JP2018531288A5 - - Google Patents
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Description
均等論
本出願は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具現することができる。したがって、前述の実施形態は、あらゆる点において、本明細書に記載した本出願で限定するものではなく、例示的なものと考えるべきである。したがって、本出願の範囲は、前述の説明によるものではなく、添付した特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の意味および等価の範囲に入るすべての変更は、その中に包含することを目的とする。
本発明は、以下の態様を含む。
[1]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を含み、少なくとも純度98%である、組成物。
[2]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を含み、4−N−ブチル−6−[(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンをさらに1%未満含む、組成物。
[3]
4−N−ブチル−6−[(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンが、4−N−ブチル−6−[(3R)−3−メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンである、[2]に記載の組成物。
[4]
4−N−ブチル−6−[(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンをさらに0.95%、0.90%、0.85%、0.80%、0.75%、0.70%、0.65%、0.60%、0.55%、0.50%、0.45%、0.40%、0.35%、0.30%、0.29%、0.28%、0.27%、0.26%、0.25%、0.24%、0.23%、0.22%、0.21%、0.20%、0.15%、0.10%、または0.05%未満含む、[2]に記載の組成物。
[5]
不純物を0.26%未満含む、[4]に記載の組成物。
[6]
メタノールをさらに0.5%未満含む、[2]に記載の組成物。
[7]
メタノールを0.45%、0.4%、0.35%、0.3%、0.25%、0.2%、0.15%、0.1%、または0.05%未満含む、[6]に記載の組成物。
[8]
メタノールを約0.1%から約0.5%の間で含む、[6]に記載の組成物。
[9]
メタノールを0.1〜0.2%、0.1〜0.3%、0.1〜0.4%、0.2〜0.3%、0.2〜0.4%、0.2〜0.5%、0.3〜0.4%、0.3〜0.5%、または0.4〜0.5%の間で含む、[8]に記載の組成物。
[10]
2θが約6.7、9.2、22.4、および24.4°のPXRDピークによって区別されるN 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、[1]または[2]に記載の組成物。
[11]
多形が、2θが約13.5°および18.7°のさらなる2つのピークを含む、[10]に記載の組成物。
[12]
多形が、2θが約20.9°、21.4°、26.8°、および30.0°のさらなる4つのピークを含む、[11]に記載の組成物。
[13]
多形が、2θが約11.4°、15.6°、25.0°、および26.1°のさらなる4つのピークを含む、[12]に記載の組成物。
[14]
多形が、2θが約17.0°、21.8°、および22.0°のさらなる3つのピークを含む、[13]に記載の組成物。
[15]
2θが約17.0°、21.8°、および26.1°のPXRDピークによって区別されるN 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、[1]または[2]に記載の組成物。
[16]
[1]に記載の組成物および1種もしくは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
[17]
[2]に記載の組成物および1種もしくは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
[18]
[10]に記載の組成物および1種もしくは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
[19]
[1]もしくは[2]に記載の組成物または[16]、[17]、もしくは[18]に記載の医薬組成物の有効量を含む剤形であって、カプセル中の粉末の形態、カプセル剤、錠剤、液体、散剤、口中錠、咀嚼剤、多粒子状物およびナノ粒子状物、ゲル剤、固溶体、リポソーム、ナノ粒子、フィルム、小卵形の剤形、スプレー剤、注射剤、および液剤からなる群から選択される、剤形。
[20]
カプセル中の粉末の形態である、[19]に記載の剤形。
[21]
錠剤である、[19]に記載の剤形。
[22]
[1]に記載の組成物、[16]、17]、もしくは18]に記載の医薬組成物、または[19]に記載の剤形の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、H 4 によって媒介される疾患または状態を治療する方法。
[23]
H 4 によって媒介される疾患または状態が、炎症性皮膚疾患、そう痒性疾患、呼吸器疾患、心疾患、胃腸管の炎症性疾患、がん、関節疾患、腎疾患、疼痛性障害、過活動膀胱状態、前庭障害、黄斑変性障害、炎症性眼疾患、ならびに免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患からなる群から選択される、[22]に記載の方法。
[24]
a)炎症性皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎または乾癬であり;
b)そう痒性疾患が、じんま疹または尿毒症性そう痒であり;
c)呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性気道疾患、またはアレルギー性鼻炎であり;
d)心疾患が、心筋虚血であり;
e)胃腸管の炎症性疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎であり;
1)関節疾患が、関節リウマチまたは乾癬性関節炎であり;
g)腎疾患が、糖尿病性腎症であり、
h)疼痛性障害が、炎症性疼痛または神経因性疼痛であり;
i)前庭障害が、回転性めまいまたは耳鳴であり;
j)炎症性眼疾患が、結膜炎またはぶどう膜炎であり;または
k)免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患が、多発性硬化症、肥満細胞症、または炎症性もしくは全身性エリテマトーデスである、[23]に記載の方法。
[25]
H 4 によって媒介される疾患または状態が、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、じんま疹、そう痒、尿毒症性そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第1度熱傷、第2度熱傷、第3度熱傷、第4度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、有棘細胞癌または黒色腫からなる群から選択される、[23]に記載の方法。
[26]
疾患または状態が、乾癬、アトピー性皮膚炎、または他のそう痒性状態である、[25]に記載の方法。
[27]
組成物、医薬組成物、または剤形が、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によって患者に投与される、[22]に記載の方法。
[28]
組成物、医薬組成物、または剤形が、1日1回患者に投与される、[27]に記載の方法。
[29]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約1mgから約60mgの用量で投与される、[22]に記載の方法。
[30]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、または60mgの用量で投与される、[29]に記載の方法。
[31]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約10から約60mgの用量で投与される、[29]に記載の方法。
[32]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約5mgから約50mgの用量で投与される、[29]に記載の方法。
[33]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約1mgから約10mgの用量で投与される、[29]に記載の方法。
[34]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約3mgから約15mgの用量で投与される、[29]に記載の方法。
[35]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約5mgから約20mgの用量で投与される、[29]に記載の方法。
[36]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約10mgから約30mgの用量で投与される、[29]に記載の方法。
[37]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.005から約100mg/mlの投与量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に投与される、[27]に記載の方法。
[38]
剤形が、約0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100mg/mlの用量で投与される、[37]に記載の方法。
[39]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.05から約100mg/mlの用量で投与される、[37]に記載の方法。
[40]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.01から約90mg/mlの用量で投与される、[37]に記載の方法。
[41]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.005から約10mg/mlの用量で投与される、[37]に記載の方法。
[42]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.05から約15mg/mlの用量で投与される、[37に記載の方法。
[43]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.5から約20mg/mlの用量で投与される、[37]に記載の方法。
[44]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約10から約30mg/mlの用量で投与される、[37]に記載の方法。
[45]
組成物、医薬組成物または剤形が、1種または複数の追加の治療薬と共に患者に投与される、[22]に記載の方法。
[46]
1種または複数の追加の治療薬が、ヒスタミンH 1 受容体アンタゴニスト;ヒスタミンH 3 受容体アンタゴニスト;ヒスタミンH 2 受容体アンタゴニスト;ロイコトリエンアンタゴニスト;ホスホジエステラーゼ阻害薬;神経伝達物質再取り込み阻害薬;5−リポ酸素添加酵素(5−LO)阻害薬;5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)阻害薬;α 1 −およびα 2 −アドレノセプターアゴニスト血管収縮薬交感神経刺激薬;ムスカリンM 3 受容体アンタゴニストまたは抗コリン薬;β 2 −アドレノセプターアゴニスト;二作用性β 2 /Μ 3 薬;キサンチン;非ステロイド性抗炎症薬;ケトチフェン;COX−1阻害薬(NSAID)およびCOX−2選択的阻害薬;経口の、吸入される鼻腔内および局所糖質コルチコステロイド;内因性炎症性実体に対して活性があるモノクローナル抗体;抗腫瘍壊死因子(抗−TNF−α)薬;VLA−4アンタゴニストを含めた接着分子阻害薬;キニン−B 1 −およびB 2 −受容体アンタゴニスト;免疫抑制薬;マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)の阻害薬;タキキニンNK 1 、NK 2 およびNK 3 受容体アンタゴニスト;エラスターゼ阻害薬;アデノシンA2a受容体アゴニスト;ウロキナーゼの阻害薬;ドーパミン受容体に作用する化合物;NFκb経路の修飾薬;粘液溶解薬または鎮咳薬として分類される薬剤;抗生物質;サイトカインシグナル伝達経路の修飾薬;プロスタグランジン経路の修飾薬;ケモカイン受容体CXCR1およびCXCR2のアンタゴニスト;ケモカイン受容体CCR3、CCR4およびCCR5のアンタゴニスト;サイトゾルおよび可溶性ホスホリパーゼA 2 (cPLA 2 およびsPLA 2 )の阻害薬;ホスホイノシチド−3−キナーゼの阻害薬;HDAC阻害薬;p38阻害薬;CXCR2アンタゴニスト;カルシニューリン阻害薬;抗インターロイキン17(抗IL−17)薬;抗インターロイキン4受容体(抗IL4R)薬;抗インターロイキン31(抗IL−31)薬;CRTH2アンタゴニスト;およびそれらの組合せからなる群から選択される、[45]に記載の方法。
[47]
1種または複数の追加の治療薬が、ヒスタミンH 1 受容体アンタゴニストである、[46]に記載の方法。
[48]
ヒスタミンH 1 受容体アンタゴニストが、フェキソフェナジン、セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、メピラミン、およびジフェンヒドラミンからなる群から選択される、[46]に記載の方法。
[49]
1種または複数の追加の治療薬が、ロイコトリエンアンタゴニストである、[46]に記載の方法。
