TW201305148A - ５－甲基－１－（萘－２－基）－１ｈ－吡唑衍生物類 - Google Patents

５－甲基－１－（萘－２－基）－１ｈ－吡唑衍生物類 Download PDF

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Abstract

本發明關於具有藥理活性的式I之吡唑衍生物□及該等化合物之製備方法、包含彼等之醫藥組成物及彼等於治療及/或預防疼痛之用途。

Description

5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑衍生物類
本發明關於具有藥理活性的化合物類，且更特別地關於某些吡唑衍生物、製備該等化合物的方法、包含該等化合物的醫藥組成物、該等化合物於治療及/或預防疼痛的用途及彼等於增強類鴉片和鴉片劑之鎮痛效果的用途。
疼痛症狀的治療在醫學上非常重要。目前全世界皆需要其他疼痛治療方法。對疼痛症狀之特定治療的迫切需要已見於大量之科學著作中，該等科學著作近來已出現於應用鎮痛劑的領域。
國際疼痛研究協會(IASP)定義疼痛為“與實際或潛在之組織損害有關或因此種損害所描述的不愉快之感覺和情緒體驗”(IASP；Classification of chronic pain,2nd Edition,IASP Press(2002),210)。雖然疼痛係由多種生理和心理因素所影響的複雜過程且始終具有主觀性，但是疼痛之起因或徵候群可被分類。疼痛可基於時間、病原或生理標準加以分類。當疼痛係由時間分類時，疼痛可呈急性或慢性。疼痛的病原分類係呈惡性或非惡性。第三種分類係屬生理層面，其包括感受傷害性疼痛(其係由組織內與A-δ和C纖維連接的特定訊號轉換器所檢測產生，且可被分為軀體型疼痛和內臟型疼痛)和神經病性疼痛(其係由對神經系統的刺激或損害所產生，且可分為周圍和中樞神經病性疼痛) 。疼痛係軀體感覺系統對有害刺激的正常生理反應，其係使個體警覺實際或潛在的組織損害。疼痛具有通知個體發生傷害或疾病的保護功能，且通常在治療完成或症狀被治癒時緩解。然而，疼痛可能因具有一或多種下述之特性的病理狀態所造成：不存在有害刺激的疼痛(自發性疼痛)、增長對簡單刺激的反應期間(持續性疼痛或痛覺過敏)、降低的疼痛閥值(異常性疼痛)、增強對超閥值之刺激的反應性(痛覺過敏)、對未受傷害之組織的蔓延性疼痛和痛覺過敏(牽涉痛和次級痛覺過敏)及感覺異常(例如感覺遲鈍、感覺錯亂)。
WO 2006021462和WO 2007098953描述含有吡唑的化合物類，其通常係用於治療疼痛且更特定地係用於治療神經病性疼痛或異常性疼痛。該等化合物具有下述之化學結構：
另一方面，類鴉片和鴉片劑係臨床實務上廣泛使用的強效鎮痛劑。鴉片劑係指萃取自罌粟莢(罌粟花；粟子)的生物鹼及彼等之半合成對應物，該生物鹼及彼等之半合成對應物能與類鴉片受體結合。基本上被稱為鴉片劑者必須 係天然類鴉片受體激動劑或起始於使用一種天然生物鹼分子之精製過程。一旦經化學上改變，諸如經嗎啡轉化為海洛因的製程，該藥物隨後被稱為半合成鴉片劑或半合成類鴉片，此等術語可被交換使用。半合成鴉片劑(或半合成類鴉片)包括海洛因(二乙醯嗎啡)、氧可酮、氫可酮、二氫可待因、二氫嗎啡酮、氧嗎啡酮、丁丙諾啡和羥戊甲嗎啡。相反地，類鴉片係指能與類鴉片受體結合的任何藥物之綜合性術語。類鴉片包括所有鴉片劑及能與類鴉片受體結合的任何合成藥物。合成之類鴉片包括美沙酮、呱替啶、芬太尼、阿芬他尼、舒芬太尼、雷米芬太尼、卡吩坦尼、反胺苯環醇、他噴他多及洛派丁胺。
建議使用類鴉片鎮痛劑以處理中度至重度疼痛，該等疼痛包括手術後和創傷所發生之疼痛及很多癌症病患所發生之疼痛。
雖然於此背景下，此領域仍需要提供能普遍用於疼痛治療(更特別地用於治療神經病性疼痛或異常性疼痛)的替代化合物。同樣地，高度所欲的是能配製新穎化合物，其能增強類鴉片和鴉片劑的鎮痛效果。
發明簡述
本發明的發明人已令人驚訝地發現吡唑衍生物家族，該等化合物對治療疼痛特別有效。進一步，本發明的發明人已證實施予此等新穎化合物與類鴉片或鴉片劑之組合能 令人驚訝地協同增強類鴉片或鴉片劑的鎮痛效果。
因此，本發明的一方面關於式(I)之化合物： 其中R1和R2獨立選自經取代或未經取代的C1-6烷基、鹵素、羥基或C1-6烷氧基；n和m獨立選自0、1或2；虛線(即-----)表示任意的雙鍵；或彼之藥學上可接受的鹽、異構物、前藥或溶劑化物。
本發明的另一方面關於製備如上述定義的式(I)化合物或彼之藥學上可接受的鹽、異構物、前藥或溶劑化物之方法。
本發明的另一方面關於藥物或醫藥組成物，其包含至少一種如上述定義的式(I)化合物或彼之藥學上可接受的鹽、異構物、前藥或溶劑化物及藥學上可接受的載體、佐劑或賦形劑。
本發明的另一方面關於如上述定義的式(I)化合物或彼 之藥學上可接受的鹽、異構物、前藥或溶劑化物，其係用作藥物(特別是用於預防及/或治療疼痛之藥物)。
