128.5、129、129.5、130、130.5、131、131.5、132、132.5、133、133.5、134、134.5、135、135.5、136、136.5、137、137.5、138、138.5、139、139.5、140、140.5、141、141.5、142、142.5、143、143.5、144、144.5、145、145.5、146、146.5、147、147.5、148、148.5、149、149.5、150、150.5、151、151.5、152、152.5、153、153.5、154、154.5、155、155.5、156、156.5、157、157.5、158、158.5、159、159.5、160、160.5、161、161.5、162、162.5、163、163.5、164、164.5、165、165.5、166、166.5、167、167.5、168、168.5、169、169.5、170、170.5、171、171.5、172、172.5、173、173.5、174、174.5、または175mg含有することができる。
さらに、本明細書に記載した組成物、医薬組成物、および/または剤形のいずれかを用いて、ヒスタミンがH4受容体に結合する能力を阻害する、干渉する、乱すなどができる。同様に、組成物、医薬組成物、および/または剤形のいずれかを用いて、H4受容体のアゴニスト(例えば、4−メチルヒスタミン、VUF−8430(2−[(アミノイミノメチル)アミノ]エチルカルバムイミドチオ酸エステル)、もしくはUP−16)またはH4受容体のアンタゴニスト(例えば、チオペラミド、JNJ7777120、またはVUF−6002(1−[(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)カルボニル]−4−メチルピペラジン))の結合を阻害する、干渉する、乱すなどもできる。
異性体
本明細書に記載した化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物、例えば、水和物または二水和物、もしくはそのプロドラッグのいずれかは、幾何異性体(すなわち、シス−トランス異性体)、光学異性体または立体異性体、例えば、ジアステレオマー、ならびに互変異性体として存在することができる。したがって、本明細書に記載した組成物、医薬組成物、または剤形のいずれかの定義には、それに含有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物、例えば、シス−トランス異性体、立体異性体および互変異性体を含めた、水和物または二水和物、ならびにこれらのラセミ混合物の構造式に対応する各およびあらゆる個別の異性体が含まれることを理解すべきである。さらに、本明細書に記載した組成物、医薬組成物、または剤形のいずれかはまた、任意の比で、例えば、ありうる異性体のうちの1つの濃縮(すなわち、鏡像異性の過剰またはジアステレオマーの過剰)によっておよび他の異性体のより小さい比に対応して、化学構造のすべてのR−およびS−異性体を包含することをも目的とする。
本明細書に記載した化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物、例えば、水和物または二水和物、もしくはそのプロドラッグのいずれかは、幾何異性体(すなわち、シス−トランス異性体)、光学異性体または立体異性体、例えば、ジアステレオマー、ならびに互変異性体として存在することができる。したがって、本明細書に記載した組成物、医薬組成物、または剤形のいずれかの定義には、それに含有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物、例えば、シス−トランス異性体、立体異性体および互変異性体を含めた、水和物または二水和物、ならびにこれらのラセミ混合物の構造式に対応する各およびあらゆる個別の異性体が含まれることを理解すべきである。さらに、本明細書に記載した組成物、医薬組成物、または剤形のいずれかはまた、任意の比で、例えば、ありうる異性体のうちの1つの濃縮(すなわち、鏡像異性の過剰またはジアステレオマーの過剰)によっておよび他の異性体のより小さい比に対応して、化学構造のすべてのR−およびS−異性体を包含することをも目的とする。
ジアステレオ異性体、すなわち、重ね合わすことのできない立体異性体は、従来の手段、例えば、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華によって分離することができる。光学異性体は、従来の方法に従って、例えば、光学活性な酸または塩基による処理によって、ジアステレオ異性体の塩を形成することにより、ラセミ混合物の分割により得ることができる。適切な酸の例には、それだけには限らないが、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸が含まれる。ジアステレオマーの混合物は、結晶化、その後のこれらの塩からの光学活性塩基の遊離により分離することができる。光学異性体の分離のための代替の方法には、鏡像異性体の分離を最大限にするために最適に選ばれたキラルクロマトグラフィーカラムの使用が含まれる。さらに他の利用可能な方法は、本出願の化合物、または薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物、もしくはプロドラッグを、活性化された形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応することにより、共有結合性のジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体は、従来の手段によって、例えば、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などによって、分離することができ、次いで、加水分解して、鏡像異性的に純粋な化合物を得ることができる。本出願の光学活性化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物、例えば、その水和物または二水和物、もしくはプロドラッグは、光学活性な出発物質を利用することによりおよび/またはキラル触媒を利用することにより、同様に得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態となりうる。キラル分離技法の例は、G.SubramanianのChiral Separation Techniques, A Practical Approach, 第2版, Wiley- VCH, 2001年に示されており、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
同位体の変化
元素のシンボルおよび元素名が、本明細書で用いられ、名付けられた元素の同位体をも含む。特に、1つ、一部、またはすべての水素は、重水素となりうる。放射性同位体を用いて、例えば、投与後の化合物またはこれらの代謝産物の運命を容易に追跡することができる。
元素のシンボルおよび元素名が、本明細書で用いられ、名付けられた元素の同位体をも含む。特に、1つ、一部、またはすべての水素は、重水素となりうる。放射性同位体を用いて、例えば、投与後の化合物またはこれらの代謝産物の運命を容易に追跡することができる。
本出願の化合物を調製するための方法
本出願は、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を生成する方法に関し、これには、次のステップ、
a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン2,4−ジアミンタルトレートを、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレートの水溶液から結晶化するステップと;
b)結晶化された材料を単離するステップと;
c)単離された材料の含水量が、6から10%の間であり、存在する任意の有機溶媒が、単離された材料の<0.5%を占めるときまで、湿性不活性ガス流下で単離された材料を乾燥するステップとが含まれ;
単離された材料は、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を含む。
本出願は、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を生成する方法に関し、これには、次のステップ、
a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン2,4−ジアミンタルトレートを、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレートの水溶液から結晶化するステップと;
b)結晶化された材料を単離するステップと;
c)単離された材料の含水量が、6から10%の間であり、存在する任意の有機溶媒が、単離された材料の<0.5%を占めるときまで、湿性不活性ガス流下で単離された材料を乾燥するステップとが含まれ;
単離された材料は、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を含む。
これらの方法において、単離された材料は、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含むことができる。例えば、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の単離された多形は、2θが約6.7、9.2、22.4、および24.4°のPXRDピークによって区別することができる。
かかる多形は、2θが約13.5°および18.7°のPXRDピークによってさらに区別することができる。例えば、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の単離された多形は、2θが約6.7、9.2、13.5、18.7、22.4、および/または24.4°のPXRDピークによって区別することができる。
同様に、かかる多形は、2θが約20.9°、21.4°、26.8°、および30.0°のPXRDピークによってさらに区別することができる。例えば、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の単離された多形は、2θが約6.7、9.2、13.5、18.7、20.0、21.4、22.4、24.4、26.8、および/または30.0°のPXRDピークによって区別することができる。
また、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を生成するための方法であって、次のステップ、
a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン(2R,3R)−タルトレートの量を、ある容量の精製水に加えて、第1の溶液を生成するステップと、50℃を超える温度(例えば、約55℃から約65℃)まで、加温するステップと;
b)第1の溶液を有機溶媒に充てんして、第2の溶液を生成するステップと;
c)40〜60℃まで(例えば、約20から約60分間、約30から90分間、約45から180分間、約60から240分間にわたって約50℃まで、または約20から約60分間、約30から90分間、約45から180分間、約60から240分間にわたって約40℃まで、または約20から約60分間、約30から90分間、約45から180分間、約60から240分間にわたって約30℃まで)第2の溶液を冷却して、スラリーを生成するステップと;
d)20〜35℃までスラリーを徐々に冷却するステップと;
e)スラリーを単離するステップと;
f)単離された材料を洗浄するステップと;
g)単離された材料の含水量が、6から10%の間であり、存在する任意の有機溶媒が、単離された材料の<0.5%を占めるときまで、湿性不活性ガス流下で単離された材料を乾燥するステップとを含み;
単離された材料は、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、方法も提供される。
a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン(2R,3R)−タルトレートの量を、ある容量の精製水に加えて、第1の溶液を生成するステップと、50℃を超える温度(例えば、約55℃から約65℃)まで、加温するステップと;
b)第1の溶液を有機溶媒に充てんして、第2の溶液を生成するステップと;
c)40〜60℃まで(例えば、約20から約60分間、約30から90分間、約45から180分間、約60から240分間にわたって約50℃まで、または約20から約60分間、約30から90分間、約45から180分間、約60から240分間にわたって約40℃まで、または約20から約60分間、約30から90分間、約45から180分間、約60から240分間にわたって約30℃まで)第2の溶液を冷却して、スラリーを生成するステップと;
d)20〜35℃までスラリーを徐々に冷却するステップと;
e)スラリーを単離するステップと;
f)単離された材料を洗浄するステップと;
g)単離された材料の含水量が、6から10%の間であり、存在する任意の有機溶媒が、単離された材料の<0.5%を占めるときまで、湿性不活性ガス流下で単離された材料を乾燥するステップとを含み;
単離された材料は、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、方法も提供される。
単離されたN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物、またはその多形中の有機溶媒の量は、核磁気共鳴(NMR)またはガスクロマトグラフィー(GC)を用いて、決定することができる。
本明細書に記載したN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を生成するための方法のいずれかの場合、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレートの水溶液は、有機溶媒で処理される。例えば、有機溶媒は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール、またはイソプロパノールとなりうる。好ましい実施形態において、有機溶媒は、メタノールである。
本明細書に記載したN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を生成するための本明細書に記載した方法のいずれかの場合、単離された材料を、湿性不活性ガス流下で乾燥させ、不活性ガスは、例えば、アルゴン、窒素、またはヘリウムである。好ましい一実施形態では、不活性ガスは、窒素である。
本明細書に記載したN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を生成するための本明細書に記載した方法のいずれかの場合、乾燥チャンバー中の相対水湿度、すなわち、単離された材料を湿性不活性ガス流下で乾燥させる場所は、RHが約40%を超える。例えば、乾燥チャンバー中の相対湿度は、RH約45%から約99%、RH約50%から約99%、RH約55%から約99%、RH約60%から約99%、RH約65%から約99%、RH約66%から約99%、RH約67%から約99%、RH約68%から約99%、RH約69%から約99%、RH約70%から約99%、RH約71%から約99%、RH約72%から約99%、RH約73%から約99%、RH約74%から約99%、RH約75%から約99%、RH約80%から約99%、RH約85%から約99%、RH約90%から約99%、RH約75%から約99%、RH約80%から約99%となりうる。他の実施形態では、乾燥チャンバー中の相対湿度は、RH約40%からRH約60の間、RH約45%からRH約65の間、RH約50%からRH約70の間、RH約55%からRH約75の間、RH約60%からRH約80の間、RH約65%からRH約85の間、RH約70%からRH約90の間、RH約75%からRH約95の間、またはRH約88%からRH99%の間となりうる。
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を生成するための本明細書に記載した方法の場合、N4−(シクロプロリルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレートは、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレートの水溶液を徐々に冷却することにより結晶化される。同様に、他の実施形態では、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレートの多形は、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレートの多形の水溶液を徐々に冷却することにより結晶化される。
治療の方法
本出願は、H4によって媒介される疾患または状態の治療のための組成物ならびにH4によって媒介されるそれらの疾患または状態を治療する方法に関する。組成物、医薬組成物、剤形、および/または任意のそれらの組合せのいずれかを用いて、かかるH4によって媒介される疾患または状態を治療することができる。同様に、組成物、医薬組成物、剤形、および/または任意のそれらの組合せのいずれかは、H4によって媒介される疾患または状態の治療用である。
本出願は、H4によって媒介される疾患または状態の治療のための組成物ならびにH4によって媒介されるそれらの疾患または状態を治療する方法に関する。組成物、医薬組成物、剤形、および/または任意のそれらの組合せのいずれかを用いて、かかるH4によって媒介される疾患または状態を治療することができる。同様に、組成物、医薬組成物、剤形、および/または任意のそれらの組合せのいずれかは、H4によって媒介される疾患または状態の治療用である。
H4によって媒介される疾患または状態には、それだけには限らないが、次の疾患および状態、すなわち、炎症性皮膚疾患、そう痒性疾患および状態、呼吸器疾患、心疾患、胃腸管の炎症性疾患、がん、関節疾患、腎疾患、疼痛性障害、過活動膀胱状態、前庭障害、黄斑変性障害、炎症性眼疾患、ならびに免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患が含まれる。
非限定的な例として、炎症性皮膚疾患は、アトピー性皮膚炎または乾癬であり;そう痒性疾患は、じんま疹または尿毒症性そう痒であり;呼吸器疾患は、喘息、慢性閉塞性気道疾患、またはアレルギー性鼻炎であり;心疾患は、心筋虚血であり;胃腸管の炎症性疾患は、クローン病または潰瘍性大腸炎であり;関節疾患は、関節リウマチまたは乾癬性関節炎であり;腎疾患は、糖尿病性腎症であり、疼痛性障害は、炎症性疼痛または神経因性疼痛であり;前庭障害は、回転性めまいまたは耳鳴であり;炎症性眼疾患は、結膜炎またはぶどう膜炎であり;免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患は、多発性硬化症、肥満細胞症、または炎症性もしくは全身性エリテマトーデスである。
さらに、組成物または医薬組成物または任意のそれらの組合せのいずれかを用いて、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、じんま疹、尿毒症性そう痒、そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第1度熱傷、第2度熱傷、第3度熱傷、第4度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、有棘細胞癌および黒色腫から選択される、H4によって媒介される疾患または状態を治療することができる。
薬学的におよび獣医学的に許容される塩
本出願は、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの薬学的におよび/または獣医学的に許容される塩を含有する組成物に関する。
本出願は、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの薬学的におよび/または獣医学的に許容される塩を含有する組成物に関する。
薬学的におよび/または獣医学的に許容される塩は、本明細書に記載した化合物のいずれかの塩に関し、これは、臨床および/または獣医用用途に許容されると考えられる。典型的な薬学的に許容される塩には、鉱物もしくは有機酸または有機もしくは無機塩基を有する化合物の反応によって調製される塩が含まれる。かかる塩は、それぞれ、酸付加塩および塩基付加塩として公知である。これらの塩は、当業者には公知の任意の方法によって調製することができる。薬学的に許容される塩は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第17版.Alfonso R.Gennaro(編), Mack Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985年およびその最新号、ならびにEncyclopedia of Pharmaceutical Technologyに記載され、論じられたものであり、それらのすべてを、参照により本明細書に組み込む。