[50]
ロイコトリエンアンタゴニストが、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカストからなる群から選択される、[49]に記載の方法。
[51]
1種または複数の追加の治療薬が、CRTH2アンタゴニストである、[46]に記載の方法。
[52]
CRTH2アンタゴニストが、ADC3680、NVP−QAV680、およびOC459からなる群から選択される、[51]に記載の方法。
[53]
1種または複数の追加の治療薬が、ホスホジエステラーゼ阻害薬である、[46]に記載の方法。
[54]
ホスホジエステラーゼ阻害薬が、PDE4ホスホジエステラーゼ阻害薬である、[53]に記載の方法。
[55]
PDE4ホスホジエステラーゼ阻害薬が、アプレミラストおよびロフルミラストからなる群から選択される、[54]に記載の方法。
[56]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物またはN 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンを含む組成物の有効量を、カルシニューリン阻害薬、抗インターロイキン17(抗IL−17)薬、抗インターロイキン4受容体(抗IL−4R)薬、抗インターロイキン−31(抗IL−31)薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される1種または複数の追加の治療薬と組み合わせて、それを必要とする患者に投与するステップを含む、H 4 によって媒介される状態を治療する方法。
[57]
H 4 によって媒介される疾患または状態が、炎症性皮膚疾患、そう痒性疾患、呼吸器疾患、心疾患、胃腸管の炎症性疾患、がん、関節疾患、腎疾患、疼痛性障害、過活動膀胱状態、前庭障害、黄斑変性障害、炎症性眼疾患、ならびに免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患からなる群から選択される、[56]に記載の方法。
[58]
a)炎症性皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎または乾癬であり;
b)そう痒性疾患が、じんま疹または尿毒症性そう痒であり;
c)呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性気道疾患、またはアレルギー性鼻炎であり;
d)心疾患が、心筋虚血であり;
e)胃腸管の炎症性疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎であり;
f)関節疾患が、関節リウマチまたは乾癬性関節炎であり;
g)腎疾患が、糖尿病性腎症であり、
h)疼痛性障害が、炎症性疼痛または神経因性疼痛であり;
i)前庭障害が、回転性めまいまたは耳鳴であり;
j)炎症性眼疾患が、結膜炎またはぶどう膜炎であり;または
k)免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患が、多発性硬化症、肥満細胞症、または炎症性もしくは全身性エリテマトーデスである、[57]に記載の方法。
[59]
H 4 によって媒介される疾患または状態が、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、じんま疹、そう痒、尿毒症性そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第1度熱傷、第2度熱傷、第3度熱傷、第4度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、有棘細胞癌または黒色腫からなる群から選択される、[57]に記載の方法。
[60]
疾患または状態が、乾癬、アトピー性皮膚炎、または他のそう痒性状態である、[59]に記載の方法。
[61]
組成物、医薬組成物、または剤形が、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によって患者に投与される、[56]に記載の方法。
[62]
組成物、医薬組成物、または剤形が、1日1回患者に投与される、[61]に記載の方法。
[63]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約1mgから約60mgの用量で投与される、[56]に記載の方法。
[64]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、または60mgの用量で投与される、[63]に記載の方法。
[65]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約10から約60mgの用量で投与される、[63]に記載の方法。
[66]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約5mgから約50mgの用量で投与される、[63]に記載の方法。
[67]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約1mgから約10mgの用量で投与される、[63]に記載の方法。
[68]
組成物、医薬組成物、または剤形mが、約3mgから約15mgの用量で投与される、[63]に記載の方法。
[69]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約5mgから約20mgの用量で投与される、[63]に記載の方法。
[70]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約10mgから約30mgの用量で投与される、[63]に記載の方法。
[71]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.005から約100mg/mlの投与量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に投与される、[56]に記載の方法。
[72]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02.0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100mg/mlの用量で投与される、[71]に記載の方法。
[73]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.05から約100mg/mlの用量で投与される、[71]に記載の方法。
[74]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.01から約90mg/mlの用量で投与される、[71]に記載の方法。
[75]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.005から約10mg/mlの用量で投与される、[71]に記載の方法。
[76]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.05から約15mg/mlの用量で投与される、[71]に記載の方法。
[77]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.5から約20mg/mlの用量で投与される、[71]に記載の方法。
[78]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約10から約30mg/mlの用量で投与される、[71]に記載の方法。
[79]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物またはN 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンを含む組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、H 4 によって媒介される状態を治療する方法であって、前記H 4 によって媒介される状態が、アトピー性皮膚炎、じんま疹、尿毒症性そう痒、乾癬性関節炎、回転性めまい、黄斑変性障害、肥満細胞症、炎症性エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、水疱性障害、膠原病、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第1度熱傷、第2度熱傷、第3度熱傷、第4度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、神経因性疼痛、耳鳴、ぶどう膜炎、糖尿病性腎症および多発性硬化症からなる群から選択される、
方法。
[80]
組成物、医薬組成物、または剤形が、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によって患者に投与される、[79]に記載の方法。
[81]
組成物、医薬組成物、または剤形が、1日1回患者に投与される、[80]に記載の方法。
[82]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約1mgから約60mgの用量で投与される、[79]に記載の方法。
[83]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、または60mgの用量で投与される、[82]に記載の方法。
[84]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約10から約60mgの用量で投与される、[82]に記載の方法。
[85]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約5mgから約50mgの用量で投与される、[83]に記載の方法。
[86]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約1mgから約10mgの用量で投与される、[83]に記載の方法。
[87]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約3mgから約15mgの用量で投与される、[83]に記載の方法。
[88]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約5mgから約20mgの用量で投与される、[83]に記載の方法。
[89]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約10mgから約30mgの用量で投与される、[83]に記載の方法。
[90]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.005から約100mg/mlの投与量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に投与される、[81]に記載の方法。
[91]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100mg/mlの用量で投与される、[90]に記載の方法。
[92]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.05から約100mg/mlの用量で投与される、[90]に記載の方法。
[93]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.01から約90mg/mlの用量で投与される、[90]に記載の方法。
[94]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.005から約10mg/mlの用量で投与される、[90]に記載の方法。
[95]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.05から約15mg/mlの用量で投与される、[90]に記載の方法。
[96]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.5から約20mg/mlの用量で投与される、[90]に記載の方法。
[97]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約10から約30mg/mlの用量で投与される、[90]に記載の方法。
[98]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を生成する方法であって、
a)N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレートの水溶液から、N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン2,4−ジアミンタルトレートを結晶化するステップと、
b)結晶化された材料を単離するステップと、
c)単離された材料の含水量が、6から10%の間であり、存在する任意の有機溶媒が、単離された材料の<0.5%を占めるときまで、湿性不活性ガス流下で、単離された材料を乾燥するステップとを含み、
前記単離された材料が、N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を含む、方法。
[99]
単離された材料が、N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、[98]に記載の方法。
[100]
多形が、2θが約6.7、9.2、22.4、および24.4°のPXRDピークによって区別される、[99]に記載の方法。
[101]
多形が、2θが約13.5°および18.7°の2つのさらなるピークを含む、[100]に記載の方法。
[102]
多形が、2θが約20.9°、21.4°、26.8°、および30.0°の4つのさらなるピークを含む、[101]に記載の方法。
[103]
水溶液が、有機溶媒で処理される、[98]に記載の方法。
[104]
有機溶媒が、アルコールである、[103]に記載の方法。
[105]