本發明的另一方面關於一種供同時、各別或連續施予以用於預防及/或治療疼痛之組合物，其包含至少一種如上述定義的式(I)化合物或彼之藥學上可接受的鹽、異構物、前藥或溶劑化物及至少一種類鴉片或鴉片劑。
本發明的另一方面關於一種如上述定義的式(I)化合物或組合物於製造供預防及/或治療疼痛的藥物之用途。
本發明的另一方面關於一種治療及/或預防疼痛之方法，其包含對需要該治療或預防的個體施予治療有效量的如上述定義的式(I)化合物或組合物。
本發明的另一方面關於如上述定義的式(I)化合物或彼之藥學上可接受的鹽、異構物、前藥或溶劑化物，其係用於增強類鴉片或鴉片劑的鎮痛效果。
本發明的另一方面關於一種如上述定義的式(I)化合物或彼之藥學上可接受的鹽、異構物、前藥或溶劑化物於製造供增強類鴉片或鴉片劑之鎮痛效果的藥物之用途。
該等方面及彼等之優選實施方案亦另外地界定於申請專利範圍中。
發明詳細說明
在本發明的內文中，下述術語具有如下詳述之意義。
本文所使用的C1-6烷基係作為基團或基團的一部分且定義為具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基，諸如 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、戊基、己基及2-甲基丁基。同樣地，C1-4烷基係作為基團或基團的一部分且定義為具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基。烷基可任意地經一或多個取代基取代，該等取代基係諸如芳基、鹵素、羥基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、醯基、烷氧羰基、胺基、硝基、巰基、烷硫基等。若經芳基取代，即生成“芳烷基”，諸如苄基和苯乙基。
C1-6烷氧基係指C1-6烷基氧基或C1-6烷基醚基，其中C1-6烷基係如上定義者。同樣地，C1-4烷氧基係指C1-4烷基氧基或C1-4烷基醚基，其中C1-4烷基係如上定義者。適當的烷基醚基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基及己氧基。
“鹵素”或“鹵”係指溴、氯、碘或氟。
應當注意的是，該等定義所使用的任何分子部分上之基團位置可為該部分的任何位置，只要該位置係屬化學上安定者。
除特別指明外，於本文之任何變數的定義中，所使用之基團包括所有可能的異構物。
術語“鹽”必須理解為本發明所使用的活性化合物之任何形式，其中該化合物係呈離子形式或帶電荷且與抗衡離子(即陽離子或陰離子)偶合或於溶液中。該定義亦包括季銨鹽及活性分子與其他分子和離子的複合物，特別地經由離子相互作用所形成的複合物。該定義特別地包括生理上 可接受的鹽；該術語必須被理解為等同於“藥理上可接受的鹽”或“藥學上可接受的鹽”。
本發明內文所述的術語“藥學上可接受的鹽”係指當以合適的方式進行治療(特別係施用或使用於人及/或哺乳動物)時為生理上所耐受(通常係指無毒性，因含有抗衡離子)的任何鹽。此等生理上可接受的鹽可與陽離子或鹼形成且於本發明中，特別地當用於人及/或哺乳動物時，當被理解為由本發明所使用的至少一種化合物(正常地為酸(去質子化)，諸如陰離子)所形成的鹽。此等生理上可接受的鹽亦可與陰離子或酸形成且於本發明中，特別地當用於人及/或哺乳動物時，當被理解為由本發明所使用的至少一種化合物(正常地經質子化(例如於氮原子上))所形成的鹽，諸如陽離子與至少一種生理上耐受的陰離子形成的鹽。特別地，當用於人及/或哺乳動物時，本發明內文所定義之藥學上可接受的鹽特定地包括由生理上耐受的酸所形成的鹽，即特定活性化合物與生理上耐受之有機酸或無機酸所形成的鹽。此類鹽的實例係與鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸或檸檬酸所形成者。
本發明之術語“溶劑化物”應能理解為本發明之活性化合物的任何形式，其中該化合物係藉由非共價鍵與另一分子(通常為極性溶劑)結合，特別地包括水合物和醇化物，例如甲醇化物。優選的溶劑化物係水合物。
為式(I)化合物之前藥的任何化合物亦屬於本發明的範 圍。該“前藥”具有最廣泛的含義且包含能於活體內被轉化成本發明之化合物的衍生物。前藥的實例包括但不限於式(I)之化合物的衍生物和代謝物，其包括可生物水解之部分，諸如可生物水解之醯胺、可生物水解之酯、可生物水解之胺基甲酸酯、可生物水解之碳酸酯、可生物水解之醯脲及可生物水解之磷酸鹽類似物。優選地，含有羧基官能基之化合物的前藥係羧酸的低級烷酯。該等羧酸酯可藉由使分子內任何羧酸部分經酯化而輕易地得到。典型上，可使用習知方法製備前藥，該等習知方法係諸如Burger“Medicinal Chemistry and Drug discovery”第6版(Donald J.Abraham ed.,2001,Wiley)；“Design and Applications of Prodrugs”(H.Bundgaard ed.,1985,Harwood Academic Publishers)及Krogsgaard-Larsen et al.“Textbook of Drug design and discovery”Taylor & Francis(April 2002)所描述者。