例えば、薬学的におよび/または獣医学的に許容される塩には、それだけには限らないが、無機酸によって形成されるモノ−およびジ−塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、ヨウ化水素酸、メタリン酸、またはリン酸;および有機酸によって形成されるモノ−およびジ−塩、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、カンファー硫酸、イソチオ酸、粘液酸、ゲンチジン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロン酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルファニル酸(sulfinilic)、アルギン酸およびガラクツロン酸;ならびにアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸を含めた、酸付加塩を含むことができる。さらに、本明細書に記載したモノ−およびジ−塩を含めた、薬学的におよび/または獣医学的に許容される塩には、それらの対応する溶媒和物、例えば、水和物および二水和物がさらに含まれる。
一実施形態では、組成物は、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンのゲンチジン酸塩、サリチル酸塩、ジヒドロクロリド塩、および/またはエタンジスルホン酸塩を含有する。
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの薬学的におよび/または獣医学的に許容される塩を含有する医薬組成物は、1種または複数の薬学的におよび/または許容される担体および/または賦形剤をさらに含有することができる。
同様に、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの薬学的におよび/または獣医学的に許容される塩、例えば、ゲンチジン酸塩、サリチル酸塩、二塩酸塩、またはエタンジスルホン酸塩、もしくは任意のそれらの医薬組成物を含有する、有効量の本明細書に記載した組成物のいずれかは、剤形になりうる。非限定的な例として、適当な剤形は、カプセル中の粉末形態、カプセル剤、錠剤、液体(例えば、吸入、注射または経口投与用)、散剤(例えば、吸入、注射または経口投与用)、口中錠、咀嚼剤、多粒子状物およびナノ粒子状物、ゲル剤、固溶体、リポソーム、ナノ粒子、フィルム、小卵形の剤形、スプレー剤、注射剤、液剤、および任意のその組合せから選択することができる。例えば、カプセル中の粉末は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)カプセル中に原薬(API)(粉末)を含有することができる。
一実施形態では、剤形は、カプセル中の粉末形態である。
他の実施形態では、剤形は、錠剤の形態である。錠剤の形態は、場合によっては、フィルムコーティングすることができる。
医薬組成物および剤形
また、本明細書において、有効成分として、本出願の少なくとも1種の組成物もしくは医薬組成物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物、例えば、水和物または二水和物、もしくはそのプロドラッグ、場合によっては、1種または複数の薬学的に許容される添加剤、賦形剤および/または担体を含有する医薬組成物も提供される。本出願の組成物または医薬組成物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物、例えば、水和物または二水和物、もしくはそのプロドラッグは、単数または複数の用量で、単独でまたは薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤と組み合わせて、投与することができる。適当な薬学的に許容される担体、賦形剤および添加剤には、それだけには限らないが、不活性な固体の賦形剤または充てん剤、無菌の水溶液および様々な有機溶媒が含まれる。
また、本明細書において、有効成分として、本出願の少なくとも1種の組成物もしくは医薬組成物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物、例えば、水和物または二水和物、もしくはそのプロドラッグ、場合によっては、1種または複数の薬学的に許容される添加剤、賦形剤および/または担体を含有する医薬組成物も提供される。本出願の組成物または医薬組成物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物、例えば、水和物または二水和物、もしくはそのプロドラッグは、単数または複数の用量で、単独でまたは薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤と組み合わせて、投与することができる。適当な薬学的に許容される担体、賦形剤および添加剤には、それだけには限らないが、不活性な固体の賦形剤または充てん剤、無菌の水溶液および様々な有機溶媒が含まれる。
本明細書に記載した組成物または医薬組成物のいずれかは、従来の技法、例えば、その全体を本明細書に組み込むRemington:The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, 2000年, Lippincott Williams & Wilkinsに開示されているものに従って、薬学的に許容される担体または賦形剤ならびに任意の他の公知のアジュバントおよび添加剤で配合することができる。
本明細書に記載した組成物または医薬組成物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは本明細書で定義された溶媒和物、例えば、水和物または二水和物、もしくはそのプロドラッグを、薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤と組み合わせることにより形成された医薬組成物は、種々の剤形、例えば、錠剤、散剤(例えば、吸入、注射または経口投与用)、口中錠、シロップ剤、坐剤、注射剤などで容易に投与することができる。散剤において、例えば、吸入、注射または経口投与の場合、担体は、微粉砕した固形物、例えば、微結晶セルロースまたはデンプンであり、これは、微粉砕した有効成分との混合物となる。錠剤において、有効成分は、適当な割合で必要な結合特性を有する担体で混合され、所望の形状およびサイズで密にする。
組成物または医薬組成物は、任意の適当な経路、例えば、経口および非経口(吸入、経耳、粘膜内、皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内および皮内を含めた)経路による投与のために特に調製することができる。好ましい経路は、治療しようとする対象の全身症状および年齢、治療しようとする状態の性質および選ばれた有効成分に依存することが理解される。
経口投与のための組成物または医薬組成物には、固形剤形、例えば、カプセル剤、錠剤、糖剤、丸剤、口中錠、例えば、吸入、注射または経口投与用の散剤、および顆粒剤が含まれる。適切な場合、これらは、コーティング、例えば、腸溶または審美的なコーティングで調製することができる、またはこれらは、当技術分野で周知の方法に従って、有効成分の制御放出、例えば、徐放または延長放出を行うために調製することができる。いくつかの実施形態では、経口投与のための組成物または医薬組成物には、固形剤形、例えば、カプセル剤、錠剤、糖剤、丸剤、口中錠、散剤、および顆粒剤などが含まれる。錠剤は、水性フィルム、例えば、それだけには限らないが、Opadry(登録商標)II(褐色)またはOpadry(登録商標)II(白色)を含めた、Opadry(登録商標)IIで、場合によっては調製することができる。
本明細書で定義する通り、錠剤またはカプセル剤、組成物または医薬組成物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物、例えば、水和物または二水和物、もしくはそのプロドラッグの形態の経口投与の場合、1種または複数の経口の、非毒性の、薬学的に許容される担体、賦形剤、および/または添加剤と適当に組み合わせることができる。適当な担体、賦形剤および添加剤には、それだけには限らないが、充てん剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、グラダント(例えば、二酸化ケイ素)、矯味剤および着色料が含まれる。適当な結合剤には、例えば、微結晶セルロース(例えば、Avicel PH200 LM、PH112、PH101、PH102、PH103、PH113、PH105、PH200、DG)、マンニトール、リン酸二カルシウム、無水リン酸二カルシウム、ポビドン、乳糖、ブドウ糖、デンプン、ゼラチン、アカシアゴム、トラガントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。滑沢剤には、例えば、ジベヘン酸グリセリル(glyceryl dibehenate)(Compritol(登録商標))、水素化された植物油(Lubritab(登録商標))、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムなどが含まれる。カプセル剤用の追加の添加剤には、マクロゴールまたは脂質が含まれる。
固形組成物または医薬組成物、例えば、錠剤などの調製の場合、本出願の活性がある組成物、または薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物、例えば、水和物または二水和物、もしくはそのプロドラッグは、1種または複数の添加剤、例えば、前述のもの、および他の医薬品賦形剤、例えば、水などと混合して、組成物または医薬組成物、または薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物、例えば、水和物または二水和物、もしくはそのプロドラッグの均質な混合物を含有する固形予備配合組成物を作製する。用語「均質な」とは、組成物または医薬組成物、または薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物、例えば、水和物または二水和物、もしくはそのプロドラッグは、組成物が、等しく有効な単位剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤などに容易に細区画することができるように、組成物全体に均等に分散されることを意味するものと理解される。
組成物または医薬組成物、または薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物、例えば、水和物または二水和物、もしくはそのプロドラッグの経口または非経口投与用の液体組成物には、例えば、水溶液、シロップ剤、エリキシル剤、水性もしくは油性懸濁液および食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはラッカセイ油などを含む乳剤が含まれる。水性懸濁液用の適当な分散化または懸濁化剤には、合成または天然ゴム、例えば、トラガント、アルギン酸塩、アカシア、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロースまたはポリビニルピロリドンなどが含まれる。
非経口投与用の組成物または医薬組成物には、無菌の水性および非水性の注射剤、分散液、懸濁液または乳剤ならびに、例えば、吸入、注射または経口投与の場合、使用前に無菌の注射剤または分散液に溶解するための無菌の粉末が含まれる。非経口投与の場合、ゴマ油またはラッカセイ油、水性プロピレングリコール、または無菌の水溶液中に、組成物または医薬組成物、または薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物、例えば、水和物または二水和物、もしくは、そのプロドラッグを含有する溶液を使用することができる。かかる水溶液は、必要なら、適当に緩衝すべきであり、液体賦形剤は、初めに、十分な食塩水またはブドウ糖で等張させる。これらのある特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内および皮下注射の目的に適している。
無菌条件下におけるこれらすべての溶液の調製は、当業者に周知の標準的な医薬品技法によって容易に達成される。
蓄積注射用組成物または医薬組成物はまた、本出願の範囲内であると考えられる。
前述の成分に加えて、組成物または医薬組成物、または薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物、例えば、水和物または二水和物、もしくはそのプロドラッグは、1種または複数の追加の成分、例えば、賦形剤、緩衝液、矯味剤、着色料、界面活性剤、増粘剤、保存剤、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル(抗酸化剤を含めた)、乳化剤などを、場合によっては含むことができる。しかしながら、いくつかの実施形態では、本明細書に記載した超高純度組成物には、任意の追加の配合物構成成分を含まない白色HPMCカプセルに含まれる。さらに、これらの剤形は、場合によっては、フィルムコーティングすることができる。
本明細書に記載した組成物またはそれらの医薬組成物のいずれかの適当な投与量は、患者の年齢および状態、治療しようとする疾患の重症度、および開業医に周知の他の因子に依存する。組成物または医薬組成物は、それだけには限らないが、経口、局所、吸入、経耳、粘膜内、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によるものを含めた、多くの経路によって、患者に投与することができる。さらに、異なる投与スケジュール、例えば、1日2回(bi-daily)、1日1回または間隔を空けて、例えば、1週間毎などは、前述の因子に依存する。組成物または医薬組成物は、ボーラスとして(すなわち、全1日量を一度に投与する)または1日2回以上に分けて投与することができる。前述の投与量範囲に基づいた変動は、公知の考慮、例えば、治療対象となる者の体重、年齢、および状態、苦痛の重症度、ならびに特定の投与経路を勘案する通常のスキルの医師によってなされうる。
本出願の組成物、または薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物、例えば、水和物または二水和物、もしくはそのプロドラッグはまた、1種または複数のさらなる活性物質を含有する医薬組成物中で単独で、または薬学的に許容される担体、賦形剤、または添加剤と組み合わせて、単数または複数の用量で調製することができる。適当な薬学的に許容される担体、賦形剤および添加剤は、本明細書に記載した通りであり、1種または複数のさらなる活性物質は、任意の活性物質、または好ましくは、本明細書に記載した活性物質となりうる。
製剤形態
本出願はまた、ZPL−389を含有するスケーラブルな、頑健性の、処理可能な固形製剤の開発およびかかる製剤を調製するための方法に関する。例えば、本製剤は、本明細書に記載した形態(錠剤、丸剤、カプセル剤など)のいずれかとなりうる。例えば、ZPL−389の製剤は、ZPL−389約1から100mg、ZPL−389約1から90mg、ZPL−389約1から80mg、ZPL−389約1から70mg、ZPL−389約1から60mg、ZPL−389約1から50mg、ZPL−389約1から40mg、ZPL−389約1から30mg、ZPL−389約1から20mg、またはZPL−389約1から10mgを含有する錠剤の形態となりうる。いくつかの実施形態では、本製剤は、ZPL−389を3mg、10mg、または30mgを含有することができる。含量均一性(CU)を保証するために、標的錠剤の重量は、1%を超える薬物負荷を達成するために、100mgから500mgの間(すなわち、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、または500mg)で維持される。
本出願はまた、ZPL−389を含有するスケーラブルな、頑健性の、処理可能な固形製剤の開発およびかかる製剤を調製するための方法に関する。例えば、本製剤は、本明細書に記載した形態(錠剤、丸剤、カプセル剤など)のいずれかとなりうる。例えば、ZPL−389の製剤は、ZPL−389約1から100mg、ZPL−389約1から90mg、ZPL−389約1から80mg、ZPL−389約1から70mg、ZPL−389約1から60mg、ZPL−389約1から50mg、ZPL−389約1から40mg、ZPL−389約1から30mg、ZPL−389約1から20mg、またはZPL−389約1から10mgを含有する錠剤の形態となりうる。いくつかの実施形態では、本製剤は、ZPL−389を3mg、10mg、または30mgを含有することができる。含量均一性(CU)を保証するために、標的錠剤の重量は、1%を超える薬物負荷を達成するために、100mgから500mgの間(すなわち、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、または500mg)で維持される。
例えば、ZPL−389を含有する頑健性のおよび処理可能な製剤は、乾式造粒法(例えば、ローラー圧縮またはスラッギングおよび粉砕)、湿式造粒法、直接圧縮、および/または水分活性化乾式造粒法によって調製することができる。当技術分野で公知の任意の適当な製剤方法を用いることができる。
乾式造粒法は、液体溶液を用いない顆粒剤の配合を要する。これによって、原薬(API)/薬学的に許容される担体、賦形剤、および/または添加剤粉末を密にし、密度を高くすることを要する。粉末が、適正に密にされた後、これらは、錠剤圧縮前に微粉砕機および最終ブレンドに通すことができる。
湿式造粒法は、造粒液体を粉体層に添加することにより顆粒剤の形成を要し、これは、インペラー、1つまたは複数のスクリュー、および/または空気の影響下でなされうる。顆粒剤の形成後、造粒液体は、乾燥によって除去される。
直接圧縮は、APIと、1種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、および/または添加剤とのブレンド、その後圧縮を要する。
水分活性化乾式造粒法は、2段階、すなわち、(1)凝集および(2)水分分布を要する。凝集の間、APIの主な部分は、1種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、および/または添加剤でブレンドされる。次の段階では、ブレンドしながら、少量の水を、少量の液滴としてブレンドに噴霧し、湿性の凝集体を形成する。APIおよび1種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、および/または添加剤の残りの部分を、湿性の凝集体に加え、ブレンドする。
ZPL−389の様々な製剤およびそれらの特性の要約を、表1に詳述する。
本明細書に記載した製剤のいずれかのさらなる改善および/または変化は、ZPL−389対薬学的に許容される担体、賦形剤、および/または添加剤のいずれかの比を改変する;薬学的に許容される担体、賦形剤、および/または添加剤のいずれかを改変する;かつ/または顆粒内のおよび/または顆粒外の薬学的に許容される担体、賦形剤、および/または添加剤の比を改変することにより見出すことができる。本製剤の適当な改善および/または変化の決定は、当技術分野で通例の技術レベルの範囲内である。
乾式造粒法(ローラー圧縮またはスラッギングおよび粉砕)、湿式造粒法、直接圧縮、または水分活性化乾式造粒法によって調製される、ZPL−389を含有する製剤は、それだけには限らないが、エタノール、グリセロール、水などを含めて、当技術分野で公知の任意の適当な経口の、非毒性の、薬学的に許容される担体と組み合わせることができる。さらに、当技術分野で公知の任意の適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、グラダント、矯味剤および/または着色料は、必要に応じて、混合物に加えることができる。適当な結合剤には、それだけには限らないが、微結晶セルロース(例えば、Avicel PH200 LM、PH112、PH101、PH102、PH103、PH113、PH105、PH200、DG)、マンニトール、リン酸二カルシウム、無水リン酸二カルシウムまたはポビドンが含まれる。滑沢剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、脂肪酸(例えば、ステアリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸)、ジベヘン酸グリセリル(glyceryl dibehenate)(Compritol(登録商標))、水素化された植物油(Lubritab(登録商標))、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムが含まれる。崩壊剤には、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、および/またはクロスカルメロースナトリウムが含まれる。適当なグラダントには、例えば、二酸化ケイ素が含まれる。