有機溶媒が、メタノールである、[104]に記載の方法。
[106]
不活性ガスが、窒素である、[98]に記載の方法。
[107]
乾燥チャンバー中の相対水湿度が、RH約40%を超える、[98]に記載の方法。
[108]
乾燥チャンバー中の相対水湿度が、RH約50から99%の間である、[98]に記載の方法。
[109]
乾燥チャンバー中の相対水湿度が、RH約60から約80%の間である、[108]に記載の方法。
[110]
乾燥チャンバー中の相対水湿度が、RH約69から99%の間である、[98]に記載の方法。
[111]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレートが、N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレートの水溶液を、徐々に冷却することにより結晶化させる、[98]に記載の方法。
[112]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレートの多形が、N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレートの多形の水溶液を徐々に冷却することにより結晶化させる、[99]に記載の方法。
[113]
a)N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン(2R,3R)−タルトレートのある量を、ある容量の精製水に加えて、第1の溶液を生成するステップと50℃を超える温度まで加温するステップと;
b)第1の溶液に有機溶媒を充てんして、第2の溶液を生成するステップと;
c)第2の溶液を40〜60℃まで冷却して、スラリーを生成するステップと;
d)スラリーを20〜35℃まで徐々に冷却するステップと;
e)スラリーを単離するステップと;
f)単離された材料を洗浄するステップと;
g)単離された材料の含水量が、6から10%の間であり、存在する任意の有機溶媒が、単離された材料が<0.5%を占めるときまで、湿性不活性ガス流下で単離された材料を乾燥するステップとを含み;
前記単離された材料が、N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、[98]に記載の方法。
[114]
a)N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン(2R,3R)−タルトレートのある量を、ある容量の精製水に加えて、第1の溶液を生成するステップと50℃を超える温度まで加温するステップと;
b)第1の溶液に有機溶媒を充てんして、第2の溶液を生成するステップと;
c)第2の溶液を約40〜60℃まで冷却して、スラリーを生成するステップと;
d)スラリーを20〜35℃まで徐々に冷却するステップと;
e)スラリーを単離するステップと;
f)単離された材料を洗浄するステップと;
g)単離された材料の含水量が、6から10%の間であり、存在する任意の有機溶媒が、単離された材料が<0.5%を占めるときまで、湿性不活性ガス流下で単離された材料を乾燥するステップとを含み;
前記単離された材料が、N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、[99]に記載の方法。
[115]
ステップa)が、約55℃から約65℃の温度範囲で行われる、[113]に記載の方法。
[116]
ステップa)が、約55℃から約65℃の温度範囲で行われる、[114]に記載の方法。
[117]
ステップc)において、溶液が、約20から約60分間にわたって、約50℃まで冷却される、[113]に記載の方法。
[118]
ステップc)において、溶液が、約20から約60分間にわたって、約50℃まで冷却される、[114]に記載の方法。
[119]
溶液が、続いて、溶液が、約20から約60分間にわたって、約40℃まで冷却される、[115]に記載の方法。
[120]
溶液が、続いて、溶液が、20から60分間にわたって、約40℃まで冷却される、[116]に記載の方法。
[121]
溶液が、続いて、20から60分間にわたって、約30℃まで冷却される、[119]に記載の方法。
[122]
溶液が、続いて、20から60分間にわたって、約30℃まで冷却される、[120]に記載の方法。
[123]
単離された材料の有機溶媒含有量が、核磁気共鳴(NMR)またはガスクロマトグラフィー(GC)を用いて決定される、[98]に記載の方法。
[124]
有機溶媒が、アルコールである、[113]または[114]に記載の方法。
[125]
アルコールが、メタノールである、[124]に記載の方法。
[126]
不活性ガスが、窒素である、[113]または[114]に記載の方法。
[127]
乾燥チャンバー中の相対水湿度が、RH約>40%を超える、[113]または[114]に記載の方法。
[128]
乾燥チャンバー中の相対水湿度が、RH約50から99%の間である、[127]に記載の方法。
[129]
乾燥チャンバー中の相対水湿度が、RH約60から約80%である、[128]に記載の方法。
[130]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの薬学的にまたは獣医学的に許容される塩を含む組成物であって、前記薬学的にまたは獣医学的に許容される塩が、ゲンチジン酸塩、サリチル酸塩、二塩酸塩、およびエタンジスルホン酸塩からなる群から選択される、組成物。
[131]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンゲンチセートを含む、[130]に記載の組成物。
[132]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンサリチレートを含む、[130]に記載の組成物。
[133]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンジヒドロクロリド水和物を含む、[130]に記載の組成物。
[134]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンエタンジスルホネート水和物を含む、[130]に記載の組成物。
[135]
[130]から[134]のいずれかに記載の組成物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
[136]
[130]から[134]のいずれかに記載の組成物または[135]に記載の医薬組成物の有効量を含む剤形であって、カプセル中の粉末の形態、カプセル剤、錠剤、液体、散剤、口中錠、咀嚼剤、多粒子状物およびナノ粒子状物、ゲル剤、固溶体、リポソーム、ナノ粒子、フィルム、小卵形の剤形、スプレー剤、注射剤、および液剤からなる群から選択される、剤形。
[137]
[130]から[134]のいずれかに記載の組成物、[135]に記載の医薬組成物、または[136]に記載の剤形の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、H 4 によって媒介される状態を治療する方法。
[138]
H 4 によって媒介される疾患または状態が、炎症性皮膚疾患、そう痒性疾患、呼吸器疾患、心疾患、胃腸管の炎症性疾患、がん、関節疾患、腎疾患、疼痛性障害、過活動膀胱状態、前庭障害、黄斑変性障害、炎症性眼疾患、ならびに免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患からなる群から選択される、[137]に記載の方法。
[139]
a)炎症性皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎または乾癬であり;
b)そう痒性疾患が、じんま疹または尿毒症性そう痒であり;
c)呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性気道疾患、またはアレルギー性鼻炎であり;
d)心疾患が、心筋虚血であり;
e)胃腸管の炎症性疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎であり;
f)関節疾患が、関節リウマチまたは乾癬性関節炎であり;
g)腎疾患が、糖尿病性腎症であり、
h)疼痛性障害が、炎症性疼痛または神経因性疼痛であり;
i)前庭障害が、回転性めまいまたは耳鳴であり;
j)炎症性眼疾患が、結膜炎またはぶどう膜炎であり;または
k)免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患が、多発性硬化症、肥満細胞症、または炎症性もしくは全身性エリテマトーデスである、[138]に記載の方法。
[140]
H 4 によって媒介される疾患または状態が、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、じんま疹、そう痒、尿毒症性そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第1度熱傷、第2度熱傷、第3度熱傷、第4度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、有棘細胞癌または黒色腫からなる群から選択される、[138]に記載の方法。
[141]
疾患または状態が、乾癬、アトピー性皮膚炎、または他のそう痒性状態である、[137]に記載の方法。
[142]
組成物、医薬組成物、または剤形が、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によって患者に投与される、[137]に記載の方法。
[143]
組成物、医薬組成物、または剤形が、1日1回患者に投与される、[142]に記載の方法。
[144]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約1mgから約60mgの用量で投与される、[137]に記載の方法。
[145]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、または60mgの用量で投与される、[144]に記載の方法。
[146]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約10mgから約60mgの用量で投与される、[144]に記載の方法。
[147]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約5mgから約50mgの用量で投与される、[144]に記載の方法。
[148]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約1mgから約10mgの用量で投与される、[144]に記載の方法。
[149]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約3mgから約15mgの用量で投与される、[144]に記載の方法。
[150]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約5mgから約20mgの用量で投与される、[144]に記載の方法。
[151]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約10mgから約30mgの用量で投与される、[144]に記載の方法。
[152]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.005〜100mg/mlの投与量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に投与される、[142]に記載の方法。
[153]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100mg/mlの用量で投与される、[152]に記載の方法。
[154]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.05から約100mg/mlの用量で投与される、[152]に記載の方法。
[155]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.01から約90mg/mlの用量で投与される、[152]に記載の方法。
[156]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.005から約10mg/mlの用量で投与される、[152]に記載の方法。
[157]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.05から約15mg/mlの用量で投与される、[152]に記載の方法。
[158]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.5から約20mg/mlの用量で投与される、[152]に記載の方法。
[159]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約10から約30mg/mlの用量で投与される、[152]に記載の方法。
[160]
組成物、医薬組成物または剤形が、1種または複数の追加の治療薬と共に患者に投与される、[137]に記載の方法。
[161]