本發明之上述式(I)化合物可包括取決於存在的手性中心的鏡像異構物或取決於存在的多重鍵的異構物(例如Z和E)。因此，單一異構物、鏡像異構物或非鏡像異構物及彼等之混合物皆屬於本發明的範圍。
再者，本文所涉及的任何化合物可以互變異構物之形式存在。特別地，術語“互變異構物”係指化合物的兩種或多種結構異構物之一，該等結構異構物平衡存在且可輕易地相互轉換。常見的互變異構物對係胺-亞胺、醯胺-醯亞胺酸、酮-烯醇、內醯胺-內醯亞胺等。
除非另有說明，本發明的化合物亦包括經同位素標記 的形式，即區別僅在於含有一或多個富含經同位素標記的原子之化合物。例如，具有相同結構但至少一個氫原子被氘或氚取代或至少一個碳原子被富含13C或14C之碳原子取代或至少一個氮原子被富含15N之氮原子取代的化合物係屬於本發明的範圍。
式(I)化合物或彼等之鹽或溶劑化物優選地係呈藥學上可接受或本質上呈純化的形式。藥學上可接受的形式特別係指具有藥學上可接受的純度，其不包括常見的藥學添加劑(諸如稀釋劑和載體)及於正常劑量下被認為有毒性之物質。藥物的純度優選地係大於50%，更優選地70%以上且最優選地90%以上。在優選的實施方式中，式(I)的化合物或其鹽、溶劑化物或前藥的純度係95%以上。
如前所述，術語“藥學上可接受的鹽、溶劑化物、前藥”係指任何鹽、溶劑化物、或當施予給接受者時能提供(直接或間接地)本文所述之化合物的任何其他化合物。然而，當能理解的是，非藥學上可接受的鹽、溶劑化物及前藥亦屬於本發明的範圍，因為該等鹽、溶劑化物及前藥可用於製備藥學上可接受的鹽、溶劑化物及前藥。可藉由此技藝習知的方法製備上述鹽、溶劑化物及前藥。
本文所使用的術語“治療”、“處理”及“處置”包括根除、去除、逆轉、緩和、改變或控制疾病或症狀(諸如疼痛)。
本文所使用的術語“預防(性)”和“預防性治療”係指式(I)化合物使疾病或症狀(諸如疼痛)開始前避免、最小化或 抑制該疾病或症狀之開始或發展的能力。
因此，“治療”及/或“預防”整體係指至少抑制或改善與影響個體的症狀有關的徵候，其中該抑制和改善於廣義上係指至少降低參數的量級，例如與被治療的症狀(諸如疼痛)有關的徵候。據此，本發明的方法亦包括該症狀被完全抑制的情況，例如預防發生或中止(例如終止)，使得個體不再患有該症狀。據此，本發明的方法包括預防和處理疼痛，特別是神經病性疼痛，諸如痛覺過敏或異常性疼痛。
本文所使用的術語“增強類鴉片或鴉片劑的鎮痛效果”係指增強由式(I)化合物所產生的該類鴉片或鴉片劑的鎮痛效果之感受性。在本發明的實施方案中，與單獨施予之類鴉片或鴉片劑相比或與單獨施予之式(I)化合物相比，該增強效果能導致類鴉片的鎮痛效果增加1.2、1.5、2、3、4或更多倍，甚至在某些情況下增加14或15倍。可依照此領域中任何習知之方法進行測量。在本發明的實施方案中，當使用機械性異常性疼痛的大鼠模型或熱痛覺過敏的大鼠模型進行測量時，式(I)化合物增強類鴉片或鴉片劑的鎮痛效果達至少1.2倍。在另一實施方案中，該倍數係至少1.5、2、3、4或更多，甚至在某些案例中達14或15倍。
在式(I)化合物或彼之亞群中，取代基R1和R2可與對應環的任何碳原子結合。因此，在式(I)化合物或彼之亞群中，取代基R1可與啉酮環的任何碳原子結合，例如取代基R1可與如下所示的碳2、5或6中任一者結合：
同樣地，在式(I)化合物或彼之亞群中，取代基R2可與萘基或5,6-二氫萘環的任何碳原子結合，例如取代基R2可與如下所示的碳原子1、3、4、5、6、7或8中任一者結合：
在本發明的特別變體中，虛線(即-----)表示式(I)或彼之亞群中的雙鍵。
在特定的實施方案中，n和m係0，即式(I)化合物係4-(2-(5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)啉-3-酮。
在另一實施方案中，R1係羥基。
在另一實施方案中，R2係經取代或未經取代的烷基，優選地C1-4烷基且更優選地甲基。若經取代，烷基優選地係經羥基取代。因此，羥甲基係優選的。
在另一實施方案中，R2係C1-6烷氧基，優選地C1-4烷氧基且更優選地甲氧基。
依據一特定實施方案，於本發明的化合物中，作為R2 之鹵素係優選的，且更優選的係溴或氟。
在另一優選實施方案中，上述優選的不同取代基係經組合。本發明亦關於上式中優選取代基之此種結合。