本明細書に開示される錠剤製剤は、多数のやり方で将来の開発およびスケールアップについて評価することができる。例えば、錠剤の物理的特性は、例えば、全強度(APIの量)、全重量、硬度、摩損度、均質性、製造性などを決定し、評価することができる。
さらに、錠剤はまた、(下記の)実施例15に記載されている通り、溶解特性によって評価することができる。本明細書に記載した任意の製剤の溶解プロファイルの改善は、錠剤分解物質(disintegrant)、製剤中の錠剤分解物質量、および/または顆粒内および顆粒外添加剤レベルの比を改変することにより達成することができる。例えば、本製剤は、錠剤分解物質を約1重量%、2重量%、3重量%、4重量%、5重量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%または10重量%を含有することができる。溶解特性が、異なる配合方法により調製される錠剤間の重要な微分器となりうることが、当業者には理解されよう。
錠剤はまた、これらの崩壊特性により評価することができる。例えば、(下記の)実施例11〜16に記載されている錠剤は、最初に、錠剤の中心から崩壊し、秒または分、通常、約1〜10分に収まるように完全に崩壊する。
組合せ治療
本明細書に記載した組成物および/または医薬組成物のいずれかは、本明細書に記載した剤形および経路のいずれかによって患者に投与することができ、1種または複数の追加の治療薬で患者に投与することもでき、1種または複数の追加の治療薬は、ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト;ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト;ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト;ロイコトリエンアンタゴニスト;ホスホジエステラーゼ阻害薬;神経伝達物質再取り込み阻害薬;5−リポ酸素添加酵素(5−LO)阻害薬;5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)阻害薬;α1−およびα2−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経作動薬;ムスカリンM3受容体アンタゴニストまたは抗コリン薬;β2−アドレノセプターアゴニスト;二作用性β2/Μ薬;キサンチン;非ステロイド性抗炎症薬;ケトチフェン;COX−1阻害薬(NSAID)およびCOX−2選択的阻害薬;経口の、吸入される鼻腔内および局所糖質コルチコステロイド;内因性炎症性実体に対して活性があるモノクローナル抗体;抗腫瘍壊死因子(抗−TNF−α)薬;VLA−4アンタゴニストを含めた接着分子阻害薬;キニン−B1−およびB2−受容体アンタゴニスト;免疫抑制薬;マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)の阻害薬;タキキニンNK1、NK2およびN3受容体アンタゴニスト;エラスターゼ阻害薬;アデノシンA2a受容体アゴニスト;ウロキナーゼの阻害薬;ドーパミン受容体に作用する化合物;NFκb経路の修飾薬;粘液溶解薬または鎮咳薬として分類される薬剤;抗生物質;サイトカインシグナル伝達経路の修飾薬;プロスタグランジン経路の修飾薬;ケモカイン受容体CXCR1およびCXCR2のアンタゴニスト;ケモカイン受容体CCR3、CCR4およびCCR5のアンタゴニスト;サイトゾルおよび可溶性ホスホリパーゼA2(cPLA2およびsPLA2)の阻害薬;ホスホイノシチド−3−キナーゼの阻害薬;HDAC阻害薬;p38阻害薬;CXCR2アンタゴニスト;カルシニューリン阻害薬;抗インターロイキン17(抗IL−17)薬;抗インターロイキン4受容体(抗IL4R)薬;抗インターロイキン31(抗IL−31)薬;CRTH2アンタゴニスト;およびそれらの組合せからなる群から選択される。
本明細書に記載した組成物および/または医薬組成物のいずれかは、本明細書に記載した剤形および経路のいずれかによって患者に投与することができ、1種または複数の追加の治療薬で患者に投与することもでき、1種または複数の追加の治療薬は、ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト;ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト;ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト;ロイコトリエンアンタゴニスト;ホスホジエステラーゼ阻害薬;神経伝達物質再取り込み阻害薬;5−リポ酸素添加酵素(5−LO)阻害薬;5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)阻害薬;α1−およびα2−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経作動薬;ムスカリンM3受容体アンタゴニストまたは抗コリン薬;β2−アドレノセプターアゴニスト;二作用性β2/Μ薬;キサンチン;非ステロイド性抗炎症薬;ケトチフェン;COX−1阻害薬(NSAID)およびCOX−2選択的阻害薬;経口の、吸入される鼻腔内および局所糖質コルチコステロイド;内因性炎症性実体に対して活性があるモノクローナル抗体;抗腫瘍壊死因子(抗−TNF−α)薬;VLA−4アンタゴニストを含めた接着分子阻害薬;キニン−B1−およびB2−受容体アンタゴニスト;免疫抑制薬;マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)の阻害薬;タキキニンNK1、NK2およびN3受容体アンタゴニスト;エラスターゼ阻害薬;アデノシンA2a受容体アゴニスト;ウロキナーゼの阻害薬;ドーパミン受容体に作用する化合物;NFκb経路の修飾薬;粘液溶解薬または鎮咳薬として分類される薬剤;抗生物質;サイトカインシグナル伝達経路の修飾薬;プロスタグランジン経路の修飾薬;ケモカイン受容体CXCR1およびCXCR2のアンタゴニスト;ケモカイン受容体CCR3、CCR4およびCCR5のアンタゴニスト;サイトゾルおよび可溶性ホスホリパーゼA2(cPLA2およびsPLA2)の阻害薬;ホスホイノシチド−3−キナーゼの阻害薬;HDAC阻害薬;p38阻害薬;CXCR2アンタゴニスト;カルシニューリン阻害薬;抗インターロイキン17(抗IL−17)薬;抗インターロイキン4受容体(抗IL4R)薬;抗インターロイキン31(抗IL−31)薬;CRTH2アンタゴニスト;およびそれらの組合せからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ヒスタミンH1受容体アンタゴニストには、それだけには限らないが、フェキソフェナジン、セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、メピラミン、およびジフェンヒドラミンが含まれる。
いくつかの実施形態では、ロイコトリエンアンタゴニストには、それだけには限らないが、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカストが含まれる。
いくつかの実施形態では、CRTH2アンタゴニストには、それだけには限らないが、ADC3680、NVP−QAV680、およびOC459が含まれる。
いくつかの実施形態では、PDE4ホスホジエステラーゼ阻害薬には、それだけには限らないが、アプレミラストおよびロフルミラストが含まれる。
本明細書に記載した組成物または医薬組成物、または薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物、例えば、本明細書で定義される水和物または二水和物、もしくはそのプロドラッグはまた、他の公知の治療方法、例えば、ホルモンの投与または腫瘍細胞に損傷を与えるアプローチ、特に、電離放射線と組み合わせて、有利に用いることもできる。
一般的な手順
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンは、参照によりその全体を本明細書に組み込むまれる米国特許第7,943,628号明細書に記載されている方式に従って調製することができる。
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンは、参照によりその全体を本明細書に組み込むまれる米国特許第7,943,628号明細書に記載されている方式に従って調製することができる。
例えば、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンは、N−メチル−2−ピロリドン中でtert−ブチル[(3R)−1−(2−アミノ−6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル]メチル−カルバメートおよびシクロプロピルメチルアミンを、ジイソプロピル−エチルアミンと反応させることから調製することができる。その後、酸性条件(ジオキサンおよびメタノール中のHCl)下で、tert−ブチルオキシカルボニル保護基を除去することにより、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンを生成する。Tert−ブチル[(3R)−1−(2−アミノ−6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−3−イル]メチル−カルバメートは、イソプロパノール中で2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジンおよびtert−ブチル(R)−メチル(ピロリジン−3−イル)カルバメートを、トリエチルアミンと反応させることから調製することができる(米国特許第7,943,628号明細書を参照のこと)。
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの潜在的に有用な塩を、塩のスクリーニング手順によって同定した。初回の塩のスクリーニングを、APIに対する化学量論比1対1で32個の対イオンを用いて行った。大多数の実験によって、非晶質粉末または油性物質をもたらした。しかしながら、いくつかの実験によって、結晶性固体をもたらした。これらの固体を、短期加速ストレスインキュベーションにより、これらの物理的安定性に関して評価した。このストレス試験の結果として、いくつかのサンプルは、非晶質粉末に戻ったまたは潮解性になるレベルに対して吸湿性であった。最終候補が選択される前に、安定した非吸湿性の塩を、より詳細な物理化学的分析にかけた。
1対1化学量論に加えて、2対1の化学量論的塩を調製する試みを、やはり行った。これらの実験で試験した14つの対イオンから、塩酸のみが、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの安定した二塩酸塩をもたらした。
ゲンチジン酸、サリチル酸、エタンジスルホン酸および塩酸とのN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの安定した結晶の塩は、本明細書に記載される。
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの塩は、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンを、適切な溶媒に溶解し、対応する有機もしくは無機酸または二酸、例えば、ゲンチジン酸、サリチル酸、塩酸、エタンジスルホン酸を加えることにより、一般に調製することができる。あるいは、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの塩は、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの溶液を、対応する有機もしくは無機酸または二酸、例えば、ゲンチジン酸、サリチル酸、塩酸、エタンジスルホン酸に加えることにより、調製することができる。N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンに添加しようとする酸または二酸の性質に基づいて、反応溶液の加温または冷却が、必要となることもある。これらの塩は、溶媒を除去し、従来の手段によって、かかるろ過または再結晶によって精製することにより、単離することができる。加熱および/または真空下のさらなる乾燥が、必要なこともある。
X線粉末回折(XRPD)を用いて、本明細書に記載した結晶性固体のいずれかを同定し、かつ/または特徴付けることができる。下記の実施例1〜3を参照のこと。
記載されている本発明は、次の例を、例証として提供し、限定するものではない。
[実施例1]
分析方法
高処理X線粉末回折:XRPDパターンを、Crystallics T2高処理XRPDセットアップを用いて得た。強度および幾何学的差異について補正したVÅNTEC−500ガスエリア検出装置を装備したBruker General Area Detector Diffraction System(GADDS)に、プレートを取り付けた。測定精度の較正(ピーク位置)を、NIST SRM 1976標準物質(コランダム)を用いて行った。
分析方法
高処理X線粉末回折:XRPDパターンを、Crystallics T2高処理XRPDセットアップを用いて得た。強度および幾何学的差異について補正したVÅNTEC−500ガスエリア検出装置を装備したBruker General Area Detector Diffraction System(GADDS)に、プレートを取り付けた。測定精度の較正(ピーク位置)を、NIST SRM 1976標準物質(コランダム)を用いて行った。
XRPDパターンの最も特徴的な部分である、1.5°から41.5°の間の2θ領域で単色のCuKα放射線を用いて、室温で、データ収集を行った。各ウェルの回折パターンを、各フレーム当たり曝露時間90秒で、2つの2θ範囲(第1のフレームの場合1.5°≦2θ≦21.5°、および第2のフレームの場合19.5°≦2θ≦41.5°)で収集した。バックグラウンド除去法または曲線の平滑化を、XRPDパターンに適用しなかった。
XRPD分析中に用いた担体材料は、X線に透過性であり、バックグラウンドにわずかに寄与したにすぎなかった。
熱分析−DSC:溶融特性を、DSCサーモグラムから得、熱流束DSC822e機器(Mettler−Toledo GmbH、Switzerland)で記録した。DSC822eを、インジウムの小粒を用いて温度およびエンタルピーについて較正した(m.p.=156.6℃;δHf=28.45J/g)。サンプル(およそ2mg)を、標準の40μLアルミニウム製皿に密封し、ピンホールを開け、DSCで10℃/分の加熱速度で25℃から300℃まで加熱した。流量50mL/分の乾燥N2ガスを用いて、測定中DSC装置をパージした。
熱分析−DSC/TGMS:結晶からの溶媒または水損失による質量損失を、TGA/SDTAにより決定した。TGA/SDTA851e機器(Mettler−Toledo GmbH、スイス)における加熱中、サンプル重量をモニタリングすると、重量対温度曲線になった。TGA/SDTA851eを、インジウムおよびアルミニウムを用いて温度について較正した。サンプル(およそ2mg)を、100μLアルミニウム製るつぼで秤量し、密封した。シールに、ピンホールを開け、るつぼを、TGA中で、加熱速度10℃/分で25から300℃まで加熱した。乾燥N2ガスをパージするために用いた。
熱分析−DSC:溶融特性を、DSCサーモグラムから得、熱流束DSC822e機器(Mettler−Toledo GmbH、Switzerland)で記録した。DSC822eを、インジウムの小粒を用いて温度およびエンタルピーについて較正した(m.p.=156.6℃;δHf=28.45J/g)。サンプル(およそ2mg)を、標準の40μLアルミニウム製皿に密封し、ピンホールを開け、DSCで10℃/分の加熱速度で25℃から300℃まで加熱した。流量50mL/分の乾燥N2ガスを用いて、測定中DSC装置をパージした。
熱分析−DSC/TGMS:結晶からの溶媒または水損失による質量損失を、TGA/SDTAにより決定した。TGA/SDTA851e機器(Mettler−Toledo GmbH、スイス)における加熱中、サンプル重量をモニタリングすると、重量対温度曲線になった。TGA/SDTA851eを、インジウムおよびアルミニウムを用いて温度について較正した。サンプル(およそ2mg)を、100μLアルミニウム製るつぼで秤量し、密封した。シールに、ピンホールを開け、るつぼを、TGA中で、加熱速度10℃/分で25から300℃まで加熱した。乾燥N2ガスをパージするために用いた。
TGAサンプルから生じたガスを、Omnistar GSD 301 T2質量分析計(Pfeiffer Vacuum GmbH、ドイツ)により分析した。このMSは、4重極子質量分析計であり、これは、0〜200amuの範囲で質量を分析する。
HPLC分析方法:
HPLC:Agilent 1200
検出装置1:284nmでDAD設定、検出装置2:ポジティブスキャンモードのHP1100LC/MSD
HPLC条件:オートサンプラー温度:15℃
カラム:Waters Sunfire C18(100×4.6mm;3.5μm)。
カラム温度:35℃Flowcel:10mmの経路
勾配:移動相A:10mM酢酸アンモニウム
移動相B:アセトニトリル
流量:1.0ml/分
HPLC移動相の勾配。
HPLC:Agilent 1200
検出装置1:284nmでDAD設定、検出装置2:ポジティブスキャンモードのHP1100LC/MSD
HPLC条件:オートサンプラー温度:15℃
カラム:Waters Sunfire C18(100×4.6mm;3.5μm)。
カラム温度:35℃Flowcel:10mmの経路
勾配:移動相A:10mM酢酸アンモニウム
移動相B:アセトニトリル
流量:1.0ml/分
HPLC移動相の勾配。
溶媒:10mM酢酸アンモニウム:アセトニトリル(50:50v/v)注射体積:5μL
化合物の完全性を、ピーク−面積百分率として表し、「注射ピーク」を除き、クロマトグラムにおける各ピークの面積、および、総ピーク−面積から、次の通り算出した。
=ピーク−面積%(ピーク−面積)/(総面積)*100%
目的とする化合物のピーク−面積百分率を、サンプル中の構成成分の純度の指標として使用する。
=ピーク−面積%(ピーク−面積)/(総面積)*100%
目的とする化合物のピーク−面積百分率を、サンプル中の構成成分の純度の指標として使用する。
動的蒸気吸着:水分吸着等温式を、Surface Measurement Systems(London、UK)製のDVS−1系で収集した。典型的なサンプルサイズは、固体材料5から10mgの間である。RH40%で6時間の初回安定化ステップと共に一定温度25℃で10%のステップで、相対湿度は、40%から0%の間(脱着)、95%まで(吸着)、RH0%に戻って(脱着)およびRH95%まで(吸着)循環した。
[実施例2]
HPLCによるZPL−3893787−18の決定
この分析方法では、ZPL−3893787−18カプセル剤(30mg活性部分)に存在する、ZPL−3893787−18およびZPL−3893787−18原薬中の関連物質の同定および決定に適用されるHPLC手順を記載する。
HPLCによるZPL−3893787−18の決定
この分析方法では、ZPL−3893787−18カプセル剤(30mg活性部分)に存在する、ZPL−3893787−18およびZPL−3893787−18原薬中の関連物質の同定および決定に適用されるHPLC手順を記載する。
装置:
清浄なグレードAのガラス製器具
移動相脱ガス装置、勾配ポンプ、230nmで運転することが可能であるUV検出装置、10μL容量のサンプル注射系およびデータ収得系またはインテグレーターを装備した適当な液体クロマトグラフ。
HPLCカラム−Gemini 5μm C18、150×4.6mm(または相当物)。
清浄なグレードAのガラス製器具
移動相脱ガス装置、勾配ポンプ、230nmで運転することが可能であるUV検出装置、10μL容量のサンプル注射系およびデータ収得系またはインテグレーターを装備した適当な液体クロマトグラフ。