1種または複数の追加の治療薬が、ヒスタミンH 1 受容体アンタゴニスト;ヒスタミンH 3 受容体アンタゴニスト;ヒスタミンH 2 受容体アンタゴニスト;ロイコトリエンアンタゴニスト;ホスホジエステラーゼ阻害薬;神経伝達物質再取り込み阻害薬;5−リポ酸素添加酵素(5−LO)阻害薬;5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)阻害薬;α 1 −およびα 2 −アドレノセプターアゴニスト血管収縮薬交感神経刺激薬;ムスカリンM 3 受容体アンタゴニストまたは抗コリン薬;β 2 −アドレノセプターアゴニスト;二作用性β 2 /Μ 3 薬;キサンチン;非ステロイド性抗炎症薬;ケトチフェン;COX−1阻害薬(NSAID)およびCOX−2選択的阻害薬;経口の、吸入される鼻腔内および局所糖質コルチコイド;内因性炎症性実体に対して活性があるモノクローナル抗体;抗腫瘍壊死因子(抗−TNF−α)薬;VLA−4アンタゴニストを含めた接着分子阻害薬;キニン−B 1 −およびB 2 −受容体アンタゴニスト;免疫抑制薬;マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)の阻害薬;タキキニンNK 1 、NK 2 およびNK 3 受容体アンタゴニスト;エラスターゼ阻害薬;アデノシンA2a受容体アゴニスト;ウロキナーゼの阻害薬;ドーパミン受容体に作用する化合物;NFκb経路の修飾薬;粘液溶解薬または鎮咳薬として分類される薬剤;抗生物質;サイトカインシグナル伝達経路の修飾薬;プロスタグランジン経路の修飾薬;ケモカイン受容体CXCR1およびCXCR2のアンタゴニスト;ケモカイン受容体CCR3、CCR4およびCCR5のアンタゴニスト;サイトゾルおよび可溶性ホスホリパーゼA 2 (cPLA 2 およびsPLA 2 )の阻害薬;ホスホイノシチド−3−キナーゼの阻害薬;HDAC阻害薬;p38阻害薬;CXCR2アンタゴニスト;カルシニューリン阻害薬;抗インターロイキン17(抗IL−17)薬;抗インターロイキン4受容体(抗IL4R)薬;抗インターロイキン31(抗IL−31)薬;CRTH2アンタゴニスト;およびそれらの組合せからなる群から選択される、[160]に記載の方法。
[162]
1種または複数の追加の治療薬が、ヒスタミンH 1 受容体アンタゴニストである、[161]に記載の方法。
[163]
ヒスタミンH 1 受容体アンタゴニストが、フェキソフェナジン、セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、メピラミン、およびジフェンヒドラミンからなる群から選択される、[162]に記載の方法。
[164]
1種または複数の追加の治療薬が、ロイコトリエンアンタゴニストである、[161]に記載の方法。
[165]
ロイコトリエンアンタゴニストが、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカストからなる群から選択される、[164]に記載の方法。
[166]
1種または複数の追加の治療薬が、CRTH2アンタゴニストである、[161]に記載の方法。
[167]
CRTH2アンタゴニストが、ADC3680、NVP−QAV680、およびOC459からなる群から選択される、[166]に記載の方法。
[168]
1種または複数の追加の治療薬が、ホスホジエステラーゼ阻害薬である、[161]に記載の方法。
[169]
ホスホジエステラーゼ阻害薬が、PDE4ホスホジエステラーゼ阻害薬である、[168]に記載の方法。
[170]
PDE4ホスホジエステラーゼ阻害薬が、アプレミラストおよびロフルミラストからなる群から選択される、[169]に記載の方法。
[171]
30mg以下のN 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、患者に1日1回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
[172]
15mgから30mgのN 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、患者に1日1回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
[173]
5mgから15mgのN 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、患者に1日1回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
[174]
1mgから5mgのN 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、患者に1日1回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
[175]
30mgのN 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、患者に1日1回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
[176]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物が、経口投与される、[171]から[175]のいずれかに記載の方法。
[177]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物が、カプセル中の粉末、カプセル剤、錠剤、液体、粉末、口中錠、咀嚼剤、多粒子状物およびナノ粒子状物、ゲル、固溶体、リポソーム、ナノ粒子、フィルム、小卵形の剤形、スプレー剤、および液剤からなる群から選択される形態である、[171]から[176]のいずれかに記載の方法。
[178]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンが、N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物として投与される、[171]から177]のいずれかに記載の方法。
[179]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンが、少なくとも純度98%である、[171]から178]のいずれかに記載の方法。
[180]
錠剤が、4−N−ブチル−6−[(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンをさらに1%未満含む、[171]から[179]のいずれかに記載の方法。
[181]
4−N−ブチル−6−[(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンが、4−N−ブチル−6−[(3R)−3−メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンである、[180]に記載の方法。
[182]
治療有効量のN 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンおよび1種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含む錠剤。
[183]
治療有効量が、
a)1から100mg、
b)1から60mg;または
c)30mgから選択される、[182]に記載の錠剤。
[184]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンが、N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の形態である、[182]または[183]に記載の錠剤。
[185]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を、1から175mgの間で含む、[182]から[184]のいずれかに記載の錠剤。
[186]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を1から110mgの間で含む、[182]から[185]のいずれかに記載の錠剤。
[187]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を約52mg含む、[182]から[186]のいずれかに記載の錠剤。
[188]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を約17.2mg含む、[182]から[186]のいずれかに記載の錠剤。
[189]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を約5.2mg含む、[182]から[186]のいずれかに記載の錠剤。
[190]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を約1.7mg含む、[182]から186]のいずれかに記載の錠剤。
[191]
乾式造粒製剤方法によって調製される、[182]から[190]のいずれかに記載の錠剤。
[192]
湿式造粒製剤方法によって調製される、[182]から[190]のいずれかに記載の錠剤。
[193]
直接圧縮製剤方法によって調製される、[182]から[190]のいずれかに記載の錠剤。
[194]
微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、無水リン酸二カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、または任意のその組合せをさらに含む、[182]から[193]のいずれかに記載の錠剤。
[195]
a)N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物約25.75重量%;
b)微結晶セルロース約47.4重量%;および
c)無水リン酸二カルシウム約17.85重量%を含む、錠剤。
[196]
クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、または任意のその組合せをさらに含む、[195]に記載の錠剤。
[197]
a)クロスカルメロースナトリウム約8重量%;および
b)ステアリン酸マグネシウム約1重量%をさらに含む、[195]または[196]に記載の錠剤。
[198]
a)N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物約51.5重量%;
b)微結晶セルロース約19.75重量%;および
c)無水リン酸二カルシウム約19.75重量%を含む、錠剤。
[199]
デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、または任意のその組合せをさらに含む、[198]に記載の錠剤。
[200]
[182]から[199]のいずれかに記載の錠剤を、患者に1日1回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
本出願は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具現することができる。したがって、前述の実施形態は、あらゆる点において、本明細書に記載した本出願で限定するものではなく、例示的なものと考えるべきである。したがって、本出願の範囲は、前述の説明によるものではなく、添付した特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の意味および等価の範囲に入るすべての変更は、その中に包含することを目的とする。
本発明は、以下の態様を含む。
[1]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を含み、少なくとも純度98%である、組成物。
[2]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を含み、4−N−ブチル−6−[(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンをさらに1%未満含む、組成物。
[3]
4−N−ブチル−6−[(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンが、4−N−ブチル−6−[(3R)−3−メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンである、[2]に記載の組成物。
[4]
4−N−ブチル−6−[(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンをさらに0.95%、0.90%、0.85%、0.80%、0.75%、0.70%、0.65%、0.60%、0.55%、0.50%、0.45%、0.40%、0.35%、0.30%、0.29%、0.28%、0.27%、0.26%、0.25%、0.24%、0.23%、0.22%、0.21%、0.20%、0.15%、0.10%、または0.05%未満含む、[2]に記載の組成物。
[5]
不純物を0.26%未満含む、[4]に記載の組成物。
[6]
メタノールをさらに0.5%未満含む、[2]に記載の組成物。
[7]
メタノールを0.45%、0.4%、0.35%、0.3%、0.25%、0.2%、0.15%、0.1%、または0.05%未満含む、[6]に記載の組成物。
[8]
メタノールを約0.1%から約0.5%の間で含む、[6]に記載の組成物。
[9]
メタノールを0.1〜0.2%、0.1〜0.3%、0.1〜0.4%、0.2〜0.3%、0.2〜0.4%、0.2〜0.5%、0.3〜0.4%、0.3〜0.5%、または0.4〜0.5%の間で含む、[8]に記載の組成物。
[10]
2θが約6.7、9.2、22.4、および24.4°のPXRDピークによって区別されるN 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、[1]または[2]に記載の組成物。
[11]
多形が、2θが約13.5°および18.7°のさらなる2つのピークを含む、[10]に記載の組成物。
[12]
多形が、2θが約20.9°、21.4°、26.8°、および30.0°のさらなる4つのピークを含む、[11]に記載の組成物。
[13]
多形が、2θが約11.4°、15.6°、25.0°、および26.1°のさらなる4つのピークを含む、[12]に記載の組成物。
[14]
多形が、2θが約17.0°、21.8°、および22.0°のさらなる3つのピークを含む、[13]に記載の組成物。
[15]
2θが約17.0°、21.8°、および26.1°のPXRDピークによって区別されるN 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、[1]または[2]に記載の組成物。
[16]
[1]に記載の組成物および1種もしくは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
[17]
[2]に記載の組成物および1種もしくは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