屬於式(I)中，本發明的特定個別化合物包括下述化合物：．4-(2-(5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-氧基)乙基)啉-3-酮；．4-(2-(1-(8-羥基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)啉-3-酮；．4-(2-(1-(6-羥基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)啉-3-酮；．4-(2-(1-(7-甲氧基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)啉-3-酮；．4-(2-(1-(7-羥基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)啉-3-酮；．6-羥基-4-(2-(5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)啉-3-酮；．4-(2-(1-(5,6-二甲氧基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)啉-3-酮；．4-(2-(1-(6-甲氧基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)啉-3-酮；．4-(2-(1-(6-氟萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)啉-3-酮；．4-(2-(1-(6-溴萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基) 乙基)啉-3-酮；．4-(2-(5-甲基-1-(6-甲基萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)啉-3-酮；．4-(2-(1-(6-(羥甲基)萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)啉-3-酮；．4-(2-(1-(4-氟萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)啉-3-酮；及．4-(2-(1-(5,6-二羥基-5,6-二氫萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)啉-3-酮；或彼等之藥學上可接受的鹽、異構物、前藥或溶劑化物。
藉由現有之合成方法，可得到上述定義的式(I)化合物。例如，製備式(I)化合物可藉由令式(II)化合物：
(其中R2和n係如上式(I)中所定義者且X係離去基(優選地氯或吡啶鎓))與式(III)化合物：
(其中R1和m係如上式(I)中所定義者)反應。
式(II)與式(III)化合物的反應優選地係於無機鹼(諸如K2CO3)之存在下且在不限於非質子溶劑(諸如二甲基甲醯胺(DMF))中進行。式(III)化合物可經商業上取得或可經慣用之方法加以製備。
當必要時，所獲得的化合物可依據此領域所習知的方法自反應混合物中收集。例如，當存在不溶物時，經藉由過濾去除不溶物後，藉由去除溶劑(例如於減壓下去除溶劑)及/或藉由對殘餘物添加水並使用與水互不相溶的有機溶劑(諸如乙酸乙酯等)萃取混合物，可獲得所欲之化合物經。任意地，經例如無水硫酸鈉乾燥後及如有必要進一步經任何慣用之方法(諸如再結晶、管柱層析或其他技術)純化後，可獲得所欲之化合物。
顯然地，於上述和例示之反應中，可自反應基質中分離反應產物，且如有必要該反應產物可藉由此領域所普遍習知的方法(諸如萃取、結晶、碾製及層析)進一步純化。若上述供製備本發明之化合物的方法產生立體異構物的混合物，則此等異構物可藉由慣用之技術(諸如製備性層析)加以分離。若存有手性中心，則化合物可製備成消旋形式，或個別鏡像異構物可藉由鏡像異構特異性合成或解析加 以製備。
依據此技藝所習知的官能基轉換反應，式(I)所包含的許多化合物可相互轉換。優選地，藉由使用適當的起始原料，例如包括所欲取代基的式(II)和式(III)的化合物，可獲得該等式(I)化合物。
特別地，於R1或R2為羥基取代基的化合物中，於鹼(諸如鹼金屬氫化物(如氫化鋰或氫化鈉)或鹼金屬烷醇化物(如甲醇鈉或鉀或乙醇鈉或鉀或三級丁醇鉀)或碳酸鉀、三乙胺、吡啶、碘化鈉、碳酸銫等)之存在下，令該化合物與C1-6烷基鹵化物反應，可將該羥基部分轉化為對應之C1-6烷氧基。C1-6烷基鹵化物可自例如甲基碘或乙基碘中選擇。
另外，於R1或R2為C1-6烷氧基取代基的化合物中，藉由將相關化合物置於酸性條件下(諸如於氫氯酸、氫溴酸或氫碘酸中)，可將該C1-6烷氧基部分轉化為對應之羥基。