HPLCカラム−Gemini 5μm C18、150×4.6mm(または相当物)。
試薬:
アセトニトリル、HPLCグレード
水酸化アンモニウム28〜30%、試薬グレード
過塩素酸、70%ACSグレードまたは相当物
HPLCに使用するための精製水(例えば、Milli−Qまたは相当物)
アセトニトリル、HPLCグレード
水酸化アンモニウム28〜30%、試薬グレード
過塩素酸、70%ACSグレードまたは相当物
HPLCに使用するための精製水(例えば、Milli−Qまたは相当物)
溶液の調製:
サンプル溶媒(0.1%水酸化アンモニウム(aq)/アセトニトリル(90/10))
水酸化アンモニウム5.0mLを、精製水5000mLに加え、十分に混合する。0.1%水酸化アンモニウム(aq)900mLを、アセトニトリル100mLに加え、十分に混合する。
サンプル溶媒(0.1%水酸化アンモニウム(aq)/アセトニトリル(90/10))
水酸化アンモニウム5.0mLを、精製水5000mLに加え、十分に混合する。0.1%水酸化アンモニウム(aq)900mLを、アセトニトリル100mLに加え、十分に混合する。
移動相A−0.1%水酸化アンモニウム(aq)
水酸化アンモニウム5.0mLを、精製水5000mLに加え、十分に混合し、その後、超音波処理により10分間脱気する。
移動相B−アセトニトリル中の0.1%過塩素酸
過塩素酸2.0mLを、アセトニトリル2000mLに加え、十分に混合し、超音波処理により10分間脱気する。
水酸化アンモニウム5.0mLを、精製水5000mLに加え、十分に混合し、その後、超音波処理により10分間脱気する。
移動相B−アセトニトリル中の0.1%過塩素酸
過塩素酸2.0mLを、アセトニトリル2000mLに加え、十分に混合し、超音波処理により10分間脱気する。
標準液の調製
ZPL−3893787−18アッセイ作業用標準液(240μg/mL)
ZPL−3893787−18標準物質(reference standard)およそ24mg±0.5mgを、100mL容量フラスコに加える。サンプル溶媒80mLを加え、5分間超音波処理して、溶解する。サンプル溶媒を用いて容積まで希釈し、その後、混合することにより、「作業用標準液」を生成する。
ZPL−3893787−18アッセイ作業用標準液(240μg/mL)
ZPL−3893787−18標準物質(reference standard)およそ24mg±0.5mgを、100mL容量フラスコに加える。サンプル溶媒80mLを加え、5分間超音波処理して、溶解する。サンプル溶媒を用いて容積まで希釈し、その後、混合することにより、「作業用標準液」を生成する。
ZPL−3893787−18関連物質標準液(2.4μg/mL)
「アッセイ標準物質製剤」1.0mLを、サンプル溶媒を用いて100.0mLまで希釈し、十分に混合する。これは、「作業用関連物質標準液」である。
「アッセイ標準物質製剤」1.0mLを、サンプル溶媒を用いて100.0mLまで希釈し、十分に混合する。これは、「作業用関連物質標準液」である。
濃縮LOQ溶液(関連物質のみ)(60μg/mL)
「作業用標準液」5.0mLを、サンプル溶媒を用いて20.0mLまで希釈し、十分に混合する。これは、「濃縮LOQ溶液」である。
「作業用標準液」5.0mLを、サンプル溶媒を用いて20.0mLまで希釈し、十分に混合する。これは、「濃縮LOQ溶液」である。
作業用LOQ溶液(関連物質のみ)(0.6μg/mL)
「濃縮LOQ溶液」1.0mLを、サンプル溶媒を用いて100.0mLまで希釈し、十分に混合する。これは、「作業用LOQ溶液」である。
「濃縮LOQ溶液」1.0mLを、サンプル溶媒を用いて100.0mLまで希釈し、十分に混合する。これは、「作業用LOQ溶液」である。
サンプル溶液の調製
APIサンプル−関連物質
ZPL−3893787−18 API120mg±1.0mgを、100mL容量フラスコに加える。サンプル溶媒80mLを加え、5分間超音波処理して、溶解する。サンプル溶媒を用いて容積まで希釈し、その後、混合することにより、「関連物質サンプル」を生成する。
APIサンプル−関連物質
ZPL−3893787−18 API120mg±1.0mgを、100mL容量フラスコに加える。サンプル溶媒80mLを加え、5分間超音波処理して、溶解する。サンプル溶媒を用いて容積まで希釈し、その後、混合することにより、「関連物質サンプル」を生成する。
APIサンプル−アッセイサンプル
「関連物質サンプル」20mLを、100mL容量フラスコに加え、サンプル溶媒80mLを用いて希釈し、5分間超音波処理して、溶解する。サンプル溶媒を用いて容積まで希釈し、その後、混合することにより、「アッセイサンプル」を生成する。
「関連物質サンプル」20mLを、100mL容量フラスコに加え、サンプル溶媒80mLを用いて希釈し、5分間超音波処理して、溶解する。サンプル溶媒を用いて容積まで希釈し、その後、混合することにより、「アッセイサンプル」を生成する。
カプセルサンプル−関連物質
10種のカプセル剤の中身は、空であり、注意深く混合した。カプセル剤含有量120mgを、100mL容量フラスコ中で秤量した。サンプル溶媒80mLを加え、5分間超音波処理して、溶解する。サンプル溶媒を用いて容積まで希釈し、その後、混合することにより、「カプセル関連物質サンプル」を生成する。
10種のカプセル剤の中身は、空であり、注意深く混合した。カプセル剤含有量120mgを、100mL容量フラスコ中で秤量した。サンプル溶媒80mLを加え、5分間超音波処理して、溶解する。サンプル溶媒を用いて容積まで希釈し、その後、混合することにより、「カプセル関連物質サンプル」を生成する。
カプセルサンプル−アッセイサンプル
「カプセル関連物質サンプル」20mLを、100mL容量フラスコに加え、サンプル溶媒80mLを用いて希釈し、5分間超音波処理して、溶解する。サンプル溶媒を用いて容積まで希釈し、その後、混合することにより、「カプセルアッセイサンプル」を生成する。
「カプセル関連物質サンプル」20mLを、100mL容量フラスコに加え、サンプル溶媒80mLを用いて希釈し、5分間超音波処理して、溶解する。サンプル溶媒を用いて容積まで希釈し、その後、混合することにより、「カプセルアッセイサンプル」を生成する。
クロマトグラフの詳細
クロマトグラフの順序
標準液、分解溶液、LOQ溶液およびサンプル溶液の順序で注射する。順序の一例を以下に示す。
標準液、分解溶液、LOQ溶液およびサンプル溶液の順序で注射する。順序の一例を以下に示す。
単一バイアルから複数の注射を行うことができ、例えば、作業用標準Aである。
10種以下のサンプル注射は、標準的な注射の間に行うものである。分析を補助するために、配列は、一連のより小さい配列、例えば、注射番号1から14および注射番号14から25として行うことができる。この手法が適用される場合、系の適合性基準は、第1の配列に適用される。注射器の精度が維持されている限り、連続的な順序を、ブラケット標準に対して評価する。機器条件が変更されていない場合、例えば、新鮮な移動相の導入を、系の適合性配列が1回の繰り返しを要する場合、連続的な順序が、単に行われるにすぎないこともある。
10種以下のサンプル注射は、標準的な注射の間に行うものである。分析を補助するために、配列は、一連のより小さい配列、例えば、注射番号1から14および注射番号14から25として行うことができる。この手法が適用される場合、系の適合性基準は、第1の配列に適用される。注射器の精度が維持されている限り、連続的な順序を、ブラケット標準に対して評価する。機器条件が変更されていない場合、例えば、新鮮な移動相の導入を、系の適合性配列が1回の繰り返しを要する場合、連続的な順序が、単に行われるにすぎないこともある。
結果解説:
ピーク領域を、目的とするピークのすべてについて決定する。原薬の近似の保持時間は、13分であった。
ピーク領域を、目的とするピークのすべてについて決定する。原薬の近似の保持時間は、13分であった。
系の適合性
次の系の適合性基準を適用する。
次の系の適合性基準を適用する。
同一性
サンプルにおいて観察されたZPL−3893787−18ピークの保持時間を、作業用標準液において観察されたものと比較することにより、ZPL−3893787−18の同一性を確認する。サンプル(RT1)におけるZPL−3893787−18ピークの保持時間が、RT1/RT2の場合0.98から1.02の範囲内で作業用標準液(RT2)におけるZPL−3893787−18ピークの保持時間に対応するとき、同一性が確認される。
サンプルにおいて観察されたZPL−3893787−18ピークの保持時間を、作業用標準液において観察されたものと比較することにより、ZPL−3893787−18の同一性を確認する。サンプル(RT1)におけるZPL−3893787−18ピークの保持時間が、RT1/RT2の場合0.98から1.02の範囲内で作業用標準液(RT2)におけるZPL−3893787−18ピークの保持時間に対応するとき、同一性が確認される。
アッセイおよび関連物質の算出
カプセル中のZPL−3893787−18の含有量を、以下の通り算出する。
カプセル中のZPL−3893787−18の含有量を、以下の通り算出する。
[式中、
Astd=アッセイ標準液中のZPL−3893787−18ピーク領域の平均
Wstd=ZPL−3893787−18標準物質の重量(mg)
Wsam=サンプルの重量(mg)
Asam=サンプル溶液中のZPL−3893787−18の領域
P=ZPL−3893787−18標準物質の純度(%)
Astd=アッセイ標準液中のZPL−3893787−18ピーク領域の平均
Wstd=ZPL−3893787−18標準物質の重量(mg)
Wsam=サンプルの重量(mg)
Asam=サンプル溶液中のZPL−3893787−18の領域
P=ZPL−3893787−18標準物質の純度(%)
それぞれの公知および未知の関連物質の含有量を、次の通り算出した。
[式中、
Astd=作業用関連物質標準液中のZPL−3893787−18ピーク領域の平均
Wstd=ZPL−3893787−18標準物質の重量(mg)
Wsam=サンプルの重量(mg)
Asam=サンプル溶液中のZPL−3893787−18の領域
P=ZPL−3893787−18標準物質の純度(%)
DF=関連物質標準の希釈因子(0.01)
Astd=作業用関連物質標準液中のZPL−3893787−18ピーク領域の平均
Wstd=ZPL−3893787−18標準物質の重量(mg)
Wsam=サンプルの重量(mg)
Asam=サンプル溶液中のZPL−3893787−18の領域
P=ZPL−3893787−18標準物質の純度(%)
DF=関連物質標準の希釈因子(0.01)
報告基準
ZPL−3893787−18を、反復のサンプル溶液調製の個別の結果の平均として報告する。それらの相対的保持時間がそれぞれ0.05%以上のすべての公知および未知の関連物質もやはり報告する。
ZPL−3893787−18を、反復のサンプル溶液調製の個別の結果の平均として報告する。それらの相対的保持時間がそれぞれ0.05%以上のすべての公知および未知の関連物質もやはり報告する。
[実施例3]
塩のスクリーニング試験
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの酒石酸塩は、その製造に悪影響を与える恐れがある水の可変量を含有しうるチャネル水和物である。
塩のスクリーニング試験
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの酒石酸塩は、その製造に悪影響を与える恐れがある水の可変量を含有しうるチャネル水和物である。
スクリーニング試験は、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの酒石酸塩から得られた遊離塩基の調製で開始した。次いで、32個の対イオンおよび2種の溶媒(1−ブタノールおよびジクロロメタン)で塩を形成する。塩のスクリーニング試験において評価された対イオンを、表2に示す。
塩の形成実験の初回の結果を、表3にまとめて示す。
1−ブタノールおよびジクロロメタン中のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンおよそ175mgを、わずかに過量のモル濃度の固体または液体対イオンと合わせた。サンプルを、室温でインキュベートした。5日後、これらの固体を収集し、真空下で乾燥し、HT−XRPD(XRPD1)によって分析した。
1−ブタノールおよびジクロロメタン中のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンおよそ175mgを、わずかに過量のモル濃度の固体または液体対イオンと合わせた。サンプルを、室温でインキュベートした。5日後、これらの固体を収集し、真空下で乾燥し、HT−XRPD(XRPD1)によって分析した。
続いて、これらの固体を、2日間老化を加速させる条件(40℃、RH75%)に曝露し、HT−XRPD(XRPD2)により再度分析した。結晶塩(多形)を、短縮された対イオンコードおよび番号(1、2、など)で示す。番号0(0)は、結晶の対イオン自体を示す。
第1の塩のスクリーニング試験において得られたサンプルの大部分は、外観は非晶質または油状であった。結晶性に関して改善するために、塩のスクリーニング試験において得られたすべての固体を、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリルおよびアニソールでそれぞれ再結晶化した。再結晶化した固体を、老化を加速させる条件(40℃、RH75%)に曝露する前および曝露した後に、HT−XRPDにより分析した。再結晶実験の結果によって、再結晶手順について溶媒の多様性を用いているにもかかわらず、塩の多くは、依然として非晶質のままであったことが示される。しかしながら、場合によっては、再結晶によって、結晶性固体、例えば、シュウ酸、リン酸、ゲンチジン酸、サリチル酸、フマル酸、安息香酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、および4−アセトアミド−安息香酸をもたらした。これらの結晶性固体のいくつかは、老化を加速させる条件(40℃、RH75%)に曝露後安定しなかった。依然として結晶のままであった固体のみ、より詳細な分析にかけた。これらを、表4にまとめて示す。
さらに、類似のスクリーニング実験を、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの結晶のジ−塩を形成するために実施した。これらの試験した酸は、臭化水素酸、塩酸、硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、L−アスパラギン酸、グルタミン酸、(+)−L−酒石酸、フマル酸、およびクエン酸であった。これらの酸から、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンのジ−HCl塩のみ、結晶材料を生成した。
[実施例4]
超高純度のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の調製
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン(4.21g、16.04mmol)を、メタノール(14mL)および水(14mL)に溶解し、60℃まで加熱した。L−酒石酸(2.4g、16.04mmol)のメタノール(14mL)溶液を加え、追加のメタノール(14mL)ですすいだ。固体が形成を開始する前に、澄明の溶液を、約10分間60℃で連続的に加熱した。懸濁液を、50℃まで1.5時間冷却し、次いで、30分にわたって40℃まで冷却し、40℃で2時間保持した。次いで、懸濁液を、30分にわたって30℃まで冷却し、30℃で終夜保持した。固体を、ろ過によって収集し、メタノール(20mL)で洗浄し、オーブンの内側の水入りのビーカーで、真空下で室温で2日間乾燥して、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物白色固形物(6.617グラム、86.9%)の超高純度の形態を生成した。1日目の乾燥後、さらに重量は減少しなかった。この超高純度の材料は、再結晶化することができる(実施例5を参照のこと)。この手順によって調製されたN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物は、LCMSによって純度>98%であると決定された。それに対して、LCMSによって測定した場合、米国特許第7,943,628号明細書に記載の方法によって作製されたN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の純度は、(LCMSによって測定された)純度95.4%および96.1%アッセイであった。
超高純度のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の調製
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン(4.21g、16.04mmol)を、メタノール(14mL)および水(14mL)に溶解し、60℃まで加熱した。L−酒石酸(2.4g、16.04mmol)のメタノール(14mL)溶液を加え、追加のメタノール(14mL)ですすいだ。固体が形成を開始する前に、澄明の溶液を、約10分間60℃で連続的に加熱した。懸濁液を、50℃まで1.5時間冷却し、次いで、30分にわたって40℃まで冷却し、40℃で2時間保持した。次いで、懸濁液を、30分にわたって30℃まで冷却し、30℃で終夜保持した。固体を、ろ過によって収集し、メタノール(20mL)で洗浄し、オーブンの内側の水入りのビーカーで、真空下で室温で2日間乾燥して、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物白色固形物(6.617グラム、86.9%)の超高純度の形態を生成した。1日目の乾燥後、さらに重量は減少しなかった。この超高純度の材料は、再結晶化することができる(実施例5を参照のこと)。この手順によって調製されたN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物は、LCMSによって純度>98%であると決定された。それに対して、LCMSによって測定した場合、米国特許第7,943,628号明細書に記載の方法によって作製されたN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の純度は、(LCMSによって測定された)純度95.4%および96.1%アッセイであった。
上記で調製した通り、超高純度のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物は、それぞれ図1および図2中でPXRDパターンおよびPXRDピークリストを特徴とする、多形フォームAを生成する。
1HNMR:(図3)DMSO−d6中の超高純度のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物(フォームA)の1H NMR。
IR:(図4)超高純度のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物(フォームA)のIRスペクトル。
DSCサーモグラム:(図5)2つの吸熱イベントが、それぞれ水損失および溶融に対応して、96℃および153℃で観察される。
TGA/SDTAサーモグラム:(図6)質量損失7.9%が観察され、SDTAシグナル中の吸熱イベントを伴う。水損失後、超高純度のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの酒石酸塩の溶融が、147℃で観察される。分解は、約200℃で開始する。
TGA/MSサーモグラム:(図7)7.9%の質量損失が、超高純度のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの分子1つ当たり2つの水分子に対応して、25〜150℃間で観察され、化合物の二水和物の性質を確認する。
LCMSによる純度の分析:(図8)前述のものと類似の手順によって調製された超高純度のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の純度を、LCMSを用いて評価した。スペクトルにおける1つのピークを、保持時間4.31時間で観察した。このピークは、99.1%領域に対応した。ピークは、m/zが263amuであり、これは、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの重量に対応する。
DVS分析:(図9)相対湿度(RH)は、10%のステップにおいて、40%から0%の間(脱着)、95%まで(吸着)循環させた。脱着中、RHが、RH10%を下回る場合、脱水ステップを行う。水の取り込みを、RH0〜20%の間(1.9%質量の取り込み)および20〜30%の間(総質量取り込み6.9%)で観察される。RH30〜90%の間で、重量は依然として安定している。