[18]
[10]に記載の組成物および1種もしくは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
[19]
[1]もしくは[2]に記載の組成物または[16]、[17]、もしくは[18]に記載の医薬組成物の有効量を含む剤形であって、カプセル中の粉末の形態、カプセル剤、錠剤、液体、散剤、口中錠、咀嚼剤、多粒子状物およびナノ粒子状物、ゲル剤、固溶体、リポソーム、ナノ粒子、フィルム、小卵形の剤形、スプレー剤、注射剤、および液剤からなる群から選択される、剤形。
[20]
カプセル中の粉末の形態である、[19]に記載の剤形。
[21]
錠剤である、[19]に記載の剤形。
[22]
[1]に記載の組成物、[16]、17]、もしくは18]に記載の医薬組成物、または[19]に記載の剤形の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、H 4 によって媒介される疾患または状態を治療する方法。
[23]
H 4 によって媒介される疾患または状態が、炎症性皮膚疾患、そう痒性疾患、呼吸器疾患、心疾患、胃腸管の炎症性疾患、がん、関節疾患、腎疾患、疼痛性障害、過活動膀胱状態、前庭障害、黄斑変性障害、炎症性眼疾患、ならびに免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患からなる群から選択される、[22]に記載の方法。
[24]
a)炎症性皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎または乾癬であり;
b)そう痒性疾患が、じんま疹または尿毒症性そう痒であり;
c)呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性気道疾患、またはアレルギー性鼻炎であり;
d)心疾患が、心筋虚血であり;
e)胃腸管の炎症性疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎であり;
1)関節疾患が、関節リウマチまたは乾癬性関節炎であり;
g)腎疾患が、糖尿病性腎症であり、
h)疼痛性障害が、炎症性疼痛または神経因性疼痛であり;
i)前庭障害が、回転性めまいまたは耳鳴であり;
j)炎症性眼疾患が、結膜炎またはぶどう膜炎であり;または
k)免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患が、多発性硬化症、肥満細胞症、または炎症性もしくは全身性エリテマトーデスである、[23]に記載の方法。
[25]
H 4 によって媒介される疾患または状態が、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、じんま疹、そう痒、尿毒症性そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第1度熱傷、第2度熱傷、第3度熱傷、第4度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、有棘細胞癌または黒色腫からなる群から選択される、[23]に記載の方法。
[26]
疾患または状態が、乾癬、アトピー性皮膚炎、または他のそう痒性状態である、[25]に記載の方法。
[27]
組成物、医薬組成物、または剤形が、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によって患者に投与される、[22]に記載の方法。
[28]
組成物、医薬組成物、または剤形が、1日1回患者に投与される、[27]に記載の方法。
[29]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約1mgから約60mgの用量で投与される、[22]に記載の方法。
[30]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、または60mgの用量で投与される、[29]に記載の方法。
[31]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約10から約60mgの用量で投与される、[29]に記載の方法。
[32]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約5mgから約50mgの用量で投与される、[29]に記載の方法。
[33]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約1mgから約10mgの用量で投与される、[29]に記載の方法。
[34]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約3mgから約15mgの用量で投与される、[29]に記載の方法。
[35]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約5mgから約20mgの用量で投与される、[29]に記載の方法。
[36]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約10mgから約30mgの用量で投与される、[29]に記載の方法。
[37]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.005から約100mg/mlの投与量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に投与される、[27]に記載の方法。
[38]
剤形が、約0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100mg/mlの用量で投与される、[37]に記載の方法。
[39]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.05から約100mg/mlの用量で投与される、[37]に記載の方法。
[40]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.01から約90mg/mlの用量で投与される、[37]に記載の方法。
[41]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.005から約10mg/mlの用量で投与される、[37]に記載の方法。
[42]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.05から約15mg/mlの用量で投与される、[37に記載の方法。
[43]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.5から約20mg/mlの用量で投与される、[37]に記載の方法。
[44]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約10から約30mg/mlの用量で投与される、[37]に記載の方法。
[45]
組成物、医薬組成物または剤形が、1種または複数の追加の治療薬と共に患者に投与される、[22]に記載の方法。
[46]
1種または複数の追加の治療薬が、ヒスタミンH 1 受容体アンタゴニスト;ヒスタミンH 3 受容体アンタゴニスト;ヒスタミンH 2 受容体アンタゴニスト;ロイコトリエンアンタゴニスト;ホスホジエステラーゼ阻害薬;神経伝達物質再取り込み阻害薬;5−リポ酸素添加酵素(5−LO)阻害薬;5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)阻害薬;α 1 −およびα 2 −アドレノセプターアゴニスト血管収縮薬交感神経刺激薬;ムスカリンM 3 受容体アンタゴニストまたは抗コリン薬;β 2 −アドレノセプターアゴニスト;二作用性β 2 /Μ 3 薬;キサンチン;非ステロイド性抗炎症薬;ケトチフェン;COX−1阻害薬(NSAID)およびCOX−2選択的阻害薬;経口の、吸入される鼻腔内および局所糖質コルチコステロイド;内因性炎症性実体に対して活性があるモノクローナル抗体;抗腫瘍壊死因子(抗−TNF−α)薬;VLA−4アンタゴニストを含めた接着分子阻害薬;キニン−B 1 −およびB 2 −受容体アンタゴニスト;免疫抑制薬;マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)の阻害薬;タキキニンNK 1 、NK 2 およびNK 3 受容体アンタゴニスト;エラスターゼ阻害薬;アデノシンA2a受容体アゴニスト;ウロキナーゼの阻害薬;ドーパミン受容体に作用する化合物;NFκb経路の修飾薬;粘液溶解薬または鎮咳薬として分類される薬剤;抗生物質;サイトカインシグナル伝達経路の修飾薬;プロスタグランジン経路の修飾薬;ケモカイン受容体CXCR1およびCXCR2のアンタゴニスト;ケモカイン受容体CCR3、CCR4およびCCR5のアンタゴニスト;サイトゾルおよび可溶性ホスホリパーゼA 2 (cPLA 2 およびsPLA 2 )の阻害薬;ホスホイノシチド−3−キナーゼの阻害薬;HDAC阻害薬;p38阻害薬;CXCR2アンタゴニスト;カルシニューリン阻害薬;抗インターロイキン17(抗IL−17)薬;抗インターロイキン4受容体(抗IL4R)薬;抗インターロイキン31(抗IL−31)薬;CRTH2アンタゴニスト;およびそれらの組合せからなる群から選択される、[45]に記載の方法。
[47]
1種または複数の追加の治療薬が、ヒスタミンH 1 受容体アンタゴニストである、[46]に記載の方法。
[48]
ヒスタミンH 1 受容体アンタゴニストが、フェキソフェナジン、セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、メピラミン、およびジフェンヒドラミンからなる群から選択される、[46]に記載の方法。
[49]
1種または複数の追加の治療薬が、ロイコトリエンアンタゴニストである、[46]に記載の方法。
[50]
ロイコトリエンアンタゴニストが、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカストからなる群から選択される、[49]に記載の方法。
[51]
1種または複数の追加の治療薬が、CRTH2アンタゴニストである、[46]に記載の方法。
[52]
CRTH2アンタゴニストが、ADC3680、NVP−QAV680、およびOC459からなる群から選択される、[51]に記載の方法。
[53]
1種または複数の追加の治療薬が、ホスホジエステラーゼ阻害薬である、[46]に記載の方法。
[54]
ホスホジエステラーゼ阻害薬が、PDE4ホスホジエステラーゼ阻害薬である、[53]に記載の方法。
[55]
PDE4ホスホジエステラーゼ阻害薬が、アプレミラストおよびロフルミラストからなる群から選択される、[54]に記載の方法。
[56]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物またはN 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンを含む組成物の有効量を、カルシニューリン阻害薬、抗インターロイキン17(抗IL−17)薬、抗インターロイキン4受容体(抗IL−4R)薬、抗インターロイキン−31(抗IL−31)薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される1種または複数の追加の治療薬と組み合わせて、それを必要とする患者に投与するステップを含む、H 4 によって媒介される状態を治療する方法。
[57]
H 4 によって媒介される疾患または状態が、炎症性皮膚疾患、そう痒性疾患、呼吸器疾患、心疾患、胃腸管の炎症性疾患、がん、関節疾患、腎疾患、疼痛性障害、過活動膀胱状態、前庭障害、黄斑変性障害、炎症性眼疾患、ならびに免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患からなる群から選択される、[56]に記載の方法。
[58]
a)炎症性皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎または乾癬であり;
b)そう痒性疾患が、じんま疹または尿毒症性そう痒であり;
c)呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性気道疾患、またはアレルギー性鼻炎であり;
d)心疾患が、心筋虚血であり;
e)胃腸管の炎症性疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎であり;
f)関節疾患が、関節リウマチまたは乾癬性関節炎であり;
g)腎疾患が、糖尿病性腎症であり、
h)疼痛性障害が、炎症性疼痛または神経因性疼痛であり;
i)前庭障害が、回転性めまいまたは耳鳴であり;
j)炎症性眼疾患が、結膜炎またはぶどう膜炎であり;または
k)免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患が、多発性硬化症、肥満細胞症、または炎症性もしくは全身性エリテマトーデスである、[57]に記載の方法。
[59]
H 4 によって媒介される疾患または状態が、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、じんま疹、そう痒、尿毒症性そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第1度熱傷、第2度熱傷、第3度熱傷、第4度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、有棘細胞癌または黒色腫からなる群から選択される、[57]に記載の方法。
[60]
疾患または状態が、乾癬、アトピー性皮膚炎、または他のそう痒性状態である、[59]に記載の方法。
[61]
組成物、医薬組成物、または剤形が、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によって患者に投与される、[56]に記載の方法。
[62]
組成物、医薬組成物、または剤形が、1日1回患者に投与される、[61]に記載の方法。