經發現通式(I)化合物可用於治療疼痛。在本發明的特定實施方案中，該疼痛係神經病性疼痛。更優選地，該疼痛係痛覺過敏或異常性疼痛。
本發明進一步提供用於施予病患之藥物或醫藥組成物，其包含本發明的化合物或彼之藥學鹽、衍生物、前藥或立體異構物及藥學上可接受的載體、佐劑或賦形劑。
本發明之醫藥組成物的輔料或添加劑可選自載體、賦形劑、支援材料、潤滑劑、填充劑、溶劑、稀釋劑、著色 劑、調味劑(諸如糖)、抗氧化劑、結合劑、黏合劑、崩解劑、防黏劑、助流劑及/或凝聚劑。若呈栓劑形式，該輔料或添加劑表示供非經腸施予之蠟或脂肪酸酯或防腐劑、乳化劑及/或載體。選擇該等輔料及/或添加劑及所欲使用的量將取決於醫藥組成物的施用形式。
本發明之藥物或醫藥組成物可呈任何適於人及/或動物施用之形式(優選地該人包括嬰兒、兒童及成人)且可藉由熟習此技藝之人士所習知的標準方法進行製備。因此，根據本發明的劑型可適合局部或全身性施用，特別地適合經皮膚、經皮、皮下、肌肉內、關節內、腹膜內、靜脈內、動脈內、膀胱內、骨內、海綿體內、肺內、頰內、舌下、眼內、玻璃體內、鼻內、經皮、直腸、陰道、口腔、硬膜外、鞘內、心室內、大腦內、腦室內、腦池內、脊柱內、髓周內、顱內且藉由使用具有或無泵裝置的針或導管或其他施用途徑進行給藥。
在優選的實施方式中，醫藥組成物係呈口服形式的固體或液體。口服施予的適當劑型可為片、丸、囊片、凝膠帽、口香糖、膠囊、小粒、滴劑、糖漿或溶液，且可含有此技藝所習知的慣用賦形劑，諸如結合劑(例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、西黃蓍膠或聚乙烯吡咯啶酮)、填充劑(例如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘胺酸)、壓片潤滑劑(例如硬脂酸鎂)、崩解劑(例如澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、羥乙酸澱粉鈉或微結晶纖維素)、或藥學上可接受的濕潤劑(諸如月桂基磺酸鈉)。
固體口服組成物可藉由摻合、填充或壓片的慣用方法進行製備。可使用重複摻合操作以使活性劑完全分佈於使用大量填充劑之組成物中。該等操作係此技藝所慣用者。例如，藥片可藉由濕式或乾式製粒方法加以製備，且可任意地依據一般藥學實務所習知的方法加以塗覆，特別是經腸衣塗覆。
醫藥組成物亦可適於非經腸施予，諸如呈適當單位劑型的無菌溶液、懸浮液或可重構的乾製劑、氣溶膠或噴霧。可使用適當的賦形劑，諸如填充劑、緩衝劑或表面活性劑。
本發明的組成物可經配製成呈溶解形式的沈澱物或貼片以供經皮施用。
經皮施用包括藥膏、凝膠、面霜、洗液、懸浮液或乳劑。
適合直腸施用的形式係栓劑。
所述調製劑將藉由使用諸如西班牙和美國藥典和類似參考文獻所描述或相關之標準方法加以製備。
在本發明的實施方式中，式(I)化合物較佳地係以治療有效量被施予。醫師將會確定最為合適的治療劑之劑量，該劑量將會根據施予方式和所選擇的具體化合物之不同而不同，且亦將會根據接受治療之病患、病患的年齡、治療的疾病或症狀類型之不同而不同。當組成物係以口服形式施予時，需要更大量的活性製劑以產生與非經腸施予的較小量呈相同的效果。化合物可與其他類似的治療製劑般經 相同之方式施予，且該化合物之劑量係與該其他治療劑之劑量通常呈相同的數量級。活性化合物通常一天內被施予一或多次，例如每天1、2、3或4次，典型之每日總劑量係介於0.1至1000 mg/kg/天。
本發明的化合物和組成物可與其他藥物一起施用以提供組合治療。該其他藥物可形成相同組合物之一部分，或呈於相同時間或不同時間施予的個別組成物。
特定地，至少一種式(I)化合物與至少一種類鴉片或鴉片劑的組合可與至少一種藥學上可接受的載體、添加劑、佐劑或賦形劑經調製以供同時、各別或連續施用。此意謂可施予該式(I)化合物與類鴉片或鴉片劑的組合：
a)作為相同藥物製劑的一部分之組合，該兩種活性化合物總是經同時施予。
b)作為兩個單位的組合，每個含有活性物質之一的單位可產生同時、依序或各別施予的可能性。在特定的實施方式中，該式(I)化合物獨立於類鴉片或鴉片劑(即兩個單位)但經同時施予。在另一特定實施方式中，該式(I)化合物首先被施予，隨後類鴉片或鴉片劑經各別或依序施予。在另一特定實施方式中，類鴉片或鴉片劑首先被施予，然後各別或依序施予該式(I)化合物。
如上所述，式(I)化合物或彼之藥學上可接受的鹽、異構物、前藥或溶劑化物係用於增強類鴉片或鴉片劑的鎮痛效果。
根據本發明，當與式(I)化合物組合時，類鴉片或鴉片 劑的劑量能被減少，且因此使用減少之劑量能達到相同的鎮痛效果。該式(I)化合物可導致類鴉片的鎮痛效果增加1.2、1.5、2、3、4或更多倍，甚至在某些案例中增加達14或15倍。