1HNMR:(図3)DMSO−d6中の超高純度のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物(フォームA)の1H NMR。
IR:(図4)超高純度のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物(フォームA)のIRスペクトル。
DSCサーモグラム:(図5)2つの吸熱イベントが、それぞれ水損失および溶融に対応して、96℃および153℃で観察される。
TGA/SDTAサーモグラム:(図6)質量損失7.9%が観察され、SDTAシグナル中の吸熱イベントを伴う。水損失後、超高純度のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの酒石酸塩の溶融が、147℃で観察される。分解は、約200℃で開始する。
TGA/MSサーモグラム:(図7)7.9%の質量損失が、超高純度のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの分子1つ当たり2つの水分子に対応して、25〜150℃間で観察され、化合物の二水和物の性質を確認する。
LCMSによる純度の分析:(図8)前述のものと類似の手順によって調製された超高純度のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の純度を、LCMSを用いて評価した。スペクトルにおける1つのピークを、保持時間4.31時間で観察した。このピークは、99.1%領域に対応した。ピークは、m/zが263amuであり、これは、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの重量に対応する。
DVS分析:(図9)相対湿度(RH)は、10%のステップにおいて、40%から0%の間(脱着)、95%まで(吸着)循環させた。脱着中、RHが、RH10%を下回る場合、脱水ステップを行う。水の取り込みを、RH0〜20%の間(1.9%質量の取り込み)および20〜30%の間(総質量取り込み6.9%)で観察される。RH30〜90%の間で、重量は依然として安定している。
[実施例5]
超高純度のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2.4−ジアミンタルトレート二水和物の再結晶
超高純度のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を、制御された冷却ランプに続いて、メタノール/水から再結晶化された。固体をろ過することによって、湿気を帯びたケークを生成し、次いで、湿度を制御しながら、これを乾燥する。
超高純度のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2.4−ジアミンタルトレート二水和物の再結晶
超高純度のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を、制御された冷却ランプに続いて、メタノール/水から再結晶化された。固体をろ過することによって、湿気を帯びたケークを生成し、次いで、湿度を制御しながら、これを乾燥する。
[実施例6]
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンゲンチジン酸の調製
ZPL−3893787の溶液176mg/mLを、1−ブタノール中で調製した。塩の形成を、ガラス製バイアル中で、わずかに過量のモル濃度のゲンチジン酸を用いて行って、1:1の化学量論塩を生成した。ゲンチジン酸(647.9mg)を、8mLのガラス製バイアル中で秤量し、ZPL−3893787溶液を加えた。バイアルを、室温でインキュベートし、5日間撹拌した。塩の形成の終了後、固体を収集し、真空下で乾燥した。
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンゲンチジン酸の調製
ZPL−3893787の溶液176mg/mLを、1−ブタノール中で調製した。塩の形成を、ガラス製バイアル中で、わずかに過量のモル濃度のゲンチジン酸を用いて行って、1:1の化学量論塩を生成した。ゲンチジン酸(647.9mg)を、8mLのガラス製バイアル中で秤量し、ZPL−3893787溶液を加えた。バイアルを、室温でインキュベートし、5日間撹拌した。塩の形成の終了後、固体を収集し、真空下で乾燥した。
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンゲンチジン酸は、図10中のPXRDパターンを特徴とする多形を提供する。
1H NMR:(図11)DMSO−d6中のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンゲンチジン酸の1H NMR。
TGA分析(図12):小型の吸熱イベントが、134℃(溶融)で観察され、分解は、約230℃で生じる。
TGMS分析(図13):水からの乾燥による1.5%重量喪失が、25から150℃の間で観察される。
1H NMR:(図11)DMSO−d6中のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンゲンチジン酸の1H NMR。
TGA分析(図12):小型の吸熱イベントが、134℃(溶融)で観察され、分解は、約230℃で生じる。
TGMS分析(図13):水からの乾燥による1.5%重量喪失が、25から150℃の間で観察される。
[実施例7]
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンサリチレートの調製
ZPL−3893787の溶液300mg/mLを、ジクロロメタン中で調製した。塩の形成を、ガラス製バイアル中で、わずかに過量のモル濃度のサリチル酸を用いて行って、1:1の化学量論塩を生成した。サリチル酸(580.4mg)を、8mLのガラス製バイアル中で秤量し、ZPL−3893787溶液を加えた。バイアルを、室温でインキュベートし、5日間撹拌した。塩の形成の終了後、固体を収集し、真空下で乾燥した。
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンサリチレートの調製
ZPL−3893787の溶液300mg/mLを、ジクロロメタン中で調製した。塩の形成を、ガラス製バイアル中で、わずかに過量のモル濃度のサリチル酸を用いて行って、1:1の化学量論塩を生成した。サリチル酸(580.4mg)を、8mLのガラス製バイアル中で秤量し、ZPL−3893787溶液を加えた。バイアルを、室温でインキュベートし、5日間撹拌した。塩の形成の終了後、固体を収集し、真空下で乾燥した。
上記で調製したN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンサリチレートは、それぞれ図14および図15中で、PXRDパターンおよびPXRDピークリストを特徴とする多形を生成する。
1H NMR:(図16)DMSO−d6中のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンサリチレートの1H NMR。
IR:(図17)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンサリチレートのIRスペクトル。
TGA分析:(図18):吸熱イベントが、173℃(溶融)で観察され、分解は、約190℃およびそれ以上で生じる。
TGMS分析:(図19):水からの乾燥による1.5%の重量喪失が、25から160℃の間で観察される。
1H NMR:(図16)DMSO−d6中のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンサリチレートの1H NMR。
IR:(図17)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンサリチレートのIRスペクトル。
TGA分析:(図18):吸熱イベントが、173℃(溶融)で観察され、分解は、約190℃およびそれ以上で生じる。
TGMS分析:(図19):水からの乾燥による1.5%の重量喪失が、25から160℃の間で観察される。
[実施例8]
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン二塩酸塩水和物の調製
ZPL−3893787の溶液176mg/mLを、1−ブタノール中で調製した。塩の形成を、ガラス製バイアル中で、わずかに過量のモル濃度の塩酸を用いて行って、1:2の化学量論塩を生成した。塩酸(658μL)を、8mLのガラス製バイアル中でZPL−3893787溶液に加えた。バイアルを、室温でインキュベートし、5日間撹拌した。塩の形成の終了後、固体を収集し、真空下で乾燥した。
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン二塩酸塩水和物の調製
ZPL−3893787の溶液176mg/mLを、1−ブタノール中で調製した。塩の形成を、ガラス製バイアル中で、わずかに過量のモル濃度の塩酸を用いて行って、1:2の化学量論塩を生成した。塩酸(658μL)を、8mLのガラス製バイアル中でZPL−3893787溶液に加えた。バイアルを、室温でインキュベートし、5日間撹拌した。塩の形成の終了後、固体を収集し、真空下で乾燥した。
上記で調製したN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピリミジン−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン二塩酸塩水和物は、それぞれ図20および図21中で、PXRDパターンおよびPXRDピークリストを特徴とする多形を生成する。
1H NMR:(図22)DMSO−d6中のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン二塩酸塩水和物の1H NMR。
IR:(図23)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン二塩酸塩水和物のIRスペクトル。
TGA/SDTA分析:(図24):吸熱イベントが、溶媒喪失および溶融に関連して50〜75℃の間で観察され、その後、分解は、235℃で生じる。
TGMS分析:(図25):水からの乾燥による1.5%の重量喪失が、25から160℃の間で観察される。
1H NMR:(図22)DMSO−d6中のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン二塩酸塩水和物の1H NMR。
IR:(図23)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン二塩酸塩水和物のIRスペクトル。
TGA/SDTA分析:(図24):吸熱イベントが、溶媒喪失および溶融に関連して50〜75℃の間で観察され、その後、分解は、235℃で生じる。
TGMS分析:(図25):水からの乾燥による1.5%の重量喪失が、25から160℃の間で観察される。
[実施例9]
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンエタンジスルホネート水和物の調製
ZPL−3893787の溶液300mg/mLを、ジクロロメタン中で調製した。塩の形成を、ガラス製バイアル中でわずかに過量のモル濃度の1,2,−エタンジスルホン酸を用いて行って、1:1の化学量論塩を生成した。1,2,−エタンジスルホン酸(957.0mg)を、8mLのガラス製バイアル中で秤量し、ZPL−3893787溶液を加えた。バイアルを、室温でインキュベートし、5日間撹拌した。塩の形成の終了後、固体を収集し、真空下で乾燥した。
N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンエタンジスルホネート水和物の調製
ZPL−3893787の溶液300mg/mLを、ジクロロメタン中で調製した。塩の形成を、ガラス製バイアル中でわずかに過量のモル濃度の1,2,−エタンジスルホン酸を用いて行って、1:1の化学量論塩を生成した。1,2,−エタンジスルホン酸(957.0mg)を、8mLのガラス製バイアル中で秤量し、ZPL−3893787溶液を加えた。バイアルを、室温でインキュベートし、5日間撹拌した。塩の形成の終了後、固体を収集し、真空下で乾燥した。
上記で調製したN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンエタンジスルホネート水和物は、それぞれ図26および図27中で、PXRDパターンおよびPXRDピークリストを特徴とする多形を生成する。
1H NMR:(図28)DMSO−d6中のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンエタンジスルホネート水和物の1H NMR。
IR:(図29)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンエタンジスルホネート水和物のIRスペクトル。
TGA/SDTA分析:(図30):吸熱イベントが、質量損失、溶融、および分解に関連して、229℃で観察される。
TGMS分析:(図31):質量損失2.0%が、分解前に観察される。
1H NMR:(図28)DMSO−d6中のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンエタンジスルホネート水和物の1H NMR。
IR:(図29)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンエタンジスルホネート水和物のIRスペクトル。
TGA/SDTA分析:(図30):吸熱イベントが、質量損失、溶融、および分解に関連して、229℃で観察される。
TGMS分析:(図31):質量損失2.0%が、分解前に観察される。
[実施例10]
ZPL−389による中等度から重度のアトピー性皮膚炎における第2a相試験
第1相試験において、対象62名を、ZPL−389で治療した。ZPL−389の単回の漸増用量(0.01〜48mg)および多回の漸増用量(14日間1日1回5、15、および50mg)を安全に忍容性があり、観察される有害事象の大部分は、軽度で、一過性であり、用量に関連しなかった。重要なことに、ZPL−389は、速やかに吸収されることが示され、用量比例的な薬物動態を示した。
ZPL−389による中等度から重度のアトピー性皮膚炎における第2a相試験
第1相試験において、対象62名を、ZPL−389で治療した。ZPL−389の単回の漸増用量(0.01〜48mg)および多回の漸増用量(14日間1日1回5、15、および50mg)を安全に忍容性があり、観察される有害事象の大部分は、軽度で、一過性であり、用量に関連しなかった。重要なことに、ZPL−389は、速やかに吸収されることが示され、用量比例的な薬物動態を示した。
第1相試験後、第2a相試験を実施して、中等度から重度のアトピー性皮膚炎を伴う成人対象において、ZPL−389 30mg1日1回投与される8週間の治療の効果を評価した。本試験はまた、中等度から重度のアトピー性皮膚炎を伴う成人対象におけるZPL−389の安全性および忍容性を評価するために設計された。
本試験は、そう痒数値評価スケール(NRS)が≧5(0〜10の段階)、治験医師による包括的評価(IGA)が≧3(0〜3の段階)、および中等度〜重度AD湿疹面積・重症度指数(EASI)が≧12および≦48(0〜72の段階)である対象のランダム化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間試験である。さらに、自覚的な患者によって報告された予後の手段には、Ziarcoそう痒かゆみ日記(電子版)(Ziarco Itch Diary(Electronic)Pruritus);5Dそう痒尺度(5D Pruritus Scale);皮膚疾患のQOL評価(DLQI:Dermatology Life Quality Index);および患者による全般的印象度評価(PGIG:Patient Global Impression of Change)が含まれる。
各対象(年齢18〜65歳)は、1回または複数回のスクリーニングのために来診して、本試験に参加するための適合性が確認された。中等度から重度のアトピー性皮膚炎を伴う98名の対象を、2:1にランダム化して、ZPL−389 30mgまたはプラセボを1日1回8週間(56日間)経口投与した。
本試験についての有効性エンドポイントには、次のことが含まれる。
− 24時間にわたるそう痒(最も強いかゆみ)についてのNRSにおけるベースラインからの変化;
− そう痒(最も強いかゆみ)についての昼間のNRSにおけるベースラインからの変化;
− そう痒(最も強いかゆみ)についての夜間のNRSにおけるベースラインからの変化;
− 睡眠障害についてのNRSにおけるベースラインからの変化;
− そう痒感についての持続時間におけるベースラインからの変化;
− そう痒についての口頭式評価尺度(verbal rating score)におけるベースラインからの変化;
− EASIスコアにおけるベースラインからの変化;
− SCORAD尺度におけるベースラインからの変化;
− IGA尺度;
− 緊急時の医薬品使用量;および/または
− PGIC。
− 24時間にわたるそう痒(最も強いかゆみ)についてのNRSにおけるベースラインからの変化;
− そう痒(最も強いかゆみ)についての昼間のNRSにおけるベースラインからの変化;
− そう痒(最も強いかゆみ)についての夜間のNRSにおけるベースラインからの変化;
− 睡眠障害についてのNRSにおけるベースラインからの変化;
− そう痒感についての持続時間におけるベースラインからの変化;
− そう痒についての口頭式評価尺度(verbal rating score)におけるベースラインからの変化;
− EASIスコアにおけるベースラインからの変化;
− SCORAD尺度におけるベースラインからの変化;
− IGA尺度;
− 緊急時の医薬品使用量;および/または
− PGIC。
ZPL−389で治療すると、炎症の3つすべての有効性のあるツールにおいて、プラセボと比べて、炎症の臨床的および統計的に有意な減少をもたらした。特に、8週間で、ZPL−389では、EASIがプラセボの27%の場合と比較して、50%まで低下した(p=0.01)。ZPL−389はまた、SCORADが、プラセボの26%の場合と比較して41%まで低下し(p=0.004)、ベースラインからの炎症変化の影響を受けたBSA(体表面積)は、プラセボの−12%と比較して、活性が−18%であった(p=0.044)。さらに、IGAは、プラセボの25%と比較して、36%まで低下し、対象の19%は、皮膚がきれいまたはほぼきれいであった(IGA応答および寛解によって証明されるように、オッズ比(odds ration)が、2.51および2.71である)。
本試験中、ZPL−389は、プラセボと同様に好ましい安全性プロファイルに耐容性があることが判明し、治療下で発現した有害事象(TEAE)の差は、ZPL−389とプラセボとの間で観察されなかった。本試験において、有効性がないことによる7名の中止は、すべてプラセボ群であった。さらに、緊急時の医薬品使用は、ZPL−389投与患者において、やはり低かった。
したがって、ZPL−389では、3つの別々の有効性ツール(EASI、IGA、およびSCORAD)により証明されるように、成人における中等度から重度のアトピー性皮膚炎の兆候の臨床的および統計的に有意な減少が示された。さらに、そう痒は、著しく減少し、本試験で見られたそう痒の減少の大きさは、臨床的に意義があり、ベースラインと比較して統計的に有意である。
したがって、ZPL−389は、中等度から重症アトピー性皮膚炎における炎症を有意に減少させることを示した第1のヒスタミンH4アンタゴニストである。
[実施例11]
乾式造粒法によるZPL−38を含有する錠剤の初回の製剤
乾式造粒法を、60gスケールで行った。表5に示される乾式造粒法製剤は、ブレンドの流動が悪いことにより小塊に形成されにくく、これは、小塊を形成するために、スラッギングおよび手動圧縮中、介入を要した。形成された小塊は、良質であり、圧縮粉を生成し、これは、容易に破壊せずに取り扱うことができた。小塊は、12mmの平坦な成形用具を用いて圧縮し、厚さ4から5mmにし、991μmふるいを有するComilを用いて粉砕した。
乾式造粒法によるZPL−38を含有する錠剤の初回の製剤
乾式造粒法を、60gスケールで行った。表5に示される乾式造粒法製剤は、ブレンドの流動が悪いことにより小塊に形成されにくく、これは、小塊を形成するために、スラッギングおよび手動圧縮中、介入を要した。形成された小塊は、良質であり、圧縮粉を生成し、これは、容易に破壊せずに取り扱うことができた。小塊は、12mmの平坦な成形用具を用いて圧縮し、厚さ4から5mmにし、991μmふるいを有するComilを用いて粉砕した。