[63]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約1mgから約60mgの用量で投与される、[56]に記載の方法。
[64]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、または60mgの用量で投与される、[63]に記載の方法。
[65]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約10から約60mgの用量で投与される、[63]に記載の方法。
[66]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約5mgから約50mgの用量で投与される、[63]に記載の方法。
[67]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約1mgから約10mgの用量で投与される、[63]に記載の方法。
[68]
組成物、医薬組成物、または剤形mが、約3mgから約15mgの用量で投与される、[63]に記載の方法。
[69]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約5mgから約20mgの用量で投与される、[63]に記載の方法。
[70]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約10mgから約30mgの用量で投与される、[63]に記載の方法。
[71]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.005から約100mg/mlの投与量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に投与される、[56]に記載の方法。
[72]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02.0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100mg/mlの用量で投与される、[71]に記載の方法。
[73]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.05から約100mg/mlの用量で投与される、[71]に記載の方法。
[74]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.01から約90mg/mlの用量で投与される、[71]に記載の方法。
[75]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.005から約10mg/mlの用量で投与される、[71]に記載の方法。
[76]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.05から約15mg/mlの用量で投与される、[71]に記載の方法。
[77]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.5から約20mg/mlの用量で投与される、[71]に記載の方法。
[78]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約10から約30mg/mlの用量で投与される、[71]に記載の方法。
[79]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物またはN 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンを含む組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、H 4 によって媒介される状態を治療する方法であって、前記H 4 によって媒介される状態が、アトピー性皮膚炎、じんま疹、尿毒症性そう痒、乾癬性関節炎、回転性めまい、黄斑変性障害、肥満細胞症、炎症性エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、水疱性障害、膠原病、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第1度熱傷、第2度熱傷、第3度熱傷、第4度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、神経因性疼痛、耳鳴、ぶどう膜炎、糖尿病性腎症および多発性硬化症からなる群から選択される、
方法。
[80]
組成物、医薬組成物、または剤形が、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によって患者に投与される、[79]に記載の方法。
[81]
組成物、医薬組成物、または剤形が、1日1回患者に投与される、[80]に記載の方法。
[82]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約1mgから約60mgの用量で投与される、[79]に記載の方法。
[83]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、または60mgの用量で投与される、[82]に記載の方法。
[84]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約10から約60mgの用量で投与される、[82]に記載の方法。
[85]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約5mgから約50mgの用量で投与される、[83]に記載の方法。
[86]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約1mgから約10mgの用量で投与される、[83]に記載の方法。
[87]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約3mgから約15mgの用量で投与される、[83]に記載の方法。
[88]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約5mgから約20mgの用量で投与される、[83]に記載の方法。
[89]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約10mgから約30mgの用量で投与される、[83]に記載の方法。
[90]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.005から約100mg/mlの投与量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に投与される、[81]に記載の方法。
[91]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100mg/mlの用量で投与される、[90]に記載の方法。
[92]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.05から約100mg/mlの用量で投与される、[90]に記載の方法。
[93]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.01から約90mg/mlの用量で投与される、[90]に記載の方法。
[94]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.005から約10mg/mlの用量で投与される、[90]に記載の方法。
[95]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.05から約15mg/mlの用量で投与される、[90]に記載の方法。
[96]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.5から約20mg/mlの用量で投与される、[90]に記載の方法。
[97]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約10から約30mg/mlの用量で投与される、[90]に記載の方法。
[98]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を生成する方法であって、
a)N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレートの水溶液から、N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン2,4−ジアミンタルトレートを結晶化するステップと、
b)結晶化された材料を単離するステップと、
c)単離された材料の含水量が、6から10%の間であり、存在する任意の有機溶媒が、単離された材料の<0.5%を占めるときまで、湿性不活性ガス流下で、単離された材料を乾燥するステップとを含み、
前記単離された材料が、N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を含む、方法。
[99]
単離された材料が、N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、[98]に記載の方法。
[100]
多形が、2θが約6.7、9.2、22.4、および24.4°のPXRDピークによって区別される、[99]に記載の方法。
[101]
多形が、2θが約13.5°および18.7°の2つのさらなるピークを含む、[100]に記載の方法。
[102]
多形が、2θが約20.9°、21.4°、26.8°、および30.0°の4つのさらなるピークを含む、[101]に記載の方法。
[103]
水溶液が、有機溶媒で処理される、[98]に記載の方法。
[104]
有機溶媒が、アルコールである、[103]に記載の方法。
[105]
有機溶媒が、メタノールである、[104]に記載の方法。
[106]
不活性ガスが、窒素である、[98]に記載の方法。
[107]
乾燥チャンバー中の相対水湿度が、RH約40%を超える、[98]に記載の方法。
[108]
乾燥チャンバー中の相対水湿度が、RH約50から99%の間である、[98]に記載の方法。
[109]
乾燥チャンバー中の相対水湿度が、RH約60から約80%の間である、[108]に記載の方法。
[110]
乾燥チャンバー中の相対水湿度が、RH約69から99%の間である、[98]に記載の方法。
[111]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレートが、N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレートの水溶液を、徐々に冷却することにより結晶化させる、[98]に記載の方法。
[112]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレートの多形が、N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレートの多形の水溶液を徐々に冷却することにより結晶化させる、[99]に記載の方法。
[113]
a)N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン(2R,3R)−タルトレートのある量を、ある容量の精製水に加えて、第1の溶液を生成するステップと50℃を超える温度まで加温するステップと;
b)第1の溶液に有機溶媒を充てんして、第2の溶液を生成するステップと;
c)第2の溶液を40〜60℃まで冷却して、スラリーを生成するステップと;
d)スラリーを20〜35℃まで徐々に冷却するステップと;
e)スラリーを単離するステップと;
f)単離された材料を洗浄するステップと;
g)単離された材料の含水量が、6から10%の間であり、存在する任意の有機溶媒が、単離された材料が<0.5%を占めるときまで、湿性不活性ガス流下で単離された材料を乾燥するステップとを含み;
前記単離された材料が、N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、[98]に記載の方法。
[114]
a)N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン(2R,3R)−タルトレートのある量を、ある容量の精製水に加えて、第1の溶液を生成するステップと50℃を超える温度まで加温するステップと;
b)第1の溶液に有機溶媒を充てんして、第2の溶液を生成するステップと;
c)第2の溶液を約40〜60℃まで冷却して、スラリーを生成するステップと;
d)スラリーを20〜35℃まで徐々に冷却するステップと;
e)スラリーを単離するステップと;
f)単離された材料を洗浄するステップと;
g)単離された材料の含水量が、6から10%の間であり、存在する任意の有機溶媒が、単離された材料が<0.5%を占めるときまで、湿性不活性ガス流下で単離された材料を乾燥するステップとを含み;
前記単離された材料が、N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、[99]に記載の方法。
[115]
ステップa)が、約55℃から約65℃の温度範囲で行われる、[113]に記載の方法。
[116]
ステップa)が、約55℃から約65℃の温度範囲で行われる、[114]に記載の方法。
[117]
ステップc)において、溶液が、約20から約60分間にわたって、約50℃まで冷却される、[113]に記載の方法。
[118]
ステップc)において、溶液が、約20から約60分間にわたって、約50℃まで冷却される、[114]に記載の方法。
[119]
溶液が、続いて、溶液が、約20から約60分間にわたって、約40℃まで冷却される、[115]に記載の方法。
[120]
溶液が、続いて、溶液が、20から60分間にわたって、約40℃まで冷却される、[116]に記載の方法。
[121]
溶液が、続いて、20から60分間にわたって、約30℃まで冷却される、[119]に記載の方法。
[122]
溶液が、続いて、20から60分間にわたって、約30℃まで冷却される、[120]に記載の方法。
[123]