本發明的優選實施方案包含使用4-(2-(5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)啉-3-酮與嗎啡或反胺苯環醇之組合。在本發明的優選實施方案中，所使用的鴉片劑係嗎啡或其類似物。在本發明之另一優選實施方案中，所使用的類鴉片係反胺苯環醇或其類似物。
下述實施例僅係用於更詳細地闡述本發明的具體實施方式而不能以任何形式被認為限定本發明。
實施例1. 4-(2-(5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)啉-3-酮之合成
將啉-3-酮(91 mg，0.91毫莫耳)之DMF(3 ml)溶液逐滴加入至DMF(3 ml)中經攪拌的氫化鈉懸浮液(65 mg，60%礦物油分散液，1.63毫莫耳，冷卻至0至5℃中。將混合物在室溫下經攪拌3小時。然後，將DMF(4 ml)中的 3-(2-氯乙氧基)-5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑溶液(200 mg，0,7毫莫耳)加入至該混合物中，並將該混合物加熱至50℃達14小時。令反應混合物冷卻，逐滴加入水(2 ml)並於真空蒸發至乾燥狀態。令所得的殘餘物分佈於二氯甲烷和水中。使用水沖洗有機層，經Na2SO4乾燥，經過濾和蒸發以得到223 mg粗殘餘物，其係經矽膠管柱層析(洗提液為乙酸乙酯)純化以獲得呈非晶形之白色固體的4-(2-(5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-氧基)乙基)啉-3-酮(192 mg，78%)。
使用HPLC測定純度：100%
1H-NMR(CDCl3)δ ppm：7.95-7.8(m，4H)，7.6-7.5(m，3H)，5.7(s，1H)，4.45(t，J=5.2 Hz，2H)，4.2(s，2H)，3.85(t，J=5.3 Hz，2H)，3.8(t，J=5.3 Hz，2H)，3.6(t，J=5.4 Hz，2H)，2.35(s，3H)。
藥理數據 辣椒素於機械性異常性疼痛之發展上的效果
此模型使用von-Frey纖絲且係試驗神經病性疼痛、異常性疼痛等之效果或症狀的模型。
模型特性：
．將1 μg辣椒素注入至實驗動物體內以產生急性疼痛及隨後之痛覺過敏/異常性疼痛
．辣椒素所誘發的急性疼痛和痛覺過敏所涉及的機轉 係相對上為習知(主要係分別活化周圍傷害感受器和敏化脊髓神經元)
圖1顯示所有使用von-Frey纖絲試驗的試驗流程。經小鼠生活適應後，依據圖1，小鼠首先經試驗化合物(或對照組溶劑)處理。然後將1 μg辣椒素(1% DMSO溶液)注入其爪以引發作用於該爪的疼痛。然後使用機械刺激處理經作用之爪並測量該爪退縮前的潛伏期時間。
此藥理試驗顯示於所述模型中實施例1化合物的效果。如圖2所示，存在使用實施例1化合物之治療的劑量依賴性，其顯示由辣椒素所誘發的神經病性疼痛的鎮痛效果。
實施例1化合物在小鼠的尾輕彈試驗中的效果：嗎啡鎮痛調節材料和方法： 動物
從Charles-River(法國)購買雄性CD1野生型小鼠。將動物以每組10隻安置，隨意取用食物和水，並將溫度保持在21±1℃的控制實驗條件下，12小時白天/黑夜循環照明(早上07：00點燈，晚上07：00熄燈)。使用6至8周大的動物。在隔音、空調的試驗房間內，自早上9：00至下午15：00施行實驗。所有實驗方法和動物飼養皆根據倫理原則實施，藉以在有意識之動物中評估疼痛(Zimmermann,1983)並依照1986年11月24日歐盟理事會之指令(86/609/ECC)。試驗工作由當地倫理委員會批准。
藥物
使用以下藥物：實施例1化合物(由西班牙Esteve S.A.博士實驗室合成)和鹽酸嗎啡(由Agencia Española de medicamentos y productos sanitarios,Area Estupefacientes提供)。將藥物於(羥丙基)甲基纖維素(HPMC，0.5%)(H9262,Sigma-Aldrich)中溶解。經皮下(s.c.)施予5 ml/kg體重劑量的嗎啡，並經腹膜內途徑(i.p.)施予10 ml/kg體重劑量的實施例1化合物。藥物劑量是指彼等之鹽形式。
感受傷害試驗：尾輕彈試驗
如前所述施行試驗(Moncada et al.,2003)。簡言之，將動物困於有機玻璃管中並放置於尾輕彈裝置上(Panlab,LE 7106，西班牙)。使用有害光束對距末端大約3 cm處的尾部進行照射，並自動記錄尾輕彈潛伏期(TFL，潛伏期或自放射熱源移出的尾部)至最近0.1秒。調整放射熱源的密度以在2至4秒之間產生基線潛伏期。將截止時間設於10秒以避免熱相關損害。動物在相同時間內經兩次注射：HPMC(i.p.)+HPMC(s.c.)、HPMC(i.p.)+嗎啡(2 mg/kg，s.c.)、實施例1化合物(5、10或20 mg/kg，i.p.)+HPMC(s.c.)或實施例1化合物(5、10或20 mg/kg，i.p.)+(2 mg/kg s.c.)，且在施予後30分鐘測量尾輕彈潛伏期。所有實驗皆在封閉條件下施行。