顆粒剤は、ブレンドよりも流動が良く、これは最終錠剤を圧縮する場合(ブレンドおよび顆粒剤についてのそれぞれのカーのインデックス36%対31%)、ホッパーによる材料の流動を向上させる。錠剤を、8.5mmの正常な円形の凹型成形用具を用いて圧縮し、硬度は、65、85、および105Nを目標とした。錠剤は、適当な厚さおよび硬度であった。表6を参照のこと。F−press上の0.5の変更により硬度の大きな変動がもたらされ、このバッチについての力/硬度曲線は急峻であった。小塊は、求められるよりもおそらくわずかに硬かったが、顆粒内のブレンドは、ローラー圧縮に適しており、これは、リボンの多孔度を十分に制御すると予想され、プロセスとしてスラッギングよりも整合性があると予想される。
乾式造粒法についての崩壊時間は、湿式造粒法バッチの場合よりも速く、硬度と崩壊時間との間の関係を観察した。
[実施例12]
湿式造粒法によるZPL−3.89を含有する錠剤の初回の製剤
表7に示される製剤を、顆粒化する液体として水を用いて、小規模なスケール(40g)で生成した。湿式造粒プロセスは、以下に示す製剤の場合迅速であり、水6mL(15%)が、湿潤な塊の造粒にわずかに寄与している。ブレンドの初回の水分含有量は、5.25%であり、乾燥顆粒剤の水分含有量は、2.77%であった。乾燥は、この段階で制御しなかったが(60℃のオーブンで60分)、標的水分の初回±0.5%(w/w)は、より大型のバッチの場合に用いられると予想される。
湿式造粒法によるZPL−3.89を含有する錠剤の初回の製剤
表7に示される製剤を、顆粒化する液体として水を用いて、小規模なスケール(40g)で生成した。湿式造粒プロセスは、以下に示す製剤の場合迅速であり、水6mL(15%)が、湿潤な塊の造粒にわずかに寄与している。ブレンドの初回の水分含有量は、5.25%であり、乾燥顆粒剤の水分含有量は、2.77%であった。乾燥は、この段階で制御しなかったが(60℃のオーブンで60分)、標的水分の初回±0.5%(w/w)は、より大型のバッチの場合に用いられると予想される。
乾燥顆粒剤を、ブラッシングがあるおよびブラッシングがない1000μmのふるいに通した。ブラッシングがない場合、顆粒剤のおよそ50%は、ふるいに通過し、ブラッシングがある場合、残りの材料は、4.29gの硬い塊を除き、通過した。損失は、少しずつ造粒したことが原因である。顆粒剤を、潤滑させ、5mmの正常な円形の凹型(nrc)ツールセットを用いて圧縮した。
硬度値25N、50N、および75Nを、バッチについての圧縮プロファイルになる標的とした。表8を参照のこと。錠剤は、予想よりもわずかに厚みがあり、6mmのツールセットは、より適していると予想される。
崩壊時間は、15分未満であり、硬度と崩壊との間の関係を観察した。
[実施例13]
直接圧縮によるZPL−389を含有する錠剤の製剤
直接圧縮ブレンド30mgを、100gスケールで調製した。乾式造粒法製剤の流動が悪く、錠剤に圧縮できなかったため、本製剤は、10mg用量で再度配合した。表9を参照のこと。
直接圧縮によるZPL−389を含有する錠剤の製剤
直接圧縮ブレンド30mgを、100gスケールで調製した。乾式造粒法製剤の流動が悪く、錠剤に圧縮できなかったため、本製剤は、10mg用量で再度配合した。表9を参照のこと。
10mg用量の直接圧縮製剤を、40gのバッチサイズで行った。API負荷を低減することにより、流動が改善することが予想された。ZPL−389の10mg用量における直接圧縮製剤では、優れた流動特性(カーのインデックス23%)を示し、8.5mmのnrc成形用具を用いて圧縮されるほど十分に流動した。錠剤は、環を形成する中心から崩壊し、崩壊時間は、非常に速かった。錠剤データを、以下の表10に示す。
[実施例14]
水分活性化乾式造粒法によるZPL−389を含有する錠剤の製剤
40グラムのバッチサイズで生成したZPL−389の水分活性化乾式造粒法製剤を、表11に示す。
水分活性化乾式造粒法によるZPL−389を含有する錠剤の製剤
40グラムのバッチサイズで生成したZPL−389の水分活性化乾式造粒法製剤を、表11に示す。
顆粒内材料を、水0.5mLで活性化し、造粒は非常に短かった。初回の水分は、4.81重量%であったが、顆粒物を顆粒外材料とブレンドした後、ブレンドの水分は、2.59重量%であった。カーのインデックスによる顆粒物の流動は、顆粒剤および最終の潤滑したブレンドの場合27%であった。許容される錠剤を、10mmのnrc成形用具を用いて圧縮した。ほんのわずかの錠剤を圧縮し、中間硬度100Nで圧縮し、低い硬度80Nおよび高い硬度120Nもやはり標的とした。0.1単位で調整した場合、力設定値は、硬度を幅広く変化させた。錠剤は、環を形成する中心から崩壊した。崩壊時間は、迅速であった。錠剤データを、以下の表12に示す。
[実施例15]
乾式造粒法によるZPL−389を含有する錠剤の改変された製剤
上記の実施例11に記載されている初回の乾式造粒法の修正形態を、加工性の改善について試験して、整合性があるAPI均一性および所望の錠剤サイズについての圧縮プロファイルを有するZPL−389の粉末を製造するための方法または造粒を確立し、製剤化の工程が再現可能であることを実証した。例えば、本製剤は、改変して、顆粒内の部分から無水リン酸二カルシウム(DCP)を取り除き、5重量%から8重量%(すなわち、(w/w))まで錠剤分解物質レベルを増加させた。
乾式造粒法によるZPL−389を含有する錠剤の改変された製剤
上記の実施例11に記載されている初回の乾式造粒法の修正形態を、加工性の改善について試験して、整合性があるAPI均一性および所望の錠剤サイズについての圧縮プロファイルを有するZPL−389の粉末を製造するための方法または造粒を確立し、製剤化の工程が再現可能であることを実証した。例えば、本製剤は、改変して、顆粒内の部分から無水リン酸二カルシウム(DCP)を取り除き、5重量%から8重量%(すなわち、(w/w))まで錠剤分解物質レベルを増加させた。
さらに、機能を有しない被膜(例えば、Opadry II)を、錠剤に適用することができる。
本目的は、用量強度が、3mg、10mg、および30mgであるコーティングされた錠剤の製剤を確立することである。適当な圧縮特性、優れた顆粒の流動、優れた錠剤特性、ならびに高速の崩壊および溶解を有する錠剤が、最も望ましいということが予想される。
表13に例示される製剤の変化以外、乾式造粒法製剤用の顆粒内材料を調製する上で差はなかった。
ホッパーからダイへのブレンドの流動が依然として悪かったため、この移動を、手動で行った。多数の小塊が、設定中、生成され、収率が少なかった。しかしながら、小塊が厚すぎて、ブラシにかけることができないため、乳鉢を用いて1mmふるいにかけた場合、小塊は容易に砕けた。次いで、顆粒を、顆粒外材料と混合し、潤滑すると、カーのインデックスは27%になった。8.5mmの正常な円形の凹型ツールセットを用いた中間の硬度の錠剤の圧縮は、スラッギング方法から得られた収率が少ないため、一度だけ達成することができた。標的硬度85Nが、力設定値30を用いて達成することができたが、いくつかの可変性があり、錠剤の重量は、運転中ずっと減少し、いくつかの分離があったことが示唆される。カーのインデックスによる流動が悪くても、ダイを充てんする上で問題はなかった。0.25の力設定値の変更では、硬度が有意に変化した。錠剤データを、表14に示す。
[実施例16]
湿式造粒法によるZPL−389を含有する錠剤の改変された製剤
乾式造粒法製剤と同様に、湿式造粒法による錠剤の製剤(上記実施例12を参照のこと)を改変し、加工性の改善について試験した。表15を参照のこと。例えば、製剤中でマンニトールを用いた終点が非常に急激であったため、マンニトールを、微結晶セルロースに置き換えた。
湿式造粒法によるZPL−389を含有する錠剤の改変された製剤
乾式造粒法製剤と同様に、湿式造粒法による錠剤の製剤(上記実施例12を参照のこと)を改変し、加工性の改善について試験した。表15を参照のこと。例えば、製剤中でマンニトールを用いた終点が非常に急激であったため、マンニトールを、微結晶セルロースに置き換えた。
湿式造粒製剤のための顆粒内材料は、Kenwood社製チョッパーボウルに90%の割合を占め、高せん断を用いてブレンドした後、この容積は、60%に減少した。ブレンドは、外観が最初に白色であったが、造粒後、ブレンドは、オフホワイト色から黄色であった。混合しながら、水10mLをブレンドに滴加し、これは、終点で急激に変化した。MCC製剤が、マンニトール製剤と同様に過剰に顆粒化したように思われなかったため、微結晶セルロース(MCC)、例えば、Avicel PH200製剤は、マンニトール製剤よりもより良好に行われた。
顆粒を、60℃のオーブンで乾燥し、水分は、過剰な乾燥が生じないよう、本明細書の範囲内であった。顆粒中に数個の硬い塊が観察されたが、これは、乳鉢および乳棒で縮小することができ、その結果、顆粒の収率が97%になった。
顆粒を、潤滑させ、6mmの成形用具を用いて、中間硬度標的60Nで圧縮した。力設定値は、60N硬度の場合22.25であり、22〜25の範囲では、硬度範囲が55から115になった。潤滑した顆粒の流動は、カーのインデックスにおいて14%で非常に良かった。錠剤データを、表16に示す。
[実施例17]
溶解方法の確立
ZPL−389の製剤の溶解方法の確立を、2つの別々の媒体:0.01M HQ(pH=2)およびpH6.8緩衝液中で行った。これらのデータを、ZPL−389の既存の剤形と比較した。初回の乾式および湿式造粒製剤(上記の実施例11および12を参照のこと)は、50rpmで60分後に完全に溶解せず、このことから、ZPL−389は、放出で遅延されていたことが示唆された。
溶解方法の確立
ZPL−389の製剤の溶解方法の確立を、2つの別々の媒体:0.01M HQ(pH=2)およびpH6.8緩衝液中で行った。これらのデータを、ZPL−389の既存の剤形と比較した。初回の乾式および湿式造粒製剤(上記の実施例11および12を参照のこと)は、50rpmで60分後に完全に溶解せず、このことから、ZPL−389は、放出で遅延されていたことが示唆された。
溶解方法の速度を、75rpmまで増加した場合、溶解は、60分では完了せず、錠剤放出プロフィール間でいくつかの可変性があった。この可変性は、主に、本製剤およびプロセシングパラメータの差によるものであり、例えば、湿式造粒製剤は、わずかに過剰に顆粒化し、乾式造粒法製剤は、スラッギング中に要されるよりもわずかに硬く圧縮された。
追加の溶解実験を、0.01M HQおよびpH6.8緩衝液中で、いずれも75rpmで、改変された30mg乾式および湿式造粒製剤錠剤(上記の実施例15および16を参照のこと)で実施した。これらの実験の結果を、図32および図33にまとめて示す。乾式造粒法(DG)錠剤製剤は、いずれも0.01M HQ(図32)およびpH6.8緩衝液(図33)中で、湿式造粒法(WG)錠剤製剤よりも速やかに放出した。
均等論
本出願は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具現することができる。したがって、前述の実施形態は、あらゆる点において、本明細書に記載した本出願で限定するものではなく、例示的なものと考えるべきである。したがって、本出願の範囲は、前述の説明によるものではなく、添付した特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の意味および等価の範囲に入るすべての変更は、その中に包含することを目的とする。
本出願は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具現することができる。したがって、前述の実施形態は、あらゆる点において、本明細書に記載した本出願で限定するものではなく、例示的なものと考えるべきである。したがって、本出願の範囲は、前述の説明によるものではなく、添付した特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の意味および等価の範囲に入るすべての変更は、その中に包含することを目的とする。
Claims (200)
- N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を含み、少なくとも純度98%である、組成物。
- N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を含み、4−N−ブチル−6−[(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンをさらに1%未満含む、組成物。
- 4−N−ブチル−6−[(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンが、4−N−ブチル−6−[(3R)−3−メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンである、請求項2に記載の組成物。
- 4−N−ブチル−6−[(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンをさらに0.95%、0.90%、0.85%、0.80%、0.75%、0.70%、0.65%、0.60%、0.55%、0.50%、0.45%、0.40%、0.35%、0.30%、0.29%、0.28%、0.27%、0.26%、0.25%、0.24%、0.23%、0.22%、0.21%、0.20%、0.15%、0.10%、または0.05%未満含む、請求項2に記載の組成物。
- 不純物を0.26%未満含む、請求項4に記載の組成物。
- メタノールをさらに0.5%未満含む、請求項2に記載の組成物。
- メタノールを0.45%、0.4%、0.35%、0.3%、0.25%、0.2%、0.15%、0.1%、または0.05%未満含む、請求項6に記載の組成物。
- メタノールを約0.1%から約0.5%の間で含む、請求項6に記載の組成物。
- メタノールを0.1〜0.2%、0.1〜0.3%、0.1〜0.4%、0.2〜0.3%、0.2〜0.4%、0.2〜0.5%、0.3〜0.4%、0.3〜0.5%、または0.4〜0.5%の間で含む、請求項8に記載の組成物。
- 2θが約6.7、9.2、22.4、および24.4°のPXRDピークによって区別されるN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 多形が、2θが約13.5°および18.7°のさらなる2つのピークを含む、請求項10に記載の組成物。
- 多形が、2θが約20.9°、21.4°、26.8°、および30.0°のさらなる4つのピークを含む、請求項11に記載の組成物。
- 多形が、2θが約11.4°、15.6°、25.0°、および26.1°のさらなる4つのピークを含む、請求項12に記載の組成物。
- 多形が、2θが約17.0°、21.8°、および22.0°のさらなる3つのピークを含む、請求項13に記載の組成物。
- 2θが約17.0°、21.8°、および26.1°のPXRDピークによって区別されるN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 請求項1に記載の組成物および1種もしくは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項2に記載の組成物および1種もしくは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項10に記載の組成物および1種もしくは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1もしくは2に記載の組成物または16、17、もしくは18に記載の医薬組成物の有効量を含む剤形であって、カプセル中の粉末の形態、カプセル剤、錠剤、液体、散剤、口中錠、咀嚼剤、多粒子状物およびナノ粒子状物、ゲル剤、固溶体、リポソーム、ナノ粒子、フィルム、小卵形の剤形、スプレー剤、注射剤、および液剤からなる群から選択される、剤形。
- カプセル中の粉末の形態である、請求項19に記載の剤形。
- 錠剤である、請求項19に記載の剤形。
- 請求項1に記載の組成物、請求項16、17、もしくは18に記載の医薬組成物、または請求項19に記載の剤形の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、H4によって媒介される疾患または状態を治療する方法。
- H4によって媒介される疾患または状態が、炎症性皮膚疾患、そう痒性疾患、呼吸器疾患、心疾患、胃腸管の炎症性疾患、がん、関節疾患、腎疾患、疼痛性障害、過活動膀胱状態、前庭障害、黄斑変性障害、炎症性眼疾患、ならびに免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患からなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
- a)炎症性皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎または乾癬であり;
b)そう痒性疾患が、じんま疹または尿毒症性そう痒であり;
c)呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性気道疾患、またはアレルギー性鼻炎であり;
d)心疾患が、心筋虚血であり;
e)胃腸管の炎症性疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎であり;
1)関節疾患が、関節リウマチまたは乾癬性関節炎であり;
g)腎疾患が、糖尿病性腎症であり、
h)疼痛性障害が、炎症性疼痛または神経因性疼痛であり;
i)前庭障害が、回転性めまいまたは耳鳴であり;
j)炎症性眼疾患が、結膜炎またはぶどう膜炎であり;または
k)免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患が、多発性硬化症、肥満細胞症、または炎症性もしくは全身性エリテマトーデスである、請求項23に記載の方法。 - H4によって媒介される疾患または状態が、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、じんま疹、そう痒、尿毒症性そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第1度熱傷、第2度熱傷、第3度熱傷、第4度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、有棘細胞癌または黒色腫からなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 疾患または状態が、乾癬、アトピー性皮膚炎、または他のそう痒性状態である、請求項25に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によって患者に投与される、請求項22に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、1日1回患者に投与される、請求項27に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約1mgから約60mgの用量で投与される、請求項22に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、または60mgの用量で投与される、請求項29に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約10から約60mgの用量で投与される、請求項29に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約5mgから約50mgの用量で投与される、請求項29に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約1mgから約10mgの用量で投与される、請求項29に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約3mgから約15mgの用量で投与される、請求項29に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約5mgから約20mgの用量で投与される、請求項29に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約10mgから約30mgの用量で投与される、請求項29に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.005から約100mg/mlの投与量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に投与される、請求項27に記載の方法。