単離された材料の有機溶媒含有量が、核磁気共鳴(NMR)またはガスクロマトグラフィー(GC)を用いて決定される、[98]に記載の方法。
[124]
有機溶媒が、アルコールである、[113]または[114]に記載の方法。
[125]
アルコールが、メタノールである、[124]に記載の方法。
[126]
不活性ガスが、窒素である、[113]または[114]に記載の方法。
[127]
乾燥チャンバー中の相対水湿度が、RH約>40%を超える、[113]または[114]に記載の方法。
[128]
乾燥チャンバー中の相対水湿度が、RH約50から99%の間である、[127]に記載の方法。
[129]
乾燥チャンバー中の相対水湿度が、RH約60から約80%である、[128]に記載の方法。
[130]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの薬学的にまたは獣医学的に許容される塩を含む組成物であって、前記薬学的にまたは獣医学的に許容される塩が、ゲンチジン酸塩、サリチル酸塩、二塩酸塩、およびエタンジスルホン酸塩からなる群から選択される、組成物。
[131]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンゲンチセートを含む、[130]に記載の組成物。
[132]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンサリチレートを含む、[130]に記載の組成物。
[133]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンジヒドロクロリド水和物を含む、[130]に記載の組成物。
[134]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンエタンジスルホネート水和物を含む、[130]に記載の組成物。
[135]
[130]から[134]のいずれかに記載の組成物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
[136]
[130]から[134]のいずれかに記載の組成物または[135]に記載の医薬組成物の有効量を含む剤形であって、カプセル中の粉末の形態、カプセル剤、錠剤、液体、散剤、口中錠、咀嚼剤、多粒子状物およびナノ粒子状物、ゲル剤、固溶体、リポソーム、ナノ粒子、フィルム、小卵形の剤形、スプレー剤、注射剤、および液剤からなる群から選択される、剤形。
[137]
[130]から[134]のいずれかに記載の組成物、[135]に記載の医薬組成物、または[136]に記載の剤形の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、H 4 によって媒介される状態を治療する方法。
[138]
H 4 によって媒介される疾患または状態が、炎症性皮膚疾患、そう痒性疾患、呼吸器疾患、心疾患、胃腸管の炎症性疾患、がん、関節疾患、腎疾患、疼痛性障害、過活動膀胱状態、前庭障害、黄斑変性障害、炎症性眼疾患、ならびに免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患からなる群から選択される、[137]に記載の方法。
[139]
a)炎症性皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎または乾癬であり;
b)そう痒性疾患が、じんま疹または尿毒症性そう痒であり;
c)呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性気道疾患、またはアレルギー性鼻炎であり;
d)心疾患が、心筋虚血であり;
e)胃腸管の炎症性疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎であり;
f)関節疾患が、関節リウマチまたは乾癬性関節炎であり;
g)腎疾患が、糖尿病性腎症であり、
h)疼痛性障害が、炎症性疼痛または神経因性疼痛であり;
i)前庭障害が、回転性めまいまたは耳鳴であり;
j)炎症性眼疾患が、結膜炎またはぶどう膜炎であり;または
k)免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患が、多発性硬化症、肥満細胞症、または炎症性もしくは全身性エリテマトーデスである、[138]に記載の方法。
[140]
H 4 によって媒介される疾患または状態が、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、じんま疹、そう痒、尿毒症性そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第1度熱傷、第2度熱傷、第3度熱傷、第4度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、有棘細胞癌または黒色腫からなる群から選択される、[138]に記載の方法。
[141]
疾患または状態が、乾癬、アトピー性皮膚炎、または他のそう痒性状態である、[137]に記載の方法。
[142]
組成物、医薬組成物、または剤形が、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によって患者に投与される、[137]に記載の方法。
[143]
組成物、医薬組成物、または剤形が、1日1回患者に投与される、[142]に記載の方法。
[144]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約1mgから約60mgの用量で投与される、[137]に記載の方法。
[145]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、または60mgの用量で投与される、[144]に記載の方法。
[146]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約10mgから約60mgの用量で投与される、[144]に記載の方法。
[147]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約5mgから約50mgの用量で投与される、[144]に記載の方法。
[148]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約1mgから約10mgの用量で投与される、[144]に記載の方法。
[149]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約3mgから約15mgの用量で投与される、[144]に記載の方法。
[150]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約5mgから約20mgの用量で投与される、[144]に記載の方法。
[151]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約10mgから約30mgの用量で投与される、[144]に記載の方法。
[152]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.005〜100mg/mlの投与量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に投与される、[142]に記載の方法。
[153]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100mg/mlの用量で投与される、[152]に記載の方法。
[154]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.05から約100mg/mlの用量で投与される、[152]に記載の方法。
[155]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.01から約90mg/mlの用量で投与される、[152]に記載の方法。
[156]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.005から約10mg/mlの用量で投与される、[152]に記載の方法。
[157]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.05から約15mg/mlの用量で投与される、[152]に記載の方法。
[158]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約0.5から約20mg/mlの用量で投与される、[152]に記載の方法。
[159]
組成物、医薬組成物、または剤形が、約10から約30mg/mlの用量で投与される、[152]に記載の方法。
[160]
組成物、医薬組成物または剤形が、1種または複数の追加の治療薬と共に患者に投与される、[137]に記載の方法。
[161]
1種または複数の追加の治療薬が、ヒスタミンH 1 受容体アンタゴニスト;ヒスタミンH 3 受容体アンタゴニスト;ヒスタミンH 2 受容体アンタゴニスト;ロイコトリエンアンタゴニスト;ホスホジエステラーゼ阻害薬;神経伝達物質再取り込み阻害薬;5−リポ酸素添加酵素(5−LO)阻害薬;5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)阻害薬;α 1 −およびα 2 −アドレノセプターアゴニスト血管収縮薬交感神経刺激薬;ムスカリンM 3 受容体アンタゴニストまたは抗コリン薬;β 2 −アドレノセプターアゴニスト;二作用性β 2 /Μ 3 薬;キサンチン;非ステロイド性抗炎症薬;ケトチフェン;COX−1阻害薬(NSAID)およびCOX−2選択的阻害薬;経口の、吸入される鼻腔内および局所糖質コルチコイド;内因性炎症性実体に対して活性があるモノクローナル抗体;抗腫瘍壊死因子(抗−TNF−α)薬;VLA−4アンタゴニストを含めた接着分子阻害薬;キニン−B 1 −およびB 2 −受容体アンタゴニスト;免疫抑制薬;マトリックスメタロプロテアーゼ(MMPs)の阻害薬;タキキニンNK 1 、NK 2 およびNK 3 受容体アンタゴニスト;エラスターゼ阻害薬;アデノシンA2a受容体アゴニスト;ウロキナーゼの阻害薬;ドーパミン受容体に作用する化合物;NFκb経路の修飾薬;粘液溶解薬または鎮咳薬として分類される薬剤;抗生物質;サイトカインシグナル伝達経路の修飾薬;プロスタグランジン経路の修飾薬;ケモカイン受容体CXCR1およびCXCR2のアンタゴニスト;ケモカイン受容体CCR3、CCR4およびCCR5のアンタゴニスト;サイトゾルおよび可溶性ホスホリパーゼA 2 (cPLA 2 およびsPLA 2 )の阻害薬;ホスホイノシチド−3−キナーゼの阻害薬;HDAC阻害薬;p38阻害薬;CXCR2アンタゴニスト;カルシニューリン阻害薬;抗インターロイキン17(抗IL−17)薬;抗インターロイキン4受容体(抗IL4R)薬;抗インターロイキン31(抗IL−31)薬;CRTH2アンタゴニスト;およびそれらの組合せからなる群から選択される、[160]に記載の方法。
[162]
1種または複数の追加の治療薬が、ヒスタミンH 1 受容体アンタゴニストである、[161]に記載の方法。
[163]
ヒスタミンH 1 受容体アンタゴニストが、フェキソフェナジン、セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、メピラミン、およびジフェンヒドラミンからなる群から選択される、[162]に記載の方法。
[164]
1種または複数の追加の治療薬が、ロイコトリエンアンタゴニストである、[161]に記載の方法。
[165]
ロイコトリエンアンタゴニストが、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカストからなる群から選択される、[164]に記載の方法。
[166]
1種または複数の追加の治療薬が、CRTH2アンタゴニストである、[161]に記載の方法。
[167]
CRTH2アンタゴニストが、ADC3680、NVP−QAV680、およびOC459からなる群から選択される、[166]に記載の方法。
[168]
1種または複数の追加の治療薬が、ホスホジエステラーゼ阻害薬である、[161]に記載の方法。
[169]
ホスホジエステラーゼ阻害薬が、PDE4ホスホジエステラーゼ阻害薬である、[168]に記載の方法。
[170]
PDE4ホスホジエステラーゼ阻害薬が、アプレミラストおよびロフルミラストからなる群から選択される、[169]に記載の方法。
[171]
30mg以下のN 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、患者に1日1回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
[172]
15mgから30mgのN 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、患者に1日1回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
[173]
5mgから15mgのN 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、患者に1日1回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
[174]
1mgから5mgのN 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、患者に1日1回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
[175]
30mgのN 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、患者に1日1回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
[176]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物が、経口投与される、[171]から[175]のいずれかに記載の方法。