資料和統計分析
將資料描述為以秒計算的尾輕彈潛伏期平均值±S.E.M。為生成劑量反應曲線，亦將資料轉化成鎮痛百分比。藉由比較賦形劑處理組的平均值(以0%鎮痛定義)和截止值(置於10秒之前)(以100%鎮痛定義)，鎮痛的個體%係經下式確定：鎮痛%=[(試驗潛伏期-賦形劑潛伏期)/(截止潛伏期-賦形劑潛伏期)]×100
使用兩因素方差比較“實施例1化合物+嗎啡”治療組與“實施例1化合物+賦形劑”組，然後進行Bonferroni post-hoc試驗。使用GraphPad Prism第4版程式(GraphPad software,San Diego,CA)進行統計分析。統計顯著水準為95%信賴區間(雙尾)(＊p<0.05，＊＊p<0.01，＊＊＊p<0.001)。N=8-12隻動物/組。
結果
如圖3所示，於小鼠的尾輕彈試驗中，實施例1化合物增強固定劑量之嗎啡的鎮痛效果。
圖1：使用von Frey纖絲的所有試驗的試驗流程。
圖2：實施例1化合物對辣椒素(急性試驗)的慢性鎮 痛試驗。
圖3：於小鼠的尾輕彈試驗中，實施例1化合物增強嗎啡之鎮痛效果。不同劑量之實施例1化合物(5至20 mg/kg，腹膜內(i.p.))與固定劑量之嗎啡(2 mg/kg，皮下(s.c.))經共同施予能劑量依賴性地增加嗎啡的鎮痛效果。每個符號表示鎮痛%平均值±標準平均誤差(S.E.M.)(N=8至12隻小鼠/組)。p<0.05、＊＊p<0.01、＊＊＊p<0.001、“實施例1化合物+嗎啡”組對“實施例1化合物+賦形劑”組(Bonferroni多重比較試驗後方差分析(ANOVA))。

Claims (17)

  1. 一種式(I)化合物 其中R1和R2獨立選自經取代或未經取代的C1-6烷基、鹵素、羥基或C1-6烷氧基；n和m獨立選自0、1或2；虛線(即-----)表示任意的雙鍵；或彼之藥學上可接受的鹽、異構物、前藥或溶劑化物。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中虛線(即-----)表示雙鍵。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1係羥基。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2係經取代或未經取代的C1-4烷基，優選地甲基或羥甲基。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2係 C1-4烷氧基，優選地甲氧基。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2係溴或氟。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中該化合物選自：．4-(2-(5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)啉-3-酮；．4-(2-(1-(8-羥基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)啉-3-酮；．4-(2-(1-(6-羥基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)啉-3-酮；．4-(2-(1-(7-甲氧基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)啉-3-酮；．4-(2-(1-(7-羥基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)啉-3-酮；．6-羥基-4-(2-(5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)啉-3-酮；．4-(2-(1-(5,6-二甲氧基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)啉-3-酮；．4-(2-(1-(6-甲氧基萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)啉-3-酮；．4-(2-(1-(6-氟萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)啉-3-酮；．4-(2-(1-(6-溴萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基) 乙基)啉-3-酮；．