- 剤形が、約0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100mg/mlの用量で投与される、請求項37に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.05から約100mg/mlの用量で投与される、請求項37に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.01から約90mg/mlの用量で投与される、請求項37に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.005から約10mg/mlの用量で投与される、請求項37に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.05から約15mg/mlの用量で投与される、請求項37に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.5から約20mg/mlの用量で投与される、請求項37に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約10から約30mg/mlの用量で投与される、請求項37に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物または剤形が、1種または複数の追加の治療薬と共に患者に投与される、請求項22に記載の方法。
- 1種または複数の追加の治療薬が、ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト;ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト;ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト;ロイコトリエンアンタゴニスト;ホスホジエステラーゼ阻害薬;神経伝達物質再取り込み阻害薬;5−リポ酸素添加酵素(5−LO)阻害薬;5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)阻害薬;α1−およびα2−アドレノセプターアゴニスト血管収縮薬交感神経刺激薬;ムスカリンM3受容体アンタゴニストまたは抗コリン薬;β2−アドレノセプターアゴニスト;二作用性β2/Μ3薬;キサンチン;非ステロイド性抗炎症薬;ケトチフェン;COX−1阻害薬(NSAID)およびCOX−2選択的阻害薬;経口の、吸入される鼻腔内および局所糖質コルチコステロイド;内因性炎症性実体に対して活性があるモノクローナル抗体;抗腫瘍壊死因子(抗−TNF−α)薬;VLA−4アンタゴニストを含めた接着分子阻害薬;キニン−B1−およびB2−受容体アンタゴニスト;免疫抑制薬;マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)の阻害薬;タキキニンNK1、NK2およびNK3受容体アンタゴニスト;エラスターゼ阻害薬;アデノシンA2a受容体アゴニスト;ウロキナーゼの阻害薬;ドーパミン受容体に作用する化合物;NFκb経路の修飾薬;粘液溶解薬または鎮咳薬として分類される薬剤;抗生物質;サイトカインシグナル伝達経路の修飾薬;プロスタグランジン経路の修飾薬;ケモカイン受容体CXCR1およびCXCR2のアンタゴニスト;ケモカイン受容体CCR3、CCR4およびCCR5のアンタゴニスト;サイトゾルおよび可溶性ホスホリパーゼA2(cPLA2およびsPLA2)の阻害薬;ホスホイノシチド−3−キナーゼの阻害薬;HDAC阻害薬;p38阻害薬;CXCR2アンタゴニスト;カルシニューリン阻害薬;抗インターロイキン17(抗IL−17)薬;抗インターロイキン4受容体(抗IL4R)薬;抗インターロイキン31(抗IL−31)薬;CRTH2アンタゴニスト;およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
- 1種または複数の追加の治療薬が、ヒスタミンH1受容体アンタゴニストである、請求項46に記載の方法。
- ヒスタミンH1受容体アンタゴニストが、フェキソフェナジン、セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、メピラミン、およびジフェンヒドラミンからなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
- 1種または複数の追加の治療薬が、ロイコトリエンアンタゴニストである、請求項46に記載の方法。
- ロイコトリエンアンタゴニストが、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカストからなる群から選択される、請求項49に記載の方法。
- 1種または複数の追加の治療薬が、CRTH2アンタゴニストである、請求項46に記載の方法。
- CRTH2アンタゴニストが、ADC3680、NVP−QAV680、およびOC459からなる群から選択される、請求項51に記載の方法。
- 1種または複数の追加の治療薬が、ホスホジエステラーゼ阻害薬である、請求項46に記載の方法。
- ホスホジエステラーゼ阻害薬が、PDE4ホスホジエステラーゼ阻害薬である、請求項53に記載の方法。
- PDE4ホスホジエステラーゼ阻害薬が、アプレミラストおよびロフルミラストからなる群から選択される、請求項54に記載の方法。
- N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物またはN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンを含む組成物の有効量を、カルシニューリン阻害薬、抗インターロイキン17(抗IL−17)薬、抗インターロイキン4受容体(抗IL−4R)薬、抗インターロイキン−31(抗IL−31)薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される1種または複数の追加の治療薬と組み合わせて、それを必要とする患者に投与するステップを含む、H4によって媒介される状態を治療する方法。
- H4によって媒介される疾患または状態が、炎症性皮膚疾患、そう痒性疾患、呼吸器疾患、心疾患、胃腸管の炎症性疾患、がん、関節疾患、腎疾患、疼痛性障害、過活動膀胱状態、前庭障害、黄斑変性障害、炎症性眼疾患、ならびに免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患からなる群から選択される、請求項56に記載の方法。
- a)炎症性皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎または乾癬であり;
b)そう痒性疾患が、じんま疹または尿毒症性そう痒であり;
c)呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性気道疾患、またはアレルギー性鼻炎であり;
d)心疾患が、心筋虚血であり;
e)胃腸管の炎症性疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎であり;
f)関節疾患が、関節リウマチまたは乾癬性関節炎であり;
g)腎疾患が、糖尿病性腎症であり、
h)疼痛性障害が、炎症性疼痛または神経因性疼痛であり;
i)前庭障害が、回転性めまいまたは耳鳴であり;
j)炎症性眼疾患が、結膜炎またはぶどう膜炎であり;または
k)免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患が、多発性硬化症、肥満細胞症、または炎症性もしくは全身性エリテマトーデスである、請求項57に記載の方法。 - H4によって媒介される疾患または状態が、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、じんま疹、そう痒、尿毒症性そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第1度熱傷、第2度熱傷、第3度熱傷、第4度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、有棘細胞癌または黒色腫からなる群から選択される、請求項57に記載の方法。
- 疾患または状態が、乾癬、アトピー性皮膚炎、または他のそう痒性状態である、請求項59に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によって患者に投与される、請求項56に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、1日1回患者に投与される、請求項61に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約1mgから約60mgの用量で投与される、請求項56に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、または60mgの用量で投与される、請求項63に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約10から約60mgの用量で投与される、請求項63に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約5mgから約50mgの用量で投与される、請求項63に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約1mgから約10mgの用量で投与される、請求項63に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形mが、約3mgから約15mgの用量で投与される、請求項63に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約5mgから約20mgの用量で投与される、請求項63に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約10mgから約30mgの用量で投与される、請求項63に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.005から約100mg/mlの投与量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に投与される、請求項56に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02.0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100mg/mlの用量で投与される、請求項71に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.05から約100mg/mlの用量で投与される、請求項71に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.01から約90mg/mlの用量で投与される、請求項71に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.005から約10mg/mlの用量で投与される、請求項71に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.05から約15mg/mlの用量で投与される、請求項71に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.5から約20mg/mlの用量で投与される、請求項71に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約10から約30mg/mlの用量で投与される、請求項71に記載の方法。
- N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物またはN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンを含む組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、H4によって媒介される状態を治療する方法であって、前記H4によって媒介される状態が、アトピー性皮膚炎、じんま疹、尿毒症性そう痒、乾癬性関節炎、回転性めまい、黄斑変性障害、肥満細胞症、炎症性エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、水疱性障害、膠原病、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第1度熱傷、第2度熱傷、第3度熱傷、第4度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、神経因性疼痛、耳鳴、ぶどう膜炎、糖尿病性腎症および多発性硬化症からなる群から選択される、
方法。 - 組成物、医薬組成物、または剤形が、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によって患者に投与される、請求項79に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、1日1回患者に投与される、請求項80に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約1mgから約60mgの用量で投与される、請求項79に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、または60mgの用量で投与される、請求項82に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約10から約60mgの用量で投与される、請求項82に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約5mgから約50mgの用量で投与される、請求項83に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約1mgから約10mgの用量で投与される、請求項83に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約3mgから約15mgの用量で投与される、請求項83に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約5mgから約20mgの用量で投与される、請求項83に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約10mgから約30mgの用量で投与される、請求項83に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.005から約100mg/mlの投与量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に投与される、請求項81に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100mg/mlの用量で投与される、請求項90に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.05から約100mg/mlの用量で投与される、請求項90に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.01から約90mg/mlの用量で投与される、請求項90に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.005から約10mg/mlの用量で投与される、請求項90に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.05から約15mg/mlの用量で投与される、請求項90に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.5から約20mg/mlの用量で投与される、請求項90に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約10から約30mg/mlの用量で投与される、請求項90に記載の方法。
- N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を生成する方法であって、
a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレートの水溶液から、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン2,4−ジアミンタルトレートを結晶化するステップと、
b)結晶化された材料を単離するステップと、
c)単離された材料の含水量が、6から10%の間であり、存在する任意の有機溶媒が、単離された材料の<0.5%を占めるときまで、湿性不活性ガス流下で、単離された材料を乾燥するステップとを含み、
前記単離された材料が、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を含む、方法。 - 単離された材料が、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、請求項98に記載の方法。
- 多形が、2θが約6.7、9.2、22.4、および24.4°のPXRDピークによって区別される、請求項99に記載の方法。
- 多形が、2θが約13.5°および18.7°の2つのさらなるピークを含む、請求項100に記載の方法。
- 多形が、2θが約20.9°、21.4°、26.8°、および30.0°の4つのさらなるピークを含む、請求項101に記載の方法。
- 水溶液が、有機溶媒で処理される、請求項98に記載の方法。
- 有機溶媒が、アルコールである、請求項103に記載の方法。
- 有機溶媒が、メタノールである、請求項104に記載の方法。
- 不活性ガスが、窒素である、請求項98に記載の方法。
- 乾燥チャンバー中の相対水湿度が、RH約40%を超える、請求項98に記載の方法。
- 乾燥チャンバー中の相対水湿度が、RH約50から99%の間である、請求項98に記載の方法。
- 乾燥チャンバー中の相対水湿度が、RH約60から約80%の間である、請求項108に記載の方法。
- 乾燥チャンバー中の相対水湿度が、RH約69から99%の間である、請求項98に記載の方法。
- N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレートが、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレートの水溶液を、徐々に冷却することにより結晶化させる、請求項98に記載の方法。
- N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレートの多形が、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレートの多形の水溶液を徐々に冷却することにより結晶化させる、請求項99に記載の方法。
- a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン(2R,3R)−タルトレートのある量を、ある容量の精製水に加えて、第1の溶液を生成するステップと50℃を超える温度まで加温するステップと;
b)第1の溶液に有機溶媒を充てんして、第2の溶液を生成するステップと;
c)第2の溶液を40〜60℃まで冷却して、スラリーを生成するステップと;
d)スラリーを20〜35℃まで徐々に冷却するステップと;
e)スラリーを単離するステップと;
f)単離された材料を洗浄するステップと;
g)単離された材料の含水量が、6から10%の間であり、存在する任意の有機溶媒が、単離された材料が<0.5%を占めるときまで、湿性不活性ガス流下で単離された材料を乾燥するステップとを含み;
前記単離された材料が、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、請求項98に記載の方法。 - a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン(2R,3R)−タルトレートのある量を、ある容量の精製水に加えて、第1の溶液を生成するステップと50℃を超える温度まで加温するステップと;
b)第1の溶液に有機溶媒を充てんして、第2の溶液を生成するステップと;
c)第2の溶液を約40〜60℃まで冷却して、スラリーを生成するステップと;
d)スラリーを20〜35℃まで徐々に冷却するステップと;
e)スラリーを単離するステップと;
f)単離された材料を洗浄するステップと;