[177]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物が、カプセル中の粉末、カプセル剤、錠剤、液体、粉末、口中錠、咀嚼剤、多粒子状物およびナノ粒子状物、ゲル、固溶体、リポソーム、ナノ粒子、フィルム、小卵形の剤形、スプレー剤、および液剤からなる群から選択される形態である、[171]から[176]のいずれかに記載の方法。
[178]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンが、N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物として投与される、[171]から177]のいずれかに記載の方法。
[179]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンが、少なくとも純度98%である、[171]から178]のいずれかに記載の方法。
[180]
錠剤が、4−N−ブチル−6−[(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンをさらに1%未満含む、[171]から[179]のいずれかに記載の方法。
[181]
4−N−ブチル−6−[(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンが、4−N−ブチル−6−[(3R)−3−メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンである、[180]に記載の方法。
[182]
治療有効量のN 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンおよび1種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含む錠剤。
[183]
治療有効量が、
a)1から100mg、
b)1から60mg;または
c)30mgから選択される、[182]に記載の錠剤。
[184]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンが、N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の形態である、[182]または[183]に記載の錠剤。
[185]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を、1から175mgの間で含む、[182]から[184]のいずれかに記載の錠剤。
[186]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を1から110mgの間で含む、[182]から[185]のいずれかに記載の錠剤。
[187]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を約52mg含む、[182]から[186]のいずれかに記載の錠剤。
[188]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を約17.2mg含む、[182]から[186]のいずれかに記載の錠剤。
[189]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を約5.2mg含む、[182]から[186]のいずれかに記載の錠剤。
[190]
N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を約1.7mg含む、[182]から186]のいずれかに記載の錠剤。
[191]
乾式造粒製剤方法によって調製される、[182]から[190]のいずれかに記載の錠剤。
[192]
湿式造粒製剤方法によって調製される、[182]から[190]のいずれかに記載の錠剤。
[193]
直接圧縮製剤方法によって調製される、[182]から[190]のいずれかに記載の錠剤。
[194]
微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、無水リン酸二カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、または任意のその組合せをさらに含む、[182]から[193]のいずれかに記載の錠剤。
[195]
a)N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物約25.75重量%;
b)微結晶セルロース約47.4重量%;および
c)無水リン酸二カルシウム約17.85重量%を含む、錠剤。
[196]
クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、または任意のその組合せをさらに含む、[195]に記載の錠剤。
[197]
a)クロスカルメロースナトリウム約8重量%;および
b)ステアリン酸マグネシウム約1重量%をさらに含む、[195]または[196]に記載の錠剤。
[198]
a)N 4 −(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物約51.5重量%;
b)微結晶セルロース約19.75重量%;および
c)無水リン酸二カルシウム約19.75重量%を含む、錠剤。
[199]
デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、または任意のその組合せをさらに含む、[198]に記載の錠剤。
[200]
[182]から[199]のいずれかに記載の錠剤を、患者に1日1回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
Claims (26)
- N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を含み、少なくとも純度98%である、化合物。
- N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を含み、4−N−ブチル−6−[(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンをさらに1%未満含む、化合物。
- 4−N−ブチル−6−[(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンが、4−N−ブチル−6−[(3R)−3−メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンである、請求項2に記載の化合物。
- 4−N−ブチル−6−[(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンをさらに0.95%、0.90%、0.85%、0.80%、0.75%、0.70%、0.65%、0.60%、0.55%、0.50%、0.45%、0.40%、0.35%、0.30%、0.29%、0.28%、0.27%、0.26%、0.25%、0.24%、0.23%、0.22%、0.21%、0.20%、0.15%、0.10%、または0.05%未満含む、請求項2に記載の化合物。
- メタノールをさらに0.5%未満含む、請求項1に記載の化合物。
- 2θが約6.7°、9.2°、22.4°、および24.4°のPXRDピークによって区別されるN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、請求項1に記載の化合物。
- 多形が、2θが約13.5°、18.7°および30.0°のさらなる3つのピークを含む、請求項6に記載の化合物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物および1種もしくは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項8に記載の医薬組成物の有効量を含む剤形であって、カプセル中の粉末の形態、カプセル剤、錠剤、液体、散剤、口中錠、咀嚼剤、多粒子状物およびナノ粒子状物、ゲル剤、固溶体、リポソーム、ナノ粒子、フィルム、小卵形の剤形、スプレー剤、注射剤、および液剤からなる群から選択される、剤形。
- 有効量の請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物の、H4によって媒介される疾患または状態を治療するための薬剤の製造のための使用。
- 前記H4によって媒介される疾患または状態が、乾癬、アトピー性皮膚炎、または他のそう痒性状態である、請求項10に記載の使用。
- N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物またはN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの有効量の、カルシニューリン阻害薬、抗インターロイキン17(抗IL−17)薬、抗インターロイキン4受容体(抗IL−4R)薬、抗インターロイキン−31(抗IL−31)薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される1種または複数の追加の治療薬と組み合わせる、H4によって媒介される状態を治療するための薬剤の製造のための使用。
- 前記H4によって媒介される疾患または状態が、乾癬、アトピー性皮膚炎、または他のそう痒性状態である、請求項12に記載の使用。
- N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物またはN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンを含む組成物の有効量の、H4によって媒介される疾患または状態を治療するための薬剤を製造するための使用であって、前記H4によって媒介される状態が、アトピー性皮膚炎、じんま疹、尿毒症性そう痒、乾癬性関節炎、回転性めまい、黄斑変性障害、肥満細胞症、炎症性エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、水疱性障害、膠原病、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第1度熱傷、第2度熱傷、第3度熱傷、第4度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、神経因性疼痛、耳鳴、ぶどう膜炎、糖尿病性腎症および多発性硬化症からなる群から選択される、使用。
- 薬剤が、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与形態である、請求項14に記載の使用。
- N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を生成する方法であって、
a)N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレートの水溶液から、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン2,4−ジアミンタルトレートを結晶化するステップと、
b)結晶化された材料を単離するステップと、
c)単離された材料の含水量が、6から10%の間であり、存在する任意の有機溶媒が、単離された材料の<0.5%を占めるときまで、湿性不活性ガス流下で、単離された材料を乾燥チャンバ―中で乾燥するステップとを含み、
前記単離された材料が、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物を含む、方法。 - N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンの薬学的にまたは獣医学的に許容される塩であって、前記薬学的にまたは獣医学的に許容される塩が、ゲンチジン酸塩、サリチル酸塩、二塩酸塩、およびエタンジスルホン酸塩からなる群から選択される、組成物。
- 30mg以下のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物の、アトピー性皮膚炎を治療するための薬剤の製造のための使用。
- N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンが、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物として投与される、請求項18に記載の使用。
- N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンが、少なくとも純度98%である、請求項18に記載の使用。
- 薬剤が、4−N−ブチル−6−[(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンをさらに1%未満含む、請求項18に記載の使用。
- 4−N−ブチル−6−[(3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンが、4−N−ブチル−6−[(3R)−3−メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンである、請求項21に記載の使用。
- 治療有効量のN4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンおよび1種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含む錠剤。
- 治療有効量が、
a)1から100mg、
b)1から60mg;または
c)30mgから選択される、請求項23に記載の錠剤。 - N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンが、N4−(シクロプロピルメチル)−6−[(3R)−3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリミジン−2,4−ジアミンタルトレート二水和物の形態である、請求項23に記載の錠剤。
- 請求項23から25のいずれか一項に記載の錠剤の、アトピー性皮膚炎を治療するための薬剤の製造のための使用。
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