4-(2-(5-甲基-1-(6-甲基萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)啉-3-酮；．4-(2-(1-(6-(羥甲基)萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)啉-3-酮；．4-(2-(1-(4-氟萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)啉-3-酮；及．4-(2-(1-(5,6-二羥基-5,6-二氫萘-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)啉-3-酮；或彼等之藥學上可接受的鹽、異構物、前藥或溶劑化物。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用作藥物。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用於治療及/或預防疼痛，特別是神經病性疼痛、發炎性疼痛或其他涉及異常性疼痛及/或痛覺過敏的疼痛症狀。
  10. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用於增強類鴉片或鴉片劑的鎮痛效果。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中類鴉片係嗎啡。
  12. 一種製備如申請專利範圍第1至7項中任一項之式(I)化合物或彼之藥學上可接受的鹽、異構物、前藥或溶劑化物之方法，其包含令式(II)化合物 (其中R2和n係如上式(I)中所定義者且X係離去基(優選地氯或吡啶鎓))與式(III)化合物 (其中R1和m係如上式(I)中所定義者)反應。
  13. 一種醫藥組成物，其包含至少一種如申請專利範圍第1至7項中任一項之式(I)化合物或彼之藥學上可接受的鹽、異構物、前藥或溶劑化物和藥學上可接受的載體、佐劑或賦形劑。
  14. 一種供同時、各別或連續施予之組合物，其包含至少一種如申請專利範圍第1至7項中任一項之式(I)化合物或彼之藥學上可接受的鹽、異構物、前藥或溶劑化物和至少一種類鴉片或鴉片劑。
  15. 如申請專利範圍第14項之組合物，其係用作藥物 。
  16. 如申請專利範圍第14項之組合物，其係用於治療及/或預防疼痛，特別是神經病性疼痛、發炎性疼痛或其他涉及異常性疼痛及/或痛覺過敏的疼痛症狀。
  17. 一種如申請專利範圍第1至7項中任一項之式(I)化合物於製造供治療及/或預防疼痛(特別是神經病性疼痛、發炎性疼痛或其他涉及異常性疼痛及/或痛覺過敏的疼痛症狀)的藥物之用途。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP2818166A1 (en) * 2013-06-26 2014-12-31 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Use of sigma receptor ligands for the prevention and treatment of pain associated to interstitial cystitis/bladder pain syndrome (IC/BPS)
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000020005A1 (en) * 1998-10-01 2000-04-13 EGIS Gyógyszergyár Rt. Pharmaceutical compositions containing an opiate analgesic and a synergizing substance
EP1634872A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors
JP5139061B2 (ja) * 2004-08-27 2013-02-06 ラボラトリオス デル ドクトール エステベ エセ．ア． シグマ受容体阻害剤
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EP2113501A1 (en) * 2008-04-25 2009-11-04 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 5-Methyl-1-(naphthalen-2-YL)-1H-Pyrazoles useful as sigma receptor inhibitors

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