g)単離された材料の含水量が、6から10%の間であり、存在する任意の有機溶媒が、単離された材料が<0.5%を占めるときまで、湿性不活性ガス流下で単離された材料を乾燥するステップとを含み;
前記単離された材料が、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、請求項99に記載の方法。 - ステップa)が、約55℃から約65℃の温度範囲で行われる、請求項113に記載の方法。
- ステップa)が、約55℃から約65℃の温度範囲で行われる、請求項114に記載の方法。
- ステップc)において、溶液が、約20から約60分間にわたって、約50℃まで冷却される、請求項113に記載の方法。
- ステップc)において、溶液が、約20から約60分間にわたって、約50℃まで冷却される、請求項114に記載の方法。
- 溶液が、続いて、溶液が、約20から約60分間にわたって、約40℃まで冷却される、請求項115に記載の方法。
- 溶液が、続いて、溶液が、20から60分間にわたって、約40℃まで冷却される、請求項116に記載の方法。
- 溶液が、続いて、20から60分間にわたって、約30℃まで冷却される、請求項119に記載の方法。
- 溶液が、続いて、20から60分間にわたって、約30℃まで冷却される、請求項120に記載の方法。
- 単離された材料の有機溶媒含有量が、核磁気共鳴(NMR)またはガスクロマトグラフィー(GC)を用いて決定される、請求項98に記載の方法。
- 有機溶媒が、アルコールである、請求項113または114に記載の方法。
- アルコールが、メタノールである、請求項124に記載の方法。
- 不活性ガスが、窒素である、請求項113または114に記載の方法。
- 乾燥チャンバー中の相対水湿度が、RH約>40%を超える、請求項113または114に記載の方法。
- 乾燥チャンバー中の相対水湿度が、RH約50から99%の間である、請求項127に記載の方法。
- 乾燥チャンバー中の相対水湿度が、RH約60から約80%である、請求項128に記載の方法。
- N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの薬学的にまたは獣医学的に許容される塩を含む組成物であって、前記薬学的にまたは獣医学的に許容される塩が、ゲンチジン酸塩、サリチル酸塩、二塩酸塩、およびエタンジスルホン酸塩からなる群から選択される、組成物。
- N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンゲンチセートを含む、請求項130に記載の組成物。
- N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンサリチレートを含む、請求項130に記載の組成物。
- N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンジヒドロクロリド水和物を含む、請求項130に記載の組成物。
- N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンエタンジスルホネート水和物を含む、請求項130に記載の組成物。
- 請求項130から134のいずれか一項に記載の組成物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項130から134のいずれか一項に記載の組成物または請求項135に記載の医薬組成物の有効量を含む剤形であって、カプセル中の粉末の形態、カプセル剤、錠剤、液体、散剤、口中錠、咀嚼剤、多粒子状物およびナノ粒子状物、ゲル剤、固溶体、リポソーム、ナノ粒子、フィルム、小卵形の剤形、スプレー剤、注射剤、および液剤からなる群から選択される、剤形。
- 請求項130から134のいずれか一項に記載の組成物、請求項135に記載の医薬組成物、または請求項136に記載の剤形の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、H4によって媒介される状態を治療する方法。
- H4によって媒介される疾患または状態が、炎症性皮膚疾患、そう痒性疾患、呼吸器疾患、心疾患、胃腸管の炎症性疾患、がん、関節疾患、腎疾患、疼痛性障害、過活動膀胱状態、前庭障害、黄斑変性障害、炎症性眼疾患、ならびに免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患からなる群から選択される、請求項137に記載の方法。
- a)炎症性皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎または乾癬であり;
b)そう痒性疾患が、じんま疹または尿毒症性そう痒であり;
c)呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性気道疾患、またはアレルギー性鼻炎であり;
d)心疾患が、心筋虚血であり;
e)胃腸管の炎症性疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎であり;
f)関節疾患が、関節リウマチまたは乾癬性関節炎であり;
g)腎疾患が、糖尿病性腎症であり、
h)疼痛性障害が、炎症性疼痛または神経因性疼痛であり;
i)前庭障害が、回転性めまいまたは耳鳴であり;
j)炎症性眼疾患が、結膜炎またはぶどう膜炎であり;または
k)免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患が、多発性硬化症、肥満細胞症、または炎症性もしくは全身性エリテマトーデスである、請求項138に記載の方法。 - H4によって媒介される疾患または状態が、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、じんま疹、そう痒、尿毒症性そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第1度熱傷、第2度熱傷、第3度熱傷、第4度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、有棘細胞癌または黒色腫からなる群から選択される、請求項138に記載の方法。
- 疾患または状態が、乾癬、アトピー性皮膚炎、または他のそう痒性状態である、請求項137に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によって患者に投与される、請求項137に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、1日1回患者に投与される、請求項142に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約1mgから約60mgの用量で投与される、請求項137に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、または60mgの用量で投与される、請求項144に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約10mgから約60mgの用量で投与される、請求項144に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約5mgから約50mgの用量で投与される、請求項144に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約1mgから約10mgの用量で投与される、請求項144に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約3mgから約15mgの用量で投与される、請求項144に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約5mgから約20mgの用量で投与される、請求項144に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約10mgから約30mgの用量で投与される、請求項144に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.005〜100mg/mlの投与量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に投与される、請求項142に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100mg/mlの用量で投与される、請求項152に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.05から約100mg/mlの用量で投与される、請求項152に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.01から約90mg/mlの用量で投与される、請求項152に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.005から約10mg/mlの用量で投与される、請求項152に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.05から約15mg/mlの用量で投与される、請求項152に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.5から約20mg/mlの用量で投与される、請求項152に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物、または剤形が、約10から約30mg/mlの用量で投与される、請求項152に記載の方法。
- 組成物、医薬組成物または剤形が、1種または複数の追加の治療薬と共に患者に投与される、請求項137に記載の方法。
- 1種または複数の追加の治療薬が、ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト;ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト;ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト;ロイコトリエンアンタゴニスト;ホスホジエステラーゼ阻害薬;神経伝達物質再取り込み阻害薬;5−リポ酸素添加酵素(5−LO)阻害薬;5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)阻害薬;α1−およびα2−アドレノセプターアゴニスト血管収縮薬交感神経刺激薬;ムスカリンM3受容体アンタゴニストまたは抗コリン薬;β2−アドレノセプターアゴニスト;二作用性β2/Μ3薬;キサンチン;非ステロイド性抗炎症薬;ケトチフェン;COX−1阻害薬(NSAID)およびCOX−2選択的阻害薬;経口の、吸入される鼻腔内および局所糖質コルチコイド;内因性炎症性実体に対して活性があるモノクローナル抗体;抗腫瘍壊死因子(抗−TNF−α)薬;VLA−4アンタゴニストを含めた接着分子阻害薬;キニン−B1−およびB2−受容体アンタゴニスト;免疫抑制薬;マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)の阻害薬;タキキニンNK1、NK2およびNK3受容体アンタゴニスト;エラスターゼ阻害薬;アデノシンA2a受容体アゴニスト;ウロキナーゼの阻害薬;ドーパミン受容体に作用する化合物;NFκb経路の修飾薬;粘液溶解薬または鎮咳薬として分類される薬剤;抗生物質;サイトカインシグナル伝達経路の修飾薬;プロスタグランジン経路の修飾薬;ケモカイン受容体CXCR1およびCXCR2のアンタゴニスト;ケモカイン受容体CCR3、CCR4およびCCR5のアンタゴニスト;サイトゾルおよび可溶性ホスホリパーゼA2(cPLA2およびsPLA2)の阻害薬;ホスホイノシチド−3−キナーゼの阻害薬;HDAC阻害薬;p38阻害薬;CXCR2アンタゴニスト;カルシニューリン阻害薬;抗インターロイキン17(抗IL−17)薬;抗インターロイキン4受容体(抗IL4R)薬;抗インターロイキン31(抗IL−31)薬;CRTH2アンタゴニスト;およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項160に記載の方法。
- 1種または複数の追加の治療薬が、ヒスタミンH1受容体アンタゴニストである、請求項161に記載の方法。
- ヒスタミンH1受容体アンタゴニストが、フェキソフェナジン、セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、メピラミン、およびジフェンヒドラミンからなる群から選択される、請求項162に記載の方法。
- 1種または複数の追加の治療薬が、ロイコトリエンアンタゴニストである、請求項161に記載の方法。
- ロイコトリエンアンタゴニストが、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカストからなる群から選択される、請求項164に記載の方法。
- 1種または複数の追加の治療薬が、CRTH2アンタゴニストである、請求項161に記載の方法。
- CRTH2アンタゴニストが、ADC3680、NVP−QAV680、およびOC459からなる群から選択される、請求項166に記載の方法。
- 1種または複数の追加の治療薬が、ホスホジエステラーゼ阻害薬である、請求項161に記載の方法。
- ホスホジエステラーゼ阻害薬が、PDE4ホスホジエステラーゼ阻害薬である、請求項168に記載の方法。
- PDE4ホスホジエステラーゼ阻害薬が、アプレミラストおよびロフルミラストからなる群から選択される、請求項169に記載の方法。
- 30mg以下のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、患者に1日1回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
- 15mgから30mgのN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、患者に1日1回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
- 5mgから15mgのN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、患者に1日1回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
- 1mgから5mgのN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、患者に1日1回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
- 30mgのN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、患者に1日1回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
- N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物が、経口投与される、請求項171から175のいずれか一項に記載の方法。
- N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物が、カプセル中の粉末、カプセル剤、錠剤、液体、粉末、口中錠、咀嚼剤、多粒子状物およびナノ粒子状物、ゲル、固溶体、リポソーム、ナノ粒子、フィルム、小卵形の剤形、スプレー剤、および液剤からなる群から選択される形態である、請求項171から176のいずれか一項に記載の方法。
- N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンが、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物として投与される、請求項171から177のいずれか一項に記載の方法。
- N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンが、少なくとも純度98%である、請求項171から178のいずれか一項に記載の方法。
- 錠剤が、4−N−ブチル−6−[(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンをさらに1%未満含む、請求項171から179のいずれか一項に記載の方法。
- 4−N−ブチル−6−[(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンが、4−N−ブチル−6−[(3R)−3−メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンである、請求項180に記載の方法。
- 治療有効量のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンおよび1種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含む錠剤。
- 治療有効量が、
a)1から100mg、
b)1から60mg;または
c)30mgから選択される、請求項182に記載の錠剤。 - N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンが、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の形態である、請求項182または183に記載の錠剤。
- N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を、1から175mgの間で含む、請求項182から184のいずれか一項に記載の錠剤。
- N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を1から110mgの間で含む、請求項182から185のいずれか一項に記載の錠剤。
- N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を約52mg含む、請求項182から186のいずれか一項に記載の錠剤。
- N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を約17.2mg含む、請求項182から186のいずれか一項に記載の錠剤。
- N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を約5.2mg含む、請求項182から186のいずれか一項に記載の錠剤。
- N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を約1.7mg含む、請求項182から186のいずれか一項に記載の錠剤。
- 乾式造粒製剤方法によって調製される、請求項182から190のいずれか一項に記載の錠剤。
- 湿式造粒製剤方法によって調製される、請求項182から190のいずれか一項に記載の錠剤。
- 直接圧縮製剤方法によって調製される、請求項182から190のいずれか一項に記載の錠剤。
- 微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、無水リン酸二カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、または任意のその組合せをさらに含む、請求項182から193のいずれか一項に記載の錠剤。
- a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物約25.75重量%;
b)微結晶セルロース約47.4重量%;および
c)無水リン酸二カルシウム約17.85重量%を含む、錠剤。 - クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、または任意のその組合せをさらに含む、請求項195に記載の錠剤。
- a)クロスカルメロースナトリウム約8重量%;および
b)ステアリン酸マグネシウム約1重量%をさらに含む、請求項195または196に記載の錠剤。 - a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物約51.5重量%;
b)微結晶セルロース約19.75重量%;および
c)無水リン酸二カルシウム約19.75重量%を含む、錠剤。 - デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、または任意のその組合せをさらに含む、請求項198に記載の錠剤。
- 請求項182から199のいずれか一項に記載の錠剤を、患者に1日1回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
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